Эффективность сукцинатсодержащих препаратов в коррекции осложнений химиотерапии рака яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Бондаренко Дмитрий Анатольевич

  • Бондаренко Дмитрий Анатольевич
  • кандидат науккандидат наук
  • 2021, ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
  • Специальность ВАК РФ14.03.06
  • Количество страниц 121
Бондаренко Дмитрий Анатольевич. Эффективность сукцинатсодержащих препаратов в коррекции осложнений химиотерапии рака яичников: дис. кандидат наук: 14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология. ФГБОУ ВО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2021. 121 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Бондаренко Дмитрий Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Патофизиологические механизмы формирования осложнений при химиотерапии рака яичников

1.2. Фармакологическая коррекция осложнений химиотерапии антиоксидантами

1.3. Использование сукцинатсодержащих препаратов в онкологии

ГЛАВА 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы и методы исследования

2.2. Результаты собственных исследований

2.2.1. Динамика клинико-биохимического статуса у больных раком яичников в процессе полихимиотерапии

2.2.2. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы у больных раком яичников в процессе полихимиотерапии

2.2.3. Динамика клинико-биохимического статуса у больных раком яичников в процессе полихимиотерапии на фоне коррекции сукцинатсодержащими препаратами

2.2.4. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы у больных раком яичников в процессе полихимиотерапии на фоне коррекции сукцинатсодержащими препаратами

2.2.5. Влияние сопроводительной терапии с включением сукинатсодержащих препаратов на частоту и сроки развития осложнений полихимиотерапии рака яичников

2.2.6. Корреляционные связи параметров интенсивности процессов липопероксидации и показателей клинико-биохимического статуса больных раком яичников на фоне полихимиотерапии и введения сукцинатсодержащих

препаратов в составе сопроводительной терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ И РЕКОМЕНДАЦИИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность сукцинатсодержащих препаратов в коррекции осложнений химиотерапии рака яичников»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Несмотря на значительный диапазон проводимых научных исследований и совершенствование технологий в онкологической практике, показатель заболеваемости раком яичников за последние десять лет продолжает сохранять тенденцию к росту и занимает восьмое место в структуре онкологической патологии женщин в Российской Федерации [107]. У пациенток с раком яичников (РЯ) наблюдается снижение функциональной активности печени, угнетение кроветворения и иммунного статуса на фоне развития тканевой гипоксии, формирующейся в условиях активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) [5; 1]. В результате, проведение полихимиотерапии (ПХТ) диктует необходимость патогенетически обоснованного подхода к оптимизации лечения у больных РЯ [113; 34]. Фармакологическая коррекция цитостатической нагрузки на организм противоопухолевых средств (ПОС), требующая в настоящее время активного поиска новых эффективных препаратов, должна предопределять назначение антигипоксантов, нормализующих активность энергосинтезирующих процессов, с одной стороны, и антиоксидантов, стабилизирующих процессы липопероксидации на фоне повышения антиоксидантного статуса организма, с другой [7; 60; 63; 101]. Сочетание антигипоксантной и антиоксидантной активности у сукцинатсодержащих препаратов расширяет перспективы их применения в онкологической практике [23] при условии наличия доказательной базы эффективности, что предопределило концепцию и дизайн настоящих исследований.

Цель исследования:

Изучение клинической эффективности сукцинатсодержащих препаратов в коррекции осложнений химиотерапии рака яичников (РЯ).

Задачи исследования:

1. Проанализировать динамику параметров системы ПОЛ / антиоксидантной защиты (АОЗ) и их взаимосвязь с развитием осложнений,

индуцированных ПХТ с использованием препаратов платины;

2. Исследовать влияние реамберина на клинико-биохимический и антиоксидантный статус пациентов с РЯ III стадии, получающих химиотерапию препаратами платины;

3. Изучить клинико-биохимический статус и состояние системы ПОЛ/АОЗ у больных РЯ III стадии на фоне ПХТ и включения в схему лечения сукцинатсодержащего препарата ремаксол;

4. Провести сравнительный анализ клинической эффективности ремаксола и реамберина в коррекции осложнений химиотерапии РЯ.

Научная новизна и теоретическая значимость

Впервые проведены комплексные исследования по изучению влияния сукцинатсодержащих препаратов на параметры клинико-биохимического и антиоксидантного статуса пациенток с РЯ III стадии, получающих химиотерапию препаратами платины.

Впервые выявлены корреляционные связи между параметрами окислительного стресса, формирующегося в процессе ПХТ, и отдельными показателями клинико-биохимического статуса в условиях включения в сопроводительную терапию препаратов, содержащих ЯК, ремаксола и реамберина.

Впервые показано положительное влияние сукцинатсодержащих препаратов на коррекцию осложнений, развивающихся в условиях формирования окислительного стресса при введении препаратов платины, что сопровождалось уменьшением частоты развития побочных эффектов.

Впервые изучена сравнительная клиническая эффективность ремаксола и реамберина, включенных в сопроводительное лечение рака яичников, подтвердившая более высокую антиоксидантную, антианемическую, антитоксическую активность у препарата реамберин.

Впервые показана преобладающая в сравнении с реамберином гепатопротекторная активность ремаксола, базируемая на стабилизирующем влиянии сукцинатсодержащего препарата в отношении печеночных трансаминаз,

у пациенток с РЯ в динамике ПХТ.

Практическая значимость работы и внедрение результатов

Данные об эффективности и механизмах действия сукцинатсодержащих препаратов в условиях формирования окислительного стресса, индуцированного химиотерапией, позволяют рекомендовать больным РЯ внутривенное капельное введение реамберина и ремаксола в составе сопроводительной терапии. Результаты диссертационного исследования предполагают дальнейшее изучение для увеличения диапазона доказательной базы эффективности реамберина и ремаксола в лечении онкологических больных. Полученные данные обосновывают состоятельность рекомендации к практическому применению реамберина и ремаксола для коррекции осложнений химиотерапии РЯ и профилактики побочных эффектов ПОС у онкологических больных.

Полученные данные внедрены в практическую деятельность КГБУЗ «Онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Хабаровского края, г. Комсомольск-на-Амуре (акт внедрения от 09.01.2020 г.). Результаты исследования, отраженные в диссертации, используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии с курсом фармакологии при подготовке специалистов в системе высшего образования ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России (акт внедрения от 19.03.2020 г.).

Степень достоверности и апробация результатов

Соответствие дизайна исследования критериям доказательной медицины, достаточный объем наблюдений и комплексное обследование пациентов с использованием современных методов, включая статистическую обработку полученных данных, определяет степень достоверности результатов. При их оценке непрерывные величины были представлены М ± т при соответствии нормальному закону распределения. Различия количественных показателей между исследуемыми независимыми группами анализировали с помощью 1-критерия Стъюдента. Исследование связи между количественными признаками осуществляли при помощи парного коэффициента линейной корреляции Пирсона (г), где г = 0,7 - 1,0 - сильная зависимость; г = 0,69 - 0,3 - умеренная зависимость;

г < 0,29 - слабая зависимость. При статистическом анализе учитывался критический уровень значимости, равный 0,05.

Сформулированные задачи исследования в полном объеме соответствуют поставленной цели. Положения, выносимые на защиту, практические рекомендации и выводы базируются на фактическом материале, полученном в результате обоснованной статистической обработки. Основные результаты проведенного исследования были представлены на XV, XVI российско-китайских биомедицинских форумах «Инновационные методы лечения в традиционной российской и китайской медицине» (Харбин, 2018; Благовещенск, 2019), XX региональной научно-практической конференции «Молодежь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2019); расширенном заседании кафедр госпитальной терапии с курсом фармакологии, лучевой диагностики, лучевой терапии с курсом онкологии, акушерства и гинекологии, педиатрии, химии, гистологии и биологии, физиологии и патофизиологии ФГБОУ ВО Амурская ГМА (Благовещенск, 2020).

По теме диссертационного исследования опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикаций результатов диссертационных исследований, 3 из них индексируются в международных базах данных. Получен 1 патент на изобретение и 1 приоритетная справка.

Методология и методы исследования

Проведенное исследование проспективное контролируемое открытое рандомизированное, соответствует основным методологическим принципам. Предметом исследования явились показатели клинико-биохимического статуса, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных РЯ III стадии на фоне коррекции препаратами, содержащими ЯК. Работа основывается на принципах доказательной медицины с применением клинических, лабораторных, инструментальных, статистических методов и выполнена в соответствии с современными представлениями о патогенезе формирования осложнений химиотерапии РЯ и возможности антиоксидантной коррекции сукцинатсодержащими препаратами побочных эффектов ПОС.

Структура и объем работы

Результаты диссертационного исследования представлены на 121 странице печатного текста. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора научной литературы, описания методов исследования, изложения собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических предложений и рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 10 таблицами, 35 рисунками. Список литературы включает 221 отечественный и зарубежный источник.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование препаратов платины у больных РЯ III стадии сопровождается формированием оксидативного стресса в условиях накопления продуктов ПОЛ и снижения активности параметров АОС в плазме крови, что способствует развитию осложнений ПХТ.

2. Включение реамберина в сопроводительную терапию РЯ вызывает изменения параметров клинического и биохимического статуса на фоне снижения содержания продуктов ПОЛ и повышения активности основных компонентов АОС в сравнении с аналогичными показателями у пациенток контрольной группы.

3. Внутривенное капельное введение ремаксола способствует достоверному снижению уровня печеночных ферментов (АлАТ, АсАТ, ЩФ), нормализации клеточного состава крови, стабилизации процессов липопероксидации по отношению к контролю.

4. Дополнение ПХТ РЯ сукцинатсодержащими препаратами оказывает положительное влияние на параметры клинико-биохимического и антиоксидантного статуса пациенток, предупреждая развитие побочных эффектов противоопухолевых средств.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патофизиологические механизмы формирования осложнений при

химиотерапии рака яичников

Несвоевременная диагностика рака яичников (РЯ) и высокая смертность при данной онкопатологии, показатель которой занимает лидирующие позиции среди онкологических заболеваний репродуктивной системы и составляет 55 -65% во всем мире, предполагает поиск новых подходов к лечению, в том числе к сопроводительной терапии. Статистические наблюдения показывают, что РЯ ежегодно занимает третье место в структуре онкогенитальной патологии, уступая по частоте раку эндометрия и шейки матки [3; 115]. Высокая смертность женщин с диагнозом РЯ связана с бессимптомностью течения заболевания на ранних стадиях и, следовательно, поздним обращением за медицинской помощью, что снижает эффективность лечения за счет несвоевременной госпитализации в специализированные онкодиспансеры и потери «золотых часов» в сроках операбельности.

Развитие опухолевого процесса ведет к появлению выраженных нарушений в системах гомеостаза больного, прогрессирующих путем индукции повышенного радикалообразования вследствие применения любых методов противоопухолевой терапии - хирургического, лучевого, химиотерапевтического, что обусловливает двойную оксидантную нагрузку на организм больного с онкопатологией: с одной стороны, наблюдается активация ПОЛ, потенцированная прогрессированием опухолевого процесса, с другой, - противоопухолевое лечение запускает каскад патофизиологических механизмов, формирующих оксидативный стресс [1]. В результате наблюдается повреждение клеточных мембран и нарушение структурно-метаболического гомеостаза в здоровых клетках и тканях. Снижение функциональной активности клеток иммунной системы вызывает формирование иммунодефицита, ухудшающего переносимость лечения и качество жизни пациентов [73]. Активация своборднорадикальных процессов в эритроцитах

уменьшает текучесть и деформируемость эритроцитарных мембран и морфологию эритроцитов, тем самым изменяя агрегационную способность последних и, следовательно, степень оксигенации тканей, а повреждение свободными радикалами мембран эритроцитов способствует появлению гидрофильных кластеров, проникновению внутрь клетки ионов натрия и воды [42; 131]. Увеличенные в размере эритроциты гемолизируются, в результате в плазме крови появляется свободный гемоглобин и ионы железа, что существенно усиливает окислительные процессы и образование свободных радикалов, повреждающих сосудистый эндотелий и вызывающих нарушения в системе гомеостаза [45; 87]. Таким образом, формируется порочный круг нарушений гоместаза, базируемый на патогенетической платформе самоускоряющегося цепного перекисного окисления липидов, усугубляемых прооксидантной нагрузкой химиотерапевтических средств.

Несмотря на достаточно высокую чувствительность опухоли яичников к воздействию современных цитостатических препаратов, возможности консервативного лечения в условиях интоксикации зачастую ограничены, что связано с достаточной токсичностью химиотерапевтических средств [158; 184]. Доклиническими и клиническими исследованиями показано, что при ПХТ злокачественных новообразований отмечается активация процессов ПОЛ, индуцирующих побочные токсические эффекты и осложнения химиотерапии [58; 7; 15; 71; 10].

Учитывая фундаментальность процессов окислительного метаболизма на патогенетической платформе формирования окислительного стресса в условиях применения химиотерапевтических средств, важно вспомнить, что в диапазон окислительного метаболизма входят реакции, обеспечивающие генерацию активных форм кислорода (АФК), ПОЛ, окислительную модификацию белков и снижение активности ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной системы (АОС). В нормальных условиях образующиеся АФК выступают в качестве медиаторов редокс-регулируемых сигнальных путей [32; 79]. Причины, индуцирующие повышение интенсивности свободнорадикальных

процессов, имеют полиэтиологическую природу, в то время как происходящие на молекулярном уровне изменения носят монотипный характер. Ключевую роль в однотипности происходящих изменений играет формирование корреляционных связей между накоплением продуктов радикального характера и изменением буферной емкости АОС [183; 26]. Учеными, стоящими у истоков и вносящих неоценимый вклад в развитие мембранологии, подобные изменения рассматриваются как оксидативный стресс, являющийся патогенетическим звеном в том числе онкозаболеваний [176; 221; 1].

В организме существуют два пути утилизации кислорода:

- оксидазный, сопряженный с синтезом АТФ и являющийся в физиологических условиях основным источником энергии;

- оксигеназный, включающий одновалентную редукцию кислорода и образование активных форм (АФК): перекиси водорода (Ш02), аниона супероксида ^2-) и гидроксильного радикала (ОН-).

Важно помнить, что в условиях клеточной гипоксии степень кислородного голода для клетки прямо пропорциональна интенсивности синтеза АФК митохондриями.

Согласно современным представлениям все свободные радикалы можно разделить на 3 категории в зависимости от происхождения и биологического действия:

1) первичные радикалы, не обладающие цито- и мембранотоксичностью, образуются при одноэлектронном окислении и функционируют в нормальных условиях, принимая участие в различных биохимических процессах, происходящих в здоровом организме;

2) вторичные радикалы, представляющие собой гидроксильные и липидные радикалы, возникающие в реакции Фентона вследствие развития цепных реакций ПОЛ. Вторичные радикалы в отношении клетки обладают выраженным цитотоксическим действием, инициируя продолжение реакций ПОЛ и повреждение нуклеиновых кислот на фоне инактивации ферментов;

3) третичные радикалы, обладающие малой реакционной активностью и

способствующие замедлению процессов ПОЛ, образуются при взаимодействии вторичных радикалов с молекулами антиоксидантов и других легкоокисляющихся веществ.

Н202 катализирует окисление сульфгидрильных и метильных групп белков, обладая тем самым цитотоксическим действием, дополняемым образованием ОН, который, как и супероксидный анион О2-, имея непарный электрон, являются молекулами с высокой реакционной способностью, обусловливающей неспецифическое повреждение практически всех компонентов клетки и прежде всего полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). В результате окисления подвергающихся в первую очередь данному процессу ПНЖК с сопряженными двойными связями образуются перекиси липидов и радикалы. Учитывая, что вследствие радикальных окислительных атак в отношении белков, нуклеотидов и нуклеиновых кислот образующиеся радикальные формы пептидов, нуклеиновых кислот, углеводов не принимают участия в дальнейшем и не вступают в самоиндуцируемые реакции, цепной механизм самоускоряющихся процессов функционирования липидных радикалов отражает скорость образования свободных радикалов, зависящую прежде всего от плотности «укладки фундамента» - «кирпичиков» из ПНЖК и фософолипидов, определяющих структурную организацию липидного слоя биомембраны, возможность доступа АФК и вероятность цепных реакций зарождения радикалов [70; 13]. В связи с этим аксиомой, не требующей доказательств, является положение о зависимости общей скорости ПОЛ от любых воздействий, нарушающих структурную целостность биомембран [100].

В мембранологии давно и прочно закрепилось понятие «стационарный уровень ПОЛ», отражающее жизненно важный процесс поддержания структурного гомеостаза и регуляции барьерных и транспортных функций клеточных мембран, синтеза простаноидов, метаболизма катехоламинов, стероидов, дифференцировки и деления клеток и других клеточных механизмов. Чрезвычайно низкий уровень ПОЛ в физиологических условиях обеспечивается функционированием мощной системы антиоксидантной защиты,

предохраняющей организм от накопления продуктов липопероксидации в цитотоксических концентрациях [8].

Итак, роль системы естественной детоксикации играет антиоксидантная система (АОС), участвующая в выведении свободных радикалов и радикальных форм [124]. Антиоксидантная система (АОС) включает:

1.Энзиматические перехватчики, такие как супероксиддисмутаза, дисмутирующая О 2 до Н2О2, каталаза и глутатионпероксидаза, конвертирующие Н2О2 до воды. Глутатионпероксидаза вместе с глутатион-Б-трансферазой участвует в детоксикации гидропероксидов жирных кислот;

2. Гидрофильные сквенджеры радикалов - восстановленный глутатион (^Н), аскорбат, урат, тиолы (цистеин, эрготионеин);

3. Липофильные перехватчики радикалов - токоферолы, флавоноиды, каротиноиды, убихиноны, билирубин;

4. Ферменты, осуществляющие восстановление окисленных низкомолекулярных биоантиоксидантов (глутатионредуктаза) или участвующие в поддержании в функционально активном состоянии белковых тиолов (тиоредоксинредуктаза);

5. Ферменты, участвующие в поддержании внутриклеточного стационарного уровня восстановительных эквивалентов (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, катализирующая образование НАДФН в пентозофосфатном пути окисления глюкозы);

6. Антиоксидантные белки (церулоплазмин, альбумин, ферритин, трансферрин, лактоферрин и др.), участвующие в хранении, транспорте или обезвреживании ионов металлов переменной валентности [80].

Клеточная АОС представлена семейством супероксиддисмутаз, глутатионпероксидаз и глутатион-Б-трансфераз, а также глутатионредуктазой, найденных в цитоплазме, митохондриях и ядре [32]. Каталаза локализована в пероксисомах и цитоплазме, а в такой высокодифференцированной и специализированной клетке, как эритроцит, существует в растворимой (в цитоплазме) и мембраносвязанной формах [70]. Наиболее активны

супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза в печени, надпочечниках и почках, где содержание митохондрий, цитохрома Р450 и пероксисом особенно велико.

Состав низкомолекулярных антиоксидантов достаточно обширен: восстановленный глутатион и аскорбиновая кислота находятся в водной фазе клетки, защищая компоненты цитозоля и матрикса митохондрий, токоферолы и каротиноиды - плазматическую и внутриклеточные мембраны [70].

Аскорбиновая кислота участвует с помощью двух различных механизмов в ингибировании ПОЛ. Во-первых, витамин С восстанавливает окисленную форму витамина Е и таким образом поддерживает необходимую концентрацию этого антиоксиданта непосредственно в мембранах клеток. Во-вторых, витамин С, будучи водорастворимым витамином и сильным восстановителем, взаимодействует с водорастворимыми активными формами кислорода - 1О2, Н2О2, ОН- и инактивирует их [70].

Витамин Е (а-токоферол) - наиболее распространённый антиоксидант в природе, является жирорастворимым, способным инактивировать свободные радикалы непосредственно в гидрофобном слое мембран и таким образом предотвращать развитие цепи перекисного окисления. Различают 8 типов токоферолов, но наиболее активен а-токоферол [6].

Витамин Е отдаёт атом водорода свободному радикалу пероксида липида ^ОО^), восстанавливая его до гидропероксида ^ООН) и таким образом останавливает развитие ПОЛ. Свободный радикал витамина Е, образовавшийся в результате реакции, стабилен и не способен участвовать в развитии цепи. Наоборот, радикал витамина Е непосредственно взаимодействует с радикалами липидных перекисей, восстанавливая их, а сам превращается в стабильную окисленную форму - токоферолхинон (рис.1).

Рисунок 1 - Формула токоферолхинона

Р-Каротин, предшественник витамина А, также обладает антиоксидантным действием и ингибирует ПОЛ. Показано, что растительная диета, обогащённая витаминами Е, С, каротиноидами, существенно уменьшает риск развития атеросклероза и заболеваний сердечно-сосудистой системы, подавляет развитие катаракты, обладает антиканцерогенным действием. Имеется много доказательств в пользу того, что положительное действие этих компонентов пищи связано с ингибированием ПОЛ и других молекул и, следовательно, с поддержанием нормальной структуры компонентов клеток [28].

Таким образом, роль процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантных механизмов защиты, осуществляемых компонентами эндогенного фона резистентности и приводящих к разрушению и (или) предотвращению образования избытка продуктов ПОЛ и восстановлению их стационарного уровня, для судьбы клетки, органа и организма в целом трудно переоценить, что приобретает особую значимость при онкопатологии в условиях утяжеления течения основного опухолевого заболевания токсическим воздействием лекарственной полихимиотерапии, обладающей прооксидантным эффектом.

По данным В.А. Лебедевой, С.В. Пушкарева, И.Д. Сафронова, А.Н. Трунова (2007), уровень баланса в соотношении «ПОЛ - антиоксиданты» является важным прогностическим критерием, который может использоваться как в диагностике, так и на этапах лечения злокачественных опухолей яичников. Авторами было показано, что у 73% пациенток с РЯ III стадии регистрируется высокий уровень малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови на фоне снижения содержания в крови ß-каротина на 23,8%, ретинола на 27,4%, а-токоферола на 25,5% по сравнению с показателями в группе практически здоровых женщин. Кроме того, изучение параметров ПОЛ/АОС в динамике ПХТ позволило исследователям констатировать прооксидантный эффект цитостатических препаратов (одним из критериев включения в исследование являлось проведение ПХТ по схемам СР и САР), базируемый на накоплении вторичного продукта пероксидации от 1-го к 5-му курсу химиотерапии и снижении «средних» значений концентрации жирорастворимых антиоксидантов, хеллаторов металлов переменной валентности и уровня лактоферрина в сыворотке крови, что, по мнению авторов, может привести к изменению ряда лактоферрин-зависимых реакций: неспецифического иммунитета, гемостаза, миелопоэза и др..

Проблема коррекции нарушений гомеостаза, возникающих в организме под действием опухоли и агрессивного лечения, а также проблема снижения токсичности противоопухолевой терапии, по данным Н.Д. Ушакова и соавторов (2014), остается актуальной, поскольку результаты исследования авторов подтвердили развитие эндогенной интоксикации в условиях угнетения общей реактивности организма и нестабильности гомеостаза у 65 пациенток с РЯ III стадии, получавших ПХТ по схеме: циклофосфан, доксорубицин, цисплатин. Оценка в динамике интегральных индексов интоксикации по данным гемограммы (лейкоцитарный индекс интоксикации, индекс реактивности организма, реактивный ответ нейтрофилов) и биохимических показателей (количество молекул средней массы, связывающая способность альбумина, уровень С-реактивного белка, сывороточное содержание про- и противовоспалительных цитокинов) свидетельствовала о прогрессировании эндогенной интоксикации

после проведения ПХТ. Подобные изменения, а также развитие гепатотоксичности, О.М. Конопацкова, С.В. Аверьянова (2016) связывают с низкой селективностью большинства цитостатиков.

По данным М.Т. Ватутина и соавторов (2016), препараты платины, широко применяемые при РЯ, относятся к ПОС, потенциально вызывающим развитие гепатотоксичности. В 1989-1990 гг. Советом международных медицинских научных организаций (CIOMS - Council for International Organizations of Medical Sciences) предложены критерии для диагностики повреждения печени лекарственной этиологии, которые до настоящего времени не изменены и широко используются в практике врача-онколога при первичной диагностике гепатотоксичности, согласно которым в 2/3 случаях встречается гепатоцеллюлярный тип повреждения печени (отечественный термин -печеночный цитолиз) (RUSSCO, 2015). Известно, что основной мишенью лекарственных средств в печени являются гепатоциты, холангиоциты, звездчатые клетки (клетки Ито) и синусоидальные клетки эндотелия, в то время как внутри клеток наиболее часто поражается митохондриальный аппарат, а митохондриальная дисфункция признается определяющей в реализации гепатотоксичности [35; 208]. В свою очередь, к основным патогенетическим механизмам лекарственно-индуцированного поражения печени (ЛИПП) относят непосредственную индукцию апоптоза; образование токсичных метаболитов в реакциях I фазы (опосредовано цитохромами Р-450), приводящих к усилению ПОЛ в гепатоцитах, результатом чего является нарушение структур мембран клетки и как результат некроз; нарушение кальциевого обмена в клетке, увеличение внутриклеточной концентрации ионов Са2+, которое приводит к разрыву клеточной стенки и ее лизису [11]. Соотношение между процессами некроза и апоптоза определяется дозой препарата и уровнем цитопротекторных веществ в клетках печени. По данным Л.Ю. Ильченко, С.В. Оковитого, непосредственной причиной некроза является окислительный стресс и образование аддуктов химиотерапевтических средств с биологически важными макромолекулами, что приводит к повреждению митохондрий и нарушению

Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бондаренко Дмитрий Анатольевич, 2021 год

/ / / /

95 100 105 110 115 120 125 130

ммоль Н2О2 л-1с-1

Рисунок 10 - Активность каталазы в эритромассе практически здоровых доноров

и больных раком яичников

Анализ степени накопления продуктов липопероксидации в процессе химиотерапии позволил констатировать достоверное увеличение гидроперекисей липидов на 19,2% (р<0,05), малонового диальдегида на 22,8% (р<0,05) и диеновых конъюгатов на 12,1% по отношению к показателям до лечения. Сравнительная оценка уровня продуктов ПОЛ на 5-е сутки с результатами, полученными у здоровых доноров, свидетельствует о достоверном увеличении показателей на

50,9% (гидроперекиси липидов), 51,4% (диеновые конъюгаты) и 45,8% (малоновый диальдегид) (р<0,05).

Результаты оценки активности системы антиоксидантной защиты позволили констатировать снижение уровня основных компонентов АОС в крови больных раком яичников (рисунок 7): до проведения ПХТ регистрировалось достоверное уменьшение содержания церулоплазмина на 37,5% (р<0,05) и витамина Е на 21,6% (р<0,05) относительно аналогичных параметров неферментативного звена АОС у практически здоровых доноров (32,6 ± 2,5 мкг/мл и 54,2 ± 3,0 мкг/мл соответственно), что свидетельствует о напряжении функционирования системы антиоксидантной защиты при раке яичников. Использование противоопухолевых средств потенцировало отрицательную динамику активности АОС, что подтвердилось достоверным уменьшением на 5-е сутки концентрации церулоплазмина на 28,5% (р<0,05) и витамина Е на 21,9% (р<0,05) в плазме крови пациентов в сравнении с показателями, полученными до лечения. Сравнивая полученные данные с результатами в группе практически здоровых женщин, было отмечено достоверное снижение вышеобозначенных параметров на 55,3% и 38,8% соответственно, что коррелирует со степенью накопления продуктов липопероксидации у больных раком яичников и позволяет констатировать формирование оксидативного стресса в процессе химиотерапии с использованием препаратов платины.

Анализируя активность ферментативного звена АОС по концентрации одного из ключевых ферментов антиоксидантной защиты каталазы (рисунок 8), было зарегистрировано достоверное уменьшение уровня последней в процессе ПХТ на 11,5% (108 ± 3,1 ммоль Н2О2 л-1с-1, р<0,05) в сравнении со значением параметра, полученного до лечения (122 ± 4,0 ммоль Н2О2 л-1 с-1), что достоверно ниже, чем в группе здоровых доноров на 14,3% (126 ± 4,4 ммоль Н2О2 л-1с-1).

Таким образом, проведение ПХТ рака яичников с использованием препаратов платины сопровождается изменениями в клинико-биохимическом и антиоксидантном статусе пациенток, требующими назначения сопроводительной терапии, включающей обоснованную фармакокоррекцию.

2.2.3. Динамика клинико-биохимического статуса больных раком яичников в процессе полихимиотерапии на фоне коррекции сукцинатсодержащими

препаратами

Результаты исследования клинико-биохимического статуса пациентов, проведенного на II этапе с использованием сукцинатсодержащих препаратов в качестве сопроводительной терапии рака яичников, при поступлении пациентов в онкологический диспансер (1-е сутки наблюдения) не выявили достоверно значимых отклонений в показателях клинического анализа крови (таблица 2): различия по значениям параметров количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, а также лейкоцитарных, эритроцитарных, тромбоцитарных индексов во всех группах больных раком яичников находилось в диапазоне 3 -7%, что свидетельствует об идентичных изменениях, происходящих в организме в условиях опухолевого процесса. В свою очередь, проведение ПХТ с включением в сопроводительное лечение сукцинатсодержащих препаратов (5-е сутки лечения), сопровождалось развитием достоверно значимых изменений в параметрах крови больных раком яичников (таблица 3): инфузии реамберина пациентам в процессе ПХТ способствовали достоверному увеличению количества тромбоцитов на 27,9% (р<0,05), введение ремаксола - на 24,3% (р<0,05) в сравнении с аналогичным показателем у больных, не получавших сукцинатсодержащих препаратов. Анализируя количество лейкоцитов и лейкоцитарные индексы, было установлено достоверное увеличение содержания лейкоцитов на 32,4% относительно контроля (пациенты, получающие ПХТ) в группе больных, получавших реамберин в качестве сопроводительной терапии рака яичников в процессе ПХТ (р<0,05); достоверное повышение относительного (в 2,3 раза при введении реамберина и практически в 2 раза при использовании ремаксола, р<0,05) и абсолютного (в 5 и 4 раза соответственно) содержания моноцитов (р<0,05).

Таблица 2 - Гематологические показатели у пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения сукцинатсодержащих препаратов (1-е сутки) (М±т)

Показатели Группы пациентов

Пациенты, получающие ПХТ Пациенты, получающие ПХТ + реамберин Пациенты, получающие ПХТ + ремаксол

Лейкоциты, 109/л 5,1±0,3 5,0±0,4 5,2±0,3

ЬУМ%, % 37,1±5,5 37,2±5,0 38,0±4,6

МО№/о, % 8,72±1,51 8,54±1,22 8,45±1,15

ОЯЛ%, % 48,4±3,8 51,2±3,5 50,1±3,0

ЬУМ#, 109/л 1,84±0,19 1,94±0,22 1,99±0,16

МО№#, 109/л 0,39±0,05 0,35±0,06 0,36±0,05

Эритроциты, 1012/л 3,7±0,2 3,6±0,1 3,7±0,1

Гемоглобин, г/л 116,8±8,2 111,3±8,0 118,9±7,4

Гематокрит, л/л 0,356 ±0,017 0,348±0,011 0,364±0,010

МСУ, фл 94,5±2,15 95,1±2,07 94,0±2,55

МСН, пг 30,88±1,05 31,05±0,99 30,22±1,11

МСНС, г/л 343,2±2,38 343,0±2,96 344,1±2,85

Тромбоциты, 109/л 236,6±9,33 221,9±9,12 230,5±8,89

МРУ, фл 7,59±0,07 7,53±0,08 7,60±0,06

РСТ, 10-2/л 0,187±0,07 0,180±0,08 0,184±0,10

PDW, % 13,47±0,61 13,64±0,48 13,58±0,52

Таблица 3 - Гематологические показатели у пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения сукцинатсодержащих препаратов (5-е сутки лечения) (М±т)

Показатели Группы пациентов

Пациенты, Пациенты, Пациенты,

получающие получающие получающие

ПХТ ПХТ + реамберин ПХТ + ремаксол

Лейкоциты, 109/л 3,7±0,2 4,9±0,4* 4,6±0,3

Продолжение таблицы 2

Показатели Группы пациентов

Пациенты, получающие ПХТ Пациенты, получающие ПХТ + реамберин Пациенты, получающие ПХТ + ремаксол

ЬУМ%, % 40,3±5,8 39,9±6,8 39,0±6,2

МО№/о, % 3,52±0,34 7,96±1,05* 6,85±0,94*

ОЯЛ%, % 56,6±4,0 52,6±3,1 50,2±3,5

ЬУМ#, 109/л 1,28±0,16 1,39±0,17 1,34±0,10

МО№#, 109/л 0,06±0,02 0,30±0,05* 0,24±0,04*

Эритроциты, 1012/л 3,4±0,1 3,8±0,1* 3,7±0,2

Гемоглобин, г/л 109,6±7,6 118,0±8,5 112,8±7,0

Гематокрит, л/л 0,319±0,012 0,375±0,015* 0,354±0,020

МСУ, фл 97,0±2,05 90,6±1,20* 91,1±0,94*

МСН, пг 32,10±1,18 29,12±1,08 30,56±1,25

МСНС, г/л 347,6±2,24 340,5±1,36* 341,0±1,12*

Тромбоциты, 109/л 180,2±8,68 230,6±8,85* 224,0±7,54*

МРУ, фл 8,06±0,13 8,02±0,12 8,03±0,18

РСТ, 10-2/л 0,148±0,01 0,151±0,01 0,150±0,02

PDW, % 13,83±0,33 14,13±0,41 14,08±0,34

Примечание: * - достоверность различия показателей по сравнению с пациентками, получающими ПХТ (р<0,05).

Реамберин способствовал достоверному увеличению количества эритроцитов на 11,8% относительно аналогичного показателя у больных, получающих ПХТ без сукцинатсодержащей коррекции (контрольная группа), гематокрит в данной группе вырос на 17,6% (р<0,05). Оценивая средний объем эритроцита в фемтолитрах, было установлено, что сопроводительная терапия с применением реамберина способствует достоверному снижению показателя на 6,6% относительно контроля, использование ремаксола - на 6,1% (р<0,05).

Аналогичная тенденция к достоверному уменьшению на фоне сукцинатсодержащей коррекции по отношению к контролю наблюдалась при регистрации средней концентрации гемоглобина в эритроцитарной массе.

Оценка динамики гематологических показателей в процессе лечения позволила установить достоверное снижение количества лейкоцитов на 27,5% от 1-го к 5-му дню наблюдений у пациентов, получающих ПХТ, что повлияло на достоверную разницу значений данного параметра в 32,4% на 5-е сутки относительно группы больных с включением реамберина в сопроводительную терапию (рисунок 11).

ПХТ ПХТ+реамберин ПХТ+ремаксол

□ 1-е сутки □ 5-е сутки

Рисунок 11 - Динамика лейкоцитов (109/л) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

Примечание. Здесь и на рисунках 11 - 25, 28 - 31: достоверность различия показателей * - по сравнению с пациентками в 1-е сутки наблюдения (р<0,05); ** - по сравнению с пациентками, получающими ПХТ (5-е сутки лечения) (р<0,05).

Анализируя динамику относительного и абсолютного содержания моноцитов (рисунки 12, 13), было установлено достоверное снижение первого на 59,7% и в 6,5 раза второго в контрольной группе пациентов, что нивелировалось введением реамберина (на 6,8% и 14,3% соответственно) и ремаксола (на 19,0% и 33,4% соответственно).

□ 1-е сутки □ 5-е сутки

Рисунок 12 - Динамика относительного содержания моноцитов (%) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

□ 1-е сутки □ 5-е сутки

Рисунок 13 - Динамика абсолютного содержания моноцитов (109/л) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

Динамика эритроцитов в процессе лечения претерпевала противоположные изменения (рисунок 14): на фоне ПХТ рака яичников количество эритроцитов в контрольной группе снизилось на 8,2% от 1-го к 5-му дню исследований; напротив, в группе пациентов, получающих реамберин в условиях ПХТ, содержание эритроцитов выросло на 5,5% и осталось без изменений значение данного параметра в группе больных раком яичников, получающих ремаксол, что свидетельствует о возможности сукцинатсодержащих препаратов препятствовать

развитию анемии.

3,8 3,7 3,6 3,5 3,4 3,3 3,2

3,8**

-I-г

ПХТ ПХТ+реамберин ПХТ+ремаксол

□ 1-е сутки □ 5-е сутки

Рисунок 14 - Динамика эритроцитов (1012/л) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

Отчасти кореллируют с полученными данными по количеству эритроцитов результаты определения гемоглобина (рисунок 15): при отрицательной динамике от 1-го к 5-му дню наблюдения в контрольной группе и в группе пациентов, получавших ремаксол (отрицательная динамика составила 6,2% и 5,2% соответственно), введение реамберина сопровождалось положительной динамикой в плане увеличения содержания гемоглобина на 6,0%.

□ 1-е сутки □ 5-е сутки

Рисунок 15 - Динамика гемоглобина (г/л) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК Аналогичная тенденция была зарегистрирована при отслеживании

гематокрита в динамике (рисунок 16): проведение ПХТ способствовало снижению данного показателя на 10,4% в контроле и на 2,8% у пациентов, получавших ремаксол, на фоне роста на 7,8% в группе больных, которым осуществляли инфузии реамберина.

ПХТ ПХТ+реамберин ПХТ+ремаксол

□ 1-е сутки □ 5-е сутки

Рисунок 16 - Динамика гематокрита (л/л) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

Оценивая динамику среднего объема эритроцита при введении препаратов платины (рисунок 17), было констатировано снижение значений данного показателя от 1-го к 5-му дню на 4 - 5% на фоне введения сукцинатсодержащих препаратов, что было достоверно ниже, чем в контроле, на 6 - 7%, где наблюдалось увеличение среднего объема эритроцита.

ПХТ ПХТ+реамберин ПХТ+ремаксол

□ 1-е сутки □ 5-е сутки

Рисунок 17 - Динамика среднего объема эритроцита в фемтолитрах (фл) в крови

пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

Динамика средней концентрации гемоглобина в эритроцитарной массе свидетельствовала о снижении уровня данного показателя при использовании сукцинатсодержащих препаратов, что способствовало достоверному уменьшению значений последнего относительно контроля (рисунок 18).

ПХТ ПХТ+реамберин ПХТ+ремаксол

□ 1-е сутки □ 5-е сутки

Рисунок 1 8 - Динамика средней концентрации гемоглобина в эритроцитарной массе (г/л) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов,

содержащих ЯК

Отрицательная динамика количества тромбоцитов в группе пациентов, получавших противоопухолевые средства, позволила выявить достоверное

увеличение содержания кровяных пластинок в группах больных раком яичников, получавших сукцинатсодержащую коррекцию, причем инфузии реамберина сопровождались положительной динамикой по данному параметру от 1-го к 5-му дню исследований (рисунок 19).

Рисунок 19 - Динамика тромбоцитов (109/л) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

Идентичная положительная динамика во всех трех группах наблюдалась в отношении среднего объема тромбоцитов (рисунок 20), который достоверно увеличился в процессе лечения на 6,2% в группе пациентов, получавших химиотерапевтические средства, на 6,5% в группе больных, которым вводили реамберин на фоне химиотерапии, и на 5,7% на фоне инфузий ремаксола в процессе ПХТ. Оценка динамики тромбокрита привела к констатации противоположной картины (рисунок 21): во всех группах наблюдалось снижение значений данного тромбоцитарного индекса от 1-го к 5-му дню лечения, составившее 16,2 - 20,9%.

ПХТ ПХТ+реамберин ПХТ+ремаксол

□ 1-е сутки □ 5-е сутки

Рисунок 20 - Динамика среднего объема тромбоцитов (фл) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

ПХТ ПХТ+реамберин ПХТ+ремаксол

□ 1-е сутки □ 5-е сутки

Рисунок 21 - Динамика тромбокрита (10-2/л) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

Таким образом, оценивая динамику и достоверность полученных результатов, необходимо отметить положительное влияние сукцинатсодержащих препаратов на изменения гематологических параметров, индуцированных введением противоопухолевых средств (препаратов платины), причем тенденция к более выраженной клинической эффективности регистрируется у препарата реамберин.

Оценка биохимического статуса больных раком яичников при поступлении

в онкодиспансер позволила констатировать отсутствие достоверно значимых отклонений в значениях показателей общего белка и альбумина, общего билирубина и активности печеночных ферментов во всех трех группах пациентов (таблица 4).

Таблица 4 - Биохимические показатели у пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения сукцинатсодержащих препаратов (1-е сутки) (М±т)

Показатели Группы пациентов

Пациенты, получающие ПХТ Пациенты, получающие ПХТ + реамберин Пациенты, получающие ПХТ + ремаксол

Общий белок, г/л 70,7±5,6 70,5±5,8 71,1±5,5

Альбумин, г/л 43,0±3,1 42,8±3,0 43,4±2,5

Общий билирубин, мкмоль/л 6,9±0,6 5,8±0,6 8,0±0,7

АлАТ, ед/л 30,2±2,8 32,8±3,0 34,1±2,6

АсАТ, ед/л 37,7±3,3 36,8±3,1 37,9±2,8

ЩФ, ед/л 153,7±10,8 153,0±11,6 155,2±9,5

В процессе лечения на 5-е сутки наблюдения регистрировалось увеличение относительно контроля содержания общего белка на 3,2% в группе пациентов, получавших реамберин в составе сопроводительной терапии, и на 2,4% -ремаксол, уровень альбумина вырос на 6,0% и 11,8% соответственно, однако различия были не достоверны (таблица 5).

Таблица 5 - Биохимические показатели у пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения сукцинатсодержащих препаратов (5-е сутки лечения) (М±т)

Показатели Группы пациентов

Пациенты, получающие ПХТ Пациенты, получающие ПХТ + реамберин Пациенты, получающие ПХТ + ремаксол

Общий белок, г/л 69,8±6,0 72,0±5,5 71,5±5,2

Альбумин, г/л 41,5±3,6 44,0±3,2 46,4±2,8

Общий билирубин, мкмоль/л 11,0±0,8 14,7±1,0* 13,9±0,6*

АлАТ, ед/л 93,7±5,2 27,8±2,2* 26,1±2,0*

АсАТ, ед/л 60,2±4,5 40,1±3,4* 35,6±2,8*

ЩФ, ед/л 258,9±21,1 150,5±10,2* 134,8±9,5*

Примечание: * - достоверность различия показателей по сравнению с пациентками, получающими ПХТ (р<0,05).

К достоверным различиям показателей привело определение общего билирубина, уровень которого увеличился в сравнении с контролем на 33,6% у пациенток, получавших реамберин на фоне ПХТ, и на 26,4% - ремаксол (р<0,05). Анализируя активность печеночных трансаминаз в процессе ПХТ, было установлено, что сукцинатсодержащая коррекция способствует достоверному снижению по сравнению с контролем уровня АлАТ и АсАТ в 3,4 и 1,5 раза соответственно (реамберин), в 3,6 и 1,7 раза соответственно (ремаксол) (р<0,05). Подобная тенденция регистрировалась в отношении щелочной фосфатазы, активность которой к 5-м суткам исследования удалось достоверно снизить введением реамберина в 1,7 раза, ремаксола - в 1,9 раза (р<0,05).

Анализируя динамику биохимических параметров в процессе лечения от 1 -го к 5-му дню, было констатировано незначительное недостоверное увеличение концентрации общего белка и альбумина в крови пациенток, получавших реамберин и ремаксол, в сравнении с пациентками, получавшими только

противоопухолевые средства, где регистрировалась отрицательная динамика по данным показателям (рисунки 22, 23).

_

ПХТ+ремаксол

ПХТ+реамберин

ПХТ

3

71,5

71,1

I

1

Л

70,5

69 я

5 70,

/ / / /

3

72

68,5 69 69,5 70 70,5 71 71,5 72

г/л

□ 5-е сутки □ 1-е сутки

Рисунок 22 - Динамика общего белка (г/л) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

<1

ПХТ+ремаксол

ПХТ+реамберин

ПХТ

38

40

5

041,

и

Р42,8

1

44

43

/ г

5 46,4

42 44

г/л

46

48

□ 5-е сутки □ 1-е сутки

Рисунок 23 - Динамика альбумина (г/л) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

Оценка концентрации общего билирубина в динамике выявила тенденцию к достоверному увеличению данного показателя во всех группах (рисунок 24): в 1,6 раза у пациентов, получавших ПХТ, в 2,5 раза в группе больных, получавших реамберин на фоне ПХТ, и в 1,7 раза - ремаксол, причем в последних двух группах значение показателя достоверно превышало контроль на 33,6% и 26,3%

соответственно (р<0,05).

ПХТ+ремаксол

ПХТ+реамберин

Ж

3

13,9*

**

3

14,7*

**

ПХТ

-Iе-0

11*

376,9-

—г—

10

мкмоль/л

15

□ 5-е сутки □ 1-е сутки

Рисунок 24 - Динамика общего билирубина (мкмоль/л) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

Активность аланинаминотрансферазы в процессе химиотерапии к 5-му дню исследования снизилась на 15,3% в условиях использования реамберина и 23,5% -ремаксола на фоне достоверного увеличения уровня данного фермента в контрольной группе практически в 3 раза (рисунок 25).

ПХТ+ремаксол

ПХТ+реамберин

ПХТ

"И 26 1**

ГШ**, 327,8**

^30,2

20

40 60

е/л

2

5 93,7*

80

100

□ 5-е сутки □ 1-е сутки

1

0

Рисунок 25 - Динамика активности аланинаминотрансферазы (ед/л) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

В свою очередь, оценка активности аспартатаминотрансферазы в динамике позволила установить снижение уровня фермента на 6,6% при включении в

сопроводительную терапию ремаксола больным раком яичников, получавшим ПХТ, при увеличении на 8,9% в группе пациентов, которым вводили реамберин, и на 59,7% в контрольной группе (рисунок 26).

ПХТ+ремаксол

ПХТ+реамберин

ПХТ

35, 5** 7,9 40,1** ,8

3

36

и 37,7

5 60,2*

20 40 60

□ 5-е сутки □ ^^сутки

80

0

Рисунок 26 - Динамика активности аспартатаминотрансферазы (ед/л) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

Анализируя динамику активности щелочной фосфатазы от 1-го к 5-му дню наблюдения, было зарегистрировано снижение уровня фермента на фоне применения сукцинатсодержащих препаратов, более выраженное при использовании ремаксола в составе сопроводительной терапии (на 13,2%) при достоверном росте значения данного параметра в группе пациентов, получавших противоопухолевые препараты (контроль), на 68,4% (рисунок 27).

ПХТ+ремаксол ПХТ+реамберин ПХТ

¡¡134,8** _31155,2

11

50,5** 153

У

V 153,7

50

е/л

□ 5-е сутки □ 1-е сутки

5 258,9*

100 150 200 250

300

0

Рисунок 27 - Динамика активности щелочной фосфатазы (ед/л) в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

Таким образом, результаты оценки биохимического статуса больных раком яичников, получавших препараты платины, свидетельствуют о способности сукцинатсодержащих лекарственных средств нивелировать функциональные изменения в работе печени, индуцированные фармакологической противоопухолевой нагрузкой, причем более выраженный положительный эффект регистрируется у ремаксола, что в очередной раз подтверждает наличие гепатопротекторной активности у данного препарата.

2.2.4. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов и состояние антиоксидантной системы у больных раком яичников в процессе полихимиотерапии на фоне коррекции сукцинатсодержащими препаратами

Проведенными на I этапе исследованиями антиоксидантного статуса было показано формирование окислительного стресса у больных раком яичников, что предопределяет использование фармакокорректоров с антиокислительным механизмом действия и подчеркивает целесообразность изучения состояния системы ПОЛ/АОС при назначении сопроводительной терапии. Результаты исследования концентрации продуктов ПОЛ в плазме крови пациенток с РЯ при поступлении в онкодиспансер (до лечения) свидетельствовали об отсутствии достоверно значимых изменений в значениях показателей первичных (гидроперекиси липидов, диеновые конъюгаты) и вторичного (малоновый диальдегид) продуктов ПОЛ во всех трех обследуемых группах (рисунок 28).

50 48,6 49 50,7

40 39 38,8 40,1

а -0 30 и

0 ш 1 9П

10 5 7 5 7 5 6

п 0

Гидроперекиси - Диеновые конъюгаты Малоновый

липидов диальдегид

□ ПХТ ППХТ+реамберин ППХТ+ремаксол

Рисунок 28 - Уровень продуктов ПОЛ в плазме крови больных РЯ, получающих ПХТ на фоне введения сукцинатсодержащих препаратов (1-е сутки лечения)

В процессе лечения (5-е сутки) включение в сопроводительную терапию реамберина способствовало достоверному снижению содержания первичных продуктов пероксидации (ГЛ - на 26,5%, ДК - на 16%, р<0,05) и вторичного МДА - на 30% (р<0,05) в сравнении с аналогичными показателями в контрольной группе больных раком яичников, получавших химиотерапию (рисунок 29).

60 50 40

£ 30 о

20 10 0

54,5

46,5

34,2

*36,4*

4,9* 5,1*

Гидроперекиси Диеновые конъюгаты Малоновый липидов диальдегид

□ ПХТ ППХТ+реамберин ППХТ+ремаксол

7

Рисунок 29 - Уровень продуктов ПОЛ в плазме крови больных РЯ, получающих ПХТ на фоне введения сукцинатсодержащих препаратов (5-е сутки лечения)

Примечание. Здесь и в таблице 7: * - достоверность различия показателей по сравнению с пациентками, получавшими ПХТ (р<0,05).

Использование ремаксола в качестве фармакокорректора привело к

достоверному снижению уровня ГЛ на 22%, ДК - на 12%, МДА - на 27% в плазме крови пациенток, получавших препараты платины (р<0,05).

Степень накопления продуктов ПОЛ в плазме крови пациенток с РЯ кореллирует с активностью основных компонентов АОС, значения которых на этапе поступления пациенток в стационар (до лечения) не выявили достоверности различия показателей по всем трем обследуемым группам (таблица 6).

Таблица 6 - Содержание компонентов АОС в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения сукцинатсодержащих препаратов (1-е сутки) (М±т)

Показатели Группы пациентов

Пациенты, получающие ПХТ Пациенты, получающие ПХТ + реамберин Пациенты, получающие ПХТ + ремаксол

Церулоплазмин, мкг/мл 20,4 ± 1,8 21,0 ± 1,5 19,8 ± 1,2

Витамин Е, мкг/мл 42,5 ± 2,2 41,8 ± 2,0 40,4 ± 2,5

Каталаза, ммоль Н2О2 л-1 с-1 122 ± 4,0 118 ± 3,8 124 ± 4,3

Оценка состояния антиоксидантной защиты в процессе химиотерапии пациенток с РЯ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК, позволила установить достоверное увеличение уровня церулоплазмина на 67,8% (реамберин) и 56,8% (ремаксол), витамина Е - на 32,5% и 29,8% соответственно, каталазы - на 11,1% и 15,7% в сравнении с аналогичными параметрами у пациентов контрольной группы (таблица 7).

Таблица 7 - Содержание компонентов АОС в крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения сукцинатсодержащих препаратов (5-е сутки лечения) (М±т)

Показатели Группы пациентов

Пациенты, получающие ПХТ Пациенты, получающие ПХТ + реамберин Пациенты, получающие ПХТ + ремаксол

Церулоплазмин, мкг/мл 14,6 ± 1,0 24,5 ± 1,1* 22,9 ± 1,6*

Витамин Е, мкг/мл 33,2 ± 1,5 44,0 ± 1,8* 43,1 ± 2,1*

Каталаза, ммоль Н2О2 л-1 с-1 108 ± 3,1 120 ± 3,0* 125 ± 4,0*

Таким образом, включение в сопроводительную терапию сукцинатсодержащих препаратов способствует снижению интенсивности процессов липопероксидации, на что указывает достоверное уменьшение продуктов ПОЛ, на фоне нормализации активности основных компонентов АОС, уровень которых понижается при проведении химиотерапии рака яичников.

Оценивая динамику интенсивности процессов ПОЛ в плазме крови пациенток с РЯ от 1-го к 5-му дню (рисунки 30, 31), было отмечено снижение содержания ГЛ на 12% при введении реамберина и на 10% - ремаксола, ДК - на 7% и 6% соответственно, МДА - на 14% и 9% на фоне достоверного увеличения данных параметров в группе больных РЯ, не получавшими препаратов ЯК, на 19%, 12% и 23% соответственно.

ПХТ+ремаксол ^ ПХТ+реамберин ПХТ

ПХТ+ремаксол ПХТ+реамберин ПХТ

0 10 20 30 40 50 60

нмоль/мл

□ 5-е сутки □ 1-е сутки

Рисунок 30 - Динамика первичных продуктов ПОЛ в плазме крови пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

ПХТ ПХТ+реамберин ПХТ+ремаксол

□ 1-е сутки □ 5-е сутки

Рисунок 31 - Динамика вторичного продукта пероксидации МДА в плазме крови

пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

Анализ динамики активности системы антиоксидантной защиты свидетельствует (рисунки 32, 33), что включение в сопроводительную терапию сукцинатсодержащих корректоров сдерживает напряжение и истощение АОС, что подтверждается незначительным недостоверным ростом всех изучаемых компонентов (на 2 - 16%) к 5-му дню наблюдения в сравнении с аналогичными параметрами в 1-е сутки и достоверным увеличением (на 16 - 68%) относительно

У8*>,7

8**

54,5

48,6

134*0*1

3-34,2

** 38,8

тд-

□ 46,5*

пациентов контрольной группы, в которой активность как неферментативного звена (церулоплазмин, витамин Е), так и ферментативного (каталаза) достоверно уменьшалась в процессе химиотерапии.

ПХТ+ремаксол

г s

s

со

ПХТ+реамберин

ПХТ

ПХТ+ремаксол

о р

е

zr

ПХТ+реамберин

ПХТ

"I 33 2*

!44** _ 1,8

3,822'9**

щт

] 24,5

1 14.fi

] 20,4

D 42,5

10 20 30

□ 5-е сутки □ 1-е сутки

40

50

*

0

Рисунок 32 - Динамика основных компонентов АОС (мкг/мл) в плазме крови

пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

Рисунок 33 - Динамика каталазы в эритромассе пациенток с РЯ в процессе ПХТ на фоне введения препаратов, содержащих ЯК

Таким образом, подтверждены антиоксидантные свойства сукцинатсодержащих лекарственных средств реамберин и ремаксол, базируемые на снижении содержания продуктов липопероксидации в условиях повышения

функциональной активности системы антиоксидантной защиты, причем, с учетом достоверности полученных результатов и диапазона значений исследуемых параметров, более выраженная антиокислительная активность в крови пациенток с РЯ регистрировалась у препарата реамберин.

2.2.5. Влияние сопроводительной терапии с включением сукцинатсодержащих препаратов на частоту и сроки развития осложнений

полихимиотерапии рака яичников

Результаты клинического наблюдения за пациентками в процессе ПХТ свидетельствовали о развитии осложнений и нежелательных явлений во всех испытуемых группах (таблица 8), однако по сравнению с контрольной группой пациенток (ПХТ) в группе больных РЯ, получавшими сукцинатсодержащий препарат реамберин, количество нежелательных явлений легкой степени снизилось на 24% за счет уменьшения частоты развития общей слабости и анемии. В данной группе (реамберин) возникновение нежелательных явлений второй и третьей степени тяжести регистрировалось у 44,7% и 26,3% пациентов соответственно, что было ниже, чем в контроле на 23,5% и 5,5%, и лишь у одного пациента (1,3%) было зафиксировано тяжелое осложнение, обусловленное нефротоксичностью препаратов платины, повлекшее за собой развитие почечной недостаточности. В группе пациенток, получавших ремаксол в составе сопроводительной терапии, реже регистрировалось развитие гепатотоксичности, что отразилось уменьшением на 11,2% и 21,8% соответственно нежелательных явлений по сравнению с аналогичными у больных контрольной группы. У 34,8% пациенток данной группы регистрировались нежелательные явления третьей степени тяжести, что превысило контроль на 3%, однако тяжелые осложнения наблюдались в 3,5 раза реже.

Таблица 8 - Частота возникновения и тяжесть нежелательных явлений химиотерапии рака яичников

Степень тяжести Группы пациентов

нежелательных Пациенты, Пациенты, Пациенты,

явлений получающие получающие получающие

ПХТ ПХТ + реамберин ПХТ + ремаксол

(n = 66) (n = 76) (n = 69)

абс. % абс. % абс. %

Grade 1 61 92,4 52 68,4 56 81,2

Grade 2 45 68,2 34 44,7 32 46,4

Grade 3 21 31,8 20 26,3 24 34,8

Grade 4 7 10,6 1 1,3 2 2,9

Анализируя частоту возникновения и тяжесть нежелательных явлений в контрольной группе, важно отметить, что побочные эффекты химиотерапии регистрировались чаще, чем в группах пациенток, получавших сукцинатсодержащую коррекцию, за исключением осложнений третьей степени тяжести, однако оценивая сроки развития нежелательных явлений и их длительность, необходимо подчеркнуть, что на фоне ПХТ осложнения регистрировались в более ранние сроки и сохранялись более длительно (рисунки 34, 35).

Неделя

□ ПХТ+ремаксол □ ПХТ+реамберин ППХТ

Рисунок 34 - Сроки развития осложнений при проведении химиотерапии у больных раком яичников в контрольной группе (ПХТ) и группах пациентов, получавших сукцинатсодержащие препараты (без учета степени тяжести)

Гепатотоксичность

Нефротоксичность

Нейротоксичность F

10 15

Неделя

20

□ ПХТ+ремаксол □ ПХТ+реамберин ППХТ

0

5

Рисунок 35 - Сроки развития токсичности при проведении химиотерапии у больных раком яичников в контрольной группе (ПХТ) и группах пациентов, получавших сукцинатсодержащие препараты (без учета степени тяжести)

Таким образом, анализ частоты, тяжести и сроков развития нежелательных явлений при назначении противоопухолевых средств больным раком яичников позволил констатировать эффективность включения сукцинатсодержащих препаратов в сопроводительную терапию с целью коррекции осложнений ПХТ и снижения риска развития гепатотоксичности, в первую очередь, при введении

ремаксола, негативных изменений со стороны системы крови и нейротоксичности - на фоне инфузий реамберина.

2.2.6. Корреляционные связи параметров интенсивности процессов липопероксидации и показателей клинико-биохимического статуса больных раком яичников на фоне полихимиотерапии и введения сукцинатсодержащих препаратов в составе сопроводительной терапии

Корреляционный анализ лабораторных показателей позволил выявить пары признаков, связанные друг с другом у пациентов с раком яичников на фоне полихимиотерапии (ПХТ), и оценить силовую характеристику связи, её направления между отдельными параметрами антиоксидантного статуса и показателями клинического анализа крови. В результате корреляционного анализа было установлено, что существует взаимосвязь между степенью накопления продуктов ПОЛ и некоторыми параметрами клинического анализа крови, в частности, такими показателями как эритроциты (RBC), средний объем эритроцита (MCV), лейкоциты (WBC), моноциты (MON), тромбоциты (PLT) (таблица 9). У пациенток с РЯ на фоне ПХТ (контрольная группа) отмечалась сильная обратная связь между концентрацией малонового диальдегида (МДА) и количеством RBC, MON, PLT (г = -0,73, г = -0,89 и г = -0,74 соответственно, при р<0,05), умеренная обратная связь между МДА и WBC (г = -0,56, при р<0,05), между уровнем гидроперекисей липидов (ГЛ) и содержанием MON, PLT (г = -0,67 и г = -0,65 соответственно, при р<0,05), между каталазой и MCV (г = -0,56, при р<0,05). Прямая зависимость в данной группе установлена между МДА и MCV (г = 0,67, при р<0,05), между уровнем церулоплазмина (ЦП) и MON (г = 0,69, при р<0,05).

Включение в сопроводительную терапию реамберина больным раком яичников, получавшим препараты платины, способствовало выявлению достоверных сильных корреляционных связей между степенью накопления вторичного продукта липопероксидации и количеством RBC, WBC, MON, PLT,

МСУ, причем только по последнему показателю связь с МДА была прямой (г = 0,74, при р<0,05), остальные пары имели сильную обратную связь (г = -0,81, г = -0,89, г = -0,90 и г = -0,79 соответственно, при р<0,05).

Таблица 9 - Корреляционная матрица параметров системы ПОЛ/АОС и некоторых гематологических показателей у больных РЯ на фоне ПХТ и введения сукцинатсодержащих препаратов в составе сопроводительной терапии

Группы Показатели RBC MCV WBC MON PLT

ПХТ (контроль) ГЛ -0,46 0,54 -0,51 -0,67* -0,65*

ДК -0,33 0,48 -0,43 -0,56 -0,59

МДА -0,73* 0,67* -0,56* -0,89* -0,74*

Вит Е 0,39 -0,18 0,41 0,63 0,36

ЦП 0,54 -0,26 0,67 0,69* 0,49

Каталаза 0,45 -0,56* 0,12 0,34 -0,21

ПХТ + реамберин ГЛ -0,56* 0,67 -0,69* -0,56* -0,70*

ДК -0,50* 0,54 -0,47 -0,48 -0,65

МДА -0,81* 0,74* -0,89* -0,90* -0,79*

Вит Е 0,24 -0,32 0,45 0,70* 0,45

ЦП 0,59* -0,50* 0,61 0,78* 0,59

Каталаза 0,73* -0,74* 0,18 0,46 0,64*

ПХТ + ремаксол ГЛ -0,67* 0,26 -0,51 -0,39 -0,69*

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.