Экспериментально-клиническое обоснование нейропротекции при глаукоме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Яременко Тамара Владимировна

• Яременко Тамара Владимировна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Яременко Тамара Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенезе глаукомного процесса

1.2. Нейропротекция глаукомной оптической нейропатии

1.3. Первичные нейропротекторы прямогодействия

1.4. Вторичные нейропротекторы прямого действия

1.5. Антиглаукомные препараты с нейропротективным действием

1.6. Пептидные биорегуляторы

1.7. Трансплантация стволовых клеток с целью нейропротекции

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материала исследования

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Результаты ретроспективного анализа нейропротекции с помощью ретиналамина при первичной открытоугольной глаукоме

3.2. Оценка эффективности различных способов введения ретиналамина

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Методология экспериментальны исследований

4.2. Результаты экспериментальных исследований

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВГД - внутриглазное давление

ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома

ДЗН - диск зрительного нерва

мс - миллисекунда, единица измерения времени

дБ - децибел, единица светочувствительности

мл - миллилитр, дольная метрическая единица объема, 1х10-3 литра

мкл - микролитр, дольная метрическая единица объема, 1х10-6 литра

мкм - микрометр, дольная единица измерения длины, 1х10-6 метра

нм - нанометр, дольная единица измерения длины, 1х10-9 метра

мг - миллиграмм, дольная единица измерения массы, 1х10-3 грамма

мкг - микрограмм, дольная единица массы, 1х10-6 грамма

мМ - миллимоль, мера молярной концентрации

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментально-клиническое обоснование нейропротекции при глаукоме»

Актуальность темы

Глаукома — это «хроническая прогрессирующая оптическая нейропатия, которая объединяет группу заболеваний с характерными морфологическими изменениями головки зрительного нерва (экскавация) и слоя нервных волокон сетчатки при отсутствии другой офтальмопатологии» (European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma 2017). Глаукома остается одной из ведущих причин слепоты и слабовидения. Так, если в 2010 году в мире насчитывалось около 8,4 миллиона человек, страдающих от слепоты, вызванной глаукомой (21% общего числа пациентов, потерявших зрение), то к 2020 году по прогнозам число таких больных может возрасти до 79,6 миллионов человек (Quigley H.A. 2006; Kingman S. 2004). В развитии патологического глаукомного процесса выделяют биомеханические (прежде всего повышенный уровень внутриглазного давления - ВГД), гемодинамические и биохимические изменения. Повышенное ВГД приводит к структурному повреждению зрительного нерва (оптической нейропатии), в частности, истончению нейроретинального пояска, экскавации головки (диска) зрительно нерва (ДЗН) и секторальному истончению слоя нервных волокон сетчатки. Направленные воздействия на снижение ВГД до безопасного уровня с помощью терапевтических, лазерных, хирургических методов, не всегда могут служить гарантией стабилизации глаукомного процесса. По данным ряда крупных многоцентровых исследований (Advanced Glaucoma Intervention Study, Collaborative Normal Tension Glaucoma Study, Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study, Early Manifest Glaucoma Trial) прогрессирование глаукомного процесса отмечено в 20- - ¿25% случаев, даже несмотря на стойкую нормализацию офтальмотонуса.

В основе развития патологического процесса при оптической нейропатии любого типа лежат ишемия и связанная с ней гипоксия ганглиозных клеток сетчатки с ослаблением антиоксидантной активности, которым могут предшествовать нарушение кровообращения, компрессия нервных волокон зрительного нерва, блокада аксонального транспорта, интоксикация, активизация перекисных процессов и нейротоксических реакций. Однако степень интенсивности этих механизмов, место их приложения и последовательность проявления различны в зависимости от причины патологического процесса. При первичной глаукоме главными пусковыми факторами развития оптической нейропатии служат повышение офтальмотонуса (возможно, на фоне снижения ликворного давления в ретробульбарном отделе зрительного нерва). Это приводит к деформации опорных структур (особенно решетчатой пластинки склеры) с последующим ущемлением пучков нервных волокон в деформированных канальцах решетчатой пластинки склеры и/или гипоксии головки зрительного нерва. Исходя из этого одно из направлений в лечении оптической нейропатии является т.н. нейропротекторная терапия. Нейропротекция предполагает «защиту» сетчатки и волокон зрительного нерва от повреждающего действия различных факторов и, прежде всего, направлена на коррекцию метаболических нарушений, возникающих при глаукоме в головке зрительного нерва. Кроме того, целью лечения является улучшение местной микроциркуляции и трофики тканей, нормализация реологических свойств крови, увеличение основного и коллатерального кровообращения.

В настоящее время принято выделять две основных группы нейропротекторных препаратов - непрямого и прямого действия. Непрямое нейропротекторное действие предполагает воздействие препаратов на различные факторы, увеличивающие риск повреждения клеток (снижение перфузионного давления, атеросклероз, изменение реологических свойств крови, ангиоспазм), а также повышение устойчивости организма к снижению

перфузионного давления кислорода в тканях. Подобным эффектом обладают препараты, улучшающие микроциркуляцию, реологических свойств крови, снижающие уровень холестерина в крови, ноотропные средства. Прямые нейропротекторы непосредственно «защищают» нейроны сетчатки и волокна зрительного нерва. Эти препараты блокируют основные факторы повреждения клеток, которые обусловлены развитием ишемии в этой зоне, в результате которой наблюдается увеличение концентрации продуктов перекисного окисления (ПОЛ) и свободных радикалов, ионов Са++, ацидоз. Прямыми нейропротекторными свойствами обладают природные витамины и флавоноиды - аскорбиновая кислота, а-токоферол, витамин А, g-аминомаслянная кислота (ГАМК); ферменты антиоксидантной системы организма - супероксиддисмутаза (СОД); неферментные антиоксиданты; блокаторы кальциевых каналов; антигипоксанты, нейропептиды. К препаратам последний группы относится отечественная лекарственная форма «Ретиналамин» - комплекс водорастворимых полипептидных фракций сетчатки глаз скота, который согласно официально утвержденной инструкции, может быть использован в качестве нейропротектора при первичной открытоугольной глаукоме.

Следует отметить, что, несмотря на очевидную необходимость применения нейропротекции при глаукоме, результаты клинического применения данного терапевтического подхода на сегодняшний день достаточно разноречивы. Перспективные направления изучения нейропротекции связаны не только с детальным анализом клинических результатов, но и с дальнейшим изучением терапевтического механизма влияния различных препаратов, одним из критериев эффективности которых является наличие специфических точек приложения в сетчатке, обеспечивающих элемент терапевтической активности в отношении ганглиозных клеток.

Исходя из вышеизложенного целью настоящей работы явилось экспериментально-клиническое изучение возможностей нейропротекции при

первичной открытоугольной глаукоме с помощью препарата пептидной группы ретиналамина.

Задачи исследования

1. На основе современных критериев сформировать протокол клинической оценки эффективности нейропротекторной терапии.

2. На основе ретроспективного анализа оценить клинические результаты нейропротекции при первичной открытоугольной глаукоме с помощью пептидного биорегулятора (ретиналамина).

3. Оценить эффективность различных способов введения ретиналамина.

4. Обосновать выбор экспериментальных моделей для оценки цитотоксичности и моделирования эксайтотоксического повреждения ганглиозных клеток сетчатки.

5. В эксперименте оценить нейропротекторное влияние ретиналамина на эксайтотоксическое повреждение ганглиозных клеток сетчатки в культуре ткани.

6. На основе полученных результатов сформулировать практические рекомендации по рациональному применению нейроретинопротекторной терапии с помощью ретиналамина в комплексном лечении больных первичной открытоугольной глаукомой.

Научная новизна

Впервые на основе комплексного экспериментально-клинического исследования изучены возможности нейропротекции при первичной открытоугольной глаукоме с помощью препарата пептидной группы ретиналамина.

Впервые с учетом ретроспективного анализа результатов нейропротекции с помощью ретиналамина на основе проспективного исследования различных

способов введения препарата (внутримышечного, парабульбарного и сочетанного) обоснована целесообразность внутримышечного введения как способа, обеспечивающего доступность и безопасность лечения.

Впервые на культуре фибробластов кожи на основе последовательных разведений проведена оценка нейропротекторной активности ретиналамина.

Впервые на клеточной культуре сетчатки новорожденных мышей, полученной с помощью иммуномагнитной сепарации, выполнено моделирование эксайтотоксического повреждения ганглиозных клеток сетчатки.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Апробированный алгоритм клинических и экспериментальных исследований, предложенные диагностические критерии позволяют на современном уровне оценивать эффективность нейропротекторной терапии при глаукоме.

Доказана целесообразность применения пептидного биорегулятора ретиналамина с целью нейропротекции при первичной открытоугольной глаукоме в начальной, развитой и далекозашедшей стадиях.

Подтверждена обязательность достижения в результате изолированного или комбинированного применения различных методов компенсации уровня ВГД для каждой стадии первичной открытоугольной глаукомы согласно рекомендациям отечественного «Национального руководства по глаукоме» при проведении нейропротекции с помощью ретиналамина.

Обоснована возможность использования в клинической практике внутримышечного способа введения ретиналамина.

Разработан алгоритм клинической оценки эффективности нейропротекции при глаукоме, включающий показатели визо- и тонометрии, а также морфофункционального состояния сетчатки.

Основные положения, выносимые на защиту

Клинический алгоритм оценки эффективности нейропротекции при первичной открытоугольной глаукоме, включающий помимо стандартных (визо-и тонометрия) специальные (статическая периметрия, электрофизиологическое исследование, психофизический тест) методы обследований.

На основе разработанного алгоритма обоснование клинической эффективности нейропротекции с помощью ретиналамина.

На культуре фибробластов кожи доказана концентрация ретиналамина обеспечивающая максимальную выживаемость клеток, равная 1,25 мг/мл.

Моделирование эксайтотоксического повреждения путем создания избыточной концентрации глутамата и достоверное снижение повреждения ганглиозных клеток сетчатки при совместном внесении глутамата и ретиналамина, что может свидетельствовать о высокой терапевтической (нейропротекторной) активности исследованного пептидного биорегулятора.

Методология и методы диссертационной работы

Методологической основой диссертационной работы явилось использование комплекса методов и основных принципов научного познания. Работа выполнена в формате ретро- и проспективного сравнительного исследования с использованием клинических, экспериментальных и статистических методов.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику ФГБНУ «НИИ глазных болезней» и в учебные программы преподавания глазных болезней ординаторам и аспирантам ФГБНУ «НИИ глазных болезней».

Личный вклад автора в проведенные исследования

Непосредственное участие в проведении клинических и экспериментальных исследований, подготовке публикаций и докладов по выполненной работе. Вся обработка и интерпретация результатов выполнена лично автором.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов исследования подтверждена достаточным и репрезентативным объемом выборок. Работа выполнена в стандартизированных условиях. Анализ результатов выполнен с применением современных методов сбора и обработки научных данных. Основные положения работы доложены на конференции Южно-Уральская офтальмологическая панорама-2019 (Челябинск, 2019 г.) и на VI Научно-практической конференции «Офтальмологические образовательные университеты» (Москва, 2019 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК РФ, из них 2 - опубликованы в журнале индексированном в Scopus.

Структура и объем диссертационной работы

Диссертация изложена на 95 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 3 таблицами, 12 рисунками. Библиографический указатель содержит 200 источников (65 отечественных и 135 зарубежных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о патогенезе глаукомного процесса

Глаукома - по-прежнему является одной из ведущих причин необратимой

слепоты и слабовидения во всем мире [66; 67]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) распространённость заболевания неуклонно растет и по прогнозам экспертов к 2020 г. число больных глаукомой может возрасти до 79,6 млн. человек [68].

Глаукома является мультифакторным заболеванием с неясной этиологией и до конца не изученным патогенезом. По версии Европейского глаукомного общества, глаукома - это хроническая прогрессирующая оптическая нейропатия, которая объединяет группу заболеваний с характерными изменениями головки (диска) зрительного нерва (экскавация) и слоя нервных волокон сетчатки при отсутствии другой офтальмопатологии [69]. Важной особенностью первичной открытоугольной глаукомы является неопределенный по временному интервалу разрыв между «здоровьем» и «болезнью», что существенно затрудняет своевременную диагностику данного заболевания. Задолго до клинической манифестации глаукомы основополагающими ранними признаками являются дегенерация и апоптоз ганглиозных клеток сетчатки [11; 32; 35].

Этиологически выделяют следующие основные клинические разновидности глаукомы: врожденную, первичную и вторичную. Врожденная глаукома генетически детерминирована или обусловлена заболеваниями в период эмбрионального развития, патологическими отклонениями родов и, как правило, проявляется в первые три года жизни. Первичная глаукома, как уже отмечалось выше, имеет мульфакториальную основу, обусловленную инволюционными процессами. Вторичная глаукома является следствием различных глазных заболеваний, офтальмохирургических вмешательств и общих заболеваний, имеющих офтальмологические проявления [59; 61].

Важным классификационным признаком глаукомы является анатомическое строение угла передней камеры (открытоугольная или закрытоугольная). Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) может протекать как с высоким, так и с низким внутриглазным давлением (ВГД) [17; 18]. По различным данным, до 60% пациентов страдают так называемой нормотензивной глаукомой [54; 70].

Классической триадой признаков глаукомы являются: (1) периодически или постоянно повышенное внутриглазное давление (ВГД); (2) атрофия зрительного нерва (экскавация), гибель ганглиозных клеток сетчатки (ГКС); (3) характерные изменения поля зрения. К основным патогенетическим элементам глаукомного процесса относят [11; 40; 71]:

• нарушение оттока водянистой влаги из передней камеры вследствие ретенции;

• повышение ВГД выше индивидуального уровня;

• нарушение органной и тканевой гемодинамики, развитие ишемии тканей диска зрительного нерва вследствие гипоксии и реперфузии;

• механическое воздействие сил ВГД на волокна зрительного нерва в деформируемой решетчатой пластинке;

• апоптоз ганглиозных клеток сетчатки, в том числе из-за нарушения аксоплазматического тока в нервных волокнах;

• развитие глаукомной оптической нейропатии с характерным повреждением зрительного нерва и сетчатки, снижение/распад зрительных функций.

Вследствие прогрессирования процессов апоптоза при глаукоме происходит поражение ядер латеральных коленчатых тел и зрительной коры [72]. В патогенезе первичной открытоугольной глаукомы считают доказанным участие различных факторов, но повышенный уровень офтальмотонуса по-прежнему рассматривают в качестве основного. Повышенное ВГД приводит к необратимым структурным повреждениям головки зрительного нерва, в

частности, истончению нейроретинального пояска, экскавации диска и секторальному истончению слоя нервных волокон сетчатки [20; 38; 72]. К другим факторам относят развитие окислительного стресса из-за повышенного уровня таких свободных радикалов и цитотоксических агентов, как синглентный кислород, гидроперекись, продукты перекисного окисления липидов, супероксид-анион (О2^-), который в первую очередь влияет на структуры зрительного нерва. [57; 58]. Первые и наиболее ранние патологические изменения при глаукоме развиваются в митохондриях аксонов ганглиозных клеток сетчатки [9; 33; 34]. Показано, что именно митохондрии аксонов ганглиозных клеток сетчатки должны быть точкой приложения раннего нейропротекторного лечения [10]. В процессе окислительного стресса значительно возрастает концентрация межклеточного нейротрансмиттера глутамата. Увеличение его концентрации и взаимодействие с КМОА-рецепторами приводит к глутаматной эксайтотоксичности и апоптозу ганглиозных клеток сетчатки. Данные патологические явления усугубляются изменениями, происходящими в окружающих тканях и обусловленными активацией глиальных клеток, прежде всего астроцитов. Подобного рода процессы участвуют в «ремоделировании тканей» и, возможно, лежат в основе изменений решетчатой мембраны и формировании глаукомной экскавации диска зрительного нерва.

Активированные астроциты также участвуют в образовании оксида азота (N0), который легко проникает посредством диффузии в окружающие ткани, включая аксоны. В условиях одновременного усиления образования 02^У- в аксонах создаются условия для синтеза токсичной молекулы - пероксинитрита (00N0-). Пероксинитрит диффундирует вдоль аксонов, тем самым также участвуя в апоптозе ганглиозных клеток, а проникновение пероксинитрита в зону коры головного мозга приводит к потере клеток в наружных коленчатых телах. Активация астроцитов происходит в результате механического сдавления

аксонов как силами повышенного ВГД, так и в результате ишемии, особенно при глаукоме с нормальным давлением. Реперфузионные механизмы, а также связанные с ним механизмы повреждения, включаются как при флюктуации повышенного ВГД, когда происходит сбой ауторегуляции кровообращения в тканях глаза (выражено при глаукоме с высоким давлением), так и при небольших колебаниях ВГД (в случае нормотензивной глаукомы), при которых, кроме этого, имеет место и сосудистая дисрегуляция. Чем ниже уровень ВГД, при котором происходит патологическое глаукомное поражение или его прогрессирование, тем более значительна патогенетическая роль сосудистой дисрегуляции в патогенезе ГОН и тем более обоснованным можно считать применение нейропротекторной терапии [31; 51; 60].

1.2. Нейропротекция при глаукомной оптической нейропатии.

Термин «нейропротекция» заимствован из неврологии. Под нейропротекторной терапией понимают мероприятия, направленные на предотвращение каскада реакций, приводящих к поражению нейронов. Применительно к глаукоме данное положение следует рассматривать в контексте защиты нейронов сетчатки и нервных волокон зрительного нерва от повреждающего действия различных факторов и, как следствие, профилактики прогрессирования оптической нейропатии.

Современные данные о механизме развития глаукомной оптической нейропатии имеют достаточно много общего с аналогичными представлениями о заболеваниях центральной нервной системы дегенеративного характера, например, с болезнью Альцгеймера, Паркинсона, и хронической ишемией головного мозга [36; 37; 73]. Именно с этим обстоятельством связана идентичность лекарственных препаратов, применяемых в этих на первый взгляд существенно отличающихся клинических ситуациях.

Как уже указывалось выше, в зависимости от характера повреждающих факторов и механизмов противодействия повреждающим факторам нейропротекция при глаукоме может быть прямой и непрямой. К непрямой, т.е. непосредственно не связанной с воздействием на нейроны, нейропротекции относят мероприятия, направленные на снижение ВГД и улучшение гемодинамики [28; 29; 48; 74]. Препараты прямого нейропротекторного действия обладают защитными свойствами в отношении нейронов сетчатки и волокон зрительного нерва, тем самым блокируя основные факторы повреждения клеток, являющиеся следствием развития ишемии и связанным с ней увеличением концентрации продуктов перекисного окисления липидов, свободных радикалов и ионов кальция. Нейропротекторы прямого действия подразделяют на первичные и вторичные.

1.3. Первичные нейропротекторы прямого действия 1.3.1. Антагонисты NMDA-рецепторов

Индуцированная глутаматом нейротоксичность имеет место в патогенетических механизмах различных нейродегенеративных заболеваний [75-77]. Нейротоксическое действие глутамата на ганглиозные клетки сетчатки было показано в исследованиях сетчатки как in vitro [78], так и in vivo [79]. Негативное влияние глутамата на ганглиозные клетки сетчатки происходит через процессы взаимодействия с глутаматными рецепторами при его повышенной внеклеточной концентрации и состоянии возбужденных рецепторов ганглиозных клеток [80].

В «нормальных» условиях, гомеостатические механизмы предотвращают сверхэкспрессию рецепторов [81]. Эксайтотоскичность, вызванная глутаматом, развивается тогда, когда уровень внеклеточного глутамата существенно возрастает [82]. Накопление избыточного глутамата приводит к чрезмерной стимуляции NMDA-рецепторов, что, в свою очередь, вызывает

внутриклеточный приток кальция, приводящий к активации каскадного комплекса, который «атакует» компоненты клетки, вызывая ее гибель с образованием свободных радикалов [83]. Эти процессы сопровождаются усилением апоптоза [84, 85,86].

В эксперименте было показано, что после резкого повышения ВГД наблюдается увеличение уровня внутриглазного глутамата [87]. Аналогичные данные были получены при анализе состава внутриглазной жидкости при экспериментальной глаукоме у собак и обезьян, а также в глаукомных глазах человека [88; 89]. В другом исследовании повышения уровня глутамата в стекловидном теле у обезьян с экспериментальной глаукомой отмечено не было [90]. Тем не менее ингибирование глутаматной активности рассматривают как важный элемент в стратегии нейропротекции [91]. В связи с этим потенциально перспективным направлением с точки зрения нейропротекторного действия связывают с применением ингибиторов КМОА-рецепторов.

Одним из представителей данной группы является мемантин, который обладает избирательным, неконкурентным блокатором КМОА-рецепторов [92]. В исследованиях на крысах при оценке влияния глутамата и его ингибитора (мемантина) на ганглиозные клетки сетчатки было выявлено, что одновременное введение мемантина с низкой дозой глутамата приводило к частичному защитному эффекту в плане токсичности последнего. При этом введение только мемантина свидетельствовало о большей выживаемости ганглиозных клеток [12; 93]. Первые доклинические исследования подтвердили наличие нейропротекторного эффекта мемантина [84; 94; 95]. Однако, в процессе III фазы рандомизированного, двойного плацебо-контролируемого клинического исследования, достоверного влияния мемантина в качестве нейропротективного агента на зрительные функции при глаукоме выявлено не было [89]. Аналогичные результаты были получены и в другом исследовании [88].

1.3.2. Блокаторы кальциевых каналов

Нейротоксический эффект взаимодействия глутамата с NMDA-рецепторами сопровождается чрезмерным притоком ионов кальция в нервные клетки, приводящим к их гибели [96]. В связи с этим, блокаторы кальциевых каналов (БКК) рассматривают в качестве варианта рациональной нейропротекции при глаукоме. Теоретически БКК должны предотвращать гибель клеток, которая вызвана притоком Са++, и, благодаря улучшению местного кровотока в ишемических тканях, приводить к вазодилатации [24; 97].

Различные блокаторы кальциевых каналов, такие как иганидипин, нимодипин, ломеризин, коринфар, по данным различных экспериментальных и клинических исследований, значительно увеличивают жизнеспособность ганглиозных клеток сетчатки при гипоксии [98].

Клинические наблюдения свидетельствуют о незначительном влиянии БКК на системное кровяное давление. В рандомизированном клиническом исследовании было показано, что они улучшают периметрические показатели и глазное кровообращение у пациентов с нормотензивной глаукомой, а также снижают скорость ухудшения контрастной чувствительности [99; 100, 101].

К побочным нежелательным эффектам применения БКК при глаукоме следует отнести потенциальную возможность усиления глазного кровотока и негативное влияние на ауторегуляцию в системе кровообращения диска зрительного нерва, особенно на фоне острого повышения ВГД [30; 102; 103; 104; 105; 106]. Следует иметь в виду, что пероральный прием БКК при системной гипертензии может способствовать снижению артериального давления, ухудшению кровотока в системе зрительного нерва и снижению перфузионного давления, что в целом следует рассматривать как факторы риска прогрессирования глаукомы [105].

1.4. Вторичные нейропротекторы прямого действия 1.4.1. Антиоксиданты

Окислительный стресс является одним из факторов развития глаукомного процесса, в частности в серии исследований выявлен низкий уровень антиоксидантов в тканях и камерной влаге глаза [46; 107; 108; 109]. В трабекулярной ткани, внутриглазной жидкости и плазме крови пациентов с глаукомой выявлено снижение прооксидантной активности, повышение биологически активных цитотоксических агентов (активные формы кислорода и продукты перикисного окисления липидов и т. п.) [14]. В ряде исследований показано наличие антител против глутатион^-трансферазы, снижение плазменного уровня глутатиона и увеличение продуктов перекисного окисления липидов в плазме при глаукоме. [133; 134; 135]. При тканевом анализе культивированной трабекулярной сети глаза человека при первичной открытоугольной глаукоме выявлено повышение концентрации активных форм кислорода, снижение потенциала клеточных мембран и продукции АТФ [136]. В качестве причины накопления окислительных свободных радикалов в трабекулярной сети при глаукоме рассматривают недостаточность механизмов нейтрализации активных форм кислорода [137; 138; 140]. Окислительные свободные радикалы могут быть вовлечены в процессы дегенеративных изменений трабекулярной сети, индуцирующие последующее повышение ВГД [140]. В другом исследовании выявлена корреляция между окислительным повреждением ДНК в трабекулярной сети, повышением ВГД и дефектами поля зрения [141].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яременко Тамара Владимировна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Егоров Е.А., Егорова Т.Е., Шрамко Ю.Г. Эффективность применения Ретиналамина у пациентов с компенсированной первичной открытоугольной глаукомой. РМЖ "Клиническая офтальмология" №4 03.11.2014. стр.188.

2. Алексеев В.Н., Садков В.И., Аксенова А.Л. Шаша Джан. Нейропротекция при ПОУГ. In: Материалы VI Международной Конференции «Глаукома: Теории, Тенденции, Технологии. HRT Клуб России.; 2008:31.

3. Астахов Ю.С., Бутин Е.В., Морозова Н.В., Соколов В.О. Результаты применения ретиналамина у больных с первичной открытоугольной глаукомой. Глаукома. 2006;(2):43-47.

4. Егоров Е.А. Эффективность применения Ретиналамина у пациентов с компенсированной первичной открытоугольной глаукомой. РМЖ. Клиническая Офтальмология. 2014;14(4):188-193.

5. Ильина С.Н., Ломаник И.Ф., Логош С.М., Шавловская Т.В. Ретиналамин в нейропротекторной терапии больных первичной открытоугольной глаукомой. Офтальмология Восточная Европа. 2012;(4):96-101.

6. Мазунин И.Ю. Результаты применения нейроретинапротектора "Ретиналамин" после лазерной трабекулопластики при лечении компенсированной первичной открытоугольной глаукомы. Медицинский Альманах. 2014;(1 (31)):69-73.

7. Малишевская Т.Н., Долгова И.Г. Сравнительный анализ эффективности различных методов нейропротекторной терапии больных первичной стабилизированной глаукомой в далекозашедшей стадии. Национальный Журнал Глаукома. 2016;15(2):84-92-92.

8. Рожко Ю.И. Марченко Л.Н., Ребенок Н.А., et al. Нейроретинопротекторное действие кортексина и ретиналамина в терапии открытоугольной глаукомы. Проблемы Здоровья и Экологии. 2010; 3(25).

9. Алексеев В.Н., Газизова И.Р., Никитин Д.Н. Роль нарушений энергетического обмена в прогрессировании первичной открытоугольной глаукомы. РООФ: Сб. научн. труд. 2011; 210-213.

10. Алексеев В.Н., Мартынова Е.Б. и др. Значение митохондриальной патологии в медицине и в офтальмологии (обзор). Российская глаукомная школа. Глаукома: теория и практика: Сб. научн. труд. СПб. 2011; 5-11.

11. Габашвили А.Н., Еричев В.П., Нестерова Т.В., Суббот А.М. Ганглиозные клетки сетчатки: возможности нейропротекции при глаукоме. Национальный журнал глаукома. 2017, Т. 16, №2, стр. 74-81.

12. Астахов Ю.С., Бутин Е.В., Морозова Н.В., Соколов В.О. К вопросу о нейропротекторном влиянии акатинол-мемантина и бетаксолола у больных первичной открытоугольной глаукомой. Глаукома: проблемы и решения. Всероссийская научно-практическая конференция. 2004; 170-184.

13. Ашмарин И.П., Незавибатько В.Н., Андреева Л.А., Мясоедов Н.Ф. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10 - Семакс (15-летний опыт разработки и изучения). Журн. Высшей нервной деятельности. 1997; 47: 420-430.

14. Бунин А.Я., Бибиджаев М.А., Супрун А.В. Об участии перекисного окисления липидов в деструкции дренажной системы глаз при открытоугольной глаукоме. Вестн. офтальмол. 1984; 2:13-16.

15. Еричев В.П., Шамшинова А.М., Ловпаче Дж. Н., Егорова И.В., Коломойцева Е.М. Сравнительная оценка нейропротекторного действия пептидных биорегуляторов у пациентов с различными стадиями первичной открытоугольной глаукомы. Глаукома. 2005; 1: 18-24.

16. Царев Д.А., Зверев Р.С., Казьмина Э.М., Ташлицкий В.Н., Скулачев В.П. Оценка стабильности катионного производного пластохинона (ПДТФ) в составе глазных капель визометин. Химико-фармацевтический журнал. 2013; Т 47. №4. С. 40-44.

17. Курышева Н.И., Винецкая М.И., Еричев В.П., Демчук М.Л. Роль свободно-радикальных реакций камерной влаги в развитии первичной открытоугольной глаукомы. Вестн. офтальмол. 1996; 4:3 - 5.

18. Курышева Н.И., Еричев В.П., Винецкая М.И. О проницаемости барьера кровь - водянистая влага при первичной открытоугольной глаукоме. Вестн. офтальмологии 1998; 1: 10-13.

19. Курышева Н.И., Асейчев А.В. Изучение антирадикальной активности современных антиглаукоматозных препаратов в свете их нейропротекторного действия. Глаукома. 2004; 4: 6-10.

20. Курышева Н.И. Глаукомная оптическая нейропатия. Москва, 2006. -МЕДпресинформ, 135с.

21. Курышева Н.И., Азизова О.А., Пирязев А.П. Антирадикальная и антиоксидантная активность ингибиторов карбоангидразы для местного лечения глаукомы. Российский офтальмологический журнал. 2011; 4(3): 5561.

22. Курышева Н.И., Азизова О.А., Пирязев А.П. Антиоксидантная активность фиксированной комбинации дорзоламида с тимололом в аспекте нейропротекции при глаукоме. Офтальмология. 2012; 9(4): 47-51.

23. Налобнова Ю.В., Егоров Е.А., Ставицкая Т.В. и др. Изучение влияния пептидного биорегулятора - ретиналамина на состяние зрительных функций у больных ПОУГ. Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 10-й: Тез: докл. - М. 2003; С. 286.

24. Позняк Н.И., Ковшель И.Л., Григорович И.Л. и др. Блокаторы кальциевых каналов в лечении первичной открытоугольной глаукомы. Вестн. офтальмологии. 1998; 3: 5-6.

25. Егоров Е.А., Егорова Т.Е., Шрамко Ю.Г. Эффективность применения Ретиналамина у пациентов с компенсированной первичной открытоугольной глаукомой // РМЖ Клиническая офтальмология. - 2014. Т. 15. № 4. С. 188-193.

26. Мищенко Н.П, Федореев С.А, Догадова Л.П. Препарат гистохром для офтальмологии. Вестник Дальневосточного Отделения Российской Академии Наук. 2004;(3).

27. Егоров Е.А. Гипотензивное лечение глаукомы // РМЖ Клиническая офтальмология. - 2000. Т. 1. N 1. С. 6

28. Егоров Е.А. Медикаментозная терапия глаукомы // РМЖ Клиническая офтальмология. - 1999. N 7. С. 23.

29. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В. Общие принципы медикаментозного лечения заболеваний глаз // РМЖ Клиническая офтальмология. - 2004. Т. 5. N 1. С. 48.

30. Егоров Е.А., Егоров А.Е., Елисеева Т.О. и др. Нежелательные явления гипотензивной терапии глаукомы //. - 2011. N 3. С. 111-113.

31. Еричев В.П. Основные направления гипотензивного лечения больных первичной глаукомой // Русский офтальмологический журнал. -2000. Т. 1. N 1. С. 18.

32. Еричев В.П., Егоров Е.А. Патогенез первичной открытоугольной глаукомы // Вестник офтальмологии. - 2014. Т. 130. N 6. С. 98-105.

33. Зарецкая Р.Б., Трутнева К.В. К механизму нарушения кислородного обмена у больных глаукомой // Вестник офтальмологии. - 1978. N 5. С. 510.

34. Зарецкая Р.Б., Трутнева К.В., Эпштейн И.М. Скорость отдачи кислорода кровью у больных при некоторых видах офтальмопатологий // Вестник офтальмологии. - 1975. N 4. С. 19-22.

35. Страхов В.В., Алексеев В.В. Патогенез первичной глаукомы - «все или ничего» // Глаукома. - 2009. N 2. С. 40.

36. Трутнева К.В., Зарецкая Р.Б. Новые методы функциональной диагностики в офтальмологии. Москва1973. С. 112-135.

37. Мошетова Л. К. О тактике подхода к лечению больных глаукомой // Клинич. офтальмология. 2005. Т. 6, № 2. С. 78-80.

38. Федоров С.Н., Ронкина Т.И., Васин В.И. Клинико-морфологическое сравнение состояния кровеносных сосудов в дренажной зоне склеры и радужной оболочки при различных стадиях открытоугольной глаукомой // Офтальмологический журнал. - 1981. - Т. 36. N 1. С. 12-16.

39. Ходжаев Н.С., Черных В.В., Трунов А.Н. Оценка гипотензивной эффективности глаупроста в контексте изменений иммунобиохимических показателей у больных с первичной открытоугольной глаукомой // Российский офтальмологический журнал. - 2014. Т. 7. N 4. С. 64-68.

40. Алексеев В.Н., Егоров Е.А., Мартынова Е.Б. О распределении уровней внутриглазного давления в нормальной популяции // РМЖ Клиническая офтальмология. - 2001. Т. 1. N 2. С. 38-40.

41. Алексеев И.Б., Ломакина О.Е., Шиналиева О.Н. и др. Эффективность использования препарата Семакс 0,1% в качестве нейропротекторной терапии у глаукомных больных // Глаукома. 2012. № 1. С. 48-52.

42. Алексеев В.Н., Козлова Н.В. Применение Ретиналамина у больных с первичной открытоугольной глаукомой // Глаукома. 2013. № 1. С. 49-52.

43. Алексеев В.Н., Корелина В.Е., Шаша Ч. Нейропротекция новым антиоксидантом Рексод при экспериментальной глаукоме // Клиническая офтальмология. 2008. № 3. С. 82-83.

44. Астахов Ю.С., Бутин Е.В., Морозова Н.В. и др. Результаты применения ретиналамина у больных с первичной открытоугольной глаукомой // Глаукома. 2006. № 2. С. 43-47. 112 Том 14, № 2, 2014 Клиническая офтальмология.

45. Баранов В.И., Березников А.И., Даниленко О.А. и др. Первый опыт комбинированной методики лечения дистрофических заболеваний сетчатки и зрительного нерва // Клиническая офтальмология. 2009. Т. 10. № 1. С. 1-2.

46. Егоров Е.А., Давыдова Н.Г., Романенко И.А. и др. Мексидол в комплексном лечении глаукомы // Клиническая офтальмология. 2011. Т. 12. № 3. С. 107-109.

47. Егоров Е.А., Оганезова Ж.Г., Егорова Т.Е. Возможности применения Ретиналамина в терапии дистрофических заболеваний глаза (обзор клинических исследований) // Клиническая офтальмология. 2009. № 2. С. 57-59.

48. Алексеев В. Н., Садков В. И., Аксенова А. Н. и др. Нейропротекция при ПОУГ// VI Международная конференция "Глаукома: теории, тенденции, технологии. ЖГ Клуб Россия 2008". М., 2008. С.1-9.

49. Краморенко Ю.С., Добрица Т.А., Иманбаева З.А. Эмоксипин в лечении первичной глаукомы // Вестн. офтальмол. 1992. Т. 108. № 1. С. 1415.

50. Нероев В.В., Еричев В.П., Ловпаче Д.Н. Пептиды в нейропротекторной терапии больных первичной открытоугольной глаукомой с нормализованным офтальмотонусом // Ретиналамин. Нейропротекция в офтальмологии. 2007. № 6. 37 с.

51. Ставицкая Т. В., Егоров Е. А. Изучение влияния нейропротекторных препаратов на электрофизиологические параметры в условиях пролонгированной ишемии. IV Всеросс. школа офтальмолога. М., 2005. С. 324-332

52. Тедеева Н.С., Мельников В.Я., Вершинин А.М. и др. Применение гистохрома в лечении больных первичной открытоугольной глаукомой // Глаукома. 2014. № 1. С. 21-27.

53. Мищенко Н.П, Федореев С.А, Догадова Л.П. Препарат гистохром для офтальмологии. Вестник Дальневосточного Отделения Российской Академии Наук. 2004;(3).

54. Волков В.В. Глаукома при псевдонормальном давлении. - М.: Медицина, 2001. - 350.

55. Егоров Е.А., Егоров А.Е., Брежнев А.Ю. Современные аспекты нейропротекторной терапии глаукомы. - М.: Апрель, 2014. - 40.

56. Алексеев В.Н., Морозова Н.В., Применение Ретиналамина у больных с первичной открытоугольной глаукомой // Глаукома. - 2013. №1. - С. 4952.

57. Фёдоров С.Н. К патогенезу первичной глаукомы // Вопросы патогенеза и лечения глаукомы. Научн. труды МНИИМГ. - 1981. - С. 3-7.

58. Фёдоров С.Н., Ивашина А.И., Михайлова Г.Д. Вопросы патогенеза и лечения глаукомы. - М., 1981.

59. Нестеров А.П. Первичная глаукома. - М.: Медицина, 1995. - 225.

60. Нестеров А.П. Глаукоматозная оптическая нейропатия // Вестн. офтальмол. - 1999 - Т. 115, №1. - С. 3-6.

61. Абизгильдина Г.Ш. Опыт комбинированного лечения глаукомной оптической нейропатии. Медицинский Вестник Башкортостана. 2014; 9 (2).

62. Хавинсон В.Х., Земчихина В.Н., Трофимова С.В., Малинин В.В. Влияние пептидов на пролиферативную активность клеток и пигментного эпителия. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003;135(6):700-702.

63. Алексеев В.Н., Чурилина Н.Ю., Павлова Е.А. Морфометрическое обоснование нейропротекторного действия пептидов при первичной

открытоугольной глаукоме. Успехи современного естествознания. 2008;2:49-51.

64. Бикбов М.М., Файзрахманов Р.Р., Ярмухаметова А.Л., Бикбулатов Р.М. Макулярная дегенерация сетчатки в эксперименте. Медицинский вестник Башкортостана. 2012;7(3):53-56.

65. Хавинсон В.Х., Разумовский М.И., Балашов Н.В. и др. Влияние пептидов сетчатки на регенерацию нейрорецепторного аппарата глаза. В кн.: Реактивность и регенерация тканей. Ленинград. 1990.

66. Quigley HA, Broman AT. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020. Br J Ophthalmol. 2006;90(3):262-267. doi:10.1136/bjo.2005.081224.

67. Kingman S. Glaucoma is second leading cause of blindness globally. Bull World Health Organ. 2004;82(11):887-888. doi:/S0042-96862004001100019.

68. Resnikoff S, Pascolini D, Etya'ale D, et al. Global data on visual impairment in the year 2002. Bull World Health Organ. 2004;82(11):844-851. doi:/S0042-96862004001100009.

69. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 4th Edition - Part 1Supported by the EGS Foundation. Br J Ophthalmol. 2017;101(4):1-72. doi:10.1136/bjophthalmol-2016-EGSguideline.001.

70. Kaushik S, Pandav SS, Ram J. Neuroprotection in glaucoma. J Postgrad Med. 2003;49(1):90-95.

71. Schacknow PN, Samples JR, eds. The Glaucoma Book: A Practical, Evidence-Based Approach to Patient Care. New York: Springer-Verlag; 2010. //www.springer.com/us/book/9780 87766997. Accessed October 14, 2018.

72. Dielemans I, Vingerling JR, Wolfs RC, Hofman A, Grobbee DE, de Jong PT. The prevalence of primary open-angle glaucoma in a population-based study in The Netherlands. The Rotterdam Study. Ophthalmology. 1994;101(11):1851-1855.

73. Haefliger IO, Fleischhauer JC, Flammer J. In glaucoma, should enthusiasm about neuroprotection be tempered by the experience obtained in other neurodegenerative disorders? Eye Lond Engl. 2000;14 (Pt3B):464-472. doi:10.1038/eye.2000.132.

74. Levin LA. Direct and indirect approaches to neuroprotective therapy of glaucomatous optic neuropathy. Surv Ophthalmol. 1999;43 Suppl 1:S98-101.

75. Osborne NN, Ugarte M, Chao M, et al. Neuroprotection in relation to retinal ischemia and relevance to glaucoma. Surv Ophthalmol. 1999;43 Suppl 1:S102-128.

76. Salt T, Cordeiro M. Glutamate excitotoxicity in glaucoma. Eye Lond Engl. 2006;20(6):730-732. doi: 10.1038/sj.eye.6701967.

77. Miguel-Hidalgo JJ, Alvarez XA, Cacabelos R, Quack G. Neuroprotection by memantine against neurodegeneration induced by beta-amyloid (1-40). Brain Res. 2002;958(1):210-221.

78. Levy DI, Lipton SA. Comparison of delayed administration of competitive and uncompetitive antagonists in preventing NMDA receptor-mediated neuronal death. Neurology. 1990;40(5):852-852. doi:10.1212/WNL.40.5.852.

79. Sisk DR, Kuwabara T. Histologic changes in the inner retina of albino rats following intravitreal injection of monosodium L-glutamate. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol Albrecht Von Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol. 1985;223(5):250-258.

80. Osborne NN, Wood JPM, Chidlow G, Bae J-H, Melena J, Nash MS. Ganglion cell death in glaucoma: what do we really know? Br J Ophthalmol. 1999;83(8):980-986. doi:10.1136/bjo.83.8.980.

81. García-Campos J, Villena A, Díaz F, Vidal L, Moreno M, Pérez I de V. Morphological and functional changes in experimental ocular hypertension and

role of neuroprotective drugs. Histol Histopathol. 2007;22(12):1399-1411. doi:10.14670/HH-22.1399.

82. Naskar R, Dreyer EB. New horizons in neuroprotection. Surv Ophthalmol. 2001;45 Suppl 3:S250-255; discussion S273-276.

83. Sucher NJ, Lipton SA, Dreyer EB. Molecular basis of glutamate toxicity in retinal ganglion cells. Vision Res. 1997;37(24):3483-3493. doi:10.1016/S0042-6989(97)00047-3.

84. Fang JH, Wang XH, Xu ZR, Jiang FG. Neuroprotective effects of bis(7)-tacrine against glutamate-induced retinal ganglion cells damage. BMC Neurosci. 2010; 11:31. doi:10.1186/1471-2202-11-31.

85. Kapin MA, Doshi R, Scatton B, DeSantis LM, Chandler ML. Neuroprotective effects of eliprodil in retinal excitotoxicity and ischemia. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999;40(6):1177-1182.

86. Brooks DE, Garcia GA, Dreyer EB, Zurakowski D, Franco-Bourland RE. Vitreous body glutamate concentration in dogs with glaucoma. Am J Vet Res. 1997;58(8):864-867.

87. Dreyer EB, Zurakowski D, Schumer RA, Podos SM, Lipton SA. Elevated glutamate levels in the vitreous body of humans and monkeys with glaucoma. Arch Ophthalmol Chic Ill 1960. 1996;114(3):299-305.

88. Carter-Dawson L, Crawford MLJ, Harwerth RS, et al. Vitreal Glutamate Concentration in Monkeys with Experimental Glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002;43(8):2633-2637.

89. Lipton SA. Possible role for memantine in protecting retinal ganglion cells from glaucomatous damage. Surv Ophthalmol. 2003;48 Suppl 1:S38-46.

90. Chaudhary P, Ahmed F, Sharma SC. MK801-a neuroprotectant in rat hypertensive eyes. Brain Res. 1998;792(1):154-158.

91. Guo L, Salt TE, Maass A, et al. Assessment of neuroprotective effects of glutamate modulation on glaucoma-related retinal ganglion cell apoptosis in vivo. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(2):626-633. doi:10.1167/iovs.05-0754.

92. Lipton SA. Prospects for clinically tolerated NMDA antagonists: open-channel blockers and alternative redox states of nitric oxide. Trends Neurosci. 1993;16(12):527-532. doi:10.1016/0166-2236(93)90198-U.

93. Vorwerk CK, Lipton SA, Zurakowski D, Hyman BT, Sabel BA, Dreyer EB. Chronic low-dose glutamate is toxic to retinal ganglion cells. Toxicity blocked by memantine. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1996;37(8):1618-1624.

94. Lagreze WA, Knörle R, Bach M, Feuerstein TJ. Memantine is neuroprotective in a rat model of pressure-induced retinal ischemia. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998;39(6):1063-1066.

95. Hare WA, WoldeMussie E, Lai RK, et al. Efficacy and safety of memantine treatment for reduction of changes associated with experimental glaucoma in monkey, I: Functional measures. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004;45(8):2625-2639. doi:10.1167/iovs.03-0566.

96. Stout AK, Raphael HM, Kanterewicz BI, Klann E, Reynolds IJ. Glutamate-induced neuron death requires mitochondrial calcium uptake. Nat Neurosci. 1998;1(5):366-373. doi:10.1038/1577.

97. Crish SD, Calkins DJ. Neurodegeneration in Glaucoma: Progression and Calcium-Dependent Intracellular Mechanisms. Neuroscience. 2011; 176:1-11. doi: 10.1016/j .neuroscience.2010.12.036

98. Yamada H, Chen YN, Aihara M, Araie M. Neuroprotective effect of calcium channel blocker against retinal ganglion cell damage under hypoxia. Brain Res. 2006;1071(1):75-80. doi: 10.1016/j.brainres.2005.11.072.

99. Sawada A, Kitazawa Y, Yamamoto T, Okabe I, Ichien K. Prevention of visual field defect progression with brovincamine in eyes with normal-tension glaucoma. Ophthalmology. 1996;103(2):283-288.

100. Koseki N, Araie M, Yamagami J, Shirato S, Yamamoto S. Effects of oral brovincamine on visual field damage in patients with normal-tension glaucoma with low-normal intraocular pressure. J Glaucoma. 1999;8(2): 117-123.

101. Koseki N, Araie M, Tomidokoro A, et al. A placebo-controlled 3-year study of a calcium blocker on visual field and ocular circulation in glaucoma with low-normal pressure. Ophthalmology. 2008;115(11):2049-2057. doi: 10.1016/j.ophtha.2008.05.015.

102. Anderson DR. Glaucoma, capillaries and pericytes. 1. Blood flow regulation. Ophthalmol J Int Ophtalmol Int J Ophthalmol Z Augenheilkd. 1996;210(5):257-262. doi:10.1159/000310722.

103. Langham ME. Ocular blood flow and vision in healthy and glaucomatous eyes. Surv Ophthalmol. 1994; 38:S161-S168. doi:10.1016/0039-6257(94)90061-2.

104. Prünte C, Orgül S, Flammer J. Abnormalities of microcirculation in glaucoma: facts and hints. Curr Opin Ophthalmol. 1998;9(2):50-55.

105. Tielsch JM, Katz J, Sommer A, Quigley HA, Javitt JC. Hypertension, perfusion pressure, and primary open-angle glaucoma. A population-based assessment. Arch Ophthalmol Chic Ill 1960. 1995;113(2):216-221.

106. Takayama J, Tomidokoro A, Ishii K, et al. Time Course of the Change in Optic Nerve Head Circulation after an Acute Increase in Intraocular Pressure. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003;44(9):3977-3985. doi:10.1167/iovs.03-0024.

107. Izzotti A, Bagnis A, Sacca SC. The role of oxidative stress in glaucoma. Mutat Res. 2006;612(2):105-114. doi:10.1016/j.mrrev.2005.11.001.

108. Ferreira SM, Lerner SF, Brunzini R, Evelson PA, Llesuy SF. Oxidative stress markers in aqueous humor of glaucoma patients. Am J Ophthalmol. 2004;137(1):62-69. doi:10.1016/S0002-9394(03)00788-8.

109. Goyal A, Srivastava A, Sihota R, Kaur J. Evaluation of oxidative stress markers in aqueous humor of primary open angle glaucoma and primary angle

closure glaucoma patients. Curr Eye Res. 2014;39(8):823-829. doi:10.3109/02713683.2011.556299.

110. Azzi A, Stocker A. Vitamin E: non-antioxidant roles. Prog Lipid Res. 2000;39(3):231-255.

111. Tran K, Chan AC. R.R. R-alpha-tocopherol potentiates prostacyclin release in human endothelial cells. Evidence for structural specificity of the tocopherol molecule. Biochim Biophys Acta. 1990;1043(2):189-197.

112. Chatelain E, Boscoboinik DO, Bartoli GM, et al. Inhibition of smooth muscle cell proliferation and protein kinase C activity by tocopherols and tocotrienols. Biochim Biophys Acta. 1993;1176(1-2):83-89.

113. Birks J, Grimley Evans J. Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2):CD003120. doi: 10.1002/14651858.CD003120.pub2.

114. Ghiso JA, Doudevski I, Ritch R, Rostagno AA. Alzheimer's Disease and Glaucoma: Mechanistic Similarities and Differences. J Glaucoma. 2013;22(0 5): S36-S38. doi:10.1097/IJG.0b013e3182934af6

115. Ritch R. Potential role for Ginkgo biloba extract in the treatment of glaucoma. Med Hypotheses. 2000;54(2):221-235. doi:10.1054/mehy.1999.0025.

116. Sacca SC, Pascotto A, Camicione P, Capris P, Izzotti A. Oxidative DNA damage in the human trabecular meshwork: clinical correlation in patients with primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol Chic Ill 1960. 2005;123(4):458-463. doi :10.1001/archopht. 123.4.458.

117. Eckert A, Keil U, Scherping I, Hauptmann S, Müller WE. Stabilization of mitochondrial membrane potential and improvement of neuronal energy metabolism by Ginkgo biloba extract EGb 761. Ann N Y Acad Sci. 2005; 1056:474-485. doi:10.1196/annals.1352.023.

118. Quaranta L, Bettelli S, Uva MG, Semeraro F, Turano R, Gandolfo E. Effect of Ginkgo biloba extract on preexisting visual field damage in normal

tension glaucoma. Ophthalmology. 2003;110(2):359-362; discussion 362-364. doi:10.1016/S0161-6420(02)01745-1.

119. Guo X, Kong X, Huang R, et al. Effect of Ginkgo biloba on visual field and contrast sensitivity in Chinese patients with normal tension glaucoma: a randomized, crossover clinical trial. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(1): 110116. doi:10.1167/iovs.13-13168.

120. Le Bars PL, Kastelan J. Efficacy and safety of a Ginkgo biloba extract. Public Health Nutr. 2000;3(4A):495-499.

121. Johnson JE, Barde YA, Schwab M, Thoenen H. Brain-derived neurotrophic factor supports the survival of cultured rat retinal ganglion cells. J Neurosci Off J Soc Neurosci. 1986;6(10):3031-3038.

122. Sawai H, Clarke DB, Kittlerova P, Bray GM, Aguayo AJ. Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-4/5 stimulate growth of axonal branches from regenerating retinal ganglion cells. J Neurosci Off J Soc Neurosci. 1996;16(12):3887-3894.

123. Mey J, Thanos S. Intravitreal injections of neurotrophic factors support the survival of axotomized retinal ganglion cells in adult rats in vivo. Brain Res. 1993;602(2):304-317.

124. Donello JE, Padillo EU, Webster ML, Wheeler LA, Gil DW. Alpha (2)-Adrenoceptor agonists inhibit vitreal glutamate and aspartate accumulation and preserve retinal function after transient ischemia. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296(1):216-223.

125. Kalapesi FB, Coroneo MT, Hill MA. Human ganglion cells express the alpha-2 adrenergic receptor: relevance to neuroprotection. Br J Ophthalmol. 2005;89(6):758-763. doi:10.1136/bjo.2004.053025.

126. Yoles E, Wheeler LA, Schwartz M. Alpha2-adrenoreceptor agonists are neuroprotective in a rat model of optic nerve degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999;40(1):65-73.

127. Lambert W.S., Ruiz L., Crish S.D., Wheeler L.A., Calkins D.J. Brimonidine prevents axonal and somatic degeneration of retinal ganglion cell neurons. Mol Neurodegener. 2011;6(1):4. doi:10.1186/1750-1326-6-4.

128. Krupin T., Liebmann J.M., Greenfield D.S., Ritch R., Gardiner S., Low-Pressure Glaucoma Study Group. A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function: results from the Low-Pressure Glaucoma Treatment Study. Am J Ophthalmol. 2011;151(4):671-681. doi:10.1016/j.ajo.2010.09.026.

129. Sena D.F., Lindsley K. Neuroprotection for treatment of glaucoma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(2):CD006539. doi:10.1002/14651858.CD006539.pub3.

130. Pease M.E., Zack D.J., Berlinicke C., et al. Effect of CNTF on retinal ganglion cell survival in experimental glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009;50(5):2194-2200. doi:10.1167/iovs.08-3013.

131. Liu B., Neufeld A.H. Nitric oxide synthase-2 in human optic nerve head astrocytes induced by elevated pressure in vitro. Arch Ophthalmol Chic Ill 1960. 2001;119(2):240-245.

132. Neufeld AH, Sawada A, Becker B. Inhibition of nitric-oxide synthase 2 by aminoguanidine provides neuroprotection of retinal ganglion cells in a rat model of chronic glaucoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(17):9944-9948.

133. Geyer O, Almog J, Lupu-Meiri M, Lazar M, Oron Y. Nitric oxide synthase inhibitors protect rat retina against ischemic injury. FEBS Lett. 1995;374(3):399-402. doi:10.1016/0014-5793(95)01147-7.

134. Gherghel D, Griffiths HR, Hilton EJ, Cunliffe IA, Hosking SL. Systemic reduction in glutathione levels occurs in patients with primary open-angle glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46:877-883.

135. Yildirim O, Ates NA, Ercan B, Muslu N, Unlu A, Tamer L, et al.Role of oxidative stress enzymes in open-angle glaucoma. Eye (Lond) 2005; 19:580-583.

136. He Y, Leung KW, Zhang YH, Duan S, Zhong XF, Jiang RZ, et al. Mitochondrial complex I defect induces ROS release and degeneration in trabecular meshwork cells of POAG patients: Protection by antioxidants. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49:1447-1458.

137. Kanamori A, Catrinescu MM, Kanamori N, Mears KA, Beaubien R, Levin LA. Superoxide is an associated signal for apoptosis in axonal injury. Brain 2010; 133:2612-2625.

138. Moreno MC, Campanelli J, Sande P, Sanez DA, Keller Sarmiento MI, Rosenstein RE. Retinal oxidative stress induced by high intraocular pressure. Free Radic Biol Med 2004; 37:803-812.

139. Yuki K, Ozawa Y, Yoshida T, Kurihara T, Hirasawa M, Ozeki N, et al. Retinal ganglion cell loss in superoxide dismutase 1 deficiency. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011; 52:4143-4150.

140. Zhou L, Li Y, Yue BY. Oxidative stress affects cytoskeletal structure and cell-matrix interactions in cells from an ocular tissue: The trabecular meshwork. J Cell Physiol 1999; 180:182-189.

141. Sacca SC, Pascotto A, Camicione P, Capris P, Izzotti A. Oxidative DNA damage in human trabecular meshwork and its correlation with intraocular pressure and visual field in primary open angle glaucoma. Arch Ophthalmol 2005; 123:458-463.

142. Geiger LK, Kortuem KR, Alexejun C, Levin LA. Reduced redox state allows prolonged survival of axotomized neonatal retinal ganglion cells. Neuroscience 2002; 109:635-642.

143. Caprioli J, Munemasa Y, Kwong JM, Piri N. Overexpression of thioredoxins 1 and 2 increases retinal ganglion cell survival after pharmacologically induced oxidative stress, optic nerve transection, and in experimental glaucoma. Trans Am Ophthalmol Soc 2009; 107:161-165.

144. Swanson KI, Schlieve CR, Lieven CJ, Levin LA. Neuroprotective effect of sulfhydryl reduction in a rat optic nerve crush model. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46:3737-3741.

145. Tezel G, Yang X, Cai J. Proteomic identification of oxidatively modified retinal proteins in a chronic pressure-induced rat mode of glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46:3177-3187.

146. Ko ML, Peng PH, Hsu SY, Chen CF. Dietary deficiency of Vitamin E aggravates retinal ganglion cell death in experimental glaucoma of rats. Curr Eye Res 2010; 35:842-849.

147. Forsmark-Andr.e P, Lee CP, Dallner G, Ernster L. Lipid peroxidation and changes in the ubiquinone content and the respiratory chain enzymes of submitochondrial particles. Free Radic Biol Med 1997; 22:391-400.

148. McCarthy S, Somayajulu M, Sikorska M, Borowy-Borowski H, Pandey S. Paraquat induces oxidative stress and neuronal cell death; neuroprotection by water-soluble Coenzyme Q10. Toxicol Appl Pharmacol 2004; 201:21-31.

149. Noack H, Kube U, Augustin W. Relations between tocopherol depletion and coenzyme Q during lipid peroxidation in rat liver mitochondria. Free Radic Res 1994; 20:375-386.

150. Nakajima Y, Inokuchi Y, Nishi M, Shimazawa M, Otsubo K, Hara H. Coenzyme Q10 protects retinal cells against oxidative stress in vitro and in vivo. Brain Res 2008; 1226:226-233.

151. Nucci C, Tartaglione R, Cerulli A, Mancino R, Spano A, Cavaliere F, et al. Retinal damage caused by high intraocular pressure-induced transient ischemia is prevented by coenzyme Q10 in rat. Int Rev Neurobiol 2007; 82:397-406.

152. Russo R, Cavaliere F, Rombola L, Gliozzi M, Cerulli A, Nucci C, et al. Rational basis for the development of coenzyme Q10 as a neurotherapeutic agent for retinal protection. Prog Brain Res 2008; 173:575-582.

153. Qu J, Kaufman Y, Washington I. Coenzyme Q10 in the human retina. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009; 50:1814-1818.

154. Lee D, Shim MS, Kim KY, Noh YH, Kim H, Kim SY, et al. Coenzyme Q10 inhibits glutamate excitotoxicity and oxidative stress-mediated mitochondrial alteration in a mouse model of glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2014; 55:993-1005.

155. Parisi V, Centofanti M, Gandolfi S, Marangoni D, Rossetti L, Tanga L, et al. Effects of coenzyme Q10 in conjunction with vitamin E on retinal-evoked and cortical-evoked responses in patients with open-angle glaucoma. J Glaucoma 2014; 23:391-404.

156. Mozaffarieh M, Grieshaber MC, Orgül S, Flammer J. The potential value of natural antioxidative treatment in glaucoma. Surv Ophthalmol 2008; 53:479-505.

157. Bylund DB, Chacko DM. Characterization of alpha2 adrenergic receptor subtypes in human ocular tissue homogenates. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40:2299-2306.

158. Wheeler LA, Gil DW, WoldeMussie E. Role of alpha-2 adrenergic receptors in neuroprotection and glaucoma. Surv Ophthalmol 2001;45 Suppl 3:S290-S294.

159. Prokosch V, Panagis L, Volk GF, Dermon C, Thanos S. Alpha2-adrenergic receptors and their core involvement in the process of axonal growth in retinal explants. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010; 51:6688-6699.

160. Yoles E, Wheeler LA, Schwartz M. Alpha2-adrenoreceptor agonists are neuroprotective in a rat model of optic nerve degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40:65-73.

161. Dong CJ, Guo Y, Agey P, Wheeler L, Hare WA. Alpha2 adrenergic modulation of NMDA receptor function as a major mechanism of RGC protection

in experimental glaucoma and retinal excitotoxicity. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49:4515-4522.

162. Harris A, Sergott RC, Spaeth GL, Katz JL, Shoemaker JA, Martin BJ. Color Doppler analysis of ocular vessel blood velocity in normaltension glaucoma. Am J Ophthalmol 1994; 118:642-649.

163. Moore D, Harris A, Wudunn D, Kheradiya N, Siesky B. Dysfunctional regulation of ocular blood flow: A risk factor for glaucoma? Clin Ophthalmol 2008; 2:849-861.

164. Harris A, Jonescu-Cuypers CP. The impact of glaucoma medication on parameters of ocular perfusion. Curr Opin Ophthalmol 2001; 12:131-137.

165. Jonescu-Cuypers CP, Harris A, Ishii Y, Kagemann L, Gazozi HJ, Rotenstreich Y, et al. Effect of brimonidine tartrate on ocular hemodynamics in healthy volunteers. J Ocul Pharmacol Ther 2001; 17:199-205.

166. Aung T, Oen FT, Wong HT, Chan YH, Khoo BK, Liu YP, et al. Randomised controlled trial comparing the effect of brimonidine and timolol on visual field loss after acute primary angle closure. Br J Ophthalmol 2004; 88:88-94.

167. Tsai JC, Chang HW. Comparison of the effects of brimonidine 0.2% and timolol 0.5% on retinal nerve fiber layer thickness in ocular hypertensive patients: A prospective, unmasked study. J Ocul Pharmacol Ther 2005; 21:475-482.

168. Hangai M, Yoshimura N, Hiroi K, Mandai M, Honda Y. Inducible nitric oxide synthase in retinal ischemia-reperfusion injury. Exp Eye Res 1996; 63:501-509.

169. Neufeld AH, Kawai SI, Das S, Vora S, Gachie E, Connor JR, et al. Loss of retinal ganglion cells following retinal ischemia: The role of inducible nitric oxide synthase. Exp Eye Res 2002; 75:521-528.

170. Shareef S, Sawada A, Neufeld AH. Isoforms of nitric oxide synthase in the optic nerves of rat eyes with chronic moderately elevated intraocular pressure. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40:2884-2891.

171. Siu AW, Leung MC, To CH, Siu FK, Ji JZ, So KF. Total retinal nitric oxide production is increased in intraocular pressure-elevated rats. Exp Eye Res 2002; 75:401-406.

172. Aslan M, Cort A, Yucel I. Oxidative and nitrative stress markers in glaucoma. Free Radic Biol Med 2008; 45:367-376.

173. Nucci C, Morrone L, Rombola L, Nistico R, Piccirilli S, Cerulli L. Multifaceted roles of nitric oxide in the lateral geniculate nucleus: From visual signal transduction to neuronal apoptosis. Toxicol Lett 2003; 139:163-173.

174. Liu B, Neufeld AH. Expression of nitric oxide synthase-2 (NOS-2) in reactive astrocytes of the human glaucomatous optic nerve head. Glia 2000; 30:178-186.

175. Neufeld AH, Hernandez MR, Gonzalez M. Nitric oxide synthase in the human glaucomatous optic nerve head. Arch Ophthalmol 1997; 115:497-503.

176. Hu Z, Du S. Pressure influence on mRNA and protein expression of inducible nitric oxide synthase in purified retinal ganglion cells of rats. Zhonghua Yan Ke Za Zhi 2002; 38:495-498.

177. Marsicano G, Moosmann B, Hermann H, Lutz B, Behl C. Neuroprotective properties of cannabinoids against oxidative stress: Role of the cannabinoid receptor CB1. J Neurochem 2002; 80:448-456.

178. Yoles E, Belkin M, Schwartz M. HU-211, a nonpsychotropic cannabinoid, produces short- and long-term neuroprotection after optic nerve axotomy. J Neurotrauma 1996; 13:49-57.

179. Pang IH, Johnson EC, Jia L, Cepurna WO, Shepard AR, Hellberg MR, et al. Evaluation of inducible nitric oxide synthase in glaucomatous optic neuropathy

and pressure-induced optic nerve damage. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46:1313-1321.

180. Libby RT, Howell GR, Pang IH, Savinova OV, Mehalow AK, Barter JW, et al. Inducible nitric oxide synthase, Nos2, does not mediate optic neuropathy and retinopathy in the DBA/2J glaucoma model. BMC Neurosci 2007; 8:108.

181. Kasmala LT, Ransom NL, Conner JR, McKinnon SJ. Oral administration of SC-51, a nitric oxide synthase inhibitor, does not protect optic nerve axons in a hypertensive rat model of glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45:904.

182. Park SH, Kim JH, Kim YH, Park CK. Expression of neuronal nitric oxide synthase in the retina of a rat model of chronic glaucoma. Vision Res 2007; 47:2732-2740.

183. Flammer J, Haefliger IO, Orgül S, Resink T. Vascular dysregulation: A principal risk factor for glaucomatous damage? J Glaucoma 1999; 8:212-219.

184. Mozaffarieh M, Flammer J. New insights in the pathogenesis and treatment of normal tension glaucoma. Curr Opin Pharmacol 2013; 13:43-49.

185. Martinez A, Gonzalez F, Capeans C, Perez R, Sanchez-Salorio M. Dorzolamide effect on ocular blood flow. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40:1270-1275.

186. Boltz A, Schmidl D, Weigert G, Lasta M, Pemp B, Resch H, et al. Effect of latanoprost on choroidal blood flow regulation in healthy subjects. Invest Ophthalmol Vis Sci 2011; 52:4410-4415.

187. McKibbin M, Menage MJ. The effect of once-daily latanoprost on intraocular pressure and pulsatile ocular blood flow in normal tension glaucoma. Eye (Lond) 1999;13(Pt 1):31-34.

188. Osborne NN, Cazevieille C, Carvalho AL, Larsen AK, DeSantis L. In vivo and in vitro experiments show that betaxolol is a retinal neuroprotective agent. Brain Res 1997; 751:113-123.

189. Osborne NN, DeSantis L, Bae JH, Ugarte M, Wood JP, Nash MS, et al. Topically applied betaxolol attenuates NMDA-induced toxicity to ganglion cells and the effects of ischaemia to the retina. Exp Eye Res 1999; 69:331-342.

190. Gross RL, Hensley SH, Gao F, Yang XL, Dai SC, Wu SM. Effects of betaxolol on light responses and membrane conductance in retinal ganglion cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41:722-728.

191. Hirooka K, Kelly ME, Baldridge WH, Barnes S. Suppressive actions of betaxolol on ionic currents in retinal ganglion cells may explain its neuroprotective effects. Exp Eye Res 2000; 70:611-621.

192. Melena J, Stanton D, Osborne NN. Comparative effects of antiglaucoma drugs on voltage-dependent calcium channels. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2001; 239:522-530.

193. Dahlmann-Noor A, Vijay S, Jayaram H, Limb A, Khaw PT. Current approaches and future prospects for stem cell rescue and regeneration of the retina and optic nerve. Can J Ophthalmol 2010; 45:333-341.

194. Johnson TV, Martin KR. Cell transplantation approaches to retinal ganglion cell neuroprotection in glaucoma. Curr Opin Pharmacol 2013; 13:78-82.

195. Plant GW, Harvey AR, Leaver SG, Lee SV. Olfactory ensheathing glia: Repairing injury to the mammalian visual system. Exp Neurol 2011; 229:99-108.

196. Sun Y, Williams A, Waisbourd M, Iacovitti L, Katz LJ. Stem cell therapy for glaucoma: Science or snake oil? Surv Ophthalmol 2015; 60:93-105.

197. Greco SJ, Rameshwar P. Microenvironmental considerations in the application of human mesenchymal stem cells in regenerative therapies. Biologics 2008; 2:699-705.

198. Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. Stem cells, cancer, and cancer stem cells. Nature 2001; 414:105-111.

199. Tassoni A, Gutteridge A, Barber AC, Osborne A, Martin KR. Molecular mechanisms mediating retinal reactive gliosis following bone marrow mesenchymal stem cell transplantation. Stem Cells 2015; 33:3006-3016.

200. Hampson AJ, Grimaldi M, Axelrod J, Wink D. Cannabidiol and (-) Delta9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95:8268-8273.