Эффективность применения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с TCRab/CD19 деплецией трансплантата для лечения детей с первичными иммунодефицитными состояниями. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Лаберко Александра Леонидовна

  • Лаберко Александра Леонидовна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2018, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации
  • Специальность ВАК РФ14.01.08
  • Количество страниц 120
Лаберко Александра Леонидовна. Эффективность применения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с TCRab/CD19 деплецией трансплантата для лечения детей с первичными иммунодефицитными состояниями.: дис. кандидат наук: 14.01.08 - Педиатрия. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2018. 120 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Лаберко Александра Леонидовна

Введение

Глава 1. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при первичных иммунодефицитных состояниях. Основные принципы и современный взгляд на проблему (Обзор литературы)

1.1 Актуальные вопросы

1.2. Подготовительный этап перед ТГСК. Основные принципы, противоречия и пути решения

1.3. Основные актуальные проблемы посттрансплантационного периода

1.3.1. Реакция трансплантат против хозяина

1.3.2. Иммунологическая реконституция

1.3.3. Инфекционные осложнения

1.4. Технологии подготовки трансплантата для решения основных посттрансплантационных проблем

1.4.1.Стандартные технологии подготовки трансплантата

1.4.2 TCRaP+/CD19+ деплеция трансплантата

1.5. Заключение

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы

исследования

2.1. Характеристика пациентов

2.2 Выбор донора для ТГСК

2.3. Кондиционирование и план иммуносупрессивной терапии

2.4. Источник гемопоэтических стволовых клеток и технология подготовки трансплантата

2.5. Лабораторная диагностика, клинический мониторинг осложнений и основные подходы к сопроводительной терапии

2.5.1. Исследование химеризма

2.5.2. Иммунофенотипирование

2.5.3. Микробиологическая диагностика

2.5.4. Критерии и оценка приживления и отторжения трансплантата

2.5.5. Реакция трансплантат против хозяина

2.5.6. Мониторинг, профилактика и терапия вирусных инфекций

2.5.7 Другая сопроводительная терапия

2.6. Статистическая обработка данных

3.Результаты исследования

3.1. Анализ приживления, рисков первичного неприживления и отторжения трансплантата

3.1.1 Приживление трансплантата

3.1.2 Факторы риска недостаточности трансплантата

3.1.3 Влияние различных режимов кондиционирования на развитие

недостаточности трансплантата

3.13.4 Подходы к проведению и результаты повторных ТГСК

3.2. Оценка риска развития, тяжести и особенностей течения острой и хронической реакции трансплантат против хозяина

3.2.1 Риск развития и особенности течения острой РТПХ

3.2.2 Факторы риска развития острой РТПХ

3.2.3 Влияние различных режимов иммуносупрессивной терапии на развитие острой РТПХ

3.2.4 Риск развития и особенности течения хронической РТПХ

3.3. Риски возникновения и особенности течения ЦМВ и ЭБВ инфекций после ТГСК

3.3.1 Риск реактивации ЦМВ-инфекции

3.3.2 Факторы риска реактивации ЦМВ-инфекции

3.3.3 Характеристика и особенности течения ЦМВ-болезни

3.3.4 Факторы риска реактивации и особенности течения ЭБВ-инфекции

3.4. Общие результаты проведенных ТГСК

3.4.1 Общая выживаемость

3.4.2 Смертность, ассоциированная с ТГСК

3.5. Особенности иммунореконституции после ТГСК

3.5.1 Динамика восстановления Т-лимфоцитов

3.5.2 Особенности восстановления Т-лимфоцитов

3.5.3 Восстановление В-лимфоцитов и КК-клеток

4. Обсуждение результатов исследования

4.1 . Анализ приживления, рисков первичного неприживления и отторжения трансплантата

4.2. Анализ риска развития, тяжести и особенностей течения острой и хронической реакции трансплантат против хозяина

4.3. Анализ рисков и особенности течения инфекционных осложнений после ТГСК

4.4. Анализ особенностей иммунореконституции после ТГСК

4.5. Анализ общих результатов проведенных ТГСК

4.6. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

Приложение

ВВЕДЕНИЕ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Педиатрия», 14.01.08 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность применения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с TCRab/CD19 деплецией трансплантата для лечения детей с первичными иммунодефицитными состояниями.»

Актуальность

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в уже несколько десятков лет является терапией выбора пациентов с различными первичными иммунодефицитными состояниями (ПИДС). По данным регистра группы EBMT (European Blood and Marrow Transplantation) в 2015 году в 45 странах Европы и ряда других стран выполнено 527 аллогенных ТГСК пациентам с ПИДС [1]. С учетом того, что лишь небольшая часть пациентов имеет HLA-идентичного родственного донора, трансплантация от неродственных и гаплоидентичных доноров является наиболее часто используемом вариантом ТГСК. К сожалению, использование таких типов доноров сопряжено с целым рядом осложнений. Наиболее серьезной проблемой при ТГСК от неродственных доноров с использованием стандартной фармакологической профилактики является реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) и ассоциированные с ней осложнения, что нередко приводит к длительной вторичной иммунологической некомпетентности больных. Частота тяжелой РТПХ при выполнении ТГСК от полностью совместимого неродственного донора с использованием стандартной фармакологической профилактики после ТГСК чрезвычайно высока. В частности, по данным Grunebaum и соавторов частота развития острой РТПХ у пациентов с ТКИН при проведении ТГСК от неродственных доноров без манипуляций с трансплантатом достигает 75%, хронической 23% [2].

Для профилакитки РТПХ при ТГСК от гаплоидентичных доноров как правило используют иммуномагнитные методы очистки трансплантата, позволяющие достичь безопасные характеристики клеточного продукта: CD3+ деплецию или СD34+ селекцию клеток. Однако, использование этих технологий предполагает длительное персистирование у пациента иммунологической некомпетентности, что обусловливает высокую частоту

инфекционных осложнений и ассоциированных проблем, влияющих на исход заболевания [3, 4].

Естественно, что снижение риска развития и степени тяжести РТПХ и комплекса связанных с ней осложнения при неродственной ТГСК, а также эффективная иммунологическая реконституция при гаплоидентичной трансплантации являются одними из первоочередных задач современной трансплантологии. Новой технологией, направленной на решение этих проблем является TCRaP+/CD19+ деплеция трансплантата. Основной мишенью при использовании данного метода являются Т-лимфоциты, имеющие фенотип CD3+TCRaP+ являются основными индукторами РТПХ, элиминация этих клеток из трансплантата способна предотвращать развитие данного осложнения [5]. Таким образом, в трансплантате остаются CD3+TCRy5+ лимфоциты, обладающие рядом свойств клеток врожденного иммунитета [6]. CD3+TCRy5+ лимфоциты способны распознавать мишени HLA-независимым способом через активирующие рецепторы (таких как TCRy5+, NKG2D, TLRs, DNAM-1), в результате чего происходит быстрая продукция цитокинов (Ш^у, Т№-а) и цитотоксический ответ. В связи с тем, что иммунологический ответ CD3+TCRy5+ лимфоцитов в отличие от СD3+TCRаP+ лимфоцитов не зависит от молекул HLA, они не являются фактором развития РТПХ, эффект которой основан на НЬА-аллореактивности. В тоже время известно, что CD3+TCRy5+ лимфоциты обладают высокой активностью в отношении внутри- и внеклеточных патогенов [7]. По данным ряда исследований использование метода TCRaP+/CD19+ деплеции трансплантата от гаплоидентичных доноров также демонстрирует раннюю иммунологическую реконституцию [8, 9]. В настоящее время опыт применения трансплантатов после TCRaP+/CD19+ деплеции ограничен лишь небольшой серией исследований, посвященных гаплоидентичной ТГСК при различных нозологиях, преимущественно гемобластозах. Имеющийся международный опыт применения данного метода при ПИДС сводится к описанию эффективности ТГСК от

гаплоидентичных доноров у маленьких групп (в исследовании Bertaina и соавт. - только 12 пациентов с ПИДС [10]) или единичных пациентов [11, 12]. Однако такие проблемы как РТПХ и инфекционные осложнения, связанные с отсроченной иммунологической реконституцией свойственны для пациентов после ТГСК не только от гаплоидентичных, но и неродственных доноров. В связи с этим оценка клинической значимости данной технологии как принципиально нового подхода к подготовке трансплантата при ТГСК от неродственных и гаплоидентичных доноров для пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями является целесообразной и актуальной.

Цель исследования

Оценка эффективности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с TCRaß+/CD19+ деплецией трансплантата от неродственного и гаплоидентичного донора у детей с первичными иммунодефицитными состояниями.

Задачи исследования

1. Оценка эффективности и безопасности исследуемых режимов кондиционирования перед ТГСК с TCRaß+/CD19+ деплецией трансплантата при ПИДС у детей и их оптимизация на основании полученных результатов

2. Изучение риска развития, тяжести и особенностей течения острой и хронической реакции трансплантат против хозяина при использовании ТГСК с TCRaß+/CD19+ деплецией трансплантата при ПИДС у детей.

3. Оценка эффективности различных режимов иммуносупрессивной терапии для профилактики РТПХ при проведении ТГСК с TCRaß+/CD19+ деплецией трансплантата при ПИДС у детей.

4. Изучение спектра и клинической характеристики инфекционных осложнений, вызванных цитомегаловирусом и Эпштейн-Барр вирусом при применении ТГСК с TCRaß+/CD19+ деплецией трансплантата при ПИДС у детей.

5. Изучение темпов и особенностей иммунной реконституции после проведения ТГСК с TCRaP+/CD19+ деплецией трансплантата при ПИДС у детей.

6. Анализ выживаемости после ТГСК с TCRaP+/CD19+ деплецией трансплантата при ПИДС у детей.

Научная новизна

ТГСК с TCRaP+/CD19+ деплецией трансплантата используется относительно недавно и в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности такого метода терапии у детей с ПИДС пока не имеет широкого распространения. Учитывая тот факт, что эта технология применялась в первую очередь при ТГСК от гаплоидентичных доноров, а реципиенты неродственных трансплантатов не были включены ни в одно из проведенных ранее исследований, данная работа является новаторской и перспективной не только в Российской Федерации, но и в мировой иммунологической практике. В настоящей работе впервые проведен анализ эффективности ТГСК от гаплоидентичного и неродственного доноров с применением TCRaP+/CD19+ деплеции трансплантата при первичных иммунодефицитных состояниях у детей.

Помимо целого ряда вопросов, касающихся результатов ТГСК с TCRaP+/CD19+ деплецией, в данной работе проведен анализ эффективности различных фармакологических подходов для решении проблем, ассоциированных с процедурой ТГСК. В частности, впервые в мировой практике проведен сравнительный анализ роли кроличьего (Тимоглобулин) и лошадиного антитимоцитарного глобулина (АТГАМ) в профилактике РТПХ. Кроме того, несмотря на то, что ритуксимаб для профилактики реактивации ЭБВ-инфекции уже использовался ранее, именно в данном исследовании впервые была проведена сравнительная оценка с контрольной группой и получены результаты, свидетельствующие об обоснованности и эффективности такой тактики.

Таким образом, в данной работе предпринят комплексный подход к изучению вопросов, касающихся не только эффективности заявленного в исследовании метода подготовки трансплантата, но и проанализированы дополнительные опции и технологии, направленные на решение проблем, связанных с трансплантацией от альтернативного донора.

Практическое значение

Разработаны подходы к проведению ТГСК от неродственных и гаплоидентичных доноров с применением технологии TCRaP+/CD19+ деплеции трансплантата, а также проведен анализ безопасности и эффективности данной технологии у пациентов с ПИДС. Получены данные о снижении риска РТПХ при применении технологии TCRaP+/CD19+ деплеции трансплантата, что позволяет более широко использовать альтернативных доноров без повышения частоты данного осложнения. Доказанная безопасность исследуемой технологии в сочетании с хорошими темпами иммунологической реконституции при ТГСК от гаплоидентичного донора играют важное значения для обеспечения своевременной ТГСК пациентам, клиническое состояние которых не позволяет пережить длительный период ожидания трансплантации от неродственного донора. Таким образом, обосновано расширение круга показаний для ТГСК от гаплоидентичного донора при ПИДС.

На основании результатов, полученных при проведении клинического исследования, установлены оптимальные режимы кондиционирования, отработана тактика посттрансплантационной иммуносупрессивной терапии и основные принципы мониторинга вирусных инфекций.

Результаты научно-исследовательской работы внедрены в лечебно-диагностическую работу Научного медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им.Дмитрия Рогачева.

Положения, выносимые на защиту

1. TCRaP+/CD19+ деплеция трансплантата - эффективный метод профилактики РТПХ как после ТГСК от неродственных, так и гаплоидентичных доноров, частота клинически значимой острой РТПХ не превышает 18%, хронической РТПХ 5%. У большинства пациентов после TCRaP+/CD19+ деплеции трансплантата отмечается развитие нетяжелых форм острой РТПХ с хорошим ответом на терапию первой линии. Более высокие риски острой РТПХ имеют пациенты, получившие в кондиционировании лошадиный антитимоцитарным глобулином (АТГАМ) чем пациенты, у которых применялся кроличий антитимоцитарный глобулин (Тимоглобулин). Повышение интенсивности иммуносупрессивной терапии с целью профилактики РТПХ в посттрансплантационном периоде не целесообразно в виду низких рисков развития тяжелых форм РТПХ, несмотря на тенденцию к увеличению частоты острой РТПХ при применении однокомпонентной посттрансплантационной иммуносупрессии в сравнении с комбинированной схемой иммуносупрессивной терапии.

2. Пациенты с ПИДС после ТГСК с TCRap+/CD19+ деплецией трансплантата имеют достаточно высокие риски ЦМВ инфекции. Наиболее значима проблема как ЦМВ-виремии, так и развития ЦМВ-болезни для пациентов с комбинированными дефектами. Наиболее частой локализацией ЦМВ болезни у пациентов с комбинированными ПИДС является сетчака. Пациенты после СD19+ деплеции имеют крайне низкие риски висцеральной ЭБВ-инфекции. Применение в кондиционировании ритуксимаба приводит к снижению риска развития ЭБВ-виремии и отсутствтию необходимости применения упреждающей терапии ЭБВ-инфекции.

3. Риск развития недостаточности трансплантата при применении TCRaP+/CD19+ деплеции трансплантата достаточно высок, однако снижается при использовании в кондиционировании двух алкилирующих агентов.

4. Восстановление основных субпопулляций лимфоцитов (CD3+, CD3+4+, CD3+8+, CD3+TCRaß+, CD3+TCRgd+ и CD3+45RA+197+) отмечается в среднем после 120 суток после ТГСК с TCRaß+/CD19+ деплецией трансплантата.

5. Вид донора (гаплоидентичный или неродственный) не оказывает значимого влияния на риски РТПХ, ЦМВ - реактивации, темпы иммунологической реконституции, и, как следствие, выживаемость пациентов. Лучшие исходы ТГСК отмечаются у пациентов с терапевтическим контролем инфекционных и аутоиммунных осложнений заболевания на момент ТГСК.

Внедрение в практику

Результаты научно-исследовательской работы внедрены в лечебно-диагностическую работу отделений трансплантации гемопоэтических стволовых клеток №1 и №2, отделения иммунологии Научного медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им.Дмитрия Рогачева.

Результаты работы представлены и обсуждены на международных конференциях и школах: 42nd Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation - 2016, II International Summer School on Primary Immunodeficiencies - 2016, 17th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies - 2016, the 2017 Meeting of the European Society for Immunodeficiencies - 2017; на ежегодных Всероссийских научных конференциях: VI, VII, VIII Межрегиональное совещание НОДГО - 2015, 2016, 2017, I, II междисциплинарная научная конференция: аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания - 2016, 2017.

По материалам диссертации опубликовано 9 статей в рецензируемых журналах.

ГЛАВА 1. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ПРИ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЯХ. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ И СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Актуальные вопросы

Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) - это группа гетерогенных заболеваний, вовлекающих механизмы врожденного и приобретенного звеньев иммунитета с дефектом развития или функции белков системы комплемента, фагоцитов, Т- и В- лимфоцитов, натуральных киллеров. В основе патогенеза ПИДС лежат молекулярные дефекты генов, ответственных за экспрессию структурных и сигнальных белков компонентов иммунной системы [13]. В настоящее время расшифрована молекулярно-генетическая основа свыше 200 состояний с нарушением функции иммунитета, распространенность которых варьирует в зависимости от возраста, пола и этнографической принадлежности [14]. Клинические проявления ПИДС разнообразны, однако в первую очередь сводятся к частым и/или тяжелым инфекционным процессам, нередко вызванным оппортунистическими патогенами, а также аутоиммунным и опухолевым осложнениям [15]. Учитывая гетерогенные фенотипы иммунодефицитов, на основании патогенетических механизмов реализации различных молекулярных дефектов в настоящее время выделяют девять групп ПИДС (таб.1).

Таблица 1. Классификация ПИДС (пересмотрена экспертным комитетом по первичным иммунодефицитам IUIS (International Union of Immunological Societies) в 2015 году) [14].

1) Иммунодефициты с вовлечением клеточного и гуморального иммунитета

2) Комбинированные иммунодефициты с ассоциированными синдромальными проявлениями_

3) Преимущественно антительные дефициты

4) Заболевания с иммунной дисрегуляцией

5) Врожденные дефекты количества и/или функции фагоцитов

6) Дефекты врожденного иммунитета

7) Аутовоспалительные заболевания

8) Дефицит комплемента

9) Фенокопии ПИД, вызванные соматическими мутациями

Несмотря на то, что применение адекватной заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ), профилактической противомикробной и другой сопроводительной терапии значительно улучшает качество жизни пациентов, единственным широко доступным методом радикального излечения больных с ПИДС является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [16]. В основе данного метода лежит замещение дефектной системы кроветворения пациента мультипотентными быстропролиферирующими стволовыми клетками здорового донора, что приводит к формированию полноценно функционирующего гемопоэза, в том числе и клеток иммунной системы (рис.1).

Рисунок 1. Схема гемо\лимфопоэза [17].

Таким образом, эффективно выполненная ТГСК приводит к коррекции большинства дефектов иммунитета. Однако данный метод терапии ограничен к применению при ПИДС, в основе патогенеза которых лежит нарушение функции негемопоэтических клеток (дефекты системы комплемента, соматических клеток тимуса). Учитывая возможность практически полной коррекции ряда функциональных нарушений иммунитета при ПИДС с помощью медикаментозной терапии, а также техническую сложность процедуры ТГСК, а как следствие риски летальных и инвалидизирующих осложнений, высокую стоимость и низкую доступность данного метода терапии, не все пациенты нуждаются в проведении ТГСК. Основным показанием к ТГСК при ПИДС является риск развития у пациента трудноконтролируемых воспалительных (как инфекционных, так и неинфекционных) или опухолевых осложнений на основании наличия известного молекулярного дефекта или характерного фенотипа заболевания. Основной группой пациентов с ПИДС, подлежащей ТГСК, являются комбинированные дефекты, в первую очередь наиболее тяжелый вариант, являющийся абсолютным показанием в проведению ТГСК в короткие сроки: тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН). Тяжелый иммунодефицит при ТКИН обусловлен полным отсутствием у пациентов функции Т- и В лимфоцитов, что приводит к развитию жизнеугрожающих инфекций и при отсутствии патогенетического лечения нередкой гибели пациентов в течение первого года жизни [18]. Другие комбинированные ПИДС и дефекты врожденного иммунитета могут клинически проявляться в более старшем возрасте, однако в большинстве своем, даже при адекватной сопроводительной терапии без проведения ТГСК осложняются воспалительными и/или опухолевыми процессами [19, 20, 21]. Опыт ТГСК при различных ПИДС демонстрирует худшие исходы при проведении данного лечения у пациентов старшего возраста по сравнению с младшей возрастной группой, вероятно, в виду накопленного у них

провоспалительного фона в связи с инфекционными и иммунными осложнениями заболеваний [20 ,22 ,23 ,24 ].

Первые ТГСК при ПИДС, продемонстрировавшие эффективность данного метода терапии, были выполнены в 1968 г. пациентам с ТКИН и синдромом Вискотта-Олдрича (СВО) [25,26,27]. У всех пациентов проводились попытки инфузии клеток костного мозга от сиблингов, совместимых в HLA-A (human leukocyte antigen A) локусах, без использования подготовительных режимов. Однако успешным (обеспечившим выживаемость пациентов и продемонстрировавшим начальные явления иммунореконституции) данный подход оказался только для пациентов с ТКИН. Приживление трансплантата у пациента с СВО достигнуто лишь после проведения предтрансплантационного кондиционирования с циклофосфамидом. Анализ раннего опыта ТГСК при различных нозологиях показал, что на исходы трансплантации в значительной мере влияет развитие у пациентов нежелательных токсических эффектов процедуры, за реализацию которых ответственно большое количество факторов [28,29]. Именно поэтому снижение токсичности подготовительной терапии с целью улучшения результатов ТГСК и обеспечения хорошего качества жизни пациентов является одной из важнейших задач современной трансплантации. К настоящему времени значительно улучшились возможности для более ранней диагностики ПИДС, появились новые лекарственные препараты, а также изменились подходы к проведению кондиционирования и обработки трансплантата, что постепенно привело к улучшению результатов применения ТГСК в лечении ПИДС. Данная тенденция продемонстрирована в исследованиях как на больших группах больных с ПИДС, так и при

30 24 20 31 22

отдельных нозологиях [, , , , ].

Несмотря на всю сложность процедуры ТГСК, при ряде ПИДС аллогенная трансплантация является единственной возможностью полной коррекции иммунологического дефекта пациента. Исторически лучшие результаты ТГСК отмечены у пациентов, получивших трансплантат от HLA-

совместимых сиблингов. Проведение же ТГСК от альтернативных (неродственных и гаплоидентичных родственных) доноров ассоциировано с худшими исходами в виду более высоких рисков токсических осложнений [24]. Поскольку отказ от проведения ТГСК при ряде ПИДС ассоциирован с высокими рисками тяжелых осложнений и летальности пациентов в раннем возрасте, отсутствие у пациента HLA-совместимого родственного донора не должно ограничивать возможность проведения пациенту трансплантации. Именно поэтому на протяжении нескольких десятилетий отрабатываются подходы к проведению ТГСК пациентам с различными заболеваниями гемопоэза от альтернативных доноров, направленные на снижение токсичности, а следственно повышающие безопасность данного метода терапии [32].

1.2. Подготовительный этап перед ТГСК. Основные принципы, противоречия и пути решения.

Кондиционирование является важным подготовительным этапом ТГСК. Основные задачи кондиционирования при незлокачественных заболеваниях - уничтожение плюрипотентных гемопоэтических клеток реципиента для предотвращения аутореконституции после ТГСК, а также эрадикация лимфоидных клеток для профилактики иммунологического отторжения трансплантата. Проведение ТГСК без кондиционирования может обсуждаться только у пациентов с ТКИН, имеющих глубокий Т-клеточный дефицит и свободные внекостномозговые ниши для Т-лимфоцитов, поскольку для коррекции функционального дефекта при данной нозологии достаточно замещения донорскими клетками лишь Т-клеточного пула, без коррекции миелоидных клеток [33]. При остальных формах ПИДС важность проведения кондиционирования подтверждена ранним опытом ТГСК при различных нозологиях с поражением гемопоэтической ткани, что обусловлено, в первую очередь, необходимостью обеспечения стойкой миелоаблации [29]. Данный эффект достигался в первую очередь

использованием режимов, содержащих высокие дозы бусульфана и циклофосфамида, что приводило к высокой ассоциированной с ТГСК смертности за счет токсических эффектов в виде тяжелых инфекций на фоне глубокой аплазии кроветворения, прямой органной токсичности химиотерапевтических агентов (в том числе высокой частоте развития венооклюзивной болезни), а также высокому риску манифестации реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) [34, 35].

Внедрение режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью, преимущественно за счет редукции доз и количества алкилирующих агентов, позволило значимо уменьшить токсические эффекты, улучшив выживаемость пациентов, однако привело к частому развитию смешанного химеризма и, как следствие, повышению риска недостаточности трансплантата [36, 37, 38]. В отличие от пациентов, получающих ТГСК по поводу гемобластозов, у которых смешанный химеризм является предиктором рецидива основного заболевания, для некоторых пациентов с ПИДС коррекция основного заболевания может быть достигнута при стойкой персистенции лишь 20-30% донорских гемопоэтических клеток [39]. К сожалению, данный феномен реализуется не при всех ПИДС, например, по данным Могайо и соавторов смешанный (в сторону преимущественно реципиентского) миелоидный химеризм у пациентов с СВО приводит не только к тромбоцитопении, но и к повышению риска аутоиммунных заболеваний после ТГСК [22, 23].

Одним из возможных решений проблемы риска отторжения трансплантата при использовании режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью является применение новых химиотерапевтических агентов (таких как флударабин, треосульфан, тиофосфамид), позволяющих обеспечить стойкий миелоаблативный эффект с меньшими (по сравнению с классическими режимами миелоаблативного кондиционирования) рисками токсических осложнений [40,41,38]. Также эффективной опцией для попытки смещения клеточного химеризма в сторону донорского по данным ряда

исследовнаий является проведение посттрансплантационной клеточной терапии [42, 38].

Известно, что проведение ТГСК без использования дополнительных лимфодеплетирующих средств в кондиционировании повышает риски иммуноопосредованных осложнений (РТПХ и отторжения трансплантата) [43, 44]. Традиционно с целью элиминации иммунокомпетентных клеток как пациентов до ТГСК, так и доноров в составе трансплантата в режимы кондиционирования дополнительно включаются различные серотерапевтические агенты. Наиболее широко применяемые - это антитимоцитарный глобулин и анти-CD52 моноклональные антитела. При этом выбор оптимального препарата, дозы и режимы введения являются предметом дискуссий, так как эффективность в отношении профилактики РТПХ, как правило, коррелирует с увеличением рисков инфекционных осложнений на фоне глубокой лимфопении [45, 46].

1.3. Основные актуальные проблемы посттрансплантационного периода

Проведение аллогенной ТГСК для большинства пациентов ассоциировано с высокими рисками токсических осложнений как в раннем, так зачастую и позднем пострансплантационном периоде. Токсичность процедуры ТГСК обусловлена как прямыми повреждающими органы и ткани эффектами кондиционирования, так и высокими рисками инфекционных процессов на фоне глубокой лимфопении за счет иммуноаблативного эффекта кондиционирования, а также иммунными осложнениями ввиду неполной антигенной совместимости донора и реципиента. В связи с этим наиболее угрожаемыми по развитию токсических осложнений всегда являлись именно ТГСК от альтернативных доноров, при которых зачастую меры борьбы с иммунноопосредованными осложнениями (комплексная иммуносупрессия до и после ТГСК, глубокая очистка трансплантата от иммунных клеток) обеспечивают в том числе и длительную иммунологическую

некомпетентность пациентов с частыми тяжелыми инфекционными осложнениями.

1.3.1. Реакция трансплантат против хозяина

Реакция трансплантат против хозяина традиционно является одной из наиболее существенных проблем ТГСК. Опыт первых ТГСК показал, что до 75% реципиентов ТГСК имеют кожные, кишечные или печеночные проявления, обусловленные иммунологической реактивностью донорских клеток [29]. Немаловажным шагом в развитии ТГСК при переходе от сингенных трансплантаций к аллогенным (в первую очередь, от сиблингов) было осознание значимости феномена HLA-гистосовместимости [28]. По мере накопления информации об антигенах главного комплекса гистосовместимости было установлено, что меньшие риски как РТПХ, так и отторжения трансплантата, имеют пациенты, получившие ТГСК от HLA-совместимого по 5 основным группам антигенов гистосовместимости родственного или неродственного доноров [30,24]. Эффекты трансплантат против хозяина и хозяин против трансплантата реализуются соответственно донорскими или реципиентскими Т-лимфоцитами HLA зависимыми механизмами (через антиген презентацию). При этом HLA-совместимость донора и реципиента по главным классам гистосовместимости - важный, но не основной фактор, приводящий к активации Т-лимфоцитов. В качестве пусковых механизмов могут выступать антигены реципиента, презентируемые с помощью малых комплексов гистосовместимости (которые не учитываются при выборе донора). Важными триггерами РТПХ являются поврежденные химиотерапевтическими агентами и инфекционными процессами ткани реципиента, во-первых, за счет массивного синтеза цитокинов иммунокомпетентными клетками в очагах воспаления, во-вторых, за счет нарушения негативной селекции донорских аллореактивных лимфоцитов и созревания регуляторных Т-лимфоцитов при повреждении эпителиальных клеток тимуса [47]. Таким образом, на риск

Похожие диссертационные работы по специальности «Педиатрия», 14.01.08 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лаберко Александра Леонидовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Passweg J. R. и др. Use of haploidentical stem cell transplantation continues to increase: the 2015 European Society for Blood and Marrow Transplant activity survey report. Bone Marrow Transplant. 52, 811-817 (2017).

2. Grunebaum E. и др. Bone Marrow Transplantation for Severe Combined Immune Deficiency. JAMA 295, 508 (2006).

3. Bacigalupo A. и др. Transplantation of HLA-mismatched CD34+ selected cells in patients with advanced malignancies: severe immunodeficiency and related complications. Br. J. Haematol. 98, 760-766 (1997).

4. Aversa F. и др. Treatment of High-Risk Acute Leukemia with T-Cell-Depleted Stem Cells from Related Donors with One Fully Mismatched HLA Haplotype. N. Engl. J. Med. 339, 1186-1193 (1998).

5. Handgretinger R. и др. Transplantation of TcRaß/CD19 depleted stem cells from haploidentical donors: robust engraftment and rapid immune reconstitution in children with high risk leukemia. Blood, ASH Annual Meeting Abstracts, 1005 (2011).

6. Vantourout P., Hayday A. Six-of-the-best: unique contributions of y5 T cells to immunology. Nat. Rev. Immunol. 13, 88-100 (2013).

7. Bonneville M., O'Brien R. L., Born W. K. y5 T cell effector functions: a blend of innate programming and acquired plasticity. Nat. Rev. Immunol. 10, 467478 (2010).

8. Airoldi I. и др. T-cell reconstitution after HLA-haploidentical hematopoietic transplantation depleted of TCR- +/CD19+ lymphocytes. Blood 125, 2349-2358

(2015).

9. Lang P. h gp. Improved immune recovery after transplantation of TCRaß/CD19-depleted allografts from haploidentical donors in pediatric patients. Bone Marrow Transplant. 50, S6-S10 (2015).

10. Bertaina A. h gp. HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of + T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood 124, 822-826 (2014).

11. Kharya G. h gp. Haploidentical T-cell alpha beta receptor and CD19-depleted stem cell transplant for Wiskott-Aldrich syndrome. J. Allergy Clin. Immunol. 134, 1199-1201 (2014).

12. Ghosh S. h gp. Haploidentical stem cell transplantation in DOCK8 deficiency — Successful control of pre-existing severe viremia with a TCRaß/CD19-depleted graft and antiviral treatment. Clin. Immunol. 152, 111-114

(2014).

13. Fischer A. Human Primary Immunodeficiency Diseases. Immunity 27, 835845 (2007).

14. Picard C. h gp. Primary Immunodeficiency Diseases: an Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J. Clin. Immunol. 35, 696-726

(2015).

15. Rezaei N., Aghamohammadi A., Notarangelo L. Primary Immunodeficiency Diseases. Berlin: Springer Berlin Heidelberg, 2017, - c.1-81

16. Modell V. h gp. Global study of primary immunodeficiency diseases (PI)— diagnosis, treatment, and economic impact: an updated report from the Jeffrey Modell Foundation. Immunol. Res. 51, 61-70 (2011).

17. Murphy K. h gp. Janeway's immunobiology. New York: Garland Science, 2012, - ra. 1

18. Fischer A. h gp. Severe combined immunodeficiencies and related disorders. Nat. Rev. Dis. Primer 15061 (2015).

19. de la Morena M. T. h gp. Long-term outcomes of 176 patients with X-linked

hyper-IgM syndrome treated with or without hematopoietic cell transplantation. J. Allergy Clin. Immunol. 139, 1282-1292 (2017).

20. Booth C. h gp. X-linked lymphoproliferative disease due to SAP/SH2D1A deficiency: a multicenter study on the manifestations, management and outcome of the disease. Blood 117, 53-62 (2011).

21. Cole T. h gp. Clinical outcome in children with chronic granulomatous disease managed conservatively or with hematopoietic stem cell transplantation. J. Allergy Clin. Immunol. 132, 1150-1155 (2013).

22. Moratto D. h gp. Long-term outcome and lineage-specific chimerism in 194 patients with Wiskott-Aldrich syndrome treated by hematopoietic cell transplantation in the period 1980-2009: an international collaborative study. Blood 118, 1675-1684 (2011).

23. Ozsahin H. h gp. Long-term outcome following hematopoietic stem-cell transplantation in Wiskott-Aldrich syndrome: collaborative study of the European Society for Immunodeficiencies and European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 111, 439-445 (2008).

24. Gennery A. R. h gp. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: Entering a new century, do we do better? J. Allergy Clin. Immunol. 126, 602-610.e11 (2010).

25. Gatti R. h gp. Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency. The Lancet 292, 1366-1369 (1968).

26. De Koning J. h gp. Transplantation of bone-marrow cells and fetal thymus in an infant with lymphopenic immunological deficiency. The Lancet 293, 12231227 (1969).

27. Bach F. h gp. Bone-marrow transplantation in a patient with the Wiscott-Aldrich syndrome. The Lancet 292, 1364-1366 (1968).

28. Thomas E. D. h gp. Bone-Marrow Transplantation. N. Engl. J. Med. 292, 832-843 (1975).

29. Thomas E. D. h gp. Bone-Marrow Transplantation. N. Engl. J. Med. 292, 895-902 (1975).

30. Antoine C. h gp. Long-term survival and transplantation of haemopoietic stem cells for immunodeficiencies: report of the European experience 1968-99. The Lancet 361, 553-560 (2003).

31. Pai S.-Y., Notarangelo L. D. Hematopoietic Cell Transplantation for Wiskott-Aldrich Syndrome: Advances in Biology and Future Directions for Treatment. Immunol. Allergy Clin. North Am. 30, 179-194 (2010).

32. Aversa F. h gp. Allogeneic transplantation across the HLA barriers. Rev. Clin. Exp. Hematol. 5, 147-161 (2001).

33. Buckley R. H. h gp. Hematopoietic Stem-Cell Transplantation for the Treatment of Severe Combined Immunodeficiency. N. Engl. J. Med. 340, 508-516 (1999).

34. Marsh R. A. h gp. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for XIAP deficiency: an international survey reveals poor outcomes. Blood 121, 877-883 (2013).

35. Slack J. h gp. Outcome of hematopoietic cell transplantation for DNA double-strand break repair disorders. J. Allergy Clin. Immunol. (2017).

36. Amrolia P. h gp. Nonmyeloablative stem cell transplantation for congenital immunodeficiencies. Blood 96, 1239-1246 (2000).

37. Rao K. h gp. Improved survival after unrelated donor bone marrow transplantation in children with primary immunodeficiency using a reduced-intensity conditioning regimen. Blood 105, 879-885 (2005).

38. Chiesa R., Veys P. Reduced-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplant in primary immune deficiencies. Expert Rev. Clin. Immunol. 8, 255-267 (2012).

39. Hartz B. h gp. The minimum required level of donor chimerism in hereditary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 127, 3281-3290 (2016).

40. Slatter M. A. h gp. Treosulfan-based conditioning regimens for hematopoietic stem cell transplantation in children with primary immunodeficiency: United Kingdom experience. Blood 117, 4367-4375 (2011).

41. Morillo-Gutierrez B. h gp. Treosulfan-based conditioning for allogeneic

HSCT in children with chronic granulomatous disease: a multicenter experience. Blood 128, 440-448 (2016).

42. Slavin S. h gp. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood 91, 756-763 (1998).

43. Dvorak C. C. h gp. Comparison of outcomes of hematopoietic stem cell transplantation without chemotherapy conditioning by using matched sibling and unrelated donors for treatment of severe combined immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol. 134, 935-943.e15 (2014).

44. Bacigalupo A. h gp. Thymoglobulin Prevents Chronic Graft-versus-Host Disease, Chronic Lung Dysfunction, and Late Transplant-Related Mortality: Long-Term Follow-Up of a Randomized Trial in Patients Undergoing Unrelated Donor Transplantation. Biol. Blood Marrow Transplant. 12, 560-565 (2006).

45. Willemsen L. h gp. Impact of Serotherapy on Immune Reconstitution and Survival Outcomes After Stem Cell Transplantations in Children: Thymoglobulin Versus Alemtuzumab. Biol. Blood Marrow Transplant. 21, 473-482 (2015).

46. Admiraal R. h gp. Association between anti-thymocyte globulin exposure and CD4+ immune reconstitution in paediatric haemopoietic cell transplantation: a multicentre, retrospective pharmacodynamic cohort analysis. Lancet Haematol. 2, e194-e203 (2015).

47. Dertschnig S. h gp. Impaired thymic expression of tissue-restricted antigens licenses the de novo generation of autoreactive CD4+ T cells in acute GVHD. Blood 125, 2720-2723 (2015).

48. Nash R. A. h gp. Phase 3 study comparing methotrexate and tacrolimus with methotrexate and cyclosporine for prophylaxis of acute graft-versus-host disease after marrow transplantation from unrelated donors. Blood 96, 2062-2068 (2000).

49. Abdul Wahid, S. F. h gp. Comparison of Reduced-Intensity and Myeloablative Conditioning Regimens for Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Acute Myeloid Leukemia and Acute

Lymphoblastic Leukemia: A Meta-Analysis. Stem Cells Dev. 23, 2535-2552 (2014).

50. Parta M. h gp. Allogeneic Reduced-Intensity Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Chronic Granulomatous Disease: a Single-Center Prospective Trial. J. Clin. Immunol. 37, 548-558 (2017).

51. Tomblyn M. h gp. Guidelines for Preventing Infectious Complications among Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: A Global Perspective. Biol. Blood Marrow Transplant. 15, 1143-1238 (2009).

52. Storek J. Immunological reconstitution after hematopoietic cell transplantation - its relation to the contents of the graft. Expert Opin. Biol. Ther. 8, 583-597 (2008).

53. Mandell G., Bennett J., Dolin R. Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases. Philadelphia: Churchill Livingstone/Elsevier, 2010, raaBti 138-139.

54. Ljungman P. h gp. Donor Cytomegalovirus Status Influences the Outcome of Allogeneic Stem Cell Transplant: A Study by the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Clin. Infect. Dis. 59, 473-481 (2014).

55. Hiwarkar P. h gp. Frequent Occurrence of Cytomegalovirus Retinitis During Immune Reconstitution Warrants Regular Ophthalmic Screening in High-Risk Pediatric Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients. Clin. Infect. Dis. 58, 1700-1706 (2014).

56. Boeckh M., Garrett Nichols W. The impact of cytomegalovirus serostatus of donor and recipient before hematopoietic stem cell transplantation in the era of antiviral prophylaxis and preemptive therapy. Blood 103, 2003-2008 (2004).

57. Rooney C. M. h gp. Use of gene-modified virus-specific T lymphocytes to control Epstein-Barr-virus-related lymphoproliferation. Lancet Lond. Engl. 345, 913 (1995).

58. Feuchtinger T. h gp. Adoptive transfer of pp65-specific T cells for the treatment of chemorefractory cytomegalovirus disease or reactivation after haploidentical and matched unrelated stem cell transplantation. Blood 116, 4360-

4367 (2010).

59. Feuchtinger T. h gp. Safe adoptive transfer of virus-specific T-cell immunity for the treatment of systemic adenovirus infection after allogeneic stem cell transplantation. Br. J. Haematol. 134, 64-76 (2006).

60. Brodszki N. h gp. Novel treatment of severe combined immunodeficiency utilizing ex-vivo T-cell depleted haploidentical hematopoietic stem cell transplantation and CD45RA+ depleted donor lymphocyte infusions. Orphanet J. Rare Dis. 11, (2016).

61. van Esser, J. W. h gp. Epstein-Barr virus (EBV) reactivation is a frequent event after allogeneic stem cell transplantation (SCT) and quantitatively predicts EBV-lymphoproliferative disease following T-cell--depleted SCT. Blood 98, 972978 (2001).

62. Cohen J. M. h gp. EBV-related disease following haematopoietic stem cell transplantation with reduced intensity conditioning. Leuk. Lymphoma 48, 256-269 (2007).

63. Liu Q. h gp. Molecular monitoring and stepwise preemptive therapy for Epstein-Barr virus viremia after allogeneic stem cell transplantation. Am. J. Hematol. 88, 550-555 (2013).

64. Slatter M. A. h gp. Long-term immune reconstitution after anti-CD52-treated or anti-CD34-treated hematopoietic stem cell transplantation for severe T-lymphocyte immunodeficiency. J. Allergy Clin. Immunol. 121, 361-367 (2008).

65. Lang P. h gp. Transplantation of CD3/CD19 depleted allografts from haploidentical family donors in paediatric leukaemia. Br. J. Haematol. 165, 688698 (2014).

66. Dominietto A. h gp. In vivo B-cell depletion with rituximab for alternative donor hemopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 47, 101-106 (2012).

67. Christopeit M. h gp. Rituximab reduces the incidence of acute graft-versus-host disease. Blood 113, 3130-3131 (2009).

68. Luznik L. h gp. HLA-Haploidentical Bone Marrow Transplantation for Hematologic Malignancies Using Nonmyeloablative Conditioning and High-Dose,

Posttransplantation Cyclophosphamide. Biol. Blood Marrow Transplant. 14, 641650 (2008).

69. Schumm M. и др. Depletion of T-cell receptor alpha/beta and CD19 positive cells from apheresis products with the CliniMACS device. Cytotherapy 15, 12531258 (2013).

70. Hayday A. C. y5 T Cells and the Lymphoid Stress-Surveillance Response. Immunity 31, 184-196 (2009).

71. Handgretinger R. Negative depletion of CD3+ and TcRaP+ T cells: Curr. Opin. Hematol. 19, 434-439 (2012).

72. Locatelli F. и др. Negative depletion of a/p+ T cells and of CD19+ B lymphocytes: A novel frontier to optimize the effect of innate immunity in HLA-mismatched hematopoietic stem cell transplantation. Immunol. Lett. 155, 21-23 (2013).

73. Tumino M. и др. Haploidentical TCR A/B and B-cell depleted hematopoietic SCT in pediatric SAA and aspergillosis. Bone Marrow Transplant. 49, 847-849 (2014).

74. Mainardi C. и др. TCRaP CD19 depletion in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation performed for Hurler syndrome. Bone Marrow Transplant. 51, 438-439 (2016).

75. Porta F. и др. Partial depletion of TCR alpha/beta+/ CD19+ cells in matched unrelated transplantation of three patients with osteopetrosis. Bone Marrow Transplant. 50, 1583-1585 (2015).

76. Balashov D. и др. Single-Center Experience of Unrelated and Haploidentical Stem Cell Transplantation with TCRaP and CD19 Depletion in Children with Primary Immunodeficiency Syndromes. Biol. Blood Marrow Transplant. 21, 1955-1962 (2015).

77. European Society for Immunodeficiencies Diagnosis criteria. URL: http://esid.org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria.

78. Кузьменко Н.Б., Щербина А.Ю. Классификация первичных иммунодефицитов как отражение современных представлений об их

патогенезе и терапевтических подходах. РЖДГиО. 4(3), 51-57 (2017).

79. Stepensky P. и др. Bone Marrow Transplantation for Fanconi Anemia Using Fludarabine-Based Conditioning. Biol. Blood Marrow Transplant. 17, 1282-1288 (2011).

80. Блау О.В. Химеризм после аллогенной трансплантации немопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 6 (1), 34-39 (2013).

81. Maziarz R. T., Slater S. Blood and marrow transplant handbook: comprehensive guide for patient care. New York: Springer, 2015, -с. 161-166

82. Munker R. The BMT data book: including cellular therapy. Cambridge ; New York: Cambridge University Press, 2013, гл.7.

83. Triplett B. M. и др. Rapid memory T-cell reconstitution recapitulating CD45RA-depleted haploidentical transplant graft content in patients with hematologic malignancies. Bone Marrow Transplant. 50, 1012-1012 (2015).

84. Bacigalupo A. и др. Defining the Intensity of Conditioning Regimens: Working Definitions. Biol. Blood Marrow Transplant. 15, 1628-1633 (2009).

85. Tabilio A. и др. Graft engineering for allogeneic haploidentical stem cell transplantation. Blood Cells. Mol. Dis. 33, 274-280 (2004).

86. ESID guidelines for inborn errors final 2011. URL: https://www.ebmt.org/Contents/About-EBMT/Who-We-Are/ScientificCouncil/Documents/Forms/AllItems.aspx.

87. Konopleva M. и др. Leukemia cell mobilization with G-CSF plus plerixafor during busulfan-fludarabine conditioning for allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 50, 939-946 (2015).

88. Verhoeven D. H. J. и др. Reactivation of Human Herpes Virus-6 After Pediatric Stem Cell Transplantation: Risk Factors, Onset, Clinical Symptoms and Association With Severity of Acute Graft-Versus-Host Disease. Pediatr. Infect. Dis. J. 34, 1118-1127 (2015).

89. Mensen A. и др. Bone marrow T-cell infiltration during acute GVHD is associated with delayed B-cell recovery and function after HSCT. Blood 124, 963-

972 (2014).

90. Peters C. и др. Statement of current majority practices in graft-versus-host disease prophylaxis and treatment in children. Bone Marrow Transplant. 26, 405411 (2000).

91. Балашов Д. . Факторы риска и контроль вирусных инфекций после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей: диссертация на соискание докт. мед. наук, Федеральный научно-клинический центр десткой гематологии, онкологии и иммунологии, Москва, 2011

92. Богоявленская А. А. и др. Герпес-вирусные инфекции у реципиентов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с TCRaP and CD19 деплецией: факторы риска и прогноз. Вопросы Гематологии Онкологии и Иммунопатологии в Педиатрии 16, 10-21 (2017).

93. Marty F. M. и др.Maribavir prophylaxis for prevention of cytomegalovirus disease in recipients of allogeneic stem-cell transplants: a phase 3, double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet Infect. Dis. 11, 284-292 (2011).

94. Marty F. M. и др. CMX001 to Prevent Cytomegalovirus Disease in Hematopoietic-Cell Transplantation. N. Engl. J. Med. 369, 1227-1236 (2013).

95. O'Rafferty C. и др. Administration of G-CSF from day +6 post-allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents accelerates neutrophil engraftment but does not appear to have an impact on cost savings. Pediatr. Transplant. 20, 432-437 (2016).

96. Fioredda F. и др. Stem cell transplantation in severe congenital neutropenia: an analysis from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Blood 126, 1885-1892 (2015).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДВ - аденовирус

БАЛ - бронхо-альвеолярный лаваж

ВВИГ - внутривенный иммуноглобулин

ДИ - доверительный интервал

ГКС - глюкокортикостероиды

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГСК - гемопоэтических стволовые клетки

ГФЛГ - гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КВ - кумулятивная вероятность

НТ - недостаточность трансплантата

ОВ - общая выживаемость

ПИДС - первичные иммунодефицитные состояния ПСК - периферические стволовые клетки

ПТЛБ - посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь

РТПХ - реакиця трансплантат против хозяина

СВО - синдром Вискотта -Олдрича

ТВН - тяжелая врожденная нейтропения

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТКИН - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦФ - циклофосфамид

ХГБ - хроническая гранулематозная болезнь ЭБВ - Эпштейн-Барр вирус HLA - human leukocyte antigen

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1. Основные характеристики пациентов

Пац иент

Диагноз

Пол

Возраст на

момент

ТГСК

Контроль над осложнениями

Донор

Кондиционирование

Профилактическая ИСТ после ТГСК

Гипер IgM

М

2,39

Да

Неродств

Трео+Флю+АТГАМ

ИК+ММФ

2.

СВО

М

0,90

Да

Неродств

Трео+Флю+ АТГАМ

ИК

3.

ХГБ

М

5,62

Да

Неродств

Трео+Флю+ АТГАМ

ИК

4.

Др ПИДС

Ж

1,12

Да

Неродств

Трео+Флю+ АТГАМ

ИК

5.

ГФЛГ

Ж

6,25

Да

Неродств

Трео+Флю+Алем

ИК+ММФ

6.

СВО

М

6,17

Да

Неродств

Трео+Флю+ АТГАМ+Рит

ИК+Мтр

7.

СВО

М

5,22

Да

Неродств

Трео+Флю+ АТГАМ+Рит

ИК

8.

WHIM

Ж

3,72

Да

Неродств

Трео+Флю+ АТГАМ

ИК+Мтр

9.

СВО

М

1,25

Да

Гапло

Трео+Флю+ АТГАМ

ИК+Мтр

10.

ГФЛГ

Ж

1,99

Да

Гапло

Трео+Флю+ АТГАМ

ИК+Мтр+ГКС

11.

Др ПИДС

М

4,22

Нет

Неродств

Трео+Флю+ АТГАМ

ИК+Мтр

12.

СВО

М

2,27

Да

Неродств

Трео+Флю+Тимо

ИК+Мтр

13.

ТВН

М

8,99

Да

Неродств

Трео+Флю+Тимо

ИК+Мтр

14.

ГФЛГ

М

15,68

Да

Неродств

Трео+Флю+Тимо

ИК+Мтр+Абат

15. Ниймеген Ж 17,10 Нет Неродств Бу+ЦФ+Флю+Тимо+Рит ИK+Mтр+Абат

16. Др ПИДС M 10,76 Да Неродств Трео+Флю+Mел+Тимо ИK+Mтр

17. ГФЛГ M 11,29 Да Неродств Трео+Флю+Тимо+Рит ИK+Mтр

18. Ниймеген Ж 5,00 Да Неродств Бу+ЦФ+Флю+Тимо ИK+Mтр

19. СВО M 2,01 Да Неродств Трео+Флю+Тимо+Рит HK+Абат

20. STAT1 M 6,33 Нет Неродств Трео+Флю+Тимо+Рит ИK+Mтр+MMФ+Абат

21. ТВН M 1,58 Да Неродств Трео+Флю+Mел+Тимо+Рит ИK+Mтр

22. ТВН M 1,12 Да Гапло Трео+Флю+Mел+Тимо+Рит ИK+Mтр

23. ХГБ M 3,13 Да Неродств Трео+Флю+Mел+Тимо ИK+Mтр

24. Гипер IgM M 1,58 Да Неродств Трео+Флю+Mел+Тимо ИK

25. Гипер IgM M 4,17 Да Неродств Трео+Флю+Mел+Тимо ИK+Mтр

26. СВО M 1,40 Да Неродств Трео+Флю+Тимо+Рит ИK+Mтр+Абат

27. СВО M 1,31 Да Гапло Трео+Флю+Тимо+Рит ИK+Mтр

28. CHH Ж 3,02 Да Неродств Трео+Флю+Mел+Тимо+Рит ИK+Mтр

29. ГФЛГ M 2,43 Да Гапло Трео+Флю+Тимо+Рит ИK

30. CHS M 3,17 Да Неродств Трео+Флю+Mел+Тимо+Рит ИK+Mтр+Абат

31. IPEX M 11,37 Да Неродств Трео+Флю+Mел+Тимо+Рит ИK+Mтр+ГKС

32. Ниймеген M 5,81 Да Неродств Бу+ЦФ+Флю+Тимо ИK+Mтр+ГKС

33. Др ПИДС Ж 11,39 Нет Неродств Трео+Флю+Тио+Алем+Рит ИК+ММФ

34. СВО М 6,66 Да Неродств Трео+Флю+Тимо+Рит ИК+Мтр

35. Гипер ^М М 1,53 Да Неродств Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит ИК+Мтр+ГКС

36. СВО М 1,04 Да Неродств Трео+Флю+Тимо+Рит ИК+Мтр+Абат

37. СВО М 0,92 Нет Неродств Трео+Флю+ЦФ 100+Рит ИК+Мтр

38. Ниймеген М 7,55 Да Неродств Бу+ЦФ+Флю+Тимо+Рит ИК+Мтр+Абат

39. Др ПИДС М 17,52 Да Неродств Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит ИК+Мтр+ГКС+Абат

40. Др ПИДС М 4,31 Нет Неродств Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит Борт

41. Др ПИДС Ж 4,35 Нет Неродств Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит Борт+ГКС+Абат

42. ГФЛГ Ж 1,19 Да Неродств Трео+Флю+Тимо+Рит ИК+Мтр

43. ХГБ М 14,87 Нет Неродств Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит ИК+Мтр

44. СВО М 1,07 Нет Неродств Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит ИК+Мтр

45. XLA М 10,73 Да Неродств Трео+Флю+Тимо+Рит ИК+Мтр+ГКС+иФНО

46. РГК3ё М 5,32 Нет Неродств Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит Мтр+ММФ+ГКС

47. Др ПИДС М 16,13 Да Неродств Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит ИК+Мтр

48. Гипер ^М М 1,99 Да Неродств Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит ИК+ГКС

49. ТВН Ж 1,35 Да Неродств Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит ИК

50. ГФЛГ Ж 12,38 Да Неродств Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит ИК

51. ТВН Ж 1,13 Да Гапло Трео+Флю+Мел+Тимом ИК

52. ХЛПС М 1,38 Нет Гапло Трео+Флю+ЦФ30+Тимо+Рит ГКС

53. CHS М 1,91 Да Неродств Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит ИК

54. ХГБ М 7,97 Да Неродств Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит ИК+ГКС

55. СВО М 3,00 Да Гапло Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит ИК

56. СВО М 1,05 Да Гапло Трео+Флю+Мел+Тимо+Рит ИК

57. СВО М 3,10 Нет Гапло Трео+Флю+ ЦФ120+Тимо+Рит ИК

58. Ниймеген Ж 9,78 Да Неродств Бу+ЦФ+Флю+Тимо+Рит ИК+Мтр

59. ГФЛГ Ж 1,08 Да Неродств Трео+Флю+Тио+Тимо+Рит ИК

60. ГФЛГ ж 0,84 Да Неродств Трео+Флю+Тио+Тимо+Рит ИК

*СВО - синдром Вискотта-Олдрича, ГФЛГ - гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз, Гипер-IgM, гипер-IgM синдром (дефицит CD40L), ТВН - тяжелая врожденная нейтропения, ХГБ - хроническая гранулематозная болезнь Ниймеген - Синдром Ниймеген, IPEX - X-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии, энтеропатии, Х-ЛПС - X-сцепленный лимфопролиферативный синдром , CHH - синдром Мак-Къюсика^ШМ- WHIM синдром (бородавки, гипогаммаглобулинемия, миелокатексис), CHS - синдром Чедиака-Хигаши, XLA- X-сцепленная агаммаглобулинемия, PIK3d - синдром активации PIK3d, STAT1 - дефицит STAT1, Др ПИДС - другие генетически не верифицированные комбинированные ПИДС; М - мужской, Ж - женский;

Гапло - гаплоидентичный, Неродств - неродственный;

Флю - флюдарабин, 150мг/кг, Трео - треосулъфан, 36-42г/м2, Мел - мелъфалан, 140мг/кг, Тио - тиотепа, 10мг/кг ЦФ - циклофосфамид, мг/кг, Тимо - тимоглобулин, 5-7,5мг/кг, АТГАМ, 90мг/кг, Алем - алемтузумаб, 1мг/кг, Рит -ритуксимаб, 100-200мг/м2;

ИК - ингибиторы калъциневрина (циклоспорин Змг/кг/сут или такролимус 0,015-0,03мг/кг/сут), Мтр - метотрексат, 5мг/м2, дни +1, 3, 6, ММФ - микофенолата мофетил, Борт - бортезомиб 1,4мг/м2, дни -5, 2, +2, 5, ГКС -глюкокортикостероиды, иФНО - ингибиторы фактора некроза опухоли, Абат - абатацепт

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.