Эффективность терапии больных с генерализованным тревожным расстройством с учетом плацебо-реактивности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Григорова, Оксана Валерьевна

  • Григорова, Оксана Валерьевна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2005, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.00.18
  • Количество страниц 123
Григорова, Оксана Валерьевна. Эффективность терапии больных с генерализованным тревожным расстройством с учетом плацебо-реактивности: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.18 - Психиатрия. Москва. 2005. 123 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Григорова, Оксана Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА ПЕРВАЯ. Литературный обзор

ГЛАВА ВТОРАЯ. Материалы и методы исследования

ГЛАВА ТРЕТЬЯ. Результаты анализа плацебо-терапии больных с генерализованным тревожным расстройством

3.1 Сравнительная социо-демографическая и клиническая характеристика больных, отвечающих критериям ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР

3.2 Анализ редукции тревожной симптоматики по шкале НАМ-А в процессе семидневной плацебо-терапии

3.3 Анализ редукции тревожной симптоматики по SAS в ходе плацебо-терапии у больных с ГТР

3.4 Оценка субъективно-личностных и индивидуально-типологических характеристик у ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР

3.4.1 Анализ субъективных ожиданий и опыта предыдущего лечения в группах пациентов, соответствующих критериям ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР

3.4.2 Индивидуально-типологические характеристики групп пациентов, соответствующих критериям ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР

3.5 Анализ динамики нейрохимических показателей у плацебо-респондеров плацебо-нонреспондеров в ходе плацебо-терапии

3.6 ЭЭГ-анализ и психофизиологическая характеристика плацебо-эффекта у плацебо-респондеров и плацебо-нонреспондеров

ГЛАВА ЧЕТВЕРТАЯ. Плацебо-эфффект как предиктор эффективности анксиолитической терапии у больных с генерализованным тревожным расстройством

4.1 Анализ редукции тревожной симптоматики по НАМ-А по окончании терапии алпразоламом у больных с ГТР с учетом плацебо-эффекта.

4.2 Анализ редукции тревожной симптоматики по SAS по окончании активной терапии у больных с ГТР с учетом плацебо-эффекта

4.3 Сравнительный анализ динамики нейрохимических показателей в процессе плацебо-терапии и психофармакотерапии

4.4 ЭЭГ-корреляты и психофизиологические характеристики плацебо-эффекта и их значение для оценки эффективности анксиолитической терапии алпразоламом у больных с ГТР

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Психиатрия», 14.00.18 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность терапии больных с генерализованным тревожным расстройством с учетом плацебо-реактивности»

Актуальность темы.

В соответствии с современными представлениями, генерализованное тревожное расстройство (ГТР) представляет собой хроническое расстройство, требующее длительного непрерывного лечения. Причем, не приводя к выраженному снижению трудоспособности, ГТР значительно снижает качество жизни (Witthen H.U.,Zhoa S., Kesder R.C, etal., 19%).

Несмотря на большой спектр препаратов (анксиолитики, антидепрессанты, нейролептики), использующихся при терапии ГТР, проблемы лечения этих состояний остаются по-прежнему актуальными. Недостаточная изученность механизмов генерализованной тревоги предопределяет преимущественно эмпирический подход к выбору того или иного препарата для лечения этого состояния. До сих пор не разработаны методики, препятствующие тенденции ГТР к хроническому течению, требующему длительной терапии (исследования Epidemiologic Catchment Area (EGA), Anxiety Research Program, программа исследования тревоги Harvard-Brown, 2000). При этом, известно, что в ходе долгосрочного лечения этого расстройства бензодиазепинами возникают значительные трудности, такие как проявления синдрома зависимости и др. (Nutt D., Rickels К., Stein D.J., 2002). Учитывая, что приводимые в литературе данные носят разрозненный характер и зачастую противоречат друг другу, можно говорить о незавершенности разработки темы предикции эффективности терапии тревожных расстройств. В свете этого представляется актуальной задача индивидуального прогнозирования результатов фармакотерапии.

Анализ литературы позволяет выделить некоторые особенности наступления терапевтического эффекта при ГТР. Прежде всего, обращает на себя внимание довольно высокая эффективность краткосрочной терапии бензодиазепинами (Nagy А., 1987, Смулевич А.Б, 1998, Мосолов С.Н., 1995, Краснов В.Н., Гурович И.Я., 2000, Ballenger^OOl). Одним из объяснений этого факта может служить высокий плацебо эффект при краткосрочной терапии ГТР. Требует специального анализа тот факт, что, с одной стороны, значительная часть больных с ГТР оказывается устойчивой к психофармакотерапии, а с другой стороны, именно при ГТР, по некоторым данным (Sperry L.,1995, Вейн A.M., 1997, М.А. Piercy, J.J. Sramek, N.M. Kurtz, N.R. Cutler, 1996), обнаруживается один из самых высоких в психиатрии показателей плацебо эффекта. Подтверждением высокой чувствительности больных ГТР к плацебо является успешность психотерапевтического лечения. Так, А.Б.Смулевич и соавт. (1998), по результатам рандомизированного простого слепого плацебо-контролируемого сравнительного исследования пациентов с тревожно-фобическими расстройствами, в т.ч. и ГТР, приводит данные о высокой эффективности психотерапии (79% пациентов - респондеры). По мнению Карвасарского Б.Д. (1985), механизмы эффективности некоторых видов психотерапии при ГТР следует искать не столько в изменениях, касающихся физиологических систем, сколько в плацебо-эффекте.

Плацебо эффект (ПЭ) при ГТР как предмет специального исследования малоизучен (Аведисова А.С., Чахава В.О., Люпаева Н.В., 2004, Paul Perry и Kristine Bever-Stille, 1996). Дело в том, что большинство сведений о ПЭ получено из работ, где плацебо применяется лишь в качестве контроля при оценке эффективности психотропных препаратов. Понятно, что ПЭ при этом целенаправленно не изучался.

В связи с этим важным представляется научный поиск в области предикции эффективности терапии ГТР посредством комплексного междисциплинарного изучения плацебо эффекта, как возможного предиктора эффективности терапии тревожных расстройств.

Актуальность данной проблемы послужила основанием для проведения настоящего исследования, целью которого являлось комплексное (клинико-психологическое, нейрофизиологическое и нейрохимическое) изучение плацебо-эффекта как предиктора эффективности психофармакотерапии больных с генерализованным тревожным расстройством (F41.1 по МКБ-10).

Для достижения этой цели в ходе исследования решались следующие задачи:

1. Изучить плацебо-реактивность как комплексную реакцию организма по результатам клинического, электрофизиологического, нейрохимического и психологического исследований.

2. Определить наиболее чувствительные к плацебо- и фармакотерапии симптомы генерализованного тревожного расстройства.

3. Выделить клинические, нейрофизиологические, нейрохимические и индивидуально-типологические предикторы эффективности плацебо-терапии больных с ГТР.

4. Выявить корреляцию между плацебо-реактивностью и эффективностью анксиолитиков у больных ГТР.

Научная новизна. Впервые предпринят комплексный подход, включающий анализ данных социо-демографических, клинико-психопатологических, индивидуально-типологических, психофизиологических, электрофизиологических и нейрохимических исследований к изучению плацебо-эффекта как предиктора эффективности терапии больных с ГТР.

Впервые на основе полученных данных выделены социо-демографические, клинические, индивидуально-типологические предикторы эффективности плацебо-терапии ГТР.

Выявлено, что повышение эффективности лечения больных ГТР при переводе с плацебо на активную фармакотерапию происходит, главным образом, за счет редукции психических проявлений тревоги.

Доказано, что ПЭ коррелирует с параметрами, отражающими благоприятные тенденции течения ГТР (преобладание соматических проявлений тревоги над психическими, отсутствие или малая представленность коморбидных расстройств, особенно агорафобии, ананкастного личностного расстройства и других личностных расстройств психастенического круга), что позволяет рассматривать ПЭ как предиктор эффективности психофармакотерапии ГТР.

Практическая значимость. Основные направления практического внедрения результатов исследования связаны с разработкой принципов дифференцированной предикции эффективности анксиолитической терапии больных с ГТР. На этом основании разработаны пути проведения дифференцированной оценки плацебо-эффекта и эффективности анксиолитика (алпразолам) у больных с ГТР, позволяющие индивидуализировать терапию и повысить результативность лечебной помощи таким больным в условиях амбулаторной и стационарной клинической практики.

Похожие диссертационные работы по специальности «Психиатрия», 14.00.18 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Григорова, Оксана Валерьевна

107 Выводы:

1. Плацебо-эффект у больных с генерализованным тревожным расстройством, приводя в 42,9% случаев к положительным терапевтическим результатам, представляет собой комплексную реакцию всего организма, свидетельствующую о его высокой реактивности.

2. Выявлены социо-демографические, клинические, индивидуально-типологические предикторы эффективности плацебо-терапии у больных с генерализованным тревожным расстройством.

2.1 К социо-демографическим предикторам относятся: женский пол, наличие семьи, высшее образование, более раннее начало заболевания (28+5,7 лет).

2.2 К клиническим предикторам эффективности плацебо-терапии относятся: преобладание соматических проявлений тревоги над психическими, отсутствие или малая представленность коморбидных расстройств, особенно агорафобии и ананкастного личностного расстройства.

2.3 К индивидуально-типологичеким и субъективно-личностным предикторам относятся: наличие тревожных, демонстративных, стеничных, экстравертированных, сензитивных черт личности, а также позитивный опыт предыдущих курсов терапии или отсутствие любого такого опыта и соответствие терапевтических ожиданий больных имеющемуся у них опыту применения фармакотерапии.

3. Выраженный плацебо-эффект коррелирует с высокой эффективностью анксиолитической терапии. В группу респондеров к анксиолитической терапии вошли все пациенты с плацебо-ремиссией и более трети плацебо-респондеров, тогда как большинство плацебо-нонреспондеров оказались частичными респондерами и нонреспондерами к лекарственному воздействию.

4. Симптомы генерализованного тревожного расстройства проявляют различную чувствительность к плацебо- и фармакотерапии. Наиболее лабильными и чувствительными к плацебо-терапии являются соматические проявления тревоги, которые значительно редуцируются у плацебо-респондеров и усиливаются у плацебо-нонреспондеров. Повышение эффективности лечения больных с генерализованным тревожным расстройством при переводе с плацебо на активную фармакотерапию происходит, главным образом, за счет редукции психической тревоги.

5. Выделено 3 типа динамики тревожной симптоматики в процессе плацебо- и фармакотерапии:

5.1. Первый тип характеризуется практически полной редукцией симптомов тревоги в ходе плацебо-терапии и сохранением достигнутых результатов при фармакотерапии. Этот тип динамики характерен для пациентов с плацебо-ремиссией.

5.2. Второй тип представляет собой непрерывную постепенную обратную динамику тревожной симптоматики в процессе плацебо- и фармакотерапии. Этот тип характерен для плацебо-респондеров и частичных плацебо-респондеров.

5.3. Третий тип динамики характеризуется усилением тревожных симптомов при плацебо-терапии, с последующей незначительной и нестойкой их редукцией в процессе фармакотерапии. Этот тип характерен для плацебо-респондеров и частичных плацебо-нонреспондеров.

6. Плацебо-эффект коррелирует с параметрами, отражающими благоприятные тенденции течения генерализованного тревожного расстройства (преобладание соматических проявлений тревоги над психическими, отсутствие или малая представленность коморбидных расстройств, особенно агорафобии и ананкастного личностного расстройства). Плацебо-эффект, реализуясь через нейрофизиологические механизмы сходные с таковыми при терапии анксиолитиком, является предиктором эффективности психофармакотерапии генерализованного тревожного расстройства.

109

Заключение

Несмотря на большой спектр препаратов (анксиолитики, антидепрессанты, нейролептики), использующихся при терапии ГТР, проблемы лечения этих состояний остаются по-прежнему актуальными. Недостаточная изученность механизмов генерализованной тревоги предопределяет преимущественно эмпирический подход к выбору того или иного препарата для лечения этого состояния. До сих пор не разработаны методики, препятствующие тенденции ГТР к хроническому течению, требующему длительной терапии (исследования Epidemiologic Catchment Area (EGA), Anxiety Research Program, программа исследования тревоги Harvard-Brown, 2000). При этом, известно, что в ходе долгосрочного лечения этого расстройства бензодиазепинами возникают значительные трудности, такие как проявления синдрома зависимости и др. (Александровский Ю.А., 1997, Nutt D., Rickels К., Stein D.J., 2002). В свете этого представляется актуальной задача индивидуального прогнозирования результатов фармакотерапии. Тема предикции результатов терапии ГТР исследовалась многими учеными. В качестве информативных в отношении эффективности признаков достаточно хорошо изучены клинические характеристики заболевания, такие как его общая тяжесть, выраженность тревоги, избегающего поведения (Смулевич и соавт., 1998; Вейн и соавт., 1997), длительность заболевания, наличие коморбидной симптоматики, например, агорафобии в структуре расстройства (Angst and Vollrath, 1991; Вейн и соавт., 1997), анамнестические данные, такие как качество жизни, отношения с родственниками (Kimberly A. Yonkers, 2000), наличие коморбидных расстройств (Mancuso, 1993, Alnaes 1990, Смулевич и соавт., 1998, Nutzinger D.O., 1985), личностные и индивидуально-типологические характеристики пациентов (А.В.Вальдман, Ю.А.Александровский, 1987, Durhem et al, 1997, K.Tauber,1977; Heninger G., DiMascio A., Klerman G. L., 1965, Х.Хайманн, 1974; H.J.Eysenk, 1963, Лапин И.П., 2001). Некоторыми авторами рассматривалась возможность использовать в качестве предикторов эффективности терапии нейрохимические и нейрофизиологические данные, такие как функциональное состояние мембранных структур, взаимодействующих с лекарственными средствами (А.К. Зиньковский, 1994). И.П.Лапин выдвинул гипотезу о возможности клинической идентификации различных нейрохимических типов тревожных состояний. Недостаток указанной гипотезы заключается в том, что биохимически различные виды тревоги клинически не дифференцируются. Применение же непосредственно нейрохимических методик дифференциации тревоги затруднительно из-за трудоемкости и дороговизны соответствующих процедур. Понятно, что в клинической практике наиболее важное значение по-прежнему имеет выделение клинических предикторов эффективности терапии. Учитывая, что приводимые в литературе данные носят разрозненный характер и зачастую противоречат друг другу, можно говорить о незавершенности разработки темы предикции эффективности терапии тревожных расстройств.

Обобщая анализ предикторов, следует подчеркнуть, что многие из них, такие как высокий уровень полезависимости, удовлетворенность пациента качеством жизни, отношениями с родственниками, его возраст, наличие коморбидных расстройств и др., не являются специфичными для ГТР, а, возможно, отражают участие неспецифических факторов на эффективность терапии.

Лапин И.П., анализируя данные многих исследователей (J.N. Glassman

1998, Alvares-Patino L.M., 1997 и др), сообщает, что неспецифические факторы оказывают влияние на эффективность любой фармакотерапии. При этом обращается внимание на такие факторы, как ожидания пациента, качество и длительность контакта между пациентом и врачом и др. J.N. Glassman (1998) рассматривает неспецифические факторы фармакотерапии в качестве «плацебо-составляющей». Предполагается, что положительная плацебо-составляющая любого лекарственного средства активирует внутренние силы самолечения индивидуума. Положительная плацебо-составляющая является, по мнению многих авторов (Карвасарский Б.Д.,

1999, Завьялов В.Ю., 1999), решающим фактором любого психотерапевтического воздействия. Отрицательная плацебо-составляющая, напротив, может активировать пессимизм, недоверие к врачу и к лечению, подозрение и тенденции к саморазрушению (J.N. Ghssman, 1998).

Роль плацебо-составляющей при терапии ГТР достаточно четко установлена и представлена в ряде исследований. Большинство сведений о ПЭ получено из работ, где плацебо применяется лишь в качестве контроля при оценке эффективности психотропных препаратов. Собственно ПЭ при этом целенаправленно не изучался.

Высокий плацебо-эффект при ГТР может служить объяснением довольно высокой эффективности краткосрочной терапии бензодиазепинами у больных с ГТР (Аведисова А.С., 2004, Nagy А., 1987, Краснов В.Н., Гурович И .Я., 2000, Ballenger,2001), а также успешности психотерапевтического лечения этих пациентов, механизм которого, по мнению Карвасарского Б.Д. (1999), объясняется не столько изменениями в физиологических системах, сколько плацебо-эффектом.

В связи с этим важным представляется научный поиск в области предикции эффективности терапии ГТР посредством комплексного междисциплинарного изучения плацебо-эффекта, как возможного предиктора эффективности фармакотерапии тревожных расстройств. Анализ современных возможностей предикции терапевтической эффективности анксиолитиков доказывает, что только комплексный подход, одновременный учет влияния нескольких факторов позволят достаточно надежно прогнозировать индивидуальный эффект определенного анксиолитика.

Таким образом, исследование плацебо-эффекта требует синтеза многосторонней информации - клинической картины состояния, данных нейрохимического, психологического и нейрофизиологического исследований. Таким образом, актуальность настоящего исследования определялась комплексным междисциплинарным изучением плацебо-эффекта, как возможного предиктора эффективности анксиолитической терапии.

Данное исследование было направлено на изучение ПЭ (по результатам клинико-психологического, нейрофизиологического и нейрохимического исследований), определение наиболее чувствительные к плацебо- и фармакотерапии симптомов генерализованного тревожного расстройства, выделение клинических, нейрофизиологических, нейрохимические и индивидуально-типологические предикторов эффективности плацебо-терапии больных с ГТР, выявление корреляции между плацебо-реактивностью и эффективностью анксиолитиков у больных с ГТР.

Работа основана на клинико-психологическом и биологическом изучении действия плацебо и анксиолитика у 90 пациентов с ГТР в возрасте от 18 до 60 лет согласно критериям МКБ-10. Критериями исключения больных из исследования являлись: органическое поражение ЦНС, шизофрения, алкоголизм, ипохондрическое и депрессивное расстройства с использованием клинико-психопатологического, психометрического (шкала для оценки тревоги Гамильтона (НАМ-А); визуально-аналоговая шкала для оценки выраженности тревоги Шихана (SAS), психологический (СМИЛ), специально разработанная анкета терапевтических ожиданий (АТО), нейрохимического, нейрофизиологического, статистического (результаты были обработаны при помощи методов %2, дисперсионного анализа, критерия Манна-Уитни и коэффициента ранговой корреляции Спирмена) методов исследования.

Исследование состояло из двух этапов. Первый этап - плацебо-терапия, в ходе которого пациенты получали плацебо в таблетированной форме 1 раз в день в течение 1 недели. Оценка эффективности плацебо проводилась в динамике на основании результатов психодиагностических тестов (Визуально-аналоговой Шкалы в первый день через 1,5 часа после приема плацебо и Шкалы Гамильтона НАМ-А и Визуально-аналоговой Шкалы через 1 неделю приема плацебо. Нейрофизиологические исследования производились до приема плацебо (фон), в день приема тестовой дозы плацебо (через 1,5 часа после приема) и через неделю приема плацебо. Нейрохимическое исследование содержания метаболитов адреналина и серотонина в моче производились до приема плацебо и в конце этого этапа. Второй этап настоящего исследования - период активной монотерапии (4 недели) бензодиазепиновым анксиолитиком алпразоламом, который, по данным литературы, является одним из наиболее эффективных препаратов для лечения ГТР (Nutt D., 2002). Пациенты получали алпразолам в индивидуально подобранной для каждого больного минимальной эффективной дозе, исключающей выраженную седацию. Оценка эффективности препаратов производилась на основе тех же психодиагностических тестов, что и плацебо: в первый день через 1,5 часа после приема препарата и в последующем через каждые 7 дней в течение четырех недель. Психофизиологические исследования и ЭЭГ производились в день приема тестовой дозы препарата (через 1,5 часа после приема), в конце исследования. Нейрохимическое исследование проводилось в конце 4-ой недели второго этапа.

На первом этапе настоящего исследования были изучены результаты плацебо-терапии 90 больных с ГТР. С этой целью все пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от чувствительности к плацебо. Первая группа: пациенты с ГТР в ремиссии (ПРМ), у которых уровень тревоги к концу плацебо-терапии по НАМ-А составлял < 9 баллов. Вторая группа: плацебо респондеры (ПР) - больные с редукцией тревожной симптоматики по НАМ-А > 50%. Третья группа: частичные плацебо-респондеры (ЧПР)- редукция тревожной симптоматики по НАМ-А от 25% до 49%. Четвертая группа: плацебо-нонреспондеры (ПНР)- редукция тревожной симптоматики по НАМ-А < 25%, отсутствие эффекта или нарастание тревожной симптоматики.

Анализ результатов терапевтической эффективности плацебо-периода показал, что наибольшее число больных вошло в группу ЧПР - 27 человек (30% от всей выборки). В группах ПР и ПНР оказалось равное количество пациентов - по 24 человека (по 26,1%). Наименьшее число пациентов вошло в группу ПРМ - 15 человек (16,7%).

Анализ выделенных групп больных выявил различия между ними по социально-демографическим и клиническим характеристикам. Наибольшие различия отмечались по признакам пола и уровня образования: среди пациентов, отвечающих на плацебо-терапию, значительно преобладали лица женского пола (80, 87,5 и 90 % соответственно) и лица с высшим образованием (60-79,2 %), тогда как 85,2 % больных, относящихся к ПНР, имели среднее образование; среди них преобладали мужчины (55,6%).

Статистически значимы были различия групп больных по возрасту на момент начала заболевания (p<Q05). ГТР манифестировало в группе пациентов плацебо-респондеров (ПРМ, ПР и ЧПР) в более раннем возрасте, чем у ПНР. Наиболее выраженная разница в возрасте начала заболевания отмечалась у ПРМ (28 лет) и ПНР (34 года).

Наличие коморбидных расстройств, а также их число и характер, отчетливо соотносились с выраженностью плацебо-эффекта. Так, именно у больных первой группы (ПРМ) был отмечен самый высокий процент случаев изолированного ГТР (46,7%), тогда как в четвертой группе (ПНР) - 87,5% пациентов имели каждый по 2 и более коморбидных расстройств.

Расстройства личности значимо преобладали в группе ПНР {15%) и среди ЧПР ( 66,7%), тогда как наименьшее число лиц с коморбидной личностной патологией наблюдалось в группах, высокочувствительных к плацебо-терапии (ПРМ- 40%; ПР- 30%).

Типологически диапазон наблюдавшихся девиаций был представлен расстройствами личности психастенического (зависимый, ананкастный, тревожный) и истерического круга. Последнее наблюдалось во всех группах, но чаще всего - у ПРМ (40%). Больные с личностным расстройством типа зависимой и тревожной личности встречались только среди ЧПР (11,5%; 40,7%). Ананкастный тип расстройства личности в значительной степени был характерен для больных, нечувствительных к плацебо-терапии (ПНР) - 50 %.

Таким образом, наличие ананкастного личностного расстройства и, в меньшей степени, других личностных расстройств психастенического круга, соответствовало наименьшей чувствительности к плацебо-терапии. В то время как коморбидное истерическое расстройство личности коррелировало с выраженной плацебо-реактивностью (40% у ПРМ против 25% у ПНР).

Анализ характера коморбидной патологии показал, что в группах с высоким плацебо-эффектом (ПРМ и ПР) панические приступы зафиксированы в 13,3-45,8% случаев, а случаи агорафобии не наблюдались. У ПНР панические приступы отсутствовали, однако в этой группе больных с высокой частотой отмечалась агорафобия (54,2%).

В ходе исследования не было выявлено статистически значимых различий в выделенных группах относительно распространенности коморбидной конверсионной симптоматики.

Анализ выраженности тревоги по Шкале Гамильтона (ПРМ - 29 49,52; ПР - 28±6,42; ЧПР - 27±5,73; ПНР - 27±6,89) и длительности заболевания (ПРМ - 2,7±0,82; ПР - 2,1±0,62; ЧПР - 1,7±0,43; ПНР - 2,6±0,73) не обнаружил статистически значимых различий между больными выделенных групп. В то же время дифференцированный анализ фоновой структуры ГТР (выраженность психического и соматического компонентов тревоги) позволил выявить различия в группах ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР.

Анализ эффективности плацебо-терапии в зависимости от выраженности показателей тревоги при фоновом обследовании показал, что в группе с наиболее выраженным ПЭ (ПРМ) средний показатель соматической тревоги почти в 1,5 раза превышал показатель уровня психической тревоги (15,8 против 11,0 баллов). В группе ПНР, напротив, выраженность психической тревоги превышала соматическую (16,5 против 13,25 баллов).

Анализ степени редукции психической и соматической тревоги под влиянием семидневной плацебо-терапии у больных, соответствующих критериям ПРМ, ПР, ЧПР и ПНР, показал, что в группах, характеризующихся высокой чувствительностью к плацебо (ПРМ, ПР, ЧПР) положительная динамика проявлялась, в основном, за счет редукции соматической тревоги (мышечные, сенсорные, сердечно-сосудистые, респираторные, гастроинтестинальные, мочеполовые и вегетативные симптомы) - 85,51%, 62,10%, 46,20% и 46,37% соответственно. Проявления психической тревоги (тревожное настроение, напряжение, страхи, инсомния, интеллектуальные нарушения, депрессивное настроение и поведенческие проявления) редуцировались менее значительно. В группе ПНР по окончании плацебо-терапии средние показатели как психической, так и соматической тревоги не уменьшились, а, наоборот, увеличились, причем сомато-вегетативные проявления тревоги усиливались в большей степени, чем психические. Полученные данные свидетельствуют об особой лабильности соматических проявлений тревоги, которые в процессе плацебо-терапии значительно редуцировались у одних больных (ПРМ, ПР, ЧПР) и усиливались у других (ПНР).

Анализ степени редукции отдельных симптомов тревожного расстройства в выделенных группах больных, отличающихся различной чувствительностью к плацебо-терапии (таб. 6), показал, что в первой группе (ПРМ) 100% редукции подверглись респираторные симптомы и нарушения сна. Отчетливо уменьшились проявления мочеполовых (90,9% редукции) и гастроинтестинальных дисфункций (92,8%), а также дискомфорт со стороны мышечной сферы (91,7%). Среди пациентов этой группы всего лишь в двух случаях показатель редукции симптоматики не преодолел 50%-ного барьера - тревожное настроение уменьшилось на 47,1% и когнитивные нарушения -на 50%.

У больных второй группы (ПР) наибольшей редукции подверглись респираторные (82,6%) и гастроинтестинальные (81,3%) симптомы. Наименее редуцировались тревожное настроение (42,3%) и напряжение (42,1%).

В третьей группе больных (ЧПР) наибольшие показатели редукции зафиксированы в отношении гастроинтестинальных (78,6%) и сенсорных проявлений соматической тревоги. Устойчивыми к плацебо-терапии в этой группе оказались, как и в предыдущих случаях, симптомы психической тревоги, особенно когнитивные нарушения (12,5% редукции) и страхи (14,3% редукции).

В четвертой группе больных (ПНР) отдельные симптомы также подвергались редукции. Прежде всего, речь идет о депрессивном настроении, которое в среднем уменьшалось на 44,4%. Однако, положительные изменения в настроении у этих больных не сопровождались редукцией остальной симптоматики. Так, если сенсорные и мочеполовые симптомы редуцировались незначительно (28,0% и 23,1% соответственно), то другие симптомы оказались практически нечувствительными к плацебо-терапии. В отношении когнитивных, респираторных и гастроинтестинальных нарушений у ПНР наблюдалась выраженная отрицательная динамика, т.е. эти показатели возросли в ходе плацебо-терапии.

Оценка эффективности первой дозы плацебо, проводимой по SAS, в зависимости от эффективности плацебо-терапии показала, что наиболее чувствительным к плацебо-терапии симптомом являлось напряжение, выраженная редукция которого отмечалась уже после однократного приема плацебо.

Для анализа зависимости субъективных ожиданий пациентов и эффективности плацебо-терапии была применена разработанная в отделении новых средств и методов терапии отдела пограничной психиатрии ФГУ ГНЦССП им. В.П.Сербского Анкета терапевтических ожиданий (АТО).

Предиктором эффективности плацебо-терапии оказались отсутствие опыта психофармакотерапии, наличие позитивного опыта во время предыдущих курсов терапии и соответствие терапевтических ожиданий больных имеющемуся у них опыту. Так, больные, чувствительные к плацебо чаще не имели опыта применения терапии (20% ПРМ, 62,5% ПР и 33,3% ЧПР), тогда как лишь 16,7% ПНР являлись первичными пациентами.

В группах, чувствительных к плацебо (ПРМ, ПР, ЧПР) и имеющих опыт предшествующего лечения, преобладали лица с позитивным опытом от проведения фармакотерапии данного состояния (80%; 37,5%; 66,7% соответственно), в сравнении с 34% у ПНР.

Негативный опыт предшествующих курсов терапии был выявлен исключительно у ПНР (50%). У этих больных в прошлом отмечался недостаточный терапевтический эффект или выраженные нежелательные явления.

Больные по-разному прогнозировали сроки наступления положительного эффекта. У пациентов с выраженным ПЭ (ПРМ, ПР) ожидаемое время наступления терапевтического эффекта находилось в полном соответствии с опытом предшествующего лечения (у ПРМ 3,7±2,2 дней против 2,5±3,2 дней соответственно). У ПНР, напротив, отмечался выраженный диссонанс между ожидаемым временем наступления эффекта (2,б±1,7дней) и временем его наступления при предыдущих курсах фармакотерапии (47,3±11,4 дней). Возможно, это связано с необоснованно завышенными ожиданиями результативности терапии пациентов этой группы, а также с недостаточно реалистичной оценкой ими собственной болезни и склонностью воспринимать свое состояние как более легкое (гипонозогнозия). Наступление эффекта больные третьей группы (ЧПР) ожидали, в основном, не ранее 1 недели. В прошлом положительный эффект препаратов проявлялся у этих больных преимущественно не ранее 3 недель, но и не позднее 1 месяца от начала терапии.

В настоящем исследовании никто из пациентов не допускал мысли, что терапия может оказаться неэффективной: все больные до начала плацебо-терапии, вне зависимости от степени ее эффективности, связывали с предстоящим лечением позитивные или неопределенные ожидания. Так, в группе ПРМ 80% больных имели позитивный настрой, 20% этой группы характеризовались неопределенными ожиданиями. Среди ПР неопределенно настроенных пациентов было мало -16,7%. Среди ЧПР большая часть больных также имела позитивные ожидания (81,5%), а неопределенные ожидания наблюдались только у 18,5% пациентов. Позитивные ожидания были отмечены и у ПНР, несмотря на то, что, как упоминалось выше, половина таких пациентов в прошлом имела негативный опыт применения фармакотерапии.

У исследуемых больных с ГТР был проведен анализ индивидуально-типологических различий в выделенных группах пациентов.

Статистически достоверно с наличием плацебо-эффекта коррелировала такая личностная характеристика как экстравертированность (53,3% у ПРМ и отсутствие данной черты у ПНР), а также тревожность (80-87,5% против 58,3% у ПНР), стеничность (33-41,7% у ПРМ и ПР против 29,6% и 12,5% у ЧПР и ПНР), сензитивность (33,3% у ПРМ, 25% у ПР, 29,6% у ЧПР и всего 12,5% у ПНР).

Среди личностных характеристик ПНР преобладали подозрительность (83,3%,), интровертированность (66,7%), ригидность (41,7%). Эти свойства личности статистически достоверно определяли низкий ответ на плацебо. Наличие демонстративности в личностной сфере больных ГТР практически в равной степени определяло состояние больных выделенных групп (ПНР-58,3%, ЧПР-51,9%, ПР-58,3), однако среди ПРМ данная черта личности встречалась несколько чаще (66,7%). Зависимые черты были выявлены только у ПР и ЧПР (20,8% и 21,9% соответственно).

Таким образом, наличие таких личностных черт как экстравертированность, тревожность, стеничность, сензитивность, совпадало с высоким плацебо-эффектом, тогда как подозрительность, интровертированность, ригидность- с низким.

При анализе результатов исследования содержания дофамина (ДА), адреналина (А), норадреналина (НА), 5-оксииндолилуксусной кислоты (5-ОИУК) и ГВК в моче при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с электро-химической детекцией, пациенты были разделены на 2 группы: 1) плацебо-респондеры (ПР)- больные с редукцией тревожной симптоматики > 50%; 2) плацебо-нонреспондеры (ПНР)-редукция тревожной симптоматики < 50%.

Анализ результатов нейрохимического исследования показал, что расхождения в уровнях моноаминов у пациентов, относимых к ПР и ПНР, наблюдались лишь в отношении одного из показателей - дофамина. Так, у большинства ПР прием плацебо не сопровождался статистически значимыми изменениями концентрации ДА в моче, в то же время группа ПНР характеризовалась некоторым падением уровня ДА.

Анализ результатов ЭЭГ- исследования по окончании недельного курса плацебо-терапии выявил значительные различия у ПР и ПНР относительно изменений ЭЭГ в диапазоне низких частот (5, 0-ритм), мощность которых у ПР снижалась, а у ПНР усиливалась, что свидетельствовало о развитии у ПР неспецифического активирующего эффекта, а у ПНР - неспецифического седативного эффекта.

Анализ результатов психофизиологического исследования выявил достоверные изменения параметров времени реакции, оперативной памяти, внимания в группе ПНР, которые проявляются в сокращении моторного времени простой зрительно-моторной реакции и аналогичной динамики латентного периода дифференцированной зрительно-моторной реакции; уменьшение среднего времени одного ответа при решении арифметических задач; отмечаются позитивные сдвиги характеристик распределения и переключения внимания, о чем говорит сокращение среднего времени 1-го ответа и его стандартное отклонение. Анализ полученных результатов в группе ПР указывает на позитивную динамику показателей функциональной лабильности зрительного анализатора, улучшение временных характеристик краткосрочной и оперативной памяти, улучшение параметров распределения и переключения внимания и негативная динамика характеристик микрокоординаторной деятельности.

В ходе второго этапа настоящего исследования после 7-мидневного плацебо-периода всем больным назначалась анксиолитическая терапия алпразоламом. Эффективность активной терапии оценивалась по тем же критериям, что и эффективность плацебо. Были выделены 4 группы в зависимости от чувствительности к алпразоламу. Первая группа: пациенты с ГТР в ремиссии (РМ), у которых уровень тревоги к концу плацебо-терапии по НАМ-А составлял < 9 баллов. Вторая группа: респондеры (Р) - больные с редукцией тревожной симптоматики по НАМ-А > 50%. Третья группа: частичные респондеры (ЧР)- редукция тревожной симптоматики по НАМ-А от 25% до 49%. Четвертая группа: нонреспондеры (HP)- редукция тревожной симптоматики по НАМ-А <25%, отсутствие эффекта или нарастание тревожной симптоматики.

Анализ показателей шкалы НАМ-А по окончании 4-ой недели фармакотерапии показал, что выраженный плацебо-эффект коррелирует с высокой эффективностью анксиолитической терапии. В группу респондеров к анксиолитической терапии вошли все пациенты с плацебо-ремиссией и более трети плацебо-респондеров, тогда как большинство плацебо-нонреспондеров оказались частичными респондерами и нонреспондерами к лекарственному воздействию (группы частичных нонреспондеров и нонреспондеров были полностью сформированы из ПНР).

Анализ степени выраженности обратного развития тревожной симптоматики в процессе плацебо- и фармакотерапии в группах позволил выделить 3 различных типа такой динамики.

В группе пациентов, у которых наиболее выраженная скорость обратной динамики тревожной симптоматики приходилась на плацебо-период (ПРМ), в ходе последующей терапии алпразоламом динамика психопатологических проявлений практически отсутствовала (первый тип). Второй тип динамики наблюдался в группах ПР и ЧПР - отмечалась преемственность редукции тревожной симптоматики в ходе плацебо- и фармакотерапии. Третий тип динамики тревожной симптоматики был зафиксирован в группе ПНР: по окончании плацебо-терапии отмечалось усиление симптомов тревоги, которые в процессе терапии алпразоламом сначала уменьшались, а к концу фармакотерапии имели тенденцию к нарастанию.

Анализ динамики психического и соматического компонентов тревоги в процессе плацебо- и фармакотерапии (табл.4), выявил, что в группах, чувствительных к плацебо, углубление редукции тревожной симптоматики на фоне терапии алпразоламом происходило в значительной мере за счет психического компонента тревоги, что отличало указанную динамику при плацебо-терапии, в ходе которой обратное развитие тревожной симптоматики отмечалось, в основном, в результате уменьшения соматического компонента тревоги.

В группе ПНР по окончании периода активной терапии наблюдалась незначительная положительная динамика симптомов тревоги (47,7%). При этом в ходе фармакотерапии в данной группе больных сохранилась тенденция, отмеченная в ходе плацебо-терапии - психическая составляющая тревоги оставалась более устойчивой к фармакогенному воздействию, чем соматическая.

Анализ динамики отдельных симптомов ГТР (НАМ-А) в процессе фармакотерапии выявил более отчетливую редукцию многих актуальных симптомов, которые подвергались обратному развитию уже при плацебо-терапии. Наиболее выраженная редукция, также как и после 1 недели приема плацебо, наблюдалась при оценке гастроинтестинальных симптомов (90,9%) и респираторных дисфункций (86%). Высокие показатели обратной динамики симптомов также отмечались со стороны мочеполовой сферы (80,63%) и мышечных симптомов (81,2%). Выраженной редукции подверглись страхи (81,25%), поведенческие проявления тревоги (78,9%) и когнитивные нарушений (79,05%). При этом обращало на себя внимание, что этот показатель (когнитивные нарушения) был наименее чувствителен к предшествующей плацебо-терапии (22,0% редукции). В меньшей степени подверглись обратному развитию в процессе активной анксиолитической терапии такие симптомы как тревожное настроение (68,5%), напряжение (72,5%), нарушения сна (71,2%), сенсорные нарушения (71,2%), сердечно-сосудистые (76%) и вегетативные (75,4%) симптомы. Наименее выраженный эффект анксиолитической терапии наблюдался относительно симптома депрессивного настроения (58,9% редукции), который являлся одним из самых чувствительных к плацебо-терапии (46,2% редукции).

Проводился анализ зависимости между показателями SAS в первый день приема плацебо (эффект первой дозы плацебо) и показателями НАМ-А по окончании периода активной терапии (с использованием коэффициента корреляции Спирмена). По результатам анализа была обнаружена высокая степень прямой зависимости между этими показателями. При этом все полученные результаты были статистически значимы по всем трем характеристикам тревожного состояния (беспокойство, тревога, напряжение).

В отношении групп больных с различной чувствительностью к алпразоламу при оценке их терапевтических ожиданий сохранялись те же тенденции, что и в группах с различным плацебо-эффектом: предикторами эффективности анксиолитической терапии оказались отсутствие предшествующего опыта применения психофармакотерапии, наличие позитивного опыта и соответствие терапевтических ожиданий предшествующему опыту.

Анализ электрофизиологического исследования выявил, что в процессе плацебо терапии наблюдалось: усиление частот бета-ритма как ведущего звена изменений ЭЭГ; большая выраженность ЭЭГ реакций у плацебо респондеров (по сравнению с нонреспондерами); редукция ЭЭГ реакций к концу лечения. Полученные данные позволяют предположить, что в основе действия плацебо лежат нейрофизиологические механизмы, реализующие анксиолитический эффект. Постоянство механизма, через который у больных с ГТР реализуется действие плацебо и анксиолитика, объясняет наличие линейной связи между изменениями ЭЭГ при действии тестовой дозы плацебо и эффективностью лекарственной курсовой терапии и является одним из условий прогностической значимости плацебо эффекта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Григорова, Оксана Валерьевна, 2005 год

1. Аведисова А.С. Социально-экономические стрессы: выявляемость и распространенность пограничных психических расстройств. Социальная и судебная психиатрия: история и современность. М., 1996. -С. 7-9.

2. Аведисова А.С. Тревожные расстройства. в кн.: Психические расстройства в общемедицинской практике и их лечение. - под ред. Ю.А. Александровского. - М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2004. - С.66-73.

3. Аведисова А.С., Бочкарев В.К., Люпаева Н.В. Соотношение плацебо-эффекта и действия антидепрессантов по данным ЭЭГ. Журн. невропатол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2004, Т. 104, №11.

4. Аведисова А.С., Чахава В.О., Люпаева Н.В. Плацебо-эффект в психиатрии. Психиатрия и психофармакотерапия. 2004, Т.6, №2.

5. Александровский Ю.А. Состояния психической дезадаптации и их компенсация. М.:Наука. - 1976. -272с.

6. Александровский Ю.А. Начальные проявления невротических расстройств. Клин. мед. - 1988. - 9. - С.58-64.

7. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. Изд. 2-е. Ростов-на-Дону: Феникс, 1997. - 579с.

8. Александровский Ю.А., Барденштейн Л.М., Аведисова А.С. Психофармакотерапия пограничных психических расстройств. М.: ГЭОТАР МЕД. - 2000. - 250с.

9. Асатиани Н.М. Некоторые особенности клиники и патогенеза невроза навязчивых состояний с психастении. Клиническая динамика неврозов и психопатий. - Л. - 1967. -С.36-58.

10. Белянчикова М.А. и соавт. Препарат атаракс в амбулатолрной терапии тревожных состояний, в кн.: Тревога и обсессии. Под ред. А.Б. Смулевича.-М. 1998. - С279-285.

11. Бобров А.Е., Кулыгина М.А. Дифференцированная психотерапия тревожных расстройств и клинико-психологические характеристикикогнитивного личностного стиля, в кн.: Тревога и обсессии. Под ред. А.Б. Смулевича.- М. 1998. - С.306-317.

12. Вальдман А.В., Александровский Ю.А., Жердев В.В. Биологические основы индивидуальной психофармакотерапии. 7-й Всесоюзный съезд невропатологов и психиатров. М., 1981. - Т. 1. - С. 28-31.

13. Вейн A.M., Дюкова Г.М., Воробьева О.В., Данилов А.Б. Панические атаки. СПб.: ООО «Институт медицинского маркетинга», 1997. -304с.

14. Жане П. Неврозы. М. - 1911.

15. Завьялов В.Ю. Необъявленная психотерапия. М.: Академический Проспект, 1999.-250 с.

16. Карвасарский Б.Д. Психотерапия. М.:Медицина. - 1985. - 303с.

17. Карвасарский Б.Д. Неврозы: Руководство для врачей. М.:Медицина.- 1980. -448с.

18. Краснов В.Н., Гурович И.Я. и соавт. Клиническое руководство: модели диагностики и лечения психических и поведенческих расстройств. М 2000: 104-105.

19. Лапин И.П. Личность и лекарство. Введение в психологию фармкотерапии. -СПб., Изд. «Деан», 2001. 416 с.

20. Лапин И.П. Плацебо-эффект и практика реабилитации психических больных. В кн.: Фармако-терапевтические основы реабилитации психически больных. М.: Медицина, 1989. - С. 242-255.

21. Литвак М.Е. Неврозы. Ростов-на-Дону. - 1993.

22. Личо A.E. Неврозы и неврозоподобные расстройства при акцентуациях характера у подростков. в кн.: IV симпозиум детских психиатров социалистических стран. - М. - 1976. - С.70-76

23. МакГлинн Т.Дж., Меткалф Г.Л. Диагностика и лечение тревожных расстройств. Руководство для врачей. 119с. - Copyright 1989 by American Psychiatric Press, Inc.

24. Международная классификация болезней (10 пересмотр). Классификация психических и поведенческих расстройств (Клинические описания и указания к диагностике). ВОЗ. СПб.: «Адис», 1994.

25. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб. 1995. 565 с.

26. Мясищев В.Н. Личность и неврозы. Л., Изд-во ЛГУ. - 1960. -425с.

27. Свядощ A.M. Неврозы и их лечение. М.:Медицина. - 1982. -368с.

28. Смулевич А.Б. Психогенные заболевания. Психопатии // Руководство по психиатрии. М. - 1983. -Т.2. -С.342-441.

29. Смулевич А.Б., Тхостов А.Ш., Иванов С.В., Андреев A.M. Лечение тревожно-фобических расстройств: непосредственный и отдаленный результа, прогноз эффективности. в кн.: Тревога и обсессии. Под ред. А.Б. Смулевича.- М. - 1998. - С.158-187.

30. Смулевич А.Б. Депрессии в общемедицинской практике М. 2000. -160с.

31. Ястребов Д.В., Колюцкая Е.В. Терапия социальных фобий (клинические предикторы эффективности моклобемида). в кн.: Тревога и обсессии. Под. ред. АБ. Смужвича. - М. - 1998. - С.234-246.

32. Alnaes R, Torgersen S. (1990) DSM-III personality disorders among patients with major depression, anxiety disorders and mixed conditions. Journal of Nervous and Mental Disease, 178,693-698.

33. American Psychiatric Association (1980). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3d ed. (DSM-III). Washington, DC: American Psychiatric Association.

34. American Psychiatric Association (1987). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 3d ed. revised (DSM-III-R). Washington, DC: American Psychiatric Association.

35. American Psychiatric Association (1994). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. (DSM-IV). Washington, DC: American Psychiatric Association.

36. Angst J, Dobler-Mikola A. Eur Arch Psychiat Neurol Sci 1985. 235:179186.

37. Angst J, Vollrath M. The natural history of anxiety disorders. Acta Psychiatr Scand 1991; 84: 446-52.

38. Ansseau M, Doumont A, Thiry D, et al (1985). Initial study of methylclonazepam in generalized anxiety disorder. Evidence for greater power in the cross-over design. Psychopharmacology 87,130.

39. Ballenger JC Treatment of anxiety disorders to remission J Clin Psychiatry (2001) 62 (suppl. 12) P.5-9.

40. Barlow DH, Lerner JA, Esler JL. Behavioral health care in primary care settings: Recognition and treatment of anxiety disorders. In: Health Psychology Through the Life Span: Practice and Research Opportunities. -АРА: Washington, DC, 1996.

41. Barlow DH. Anxiety and its disorders. The nature and treatment of anxiety and panic. New Ycrk: Guilford Press, 1988.

42. Barranco SF, Bridger W. Treatment of anxiety with oral hydroxyzine: An overview. Current Therapeutic Research (1977) 22:217-27.

43. Beecher H.K // JAMA. 1995 - Vol. 159. - P 1602-1606.

44. Benson H. The relaxation response. NY, Marrow, 1975.

45. Beson H., Friedman R. Harnessing the power of placebo effect and renaming it "Remembered weiiness" // Ann. Rev. Med.: Selected Topics Clin./Sci. 1996. V. 47. P. 193-199.

46. Beutler L.E. / Prevent, and Treat. -1998. Vol. 1. - June. - Ait. 0003c.

47. Bienenfeld L. et al. The placebo effect in cardiovascular disease // Amer. Heart J. 1996. V. B2. P. 1207-1221.

48. Borkovec TD, Lyonfields JD, Wiser SL, Deihl L. The role of worrisome thinking in the suppression of cardiovascular response to phobic imagery. -Behav Res Ther (1993) 31:321-4.

49. Breslow IH. Evaluation of hydroxyzine pamoate concentrate as an ataractic: double-blind cross-over study in a neurotic male prison group. -Current Therapeutic Research (1968) 10:421-7.

50. Brody H. The Doctor as Therapeutic Agent: A Placebo Effect Research Agenda. The Placebo Effect. An Interdisciplinary Exploration. Harvard University Press, Cambridge, Mass.,2000. P.77-92.

51. Brown GW, Harris TO, Eales MJ. Social factors and comorbidity of depressive and anxiety disorders. Br J Psychiatry 1996; 168 (suppl 30): 5057.

52. Brown WA The Placebo Effect. Scientific American. 1998. Vol. 278. p.90.95.

53. Brown ТА, Barlow DH, Liebowitz MR. The empirical basis of generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 1994; 151: 1272-80.

54. Butler G, Gelder M, Hibbert G, et al (1987). Anxiety management -developing effective strategies. Behav Res Therap 25:517-22.

55. Butler G., Fem®l M.,Robson P.,GelcferM., Canparison of behavior therapy and cognitive behavior therapy in the treatment of generalized anxiety disorder., I consult. Clin, ftychol (1991) 59:167-175.

56. Cannon WB. The wisdom of the body. NY. -1931.

57. Carter CS, Maddock RJ. Chest pain in generalized anxiety disorder. IntJ Psychiatry Med 1992; 22: 291-98.

58. Castillo A, Sotillo C,Mariateegui J (1987). Alprazolam compared to clobazam and placebo in anxious outpatients. Neuropsychobiology 18,189.

59. Chassan JB., Researt design in clinical psychology and psychiatry, Soc. Psychietry, 1980:15, 43-55

60. Coryell W, Endicott J, Andersen N et al. Am J Psychiat. 1988. - 3:293300.

61. Coryell W, Winokur G. The clinical management of anxiety disorders., eds. New York: Oxford University Press, 1991

62. Cowley DS, Roy-Byrne PP, Hommer DW et al. Benzodiazepine sensitivity in anxiety disorders. Biol Psychiatry 1991; 29:57A.

63. Deakin JFW. A review of the clinical efficacy of 5-HTla agonists in anxiety and depression. J Psychopharmacol (1993) 7:283-9.

64. Deffenbacher JL, Suinn RM. Generalized anxiety syndrome. In: Anxiety and Stress Disorders, Cognitive-Behavioral Assessment and Treatment. -NY, Guilford Press. 1987. pp352-360.

65. DeMartinis N, Rynn M, Rickels K, Mandos L. Prior benzodiazepine use and buspirone response in the treatment of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2000 Feb;61(2): 91-4.

66. Derivan AT, Entsuah R, HaskinsJT, Rudolph R. Double-blind, placebo -controlled study of once daily venlafaxine XR and buspirone in outpatients with generalized anxiety disorder. Eur Neuropsychopharmacology 1998; 8 (suppl):S26.

67. Do Amaral J.R.,R. M. E. Sabbatini. Placebo Effect: The Power of the sugar pill. 2001.

68. Docherty JP, Fiester SJ, Shea T: Syndrome diagnosis and personality disorder, in Frances AJ, Hales RE (eds) : Psychiatry Update: American Psychiatric Association Annual Review, vol 5. Washington, DC, American Psychiatric Press, 1986, pp 315-255.

69. Du Pont RL, Rice DP, Miller LS et al. Economic costs of anxiety disorders. Anxiety 1996; 2:167-72.

70. Durham RC, Allan T, Hackett С A. On predicting improvement and relapse in generalized anxiety disorder following psychotherapy (1997) British Journal of Clinical Psychology, 36, 101-119.

71. Durham RC, Mirphy T, Alan T, Rchard K, Treliving LR, Fmton GW. Cognitive therapy, analytic psychotherapy and anxiety management training for generalized anxiety disorder. Br J Psychiatry 1994; 165:315-23.

72. EI-Khayat R, Baldwin D. Artipsychotic drugs for non-psychotic patients: assessment of the benefit/risk ratio in generalized anxiety disorder. J Psychopharmacol 1998,12:323-329.

73. Eison MS. Azapirones: mechanism of action in anxiety and depression. -Drug Ther (1990) 20 (suppl): 3-8.

74. Ernst E, Resch KL. Concept of true perceived placebo effects. // BMJ. Vol. 311. August, 1995. p. 551-553.

75. Eysenk HJ. The biological basis of personality. Springfield. -C.C.Ttomas. -1967.

76. Feighner JP, Merideth CH, Hendrickson GA. A double-blind comparison of buspirone and diazepam in outpatients generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry (1982) 43:103-7.

77. Fields HL, Price DD. Toward a Neutrobiology of Placebo Analgesia. The Placebo Effect. An Interdisciplinary Exploration. Harvard University Press, Cambridge, Mass., 2000. P. 93-116.

78. Fisher S, Gremberg RP. Fran placebo to panacea: putting psychiatric drug to the test. 1997. "J. Wiley and Sons".

79. Flint AJ. Epidemiology and comorbidity of anxiety disorders in the elderly. Am J Psychiatry 1994; 151: 640-49.

80. Frances A, Manning D, Marn D etal. Psychopharmacol (1992) 106:82-86.

81. Freud S. The justification for detaching from neurasthenia c. particular syndrome: the anxiety neurosis. Collected Papers, vol.1, 76-106. London: Hogarth Press, 1953. Originally published in 1894.

82. Garvey MJ, Cook B, Noyes R Jr. The occurrence of a prodrome of generalized anxiety in panic disorder. Gbmpr Psychiatry 1988; 29: 445-449.

83. Gasperini, M,Battaglia, M, Diaferia, G et al. Personality features related to generalized anxiety disorders. (1990) Comprehensive Psychiatry, 31, 363368.

84. Gelenberg A. J., R. B. Lydiard, R. L. Rudolph, L. Aguiar, J. T. Haskins, E. Salinas, MD. Efficacy of Venlafaxine Extended-Release Capsules in Nondepressed Outpatients With Generalized Anxiety Disorder. JAMA. -2000;283:3082-3088.

85. German JM. Comorbid depression and anxiety spectrum disorders. Depr Anxiety 1996/1997; 4: 160-68.

86. Gliedman L. H., Nash E.H. ,Imber S. D. Et al. Reduction of symptoms by pharmacologically inert substances and by short-term psychotherapy //Arch. Neurol. Psychiatry. 1958. V. V. P. 345351.

87. Goldberg RJ. Anxiety reduction by selfregulation: Theory, practice and evaluation. Ann Intern Med (1982) 96:483-487.

88. Gorman JM, Gorman LK. Drug treatment of social phobia. J Affective Disord (1987) 13:183-192.

89. Hahn RA. The Nocebo Phenomenon: Scope and Foundations. The Placebo Effect. An Interdisciplinary Exploration. Harvard University Press, Cambridge, Mass., 2000. P.56-76.

90. Hamilton M. The borderline between anxiety and depression. -Medidact., Leusden, Netterland. 1988:11-21.

91. Hantouche E, FerreriM. Эффективность гидроксизина при генерализованной тревоге (2002). media/psycho/0004/124.shtml

92. Hecker Е. Uber larviete und abortive Angstzustande bei neurasthenie. -Berlin. 1893.

93. Henderson CE. Phcebo Effects Prove the Value of Suggestion.

94. Heninger G., DiMascio A., Klerman G. L. Personality factors in valiability of response to phenothiazines //Amer. J. Psychiatry. 1965. V. 21. P. 1091 -1094.

95. Herz A. The role of opioid peptides in placebo-induced effects // Pharmacopsychiat. 1986. V. 19. P. 339-340.

96. Hoehn-Saric R, McLeod DR, Zimmerli WD (1988). Differential effects of alprazolam and imipramine in generalized anxiety disorder: somatic versus psychic symptoms. J Clin Psychiatry 49,293.

97. Hoehn-Saric R. Characteristics of chronic anxiety patients. In: Klein DF, Rablin J, eds. Anxiety: New Research and Changing Concepts. New York, NY: Raven Press, 1981.

98. Hoehn-Saric R.,McLeod D.R.Depression and anxiety: is there a common etiology? In: der Boer J.A. Sitsen J.M. eds. Handbook of Depression and Anxiety. New-Ycrk: Marcel Dekker; 1994: 119-132.

99. Jacobson E. Progressive relaxation. Chicago. -1929.

100. Jensen MP, Karoly P. Motivation and expectancy factors in symptom perception: a laboratory study of placebo effect // Psychosomatic medicine. 1991. V. S. P. 14-152.

101. Kahn RJ, McNair DM, Lipman RS et al. Imipramine and chloidiazepoxide in depressive and anxiety disorders: Efficacy in anxious outpatients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 79-85.

102. Kane FJ, Harper RG, Wittels E. Angina as a symptom of psychiatric illness. South Med J 1988; 81: 1412-16.

103. Kendler KS Major depression and generalized anxiety disorder. Same genes, (partly) different environments revisited. BrJ Psychiatry 1996; 168 (suppl 30): 68-75.

104. Kirsch I, Weixel L Double-blind versus deceptive administration of a placebo//Behavioral Neuroscience. 1988. V. 102. P. 319323.

105. Kirsch I. Specifying Nonspecifics: Psychological Mechanisms. / The Placebo Effect. An Interdisciplinary Exploration. Harvard University Press, Cambridge, Mass., 2GOO. P.166-186.

106. Klein DF. Delineation of two drug-responsive anxiety syndromes. Psychopharmacologia 1964; 5: 397-408.

107. Kurland A.A.The drug placebo: its psychodynamic and conditioned reflexaction //Behav. Sci. 1957. V.2 P. Б1-110.

108. Lader MH, Ron M, Petursson H. Computed axial brain tomography in long-term benzodiazepine users. Psychol Med (1984) 14:203-6.

109. Lasagna L. et al. Study of Placebo Response. Amer.J.Med. 1954. Vol. 16. p.770-785.

110. Levine J.D., Gorden N.C., Fields H.L. The mechanism of placebo analgesia //Lancet. 1978. II. P. 63.

111. Liebowitz MR, Gelenberg AJ, Munjack D. Venlafaxine Extended Release vs Placebo and Paroxetine in Social Anxiety Disorder. Arch Gen Psychiatry. 2005; 62(2): 190 - 198.

112. Loebel A.D.,Hide T.S.,Dunner D.L.Early placebo response in anxious and depressed patients. J. Clin. Psychiatry. 1986. - V. 47. - № 5. - P. 230233.

113. Logue MB, Thomas AM, Barbee JG et al. Generalized anxiety disorder patients seek evaluation for cardiological symptoms at the same frequency as patients with panic disorder. JPsychiatr Res 1993; 27: 55-59

114. Lydiard RB Anxiety and the irritable bowel syndrome: Psychiatric, medical, or both? J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl 3): 51-58.

115. Mancuso DM, Townsend MH, Mercante, DE (1993) Long-term follow-up of generalized anxiety disorder. Gbmprehensive Psychiatry, 34,441-446.

116. Marks I. Feas, Phobias and Rituals. NY, Oxford University Press, 1987

117. Massion AO, Eyck IR, Stea MT, Philips KA, Warshaw MG, Keler MB Personality Disorders and Time to Remission in Generalized Anxiety Disorder, Social Phobia, and Panic Disorder. ArchGen Psychiatry. 2002;59:434-440.

118. Mericangas KR, Angst J. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci (1995) 244:297-303.

119. Moller HJ, Volz HP, Reimann IW, Stoll KD. Opipramol for the treatment of generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial including an alprazolam-treated group. J4 Rychopharmacol 2001 Feb;21(1):59-65.

120. Morris DB Placebo, Pain, and Relief: A Biocultural Model. / The Placebo Effect. An Interdisciplinary Exploration. Harvard University Press, Cambridge, Mass., 2GD0. P. 187-207.

121. Nagy A.Acta Psychiatr Scand Suppl 1987. -76. -335: 47-55.

122. Nutt DJ, Bell CJ, PotokarJP. Drug-treatment of chronic anxiety. Bailliere's Clin Psychiatry 1995; 1: 565-94.

123. Nutt DJ, K.Rickels, D.J.Stein; Generalized Anxiety Disorder. Martin Dunitz Ltd, 2002.

124. Nutt DJ. The psychopharmacology of anxiety. Br J Hosp Med 1996; 55: 187-91.

125. Nutzinger DO, Zapotocki HG. Psychopathology (1985). 18; 2/3:155162.

126. Pancheri L. et al. II placebo come farmaco. Parte 2. II trattamento della depressione. Riv. Psichiat. 1991. V. 26. N.l. P. 1-11. Цит по РЖ 04 Биология. 1991. 10.80.87.

127. Perry P, Bever-Stille K. (1996). Benzodiazepine Treatment of Generalized Anxiety Disorder http://www.vh.org/adult/provider/psvchiatry/CPS/36.html

128. Petracca A, Nisita C, McNair D, et al. (1990). Treatment of generalized anxiety disorder. Preliminary clinical experience with buspirone. J Clin Psychiatry 51

129. Piccinelli M. Comorbidity of depression and generalized anxiety: is there any distinct boundary? Curr Opin Psychiatry 1998:11:57-60.

130. Piercy M.A. et. al. Placebo response in anxiety disorders. Ann. Pharmacother. -1996. -V. 30. P. 1013-1019.

131. Price D. D., H.L. Fields. The Contribution of Desire and Expectation to Placebo Analgesia: Implications for New Research Strategies. / The Placebo Effect. An Interdisciplinary Exploration. Harvard University Press, Cambridge, Mass., 2000. P.l 17-137.

132. Quitkin F. M. Placebos, Drug Effects, and Study Design: A Clinician's Guide. //American Journal of Psychiatry 156:6, June 1999.

133. Raskin M, Bali L, Peeke H. Muscle biofeedback and transcendental meditation: a controlled evaluation of efficacy in the treatment of chronic anxiety. Arch Gen Psychiatry 1980; 37: 93-97.

134. Rickels K, Case G, Downing RW, et al (1983). Long-term diazepam therapy and clinical outcome. JAMA 250,767.

135. Rickels K, Downing R, Schweizer E, Hassman H. Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 884-95.

136. Rickels K, Schweizer E, Case GC and Greenblatt DJ. Long-term therapeutic use of benzodiazepines: I. Effects of abrupt discontinuation. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 899-907.

137. Rickels K, Schweizer E, De Martinis N et al. Gepirone and diazepam in generalized anxiety disorders: a placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:272-77.

138. Rosenberg NK, Mellerg^rd M, Rosenberg R, BeckP, Otosson JO. Characteristics of panic disorder patients responding to placebo. Acta Psychiatr Scand (Suppl) 1991. 3®:33-8.

139. Ross CA, Matas M (1987). A clinical trial of buspirone and diazepam in the treatment of generalized anxiety disorder. CanJ Psychiatry 32,351.

140. Salkovskis PM, Campbell P. Thought suppression induces intrusion in naturally occurring negative intrusive thought. Behav Res Ther (1994) 32:1-8.

141. Sanderson WC, DiNardo PA, R^ee RM, Barlow DH. Syndrome comorbidity in patients diagnosed with a DSM-III-R anxiety disorder. J Abnorm Psychol 1990;99:308-12.

142. Sanderson WC, Wetzler S. Chronic Anxiety. Generalized anxiety disorder and mixed anxiety-depression/ Guilford Press, New Ycrk, 1991

143. Schweitzer E, Rickels K. The long-term management of generalized anxiety disorder: issues and dilemmas. J Clin Psychiatry 1996; 57 (suppl 7): 9-14.

144. Schweizer E., Rickels K. Placebo response in generalized anxiety: it's effect on the outcome of clinical trials. J. Clin. Psychiatry. 1997. - V. 58. -Suppl. 11. - P. 30-39.

145. Shapiro AK The placebo effect. Principles of Psychophaimacology -Academic press. N.Y. -1978. - P. 441-459.

146. Shapiro AK, Shapiro E The Placebo: Is it Much Ado about Nothing? / The Placebo Effect. An Interdisciplinary Exploration. Harvard University Press, Cambridge, Mass., 2GOO. P. 1236.

147. Shapiro AK, Shapiro E. The powerful placebo. From ancient priest to modern physician. The John Hopkins University Press. - Baltimor and London. -1997. -280p.

148. Shapiro AK, Stuening EL, Shapiro E, et al (1982). Diazepam: How much better than placebo? J Psychiat Res 17,51-73.

149. Shear MK, Cooper AM, Klerman GL, Busch FN, Shapiro Т. A Psychodinamic model of panic disorder. Am J Psychiatry. - 1993. - V.50. - 6:859-866.

150. Solomon K., Hart R (1978). Pitfalls and prospects in clinical research on antianxiety drugs: benzodiazepines and placebo a review. J Clin Psych 39,823.

151. Sperry L. Psychopharmacology and psychotherapy. Strategies for maximizing treatment outcomes. 1995. New York. Brunner/Mazel. 194p.

152. Stahl SM. Mixed depression and anxiety: serotonin 1A receptors as a common pharmacologic link. J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl 8): 20-26.

153. Stern RS. Behavioral Techniques. London. - Academic Press. - 1978.

154. Taiminen T. et al. Is positive placebo response in chronic schizophrenia investigator dependent? //J. Nevr. Ment. Disease. 1997. V. 185. P. 644645.

155. TyrerP Murphy S et al (1988). The Nottingham study of neurotic disorder: comparison of drug and psychological treatments. Lancet 2:235-40.

156. Tyrer P, Owen R (1984). Anxiety in primary care: is short-term drug treatment appropriate? J Psychiat Res 18,73.

157. Weiss BL. Controlled comparison of trifluoperazine and chlordiazepoxide in the treatment of anxiety. Curr Tber Res 1997;22:635-43.

158. Wittchen HU, Zhao S, Kessler RC et al. DSM-III-R Generalized anxiety disorder in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 355-64.

159. Wulsin LR, Arnold ML, Hillard JR. Axis I disorders in E.R. patients with atypical chest pain, bit J Psychiatry Med 1991; 21: 37-46.

160. Wurthmann C, Klieser E, Lehman E. Side effects of low dose neuroleptics and their impact on clinical outcome in generalized anxiety disorder. Prog Neuropsychopharm Biol Psychiatry 1997; 21: 601-09.

161. Yonkers KA, Warshaw MG, Massion AO et al. Phenomenology and course of generalized anxiety disorder. Br J Psychiatry 1996; 168: 308-13.

162. Yonkers KA. Factors predicting the clinical course of generalized anxiety disorder. The British Journal of Psychiatry 2000; 176: 544-549.

163. Zung WWK. (1987). Effectof clorazepate on depressed mood in anxious patients. J Clin Psychiatry 48:13.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.