Эффективность системной антимикотической терапии осложненных форм онихомикозов, обусловленных Trichophyton rubrum, с учетом данных анализа клеточного и гуморального иммунитета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Айрапетян, Наринэ Рубеновна

• Айрапетян, Наринэ Рубеновна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Айрапетян, Наринэ Рубеновна

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

ГЛАВА 3. Клиническая эффективность препарата Румикоз итраканазол).

ГЛАВА 4. Получение и характеристика основных антигенов гриба 63 Trichophyton rubrum.

4.1. Разработка методов культивирования грибов T.rubrum для 63 получения антигенов гриба.

4Л .1. Выбор среды культивирования.

4.1.2. Выделение белков из мицелия гриба.

4.1.3. Гель-фильтрация белков.

4.2. Распознавание антигенов гриба антителами из сывороток 68 больных онихомикозом.

4.2.1. Идентификация основных белков, распознаваемых IgG и IgE из 68 пула сывороток больных онихомикозом.

4.2.2. Распознавание антигенов гриба индивидуальными 69 сыворотками больных.

4.2.3. Общий уровень IgE антител в сыворотке крови больных 71 онихомикозом и чувствительность к распространенным аллергенам.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - антиген

АД - атопический дерматит

БАВ - биологически активные вещества

ГКГС (HLA) - главный комплекс гистоиммуносовместимости

ИЛ - интерлейкины

ИНФу — интерферон гамма

ПГ - простагландины

ПЦР-ОТ - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ТФР - трансформирующий фактор роста

ФНО - фактор некроза опухолей

CD3+ - Т-лимфоциты

CD4+ — Т-лимфоциты хелперы

CD8+ - Т-лимфоциты цитотоксические

CD16+ - NK-клетки — натуральные киллеры

CD 19+ 20+ 22+ 23+ - В-лимфоциты

Ig - иммуноглобулины

ICAM - молекулы межклеточной адгезии

VCAM - молекулы адгезии эндотелиоцитов

SCORAD - Scoring of Atopic Dermatitis-шкала оценки тяжести АД

TCR — Т-клеточный рецептор

ТхО - ThO - недифференцированные Т-лимфоциты

Txl -Thl - Т-лимфоциты хелперы 1 типа

Тх2 - Th2 — Т-лимфоциты хелперы 2 типа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность системной антимикотической терапии осложненных форм онихомикозов, обусловленных Trichophyton rubrum, с учетом данных анализа клеточного и гуморального иммунитета»

В настоящее время регистрируется высокий уровень заболеваемости дерматомикозами, особенно осложненными формами. Присоединение грибковой инфекции при различных заболеваниях кожи наблюдается особенно часто на фоне снижения общей иммунной резистентности больного. Наличие хронически текущей микотической инфекции- кожи предрасполагает к сенсибилизации иммунной системы антигенными* структурами клетки гриба. В этом случае возможно параллельное развитие атопической реакции макроорганизма и формирование аллергодерматозов. Известны работы по изучению антигенных свойств возбудителей микозов стоп и кистей, особенно широко распространенного гриба Trichophyton rubrnm. Считается, что микозы стоп — одна из основных причин развития экзематозных реакций. В то же время экзема микотического генеза. осложняет клинические проявления микозов стоп и составляет, по разным источникам, от 20% до 30% от всех дерматозов. Для такой формы экземы характерны острое течение процесса с наличием1 экзематидов и высокой1 частотой рецидивов. Роль микотической инфекции при аллергодерматозах и их взаимосвязи изучены, однако, все еще недостаточно. Особенности течения* осложненных форм дерматомикозов, требуют новых подходов к лечению таких пациентов. Анализ состояния иммунитета у этих больных на современном уровне позволит оптимизировать лечение больных с микозами, осложненными аллергодерматозами.

Патогенезу онихомикоза как ранее, так и сейчас уделяется недостаточное внимание. В большой мере заболевание рассматривается как косметологическое как врачами, так и больными. Лечение, дорогое и длительное, часто приводит лишь к временной ремиссии и может вызывать побочные эффекты. Для разработки успешной тактики ведения таких больных требуется понимание причин возникновения онихомикоза. Следует отметить усилия русских исследователей и врачей, которые активно занимались изучением особенностей патогенеза микозов, вызванных грибами

Trichophyton rubrum, в 70-90x годах прошлого века. Анализ литературы показал, что за последние 20 лет получено не так много новых данных по патогенезу заболевания. Это объясняется, по-видимому, тем фактом, что не было выявлено какого-либо значительного отклонения в функционировании разных систем организма при онихомикозе. Можно предположить, что ключевым предрасполагающим фактором является снижение бактерицидности кожи в районе ногтевого ложа, что приводит к удержанию мицелия гриба и его прорастанию в ткань ногтя. Особенности роста и структура мицелия трихофитона помогает ему колонизировать ногтевую пластину, куда нет доступа клеткам иммунной системы. Даже при наличии распознавания антигенов гриба клетками адаптивной* и врожденной системы иммунитета элиминация гриба возможно только из мягких тканей, снабженных кровеносными сосудами. Однако механизмы резистентности кожи к различным патогенам пока изучены плохо.

Известно, что кожа формирует эффективный барьер между окружающей средой и организмом, предупреждающий инвазию патогенов, защищающий от химических и физических воздействий среды, контролирующий потерю воды, солей и микроэлементов [Proksch, 2008]. Физический барьер локализуется, главным образом, в роговом слое и состоит из слоя безядерных клеток с ороговевшим остовом и элементами цитоскелета, соединенных десмосомами с соседними клетками, а также с межклеточным пространством, заполненным липидными молекулами, имеющими цитотоксическую активность. Эти липиды синтезируются кератиноцитами в процессе дифференцировки и транспортируются во внеклеточное пространство, где формируют ламиллярные тела. Оболочка ороговевшей клетки вместе с липидами формирует плотный полимер, к которому ковалентно присоединены церамиды А и В, на которые далее садятся свободные церамиды, жирные кислоты и холестерол из рогового слоя. Белок филаггрин перекрестно связывается с нитями кератина, формируя макрофибрилы. Формирование барьерной функции зависит также от цитокинов, циклического аденозиимоиофосфата и кальция. Известно, что нарушение барьерной функции кожи важны в патогенезе контактного дерматита, ихтиоза, псориаза и атопического дерматита. С большой вероятностью, именно нарушение состава секрета кожи является также предрасполагающим фактором онихомикоза. Изучение этого вопроса является делом будущего. Цель данной работы — определить особенности изменений в функционировании иммунной системы у больных с онихомикозом, используя все современные методы. Кроме того, мы провели клиническое исследование эффективности интраканазола (румикоза) для лечения онихомикозов, осложненных аллергодерматозами.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Айрапетян, Наринэ Рубеновна

ВЫВОДЫ

1. Показана высокая эффективность (80 больных (93%), клинико-этиологическое излечение), безопасность (хорошая переносимость) и фармакоэкономичность румикоза по методу пульс-терапии при лечении больных онихомикозом, осложненными и неосложненными формами. Положительный клинико-этиологический эффект у 53 больных онихомикозом (96?6%), осложненным экзематизацией, позволяет поддерживать длительно состояние клинической ремиссии аллергодерматозов - от 6-12 месяцев.

2. Разработана методика культивирования T.rubrum, получен и охарактеризован экстракт гриба.

3. Показано, что у 50% больных онихомикозом, вызванным T.rubrum, выявляются IgG антитела к белкам гриба, белок с массой около 70кДа распознается большинством сывороток. IgE антител, специфичных к антигенам гриба, не выявлено. У 40% больных онихомикозом наблюдается повышенный уровень содержания общего IgE в сыворотке крови. У 45% больных наблюдается сенсибилизация к распространенным аллергенам.

4. Функциональная активность клеток врожденной системы иммунитета (нейтрофилов и макрофагов) у больных онихомикозом находится в пределах нормы.

5. Среди лимфоцитов снижено число CD8+ Т-клеток и увеличено число натуральных киллеров и активированных Т-клеток, что соответствует хроническому иммунному процессу. У 35% больных также выявляется клеточный ответ на антигены гриба. Анализ цитокинового профиля показал сдвиг в сторону Тх2 ответа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Уровень заболеваемости онихомикозом различной этиологии, клинической формы и локализации повышается ежегодно на 5% [104]. На долю онихомикозов приходится около 30% всех кожных грибковых инфекций. Заболевание существенно снижает качество жизни и социальную адаптацию больных. Эти больные могут быть источником инфекции в семье и в закрытых коллективах. Наличие хронически текущей микотической инфекции кожи предрасполагает к сенсибилизации иммунной системы-антигенными структурами гриба. Тем самым онихомикозы могут как провоцировать, так и утяжелять течение различных аллергодерматозов иного генеза. Среди возбудителей онихомикозов стоп Trichophyton rubrum занимает первое место в странах Европы, в том числе и в России, где* на его долю приходится 80% выделенных культур дерматомицетов [105].

Считается, что микозы стоп являются' одной из основных, причин развития экзематозных реакций'. Известны работы по изучению антигенных свойств Trubrum. По данным* ряда авторов, отмечаются специфические кожные аллергические реакции с грибковыми аллергенами. Экзема микотического генеза осложняет течение микозов стоп и составляет, по разным источникам, 20-30% от всех дерматозов. Исследований по ассоциации грибковых инфекций с аллергическими реакциями» проводится мало. Следует отметить, что при аллергодерматозах значительную роль играет ответ по типу Т-хелперов 2, тогда как при онихомикозах имеющиеся данные свидетельствуют о преимущественной активации при ответе на грибы Т-хелперов 1-го типа [150, 185]. Роль микотической инфекции при. аллергодерматозах и их взаимосвязи изучены недостаточно. Особенности течения осложненных форм онихомикозов требуют новых подходов к лечению таких пациентов. Анализ состояния иммунитета у этих больных на современном уровне позволит оптимизировать лечение больных с онихомикозами, осложненными аллергодерматозами.

Целью исследования являлась оценка эффективности терапии больных осложненными формами, онихомикоза системным антимикотическим' препаратом Румикоз на основании изучения особенностей иммунитета больных с использованием антигенов гриба Т.rubrum.

В настоящее исследование было включено 86 амбулаторных больных (51 мужчина и 35 женщин)-в возрасте 16-60 лет, наблюдавшихся!в КВКД!№ 1 и № 29 г. Москвы с диагнозом онихомикоза стоп и/или кистей, вызванного T.rubrum. Диагноз устанавливался в каждом отдельном случае на основании клинического, микроскопического и культурального исследований: В ходе исследования больные были разделены на две группы. 1 группу составили 30 больных неосложненными формами онихомикоза, II группу— 56 больных онихомикозом, осложненным аллергодерматозами. Двое (4%) больных страдали онихомикозом стоп и кистей, 54 (96%) страдали онихомикозом стоп. Осложнения в виде дисгидротической экземы отмечены у 38 (68%) пациентов, микробной экземы - у 18 (32%) с числом рецидивов?не менее 4 раз в год. Больные в обеих группах были идентичны tпо тяжести'клинических проявлений онихомикоза, продолжительности > заболевания, возрасту, общему состоянию. Третья контрольная группа — доноры (здоровые лица):

Пациенты с онихомикозов1 в I и П< группах получали- системную антимикотическую терапию с применением отечественного препарата Румикоз по методу пульс-терапии. Лечение осложнений' онихомикоза осуществляли по общепринятым принципам лечения больных экземой, с учетом клинической картины, остроты процесса; его распространенности, переносимости и эффективности применяемого препарата, индивидуализировали их с учетом возможной висцеральной патологии.

В результате проведенного лечения в I и II группах полное клиническое и этиологическое излечение онихомикоза отмечено у 80 (93%) больных. Эти больные получили 3 курса пульс-терапии. При микологическом исследовании в конце лечения'мицелия и роста грибов не получено. Шести (7%) больным (2 пациента I группы и 4 пациента II группы) потребовался дополнительный курс терапии, который проводили на 13-й неделе. Наблюдение проводили около 2 лет. За это время с рецидивом онихомикоза обратилось 14 (16%) больных.

Более 93% пациентов оценили переносимость препарата на «отлично», 6,6% - на «хорошо», что выражалось в появлении побочных эффектов в виде тошноты, рвоты, диареи, болей в эпигастрии и правом подреберье, которые купировались сами собой в течение нескольких дней» и не требовали отмены препарата. У 100% пациентов биохимические показатели крови оставались в пределах нормы.

На фоне терапии онихомикоза препаратом Румикоз эффективным оказалось лечение его осложнений. В последующем, после излечения грибкового поражения стоп, экзема обычно протекала мягче, обострения были реже, ремиссии длительнее. За время нашего наблюдения в течение 612 мес обострение наблюдалось у 3 (3,4%) больных.

Исследование особенностей иммунитета больных онихомикозом представляет собой интересную и актуальную задачу. Работ, посвященных, изучению патогенеза заболевания, значительно меньше. За прошедшее десятилетие изменились методы анализа параметров иммунной системы, накоплены новые данные о функционировании иммунной системы. Поэтому мы провели определенную ревизию ранее полученным данным и перепроверили в свете новых данных ранее полученные результаты.

Один из очевидных вопросов в патогенезе микозов связан с участием фагоцитирующих клеток в защите от микотической инфекции. С одной стороны, есть данные, показывающие снижение количества клеток Лангерганса в очагах микотического поражения [198]. С другой стороны, показано, что в дерме больных онихомикозом увеличено число клеток Лангерганса и Т-клеток [223]. В литературе достаточно глубоко освещены выявленные у больных онихомикозом нарушения фагоцитоза, коррелирующие с тяжестью, длительностью течения и распространенностью микотического процесса [17, 62, 72, 88, 114, 121]. Поэтому одной из первых задач данного исследования была оценка количества и качества фагоцитов. Поскольку нарушения фагоцитоза должны наблюдаться в целом по организму, то мы провели анализ фагоцитирующей способности нейтрофилов и макрофагов крови и не выявили грубых нарушений фагоцитоза, осуществляемого этими клетками. Определенное снижение наблюдали на уровне тенденции (р^О, 12-0,06). Отсутствие значительных дефектов фагоцитоза у больных онихомикозом говорит о том, что эти^клетки могут выполнить свою функцию в тканях, однако не выполняют. Причин этого может быть несколько. Например, фагоциты плохо попадают в ткани, питающие ногтевую пластинку, из-за снижения экспрессии эндотелиальными клетками молекул воспаления и адгезии, привлекающих нейтрофилы! и макрофаги в эти ткани. Второй причиной локальной дисфункции фагоцитов может явиться увеличенная по сравнению с нормой микотическая нагрузка из-за снижения фунгицидной активности кожного сала. Третьей причиной) отсутствия фагоцитов в нужном месте может явиться наличие других хронических инфекционных заболеваний, отвлекающих на себя клетки, иммунной системы. У разных больных дебют заболевания может быть связан с одной или несколькими причинами-дисфункции фагоцитов. Однако только у больных с распространенными микозами не только ногтей, но и гладких тканей можно ожидать серьезного нарушения функции фагоцитов.

Вторым часто выявляемым дефектом у больных онихомикозом является дисфункция Т-клеток. По данным большинства авторов, у больных микозами, в том числе онихомикозами, наблюдается снижение относительного и абсолютного количества Т-лимфоцитов [62, 72, 121, 145, 161, 193, 201]. С другой стороны, также сообщается об отсутствии выраженных изменений количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций у обследованных больных, что связывают с ограниченностью поражения и коротким сроком течения микотической инфекции [226].

О нарушении функциональной активности Т-лимфоцитов свидетельствует угнетение реакции бласт-трансформации и снижение индекса торможения миграции лейкоцитов как с неспецифическим (ФГА), так и со специфическим митогеном* (аллерген интердигитального и красного^ трихофитона) [121, 145, 201]. Следует отметить, что наиболее выраженное снижение функциональной активности Т-клеток наблюдается у больных экссудативной формой микоза с микидами или экзематизацией, при множественном онихомикозе [37, 120]. По данным В.А. Федотова (1991), иммунодепрессия Т-лимфоцитов, обнаруженная- у 75% больных, преимущественно генерализованным микозом кожи и ногтей, экссудативными формами микоза, характеризовалась низким уровнем ТРОК, недостаточным бластообразованием в присутствии ФГА и грибкового антигена, продукцией медиатора клеточного иммунитета, тормозящего миграцию лейкоцитов, отрицательными!замедленными кожными реакциями, на специфический аллерген и аппликации ДНХБ, а также уменьшением включения в ядра лимфоцитов НЗ-тимидина.

Под нашим наблюдением находились, больные, у которых микотическая инфекция, ограничивалась, поражением ногтевых пластинок. Для этой группы больных не было выявлено снижения пролиферации, вызванной поликлональным стимулированием (реакция бласт-трансформации). Более того, мы выявили у 38% больных ответ на антигены гриба, тогда как у доноров этот ответ отсутствовал. Естественно, что с распространенностью процесса нагрузка на иммунную систему возрастает, что может приводить к истощению ее резервов.

Типирование различных иммунных заболеваний на Txl- и Тх2-ассоциированные помогает понять основной тип распознаваемого антигена. Так, при преимущественном ответе по Txl типу следует ожидать наличие хронических вирусных инфекций, а при ответе по Тх2 типу — паразитарных, бактериальных и аллергических. Для онихомикоза* серьезных работ по определению типа Т-клеточного ответа не проводилось. В литературе есть ряд данных, показывающих, что у больных дерматомикозами в коже осуществляется полноценный Txl ответ с высокой продукцией ИФН-г и ИЛ

8, продуцируемого Т-клетками и нейтрофилами, соответственно [185]. В дерме и эпидермисе наблюдается-увеличение числа" клеток Лангерганса и Т-клеток [223]. Кератиноциты кожи продуцируют высокий уровень, гуморальных факторов в ответ на антигены трихофитона [185]. Сохранение лимфокиносинтезирующей активности Т-лимфоцитов у больных микозами, вызванными Т.гиЪгит, сообщается и другими, авторами [48]. Полученные нами данные дали совершенно другой результат. Основной» тип ответа на поликлональный стимул у этих больных больше походил на ответ Тх2 клеток с повышенной^продукцией ИЛ-4 и -5 и снижением ИФН-г.

Данные литературы о количестве В-лимфоцитов при микозах противоречивы, что, вероятно, связано с различным контингентом* обследованных лиц. Снижение количества В-лимфоцитов наблюдается1 преимущественно у больных с распространенным, длительно текущим микотическим процессом^ [88, 120], повышение - при эксудативных формах микоза с длительностью заболевания не более 5 лет, ограниченным^ онихомикозом- [37, 121]. Одним из наиболее интересных для нас вопросов' было изучение, наличия гиперчувствительности' I типа к. антигенам гриба: Литературные данные показали, что реактивность такого типа- выявляется только методом кожных проб [154, 230], тогда как методом ИФА не было выявлено IgE к антигенам трихофитона у больных онихомикозом [166]. Сообщалось также о случае астмы, вызванной, гиперчувствительностью к трихофитону [151]. Лечение противомикотическими препаратами привело к разрешению астмы, и собственно микоза. В литературе есть, описания отдельных клинических случаев, когда у больных наблюдается-формирование IgE к антигенам гриба [155, 200]. Таким образом, можно было ожидать наличия сенсибилизации к грибам у больных онихомикозом. Полученные ранее отрицательные данные по* выявлению IgE-антител методом ИФА могли быть связаны с плохими экстрактами, используемыми для анализа. Мы провели отдельный поиск статей, в которых бы был приведен форез или блот белков трихофитона. Из двух статей результаты лучшей приведены в обзоре литературы. В связи с этой ситуацией мы провели работу по получению и характеристике антигенов гриба трихофитон.

В процессе анализа гуморального ответа на антигены гриба было показано, что сыворотки больных распознают их за счет связывания JgG. IgE к этим антигенам нам выявить не удалось. Выделение антигенов гриба показало, что его мицелий содержит достаточно малое количество цитоплазмы, и сам процесс выделения представляет значительную трудность. Это означает, что, находясь в ногтевой пластинке, гриб выделяет мало белков, которые могли бы распознаваться иммунной системой. В этом смысле такое «тихое» поведение позволяет избегать, внимания со стороны иммунитета больных.

Анализ литературных данных показал, что при онихомикозах обнаруживают множественные нарушения в функционировании различных органов и систем, включая иммунную систему. Совершенно очевидно, что< причиной возникновения большинства инфекционных заболеваний, в равной степени это относится и к микозам, является не просто возбудитель, а взаимодействие возбудителя и организма. Патогенность возбудителя и восприимчивость организма рассматриваются как факторы, определяющие это- взаимодействие [9, 13]. Патогенность грибов-дерматомицетов проявляется в их способности выживать и расти в ткани» ногтей при снижении защитных сил организма либо при наличии врожденного дефекта барьерных тканей, к которым относятся кожа и ногти. Наличие врожденного дефекта эпителиальных тканей у части больных онихомикозом можно предположить по ассоциации микоза с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта [40, 58, 64, 94, 120] и атопическими заболеваниями [61, 221, 222]. Стигмы атопии рассматриваются как фактор, способствующий развитию микотического процесса, и регистрируются у взрослых больных микозами в 5 раз чаще, а у детей в 3 раза чаще, чем у лиц, их не имеющих [Sveagaard S., 1982]. Микозы нередко встречается у лиц с такими кожными заболеваниями, как гипергидроз, ладонно-подошвенный кератоз, аллергодерматоз, ихтиоз, инволюционный гипогидроз, пустулезный бактерид Эндрюса и др. [26, 29, 45, 55, 59, 61, 95, 125]. На настоящий момент данных о состоянии кожного барьера (его бактерицидность, проницаемость для воды, рН, уровень сала) при онихомикозе, да и при других кожных заболеваниях нет. Нам кажется, что именно состояние кожного барьера с его неспецифическими факторами защиты играет решающую роль в фирмировании первичного очага микоза.

Онихомикоз, вызванный колонизацией ногтей грибами Т.rubrum, часто имеет ограниченный характер и протекает хронически. Многие больные рассматривают заболевание как косметический дефект и не обращаются к врачу. Однако в ряде случаев заболевание начинает прогрессировать, инфекция переносится на соседние ногти, иногда переходя на кожу. У некоторых больных наблюдаются осложненные формы онихомикоза, при которых не ясна связь между онихомикозом и кожными проявлениями. Возможно, что грибковая* инфекция вызывает сенсибилизацию иммунной системы на антигены гриба, что и приводит к аллергическим проявлениям на коже. С другой стороны, онихомикоз может чаще развиваться у людей с предрасположенностью к аллергическим реакциям на коже. Проведенное нами исследование отвечает на ряд этих вопросов. Так, мы показали, что у больных онихомикозом наблюдается активация Тх2 клеток, повышена продукция IgG, распознающих антигены гриба, в 30-40% случаев несколько повышен общий IgE крови, выявляются IgE-антитела к аллергенам стандартной панели. Все это означает, что даже при отсутствии кожных осложнений иммунная система реагирует на имеющуюся инфекцию, но не может полностью элиминировать патоген. Как и в случае с другими инфекциями, когда иммунная система не справляется, происходит локализация инфекции за счет создания ограниченного барьера: изменяется структура ногтя, вокруг инфицированного ногтя* концентрируются иммунные клетки. Наличие только одного пораженного ногтя означает, что иммунная система справляется с функцией контроля- инфекции в остальных ногтевых пластинках. Снижение иммунных показателей неизбежно приведет к распространению^ процесса. Поэтому противогрибковая терапия; уменьшающая патогенную нагрузку, позволяет, во-первых, разгрузить иммунную5 систему, а, во-вторых, предотвратить/замедлитьfраспространение' инфекции. В настоящий момент эффективная противогрибковая терапия возможна только при применении системных препаратов, что связано^ с недостаточной* эффективностью доставки наружных препаратов в «плотную ткань ногтя. Системная противогрибковая^ терапия остается достаточно токсичной. Появление препаратов нового поколения на основе итраконазола позволило разработать схемы пульс-терапии, снижающие суммарную дозу получаемого* препарата при сохранении.- высокой клинической эффективности. Таким образом, полученные в данной работе' результаты показывают, что даже при неосложненных формах онихомикоза заболевание не является косметическим, оно приводит к постоянной* нагрузке на иммунную систему, что-снижает общий потенциал иммунитета в контроле за другими инфекциями.

Вторым неясным вопросом остается взаимосвязь онихомикоза и атопических проявлений на коже. Полученные в работе данные показали, что» в группе осложненного онихомикоза все показатели, характерные- для неосложненной формы заболевания, обостряются в. еще большей мере: растет число активированных HLA-DR+CD3+ Т-лимфоцитов, отмечается более высокий уровень Т-2 цитокинов, распознается, большее количество белков гриба. С другой стороны, эта взаимосвязь не является результатом' сенсибилизации организма на антигены гриба, так как специфичных IgE выявлено не было. Соответственно, мы можем сделать вывод, что атопическая реакция и онихомикоз являются ассоциированными, но независимо возникающими событиями. Независимость ассоциации онихомикоза и атопического дерматита подтверждают полученные нами данные о повышенном уровне общего IgE в сыворотке крови, а также наличии IgE к респираторным и бытовым аллергенам при отсутствии IgE к антигенам гриба T.rubrum. Наличие одной инфекции приводит к реактивации Т- и В-клеток памяти, специфичных к другим антигенам. Такие Т-клетки мигрируют в воспалительные очаги, отмеченные повышенной экспрессией молекул адгезии на клетках эндотелия. Соответственно, излечение одного их хронических процессов будет снижать тяжесть течения имеющихся других. Поскольку аллергодерматозы являются конституционным состоянием (понижены барьерные функции кожи, повышено поступление через кожу чужеродных веществ, распознаваемых иммунной системой как патогены), то его эффективное лечение на настоящий день невозможно. С другой стороны, онихомикоз вызывается патогеном, элиминация которого вполне возможна. Именно поэтому лечение онихомикоза положительно отражается на ассоциированных с атопией кожных проявлениях, позволяя достигать более длительной ремиссии, что и было показано в данной работе.

99

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Айрапетян, Наринэ Рубеновна, 2009 год

1. Адо А.Д. Реактивность организма 1. ЕМЭ. - 3-е изд. - М., 1984. - Т. 22. - С. 35-42.

2. Айзятулов Р.Ф. Терапия и профилактика микозов стоп у горнорабочих угольных шахт: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. -М., 1990а.-30 с.

3. Айзятулов Р.Ф., Бухарович М.Н., Шлопов В.Г. и др. Морфофункциональные изменения кожи при микозе стоп // Вестн. дерматологии и венерологии. — 19906. № 4. - С. 55-59.

4. Аксенов П. Н. Эффективность орунгала в лечении онихомикозов // Практика лечения онихомикозов в Санкт-Петербурге. — 1998.-С. 1820.

5. Андриасян Г.К. Грибковые заболевания ногтей. М., 1951. -176 с

6. Ариевич A.M., Шецирули Л.Т. Патология ногтей. Тбилиси, 1976. -295 с.

7. Ашмарин А .Я., Найденов Ю.Н., Бекренев И.П., Фролова Л.И. Опыт лечения больных онихомикозом, обусловленным красным трихофитоном // Вестн. дерматологии и венерологии. 1987. - № II. -С. 56-61.

8. Базыка А.П. Микозы стоп. Киев: Здоров'я, 1975. -136 с.

9. Балабанов В.А., Данев П.К., Хадев С. Свойства дерматофитов в эволюционном аспекте: Ст. из НРБ, ГДР. // Вестн. дерматологии и венерологии. 1989. - № 2. - С.20-23.

10. Барбинов В.В. Терапия хронической пиодермии с коррекцией антибиотикочувствительности стафилококка тимогеном: Дис. . канд. мед. наук. Л., 1990. -182 с.

11. Беличков А. Н. Лечение орунгалом онихомикозов у больных сахарным диабетом и бронхиальной астмой // Рос. журн. кож. и венер. болезней. — 2001.-№1. С. 39-41.

12. Белуха У.К., Бидрат М.С., Лукьянова А.С. Комплексная оценка фагоцитарной активности нейтрофилов крови у больных руброфитией, леченных гризеофульвином и низоралом // Вестн. дерматологии и венерологии. 1989. - № I. - С. 50-52.

13. Беляков В.Д. Военная эпидемиология / Воен. мед. акад. - Л., 1976. -380 с.

14. Березовский В.А. Реактивность, индивидуальность и конституция // Физиол. журн. 1981. - Т. 27, Я/3. - С. 332 -338.

15. Берштейн Л.М. Некоторые особенности возникновения эндокринно-обменных нарушений у онкологических больных и возможные пути их профилактики и коррекции: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Л., 1983.-49 с.

16. Богуш П. Г. Орунгал в терапии грибковых заболеваний // Рос. журн. кож. и венер. болезней. 2000.-№3. -С. 40-42.

17. Бормотов В.Ю. Амбулаторное лечение больных онихомикозом, обусловленным красным трихофитоном: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М, 1983.-20 с.

18. Бурилкина В.Н. Микоз стоп, обусловленный красным трихофитоном, у больных рецидивирующей рожей нижних конечностей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1987. - 14 с.

19. Васенова В. Ю. Принципы терапии онихомикозов системным антимикотиком "Орунгалом"// Рос. журн. кож. и венер. болезней. — 1999.- №1. -С. 46-49.

20. Ващук Ж.Е., Свирид С.Г., Мараховский А.В. Клинико-микологический анализ эффективности лечения больных руброфитией стоп // Врачеб. дело. 1989. - № I. - С. 92-94.

21. Войнич Э. В. Предварительные результаты применения "Орунгала" в лечении зоонозной микроспории // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии. 1997.-С. 159.22. диабете // Терапевт, арх. 1990. - Т. 62, № 12. -С. 87-90.

22. Голод М.С. Основные этапы диспансеризации больных онихомикозом // Вестн. дерматологии и венерологии. 1980. - № 5.-С. 59-61.

23. Голод М.С, Некрасова Т.С. Профилактика и лечение микозов стоп в условиях агропромышленного комплекса: Метод, рекомендации. -Свердловск, 1986. 18 с.

24. Горяйнова Л.К., Антоньев А.А., Кулиш Б.Д. Использование тепловидения в диагностике микозов стоп // Воен. мед. журн. -1987. -№ 7. - С 56-58.

25. Григорьев ПЛ., Исаков В.Я., Яковенко Э.П. Хронический гастрит: современные представления о патогенезе, клинике и лечении // Терапевт, арх. 1989. - Т.61, № 2. - С. 142-152.

26. Гринчар Ф.Н. Дисгидроз дистрофический процесс; эпидермофития производная несамостоятельная болезнь // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1953. - № 5. - С 7-10.

27. Дадиомова В.Г., Куколева Л.И., Гельман А.Н. Ошибки диагностики руброфитии.- В кн.: Материалы о научно-практ.конф.М., 1971, с.235-237.

28. Долженкова 3. Н. Клинические наблюдения по использованию препаратов "Орунгал" и "Ламизил" в комплексном лечении больных с онихомикозами // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Вып. 3. 2000.-С. 38-40.

29. Дюдюн А.Д. Слабые иммунодепрессанты в комплексной терапии больных экссудативным микозом стоп и микробной экземой: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1990. - 17 с.

30. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М.: Медицина, 1989. -288 с.

31. Забойкина В.А. Уточнение патогенеза как предпосылка рациональной терапии онихомикозов: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Л., 1970. - 24 с.

32. Иванов О.JI. Орунгал. итоги и перспективы применения при дерматомикозах // Вестн. дерматологии и венерологии.- 1997.- №3. -С. 54-59:""

33. Иванов О. Л. Диалог. Орунгал и ламизил союзники или соперники? // Рос. журн. кож. и венер. болезней. - 1998.-№3,- С. 4446.

34. Ильченко Л.С., Некрасова Т.С., Швелидзе К.А. и др. Заболеваемость микозами стоп в различных профессиональных группах // Всероссийский съезд дерматологов и венерологов, 6-й: Тез. докл. -М., 1989.-Ч. 2.-С. 317-318.

35. Каганович Е.Л. Некоторые данные к клинике и патогенезу хронических дерматомикозов // Вопросы микологии: Сб. работ. -Горький, 1978. Вып. 14. - С. 75-82.

36. Коваленко Ю.Б. Особенности эпидемиологии, патогенеза, лечения и профилактики микозов стоп и экземы у работников предприятий черной металлургии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 1988. 13 с.

37. Кром М. Е. Краткий опыт лечения онихомикозов орунгалом (заметки районного миколога) // Практика лечения онихомикозов в Санкт-Петербурге. 1998.-С. 14-15.

38. Крылов А.А. Патофизиологические и клинические аспекты сочетаемости заболеваний: Актовая речь / ЛенГИДУВ. Л., 1988. 20 с.

39. Кубась В.Г. Иммунология и иммунодиагностика микотических инфекций / ЛенГИДУВ. 1987. - 20 с.

40. Кузник B.HJ, Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.; Л/едицина, 1989. -320 с.

41. Куклин В.Т., Голод М.С. Микоз у больных ихтиозом // Вопросы микологии; Сб. работ. Горький, 1978. - Вып. 14. -С. 98-103.

42. Курдина М. И. Пульс-терапия орунгалом (итраконазолом) грибковых инфекций кожи и ногтей у больных сахарным диабетом // Вестн. дерматологии и венерологии. — 2000.-№5. -С. 67-68.

43. Курчева О. П. Опыт лечения орунгалом онихомикозов в Московской области // Рос. журн. кож. и венер. болезней. 1998.-№3. -С. 47-49.

44. Лапина И.З., Аллан Б.С, Куколева Л.И. Лечение больных руброфитией с сопутствующей патологией // Всероссийский съезд дерматологов и венерологов, 6-й: Тез. докл. М., 1989. Ч. 2. - С.323-324.

45. Левинтова Г.И., Деменкова Н.В. К клинике, патогенезу и лечению бактерида Эндрюса // Вестн. дерматологии и венерологии. 1984. -№ 5. - С.49-52.

46. Лещенко В.М., Шеклаков Н.Д., Степанова Ж.В. и др. Изучение специфической реактивности организма больных микозом, обусловленным красным трихофитоном // Вестн. дерматологии и венерологии. 1975. - № 4. - С. 24-29.

47. Лещенко В.М., Куколева Л.И., Ширшикова Ю.И. и др. Опыт лечения больных руброфитией низоралом // Вестн. дерматологии и венерологии. 1989. - № I. - С. 75-78.

48. Лещенко В.М., Свирид С.Г. Гликолитический статус фагоцитов периферической крови и его терапевтическая коррекция у больных микозами стоп // Вестн. дерматологии и венерологии. -1989. № 7. -С. 8-10.

49. Лещенко В.М. Руброфития // Мед. газ. 1990. - № 100.-С. 3.

50. Лещенко Г. М. Орунгал в терапии онихомикозов у больных сахарным диабетом // Рос. журн. кож. и венер. болезней. — 2001.-№3. С. 42-43.

51. Марьясис Х.Д. Микозы стоп в условиях производства. — Кемерово, 1965.-251 с.

52. Марьясис В.Д., Павлик Л.В. Очерки по патогенезу и лечению микозов стоп. - Ставрополь: 1973. — 226с.

53. Машкиллейсон А.Л., Рубенс А.Я. Некоторые показатели неспецифической реактивности и иммунитета у больных рубромикозом // Вопросы микологии: Сб. работ. Горький, 1978. -Вып. 17. - С. I09-II3.

54. Медведева Е.А., Медведев Ю.А. Оценка перспектив применения иммуномодуляторов при лечении зооантропонозной трихофитии // Всероссийский съезд дерматологов и венерологов, 6-й: Тез. докл. -М., 1989. Ч. 2. - С. 358-359.

55. Миракян М.Е., Бабаян К.Р. О глубоких формах микоза, обусловленного красным трихофитоном // Вестн. дерматологии и венерологии. 1977. - № 5. - С. 50-52.

56. Наумов К. М. Сравнительная характеристика современных системных антимикотиков орунгала и ламизила в лечениионихомикозов // Практика лечения онихомикозов в Санкт-Петербурге. 1998.-С. 4-9.

57. Некрасова Т.С. Микозы стоп у рабочих сельскохозяйственного производства (этиология, эпидемиология, терапия и профилактика): Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1989. -17 с.

58. Новик Ф. К. Опыт применения орунгала для лечения онихомикоза стоп в позднем старческом возрасте // Вестн. дерматологии и венерологии. 2001 .-№6. С. 50-51.

59. Ольшанский Я.О., Левитан М.Х., Константинов А.В., Бурова Е.П. Аллергические и некоторые другие поражения кожи при заболеваниях желудочно-кишечного тракта // Мед. реф. журн. -1981. Раздел II. - № 10. - С. 5-9.

60. Павлов С.Т. Актуальные вопросы военной дерматологии // Воен.-мед. журн. 1963. - №7. - С. 31-34.

61. Пешкова Я.В., Шеклаков Н.Д., Ширшикова» Ю.И. Юношеский гиперкортицизм в патогенезе распространенного микоза // Вестн. дерматологии и венерологии. 1977. -17. - С. 77-80.

62. Пантелеева Г.А., Носырева Н.Н. Опыт лечения низоралом больных руброфитией и кандидозом // Вестн. дерматологии и венерологии. -1988.-№5.-С. 60-61.

63. Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина, 1987. - 415 с.

64. Петрова И.В., Кубанова А.А. Принципы иммунокоррекции в дерматологии // Вестн. дерматологии и венерологии. 1990. -№ И. -С. 20-22.

65. Политов В.Ф., Качук М:В., Яговдик Н.З. Функциональное состояние системы гипофиз щитовидная железа у больных рубромикозом // Вестн. дерматологии и венерологии. - 1989. - №9 -С. 16-18.

66. Попов И.С. К патогенезу и клинике эпидермофитии // Труды юбилейной конференции Украинского центрального институтадерматологии и венерологии, посвященной проблеме дерматомикозов.-Харьков, 1961. С. 190-218.

67. Потекаев Н.С., Новоселов B.C. Руброфитийная эритродермия // Вестн. дерматологии и венерологии. 1990. - № 4. -С. 74-76.

68. Разнатовский И.М., Михеев Г.Н:, Тимоховский Ю.А. Дерматомикология: Учебное пособие. JL, 1987. - 55 с.

69. Рейимкулиев Б.Р. Лечение рубромикоза в пожилом возрасте с учетом результатов функционального и иммунологического обследования больных: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1985. - 13 с.

70. Родионов А.Н., Хавинсон В.Х., Барбинов В.В. Иммунокорригирующая терапия пиодермии, обусловленных стафилококками, полирезистентными к антибиотикам // Вестн. дерматологии и венерологии. 1990. - № Т. - С. 42-45.

71. Родионов А.Н., Куценко А.К., Федотов В.А. К вопросу о тактике местного лечения онихомикоза, обусловленного красным трихофитоном // Вестн. дерматологии и венерологии. 1991. - № 8. -С. 7-10.

72. Руденко А. В. Орунгал. Перспективы применения при микозах, обусловленных плесневыми и дрожжеподобными грибками // Кремлев. медицина. 2002.-№2. С. 94-96.

73. Рукавишникова В.М. Материалы к клинике, патогенезу и лечению генерализованных форм руброфитии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1969. - 15 с.

74. Рукавишникова В.М. Грибковые и кожные заболевания при тиреоидной патологии // Патогенез и терапия кожных и венерических заболеваний. Минск, 1984. - С. 127-129.

75. Рукавишникова В.М. Клинико-иммунологические особенности генерализованного рубромикоза // Патогенез и терапия кожных ивенерических заболеваний / Науч.-исслед. кож.-вен. ин-т М-ва здравоохр. БССР. Минск, 1985. - С. 133-136.

76. Рукавишникова В.М. Частота кожной патологии у больных патологией органов пищеварения, занятых в резиновой промышленности // Республиканская конф. дерматовенерологов ЭССР, 14-я: Тез. докл. Тарту, 1986. - С. 26-28.

77. Рукавишникова В.М. Современные проблемы микозов стоп. М.: Союзмединформ, 1989. - 81 с.

78. Русланов Д.В. Комплексное лечение больных микозом стоп и кистей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1984.- 14 с.

79. Самцов А. В. Орунгал в терапии онихомикозов // Рос. журн. кож. и венер. болезней. 1999.-№5. -С. 47-48.

80. Свирид С.Г. Динамика активности миелопероксидазы и уровня фосфолипидов в нейтрофилах у больных рубромикозом стоп// Вестн. дерматологии и венерологии. 1986. - № 12. - С. 25-28.

81. Свирид С.Г. Статус неферментной системы фунгицидности макрофагов периферической крови и его неспецифическая коррекция у больных руброфитией стоп // Всероссийский съезд дерматологов и венерологов, 6-й: Тез. докл. М„ 1989. - Ч. 2. -С. 343-344.

82. Свирид> С.Г. Активность эстераз периферической крови у больных микозом стоп // Вестн. дерматологии и венерологии. -1989. № 9. -С. 56-58.

83. Свирид С.Г. Оксигенозависимый фагоцитоз у больных руброфитией стоп в процессе лечения // Вестн. дерматологии и венерологии. -1990.-№8.-С. 67-69.

84. Сергеев Ю. В. Орунгал. рациональная терапия онихомикозов //Вестн. дерматологии и венерологии. -1997.-№1. С. 56-59.

85. Силаева А. И. Отдаленные результаты лечения онихомикоза ламизилом и орунгалом // Кремлев. медицина. — 2000.-№3. С. 53-54.

86. Сиротинин Н.Н. Эволюция резистентности и реактивности организма. М.: Медицина, 1981. - 236 с.

87. Скрипкин Ю. К. Итраконазол (орунгал) в лечении онихомикозов // Вестн. дерматологии и венерологии.- 1997.- №5. -С. 46-47.

88. Солнцева Н. А. Орунгал в лечении онихомикозов. отдаленные результаты пульс-терапии // Рос. журн. кож. и венер. болезней. — 2000.-№4. С. 51-53.

89. Степанова Ж.В., Смольякова Л.Л. Опыт лечения низоралом больных рубромикозом // Вестн. дерматологии и венерологии. -1988. № Т. -С. 66-68.

90. Степанова Ж. В. Опыт применения итраконазола (орунгала) в лечении грибковых заболеваний ногтей и кожи// Вестн. дерматологии и венерологии. 2001.- №2. С. 66-68.

91. Степанова Ж. В. Опыт применения орунгала в лечении грибковых заболеваний ногтей и кожи // Мед. новости. 2002.-№3. С. 44-47.

92. Султаналиев К.А. Лечение больных микозом, обусловленным красным трихофитоном, с учетом показателей иммунной реактивности организма: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1984.-22 с.

93. Тарасенко Г. Н. О терапевтической эффективности орунгала при лечении онихомикозов // Рос. журн. кож. и венер. болезней. — 2000.-№6. -С. 45-46.

94. Теличко И. Н. Опыт применения орунгала методом пульс-терапии в лечении онихомикозов // Практика лечения онихомикозов в Санкт-Петербурге. 1998.-С. 9-12.

95. Томашевский Д.И. Подошвенно-ладонные рефлекторные связи при эпидермофитии // Вестн. дерматологии и венерологии. -1965. -№ 2. -С. 26-32.

96. Торопова Н.П., Синявская О.А., Христюк В.М., Бахтилин В.Я. Экзема и нейродермит у детей. Иркутск: Б. и., 1986. -286 с.

97. Федотов В.А. Лечение больных руброфитией с учетом, показателей метаболизма соединительной ткани: Дис . к-та мед. наук. СПб., 1991.-208 с.

98. Федотов В.П. Микоз, обусловленный красным трихофитом (состояние различных звеньев иммунитета и комплексная дифференцированная терапия больных): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1983. - 33 с

99. Федотов В.П. Обоснование комплексной дифференцированной терапии больных рубромикозом // Вестн. дерматологии и венерологии. 1985. - №3. - С. 17-21.

100. Фищук Е. В. Микозы стоп, онихомикозы. Эффективность и безопасность лечения интраконазолом больных с вторичными иммунодефицитами, обусловленными сопутствующей патологией // Рос. журн. кож. и венер. болезней. 2002.-№2. -С. 52-54.

101. Юб.Хавинсон В.Х. Иммунотропная терапия при заболеваниях и травмах: Дис . д-ра мед. наук в форме науч. докл. Л., 1987. - 49 с.

102. Чайкина А.А. Роль гиалуронидазьг в развитии, течении и исходе микотического процесса (клинико-экспериметальное исследование): Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ставрополь, 1968. - 17 с.

103. Чеботарев К.С, Петров В.А., Чистяков Ю.Б. Особенности микозов стоп в условиях жаркого климата // Воен.-мед. журн.- 1987. № 7. -С. 58-59

104. Черченко С.Г. Особенности углеводного обмена у больных микозами стоп: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1983. - 21 с.

105. Швелидзе К. Д. Особенности клинического течения микоза, обусловленного смешанной инфекцией, протекающей' на фоне эндокринных нарушений // Материалы республ. конф. дерматовенерологов, 5-й. Тбилиси, 1985. - С. 86-87.

106. Шеклаков Н.Д. Лечение и диспансерное обслуживание больных микозами стоп на новостройках Сибири и Дальнего Востока: Метод, рекомендации Свердловск, 1985. - 12 с.

107. Шеклаков Н.Д., Лещенко В.М., Минскер О.Б. Перспективы развития медицинской микологии // Вестн. дерматологии и венерологии. -1986.-№7.- С. 4-8.

108. ПЗ.Шекрота А.Г. Лечение детей, больных зоонозной-микроспорией, гризеофульвином и иммунокорригирующими средствами: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1989. - 16 с.

109. Шецирули Л.Т. Некоторые итоги научных исследований по патогенезу микоза, обусловленного красным. трихофитоном // Актуальные вопросы дерматологии и. венерологии. Тбилиси: Мецниереба, 1985. - С. 93-100.

110. Шугинина Е.А. Эндокринные нарушения у больных руброфитией в процессе низоралотерапии и их профилактика: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1989. - 17 с.

111. Щедрин В.И. Состояние факторов неспецифической резистентности у больных микозами стоп // Всероссийский съезд дерматологов и венерологов, 6-й: Тез. докл. М., 1989. - Ч. 2. -С. 363-364.

112. Юцковский А. Д., Федотов В .П., Лещенко Г.М. Динамика иммунного статуса у больных микозом стоп с сопутствующей экземой в процессе терапии Т-активином // Вестн. дерматологии и венерологии. 1986. - № 7. - С. 17-21.

113. Юцковский А.Д., Лещенко Г.М., Федотов В.П. Циркулирующие иммунные комплексы при грибковых и экзематозных пораженияхкожи стоп // Вестн. дерматологии и венерологии. 1988. - № I. -С. 22—26.

114. Юцковский А.Д. Метод "кожного окна" по Ребук в дифференцированной оценке активности фагоцитарных реакций у больных микозами стоп и экземой // Вестн. дерматологии и венерологии. -1988. № 6. - С. 16-19.

115. Юцковский А.Д. Иммунный статус у больных микозом и экземой стоп //Вестн. дерматологии и венерологии. 1989. - № I. -С. 52-57.

116. Albanese G., Lasagni A., Levi L. et al. Studio dei rapoorti fra onicopatia psoriasica e flora micotica ungueale // G.Ital.Dermatol.Venereol. 1987. - Vol.122, N 5.-P.209-218.

117. Andre I., Achten G. Onychomycosis // Int.J.Dermatol.- 1987. Vol.26, N 8. - P.481-490.

118. Artis WM, Patrusky E, Rastinejad F, Duncan RL Jr. Fungistatic mechanism of human transferrin for Rhizopus oryzae and Trichophyton mentagrophytes: alternative to simple iron deprivation // Infect Immun.-1983 Sep;41(3): 1269-78.

119. Barak O., Loo D.S. AN-2690, a novel antifungal for the topical treatment of onychomycosis // Curr Opin Investig Drugs. 2007.- Aug;8(8).-P.662-8.

120. Benedek T. Pompholyx of the Hands and Feet. Its Etiology, Pathogenesis and Specific vaccine Therapy. (Formerl. Epidermophytosis of Hands and Feet). Mycopathologia (Den Haag), 1974, v.53, № 1-4, p.25-44.

121. Bramono K. The Asian Achilles Survey // Presented in the 6 th Asian Dermatological Congress: Bangkok. November 2001

122. Buxton J. Pungal and yeast infection // Brit.Med.J.- 1988. Vol.296, N 6619. -P.420-421.

123. Campos MR, Russo M, Gomes E, Almeida SR. Stimulation, inhibition and death of macrophages infected with Trichophyton rubrum // Microbes Infect.- 2006 Feb;8(2): P.372-9.

124. Coligan J.E. Current protocols in Immunology, 1998, V.l. J.Willey and Sons Inc. 8.1-8.10.

125. Daniel O.R., Lawson L.A. Tinea unguium // Cutis. -1987. Vol.40, N 4. -P.326-327.

126. Deuell, В., L. K. Arruda, M. L. Hayden, M. D. Chapman, and Т. A. E. Platts-Mills. 1991. Trichophyton tonsurans allergen I: characterization of a protein that causes immediate but not delayed' hypersensitivity // J. Immunol. N147: P. 96-101.

127. Duarte H. Fatal hepatitis associated with ketoconazole therapy // Arch.Intern.Med. 1984. - Vol.144, № 5. - P. 1069-1070.

128. Elewski BE, Charif MA. Prevalence of onychomycosis in patients attending a dermatology clinic in northeastern Ohio for other conditions // Arch Dermatol:- 1997; 133: 1172-3

129. Elewski BE, El Charif M, Cooper KD, Ghannoum M, Birnbaum JE. Reactivity to trichophytin antigen in patients with onychomycosis: effect of terbinafine // J Am Acad Dermatol.- 2002 Mar;46(3): 371-5.

130. Elewski BE, Schwartz HJ. Asthma induced by allergy to Trichophyton rubrum // J Eur Acad Dermatol Venereol.- 1999 May; 12(3): 250-3.

131. Elewski BE. Clinical pearl: Diagnosis of onychomycosis // J Am Acad Dermatol.- 1995;32: 500-1

132. Espiritu BR, Szpindor-Watson A, Zeitz HJ, Thomas LL. IgE-mediated sensitivity to Trichophyton rubrum in a patient with chronic dermatophytosis and Cushing's syndrome // J Allergy Clin Immunol.-1988 May;81(5 Pt 1): 847-51.

133. Ettler K. Xiozni imunitni system // Oes.Dermatol. -1989. Vol.64, N 3. - P.174-173.

134. Faergemann J, Correia O, Nowicki R, Ro BI. Genetic predisposition-understanding underlying mechanisms of onychomycosis // J Eur Acad Dermatol Venereol.- 2005 Sep; 19

135. Fiedler H., Zauseil it,-P. Dermatologische Aspekte beim Diabetes mellitus //Dermatol.№onatschr. 1981. - Bd 157, H.6.- S.341-348.

136. Francson J., Storgards K, Hammer H.Palmoplantar lesions in psoriatic patients and their relation to inverse psoriasis, tinea infection and contact allergy // Acta Derm.Venereoll (Stockli. ). 1985. - Vol.65, N 3. - P.213-223

137. Gao J, Takashima A. Cloning and characterization of Trichophyton rubrum genes encoding actin, Tri r2, and Tri r4 // J Clin Microbiol.- 2004 Jul;42(7):3298-9.

138. Gazit R, Hershko K, Ingbar A, Schlesinger M, Israel S, Brautbar C, Mandelboim O, Leibovici V. Immunological assessment of familial tinea corporis // J Eur Acad Dermatol Venereol-. 2008 Jul;22(7):871-4. Epub 2008 Feb 27.

139. Gianni C, Cerri A, Capsoni F, Ongari AM, Rossini P, Crosti C. Recurrent proximal white subungual onychomycosis associated with a defect of the polymorphonuclear chemotaxis // Eur J Dermatol.- 1999 Jul-Aug;9(5): 390-2.

140. Guibal F, Baran R, Duhard E, Feuilhade de Chauvin M. Epidemiology and management of onychomycosis in private dermatological practice in France // Ann Dermatol Venereol.- 2008 Aug-Sep;135(8-9):561-6.Article in French.

141. Gupta AK, Fleckman P, Baran R. Ciclopirox nail lacquer topical solution 8% in the treatment of toenail onychomycosis // J Am-Acad Dermatol.-2000 Oct;43(4 Suppl):S70-80.

142. Hamouda T, Jeffries CD, Ekladios EM, el-Mishad AM, el-Koomy M, Saleh N. Class-specific antibody in human dermatophytosis reactive with Trichophyton rubrum derived antigen // Mycopathologia.- 1994 Aug; 127(2): 83-8.

143. Hanifin J.M., Tefte S.I. Intraconazele therapy for recalcitrant dermatophyte infections // J.Am.Acad.Dermatol. -1983. Vol.18, N 51. -P. 1077-1080.

144. Hay R.J. Ketoconazole. a reappraisal editorial. // Brit.Med.J. 1985. -Vol.290, N 6454. - P.260-251.

145. Hay R.J., Clayton X.I., Moore M.S. A comparison of tioconazole 28% nail solution to oral griseofulvin in patients with onychomycosis // Clin.Exp.Dermatol. 1987. - Vol.12, N 3. - P. 175-177.

146. Hay R.J., Clayton Y.M., Griffiths W.A.D., Dowd P.M. A comparative double blind; study of ketoconazole and griseofiilvin in dermatophysis // Brit .J.Dermatol. 1985. - Vol.112, IT 6.- P.691-696.

147. Hay RJ; Mackie RM, Clayton YM. Tioconazole (28%) nail solution: An open study of it's efficacy in onychomycosis // Clin Exp Dermatol. -1985; 10: 152-7.

148. HeikkalS H, Stubbs S. The prevalence of onychomycosis in Finland. // Br J Dermatol.- 1995;133: P.699-701

149. Hersle S., Uobacken H., Loberg Б. Long-term ketoconazole treatment of chronic acral dermatophyte infections // Int. J.Dermatol. 1985. - Vol.24, .N4. -P.245-248.

150. Huntley A.C. The cutaneous manifestations of diabetes mellitus // J.Am.acad.Dermatol. 1982. - Vol.7, N 4. - P.427-455

151. Hiirlimann A, Fah J. Asthma, rhinitis and dermatitis triggered by fungal infection: therapeutic effects of terbinafine // Dermatology. -2001;202(4):330-2.

152. Janssen Pharmaceutica. Ketoconazole package insert. Janssen Pharmaceutica // Titusville, NJ.- 1997

153. Jantova J., Dubivska M. Vplyv Levamizolu na niektore chronicke kozne infekcie // Ces.Dermatol. 1988. - Vol.63, N 6. - P.402-405.

154. Jolly H.W, Carpenter C.L. (1969). Приводится по книге: Базыка А.П. Микозы стоп. Киев.: Здоров'я, 1975. - С.ЗО.

155. Jones Н. Cell-mediated immunity in- the immunopathogenesis of dermatophysis // Acta Derm.Venereol.(Stockh.). 1986. -Vol.66, suppl.121. - P. 73-83.

156. Jousson O, Lechenne B, Bontems O, Mignon B, Reichard U, Barblan J, Quadroni M, Monod M. Secreted subtilisin gene family in Trichophyton rubrum // Gene.- 2004 Sep 15;339:P.79-88.

157. Kaur R, Kashyap B, Bhalla P. Onychomycosis—epidemiology, diagnosis and management // Indian J Med Microbiol.- 2008 Apr-Jun;26(2):108-16.

158. Khan M., Wassilew S.W. Hautmykosen. 3. Die Nagelmykosen // Tagliche Prax. 1988. - Bd 29, H.3. - S.507-512.

159. Klein PA, Clark RA, Nicol NH. Acute infection with Trichophyton rubrum associated with flares of atopic dermatitis // Cutis.- 1999 Mar;63(3):171-2.

160. Kleine-Natrop H.E., Kafka G., Seebacher С. Микозы в ГДР и их терапия // Вест, дермат. и венерол. 1972,- № 10, с.46-50.

161. Koga Т. Immune response in dermatophytosis // Nippon Ishinkin Gakkai Zasshi.- 2003;44(4):273-5. in Japanese.

162. Kuokkanen K, Alava S. Fluconazole in the treatment of onychomycosis caused by dermatophytes // J Dermatol Treat .-1993;3:115-7

163. Kaaman T. Hand, foot and nail disease a common manifestation of chronic dermatophytosis // Mycoses. - 1938. - Bd 31, N 12. - S.613-616.

164. Lake-Bakaar G., Sheuer P.I., Shrlock S. Hepatic reaction associated with ketoconazol in the United Kingdom // Brit. Med.J. 1987. - Vol.294, N 6569.-P.419-422.

165. Lambert D.R., Biegle R.J. , Canisa Ch. Griseofulvin and ketoconazole in the treatment of dermatophyte infections // Int.J.Dermatol. 1989. -Vol.28, N 5. -P.300-304.

166. Lambkin I, Hamilton AJ, Hay RJ. Purification and characterisation of a novel 34,000-Mr cell-associated proteinase from the dermatophyte Trichophyton rubrum // FEMS Immunol Med Microbiol. -1996 Feb; 13(2): P. 131-40.

167. Lange M, Roszkiewicz J, Szczerkowska-Dobosz A, Jasiel-Walikowska E, Bykowska B. Onychomycosis is no longer a rare finding in children // Mycoses.- 2006 Jan;49(l):55-9.

168. Larruskain J., Pineiro L., Idigoras P., Perez-Trallero E. Dermatophytosis with concurrent lesions in distant locations. Prognostic and therapeutic significance // Enferm Infecc Microbiol Clin.- 2005.- Apr;23(4). P. 1913.

169. Leibovici V, Evron R, Axelrod O, Westerman M, Shalit M, Barak V, Frankenburg S. Imbalance of immune responses in patients with chronic and widespread fungal skin infection // Clin Exp Dermatol.- 1995 Sep;20(5):390-4.

170. Maleszka R, Adamski Z, Dworacki G. Evaluation of lymphocytes subpopulations and natural killer cells in peripheral blood of patients treated for dermatophyte onychomycosis // Mycoses.- 2001 Dec;44(ll-12):487-92.

171. Manzano-Gayosso P, Hernandez-Hernandez F, Mendez-Tovar LJ, Palacios-Morales Y, Cordova-Martinez E, Bazan-Mora E, Lopez-Martinez R. Onychomycosis incidence in type 2 diabetes mellitus patients // Mycopathologia.- 2008 Jul;166(l):41-5.

172. Mari A, Schneider P, Wally V, Breitenbach M, Simon-Nobbe B.Sensitization to fungi: epidemiology, comparative skin tests, and IgE reactivity of fungal extracts // Clin Exp Allergy.- 2003 0ct;33(10):1429-38.

173. Meinhof W. Entwicklungslinien der Dermatologischen Mykologie in Diagnostik und Therapie // Arz.tl.Kosmetol. 1989. -Bd 19, N 1. - S.73-78.

174. Monod M, Lechenne B, Jousson O, Grand D, Zaugg C, Stocklin R, Grouzmann E. Aminopeptidases and dipeptidyl-peptidases secreted by the dermatophyte Trichophyton rubrum // Microbiology.- 2005 Jan;151(Pt 1): 145-55.

175. Mungan D, Bavbek S, Peksari V, Celik G, Gugey E, Misirligil Z. Trichophyton sensitivity in allergic and nonallergic asthma // Allergy.-2001 Jun;56(6):558-62.

176. Narayan P.B., Girdhar A., Lavania K.K., Girdhar В. 0KT6 positive epidermal Langerhans cell in tinea corporis // Indian J.Dermatol. 1988. -Vol.54, N 5. - P.247-250.

177. Nissen D, Nolte H, Permin H, Heinig J, Skov PS, Norn S. Evaluation of IgE-sensitization to fungi in HIV-positive patients with eczematous skin reactions // Ann Allergy Asthma Immunol. -1999 Aug;83(2): 153-9.

178. Palma-Carlos A.G., Palma-Carlos M.L. Trichophyton allergy: review of 89 cases // Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol.- 2006.- Jun;38(6).- P. 17781.

179. Palma-Carlos AG, Palma-Carlos ML. Trichophyton allergy: review of 89 cases // Eur Ann Allergy Clin Immunol.- 2006 Jun;3 8(6).-177-81.

180. Perfect J., Granger D., Durack D. Effect of antifunga agents and G -interferon on macrophage cytotoxicity for fungi and tumor cell //J.Infect.Dis. 1987- - Vol.156, N2. - P.315-323.

181. Peter J., Buchval J. Prehlad vyskyti myfcotichyck infekcii u hosoitalizovanych pacientov // Ces.Dermatol. 1984.- Vol.59, N 5, -P.298-305.

182. Pont A., Graybill J.K., Cnaven P.O. et al. High-dose ketoconazole therapy and adrenal and testicular function in humans // Arch.Int.Med. -1984.-Vol.144, N 11, P.2150-2153.

183. Proksch E, Brandner JM, Jensen JM. The skin: an indispensable barrier // Exp Dermatol.- 2008 Dec; 17(12): 1063-72.

184. Ratajczak-Stefanska V. Assessment of mycological and clinical factors on the course and results of treatment of mycotic infections in patients with recurrent onychomycosis // Ann Acad. Med. Stetin. -2003.-49.-P.161-71.

185. Rezaie S, Ban J, Mildner M, Poitschek C, Brna C, Tschachler E. Characterization of a cDNA clone, encoding a 70 kDa heat shock protein from the dermatophyte pathogen Trichophyton rubrum // Gene.- 2000 Jan 4;241(1): P.27-33.

186. Robertson L.H., Rich P., Parker P. et al. Ketoconazole in griseufulvin-resistant dermatophytosis // J.Am.Acad.Dermatol.- 1982. Vol.6, N 2. -P.224-229.

187. Seda O., Zaruba P, Imunoterapie v dermatologicke praxi // Oes.Dermatol. 1983. - Vol.64, К 3. - P.179-183.

188. Seebacher C, Bouchara JP, Mignon B. Updates on the epidemiology of dermatophyte infections // Mycopathologia.- 2008 Nov-Dec; 166(5-6):335-52.

189. Seebacher С. Action mechanisms of modern antifungal agents and resulting problems in the management of onychomycosis // Mycoses. -2003.- Dec;46(l 1-12).- P.506-10.

190. Shemer A, Trau H, Davidovici B, Amichai B, Grunwald MH. Onychomycosis: rationalization of topical treatment // Isr Med Assoc J.-2008 Jun;10(6):415-6.

191. Sherwin W.K., Ross Т.Н., Rosenthal C.M., Petroszi J.W. An immunosuppressive Serum Factor in Widespread Cutaneous Dermatophytosis // Arch. Derm., 1979, v. 115, № 5, p.600-604.

192. Smtestam L., Kaaman Т., Hovmark A., Asbrink E. An immunohistochemical staining of epidermal Langernans' cell in tinea cruris // Acta Derm.Venereol.(Stockh.). 1985 - Vol.65, № 3. - P. 240272.

193. Sveagaard S. Epidemiology and clinical features of dermatomycoses and dermatophytoses II Acta Derm.Venereol.(Stockh.).- 1986a. Vol.66, suppl.121. - P. 19-26.

194. Sveagaard S., Christophersen J., Jelsdorf H. Tinea pedis and erytiirasma in danish recruits // J. Am. Acad .Dermatol. -19866. Vol.14, N 6. -P.593-999.

195. Szepes E, Magyarlaki M, Battyani Z, Schneider I. Immunohistological characterization of the cellular infiltrate in dermatophytosis // Mycoses.-1993 May-Jun;36(5-6):203-6.

196. Tausch 1, Brautigam M, Weidinger G, Jones TC; the Lagos V Study Group. Evaluation of 6 weeks treatment of terbinafine in tinea unguium in a double-blind trial comparing 6 and 12 weeks therapy // Br J Dermatol.- 1997; 136:737-42.

197. Torssander J., Karlsson A., Morieldt-Monson L. et al. Dermatophytosis and HIV infection. A study in homosexual men // Acta Derm.Venereol.(Stockh.). 1988. - Vol.68, N 1. - P.53-56.

198. Tosti A, Hay R, Arenas-Guzman R. Patients at risk of onychomycosis— risk factor identification and active prevention // J Eur Acad Dermatol Venereol.- 2005 Sep; 19 Suppl 1:13-6.

199. Van Hecke E., Van Cutsem J. Duoble-blind comparison of itraconazole with griseofulvin in the treatment of tinea pedis and tinea manum // Mycoses. 1983. - Bd 31, N 2. - S.641-649.

200. Vasquez-del Mercado E, Arenas R. Onychomycosis among children. A retrospective study of 233 Mexican cases // Gac Med Мех.- 2008 Jan-Feb;144(l):7-10.

201. Vilani-Moreno FR, Arruda MS, Claro SG, Marcos EV, Ura S. Dermatophytosis: association between ABO blood groups and reactivity to the trichophytin // Rev Inst Med Trop Sao Paulo.- 1999 Sep-Oct;41(5):285-9.

202. Wadhwa S.L.,Nadkarni N.J., Marquis L., Venkatesan S. Ketonazole in chronic extensive dermatophyteses // Curr.Med. Pract. 1988. - Vol.32, N 3. - P.59-63.

203. Ward, G. W., G. Karlsson, G. Rose, and Т. A. E. Platts-Mills. -1989. Trichophytonasthma: sensitization of bronchi and upper airways to dermatophyte antigen // Lancet i: P. 859-862.

204. Ward, G. W., J. A. Woodfolk, M. L. Hayden, S. Jackson, and Т. A. E. Platts-Mills. 1999.- Treatment of late-onset asthma with fluconazole // J.Allergy Clin. Immunol. 104: P.541-546.

205. Williams HC. The epidemiology of onychomycosis in Britain // Br J Dermatol.- 1993; 129:101

206. Wise, F., and M. B. Sulzberger.- 1930. Urticaria and hay fever due to trichophytin (Epidermophyton interdigitate) // JAMA 95:1504.

207. Wolff K., Stingl G. Cellular interaction and the skin: the epidermis as an immune organ // Triangle Dermatol. 1987.- Vol.26, N 3/4. - P.159-133.

208. Woodfolk JA. Allergy and dermatophytes // Clin Microbiol Rev. 2005.-Jan;18(l):30-43.

209. Woodfolk, J. A., L. M. Wheatley, R. V. Piyasena, D. C. Benjamin, and T. A. E. Platts-Mills.- 1998. Trichophyton antigens associated with IgE antibodies and delayed type hypersensitivity // J. Biol. Chem. 273: P.29489-29496.124

210. Woodfolk, J. A., S. J. Sung, DrT^Benjabin, J. K. Lee, and Т. A. E. Platts-Mills. 2000. Distinct human T cell repertoires mediate immediate and delayed-type hypersensitivity to the Trichophyton antigen, Tri r 2 // J. Immunol. 165: P.4379-4387.

211. Yang J, Chen L, Wang L, Zhang W, Liu T, Jin Q. TrED: the Trichophyton rubrum Expression Database // BMC Genomics.- 2007 Jul 25;8:250.

212. Zaias N, Tosti A, Rebell G, Morelli R, Bardazzi F, Bieley H, Zaiac M, Glick B, Paley B, Allevato M, Baran R. Autosomal dominant pattern of distal subungual onychomycosis caused by Trichophyton rubrum // J Am Acad Dermatol. -1996, v. 34(2 Pt l):302-4.