Эффективность комбинированного лечения с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией злокачественных новообразований различных локализаций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Нечитайло, Максим Николаевич

• Нечитайло, Максим Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нечитайло, Максим Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История развития метода интраоперационной лучевой терапии.

1.2. Комбинированное лечение злокачественных новообразований с применением ИОЛТ и ДГТ.

1.3. Математические модели в планировании лучевой терапии и прогнозировании лучевых реакций нормальных тканей.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Методика планирования комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ.

2.3. Методика проведения лучевой терапии.

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ

3.1. Показатели курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций.

3.2. Результаты комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух.

3.3. Результаты комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ больных раком слизистой полости рта.•.

3.4. Результаты комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ больных немелкоклеточным раком легкого.

3.5. Результаты комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ больных саркомами мягких тканей.

3.6. Лучевые повреждения нормальных тканей при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность комбинированного лечения с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией злокачественных новообразований различных локализаций»

За последнее десятилетие в клинической радиологии получил распространение комбинированный метод лечения с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ). Анализ первичных клинических испытаний с ИОЛТ показывает, что метод имеет право на существование в лечении онкологических больных (Черниченко А.В., 1996; Новиков В.А., 2002). Наибольший опыт применения ИОЛТ накоплен в клиниках Японии и США при хирургических вмешательствах по поводу рака желудка, поджелудочной железы, мочевого пузыря, забрюшипных сарком и других локализаций (Abe M., 1984; Roussel A. et al., 1994). Интраоперационное облучение осуществляется, в основном, на ускорителях, генерирующих электронное излучение. С помощью нового метода лучевой терапии - ИОЛТ, стало возможным во время операции за короткий период времени подвести однократную дозу ионизирующего излучения непосредственно к опухоли или на ложе удаленной опухоли, расположенной на любой глубине, в заданном объеме. Получены обнадеживающие, отдаленные результаты пробных клинических испытаний, которые показывают увеличение безрецидивного периода у больных с различными локализациями злокачественных новообразований (Бойко А.В. и соавт., 1996; Дарьялова С.Л. и соавт., 2000; DiWen Zeng et al, 1998). Параллельно в мире проводились широким фронтом экспериментальные исследования по изучению переносимости высоких однократных доз различными тканями, и отрабатывались схемы комбинированного лечения с применением ИОЛТ (Calvo F., 1991; Stöckle Е. et al., 1994). В подавляющем большинстве клинических ситуаций однократная доза менее 15-20 Гр не может гарантировать высокого процента стойких клинических ремиссий. Превышение дозы ИОЛТ 20 Гр нередко приводит к осложнениям, в связи с чем на V Международном симпозиуме по интраоперационной лучевой терапии в Лионе (Франция, 1994 г.) была принята резолюция, в которой рекомендовано использование 20 Гр в качестве максимальной дозы. Чаще всего, интраоперационное облучение сочетается с предоперационным или послеоперационным курсом дистанционной гамма-терашш (ДГТ), особенно в тех случаях, когда абластичность выполненной операции вызывает сомнение. Применение однократной дозы ИОЛТ 20 Гр с дополнительной дистанционной гамма-терапией в СОД 40-50 Гр без расчета курсовой дозы на «ложе» удаленной опухоли нередко приводит к возрастанию частоты лучевых повреждений нормальных тканей, располагающихся по ходу пучка быстрых электронов (Мусабаева Л.И., Тюкалов Ю.И. и др., 1998; Gunderson L.L., 1993).

Многие вопросы при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ требуют детального исследования, так как перенос в глубину тканей радиационного поля может способствовать увеличению лучевых повреждений сосудов, нервов, костной ткани. Решение указанной проблемы во многом зависит от радиобиологического планирования курсов смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ), так как в различных центрах оно проводится по-разному. Проводимые исследования эффективности ИОЛТ в комбинации с ДГТ требуют, как и в случае самостоятельной гамма-терапии, контроля за поглощенной дозой ионизирующего излучения в облученных тканях (Жолкивер К.И. и др., 1983; Лисин В,А., 1997). В институте онкологии ТНЦ СО РАМН разработаны критерии радиобиологического планирования комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований с использованием математической модели ВДФ,

Возможность применения показателей фактора ВДФ для оценки допустимых однократных доз при ИОЛТ и в сочетании с ДГТ была показана в работе Лисина В.А. (1997). Другие исследователи применяют математическую модель, которая была разработана на экспериментальном материале (Liversage W., 1998). Предложенный способ радиобиологического планирования и расчета курсовых доз при ИОЛТ н ДГТ с помощью математической модели ВДФ апробирован в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в клинической практике. Применение фактора ВДФ в оценке биологического эффекта открывает возможность унифицирования клинических испытаний и сопоставления результатов лечения из различных лечебных учреждений онкологического профиля. Важность решения существующих проблем планирования комбинированного метода лечения с применением интраоперационного облучения и дистанционной гамма-терапии отмечена рядом исследователей (Чиссов В.И. и др., 2003).

В настоящее время для лечения больных раком области головы и шеи, легких, саркомами мягких тканей используют комбинированный метод в сочетании с операцией и лучевой терапией в пред или послеоперационном периоде. После проведения комбинированного лечения рака слизистой полости рта по стандартной методике трехлетняя выживаемость составляет 38 %, частота местных рецидивов до 65 %. Такие же неутешительные результаты при других локализациях злокачественных новообразований. Решение этой проблемы связывают с проведением комбинированного лечения с ИОЛТ в сочетании с ДГТ (Попович В.И., 1999; Новиков В.А., 2002; Schmitt Th, 1998).

Лучевая терапия в комбинированном лечении сарком мягких тканей (СМТ) предполагает традиционное использование ее в пред или послеоперационном периодах в СОД 40- 60 Гр. С конца 80 годов прошлого столетия в мировой практике исследователи изучают эффективность применения ИОЛТ и ДГТ в комбинированном лечении сарком мягких тканей (Мусабаева Л.И., Тюкалов Ю.И., 1998; Sindelar W.F. et al., 1986; Stöckle E., 1994). Комбинированное лечение с ИОЛТ в сочетании с послеоперационным облучением у больных с саркомами мягких тканей повышает пятилетнюю выживаемость до 80 %, и позволяет значительно уменьшить количество рецидивов по сравнению с чисто хирургическим лечением (Calvo F., 1991; Donohue J.H., 1994; Dubois J.B., 1995).

Клиническая апробация интраоперационной лучевой терапии проводилась у больных немелкоклеточным раком легкого на предмет переносимости однократных доз 10 Гр и 15 Гр (Зырянов Б.Н. и др., 1998; Rodriguez S. et al. 1998; Martinez-Monge R. et al. 1998).

Проведенные исследования свидетельствуют о большом интересе в мире к проблеме комбинированного лечения злокачественных новообразований с ИОЛТ и ДГТ. В клиниках НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН накоплен достаточно большой клинический материал по применению комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований области головы и шеи, легких и мягких тканей. Однако многие вопросы являются неизученными. Не уточнены показания к применению смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ), объемы облучаемых тканей. Актуальной проблемой является определение оптимальной величины курсовой дозы при сочетании ИОЛТ и ДГТ в комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций. Не дана количественная оценка биологического эффекта смешанного облучения с помощью математической модели ВДФ при различных локализациях злокачественных новообразований. Не изучена эффективность комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ и уровень лучевых повреждений за пятилетний период наблюдения. Указанные вопросы стояли в центре внимания настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить эффективность комбинированного лечения с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией злокачественных новообразований области головы и шеи, легких и сарком мягких тканей.

Задачи исследования

1. Определить показания к применению ИОЛТ и ДГТ при комбинированном лечении злокачественных новообразований области головы и шеи, легких, сарком мягких тканей;

2. Определить средние показатели курсовых доз смешанного облучения при комбинированном лечении местно-распространенных форм злокачественных новообразований указанных локализаций;

3. Дать клиническую оценку эффективности применения смешанного курса облучения (ИОЛТ и ДГТ) в зависимости от величины показателей фактора ВДФ;

4. Изучить пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость больных с злокачественными новообразованиями указанных локализаций при комбинированном методе лечения с применением ИОЛТ и ДГТ;

5. Изучить уровень отдаленных лучевых повреждений нормальных тканей и критических органов при комбинированном лечении с применением ИОЛТ и ДГТ.

Научная новизна

Впервые дана клиническая оценка разработанной методике планирования смешанной лучевой терапии (интраоперационная лучевая терапия и дистанционная гамма-терапия) в рамках применения математической модели ВДФ при комбинированном лечении злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, слизистой полости рта, легких и мягких тканей.

Впервые определены величины курсовых доз смешанного облучения для злокачественных новообразований области головы и шеи, легких и сарком мягких тканей. Установлено повышение уровня лучевых повреждений у больных злокачественными новообразованиями указанных локализаций за пятилетний период наблюдения в случаях превышения толерантности нормальных тканей по показателям фактора ВДФ свыше 100 -120 усл. ед.

Дана оценка эффективности комбинированного лечения с интраоперационной лучевой и дистанционной гамма-терапией местно-распространенных злокачественных новообразований по критерию пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных опухолями головы и шеи, легких и мягких тканей в сравнении со стандартными методами лечения.

Практическая значимость

Проведена клиническая апробация комбинированного метода лечения с использованием ИОЛТ и ДГТ у больных со злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, легких, сарком мягких тканей.

Определены показания и противопоказания для проведения смешанной лучевой терапии с ИОЛТ и ДГТ. Разработанная методика комбинированного лечения с применением ИОЛТ и ДГТ местно-распространенных форм злокачественных новообразований рекомендована для применения в клиниках НИИ онкологии и других лечебных учреждениях онкологического профиля, где проводится интраоперационная лучевая терапия.

Для профилактики лучевых повреждений нормальных тканей при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ у больных СМТ рекомендовано не превышать величину суммарной курсовой дозы смешанного облучения в пределах 100 - 120 усл. ед. фактора ВДФ.

Опубликовано пособие для врачей «Радиобиологические критерии планирования интраоперационной лучевой терапии и дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении больных со злокачественными новообразованиями». Получен патент РФ №2192290 от 10.11.2002 г. на изобретение «Способ комбинированного лечения рака дна полости рта».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Предложенные радиобиологические и клинические критерии планирования интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии позволяют применить оптимальные режимы смешанного облучения на основе математической модели ВДФ;

2. Величина суммарной курсовой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) не должна превышать 100 - 120 усл. ед. фактора ВДФ при комбинированном лечении больных злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких и сарком мягких тканей;

3. Комбинированное лечение с использованием смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) является эффективным методом лечения злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, слизистой полости рта, легких и мягких тканей, так как достоверно увеличивает пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость в сравнении со стандартным методом лечения.

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы были доложены на заседаниях областного общества онкологов (2001, 2005), на конкурсах молодых ученых, Томск, (2002, 2003), на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения рака легкого», Кемерово, (2003), на VII Российском онкологическом конгрессе, Москва, (2003), на межрегиональной конференции «Актуальные вопросы онкорадиологии», Красноярск, (2004), на Российской научно-практической конференции посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск, (2004), на Всероссийской конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии», Москва, (2005), на Экспертном Совете НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, Томск, (2005).

12

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 20 печатных работах, отражающих основные положения диссертации, из них 1 в центральной печати, пособие для врачей: «Радиобиологические критерии планирования интраоперационной лучевой терапии и дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении больных со злокачественными новообразованиями», утвержденное на секции по онкологии УС Минздрава РФ 30.10.2003 г. Получен патент РФ №2192290 от 10.11.2002 г. на изобретение «Способ лечения рака дна полости рта».

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 138 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 198 источников, в том числе 129 отечественных и 69 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 31 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Нечитайло, Максим Николаевич

ВЫВОДЫ

1. Показанием для применения комбинированного лечения с интраоперационной электронной терапией и дополнительной дистанционной гамма-терапией служат: местно-распространенные формы злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, слизистой полости рта, легких и сарком мягких тканей, мультицентричность опухолевых очагов и необходимость повышения величины курсовой дозы смешанного облучения.

2. Средние показатели курсовой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при злокачественных новообразованиях составили: для опухолей полости носа и околоносовых пазух - 67 ± 2,1 Гр, слизистой полости рта - 50 ± 1,8 Гр, легких - 60 ± 0,7 Гр, сарком мягких тканей - 75 ± 2,0 Гр по изоэффекту при вполне удовлетворительной переносимости больными указанных величин доз.

3. Лучевые повреждения нормальных тканей при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ, как - остеомиелит нижней челюсти, пневмофиброзы, фиброз мягких тканей, в единичных случаях - неврит и патологический перелом кости наблюдались при превышении показателя фактора ВДФ свыше 100 - 125 усл. ед.

4. Комбинированное лечение с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией приводит к достоверному снижению частоты местных рецидивов за пятилетний период наблюдения в сравнении с контрольными группами: у больных опухолями полости носа и околоносовых пазух - 37,5 ± 5,3 % и 65 ± 5,1 %; при раке слизистой полости рта - 55,8 ± 6,3 % и 80 ± 5,9 %; при немелкоклеточном раке легкого - 57,8 ± 6,7 % и 75 ± 5,8 %; при саркомах мягких тканей - 32,7 ±6,1 % и 72 ± 6,7 %, соответственно.

5. Комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ в группах больных со злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких, сарком мягких тканей достоверно увеличивает пятилетнюю общую и безрецидивную выживаемость, по сравнению со стандартным комбинированным методом лечения в контрольных группах.

116

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

За последние годы в онкологии успешно развивается новый метод лечения больных - комбинированное лечение с иптраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ). Общими усилиями онкологов, радиологов, медицинских физиков во всем мире преодолен первый рубеж клинических испытаний, накоплен достаточно значительный опыт комбинированного лечения с ИОЛТ по отдельным локализациям злокачественных новообразований. Во многих случаях иптраоперационное облучение дополняют дистанционной гамма-терапией, так как в самостоятельном плане по мнению исследователей однократная доза ИОЛТ 15-20 Гр не может обеспечить стойкой эррадикации опухоли.

Некоторые авторы считают, что в условиях применения ИОЛТ в сочетании с наружным облучением, курсовая суммарная доза может составлять 80 - 100 Гр [127], но опасность лучевых повреждений нормальных тканей при указанных величинах суммарных доз велика. Па практике применение однократной дозы ИОЛТ 20 Гр и выше с дополнительной дистанционной гамма-терапией (ДГТ) в суммарной очаговой дозе (СОД) 40 - 50 Гр приводит к возрастанию частоты и тяжести необратимых лучевых повреждений нормальных тканей [15]. В связи с этим, остро встает вопрос о планировании курсов смешанного облучения с применением ИОЛТ и ДГТ с номощыо математических моделей для предотвращения переоблучения нормальных тканей. Лисиным В.А. предложено использовать для расчета ИОЛТ математическую модель ВДФ (время-доза-фракционирование) путем расширения области ее применения на дозы, большие 10 Гр [70]. Другая модель, предложенная 1луегБа§е [163], основана на экспериментальных данных. Отдельные авторы пытаются применить её для планирования интраоперационной лучевой терапии [125].

Отдельные вопросы, связанные с применением смешанного облучения, пока не решены. Отсутствуют ссылки на оптимальные курсовые дозы ИОЛТ и ДГТ для злокачественных новообразований различных локализаций при комбинированном лечении. Немногочисленны данные по отдаленным результатам и уровне лучевых повреждений нормальных тканей в зависимости от величины курсовой дозы. Недостаточно ясна перспектива дальнейших научных исследований по изучению эффективности комбинированного лечения с интраоиерационной электронной и дистанционной гамма-терапией.

Интраоперационная электронная терапия, как важная составная часть лучевой терапии нуждается в разработке адекватного метода дозиметрического планирования. Обеспечению этой проблемы посвятили исследователи института им. П.А. Герцена выпущенное пособие [127].В настоящее время в традиционной лучевой терапии для учета режимов фракционирования применяют, в основном два подхода. Первый основан на использовании модели ВДФ и ее модификаций, а второй - на применении линейно - квадратичной модели.

По отношению к ИОЛТ перечисленные модели имеют некоторые особенности. В линейно - квадратичная модели отсутствуют надежные параметры для однократных доз, больших 6 Гр [143,197]. При использовании модели Liversage W. для оценки допустимых доз при сочетании ИОЛТ и ДГТ неизбежно возникает необходимость прибегать к использованию других моделей, в частности к той же модели ВДФ. Особенность модели ВДФ состоит в том, что она рекомендована для режимов фракционирования с однократными дозами, не превышающими 10 Гр.

Сравнительный анализ трех вышеуказанных моделей приводит к выводу, что на сегодняшний день наиболее подходящим вариантом, обеспечивающим дозиметрическое планирование ИОЛТ в сочетании с ДГТ, является планирование на основе модели ВДФ. Поэтому нами была рассмотрена возможность применения модели ВДФ для планирования ИОЛТ и ДГТ в клинических испытаниях нового метода лечения злокачественных новообразований отдельных локализаций. Результаты расчета по обеим моделям, проведенные В.А. Лисиным показали, что они совпадают в области доз, меньших 12 Гр, а в дальнейшем несколько различаются. При этом использование модели ВДФ сопряжено с меньшим риском, поскольку, согласно ей, предельное значение ВДФ=100 достигается при меньшей однократной дозе, чем в случае использования модели Ыуегза§е XV. Поэтому, для реального планирования интраоперационной лучевой терапии в сочетании с дистанционной гамма-терапией при комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций применялась математическая модель ВДФ.

В настоящей работе приводятся данные о расчетных показателях курсовых доз смешанного облучения, уровне лучевых повреждений нормальных тканей и пятилетних результатах комбинированного лечения с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией больных злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких и мягких тканей. В отличие от опубликованных в литературе данных, в исследованиях, представленных в настоящей работе, применение смешанного облучения - ИОЛТ и ДГТ, основано на расчетах с использованием модифицированной модели ВДФ. С помощью математической модели ВДФ стало возможным определить оптимальную величину курсовой дозы в очаге - мишени. Применение предлагаемого расчета доз происходило ретроспективно, когда клиницисты превышали толерантность нормальных тканей и критических органов на первом этапе клинических испытаний без применения математической модели ВДФ и проспективно, когда планирование велось строго в рамках соблюдения толерантности.

Клинические исследования показали возможность применения смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований области головы и шеи, легких, сарком мягких тканей. Прослежена частота лучевых повреждений нормальных тканей и критических органов после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ за пятилетний срок наблюдения.

В качестве источника излучения использовался малогабаритный бетатрон МИБ - 6Э со средней энергией быстрых электронов 6 МэВ, установленный непосредственно в операционной. Глубинное распределение 80 % изодозы - 1,8-2,0 см от облучаемой поверхности. Для проведения дистанционной лучевой терапии применяли гамма-излучение аппарата «Рокус-М».

В настоящее исследование включено 284 пациента со злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких "и мягких тканей, которым с 1993 по 2003 год в НИИ онкологии ТПЦ СО РАМН проводилось комбинированное лечение. Среди больных мужчин было 196 (69 %), женщин - 88 (31 %). Средний возраст составил 51 ±2,2 года. Из них 169 больных получали комбинированное лечение с интраоперационной лучевой терапией и, послеоперационной дистанционной гамма-терапией. Остальные 115 больных составляли контрольные группы. Больные контрольных групп получали комбинированное лечение с послеоперационной дистанционной гамма-терапией в стандартном режиме дозы за тот же период наблюдения.

По локализации основного процесса все больные распределялись на 4 группы. Только в первой группе у 40 больных с опухолями полости носа и основных пазух на первом этапе лечения проводилась дистанционная гамма-терапия в режиме среднего фракционирования дозы: РОД-ЗГр, 5 раз в неделю, 10-12 фракций, СОД ЗО-ЗбГр (38-44 Гр но изоэффекту), а затем следовала операция с ИОЛТ, дозу которой рассчитывали по предложенной формуле и одновременно осуществлялось замещение костного дефекта протезом из никелид-титана. Показатели однократной дозы ИОЛТ варьировали от 8 Гр до 12 Гр. Во всех остальных группах на первом этапе выполнялась операция с ИОЛТ, а дистанционная гамма-терапия проводилась через определенный промежуток времени. Площадь очага - мишени соответствовала области «ложа» удаляемой опухоли в рамках поля ИОЛТ с учетом воздействия от дистанционной гамма-терапии. Наибольшая площадь облучения наблюдалась у больных саркомами мягких тканей (476 см2), наименьшая — у больных опухолями полости носа и околоносовых пазух (24 см2).

В каждой из четырех основных групп больных злокачественными новообразованиями были выявлены различия в показателях курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ). Так у 27 (67,5 %) больных опухолями полости носа и околоносовых пазух основной группы длительность перерыва с момента окончания предоперационного курса дистанционной гамма-терапии до операции с ИОЛТ составляла в среднем - 10 дней, а у 13 (32,5 %) больных - 20 дней. При расчете курсовой дозы длительность перерыва учитывалась по формуле, но мы предполагали, что сроки перерыва могли быть значимы для результатов лечения. Однократная доза ИОЛТ у всех больных в среднем равнялась ЮГр. Показатели курсовой дозы смешанного облучения у больных с различной длительностью перерыва были практически равны: 66 и 63 Гр по изоэффекту, показатели фактора ВДФ 110 ± 0,2 и 105 ± 0,4 условных единиц.

Больные второй исследовательской группы (рак слизистой полости рта) распределялись на две подгруппы в зависимости от величины суммарной курсовой дозы. При этом, средняя величина однократной дозы ИОЛТ была равной 10 Гр, а доза послеоперационного курса ДГТ разной и составляла у 16 больных -26 Гр, у 18 больных - 40 Гр. Средняя величина курсовой дозы у больных в подгруппах равнялась 42 ± 0,8 изоГр и 55 ± 1,8 изоГр, показатели фактора ВДФ -72,7 ± 1,3 и 91,3 ± 1,7 усл.ед. соответственно.

В отличие от двух первых групп, при немелкоклеточном раке легкого у больных основной группы, интраоперационная лучевая терапия проводилась разной однократной дозой: 10 Гр (24,8 изоГр) у 12 больных и 15 Гр (46 изоГр) у 33 больных. При этом, величина суммарной курсовой дозы составляла 47 ± 2,ЗизоГр и 60 ± 0,7 изоГр в I и II подгруппе соответственно, а показатели фактора ВДФ - 78 ± 0,8 и 100 ± 1,1 усл.ед.

В четвертой исследовательской группе у больных саркомами мягких тканей однократная доза ИОЛТ 20Гр (72изоГр) была одинаковой для всех больных. Различие имелось по суммарной очаговой дозе дистанционной гамма-терапии: у 15 (30 %) из 50 больных СОД гамма - терапии в среднем составляла 24 ± 2,8 Гр, курсовая доза - 66 Гр по изоэффекту, ВДФ 110± 2,1 усл. ед. В 35 (70 %) случаях СОД гамма-терапии равнялась 38 ± 1,8 Гр, курсовая доза - 81 Гр по изоэффекту, ВДФ ±135 1,1 усл. ед. Длительность перерыва от момента окончания операции с ИОЛТ до начала проведения послеоперационной ДГТ была одинаковой- 26 и 28 суток.

Основными критериями оценки эффективности комбинированного лечения с иптраоперациоппой электронной и дистанционной гамма-терапии являлись показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости, частота рецидивов и уровень поздних лучевых повреждений нормальных тканей и критических органов. В каждой группе рассматривали показатели общей и безрецидивной выживаемости больных в зависимости от выявленных различий в показателях курса смешанного облучения. За указанный пятилетний срок прослежены 235 (82,7 %) из 284 наблюдаемых больных.

При оценке результатов комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ больных злокачественными новообразованиями области головы и шеи, легких и мягких тканей, проведен анализ пятилетней общей и безрецидивной выживаемости. Отмечено достоверное увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных в основных группах. Так, у 40 больных опухолями полости носа и околоносовых пазух общая и безрецидивная выживаемость составила 65 ± 6,7 % и 62,5 ± 7,2 %, в группе контроля - 45 ± 4,5 % и 35 ± 4,8 % соответственно (р<0,05). Анализ общей и безрецидивной выживаемости у больных первой группы с различной длительностью перерыва между этапами лучевого лечения достоверного различия в показателях не выявил.

У больных раком слизистой полости рта в исследуемой группе пятилетняя общая выживаемость составила 47 ± б, 1 % (16 из 34 больных). В контрольной группе - 33,3 ± 5,2 % (10 из 30 пациентов). Данные различия статистически достоверны (р < 0,05). Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости у больных раком слизистой полости рта основной и контрольной группы составили: 44,1 ± 6,3 и 23,3 ± 5,6 %, соответственно (р < 0,05).

При курсовой дозе 42 изоГр пятилетняя общая выживаемость составила 43,7 ± 4,3 %, безрецидивная - 37,5 ± 5,1 %. Во второй подгруппе при курсовой дозе 55 изоГр показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных составили 50 ± 5,2 %. Различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости больных раком слизистой полости рта в подгруппах при различной величине суммарной курсовой дозы не было выявлено (р > 0,05). У больных немелкоклеточиым раком легкого в основной группе пятилетняя общая выживаемость составила 44,4 ± 6,5 %, в контрольной группе - 30 ± 5,5 % (р < 0,05). В основной группе без признаков рецидива жили пять лет 42,2 ± 5,9 % (19 из 45 больных), а в группе контроля - 25 ± 4,3 % (10 из 40 человек). Выявленные различия имеют статистическую значимость (р < 0,05). При анализе общей и безрецидивной выживаемости различий в показателях в зависимости от величины однократной дозы ИОЛТ и курсовой дозы у больных НМРЛ в подгруппах не выявлено.

У больных саркомами мягких тканей в основной группе пяшлешяя общая выживаемость составила 70,7 ± 8,3 %, в контрольной группе - 30,4 ± 8,5 %. Без рецидива после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ в течение пяти лет жили: 67,3 ± 9,6 % (34 из 50 больных), в контроле - 29,7 ± 9,3 % (семь из 25 больных). В подгруппах в зависимости от величины суммарной курсовой дозы у больных саркомами мягких тканей изучали общую и безрецидивную выживаемость. В первой подгруппе при курсовой дозе 66 изоГр общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость больных

СМТ составила 66,7 ± 8,1 %. Во второй подгруппе при суммарной курсовой дозе - 81 изоГр показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости больных составили: 71,4 ± 8,6 % и 68,6 ± 8,0 % соответственно. Имелась тенденция к увеличению пятилетних показателей у больных второй подгруппы при увеличении суммарной курсовой дозы, но выявленные различия статистической значимости не имели (р > 0,05).

Применение комбинированного лечения, с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией привело к развитию лучевых повреждений в отдаленный период наблюдения. Из 169 больных основных групп лучевые повреждения возникли в 16,6 % случаев (28 человек), в группе контроля - 16,5 % (19 из 115 больных). Отмечено, что лучевые повреждения возникали в сроки от 6 месяцев до двух лет. Так, у больных опухолями полости носа и околоносовых пазух в основной группе внешне видимых лучевых повреждений на коже, подкожной клетчатке за пятилетний срок наблюдения не было выявлено. Однако, в двух случаях после комбинированного лечения с предоперационным курсом ДГТ и операции с ИОЛТ, в различные сроки наблюдали осложнения, которые были обусловлены отторжением протеза из никелид-титана или фиброзными изменениями нормальных тканей, как следствие воздействия смешанного облучения.

Уровень лучевых повреждений после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ у больных раком слизистой полости рта в отдаленный период наблюдения составил 11,8 ± 4,6 %. У трех больных был выявлен выраженный фиброз подкожной клетчатки после смешанного облучения СОД 60 изоГр. У одного больного при курсовой СОД 62 изоГр развился остеомиелит оперированной нижней челюсти.

В структуре поздних лучевых повреждений после смешанной лучевой терапии (ИОЛТ и ДГТ) у больных НМРЛ преобладал пневмофиброз легких. Лучевые повреждения отмечены в основной группе у 10 из 45 больных (22,2 ± 5,9 %) при 60,0 ± 2,3 изоГр, показателе фактора ВДФ 100 ± 3,1 усл. ед.

У 12 (24 %) из 50 больных саркомами мягких тканей наблюдались лучевые повреждения нормальных тканей при курсовой дозе 77 - 82 изоГр, показателях фактора ВДФ - 128-137 усл. ед. Среди поздних лучевых повреждений преобладал фиброз мягких тканей в области очага-мишени. В единичных случаях наблюдали патологический перелом кости, неврит, которые возникали в течение первого - второго года после окончания лечения. При анализе поздних лучевых повреждений у больных СМТ при различной площади облучения отмечалось достоверное возрастание числа местных лучевых повреждений от величины курсовой дозы и площади облучения. При этом фиброз мягких тканей наблюдался в восьми случаях (66,8 %) при СОД - 82 изоГр, патологический перелом - в двух случаях (16,6 %) при СОД - 82 изоГр, неврит у двух пациентов (16,6 %) при СОД - 77 изоГр.

Величина курсовой дозы в показателях фактора ВДФ у больных с лучевыми повреждениями превышала установленную толерантность для соединительной ткани ВДФ = 100 усл. ед., так как на первом этапе клинической апробации комбинированного метода с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии у больных саркомами мягких тканей не применялись еще расчеты курсовых и разовых доз ИОЛТ и ДГТ по разработанной формуле.

В настоящем исследовании интраоперационная лучевая терапия в различных дозах, в основном 10-20 Гр, проводилась у больных различными локализациями злокачественных новообразований на «ложе» удаленной опухоли или на зоны «риска» предполагаемого метастазирования и сопровождалась дополнительной дистанционной гамма-терапией.

У больных с опухолями полости носа и околоносовых пазух применение дистанционной гамма-терапии в СОД 40 - 44 Гр по изоэффекту с последующей ИОЛТ в однократной дозе 10 - 12 Гр позволяет подвести на очаг-мишень курсовую дозу 67 ± 2,1 Гр по изоэффекту, что достоверно снижает риск возникновения местного рецидива опухоли за пятилетний период наблюдения в сравнении с комбинированным стандартным методом лечения. Отсутствие видимых лучевых повреждений у больных этой группы, связано с тем, что размеры полей облучения при ИОЛТ не превышали 4x6 см, что обусловлено особенностями выполняемых операций на лице. Однако, приводимые клинические примеры показывают, что фиброзные изменения тканей могут появиться в местах проведения интраоперационного облучения, а клиническую симптоматику следует дифференцировав с проявлениями местного рецидива. Применение комбинированного метода лечения у больных раком слизистой дна полости рта с ИОЛТ и ДГТ позволяет подвести на очаг-мишень курсовую дозу 50 ± 1,8 Гр по изоэффекту, что снижает риск возникновения местного рецидива опухоли за пятилетний период наблюдения, но обусловливает появление выраженного фиброза окружающих тканей, когда однократная доза интраоперационной лучевой терапии превышает 10 Гр.

У больных местно-распространенными формами немелкоклеточпого рака легкого применение ИОЛТ в дозе 10 и 15 Гр переносится вполне удовлетворительно, но различий в показателях общей и безрецидивной выживаемости у больных с указанными величинами дозы ИОЛТ и суммарной курсовой дозы из-за малочисленности групп выявить не удалось. Исследования в этом направлении продолжаются.

Результаты проведенного исследования подтвердили, что комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ наиболее показано больным саркомами мягких тканей: и вследствие частых местных рецидивов при данной локализации, и вследствие того, что очаг - мишень для смешанного облучения имеет чёткие границы в рамках широкого иссечения опухоли. На данном клиническом материале отчетливо проявилось преимущество применения интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии. Отмечено достоверное увеличение показателей 5-летней общей и безрецидивной выживаемости в сравнении с контрольной группой. Так же достоверно отмечено возрастание уровня лучевых повреждений с увеличением курсовой дозы смешанной лучевой терапии (ИОЛТ и ДГТ) и увеличением площади облучения, что в условиях превышения показателя фактора ВДФ 100 -125 усл.ед. приводит к превышению толерантности нормальных тканей и критических органов.

Таким образом, проведенная клиническая оценка эффективности применения смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при злокачественных новообразованиях области головы и шеи, легких и мягких тканей показала, что уровень лучевых повреждений зависел от превышения показателей фактора ВДФ свыше 100 - 120 условных единиц в очаге - мишени и увеличения площади полей облучения при дистанционной гамма-терапии. Результаты клинической апробации показали преимущества применения комбинированного лечения с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией злокачественных новообразований области головы и шеи, легких и сарком мягких тканей в сравнении со стандартным методом лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нечитайло, Максим Николаевич, 2005 год

1. Акимов A.A., Козлов А.П. Возможности и ограничения изоэффективных моделей при оценке эквивалентности курсов фракционированного облучения. // Мед. радиол. 1991. - №9. - Т.36. -С.14-19.

2. Акимов A.A., Козлов А.П., Ильин П.В. Анализ реакции опухолей на лучевое воздействие: дозновременные зависимости // Актуальные вопросы медицинской радиологии. СПб., - 1995. - С. 235.

3. Алиев Б.М., Матякин Е.Г., Чуприк-Малиновская Т.П. Результаты лечения рака подвижной части языка с клиническими интактными регионарными лимфатическими узлами. // Мед. радиол. 1991. - №9. -Т.36. - С.20-25.

4. Астапов Б.М., Южакова М.З. Поздние лучевые перикардиты // В сб. Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений: Тезисы докладов Всесоюзного совещания. Обнинск. - 1988. - С. 73 -76.

5. Афанасьев Б.П., Козлов А.П., Акимов A.A. Радиобиологическая оценка эффекта фракционирования дозы при тотальном облучениионкологических больных // Третий съезд по радиационным исследованиям. Пущино, 1997. - Том II. - С. 271.

6. Афанасьев Б.П., Козлов А.П., Акимов A.A., Москалик К.Г. Радиобиологические оценки лучевых осложнений при различных режимах тотального облучения тела // Вопр. онкол. 1999. - Т. 45. - № 5.-С. 533 -537.

7. Байсоголов Г.Д., Астапов Б.М., Загребин В.М. и др. Специфические и постлучевые перикардиты при лимфогранулематозе // Тер. арх. 1978.- № 5. С. 51 - 54.

8. Бардычев Д.М., Ниязова Ж.М., Денисенко О.Н., Бардычев М.С., Никитина И.К. Исследование связи значений ВДФ с частотой лучевых повреждений у онкогинекологических больных // Росс, онкол. жур. -2001.-№4.-С. 12-15.

9. Бардычев М.С. Лучевые повреждения //В кн.: Лучевая терапия злокачественных новообразований / Под ред. Е. С. Киселевой. М.: Медицина, 1996. - С. 437 - 459.

10. Бардычев М.С. Местные лучевые повреждения и их классификация // В сб. Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений: Тезисы докладов Всесоюзного совещания. — Обнинск. 1988. - С. 3 -11.

11. Бардычев М.С., Кацалап С.М., Курпешева А.К. и др. Диагностика и лечение местных лучевых повреждений // Мед. радиол. 1992. - Т. 37.- № 11.-С. 12-14.

12. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения. М.: Медицина, 1985. - 240 с.

13. Бердов Б.А., Евдокимов Л.В. Интраоперационная лучевая терапия в лечении рака ободочной кишки // Российский онкологический журнал. -2003.-№6.-С. 51-55.

14. Бойко A.B. и соавт. Интраоперационная лучевая терапия: технологическое обеспечение, возможности, перспективы // Вестник рентгенологии и радиологии. 1996. - № 2. - С. 45 - 48,

15. Бойко A.B., Голдобенко Г.В., Канаев C.B., и др. Современная лучевая терапия: достижения и перспективы. // Вопр. онкол. 1995. - Т. 41. -№2. - С. 83-90.

16. Бойко A.B., Черниченко A.B., Чиссов A.B., Дарьялова C.JI., Квасов

17. Бойко A.B., Чиссов В.И., Черниченко A.B., Квасов В.А., Дарьялова

18. C.Л. Интраоперационная лучевая терапия: реальность и перспективы. // Российский онкологический журнал. 1996. - №3. - С. 15-19.

19. Борисевич Н.В. Местные реакции слизистой оболочки полости рта и глотки при лучевой и химиотерапии опухолей головы и шеи // Мед. радиология. 1979. - № 2. -С. 39-44.

20. Быстрые нейтроны в онкологии /Под ред. проф. Л.И. Мусабаевой. -Томск: Изд-во НТЛ, 2000. 188 с.

21. Воробьев Ю.И. Поздние лучевые повреждения челюстно-лицевой области // В сб. Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений: Тезисы докладов Всесоюзного совещания. Обнинск. -1988.-С. 13-15.

22. Воробьев Ю.И., Гарбузов М.И., Ретинская И.И. Многократно расщепленный курс дистанционной гамма-терапии поздних стадий рака челюстно-лицевой области и шеи // Мед. радиология. 1989. - № 8.-С. 24-26.

23. Глеков И.В., Чехонадский В.Н., Михина З.П. Прогнозирование локальных излечений больных мелкоклеточным раком легкого // Тез. докл. Пленума правления всероссийского научного медицинского общества онкологов. Ростов на Дону, 1999. - С. 195 - 196.

24. Голдобенко Г.В., Костылев В.А. Проблемы радиационной онкологии. М.: МАКС Пресс, 2002. - 126 с.

25. Гранов A.M., Винокуров В.Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии /Под редакцией чл.-кор. РАМН проф. A.M. Гранова, проф. В.Л. Винокурова. СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2002.-352 с.

26. Гунько Р.И. Рентгенодиагностика лучевых повреждений костей конечностей у взрослых // В сб. Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений: Тезисы докладов Всесоюзного совещания. Обнинск. - 1988. - С. 90 - 93.

27. Дарьялова С.Л., Бойко A.B., Черниченко A.B. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Росс, онкол. журн. 2000. - № 1. - С. 48 - 55.

28. Двойрин В.В., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России // Воир. онкол. 1995. - № 12. -С.1413 - 1483.

29. Двойрин В.В., Клименков A.A. Методика контролируемых клинических испытаний. М.: Медицина. - 1985. - 144 с.

30. Денисенко О.Н., Ярзуткин В.В. Роль гарантии качества лучевой терапии в профилактике местных лучевых повреждений // В сб. Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений:

31. Тезисы докладов Всесоюзного совещания. Обнинск. - 1988. — С. 23 -24.

32. Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений: Тезисы докладов Всесоюзного совещания. Обнинск. - 1988.- 135 с.

33. Жаков И.Г., Гончарова И.М., Калистова Л.П. Электрокардиографические показатели при лучевой терапии рака легкого // Мед. радиология. 1978. - № 7. - С. 33 - 37.

34. Жарков В.В., Демидчик Ю.Е., Ходина Т.В. Выживаемость больных раком легкого при комбинированном лечении с использованием гипергликемии // Мед. радиол. 1991. - №4. - Т. 36. - С.36-40.

35. Жизнеспособность клеток, облученных в малых дозах: теоретические и клинические аспекты. Пер. с англ. /Под ред. Т. Альпер. М.: Медицина. - 1979. - 343 с.

36. Жолкивер К.И. Значение величины фракции дозы и фактора времени в лучевой терапии // Мед. радиология. 1986. - № 3. - С. 72 - 79.

37. Жолкивер К.И. Прогнозирование ранних и поздних местных осложнений при лучевой терапии злокачественных опухолей //В си. Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений: Тезисы докладов Всесоюзного совещания. Обнинск. - 1988. - С. 20 — 22.

38. Жолкивер К.И., Зевриева И.Ф., Досаханов А.Х. Количественная оценка биологического эффекта радиации в нормальных тканях при лучевой терапии злокачественных новообразований. Алма - Ата, 1983.- 35 с.

39. Завьялов A.A. Интраоперационная лучевая терапия рака легкого //Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Томск, 1996. - 19 с.

40. Злокачественные новообразования в России в 2000 г. /Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского. М., 2002.

41. Зырянов Б.Н., Афанасьев С.Г., Завьялов A.A., Мусабаева JI.H. Интраоперационная лучевая терапия //Томск: STT, 1999. 288 с.

42. Зырянов Б.Н., Мусабаева Л.И., Летов В.Н., Лисин В.А. Дистанционная нейтронная терапия. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1991. - 300 с.

43. Иванов В.К Математическое моделирование и оптимизация лучевой терапии опухолей. М.: Энергоатомиздат, 1986. - 144 с.

44. Ильин Н.В., Корытова Л.И., Семич В.Н., Ловягин Е.В., Каганский В.Л., Грошева Е.В. Лучевые фиброзы и пульмониты у больных лимфогранулематозом III стадии в разных режимах фракционирования

45. В сб. Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений: Тезисы докладов Всесоюзного совещания. Обнинск. - 1988. - С. 80.

46. Использование факторов ВДФ в планировании и проведении лучевого лечения онкологических больных: Метод, рекомендации. М., 1980. -20 с.

47. Калинин В.И., Рыбакова М.Г. Морфологические изменения слизистой оболочки полости рта при лучевой терапии опухолей челюстно-лицевой области // Мед. радиология. 1979. - № 2. - С. 34 - 38.

48. Канаев C.B., Возможности лучевой терапии сарком мягких тканей // Практическая онкология. 2004. - Т.5. - № 4. - С. 256 - 263.

49. Карев И.Д., Родина A.A., Карева А.И. Непосредственные и отдаленные результаты общей электромагнитной гипертермии с химиотерапией при саркомах мягких тканей. // Рос. онкол. жур. 2003. - № 6. - С.29-32.

50. Карев И.Д., Родина A.A., Карева А.И. Общая гипертермия (42,0 43,4° С) в лечении больных с саркомой мягких тканей // Онкология. - 2003. -Т. 5.-№3.-С. 226-230.

51. Киселева М.В. Поздний лучевой внутритазовый фиброз // В сб. Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений: Тезисы докладов Всесоюзного совещания. Обнинск. - 1988. - С. 40 — 42.

52. Киселева М.В., Петрик В.Д. Лучевые повреждения наружных половых органов // В сб. Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений: Тезисы докладов Всесоюзного совещания. Обнинск. -1988.-С. 124- 126.

53. Клеппер Л.Я. На пути к количественной радиологии // Мед. радиология. 1990. - № 9. - С. 20.

54. Клеппер Л.Я. Формирование дозовых полей радиоактивными источниками излучения. М.: Энергоатомиздат, 1993. - 272 с.

55. Клеппер Л.Я. Вероятность возникновения лучевого осложнения в органе или ткани как функция дозы, объема облучения и схемы фракционирования дозы во времени // Мед. радиология и радиационная безопасность. 1997. - № 1. - С. 47 - 50.

56. Клеппер Л.Я., Сотников В.М., Летучий М.А. Расчет эквивалентной опухолевой дозы как функции объема облученной опухолевой ткани // Мед. радиология и радиационная безопасность. 2001. - Т. 46. - № 3. — С. 58 -63.

57. Козлов А.П., Акимов A.A., Лукьянов В.П. Применение быстрых электронов в лучевой терапии злокачественных новообразований // Вопросы онкологии. 1974. - № 4. - С. 23 - 24.

58. Козлов А.П., Афанасьев Б.Г., Акимов A.A., Антоневич О.В. Использование радиобиологической модели для выбора порядка чередования полей облучения опухоли // Мед. радиология. 1981. - № 9. - С. 11-15.

59. Корогодин В.И. Проблемы пострадиационного восстановления. М.: Атомиздат, 1966. 270 с.

60. Корытова Л.И., Жабина P.M., Хазова Т.В., Сокуренко В.П., Гопта Е.В., Бусина Е.Ю. Результаты комбинированного лечения опухолей головного мозга различного генеза // Вопр. онкол. 2003. - Т. 49. - № 5. С. 639-642.

61. Курпешев O.K. Радиобиологический анализ развития ранних и поздних лучевых повреждений // Мед. радиол. 1984. - Т. 29. - № 3. -С. 54-64.

62. Лавренков К.А. Реакции опухоли и нормальных тканей при терапии быстрыми нейтронами циклотрона У 120 // Дисс. . канд. мед. наук. -Томск, 1990.- 115 с.

63. Левченко М.В. Использование радиобиологических моделей для прогнозирования лучевых повреждений и планирования облучения у детей, больных рабдомиосаркомой головы и шеи // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2003. - 24 с.

64. Лисин В.А., Мусабаева Л.И. Количественная оценка лучевых реакций опухолей с учетом их радиобиологических параметров // Мед. радиология. 1983.-№ 12.-С. 30-34.

65. Лисин В.А. Способ оптимизации фракционирования дозы в лучевой терапии злокачественных опухолей в рамках концепции Эллиса // Мед. радиология. 1984. - № 12. - С. 83 -87.

66. Литвинов П.Д., Мус В.Ф., Кузнецов К.О. Анализ повреждений легких после лучевой терапии рака легкого // В сб. Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений: Тезисы докладов Всесоюзного совещания. Обнинск. - 1988. - С. 45 - 46.

67. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство // Всемирная организация здравоохранения. Лондон; Вайнхайм; Нью-Йорк; Токио; Мельбурн; Мадрас. - 2000. - 338 с.

68. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Руководство для врачей / Е.С, Киселева, Г.В. Голдобенко, C.B. Канаев и др. Под ред. Е. С. Киселевой. М.: Медицина, 1996. - 464 с.

69. Мардалейшвили К.Н. Клинико-морфологические основы прогнозирования и моделирования индивидуального лечения рака слизистой оболочки полости рта: Дис. . д-ра мед. наук. М., 1985. -300с.

70. Матякин Е.Г. Клинические аспекты регионарного метастазирования рака языка и гортани: Дис. . д-ра мед. наук. M., 1988. - 280с.

71. Матякин Е.Г., Уваров A.A., Матякин Г.Г., Парамонов В.А. Особенности хирургических вмешательств у больных раком органов полости рта после радикального курса лучевой терапии // Мед. радиол. 1991. - №4. - Т.36. - С.33-36.

72. Миллер С.В. Комбинированное лечение рака легкого с интраоперационным облучением и адъювантной химиолучевой терапией // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Томск, 2002. - 26 с.

73. Мороз В.А. Рентгенодиагностика нарушений лимфотока у больных поздними лучевыми повреждениями мягких тканей // В сб. Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений: Тезисы докладов Всесоюзного совещания. Обнинск. - 1988. - С. 89 -90.

74. Мусабаева Л.И. Опыт применения малогабаритных бетатронов в НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН // Материалы IV съезда онкологов, рентгенологов и радиологов республики Казахстан, 13-14 сентября 2001. Алматы, 2001. - С. 400 - 402.

75. Мусабаева Л.И., Жеравин А.А., Анисеня И.И., Тюкалов Ю.И., Лисин В.А. Лучевые повреждения костной ткани при ИОЛТ // Мед. радиология и радиационная безопасность. 2000. - Т. 45. - № 4. - С. 7074.

76. Мусабаева Л.И., Жогина Ж.А., Слонимская Е.М., Лисин В.А. Современные методы лучевой терапии рака молочной железы. -Томск: Изд-во ПТЛ, 2003.-200 с.

77. Мусабаева Л.И., Колычева Н.И. Клинико-морфологическая характеристика лучевых изменений сердца у онкологических больных // Вопр. онкол. Т. XXVIII. - № 6. - 1982. - С. 88 - 94.

78. Мусабаева Л.И., Новиков В.А., Лисин В.А., Бушманова Т.Г. Способ комбинированного лечения местнораспространенных форм рака верхнечелюстной назухи. Пат. № 2153906 от 10 августа 2000 г. РФ.

79. Мусабаева Л.И., Щеголихина И.Н., Ажигалиев H.A. и др. Влияние различных режимов фракционирования на сердечно-сосудистую систему у больных раком пищевода // Мед. радиол. 1976. - № 5. - С. 22-28.

80. Мухамеджанов И.Х., Киселева М.В., Курпешева А.К., Полтораков А. М. Ультразвуковая диагностика лучевых повреждений мочевыводящей системы // Мед. радиол. Т. 36. - 1991. - № 4. - С. 8 - 11.

81. Новиков В.А., Мусабаева Л.И., Кицманюк З.Д., Лисин В.А. Опухоли полости носа и околоносовых пазух (новые технологии в лечении и реабилитации). Томск: Изд-во НТЛ, 2002. - 202 с.

82. Паливец А.Ю., Толстопятов Б.А., Тарасова Т.А. и др. Результаты лечения больных с саркомой мягких тканей конечностей и туловища // Онкология. 2002. - Т. 4. - № 4. - С. 277 - 280.

83. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи.-М.: Медицина, 1983. 416 с.

84. Пономарева И.В. Роль лучевой терапии в органосохраняющем лечении рецидивов сарком мягких тканей конечностей // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1994. - 20 с.

85. Рудерман А.И., Вайнберг М.Ш., Жолкивер К.И. Дистанционная гамма-терапия злокачественных опухолей. М., 1977. - 240 с.

86. Русанов А.О. Планирование внутриполостного облучения и прогнозирование результатов лучевой терапии больных раком шейки матки // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 2003. - 30 с.

87. Савиных JI.M. Местные лучевые повреждения // В сб. Диагностика и лечение поздних местных лучевых повреждений: Тезисы докладов Всесоюзного совещания. Обнинск. - 1988.-С. 101 - 103.

88. Ставицкий Р.В. Аспекты клинической дозиметрии. М., МНПИ, 2000. - С. 176-250.

89. Ставицкий Р.В., Лебеденко И.М, Паньшин Г.А., Телиянц А.Ф., Коконцев A.A., Михеечев A.B. Подходы к нормированию пределов облучения здоровых органов при лучевой терапии злокачественных заболеваний // Росс, онкол. жур. 2001. - № 1. - С. 32 - 36.

90. Столяров В.И. Принципы хирургического лечения опухолей мягких тканей // Тезисы межгосударственного симпозиума «Опухоли мягких тканей» (г. Ярославль, 9-10 сентября 1992 г.). Санкт-Петербург. -1992.-С. 53 -55.

91. Тришкин В.А. Пути улучшения результатов лечения больных саркомами мягких тканей: Дис. . д-ра мед. наук. СПб. - 1993. - 300 с.

92. Туркевич В.Г. Клиническая оценка эффективности различных вариантов лучевого лечения первичного рака влагалища // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. СПб., 1996. - 20 с.

93. Тюкалов Ю.И. Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении сарком мягких тканей // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Томск, 1998. - 21 с.

94. Трахтенберг А.Х., Киселева Е.С., Харченко В.П. Комбинированное лечение рака легкого // Вопросы онкологии. 1993. Т. 33. - № 10. - С. 29-33.

95. Харченко В.П., Кузьмин И.В. Рак легкого. М.: Медицина, 1994. -480 с.

96. Ш.Холин В.В. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей. Л.: Медицина, 1979. -224 с.

97. Шульга H.A. Анализ эффективности лечения больных раком полости рта и ротоглотки // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Томск, 2000. -17 с.

98. Черниченко A.B. Принципы и методические аспекты интраоперационной лучевой терапии злокачественных опухолей // Автореф. дисс. . докт. мед. наук. М., 1999. -47 с.

99. Черниченко A.B., Бойко A.B., Осипова H.A., Донскова Ю.С. Первый опыт использования интраоперационной гипоксирадиотерапии в клинике. //Медицинская физика, 1995, - №2, - С.75.

100. Черниченко A.B., Бойко A.B., Осипова H.A., Донскова Ю.С., Ярмоненко С.П., Вайнсон A.A., Кассиль В.Л., Тимошенко В.В. Методические аспекты интраоперационной гипоксирадиотерапии в клинике. //Мед. радиол, и рад. безоп. 1996, - №3. - С.42-47.

101. Черниченко A.B. Чиссов В.И., Бойко A.B., Квасов В.А. Интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) новая идеология комбинированного лечения. // Тезисы в материалах 1-го съезда онкологов СНГ, 1996, - Т.2. - С.617.

102. Черниченко A.B. Чиссов В.И., Осипова H.A., Бойко A.B., Донскова Ю.С., Ветшева М.С. Интраоперационная гипоксирадиотерапия (ИОГРТ) первый опыт в мировой практике. // Вопр. онкол., - 1995, -Т. 41. - №2. - С.68.

103. Чернова О.Н., Шакирьянова О.Н., Афанасьева Н.Г. Современные аспекты лучевой терапии злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта // Иероглиф. 2001. - Т. 4. - № 17. - С. 580 - 585.

104. Чехонадский В.Н. Радиационно-биофизические основы сочетанного облучения онкологических больных: Автореф. дис. . докт. биол. наук. -М., 1999.-54 с.

105. Чиссов В.И. с соавт. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями: М., «Медицина», 1989-560с.

106. Чиссов В.И., Бойко A.B., Черниченко A.B., Осипова H.A., Квасов В.А., Донскова Ю.С. Интраоперационпое облучение расширение возможности лучевой терапии. // Актуальные вопросы онкологии (м-лы межд. симпоз.). - С. Петербург. - 1996. - С.263-264.

107. Чиссов В.И., Черниченко A.B., Бойко A.B., Осипова H.A., Квасов В.А. и др. Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении злокачественных опухолей // Пособие для врачей. Москва 2001.-16 с

108. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных // Изд. 3-е. -М.: Высшая школа, 1988. 424 с.

109. Ярмоненко С.П. Биологические основы лучевой терапии опухолей. -М., 1976.-С. 88- 150.

110. Abe М. Intraoperative Radiotherapy Past, Present and Future. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., - 1984. - P.1987-1990.

111. Abe M., Takahasni M., Intraoperative radiotherapy the Japonese experiense // Int. J. Rad. Oncol. Biolog. Phys. 1981. - Vol. 15. - P.863 -868.

112. Barth G., Meinel F. Intraoperative contact therapy in the large body cavities // Strahlentherapie. 1948. - Vol.89. - P. 621 - 622.

113. Barnes M., Pass H. et al. Response of the mediastinal and thoracic viscera of the dog to intraoperative radiation therapy (IORT) // Int. J. Rad. Oncol. Biolog. Phys. 1987.-Vol. 13.-N 3. - P.371 -378.

114. Beck C., On external roentgen treatment of internal structures (eventration treatment).//New York Medical Journal. 1909.-V. 89. - n. 13. - P. 621 -622.

115. Calvo F.A. Intraoperative radiation therapy. Clinical experiences and results // Springer Berlin. 1991. - 160 p.

116. Coia L., Myerson R., Tepper J. Late effects of radiation therapy on the gastrointestinal tract // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 1995. - Vol. 31. - № 5. - P. 1213 - 1236.

117. Cohen L. Biophysical Models in Radiation Oncology. Boca Raton, Florida: CRC Press. - 1983. - 177 p.

118. Cohen L. Cell population kinetic model for fractionated radiation therapy //Radiology. 1971. № 101. - P. 419-427.

119. Cohen L., Creditor M. Iso-effect tables for tolerance of irradiated normal human tissues // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1983. - V. 9. - № 2. - P. 233 -241.

120. Cooper E.E. Breast cancer: radiation effects on the myocardium // Texas med. 1967,- V. 63. - P. 52 - 59.

121. Dale R.G. The application of the linear-quadratic dose-effects equation to fractionated and protracted radiotherapy // Brit. J. Radiol. 1985. - Vol. 58. -P. 515 -528.

122. Donohue J.H., et al. IORT for retroperitoneal and pelvic sarcomas. Abstract of the 5-th International IORT Symposium. September 18 21, 1994 Lion, France // Hepato-Gastroenterology. - 1994. - N 41. - P. 11.

123. DiWen Zeng, Qingsen Chang, Yu-e Sun. Intraoperative radiation therapy for non small cell lung cancer // ISIORT 98. lrst Congress of the international society of intraoperative radiation therapy. Pamplona. Spain. 1998.-P. 39-40.

124. Dubois J.В., Hay M.H., et al. Intra-operative radiotherapy in soft tissue sarcomas // Radiother. Oncol. 1995. - V. 34. - N 2. - P. 160 - 163.

125. Ellis F. Current Topics in Radiation Research, ed. M-Ebert A. Howard, 1968. V. 4. - ch. VII (Amsterdam: North Holland). - P. 357 - 397.

126. Ellis F. Dose, time and fractionation: a clinical hypothesis // Clin. Radiol. 1969. - N l.-P. 1-7.

127. Fisher S. Intraoperative radiation therapy in the multidisciplinary treatment of stage III non small cell lung cancer // ISIORT 98. lrst Congress of the international society of intraoperative radiation therapy. Pamplona. Spain. 1998. - P. 41 - 42.

128. Fairchild G.C., Shorter A. Irradiation of gastric cancer // The british Journ. of Radiology. 1947. - N 231. - P. 511 - 522.

129. Gunderson L.L., Nagorney D.M., McIIrath D.C. et al. External beam and intraoperative electron irradiation for locally advanced soft tissue sarcomas // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993. - V. 25. - № 4. - P. 647 - 656.

130. Gillette E.L., Powers B.E. et al. Response of aorta and branch arteries to experimental intraoperative irradiation // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phis. 1989.-Vol. 17.-№6.-P. 1247- 1255.

131. Hellman S., Chaffey J.T. Proc. Carmel Symp. on Time and Dose Relationships in Radiation Biology as applied to Radiation Therapy. 1969.- Brookhaven Nath. Lab. Rep. No. 50203 (C-57). - 1970. - P. 160 - 212.

132. Kirk J. Кумулятивный радиационный эффект: некоторые качественные предсказания // В кн.: Жизнеспособность клеток, облученных в малых дозах: теоретические и клинические аспекты. Пер. с англ. /Под ред. Т. Альпер. М.: Медицина, 1979. - С. 276 - 282.

133. Kirk J., Gray W., Watson E. Cumulative Radiation Effect. Part 1. Fractionated treatment regiones//Clin. Radiol. 1971. № 22. - P. 145- 155.

134. Kiviniitty K., Taskinen P.I. Fractionation in radiation therapy // Мед. радиология. 1978. -№ 7. -С. 21 -25.

135. Kobayashy M., Araki К. The ultrastructural changes of the tumor environment in the early phase after irradiation // ISIORT 98. lrst Congress of the international society of intraoperative radiation therapy. Pamplona. Spain. 1998. - P. 24.

136. Kun C., Angal K. et al. Radiation response of the central nervous system // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 1995. - Vol. 31. - № 5. - P. 1093 -1112.

137. Laurens A., Laurent J., Morin A. et al. Maladie de Hodgkin et pericardite post-radique // Med. et armees. 1976.- V. 4.- № 3. - P. 233 - 240.

138. Lawson R.A. et al. Postradiation pericardites. Report on four more cases with special reference to bronchogenic carcinoma // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1972. - V. 63. - P. 841 - 847.

139. Liversage W.E. A critical look at the ret // Brit. J. Radiol. 1971. - № 44. -P. 91 - 100.

140. Methda D., Boer W. Intraoperative radiotherapy: the possibility and limitation. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1988. - V. 15. - P.491-492.

141. Merrick H.W. Surgical aspects of intraoperative radiation therapy. // Front. Radiat. Ther. Oncol. 1991. - V. 25. - P.209-223.

142. Merrick H.W., Dobelbower R.R., Konski A.A. Intraoperative radiation therapy for pancreatic, biliary and gastric carcinoma: the US experience. // Front. Radiat. Ther. Oncol. 1991. - V. 25. - P.246-257.

143. Netteland D. Isodose measurements in inhomogeneous matter. // Symposium on High-Energy Electrons, Springer-Verlag, Berlin. 1965. - P. 16.

144. Oriiz de Urbina D. Intraoperative radiation therapy in malignant glioma: early clinical results // Neurol. Res. 1995. - V. 17. - № 4. - P. 289 - 294.

145. Orton C., Ellis F. A simplification in the use of the NSD concept in practical radiotherapy // Brit. J. Radiol. 1973. - V. 45. - N 457. - P. 529 -537.

146. Pierce P.M., Hafermann M., Kagan A.R. Changes in the transverse cardiac diameter following mediastinal irradiation for Ilodgkins disease // Radiology. 1969. - V. 93. - P. 619 - 624.

147. Ratain M. J. Body surface area as a basis for dosing of anticancer agents: science, myth or habit // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16. - P. 2297 - 2298.

148. Regourd D. Contribution a la dosimetric par films dans des faisceaux d'electrons de haute energie. // Application a l'etude des surface irregulieres. Memoires CES Electroradiologie. Paris. - 1962. - 127 p.

149. Revista de Medicina de la universidad. de Navarra, vol. XLII N extraordinario 1998 JS IORT 98, 1-rst congress of the international society of intraoperative radiation therapy. September 6 9, 1998. - Pamplona, Spain. - P. 80.

150. Rodriguez S. et al. Intraoperative electron radiation therapy in non small cell lung cancer // ISIORT 98. lrst Congress of the international society of intraoperative radiation therapy. Pamplona. Spain. - 1998. - P. 40 - 41.

151. Roussel A., Gerard J.P., Hoffstetter S., et al. Intraoperative radiation therapy: acute and late complications. Report of the French IORT group. // I lepato-Gastroenterology. 1994. - № 41. - P. 32-33.

152. Scbeffer D, Краткое руководство no диагностике и стадированию рака в развитых и развивающихся странах. СПб., 2001. - 200 с.

153. Shank B. Techniques of magna-fields irradiation // Int. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.- 1984.-Vol. 9.-P. 1925 1931.

154. Shukovsky L.J. Dose, time, volume relationships in squamous cell . carcinoma of the supraglottic larynx // Amer. J. Roentgenol. 1970. - V.108.-N 1. P. 27 - 29.

155. Silvestri G.A., Litenberg B., Colice G.L. The clinical evalution for detecting metastatic lung cancer: a meta-analysis // Amer. J. Respir. Crit Care Med. 1995. - Vol. 152. - P. 225 - 230.

156. Sindelar W.F. et al. Pathological tissue changes following intraoperative radiotherapy // Amer. J. Clin. Oncol. 1986. - V. 9. - N 6. - P. 504 - 509.

157. Sindelar W.F., Kinsella T.J. et al. Randomized trial of intraoperative radiotherapy in carcinoma of the stomach // Amer. J. Surg. 1993. - Jan. -№ 165(1). - P. 178- 186.

158. Sindelar W.F., Tepper J. et al. Tolerance of retroperitoneal structures to intraoperative radiation // Annals of Surgeru. 1982. - V. 196. - N 5. - P. 601 -607.

159. Stewart I.R., Cohm K.E., Fajardo L.F. et al. Radiation-induced heart disease. A study of 25 patients // Radiol. 1967. - V. 89. - P. 302 - 310.

160. Stewart J., Fajardo L. Dose response in human and experimental radiation-induced heart disease: Application of the normal standart dose (NSD) concept // Radiol. 1971. - V. 99. - P. 403 - 408.

161. Strandqvist M. Studien über die Kumulative Wirkung der Röntgenstrahlen bei Fraktionierung // Acta Radiol. 1944. - Suppl. - P. 55 - 57.

162. Teng C.Y., Neinickus R., Tobin T. et al. Pericardial effusion following radiation to the chest. Report of a case // Rad. 1968. - V. 91. - P. 215.

163. Thames H.D., Hendry J.H. Fractionation in Radiotherapy. London: Taylor and Francis. - 1987. - 297 p.

164. Ulmer W. On the problem of time, dose and fractionation (TDF) in the linear-quadratic model // Strahlentherapie. 1987. - № 2. - P. 123 - 129.

165. Wu X., Tang P., Qi Y. Management of the orbital contents in radical surgery for squamous cell carcinoma of the maxillary sinus // Chin. Med. J. (Engl). 1995 Feb. - V. 108. - Suppl. 2. - P. 123 - 125.

166. Yaes R.J. Some implications of the linear quadratic model for tumor control probability // Int. J. . Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1988. - V. 14. - № 1. - P.147-157.

167. Zyryanov B.N., Zavjalov A.A., Makarkin N.A. Intraoperative radiotherapy of lung cancer // ISIORT 98. lrst Congress of the international society of intraoperative radiation therapy. Pamplona. Spain. 1998.-P. 39.