Экспериментально-клиническое обоснование применения микронутриентов и нестероидных противовоспалительных препаратов в профилактике злокачественных новообразований тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Болиева, Лаура Зелимхановна

• Болиева, Лаура Зелимхановна
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Болиева, Лаура Зелимхановна

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Современные представления о механизмах канцерогенеза

1.2. Теоретические основы и практические подходы к модификации канцерогенеза

1.3. Микронутриенты как средства химиопрофилактики злокачественных новообразований

1.3.1. Антиканцерогенная активность бета-каротина

1.3.2. Антиканцерогенная активность витамина Е

1.3.3. Антиканцерогенная активность витамина С

1.3.4. Антиканцерогенное действие селена

1.3.5. Некоторые данные о комбинированном применении антиок-сидантов с целью профилактики рака

1.3.6. Результаты рандомизированных клинических испытаний антиканцерогенной активности микронутриентов

1.4. Нестероидные противовоспалительные препараты и химиопрофилактика злокачественных новообразований

1.5. Фиброзно-кистозная мастопатия (фиброаденоматоз молочных желез)

Глава II. Материалы и методы исследования

11.1. Методы изучения антиканцерогенной активности

11.2. Методы изучения иммуномодулирующей активности микронутриентов

11.3. Характеристика больных и методы обследования 78 Н.4. Методы лечения . .86 П.5. Статистический анализ

Глава III. Влияние микронутриентов на экспериментальный химический канцерогенез

Ш.1. Влияние бета-каротина, «Каскатола» и селенита натрия на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс Ы-метил-ГЧ-нитрозомочевиной

III.1.1. Влияние бета-каротина на возникновение опухолей молочной железы

III. 1.2. Влияние «Каскатола» и селенита натрия на возникновение опухолей молочной железы.

1П.2. Влияние бета-каротина на возникновение опухолей пищевода, индуцированных у крыс Ы-метил-Ы-бензилнитрозамином.

Ш.З. Влияние бета-каротина, «Каскатола» и селенита натрия на возникновение подкожных сарком, индуцированных у крыс 7,12диметилбензантраценом.

1П.4. Влияние «Каскатола» и селенита натрия на канцерогенез печени и пищевода, индуцированный у крыс 1Ч-нитрозодиэтиламином.

Ш.4.1. Влияние «Каскатола» и селенита натрия на возникновение новообразований печени.

Ш.4.2. Влияние «Каскатола» и селенита натрия на возникновение опухолей пищевода.

1П.5. Иммуномодулирующая активность как возможный механизм антиканцерогенного действия микронутриентов.

Ш.5.1. Влияние бета-каротина, аскорбиновой кислоты, альфа-токоферола, селенита натрия и препарата «Каскатол» на пролиферативную активность Т-лимфоцитов.

Ш.5.2. Влияние бета-каротина, аскорбиновой кислоты, альфа-токоферола, селенита натрия и препарата «Каскатол» на цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и перитонеальных макрофагов.

Ш.5.3. Изучение возможности использования бета-каротина, «Каскатола» и селенита натрия для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний.

Глава IV. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на экспериментальный химический канцерогенез.

1У.1. Влияние ацетилсалициловой кислоты и целекоксиба на возникновение опухолей молочной железы, индуцированных у крыс ТчГмети л-И-нитрозомочевиной.

1У.2. Влияние ацетилсалициловой кислоты и целекоксиба на возникновение опухолей печени и пищевода, индуцированных у крыс ]М-нитрозодиэтил амином.

IV.2.1. Влияние ацетилсалициловой кислоты и целекоксиба на канцерогенез печени

IV.2.2. Влияние ацетилсалициловой кислоты и целекоксиба на канцерогенез пищевода

Глава V. Обоснование применения препаратов с антиканцерогенной активностью в терапии фиброаденоматоза молочных желез.166 V.l. Результаты исследования уровня гормонов (эстрадиола, прогестерона, пролактина) в крови больных с фиброаденоматозом молочных желез 166 V.2. Результаты исследования состояния системы перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита у больных с фиброаденоматозом молочных желез 168 V.3. Результаты исследования иммунного статуса больных с фиброаденоматозом молочных желез 171 V.4. Изучение роли простагландинов в патогенезе фиброаденоматоза молочных желез

V.5. Изучение эффективности патогенетической терапии фиброаденоматоза молочных желез

V.5.I. Результаты исследования комбинированного применения «Каскатола» и селенита натрия у больных с фиброаденоматозом молочных желез

V.5.2. Изучение возможности применения целекоксиба в терапии больных с фиброаденоматозом молочных желез

V.5.3. Изучение клинической эффективности комплексной негормональной терапии фиброаденоматоза молочных желез при помощи препаратов с антиканцерогенной активностью

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментально-клиническое обоснование применения микронутриентов и нестероидных противовоспалительных препаратов в профилактике злокачественных новообразований»

Профилактика злокачественных новообразований относится к числу наиболее сложных и актуальных медико-социальных проблем современности. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в диагностике и лечении рака, показатели заболеваемости и смертности от этой патологии продолжают расти. Только за последнее десятилетие XX века заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них выросли в мире более чем на 23%. В России прирост заболеваемости за период с 1992 по 2001 г. г. составил 16%, при ежегодном его темпе - 1,7% (Напалков H.H., 2004). В связи с этим во многих национальных и международных программах противораковой борьбы вопросам профилактики отводится приоритетное место.

Комплекс традиционных мер первичной профилактики злокачественных новообразований предусматривает исключение или уменьшение влияния на организм человека тех факторов, которые являются канцерогенными и способствуют развитию рака. Подобный подход уже дал определенные результаты в предупреждении опухолей некоторых локализаций (Evaluating Effective-nes of Primary Prevention of Cancer, 1990).

Самостоятельным и перспективным направлением в профилактике опухолей является химиопрофилактика - направленное торможение канцерогенеза при помощи биологически активных веществ с антиканцерогенной активностью. Для характеристики этого направления наряду с термином «химиопрофилактика» (Sporn M.B. и соавт., 1976) пользуются также терминами «лекарственная» (Лазарев Н.В., 1966), «химическая» (Wattenberg L.W., 1978), «фармакологическая» (Джиоев Ф.К., 1980), «биохимическая» (Шабад JI.M., 1979) профилактика рака. Ряд авторов (Сергеев A.B. и соавт., 1992) предлагает расширеный термин «средства активной профилактики опухолей».

Поиск средств, способных тормозить процесс канцерогенеза, интенсивно ведется с 60-70-х г.г. XX века на различных экспериментальных моделях и в эпидемиологических исследованиях. За столь короткую историю проведено большое количество работ по идентификации антиканцерогенных агентов и выявлены средства с различными механизмами действия. Это витамины А, Е, С, бета-каротин, некоторые микроэлементы, ретиноиды, нестероидные противовоспалительные препараты, фитоадаптогены и ряд других. Конкретным результатом этих исследований явилось разрешение Управления США по контролю за продуктами и лекарствами к применению тамоксифена для профилактики рака молочной железы, целекоксиба для профилактики рака толстой кишки у больных семейным аденоматозным полипозом и изотретиноина и ретинола пальмитата для профилактики развития вторых опухолей у больных раком легкого и головы/шеи (Fisher В. и соавт., 1998; Hong W.K. и соавт., 1990; Pastorino U. и соавт., 1993; Sporn М.В., 2000; Steinbach G. и соавт., 2000).

Однако, несмотря на определенные успехи, в области химиопрофилакти-ки остается еще немало нерешенных вопросов. Результаты экспериментальных и эпидемиологических исследований часто противоречат друг другу и требуют дальнейшего уточнения. Много неясного в изучении механизмов антиканцерогенной активности исследуемых препаратов и их возможного побочного действия на организм человека. Не определены критерии выявления и применения так называемых «универсальных» и «органотропных» химиопро-филактических средств. Очень актуальной является проблема создания комплексных антибластомогенных препаратов с широким спектром профилактической активности. Наблюдается явное отставание в проведении клинических испытаний и, особенно, использовании химиопрофилактических средств, как в группах высокого риска, так и в масштабах широких популяций.

Среди относительно небольшого числа веществ, антиканцерогенный эффект которых можно считать в той или иной степени доказанным, значительный интерес вызывают две группы средств: микронутриенты с антиоксидант-ной активностью и нестероидные противовоспалительные препараты.

Утверждение о химиопрофилактической роли бета-каротина, витаминов

Е, С, селена базируется на результатах большого числа исследований (Букин Ю.В., 1986, 1993; Keloff G.J., 1996; Reddy B.S., 1996). Получены убедительные доказательства о наличии связи между низкой обеспеченностью организма человека этими микронутриентами и высоким риском развития злокачественных новообразований (Заридзе Д.Г., Букин Ю.В., 1990). Ряд экспериментальных данных и некоторые результаты клинических испытаний подтверждают эти наблюдения (Blot W. и соавт., 1993; Bonelli L. и соавт., 1998; Clark L.C. и соавт., 1996, 1998; LARC Handbooks of Cancer Prevention, 1998; Kaegi E., 1998). Интерес к веществам с антиоксидантным действием обусловлен той важной ролью, которую играет антиоксидантная система организма в процессе канцерогенеза. По современным представлениям, ее несостоятельность вызывает нарушение обезвреживания и элиминации свободнорадикальных и перекис-ных соединений и способствует инициации цепи событий, приводящих к злокачественной трансформации (Франциянц Е.М. и соавт., 1996; Якубовская Р.И., 2000). Несмотря на значительное количество проведенных исследований, посвященных изучению химиопрофилактических свойств бета-каротина, витаминов Е, С и селена, остается еще немало нерешенных вопросов. Наиболее важными из них являются определение спектра антиканцерогенной активности отдельных микронутриентов и их сочетаний, рациональное комбинирование витаминов и микроэлементов для повышения эффективности и снижения токсичности, выбор показаний и оптимального режима профилактического применения.

Значительный интерес исследователей в качестве средств химиопрофи-лактики рака вызывают в последние годы и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Однако большинство имеющихся к настоящему времени данных об их антиканцерогенной активности касается рака толстой кишки. В отношении злокачественных новообразований других локализаций проведены единичные исследования, которые не позволяют сделать окончательных выводов (Greenberg E.R. и соавт., 1996; IARC Handbooks of Cancer

Prevention, 1997). Антиканцерогенную активность 111 1ВП связывают со способностью подавлять фермент циклооксигеназу (ЦОГ) и, соответственно, блокировать синтез простагландинов из арахидоновой кислоты. При этом доказано, что основное значение имеет активность препаратов в отношении изофер-мента ЦОГ-2, гиперэкспрессия которого обнаружена при злокачественных новообразованиях различной локализации (Насонов E.JL, 2000; Hwang D. и со-авт., 1998; Sheehan K.M. и соавт., 1999). В связи с этим, а также с тем, что длительное использование традиционных неселективных НПВП в значительной степени ограничивается их токсичностью, большие надежды связывают с применением нового класса препаратов — селективных ингибиторов ЦОГ-2. Наиболее перспективным является целекоксиб, к настоящему времени одобренный Управлением США по контролю за продуктами и лекарствами для профилактики колоректального рака у лиц с семейным аденоматозным поли-позом.

Таким образом, очевидно, что одним из подходов в решении проблемы идентификации средств химиопрофилактики рака является изучение механизмов и спектра антиканцерогенной активности витаминов, микроэлементов и нестероидных противовоспалительных препаратов, выбор оптимальных доз и способов применения, поиск наиболее эффективных комбинаций микронутриентов, разработка практических рекомендаций по их использованию. Нет сомнений, что идентификация и внедрение в клиническую практику химиопрофилактических препаратов, эффективных в отношении основных видов новообразований человека, внесет значительный вклад в улучшение здоровья населения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования состояла в изучении антиканцерогенной активности бета-каротина, витаминов Е, С, селена и нестероидных противовоспалительных препаратов, исследовании механизмов химиопрофилактического действия указанных средств и обосновании возможности их применения в профилактике злокачественных новообразований.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить влияние раздельного и комбинированного применения витаминов Е, С, бета-каротина и селена на канцерогенез молочной железы, печени, пищевода, подкожной клетчатки, индуцированный у крыс химическими канцерогенами.

2. Изучить иммуномодулирующую активность раздельного и комбинированного применения витаминов Е, С, бета-каротина, селена в отношении основных звеньев иммунной системы, участвующих в противоопухолевой защите, как один из возможных механизмов их антиканцерогенного действия.

3. Определить состав комплекса микронутриентов для применения в качестве химиопрофилактического средства.

4. Изучить влияние нестероидных противовоспалительных препаратов ацетилсалициловой кислоты, целекоксиба на канцерогенез молочной железы, печени и пищевода, индуцированный у крыс химическими канцерогенами.

5. Исследовать состояние основных систем, участвующих в патогенезе фиб-роаденоматоза молочных желез.

6. Разработать схемы лечения фиброаденоматоза молочных желез с использованием химиопрофилактических препаратов и оценить их клиническую эффективность.

7. Обосновать необходимость применения химиопрофилактических средств в лечении больных с фиброаденоматозом молочных желез.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе впервые изучено влияние витаминов Е, С, бета-каротина и селена при их раздельном и комбинированном применении на канцерогенез молочной железы, индуцированный К-метил-Ы-нитрозомочевиной, печени и пищевода, индуцированный Ы-нитрозодиэтиламином, пищевода, индуцированный Ы-метил-Ы-бензилнитрозамином, подкожных сарком, индуцированных 7,12-диметилбензантраценом. В условиях проведенных экспериментов установлено, что исследуемые вещества обладают антипромоторной активностью и их антибластомогенное действие не связано с этиологическим фактором, но в значительной степени зависит от гистогенеза и органной локализации новообразований. Впервые выявлено, что одновременное применение витаминов Е, С, бета-каротина и селена расширяет спектр их химиопрофилакти-ческой активности. Показано синергическое взаимодействие микронутриен-тов, позволяющее в два раза снизить дозу каждого вещества при комбинированном применении, что уменьшает риск возникновения побочных и токсических эффектов при их длительном профилактическом использовании.

Впервые проведено сравнительное изучение иммуномодулирующего действия разных доз витаминов Е, С, бета-каротина, селена в условиях нормы и индуцированного вторичного иммунодефицита. Результаты исследований свидетельствуют о важной роли иммуномодулирующих свойств в реализации антиканцерогенного действия указанных средств. Это значительно расширяет представления о механизмах химиопрофилактической активности витаминов Е, С, бета-каротина и селена и позволяет рекомендовать их комбинированное применение для коррекции вторичных иммунодефицитаых состояний и повышения противоопухолевой резистентности организма.

Впервые на указанных выше экспериментальных моделях рака молочной железы, печени и пищевода изучена антиканцерогенная активность нового высокоселективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба и проведено сравнение его химиопрофилактической активности и токсичности с наиболее часто применяемым в клинической практике «традиционным» неселективным НПВП - ацетилсалициловой кислотой.

Впервые на большом клиническом материале изучены изменения гормонального баланса, иммунного статуса, процессов перекисного окисления ли-пидов и антиоксидантной защиты, уровня простагландинов у больных с фиб-роаденоматозом молочных желез разной степени тяжести. Показана взаимосвязь нарушений различных звеньев гомеостаза в патогенезе мастопатии и возможность их коррекции при помощи лекарственных средств с антиканцерогенной активностью. Научно обоснована необходимость внедрения химио-профилактических средств в клиническую практику на примере лечения больных с фиброаденоматозом молочных желез.

НАУЧНО - ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Работа включает экспериментальный и клинический материал по изучению антиканцерогенной активности микронутриентов и нестероидных противовоспалительных препаратов, а также их фармакологической активности в отношении основных систем, опосредующих противоопухолевую защиту организма.

Результаты, полученные при изучении антиканцерогенной и иммуномо-дулирующей активности комбинированного применения витаминов Е, С, бета-каротина и селена, позволяют рекомендовать использование комплекса микронутриентов в качестве средства химиопрофилактики злокачественных новообразований ряда локализаций в группах риска, а также его включение в схемы иммунокоррекции при вторичных иммунодефицитных состояниях для повышения противоопухолевой резистентности организма.

Полученные данные, характеризующие антиканцерогенную и иммуномо-дулирующую активность отечественного препарата синтетического бетакаротина, использованы при составлении нормативной документации, представляемой в Фармакологический комитет при МЗ РФ.

Выявленное в эксперименте на моделях рака молочной железы, печени и пищевода антиканцерогенное действие нового высокоселективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба позволяет рекомендовать проведение дальнейших экспериментальных и клинических исследований химиопрофилактической активности данного препарата.

Практическое значение полученных данных состоит в выявлении роли и взаимосвязи нарушений функционирования эндокринной, иммунной систем, процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, метаболизма арахидоновой кислоты в патогенезе фиброзно-кистозной мастопатии. Результаты клинических испытаний являются основанием для рекомендаций по проведению патогенетически обоснованной терапии у больных с фиброа-деноматозом молочных желез.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах фармакологии с курсом клинической фармакологии, патологической физиологии, патологической анатомии, онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии СОГМА. Оригинальные экспериментальные модели индукции опухолей молочной железы у крыс и вторичного иммунодефицита у мышей внедрены в практику работы кафедр фармакологии и патологической физиологии, ЦНИЛ СОГМА. Методы обследования и лечения больных с фиброаденомато-зом молочных желез внедрены в работу поликлинического отделения Республиканского онкологического диспансера, гинекологических отделений гор. поликлиник №1 и №7 г. Владикавказа.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Результаты исследования доложены и обсуждены на 1-й Международной конференции «Экологические проблемы горных территорий» (г. Владикавказ, 1992 г.), V Юбилейной научной сессии СОГМИ (г. Владикавказ, 1993 г.), II Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1995 г.), 9-th NCI-EORTC Symposium on new drugs in cancer therapy (Amsterdam, 1996), Международном симпозиуме «Перспективные информационные технологии и проблемы управления рисками на пороге нового тысячелетия» (г. Санкт-Петербург, 2000 г.), 4-й Международной конференции «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы регионального сотрудничества и региональной политики горных районов» (г. Владикавказ, 2001 г.), V и VI Международных конгрессах «Парентеральное и энтеральное питание» (г. Москва, 2001, 2002 г.г.), V съезде иммунологов и аллергологов СНГ (г. Санкт-Петербург, 2003 г.), X и XI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (г. Москва, 2003, 2004 г.г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (г. Москва, 2003 г.), совместной научно практической конференции кафедр фармакологии с курсом клинической фармакологии, микробиологии вирусологии и иммунологии, анатомии человека, нормальной физиологии, патологической анатомии, гистологии, биологии, онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии, гигиены и медицинской экологии, JIOP-болезней, хирургических болезней детского возраста СОГМА.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 33 печатные работы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 275 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав, включающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, кото

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Болиева, Лаура Зелимхановна

ВЫВОДЫ.

1. Бета-каротин, «Каскатол» и селенит натрия при раздельном и комбинированном применении оказывают ингибирующее влияние на канцерогенез молочной железы, индуцированный у крыс Ы-метил-Ы-нитрозомочевиной, пищевода, индуцированный у крыс 1Ч-метил-М-бензилнитрозамином, печени и пищевода, индуцированный у крыс М-нитрозодиэтиламином, подкожных сарком, индуцированных у крыс 7,12-диметилбензантраценом. Антиканцерогенная активность исследуемых веществ проявляется в снижении частоты, множественности и темпов роста новообразований, удлинении латентного периода их развития, замедлении малигнизации неопластических изменений.

2. Бета-каротин, «Каскатол» и селенит натрия ингибируют экспериментальный химический канцерогенез как при введении в фазах инициации и промоции, так и при применении только в фазе промоции. Это позволяет отнести исследуемые препараты к числу химиопрофилактических средств с ан-типромоторной активностью, способных ингибировать процесс канцерогенеза независимо от влияния на этиологический фактор.

3. Антиканцерогенная активность бета-каротина, «Каскатола» и селенита натрия проявляется в зависимости от гистогенеза и органной локализации неопластического процесса. Показано, что ингибирующее влияние исследуемых микронутриентов более выражено в отношении опухолей эпителиального происхождения. При этом бета-каротин и «Каскатол» более эффективны на моделях плоскоклеточного рака пищевода и аденокарцином молочной железы, селенит натрия проявляет максимальную активность в отношении неопластической трансформации в ткани печени. Комплексное применение микронутриентов расширяет спектр и повышает эффективность их химио-профилактического действия.

4. Бета-каротин, витамины Е, С и селенит натрия повышают функциональную активность Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и макрофагов как в физиологических условиях, так и в условиях вторичного иммунодефицитно-го состояния. При раздельном применении действие микронутриентов зависит от дозы препарата, чувствительности клеточных популяций и длительности воздействия. При комбинированном применении «Каскатола» и селенита натрия достоверное иммуностимулирующее действие проявляется на всех экспериментальных моделях и в более ранние сроки исследования.

5. Впервые в условиях проведенных экспериментов показано, что комплексное применение «Каскатола» и селенита натрия оказывает более выраженное по сравнению с их раздельным введением антиканцерогенное и иммуностимулирующее действие, что позволяет рекомендовать создание нового отечественного химиопрофилактического средства с антиоксидантной, иммуномодулирующей и антиканцерогенной активностью, включающего бета-каротин, витамины Е, С и селен.

6. Ацетилсалициловая кислота и целекоксиб оказывают ингибирующее влияние на канцерогенез молочной железы, индуцированный у крыс И-метил-Ы-нитрозомочевиной, что проявляется снижением частоты возникновения новообразований, удлинением среднего латентного периода и снижением темпов роста опухолей.

7. Целекоксиб оказывает ингибирующее влияние на канцерогенез печени и пищевода, индуцированный у крыс Ы-нитрозодиэтиламином, которое проявляется в достоверном снижении частоты возникновения и степени малигни-зации неопластических изменений в печени, снижении множественности и злокачественности новообразований пищевода. Антиканцерогенное действие ацетилсалициловой кислоты на данной экспериментальной модели проявляется замедлением малигнизации неопластических изменений.

8. Впервые на моделях экспериментального химического канцерогенеза показано, что применение целекоксиба оказывает более выраженное, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой, антиканцерогенное действие при меньшей частоте и тяжести эрозивно-язвенных изменений слизистой желудка.

9. У больных с фиброаденоматозом молочных желез выявлен гормональный дисбаланс с преобладанием абсолютной или относительной гиперэстро-гении, нарушение равновесия в системе перекисное окисление липидов - ан-тиоксидантная защита, состояние вторичной иммунной недостаточности с преимущественным дефектом функционирования клеточного иммунитета, повышение продукции простагландинов Е2 и Р2а в позднюю секреторную и менструальную фазы менструального цикла. Применение препаратов с антиканцерогенной активностью «Каскатола», селенита натрия и целекосиба у больных с фиброаденоматозом молочных желез приводит к уменьшению клинических проявлений мастопатии, нормализации баланса половых гормонов и простагландинов, восстановлению активности антиоксидантной системы, коррекции вторичного иммунодефицита.

10. Результаты исследований позволяют рекомендовать применение препаратов с антиканцерогенной активностью «Каскатола», селенита натрия и целекоксиба в комплексной терапии больных с фиброаденоматозом молочных желез с целью профилактики рака молочной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные данные позволяют рекомендовать применение негормонального медикаментозного комплекса, включающего «Каскатол», «Неоселен», «Солодку-ЭДАС» и ЭДАС-927 для лечения фиброаденоматоза молочных желез у женщин репродуктивного возраста. В результате проведенных исследований определен следующий режим применения указанных средств: «Каскатол» по 1 драже 3 раза в день, «Неоселен» по 50 мкг селена в сутки, «Солодка» по 2 драже 2 раза в день, ЭДАС-927 по 5-7 гранул 3 раза в день. Курс приема препаратов 3-6 месяцев в зависимости от клинической и эхографической динамики патологического процесса.

Способность целекоксиба уменьшать проявления масталгии и нагрубания молочных желез, снижать уровень простагландинов Е2 и Р2а в крови больных с фиброаденоматозом молочных желез, является основанием для включения препарата в комплексную терапию мастопатии с выраженным болевым синдромом и синдромом предменструального напряжения. С этой целью рекомендуется принимать целекоксиб по 100 мг 2 раза в день двухнедельными курсами, начиная за 10 дней до предстоящей менструации в течение трех последовательных менструальных циклов.

Выявленные иммуномодулирующие свойства комплекса «Каскатол» -«Неоселен» позволяют рекомендовать применение «Каскатола» по 1 драже 3 раза в день и «Неоселена» по 50 мкг селена в день месячными курсами два раза в год с целью коррекции вторичных иммунодефицитных состояний и повышения противоопухолевой резистентности организма.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Болиева, Лаура Зелимхановна, 2005 год

1. Абракова Е.Л. Количественная морфологическая характеристика изменений эффекторного звена иммунной системы при дисгормональных гиперпла-зиях и раке молочной железы // Вопр. онкологии.- 1992.- №10,- С. 91-96.

2. Авцын А.П., Жаворонков A.A., Риш М.А., Строчкова Л.С. Микроэле-ментозы человека: этиология, классификация, органопатология. Москва: Медицина.- 1991.- 496 с.

3. Адамян А.Г., Жалгасбаева Г.Т., Калиев Ю.Ш., Мезинова H.H. Типологический анализ реакций системы иммунитета у больных раком молочной железы и здоровых женщин // Иммунология.- 1989.- №5.- С. 56-59.

4. Александров В.А., Беспалов В.Г. Принципы и перспективы химиопро-филактики рака//Вопр. онкологии.- 1991.- №4.- С. 387-393.

5. Андреева Л.И., Кожемякина Л.А., Кишкун A.A. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой // Лаб. дело.- 1988.-№ 11.- С. 41-43.

6. Баишева С.А., Жалгасбаева Г.Т., Калиев Ю.Ш., Мезинова H.H. Показатели клеточного иммунитета при доброкачественных опухолях молочной железы // Вопр. онкологии.- 1980.- №5.- С. 15-19.

7. Барабой В.А., Чеботарев Е.Е. Проблема перекисного окисления в радиобиологии //Радиобиология.- 1986.- Т. 26, вып. 5.- С. 591-597.

8. Батурин А.К. Питание населения России в 1989-1993 г.г. // Вопр. питания.- 1994.-№3.-С. 4-8.

9. Батурин А.К. Разработка системы оценки и характеристики структуры питания и пищевого статуса населения России // Автореферат дисс. . докт. мед. наук.- Москва.- 1998.- 40 с.

10. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия.- Москва.: Медицина.- 1990.- 528 с.

11. Беспалов В.Г., Александров В.А. Влияние селена на трансплацентарныйканцерогенез 11 Вопр. онкологии.- 1984.- №9.- С. 81-84.

12. Беспалов В.Г., Александров В.А., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние токоферола, фенформина, полипептидных факторов тимуса и эпифиза на трансплацентарный канцерогенный эффект 1^-нитрозо-1чГ-этилмочевины у крыс//Вопр. онкологии.- 1988.- №1.- С. 80-83.

13. Беспалов В.Г. Александров В.А. Влияние ДФМО на возникновение опухолей пищевода, индуцированных у крыс Ы-метил-Ы-бензилнитрозамином // Эксперимент, онкология.- 1992.- № 3.- С. 27-30.

14. Биохимические основы патологических процессов. Учебное пособие // Авдеева JI.B., Алейникова Т.Л., Белушкина H.H. и др.; под ред. Северина Е.С.- М.: Медицина.- 2000.- 304 с.

15. Бирк Р.В., Кильдема Л.А., Терас Л.Э. Влияние аскорбиновой кислоты на гепатоканцерогенное действие N-нитрозодиэтиламина у крыс // Эксперимент. онкология,- 1988.- Т. 10, № 6.- С. 66-69.

16. Бондарев Г.И., Виссарионова В.Я. К анализу фактического потребления пищевых веществ и энергии в СССР и союзных республиках // Вопр. питания.- 1991.-№1.-С. 18-23.

17. Букин Ю.В. Молекулярно-биологические основы и перспективы вита-минопрофилактики рака // Вопр. онкологии.- 1986.- №11.- С. 35-49.

18. Букин Ю.В. Витамины и бета-каротин в профилактике злокачественных новообразований (итоги и перспективы) // Вопр. питания.- 1993.- №4.- С. 912.

19. Бурдина Л.М. Клинико-рентгенологические особенности заболеваний молочных желез у гинекологических больных репродуктивного возраста с ней-ро-эндокринной патологией // Автореферат дисс. . докт. мед. наук.- Москва.- 1993.-31 с.

20. Буюклинская О.В. Иммунотропная активность синтетического бета-каротина // Автореферат дисс. . канд. мед. наук.- Москва.- 1992.- 20 с.

21. Буюклинская O.B. Влияние каротинсодержащих препаратов на иммунный статус практически здоровых лиц и при патологии // Автореферат дисс. . докт. мед. наук.- Архангельск.- 2001.- 40 с.

22. Буюклинская О.В., Коростелев С.А., ПотаповА.А., Сергеев A.B., Утешев Б.С. Влияние бета-каротина на продукцию ИЛ-2 и митогениндуцированную пролиферацию Т-лимфоцитов // Вопр. мед. химии.- 1992.- Т. 38, №6.- С. 2931.

23. Вайнштейн С.Г., Звершхановский Ф.А. Состояние перекисного окисления липидов у больных язвой и раком желудка // Вопр. онкологии.- 1984.- Т. 30, №10.- С. 39-41.

24. Гадиева Ф.Г. Взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у женщин репродуктивного возраста // Акушерство и гинекология.- 2001.- №1С. 11-13.

25. Гвамичава Д.А., Чарквиани JI.A., Герсалия К.Г. Витамины и экспериментальный рак тела матки // Современные методы морфологического исследования в теории и практике онкологии.- Тбилиси.- 1974.- С. 53-54.

26. Гланц С. Медико-биологическая статистика / Пер. с англ.- Москва.: Практика.- 1998.- 459 с.

27. Голубкина H.A., Шагова М.В., Спиричев В.Б., Букин Б.В. Влияние бета-каротина на усвоение селена в норме и патологии // Тез. докл. международного симпозиума «Питание и здоровье. Биологически активные добавки к пище».- Москва.- 1996,- С. 36.

28. Горожанская Э.Г., Бекир-Заде Г.М., Мухина Э.С., Сквабченкова Н.Ю. Некоторые биохимические аспекты парентерального питания у онкологических больных // Вестн. АМН СССР.- 1985.- №7.- С. 22-24.

29. Горожанская Э.Г., Патютко Ю.И., Сагайдак И.В. Роль альфа-токоферола и ретинола в коррекции нарушений перекисного окисления липидов у больных со злокачественными опухолями печени // Вопр. онкологии.- 1995.- №1.- С. 47-51.

30. Гуркало В.К., Забежинский М.А. Модифицирующий эффект гемитона, кофеина и этилового спирта на канцерогенез, вызванный N-нитрозодиэтиламином // Эксперимент, онкология.- 1982.- ТА, №3.- С. 25-28.

31. Деревнина И.А., Полевая Е.Б., Бескова Т.К., Трубченинова Л.П., Богатырев В.Н., Украинец A.M., Кадагидзе З.Г. Нарушения в системе иммунитета при доброкачественных изменениях и раке молочной железы // Вопр. онкологии.- 1989.- №7.- С. 810-816.

32. Джиоев Ф.К. О влиянии некоторых адаптогенов на экспериментальный канцерогенез // Автореферат дисс. . канд. мед. наук,- Л.- 1966.- 20 с.

33. Джиоев Ф.К. Ингибирующее действие гуанина на индуцированные опухоли печени у крыс диэтилнитрозамином // Канцерогенные N-нитрозосоединения действие, синтез, определение.- Таллин.- 1973.- С. 4243.

34. Джиоев Ф.К. Предупреждение возникновения опухолей, индуцированных канцерогенными нитрозаминами, посредством фармакологического действия на процесс канцерогенеза // Биологический эффект канцерогенных N-нитрозосоединений.- Ленинград.: 1980.- С. 58-59.

35. Джиоев Ф.К. Исследование факторов, влияющих на процесс канцерогенеза и поиски антиканцерогенных соединений // Автореферат дисс. . докт.мед. наук.- Ленинград.- 1984.- 42 с.

36. Джиоев Ф.К. Влияние селенистокислого натрия на возникновение опухолей легких, индуцированных у мышей уретаном // Владикавказский медико-биологический вестник.- 2002.- Т. 2, №4.- С. 90-92.

37. Довгалюк А.З. Рак молочной железы. Пособие для врачей // Санкт-Петербург.- 2001.- 203 с.

38. Дорогокупля А.Г., Троицкая Е.Г., Адильгиреева Л.Х., Постольников С.Ф. О влиянии каротина на развитие индуцированных опухолей // Здравоохранение Казахстана.- 1973.- №10.- С. 32-34.

39. Дымарский Л.Ю. Рак молочной железы // Л., Медицина.- 1980.- 200 с.

40. Дымарский Л.Ю. Патогенетическое значение фиброаденоматоза в генезе рака молочной железы // Патогенетические подходы к профилактике и лечению гормональнозависимых опухолей.- Ленинград.- 1983.- С. 55.

41. Жалгасбаева Г.Т., Баишева С.А., Озерова И.В., Фрязинова Т.С., Кураласов А.К. Математический анализ иммунологических показателей при дисгормо-нальных гиперплазиях и раке молочной железы // Вопр. онкологии.- 1989.-№10.- С. 1198-1203.

42. Жарова Е.И., Сергеева Т.И. Экспериментальное изучение лейкозогенной (бластомогенной) активности метаболитов триптофана и тирозина // Роль эндогенных факторов в развитии лейкозов.- Под ред. М.О. Раушенбаха.- М.: 1974 а.- С. 9-33.

43. Иванова В.Д. Обмен ароматических аминокислот при лейкозе // Роль эндогенных факторов в развитии лейкозов.- Под ред. М.О. Раушенбаха.- М.: 1974.-С. 9-33.

44. Иванова В.Д., Байкова В.Н., Каверзнева М.М., Левинский М.Б. Влияние аскорбиновой кислоты на образование избыточных количеств п-оксифенилмолочной кислоты у больных лимфосаркомой // Пробл. гематологии и переливания крови.- 1979.- Т. 24, №4.- С. 25-28.

45. Ильницкий А.И. Некоторые дискуссионные вопросы проблемы «Питание и рак» // Вопр. питания.- 1993.- №4.- С. 5-9.

46. Коноплева И.А., Левшин В.Ф., Пинхосевич Е.Г., Басиева Т.Х., Цешков-ский М.Р. Факторы риска злокачественных и доброкачественных заболеваний молочной железы // Сов. Мед.- 1990.- №12.- С. 93-96.

47. Коростелев С.А. Фармакология и механизм антиканцерогенного действия каротиноидов // Автореферат дисс. докт. мед. наук.- Москва.- 2002.- 41 с.

48. Кузнецов В.П. Иммунокорригирующая терапия сопровождения при солидных опухолях: вопросы тактики // Int. J. on Immunoreabilitation.- 2000.-Vol. 2, №1.- P. 37-47.

49. Кудрин A.B., Скальный A.B.,.Жаворонков A.A., Скальная М.Г., Громова O.A. Имму но фармакология микроэлементов.- Москва.: Изд-во КМК.- 2000.537 с.

50. Лазарев Н.В. Фармакологические методы в профилактике рака // Анти-бластомогеиные средства и лекарственная терапия предопухолевых заболеваний.- Алма-Ата.: 1966.- С.117-120.

51. Лебедев В.В. Молекулярные механизмы патогенеза иммунодефицитных состояний и принципы их терапии // Успехи клинической иммунологии и аллергологии. Под ред. А.В. Караулова.- М.: Издательство «Региональное отделение РАЕН»,- 2002,- С. 34-55.

52. Левшин В.Ф. Репродуктивная функция женщин и риск развития рака молочной железы // Вопр. онкологии.- 1988.- №10.- С. 1178-1182.

53. Левшин В.Ф., Пихут П.М. Эпидемиология рака молочной железы // М,-1997.-223 с.

54. Летягин В.П. Мастопатия // Русский медицинский журнал.- 2000.- №11.-С. 468-472.

55. Летягин В.П., Лактионов К.П. Рак молочной железы (эпидемиология, классификация, диагостика, лечение, прогноз) // М.- 1996.- 256 с.

56. Липницкий Е.М., Комиссаров А.Б., Самодурова Т.Е., Топчий С.Н. Профилактика рака молочной железы // Вестник РАМН.- 2001.- №1.- С.40-44.

57. Межевитинова А.Е. Предменструальный синдром (в помощь практическому врачу) // Гинекология.- 2002,- №3.- С. 115-121.

58. Напалков Н.П. Рак и демографический переход // Вопросы онкологии,-2004.- №2.- С. 127-145.65 .Насонов Е.Л. Ингибиторы циклооксигеназы-2: современная концепция // Тер. архив.- 1999.- № 11.- С. 54-57.

59. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2, решенные и нерешенные проблемы // Клиническая фармакология и терапия. — 2000.- №9.- С. 57-64.

60. Насонов. Е.Л. Целебрекс доказанная эффективность и безопасность (новые данные) // Тер. архив.- 2001.- № 5.- С. 57-61.

61. Плецитый К.Д. Витамины в иммунном ответе // Тер. архив.- 1980.- №2.- С. 131-140.

62. Ппецитый К.Д., Сухих Г.Г., Давыдова Т.В. Влияние витамина Е на содержание Т- и B-лимфоцитов в периферической крови, активность натуральных киллеров и некоторые показатели неспецифической резистентности // Вопр. питания.- 1984.-№4,- С. 42-45.

63. Ппецитый К.Д. Витамины и иммунитет: витамин Е // Вопр. питания.-1997.-№4.-С. 9-12.

64. Покровский В.И., Беляев E.H., Тутельян В.А. Продовольственная безопасность России // Вестник РАМН.- 1995.- №12.- С. 9-13.

65. Прилепская В.Н., Швецова О.Б. Доброкачественные заболевания молочных желез: принципы терапии в помощь практическому врачу // Гинекология.- 2000.- Т. 2, №6.- С. 37-41.

66. Раушенбах М.О. О реальном значении эндогенных бластомогенных веществ в развитии лейкозов человека // Роль эндогенных факторов в развитии лейкозов.- Под ред. М.О. Раушенбаха. Москва.: 1974.- С. 100-110.

67. Раушенбах М.О., Иванова В.Д., Байкова В.Н. Влияние аскорбиновой кислоты на образование и лейкозогенное действие п-оксифенилмолочной кислоты // Пробл. гематол.- 1982.- №7.- С. 3-6.

68. Рубенчик Б.Л. Питание, канцерогены и рак // Киев.- 1979.- 220 с.

69. Рудзит В.К. Триптофан (в норме и патологии) // Ленинград.: Медицина.-1973.- 187 с.

70. Рымаренко Т.В., Спиричев В.Б. Влияние избыточного потребления аскорбиновой кислоты на обеспеченность организма некоторыми минеральными элементами // Вопр. питания,- 1992,- №5-6,- С. 6-10.

71. Селен. Гигиенические критерии состояния окружающей среды // Женева. ВОЗ,- 1989,-270 с.

72. Семиглазов В.Ф. Патогенетические подходы к профилактике и лечению гормонозависимых опухолей// Л,- 1983,- С. 22-38.

73. Семиглазов В.Ф. Рак молочной железы. Профилактика, диагностика, лечение // Алма-Ата,- 1992,- 176 с.

74. Сергеев A.B. Иммунофармакология и механизм действия неспецифических противоопухолевых иммуномодуляторов // Автореферат дисс. . докт. мед. наук.- Москва.- 1987,- 40 с.

75. Сергеев A.B., Коростелев С.А., Шеренешева Н.И. Иммуномодулирующая и антиканцерогенная активность каротиноидов // Вопр. мед. химии.- 1992.-№4,- С. 42-45.

76. Сергеев A.B., Сыркин А.Б., Шлянкевич М.А. Разработка средств активной профилактики рака на основе витаминных препаратов и лечебно-профилактических продуктов // Вопр. мед. химии,- 1992,- Т. 38, №6.- С. 5-7.

77. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии.- М.- 1995,- 460 с.

78. Сидоренко Л.Н. Мастопатии. Психосоматические аспекты // Ленинград. -1991.- 264 с.

79. Сметник В.П., Комарова Ю.А. Предменструальный синдром // Акуш и ги-нек.- 1986,-№5,-С. 3-8.

80. Спиричев В.Б., Левачев М.М., Рымаренко Т.В., Якушина Л.М., Харитон-чик Л.А., Львович H.A., Карагодина З.В., Лупинович В.Л., Лоранская Т.И.,

81. Спиричев В.Б. Сколько витаминов человеку надо?- М.- 2000,- 185 с.

82. Стуков А.Н., Иванова М.А., Никитин А.К., Сорокин Г.М., Коньков С.А. Индекс роста опухоли как интегральный критерий эффективности противоопухолевой терапии в эксперименте // Вопр. онкологии.- 2001.- Т.47, №5.- С. 616-618.

83. Суколинский В.Н. Перспективы применения антиоксидантов в комбинированном лечении злокачественных опухолей // Вопр. онкологии.- 1990.-№2.- С. 138-144.

84. Тагиева Т.Т. Доброкачественные заболевания молочных желез у женщин позднего репродуктивного возраста // Гинекология.- 2001.- Т. 1, №3.- С.

85. Тажибаев Ш.С. Ников П.С., Айджанов М.М. Некоторые аспекты модифицирующего влияния питания на химический канцерогенез // Вестн. АМН СССР.- 1986.- №12.- С. 37-45.

86. Тахтамыш А.Н. Принципы формирования групп онкологического риска у больных мастопатией // Автореферат дисс. . докт. мед. наук.- Москва.-1990.- 24 с.

87. Турусов B.C. Кобляков В.А. Стадийность канцерогенеза и механизмы действия химических канцерогенов // Итоги науки и техники. ВИНИТИ: Онкология." 1986.- Т. 15.- 352 с.

88. Турусов B.C. Прогрессия опухолей: этиологические, морфологические и молекулярно-биологические аспекты // Арх. патологии.- 1992.- Т. 54, №7.- С. 5-14.

89. Тутельян В.А., Алексеева И.А. Витамины антиоксидантного ряда: обеспеченность населения и значение в профилактике хронических заболеваний //

90. Клин, фармакол. и терапия.- 1995.- №4.- С. 90-92.

91. Тутельян В.А., Княжев В.А., Хотимченко С.А., Голубкина H.A., Куш-линский Н.Е., Соколов Я.А. Селен в организе человека: метаболизм, антиок-сидантные свойства, роль в канцерогенез // М., Издательство РАМН.- 2002а.-224 с.

92. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микронут-риенты в питании здорового и больного человека.- М.: Колос.- 20026.- 423 с.

93. Уласевич И.И., Грозина A.A., Воробьева E.H. Действие витамина Е на биохимические процессы в эритроцитах // Вопр. мед химии.- 1984.- Т. 30, №2.- С. 112.

94. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины // Пер. с англ.- М.: Медиа Сфера.- 1998.- 352 с.

95. Франциянц Е.М., Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я. Перекисное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни.- Ростов-на-Дону.- 1995.- 176 с.

96. Хайленко В.А., Легков A.A., Бурдина Л.М., Кижаев Е.В., Кныров Г.Г., Пинхосевич Е.Г., Мустафин Ч.К. Дисплазия молочной железы.: М.-г 1994.- 32 с.

97. Хинт Э.К. Возможности профилактики рака молочной железы // Вопр. онкологии.- 1986.- №7.- С. 85-88.

98. Худолей В.В. Молекулярные механизмы инициации и промоции в многостадийном химическом канцерогенезе // Вопр. онкологии.- 1985.-№12.- С. 94-99.

99. Худолей В.В. Модификации мутагенеза и антиканцерогенез // Вестн. российской акад. мед. наук.- 1993.- №1.- С. 34-41.

100. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия // Санкт-Петербург.- 1999.- 419 с.

101. Худолей В.В., Мизгирев И.В. Начальные этапы канцерогенеза и теоретические подходы к профилактике бластомогенных воздействий // В кн.:

102. Практические и научные основы профилактики канцерогенных воздействий / под ред. Н.П. Напалкова и др.- Д., 1984.- С. 148-157.

103. Худолей В.В., Мизгирев И.В., Майорова И.Г., Филов В.А. Современные представления о направленном поиске ингибиторов канцерогенеза // Успехи современной биологии.- 1996.- №3.- С. 332-345.

104. Цыган В.Н. Актуальные проблемы иммунологи^ СПб.: Гуманистика, 2004.- 47 с.

105. Чистяков С.С., Габуния З.Р., Гребеникова О.П. Онкологические аспекты заболеваний молочных желез //Гинекология.- 2001.- Т.З, №5.- С. 19-24.

106. Шабад JI.M. О совещании экспертов Всемирной организации здравоохранения по морфологическому определению предрака // Вопр. онкологии.-1973.-№4.- С. 117-118.

107. Шабад JI.M. Эволюция концепций бластомогенеза. М.: Медицина.-1979.- 286 с.

108. Шелепова В.М., Шашкин П.Н., Шашкина М.Я., Скурихин В.Н., Двинская JI.M. К вопросу о биологической доступности бета-каротина // Вопр. мед. химии.- 1992.- №6.- С. 25-27.

109. Шеренешева Н.И., Финько В.Е., Шелепова В.М. Модифицирующий эффект каротиноидов на канцерогенез преджелудка крыс, индуцированный N-метил-К-нитро-1\Г-нитрозогуанидином // Вопр. мед. химии.- 1992.- Т. 38, №6.-С. 21-23.

110. Шпарык Я.В., Билынский Б.Т., Юк Т.Д. Влияние простагландинов на активность ЕКК при опухолевом росте // Эксперим. онкология.- 1990.- Т. 12, №3.- С. 10-14.

111. Эммануэль Н.М. Физико-химические механизмы злокачественного роста.- Москва.- 1970.- 278 с.

112. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолей // Москва.- Наука.- 1977.-416 с.

113. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований // Российский онкологический журнал.- 2000.- №2.- С. 42-50.

114. Abou-Issa H.M., Alshafie G.A., Seibert K., Koki A.T., Masferrer J.L., Harris R.E. Dose-response effects of the COX-2 inhibitor, celecoxib, on the chemopre-vention of mammary carcinogenesis // Anticancer Res.- 2001.- Vol. 21(5).- P. 3425-3432.

115. Abril E.R., Rybski J.A., Scuderi P. & Watson R.R. Beta-carotene stimulates human leukocytes to secrete a novel cytokine // J. Leukocyte Biol.- 1989.-Vol. 45-P. 255-261.

116. Alabaster O., Tang Z., Frost A. & Shivapurkar N. Effect of beta-carotene and wheat bran on colonic aberrant crypt and tumor formation in rats exposed to azoxymethane and high dietary fat // Carcinogenesis.- 1995.- Vol. 16.- P. 127-132.

117. Allard J.P., Royall D., Kurian R., Muggli R. & Jeejeebhoy K.N. Effects of beta-carotene supplementation on lipid peroxidation in humans // Am. J. clin. Nutr.-1994.- Vol. 59.- P. 884-890.

118. Alshafie G.A., Abou-Issa H.M., Seibert K, Harris R.E. Chemotherapeutic evaluation of Celecoxib, a cyclooxigenase-2 inhibitor, in a rat mammary tumor model // Oncol. Rep.- 2000.-Vol. 7.- P. 1377-1381.

119. Antimutagenesis and Anticarcinogenesis: Mechanisms.- Eds. D.M. Shankel et al.- New York, Pergamon Press.- 1986.- 86 pp.

120. Antimutagenesis and Anticarcinogenesis: Mechanisms.- Eds. T. Kuroda, M. Shankel, M.D. Waters. New York, Pergamon Press.-1990.- 213 pp.

121. Archer M.C., Tannenbaum St.R., Westman M. Reaction of nitrite with ascor-bate and its relation to nitrosamine formation // J. Nat. Cancer Inst.- 1975.- Vol. 54, №5.- P. 1203-1205.

122. Aro A., Alftban G. Effects of supplementation of fertilizers on human selenium status in Finland // Analyst.- 1995.- Vol. 120.- P. 841-843.

123. Arthur J.R. New metabolic roles for selenium // Proc. Nutr. Soc.- 1994.- Vol. 53.- P. 615-624.

124. Balansky R.M., Blagoeva P.M., Mircheva Z.I. and De Flora S. Modulation of diethylnitrosamine carcinogenesis in rat liver and esophagus // J. Cell Biochem.-1994.- Vol. 56 (4).- P. 449-454.

125. Bansal P. & Sonnenberg A. Risk factors of colorectal cancer in inflammatory bowel desease // Am. J. Gastroenterol.- 1996.- Vol. 91.- P. 44-48.

126. Basu T., Rowlans L., Gones L., Kohl J. Vitamin A and retinol-binding protein in patients with myelomatosis and cancer of epitheliel origin // Eur. J. Cancer and Clin. Oncol.- 1982.- Vol. 18.- P. 339-342.

127. Basu A.K., Marnett J.I. Unequivocal demonstration that malonaldehyde is mutagen // Carcinogenesis.- 1983.- Vol. 4.- P. 331-333.

128. Beachamp C., Fridovich J. Superoxide Dismutase: Improved assays and assay applicable to acrylamide // Anal. Biochem.- 1971.- Vol. 44, №1.- P. 276-287.

129. Benamouzing R., Chaussade S., Little J., Munoz N., Ratureau J. & Couturier

130. D. Aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory agents and colon carcinogenesis // Gastroenterol. Clin. Biol.- 1997.- Vol. 21.- P. 317-320.

131. Bendich A. The safety of P-carotene // Nutr. Cancer.- 1988.-Vol. 11.- P. 207214.

132. Bendich A. Carotenoids and the immune system // Krinsky N.I., MathewsRoth M.M. & Taylor R.F., eds. Carotenoids Chemistry and Biology.- 1990.- New York-Plenum Press- P. 323-335.

133. Bendich A. Beta-carotene and the immune response // Proc. Nutr. Soc.-1991.- Vol. 50.- P. 263-274.

134. Bendich A. & Shapiro S.S. Effects of beta-carotene and canthaxanthin on the immune responses of the rat // J. Nutr.- 1986.- Vol. 116.- P. 2254-2262.

135. Bennet A., Del Tacca M. Proceedings: Prostaglandins in human colonic carcinoma // Gut.- 1975.- Vol. 16.- P. 409.

136. Bennet A., Charlier E.M., McDonald A.M., Simpson A.M., Stamford I.F. & Zebro T. Prostaglandins and breast cancer // Lancet.- 1977 a.- ii.- P. 624-626.

137. Bennet A., Tacca M.D., Stamford I.F. & Zebro T. Prostaglandins from tumors of human large bowel // Br. J. Cancer.- 1977b.- Vol. 35.- P. 881-884.

138. Bennet A., Civier A., Hensby C.N., Melhuish P.B., Stamford I.F. Measurement of arachidonate and its metabolites extracted from human normal and malignant gastrointestinal tissues // Gut.- 1987.- Vol. 28.- P. 315-318.

139. Bertram J.S. & Bortkiewicz H. Dietary carotenoids inhibit neoplastic transformation and modulate gene expression in mouse and human cells // Am. J. clin. Nutr.- 1995.- Vol. 62.- P. 1327-1336.n

140. Bespalov V.G., Troyan D.N., Petrov A.S. & Alexandrov V.A. Inhibition of the esophagus tumor development by anti-inflammatory non-steroidal and steroidal drugs indomethacin and dexamethasone // Pharmacol. Toxicol.- 1989.- Vol. 52.- P. 67-70.

141. Bespalov V.G., Lidak M.Y., Petrov A.S., Troyan D.N. & Alexandrov V.A.

142. Study of anticarcinogenic effect of ortophen and indomethacin in rats and mice with induced tumors of different organs // Exp, Oncol.- 1992.- Vol. 14.- P. 36-40.

143. Bewick M., Coutie W., Rudhope G. Superoxide dismutase, glutathion peroxidase and catalase in the red cells of patients with malignant lymphomsa // Brit. J. Haematol.- 1987.- Vol. 65.- P. 347-350.

144. Bhana D., Hillier K. & Larim S.M. Vasoactive substances in Kaposi's sarcoma // Cancer.- 1971.- Vol. 27.- P. 233-237.

145. Biesalski H.K., Frank J. Antioxidants in nutrition and their importance in the anti/oxidative balance in the immune system // Immun. Infect.- 1995.- Vol. 23(5).-P. 166-173.

146. Birt D.F., Lauson T.A., Julius A.D. Inhibition by dietary selenium of colon cancer induced in the rat by bis(2-oxypropyl)nitrozamine // Cancer Res.- 1982.-Vol. 42.-P. 4455.

147. Bonelli L., Conio M., Massa P. Chemoprevention with antioxidants of metachronous adenomas of the large bowel // Cancer Prevention and Control.- 1998.-Vol. 100.- A351.

148. Borella P., Bargellini A., Solfrini V. Selenium interaction with human immune cell function // Metal Ions in Biology and Medicine. Eds. Ph. Collery, V. Negretti de Bratter et al.- Paris: John Libbley Eurotext.- 1998.- Vol.5.- P. 429-434.

149. Bos R.P., van Poppel G., Theuws J.L.G. & Kok F.J. Decreased excretion of thioethers in urine of smokers after the use of (3-carotene // Int. Arch, occup. environ. Health.- 1992.- Vol. 64.- P. 189-193.

150. Brigelius-Flone R. and Traler M.G. Vitamin E: function and metabolism // The FASEB Journal.- 1999.-Vol. 13.-P. 1145-1155.

151. Bright-See E. Vitamin C and cancer prevention // Nutrition and Cancer.-1983.- Vol. 10.- P. 294-298.

152. Burnet F.M. Immunological surveillance // Oxford, Pergamon press.- 1970.276 p.

153. Byers T., Guerrero N. Epidemiologic evidence for vitamin C and E in cancer prevention // Am. J. Clin. Nutr.- 1995.- Vol. 62 (Suppl. 6).- P. 1385-1392.

154. Byers T. What can randomized controlled triels tell us about nutrition and cancer prevention // CA Cancer Clin.- 1999.- Vol. 49.- P. 353-361.

155. Cahill R.J., O'Sullivan K.R., Mathias P.M., Beattie S., Hamilton H., O'Morain C. Effects of vitamin antioxidant supplementation on cell kinetics of patients with adenomatous polyps // Gut.- 1993.- Vol. 34.- P. 963-967.

156. Cameron E., Pauling L., Leibovits B. Ascorbic acid and cancer: a review // Cancer Res.- 1979.- Vol. 39.- P. 663-681.

157. Capel J., Thornley A. Superoxide dismutase activity caeruloplasmin activity and superoxide levels in tumor and host tissues of mice bearing the Lewis lung carcinoma// Eur. J. Cancer and Clin. Oncol.- 1982.- Vol. 18.- P. 507-513.

158. Carter C.A., Milholland R.J., Shea W. & Ip M.M. Effect of prostaglandin synthase inhibitor indomethacin on 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary tumorigenesis in rats fed different levels of fat // Cancer Res.- 1983.-Vol. 43.- P. 3559-3562.

159. Chan W.C. and Fong Y.Y. Ascorbic acid prevents liver tumor production byaminopyrine and nitrite in the rat // Int. J. Cancer.- 1977.- Vol. 20.- P. 268-270.

160. Chavance M., Herberth B., Lemoine A., Zhu B.-P. Does multivitamin supplementation prevent infections in healthy elderly subjects? A controlled triel // Int. J. Vit. Nutr. Res.- 1993.- Vol. 63.- P. 11-16.

161. Chow C.K., Thacker R., Gairola C. Dietary selenium and levels of L-ascorbic acid in the plasma, livers and lungs of polychlorinated biphenyls-treated rats // Int. J. Vit. Nutr. Res.- 1981.- Vol. 51.- P. 279.

162. Clark L.C., Grabam G.F., Crouse R.G. Plasma selenium and skin neoplasma // Nutr. Cancer.- 1984.- Vol. 6.- P. 13-21.

163. Clark L.C., Grabam G.F., Turnbull B.W. Non-melanoma skin cancer and plasma selenium : a prospective cohort study // Proc. 3rd Int. Symp. on selenium in biology and medicine./ Eds. C.F. Combs et al. Westport: AVI.- 1986.- P. 11221135.

164. Clark L.C., Cantor K.P., Alloway W.H. Selenium in forage crops and cancer mortality in US countries // Arch. Environ. Health.- 1991.- Vol. 46.- P. 37-42.

165. Clark L.C., Combs G.F., Turnbull B.W. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin // JAMA.- 1996.- Vol. 276,-P. 1957-1963.

166. Clark L.C., Dalkin B., Krongrad A. Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation: Results of a double-blind cancer prevention trial // Br. J. Urol.- 1998.- Vol. 81.- P. 730-734.

167. Combs G.F., Pesti G.M. Influence of ascorbic acid on selenium nutrition in chick // J. Nutr.- 1976.- Vol. 106.- P. 958.

168. Conney A.H., Burns J.I. Stimulatory effects of foreign compounds on ascorbic acid biosynthesis and on drug metabolising enzymes // Nature.- 1959.- Vol. 184.- P. 363-364.

169. Conney A.H., Bray G.A., Evans C., Burns J.I. Metabolic interactions between 1-ascorbic acid and drugs // Ann. N. Y. Acad.- 1961.- Vol. 92.- P. 115-127.

170. Cook M.G. and McNamara P. Effect of dietary vitamin E on dimethylhydra-zine-induced colonic tumors in mice // Cancer Res.- 1980.- Vol. 40.- P. 13291331.

171. Craven P.A. & DeRubertis F.R. Effect of aspirin on 1,2-dimethylhydrazine-induced colonic carcinogenesis // Carcinogenesis.- 1992,- Vol. 13.- P. 541-546.

172. Croft J.W., Fenech M. Effect of vitamin C supplementation on chromosome damage, apoptosis and necrosis ex vivo // Carcinogenesis.- 1999.- Vol. 20, №6.- P. 1035-1041.

173. Das P., Rao A.R. and Srivastava P.N. Influence of ascorbic acid on MCA-induced carcinogenesis in the uterine cervix of mice // Cancer Lett.- 1993.- Vol. 72.-P. 121-125.

174. Davis A.E. & Patterson F. Aspirin reduces the incidence of colonic carcinoma in the dimethylhydrazine rat animal model // Aust. N. Z. J. Med.- 1994.- Vol. 24.-P. 301-303.

175. Dias M.F., Sousa E., Cabrita S., Patricio J., Oliveira C.F. Chemoprevention of DMBA-induced mammary tumors in rats by combined regimen of alpha-tocopherol, selenium and ascorbic acid // Breast J.- 2000.- Vol. 6.- P. 14-19.

176. Doll R., Peto R. The causes of cancer. Quantitative estimates of avoidable risks of cancer in the United States today // J. Natl Cancer Inst.- 1981.- Vol. 66.- P. 1191-1308.

177. Draper H.H., Bird R.P. Antioxidants and cancer // J. Agr. and Food Chem.-1984.- Vol. 32.- P. 433-435.

178. DuBois N. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, cyclooxygenase-2 and colorectal cancer prevention // Curr. Opin. Gastroent.- 2001.- Vol. 17.- P. 65-71.

179. Dupont W.D., Page D.L. Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease // N. Engl. J. Med.- 1985.- Vol. 312, №3.- P. 146-151.

180. Eberhart C.E., Coffey R.J., Radhika A., Giardiello F.M., Ferrenbach S. & DuBois R.N. Up-regulation of cyclooxygenase 2 gene expression in human colorectal adenomas and adenocarcinomas // Gastroenterology.-1994.-Vol. 107.-P. 1183-1188.

181. El Attar T.M. & Lin H.S. Prostaglandin synthesis by squamous carcinoma cells of head and neck, and its inhibition by non-steroidal anti-inflammatory drugs // J. oral Pathol.- 1987.- Vol. 16.- P. 483-487.

182. Eling T.E., Thompson D.S., Foureman G.L., Curtis J.F., Hughes M.F. Prostaglandin H synthase and xenobiotic oxidation // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol.-1990.- Vol.30.- P. 1-45.

183. Evaluating Effectiveness of Primary Prevention of Cancer / Eds. M.Hakama, V.Beral, J.W. Cullen, D.M. Parcin.- Lyon: IARC.- IARC Sci. Publ., No 103.1990.- 206 pp.

184. Eylar E., Baez I., Navas J., Mercado C. Sustained levels of ascorbic acid are toxic and immunosuppresive for human T-cells // P. R. Health Sci. J.- 1996.- Vol. 15.- P. 21-26.

185. Farrow D.S., Vaughan T.L., Hansten P.D. Use of aspirin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs and risk of esophageal and gastric cancer // Cancer

186. Epidemiol. Biomarcers Prev.- 1998.- Vol. 7.- P. 97-102.

187. Fernandez M.D., Correa R., Del Rio M., De la Fuente M. Effects in vitro of several antioxidants on the natural killer function of aging mice // Exp. Gerontol.-1999.- Vol. 34 (5).- P. 675-685.

188. Fex G., Pettersson B., Akesson B. Low plasma selenium as a risk factor for cancer death in middle-aged men // Nutr. Cancer.- 1987.- Vol. 10.- P. 221-229.

189. Frommel T.O., Mobarhan S., Doria M., Halline A.G., Luk G.D., Bowen P.E., Candel A. & Liao Y. Effects of beta-carotene supplementation on indices of colonic cell proliferation // J. natl. Cancer Inst.- 1995.- Vol. 87.- P. 1781-1787.

190. Gallo O., Franchi A., Magnelli L., Sardi J., Vannacci A., Boddi V. Cyclooxy-genase-2 pathway correlates with VEGF expression in head and neck cancer. Implications for tumor angiogenesis and metastasis // Neoplasia.- 2001.- Vol. 3(1).-P. 53-61.

191. Garland M., Morris J.S., Stamfer M.J. Protective study of selenium and cancer among women // J. natl. Cancer Inst.- 1995.- Vol. 87.- P. 497-505.

192. Ghoshal A., Reshmore Th., Farber E. Banbury Report 25: Nongenotoxic Mechanisms in Carcinogenesis.- Cold Spring Harbor.- 1987,- P. 179-187.

193. Giovannucci E., Rimm E.G., Stampfer M.J., Ascherio A. & Willet W.C. Aspirin use and the risk for colorectal cancer and adenoma in male health professionals // Ann. Clin. Med.- 1994.- Vol. 121.- P. 241-246.

194. Giovannucci E., Egan K.M., Hunter D.J., Stampfer M.J., Colditz G.A., Willet W.C. Aspirin and the risk of colorectal cancer in women // New Engl. J. Med.-1995.- Vol. 333.-P. 611-614.

195. Glatter E., Thomassen Y., Thoresen S.O. Prediagnostic serum selenium in a case-control study of thyroid cancer // Int. J. Epidemiol.- 1989.- Vol. 18.- P. 45-49.

196. Goodwin J.S. Immunologic effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs // Am. J. Med.- 1984.- Vol. 77.- P. 7-15.

197. Gopalakrishka R. Protein Kinase C as a molecular target for cancer prevention by selenocompounds //Nutrition and Cancer.- 2001.- Vol. 40.- P. 55-63.

198. Gottlieb S. COX-2 inhibitors might be useful in cancer prevention // BMJ.-1999.-Vol. 319.- P.l 155.

199. Gottlieb K., Zarling E.J., Mobarhan S., Bowen P. & Sugerman S. P-carotene decreases marcers of lipid peroxidation in healthy volunteers // Nutr. Cancer.-1993.- Vol. 19.-P. 207-212.

200. Gould M.N., Haag J.D., Kennan W.S., Tanner M.A. and Elson C.E. A comparison of tocopherol and tocotrienol for the chemoprevention of chemically induced rat mammary tumors // Am. J. Clin. Nutr.- 1991.- Vol. 53.- P. 1068-1070.

201. Gracham S., Haughey B., Marshall J., Priore R., Byerrs T., Rzepka T., Met-tlin C. & Ponts J.E. Diet in the epidemiology of carcinoma of prostate gland // J. Natl. Cancer Inst.- 1983.- Vol. 70.- P. 687-692.

202. Greenberg E.R., Baron J.A.,Tosteson T.D. A clinical trial of antioxidant vitamins to prevent colorectal adenoma: Polyp Prevention Study Group // N. Engl. J. Med.- 1994.- Vol. 331.- P. 141-147.

203. Greenberg E.R. and Baron J.A. Aspirin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs as cancer-preventive agents // Principles of Chemoprevention / Stewart B.W., McGregor D. and Kleihues P., eds.- Lyon, I ARC.- IARC Sci. Publ.-No 139.- 1996.- P. 91-98.

204. Greenblatt M., Murvish S., Bing T. Nitrosamine studies: induction of lung adenomas by concurrent administration of sodium nitrite and secondary amines in Swiss mice // J. Nat. Cancer Inst.- 1971.- Vol. 46, №5.- P. 1029-1034.

205. Gridley G., McLaughlin J.K., Ekbom A., Klareskog I., Adami H.-O., Hacker D.G., Hoover R. & Fraumeni J.F. Jr. Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis // J. natl. Cancer Inst.- 1993.- Vol. 85.- P. 307-311.

206. Griffin A.C., Jackobs M.M. Effect of selenium on azo dye hepatocarcino-genesis // Cancer Lett.- 1977.- Vol. 4.- P. 177-180.

207. Gross M.D., Bishop T.D., Belcher J.D. & Jacobs D.R.Jr. Induction of HL-60 cell differentiation by carotenoids // Nutr. Cancer.- 1997.- Vol. 27.- P. 169-173.

208. Grossman A. & Wendel A. Non-reactivity of the selenoenzyme glutathion peroxidase with enzymatically hydriperoxidized phospholipids // Fur. J. Biochem.-1983.- Vol. 135 (3).- P. 549-552.

209. Haenszel W., Correa P., Lopez A. et al. Serum micronutrients levels in relation to gastric pathology // Int. J. Cancer.- 1985.- Vol. 36.- P. 43-48.

210. Hakama M., Beral V., Buiatti E., Faivre J. and Parkin D.M. Chemoprevention in cancer control // IARC Sci. Publ.- 1996.- №136.- 160 pp.

211. Ham, A. J., Liebler, D. C. Antioxidant reactions of vitamin E in the perfused rat liver: product distribution and effect of dietary vitamin E supplementation // Arch. Biochem. Biophys.- 1997.- Vol. 339.- P. 157-164.

212. Han T., Nemoto T., Lodesma E.J., Bruno S. Enchancement of T-lymphocyte proliferative response to mitogens by indometacin in breast and colorectal cancerpatients // Int. J. Immunopharmacol.- 1983.- Vol. 5.- P. 11-15.

213. Hanck A. Vitamin C and cancer // Vitamins in Medcine. Recent Therapeutic Aspects. Ed. A. Hanck.- Bern.- 1983.- P. 87-104.

214. Harada T., Kitazawa T., Maita K. and Shirasis Y. Effects of vitamin C on tumor induction by diethylnitrosamine in the respiratory tracts of hamsters exposed to cigaret smoke // Cancer Let.- 1985.- Vol. 26.- P. 163-169.

215. Harris R.E., Kasbari S., Farrar W.B. Prospective study of non-steroidal antiinflammatory drugs and breast cancer // Oncol. Rep. -1999.- Vol. 6.- P.71-73.

216. Hasegava R., Fukurama F., Toyoda K., Takaahashi M., Hayashi Y., Hirose M. and Ito N. Inhibitory effects of antioxidants on N-bis(2-hydroxypropyl)nitrosamine induced lung carcinogenesis in rats // JPN. J. Cancer Res.- 1990.- Vol. 81 (9).- P. 871-877.

217. Heinonen O.P., Albanes D., Virtamo J. Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial // J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- Vol. 90.- P. 440-446.

218. Helson L. Alfa-tocopherols in nude mice bearing human neuroblastoma // Axp. Cell. Biol.- 1982.- Vol. 50.- P. 341-342.

219. Hennekens C.H., Buring J. E., Manson J.E., Stamfer M., Rosner B., Cook

220. Heshmat M.Y., Kaul L., Kovi J., Jackson M.A., Jackson A.G., Jones G.W., Edson M., Enterline J.P., Worrell R.G. and Perry S.L. Nutrition and prostate cancer: a case-control study // The Prostate.- 1985,- Vol. 6.- P. 7-17.

221. Hong W.K., Lippman S.M., Itri L.M., Karp D.D., Lee J.S., Byers R.M. Prevention of second primary tumors with isotretinoin in squamos-cell carcinoma of the head and neck//N. Engl. J. Med.- 1990.- Vol. 323.- P. 795-801.

222. Hong W.K., Spitz M.R. and Lippman S.M. Cancer chemoprevention in the 21st century: genetics, risk modeling and molecular targets // J. of Clin. Oncol — 2000.- Vol. 18, No 21.- P. 9-18.

223. Horvath P.M., Ip C. Synergetic effect of vitamin E and selenium in the chemoprevention of mammary carcinogenesis in rats // Cancer Res.- 1983.- Vol. 43.-P. 5335-5341.

224. Hubbard W.C., Alley M.C., McLemore T.L. & Boyd M.R. Profiles of prostaglandin biosynthesis in sixteen esteblished cell lines, derived from human lung, colon, prostate and ovarian tumors // Cancer Res.- 1988.- Vol. 48.- P. 4770-4775.

225. Hwang D., Scollard D., Byrne J., Levine E. Expression of Cyclooxygenase-1 and Cyclooxygenase-2 in human breast cancer // J. Natl. Cancer Inst.- 1998.- Vol. 90, №6.- P. 455-460.

226. LARC Handbooks of Cancer Prevention.-Vol. 1. Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs.- Lyon, IARC.- 1997.- 197 p.

227. IARC Handbooks of Cancer Prevention. Volume 2. Carotenoids.- Lyon, I ARC.- 1998.-326 p.

228. Imaida K., Hirose M., Yamaguchi S., Takahashi S. & Ito N. Effects of naturally occuring antioxidants on combined 1,2-dimethylhydrazine- and 1-methyl-1-nitrosourea-initiated carcinogenesis in F344 rats // Cancer Lett.- 1990.- Vol. 55.-P. 53-59.

229. Ip C. Attenuation of the anticarcinogenic action of selenium by vitamin E deficiency // Cancer Lett.- 1985.- Vol. 25.- P. 325-331.

230. Ip C. The chemopreventive role of selenium in carcinogenesis // J. Am. Coll. Toxicol.- 1986.- Vol.5.- P. 7-11.

231. Ip C., Ip M.M. Chemoprevention of mammary tumorogenesis by a combined regimen of selenium and vitamin A // Carcinogenesis.- 1981a.- Vol. 2.- P. 915918.

232. Ip C., Sinba D. Anticarcinogenic effects of selenium in rats treated with di-methylbenz(a)anthracene and fed different levels and types of fat // Carcinogenesis." 19816.- Vol. 2.- P. 435-438.

233. Ip C. & White G. Mammary cancer chemoprevention by ininorganic and organic selenium: single agent treatment or in combination with vitamin E and their effects on in vitro immune functions // Cacinogenesis.- 1987.- Vol. 8.- P. 1763-1766.

234. Jacobs M.M. Inhibitory effects of selenium on 1,2-dimethylhydrazine and methylazoxymethanol colon carcinogenesis // Cancer.- 1977.- Vol. 40.- P.2557-2564.

235. Jacobs M.M, Jansson B. & Griffin A.C. Inhibitory effects of selenium on 1,2-dimethylhydrazine and methylazoxymethanol acetate induction of colon tumors // Cancer Lett.- 1977.-Vol. 2.-P. 133-138.

236. Jacobs M.M., Forst C.F., Beams F.A. Biochemical and clinical effects of selenium on dimethylhydrazine-induced colon cancer in rats // Cancer Res.- 1981.1. Vol.41.- P. 4458.

237. Jacoby R.F., Seibert K., Lole C.E., Kelloff G., Lubert R.A. The cyclooxy-genase-2 inhibitor celecoxib is a potent preventive and therapeutic agent in the Min mouse model of adenomatous polyposis // Cancer Res.- 2000.- Vol. 60 (18).-P. 5040-5044.

238. Janne P.A., Mayer R.J. Chemoprevention of colorectal cancer // N. Engl. J. Med.- 2000.- Vol. 342.- P. 1960-1968.

239. Jones F.E., Komorowsky R.A. and Condon R.E. The effects of ascorbic acid and butylated hydroxyanisole in the chemoprevention of 1,2-dimethylhydrazine-induced large bowel neoplasms // J. Surg. Oncol.- 1984.- Vol. 25.- P. 54-60.

240. Jyonouchi H., Sun S., Mizokami M. & Gross M.D. Effects of various carote-noids on cloned, effector-stage T-helper cell activity // Nutr. Cancer.- 1996.- Vol. 26.-P. 313-324.

241. Kaegi E. Unconventional therapies for cancer: 5. Vitamins A, C and E // Canadian Med. Ass. J.- 1998- Vol. 158.- P. 1483-1488.

242. Kalus W.A. Inhibition of nitrosamine formation by ascorbic acid // Experen-tia.- 1980.- Vol. 36, №2.- P. 147-149.

243. Kargman S.L., O'Neill G.P., Vickers P.J., Evans J.F., Mancini J.A. & Jothy S . Exspression of prostaglandins G/H synthase-1 and-2 protein in human colon cancer // Cancer Res. 1995.- Vol. 55.- P. 2556-2559.

244. Kauppi M., Pukkala E., Isomaki H. Low incidence of colorectal cancer in patients with rheumatoid arthritis // Exp. Rheumatol.- 1996.- Vol.14.- P. 551-553.

245. Kauppila A., Sundstrom H., Korpela H. Serum selenium and gynecological cancer: effect of selenium supplementation on plasma malondialdehyde and serum glutathione peroxidase // Icosanoids and Cancer.- N.Y.: Raven Press.- 1986.- P. 263-268.

246. Kawamori T., Rao C.V., Seibert K., Reddy B.S. Chemopreventive activity of celecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, against colon carcinogenesis //

247. Cancer Research.- 1998.- Vol. 58.- P. 409-412.

248. Khudoley V.V., Schramm T., Pliss G.V. Chemical carcinogens and chemical carcinogenesis: A Glossary // Archiv fur Geschwulstforschung.- 1984,- №4.- P. 295-298.

249. Kidao S., Sanders B.G., Kline K. RRR-alpha-tocopheryl succinate induced interleukin-2 production by avain splenic T-lymphocytes and murine EL-4 thymic lymphoma cells // Biotechnol. Ther.- 1993.- Vol. 4.- P. 117-132.

250. King M.M., McCay P.B. Anticancerogene effect of selenium and vitamin E in rats // Cancer Res.- 1983 a- Vol. 43, Suppl.- P. 2485a.

251. King M.M. and McCay P.B. Modulation of tumor incidence and possible mechanisms of inhibition of mammary carcinogenesis by dietary antioxidants // Cancer Res.- 1983 b- Vol. 43 (Suppl).- P. 2485-2490.

252. Knekt P., Aromaa A., Maatela J. Serum vitamin E, serum selenium and the risk of gastrointestinal cancer // Int. J. Cancer.- 1988.- Vol. 42.- P. 846-850.

253. Knekt P., Aromaa A., Maatela J. Serum selenium and subsequent risk of cancer among Finnish men and women // J. Natl. Cancer Inst.- 1990.- Vol. 82.- P.864-868.

254. Koga H., Sakisaka S., Ohishi M. et al. Expression of cyclooxygenase-2 in human hepatocellular carcinoma: relevance to tumor dedifferrentiation // Hepatol-ogy.- 1999.-Vol. 29.- P. 688-696.

255. Kok F.J., de Bruijin A.M., Hofman A. Is serum selenium a risk factor for can-ser in men only? // Am. J. Epidemiol.- 1987.- Vol. 125.- P. 12-16.

256. Komaki C., Okuno M., Onogi N., Moriwaki H., Kawamori T., Tanaka T.,

257. Mori H. & Muto Y. Synergistic supression of azoxymethane-induced foci of colonic abberant crypts by the combination of beta-carotene and perilla oil in rats // Carcinogenesis.- 1996.-Vol. 17.-P. 1897-1901.

258. Kontush A., Finckh В., Karten В., Kohlschutter A., Beisiegel U. Antioxidant and prooxidant activity of alpha-tocopherol in human plasma and low density lipoprotein // J. Lipid Res.- 1996.- Vol. 37.- P. 1436-1448.

259. Kum K.E., Brasitus Th.A. Значение ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в профилактике колоректального рака. // Клин, медицина.- 2001.-№1.- С.72.

260. Кипе G.A., Кипе S. & Watson L.E. Colorectal cancer risk, chronic illnesses, operations and medications: Case control results from the Melbourne Colorectal Cancer Study // Cancer Res.- 1988.- Vol. 48.- P. 4399-4404.

261. La Veccia C., Parazzini F., Franceshi S., Decarli A. Risk factors for benign breast disease and their relation with breast cancer risk. Pooled information from epidemiologic studies // Tumori.- 1985.- Vol. 71, №2,- P. 167-178.

262. Lambert L.A., Koch W.H., Warner W.G. & Kornhauser A. Antitumor activity in skin of Skh and Senear mice by two dietary beta-carotene formulations // Nutr. Cancer.- 1990.- Vol. 13.- P. 213-221.

263. LeBoeuf R.A., Hoekstra W.G. Changes in cellular glutathion levels: possible relation to selenium-mediated anti-carcinogenesis // Fed. Proc.- 1985.- Vol. 44.- P. 2563 2567.

264. Lee B.J., Park S.I., Park J.M. Molecular biology of selenium and its role in human health // Mol. Cells.- 1996.- Vol. 6.- P. 509-520.

265. Li J.Y., Taylor P.R., Li B. Nutrition intervention triels in Linxian, China // J. Natl. Cancer Inst.- 1993.-Vol. 85.-P. 1492-1498.

266. Liehr J.G. and Wheeler W.J. Inhibition of estrogen-induced renal carcinoma in Syrian Hamsters by vitamin C // Cancer Res.- 1983.- Vol. 43.- P. 4638-4642.

267. Lii-Chion C.K., KoHaw J., Chen W. Lack of effect of dietary alpha-tocopherol on chemically induced hepatocarcinogesis in rats // Nutrition and Cancer.- 1999.- Vol. 34., №2.- P. 192-198.

268. Lipsky P. Spesific COX-2 inhibitors in arthritis, oncology, and beyond, where is the science headed // J. Rheumatol.- 1999.- Vol. 26.- P. 25-30.

269. Lu J., Pei I.J., Ip C. Effect on an aqueous extranet of selenium-enriched garlic on in vivo markers and in vivo efficacy in cancer prevention // Carcinogenesis.-1996.- Vol. 17.-P. 1903-1907.

270. Ludwig C. Unaltered immunocompetence in patients with nondisseminated breasts cancer at the time of diagnosis // Cancer.- 1985.- Vol. 55.- P. 1673-1678.

271. Lupulescu A. The role of vitamin A, beta-carotene, E and C in cancer cell biology // J. Vitam. Nutr. Res.- 1994.- Vol. 64(1).- P. 3-14.

272. MacLennan R., Macrae F., Bain C. Randomized trial of intake of fat, fiber, and beta-carotene to prevent colorectal adenomas: The Australian Polyp Prevention Project // J. Natl. Cancer Inst.- 1995.- Vol. 87.- P. 1760-1766.

273. Macrae F.A., Hughes N.R., Bhathal P.S., Tay D., Selbie L., MacLennan R. Dietary suppression of rectal epithelial cell proliferation // Gastroenterology.1991.- Vol. 100.- P. 1991.

274. Mandeville R. Biological marcers and breast cancer. A multiparametric study. II: Depressed immune competence // Cancer.- 1982.- Vol. 50.- P. 1280-1288.

275. Marnett L.J. Prostaglandin synthase-mediated metabolism of carcinogens and a potential role for peroxyl radicals as reactive intermediates // Environ. Health Pzerspect.- 1990.- Vol. 88.- P. 5-12.

276. Marshall M.V., Jacobs M.M. & Griffin A.C. Reduction in acetylaminofluo-rene hepatocarcinogenesis by selenium // Proc. Am. Assoc. Cancer Res.- 1978.-Vol. 19.- P. 75.

277. Marshall M.V., Arnott M.S., Jacobs M.M., Griffin A.C. Selenium effects on the carcinogenicity and metabolism of 2-acetylaminofluorene // Cancer Lett.-1979.- Vol. 7.-P. 33.

278. Martin P.M. Studies of clinical, hormonal aand pathological correlations in breast fibroadenomas // J. Steroidal. Boichem.- 1978.- Vol. 9.- P. 1251-1255.

279. Mathews-Roth M.M. Antitumor activity of beta-carotene canthaxanthin and phytoene // Oncology.- 1982.- 1982.- Vol. 39.- P. 33-37.

280. Mathews-Roth M.M., Pathak M.A., Fitzpatrick T.B., Harber L.C. & Kass E.H. Beta-carotene therapy for erythropoietic protoporphyria and other photosensitive diseases // Arch. Dermatol.- 1977.- Vol. 113.- P. 1229-1232.

281. Mathews-Roth M.M. & Krinsky N.I. Carotenoid dose level and protection against UV-B induced skin tumours // Photochem. Photobiol.- 1985.- Vol. 42.- P. 35-38.

282. Mathews-Roth M.M. & Krinsky N.I. Caritenoids affect development of UV-B induced skin cancer // Photochem. Photobiol.-1987.- Vol. 46.- P. 507-509.

283. Mathews-Roth M.M., Lausen N., Drouin G., Richter A. & Krinsky N.I. Effects of carotenoid administration on bladder cancer prevention // Oncology.-1991.- Vol. 48.-P. 177-179.

284. Mauvais-Jarvis P., Kuttenn F. Benign breast desease // Curr. Ther. Endocrinol. Metab.- 1994.- №5.- P. 364-370.

285. McCormic D.L. & Wilson A.M. Combination chemoprevention of rat mammary carcinogenesis by indomethacin and butylated hydroxytoluene // Cancer Res.- 1986.- Vol. 46.- P. 3907-3911.

286. McMurray C.H., McEldowney P.K. A possible prophylaxix and model for degenerative myoppathy in young cattle // Br. Vet. J.- 1977.- Vol. 133.- P. 535537.

287. Medina D. & Shepherd F. Selenium mediated inhibition of mouse mammary tumorogenesis // Cancer Let.- 1980.- Vol. 8.- P. 241-245.

288. Medina D. & Shepherd F. Selenium mediated inhibition of 7,12-dimethylbenzanthracene-induced mouse mammary tumorigenesis // Carcinogenesis.- 1981.- Vol. 2.- P.451-455.

289. Medina D., Lane H.W. Stage specifity of selenium-mediated inhibition of mouse mammary tumorogenesis // Biol. Trace Elem. Res.- 1983.- Vol. 5.- P. 297299.

290. Menkes M.S., Comstock G.W., Vulleumier J.P. et al. Serum beta-carotene, vitamins A and E, selenium and the risk of lung cancer // N. Engl. J. Med.- 1986.-Vol. 315.-P. 1250-1254.

291. Meydani S.N., Yogeeswaran G., Liu S., Baskar S., Meydany M. Fish oil and tocopherol-induced changes in natural killer cell-mediated cytotoxicity and PGE2 synthesis in young and old mice // J. Nutr.- 1988.- Vol. 118(10).- P. 1245-1252.

292. Miller A., Berrino F., Hill M. Diet in the aetiology of cancer. A review // Eur. J. Cancer.- 1994.- Vol. 30A.- P. 207-220.

293. Moore B.S., Simmons D.L. COX-2 inhibition, apoptosis and chemoprevention by nonsteroidal antiinflammatory drugs // Curr. Med. Chem.- 2000.- Vol. 7(11).-P. 1131-1144.

294. Moore K., Roberts L.J.I. Measurement of lipid peroxidation // Free Rad. Res.-1998.- Vol. 28.- P. 659-671.

295. Moriguchi S., Miwa H., Okamura M., Kishino Y., Maeda K. Vitamin E is an important factor in T-cell differentiation in thymus of F344 rats // J. Nutr. Sei. Vi-taminol.- 1993.- Vol. 39.- P. 451-463.

296. Moreno F.S., Rissi M.B.S.L., Dagli M.L.Z. & Penteado M.V.C. Inhibitory effects of beta-carotene on preneoplastic lesions induced in Wistar rats by the resistent hepatocyte model//Carcinogenesis.- 1991.- Vol. 12.- P. 1817-1822.

297. Moreno F.S., Wu T.-S., Penteado M.V.C., Rissi M.B.S.L., Jordao A.A., Almeida-Muradian L.B. & Dagli M.L.Z. A comparison of beta-carotene and vitamin A effects on a hepatocarcinogenesis model // Int. Vitam. Nutr. Res.- 1995.-Vol. 65.- P. 87-94.

298. Murata T., Tamai H., Morinobu T., Manago M., Takenaka H., Hayashi K. & Mino M. Effect of long-term administration of beta-carotene on lymphocyte subsets in humans // Am. J. clin. Nutr.- 1994.- Vol. 60.- P. 597-602.

299. Murvish S.S. Blocking the formation of n-nitrosocompounds with ascorbic acid in vitro and in vivo // Ann. N. Y. Acad. Sei.- 1975.- Vol. 258.- P. 432-438.

300. Murvish S.S. Ascorbic acid inhibition of N-nitrosocompounds formation inchemical food and biological systems // Inhibition of Tumor Induction and Development. Eds. Zedeck M.S., Lipkin M.- New York.- 1981.- P. 101-126.

301. Narisava T., Satoh M., Sano M. & Takahashi T. Inhibition of initiation and promotion by N-methylnitrosourea-induced colon carcinogenesis in rats by nonsteroid anti-inflammatory agent indomethacin // Carcinogenesis.- 1983.- Vol. 4.-P. 1225-1227.

302. Narisava T., Hermanek P., Habs M. & Schmahl D. Reduction of acetoxy-methyl-methyl nitrosamine-induced large bowel cancer in rats by indomethacin //

303. Tohoku J. exp. Mol.- 1984.- Vol. 144.- P. 237-243.

304. Neve J. Bioavailability and safety of selenium supplements // Metal Ions in Biology and Medicine./ Eds. Ph. Collery, P. Bratter, V. Negretti de Bratter et al.-Paris: John Libbley Eurotext.- 1998.- Vol. 5.- P. 242-247.

305. Newmark H.L., Mergens W.J. a-tocopherol (vitamin E) and its relationship to tumor // Inhibition of Tumor Induction and Development. Eds. Zedeck M.S., Lip-kin M.- New York.- 1981.- P. 127-168.

306. Nigro N.D., Bull A.W., Wilson P.S. et al. Combined inhibitors of carcinogenesis effects on azoxymethane-induced intestinal cancer in rats // J. Natl. Cancer Inst.- 1983.- Vol. 69.- P. 103-106.

307. Nishida Y., Tanimoto K., Aakaoka Y. Effect of free radicals on lymphocyte response to mitogens and rosette formation // Clin. Immunol. Immunopathol.-1981.- Vol. 19.- P. 319-324.

308. Nishino H. Cancer chemoprevention by natural carotenoids and their related compounds // J. cell. Biochem.- Vol. 22 (Suppl.).- P. 231-235.

309. Nomura A.,Yamakawa H., Ishidate T. Intestinal metaplasia in Japan. Assotia-tion with diet // J. Nat. Cancer Inst.- 1982.- Vol. 68.- P. 401-402.

310. Nomura A., Stemmermann G.N., Heibrun L.K. Serum vitamin levels and the risk of cancer of specific sites in men of Japanese ancestry in Hawaii // Cancer

311. Res.- 1985.- Vol. 45.- P. 2369-2372.

312. Nomura A., Heibrun L.K., Morris J.S. Stemmermann G.N. Serum selenium and the risk of cancer by special sites // J. Natl. Cancer Inst.- 1987,- Vol. 79,- P. 103-108.

313. NTP Technical Report on the Carcinogenesis bioassay of L-Ascorbic Acid (Vitamin C) // US Department of Health and Human Servieces, Public Health Servise, national Institute of health.- 1983.

314. Odeleye O.E., Eskelson C.D., Mufti S.I. and Watson R.R. Vitamin E protection against nitrosamine-induced esophageal tumor incidence in mice immunocompromised by retroviral infection // Carcinogenesis.- 1992a.- Vol. 13 (10).- P. 1811-1816.

315. Odeleye O.E., Eskelson C.D., Mufti S.I. and Watson R.R. Vitamin E inhibition of lipid peroxidation and ethanol-mediated promotion of esophageal tumori-genesis //Nutr. Cancer.- 19926.- Vol. 17 (3).- P. 223-234.

316. Olsson U., Lundgren B., Segura-Aguilar Messing-Eriksson A., Anderson K., Besedas L., Pierre J.W. Effects of selenium deficiency on xenobiotic-metabolizing and other enzymes in rat liver // Int. J. Vit. Nutr. Res.- 1993.- Vol. 63,- P. 31-37.

317. Ong A.S.H. & Tee E.S. Natural source of carotenoids from plants and oils // Meth. Enzymol.- 1992,- V. 213.- P. 142-167.

318. Otero P., Viana M., Herrera E., Bonet B. Antioxidant and prooxidant effectsof ascorbic acid, dehydroascorbic acid and flavonoids on LDL submitted to different degrees of oxidation // Free Radic. Res.- 1997.- Vol. 27 (6).- P. 619-626.

319. Overvad K., Thirling E.B., Bjerring P. & Ebbesen P. Selenium inhibits UV-light-induced skin carcinogenesis in hareless mice // Cancer Let.- 1985.- Vol. 27.-P. 163-170.

320. Paganini-Hill A. Aspirin and colorectal cancer: The Leisure World cohort revisited // Prev. Med.- 1995.- Vol. 24.- P. 113-115

321. Paganini-Hill A., Chao A., Ross R.K. & Henderson B.E. Aspirin use and chronic diseases: A cohort study of the elderly // Br. med. J.- 1989.- Vol. 299.- P. 1247-1250

322. Paganini-Hill A., Hsu G., Ross R.K. & Henderson B.E. Aspirin use and incndence of large bowel cancer in California retierement community (correspondence) // J. natl. Cancer Inst.- 1991.- Vol. 83.- P. 1182-1183.

323. Paglia D.E., Valentine W.N. Studies on the quantitative and qualitativa characterization of erythrocyte glutathion peroxidase // J. lab. clin. med.- 1967.- Vol. 70, №1.-P. 158-169.

324. Palozza P. & Krinsky N.I. Antioxidant effects of carotenoids in vivo and in vitro: An overview // Meth. Enzymol.- 1992a.- Vol. 213.- P. 402-420.

325. Palozza P. & Krinsky N.I. p-carotene and a-tocopherol are synergistic antioxidants // Arch. Diochem. Biophys.- 1992f- Vol. 297.- P. 184-187.

326. Parlati E. Hormonal profile of benign breast disease. Endocrine status of cyclical mastalgia patients // J. Endocrinol. Invest.- 1988.- Vol. 11.- P. 679-683.

327. Pastorino U., Infante M., Maioli M. Adjuvant treatment of stage I lung cancer with high-dose vitamin A // J. Clin. Oncol.- 1993.- Vol. 11.- P. 1216-1222.

328. Pathology of Tumors in Laboratory Animals. Vol. 1. Tumors of the Rat // Eds. V.S. Turusov.- IARC Sci. Publ. №99.- Lyon: IARC.- 1990.- 739 p.

329. Peleg I., Moris S., Hames C.G. Is serum selenium a risk factor for cancer? // Med. Oncol. Tumor Pharmacother.- 1985.- Vol. 2.-P. 157-163.

330. Peleg I.I., Maibach H.T., Brown S.H. & Wilcox C.M. Aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs and other chemopreventors and risk of subsequent colorectal neoplasia // Arch. Intern. Med.- 1994.- Vol. 154.- P. 394-399.

331. Prabhala R.H., Garewal H.S., Hicks M.J., Sampliner R.E. & Watson R.R. The effects of 13-cis-retinoic acid and beta-carotene on cellular immunity in humans // Cancer.- 1991.- Vol. 67.- P. 1556-1560.

332. Pung A., Rundhaug J.E., Yoshizawa C.N. & Bertram J.S. p-carotene and can-tacsanthin inhibit chemically- and physically-induced neoplastic transformation in 10T1/2 cells // Carcinogenesis.- 1988.- Vol. 9.- P. 1533-1539.

333. Rama B.N., Prasad N. Study of the specifity of a-tocopheryl acid succinate effects on melanoma, glioma and neuroblastoma cells in culture // Proc Soc. Exp. Biol. Med.- 1983.- Vol. 174.- P. 302-307.

334. Rao C.V., Rivenson A., Simi B., Zang E., Kelloff G., Steele V. & Reddy B.S. Chemoprevention of colon carcinogenesis by sulindac, a non-steroidal antiinflammatory agent // Cancer Res.- 1995.- Vol. 55.- P. 1464-1472.

335. Ratnasinghe D., Tangrea J., Roth M.J. Expression of cyclooxygenade-2 in human squamous cell carcinoma of the esophagus; an immunohistochemical survey // Anticancer Res. 1999.- Vol. 19.- P. 171-174.

336. Reddy B.S. Micronutrients as chemopreventive agents // Principles of Chemoprevention. Stewart B.W., McGregor D. and Kleihues P., eds.- Lyon, IARC,

337. ARC Sci. Publ.-No 139.- 1996.- P. 221-235.

338. Reddy B.S., Rao C.V., Riverson A & Kelloff G. Inhibitory effect of aspirin on azoxymethane-induced colon carcinogenesis in F344 rats // Carcinogenesis.-1993.- Vol. 14.- P. 1493-1497.

339. Reddy B.S., Rao C.V. & Seibert K. Evaluation of cyclooxygenase-2 inhibitor for potential chemopreventive properties in colon carcinogenesis // Cancer Res. -1996.- Vol. 56.- P. 4566-4569.

340. Reeves M.J., Newcomb P.A., Trentham-Dietz A. Stoner B.E. & Remington P.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and protection against colorectal cancer in women // Cancer Epidemiol. Biomarcers Prev.- 1996.- Vol. 5.- P. 955960.

341. Rigas B., Goldman I.S. & Levine L. Altered eicosanoid levels in human colon cancer // J. Lab. clin. Med. 1993.- Vol. 122.- P. 518-523.

342. Rolland P.H., Martin P.M. Benign breast disease: studies on prostaglandin E2, steroids and thermographic effects of inhibitors on prostaglandin boisynthesis // Obstet. Gynec.- 1979.- Vol. 54.- P. 715-718.

343. Rosenberg I., Palmer J.R., Zauber A.G., Warshauer M.E., Stolley P.D. & Shapiro S. A hypothesis: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs reduce the incidence of large-bowel cancer // J. natl. Cancer Inst.- 1991.- Vol. 83.- P. 355-358.

344. Rubio C.A. Antitumoral activity of indomethacin on experimental esophageal tumors // J. natl. Cancer Inst.- 1984.- Vol. 72.- P. 705-707.

345. Rubio C.A. Further studies on the therapeutic effect of indomethacin on esophageal tumors. // Cancer.- 1986.- Vol. 58.- P. 1029-1031.

346. Salonen J.T., Alftban G., Huttunen J.K., Puska P. Association between serumselenium and the risk of cancer // Am. J. Epidemiol.- 1984.- Vol. 120.- P. 342-349.

347. Salonen J.T., Salonen R., Lappetelainen R. Risk of cancer in relation to serum concentrations of selenium and vitamins A and E: matched case-control analysis of prospective data // Brit. Med. J.- 1985.- Vol. 290.- P. 417-420.

348. Samarineanu M., Iosef C., Bratu M. In vitro selenium-enchansed lymphocyte response to mitogens // Stud, and Res. Vet. Med.- 1994.- Vol. 2.- P. 111-115.

349. Sandler M., Karim S.M. & Williams E.D. Prostaglandins in amine-peptide-secreting tumors // Lancet.- 1968.- ii.- P. 1053-1054.

350. Sarcar A., Mukherjee B. & Chatterjee M. Inhibitory effect of beta-carotene on chronic 2-acetylamino-fluorene-induced hepatocarcinogenesis in rat: Reflection in hepatic drug metabolism // Carcinogenesis.- 1994.- Vol. 15.- P. 1055-1060.

351. Schindler A.E., Campagnoli C. Aspects of progestin activity on the breast // Maturitas.- 1998.- Vol. 29.- P. 61-65.

352. Schrauzer G.N. & Ishmael D. Effects of selenium and of arsenic on genesis of spontaneous mammary tumors in inbred C3H mice // Ann.clin. Lab. Sci.- 1974.-Vol. 4.- P. 441-447.

353. Schober S.E., Comstock G.W., Heising K.J. Serologic precursors of cancer // Am. J. Epidemiol.- 1987.- Vol.126.- P. 1033-1041.

354. Schreinemachers D.M., Everson R.B. Aspirin use and lung, colon and breast cancer incidence in a prospective study // Epidemiology.- 1994.- Vol. 5.- P. 138146.

355. Schwab M. Amplification of oncogens in human cancer cells // Bioassays.-1998.- Vol. 20(6).- P. 473-479.

356. Schwager J., Schulze J. Influence of ascorbic acid on the response to mitogens and interleukin production of porcine lymphocytes // Int. J. Vitam Nutr. Res.-1997.- Vol. 67 (l).-P. 10-16.

357. Schwarz K. Role of vitamin E, selenium and related factors in experimental nutritional liver disease // Federation Proc.- 1965.- Vol. 24.- P. 858-867.

358. Shamberger R.J. Increase of peroxidation in carcinogenesis // J. natl. Cancer Inst.- 1972.-Vol. 48.-P. 1491-1497.

359. Shamberger R.J., Rukovena E., Longfield A.K. Antioxidants and cancer.I. Selenium in blood of normals and cancer patients // J. Natl. Cancer Inst.- 1973.- Vol. 50 (4).- P. 863-870.

360. Shamberger R.J., Tytko S.A. & Willis C.E. Antioxidants and cancer. IV. Selenium and age-adjusted cancer mortality // Arch. Environ. Health.- 1976.- Vol. 31.-P. 231-235.

361. Shamberger R.J., corlett C.L., Beaman K.D. Kastan B.I. Antioxydants reduce the mutagenic effect of malonealdehyde and (3-propiolactone // Mutat Res.- 1979.-Vol. 66.- P. 349.

362. Sheehan K.M., Sheehan K., O'Donoghue D.P., MacSweeney F., Conroy R.M., Fitzgerald D.J., Murray F.E. The relationship between cyclooxygenase-2 expression and colorectal cancer // JAMA.- 1999.- Vol. 282, №13.- P. 1254-1257.

363. Shiota G., Okubo M., Noumi T. Cyclooxygenase -2 expression in hepatocellular carcinoma // Hepatogastroenterology.- 1999.- Vol. 46.- P. 407-412.

364. Shklar G. Oral mucosal carcinogenesis in hamsters: inhibition by vitamin E // J. Nat. Cancer Inst.- 1982.- Vol. 5.- P. 989-992.

365. Sies H. & Stahl W. Vitamin E and other carotenoids as antioxidants // Am. J. clin. Nutr.- 1995.-Vol. 62.-P. 1315-1321.

366. Slaga T.J. and Bracken W.M. The effects of antioxidants on skin tumor initiation and aryl hydrocarbon hydroxylase // Cancer Res.- 1977.- Vol. 37.- P. 16311635.

367. Snoyab M. Inhibitionof the binding of 7,12-dimethylbenz-a-anthracene-induced transformation of murine mammary cells in vitro // Carcinogenesis.-1984.- Vol. 38.- P. 187-192.

368. Som S., Basu S., Mukberjii D., Chatterjee I.B. Dehydroascorbic acid reduction in guinea pig tissues // Curr. Sci.- 1980.- Vol. 49.- P. 195.

369. Soslow R.A., Dannenberg A.J., Rush D., Woerner B.M., Khan K.N., Masfer-rer J. COX-2 is expressed in human pulmonary, colonic, and mammary tumors // Cancer.- 2000,- Vol. 89.- P. 2637-2645.

370. Sporn M.B., Dunlop N.M., Newton D.L. Prevention of chemical carcinogenesis by vitamin A and its synthetic analogs (retinoids) // Fed. Proc.- 1976.- Vol. 35.-P. 1332-1338.

371. Sporn M.B., Suh N. Chemoprevention of cancer // Carcinogenesis.-2000.-Vol. 216, №3.- P. 525-530.

372. Stadtman T.C. Biological function of selenium // Nutr. Rev.- 1977.- Vol. 35.-P.161-166.

373. Stahelin H.B., Rosel F., Buesse E., Brubacher G. Cancer, vitamins and plazma lipids: Prospective Basel study // J. Natl. Cancer Inst.- 1984.- Vol. 73.- P. 1463-1468.

374. Steinbach G., Lynch P.M., Phillips R.K. The effect of celecoxib, a cyclooxy-genase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis // N. Engl. J. Med. 2000.-Vol. 342.-P. 1946-1952.

375. Stephens, N. G., Parsons, A., Schofield, P. M., Kelly, F., Cheeseman, K., Mitchinson, M. J. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease—Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) // Lancet.-1996.-Vol. 347.-P. 781-786.

376. Sturmer T., Glynn R.J., Lee I.M., Manson J.F., Hennekens C.H. & Buring J.E. Aspirin use and colorectal cancer: post-triel follow-up data from Physicians Health study // Ann. Intern. Med. 1998.- Vol.128.- P. 713-720.

377. Suh O., Mettlin C. & Petrelli N.J. Aspirin use, cancer and polyps of the large bowel // Cancer.- 1993.- Vol. 72.- P. 1171-1177.

378. Sunde R.A. Intracellular glutathion peroxidases: Structure, regulation and function // Selenium in biology and human health / Ed. R.F. Burk. N.Y.: SpringerVerlag, 1994.-P. 146-177.

379. Sundaram G.S. Serum hormones and lipoproteins in benign breast disease // Cancer Res.- 1981.- Vol. 41.- P. 3814-3816.

380. Sutrik-Ware L.R. Inadequate corpus luteum function in women with benign breast disease // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1977.- Vol. 44.- P. 771-774.

381. Tanaka T., Kojima T., Okumura A. Inhibitory effect of the non-steroidal antiinflammatory drugs indomethacin and piroxicam on 2-acetylaminofluorene-induced liver carcinogenesis in male ACI/N rats // Cancer Letters.- 1993.- Vol. 46.-P. 111-118.

382. Tappel A.L. Vitamin E and selenium protection from in vivo lipid peroxidation//Ann. N. Y.Acad. Sci.- 1980.-Vol 335.- P. 18-31.

383. The Alpha-tocopherol, Beta-carotene Prevention Study Group: The effect of vitamin E and beta-carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers // N. Engl. J. Med.- 1994.- Vol. 330.- P. 1029-1035.

384. Thompson H.J., Tagliaferro A.R. Effect of selenium on 7,12- dimethylben-zanthracene-induced mammary tumorogenesis // Fed. Proc. — 1980.- Vol. 39.- P. 1117.

385. Thompson H.J., Meeker L.D., Becci P.J. Effect of combined selenium and retinyl acetate treatment on mammary carcinogenesis // Cancer Res.- 1981a.- P. 1413-1414.

386. Thompson H.J., Soule R.A., Becci P.J. Inhibition of mammary tumorogenesisby gradded levels of selenium // Fed. Proc.- 19816.- Vol. 40.- P. 929.

387. Thompson H.J., Meeker L.D. & Kokosa A.S. Effect of inorganic and organic forms of dietary selenium on promotional stage of mammary carcinogenesis in the rat // Cancer Res.- 1984.- Vol. 44.- P.2803-2806.

388. Thompson H.J., Jiang C., Lu J., Mehta R.G., Piazza G.A., Paranak N.S., Pamukcu R. & Ahnen D.J. Sulfone metabolite of sulindac inhibits mammary carcinogenesis // Cancer Res.- 1997.- Vol. 57.- P. 267-271.

389. Thun M.J., Namboodiri M.M. & Heath C.W.Jr. Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer//New Engl. J. Med.- 1991.- Vol. 325.- P. 1593-1596.

390. Thun M.J., Calle E.E., Namboodiri M.M., Flanders W.D., Coates R.J., Bvers T., Boffetta P., Garfinkel L. & Heath C.W.Jr. Risk factors for fatal colon cancer in a large prospective study // J. natl. Cancer Inst.- 1992.- Vol. 84.- P. 1491-1500.

391. Thun M.J., Namboodiri M.M., Calle E.E., Flanders W.D. & Heath C.W.Jr. Aspirin use and risk of fatal cancer // Cancer Res.- 1993.- Vol. 53.- P. 1322-1327.

392. Tsujii M. & DuBois R.N. Alterations in cellular adhesion and apoptosis in epithelial cells overexpresing prostaglandin endoperoxide synthase-2 // Cell.-1995.- Vol. 83.- P. 493-501.

393. Uchiyama M., Mihara M. Determination of Malonaldehyde Precursor in tissues by Thiobarbiturik Acid Test // Analyt. Biochem.- 1978.- Vol. 86, №1.- P. 2710278.

394. Van den Brandt P., Goldbobm R., van't Veer P. A prospective cohort study of toe-nail selenium levels and risk of gastrointestinal cancer // J. natl. Cancer Inst.-1993.- Vol. 85.- P. 224-229.

395. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action foraspirin-like drugs // Nature new biol.- 1971.- Vol. 231.- P. 232-235.

396. Vane L.R. Towards a better aspirin // Nature.- 1994.- Vol. 367.- P. 215-216.

397. Virtamo J., Valkeila E., Alftban G. Serum selenium and risk of cancer // Cancer.- 1987.- Vol. 60.- P. 145-148.

398. Vojdani A., Bazargan M., Vojdani E., Wright J. New evidence for antioxidant properties of vitamin C // Cancer Detect. Prev.- 2001.- Vol. 25.- P. 222.

399. Wald N.J., Boreham J., Hayward J.Z. Plazma retinol, p-carotene and vitamin E levels in relation to the future risk of breast cancer // Brit. J. Cancer.- 1984.- Vol. 49.- P. 321-324.

400. Walsh P.V. Luteal phase function and benign breast disease // Baum M., George W.D., Hughes L.E. Benign breast disease.- 1984,- Royal Society of Medicine.- Vol 76.- P. 115-120.

401. Wang D.Y., Fentiman I.S. Epidemiology and endocrinology of benign breast disease // Breast Cancer Res.- 1985.- Vol. 6.- P. 5-36.

402. Wang R. Investigation on the effect of selenium on T-lymphocyte proliferation and its mechanisms // Tongii tike daxue xuebao.- J. Tongii Med. Univ.- 1992.-Vol. 6.- P. 221-230.

403. Wang X.H., Zhang X.Y. and Chen X.T. Ascorbic acid inhibition of 3-methylcholanthrene-induced carcinoma of glandular stomach in mice // Clin. Med. J.- 1984.- Vol. 97 (3).- P. 215-222.

404. Wargovich M.J., Chen C.D., Harris C., Yang E. & Velasco M. Inhibition of aberrant crypt growth by non-steroidal anti-inflammatory agents and differentiation agents in the rat colon // Int. J. Cancer.- 1995.- Vol. 60.- P. 515-519.

405. Watson R.R., Prabhala R.H., Plezia P.M. & Alberts D.S. Effects of beta-carotene on lymphocyte subpopulations in elderly humans: Evidence for a dose-response relationship // Am. J. clin. Nutr.- 1991.- Vol. 53.- P. 90-94.

406. Wattenberg L.W. Inhibitors of chemical carcinogenesis // Adv. Cancer Res.-1978.- Vol. 26.- P. 197-226.

407. Whate D. Natural killer (NK) activity in peripheral blood lymphocytes of patients with benign and malignant breast disease // Brit. J. Cancer.- 1982.- Vol. 46.-P. 611-616.

408. Willet W.C., Morris J.S., Pressel S., Taylor J.O., Polk B.F., Stampfer M.J., Rosner B., Schneider K. & Hames C.G. Prediagnostic serum selenium and risk of cancer // Lancet.- 1983.- №7.- P. 130-134.

409. Willet W.C. & Stampfer M.J. Selenium and human cancer: epidemiological aspects and implication for clinical trials // J. Am. Coll. Toxicol.-1986.- Vol. 5.- P. 29.

410. Willet W.C. & Stampfer M.J. Selenium and cancer: whether selenium protects against cancer is still unknown // Br. Med. J.- 1988.- Vol. 297.- P. 573.

411. Wilson A.C., Thompson H.J., Schedin P.J. Effect of methylated forms of selenium on cell viability and the induction of DNA strand breakage // Biochem. Pharmacol.- 1992.-Vol. 43.-P. 1137-1141.

412. Wilson V., Jones P.A. Inhibition of DNA methylation by chemical carcinogens in vitro // Cell.- 1983.- Vol. 32.- P. 239-246.

413. Wolff H., Saukkonen K., Anttila S. Expression of cyclooxygenase-2 in human lung carcinoma // Cancer Res. 1998.- Vol. 58.- P. 4997-5001.

414. Wu G.S., Zou S.Q., Liu Z.R., Tang Z.H. Celecoxib inhibits proliferation and induces apoptosis via prostaglandin E2 pathway in human cholangiocarcinoma cell lines // World J. Gastroenterol.- 2003.- Vol. 9(6).- P. 1302-1306.

415. Yamamoto I., Maruyama H & Moriguchi M. Effect of beta-carotene, sodium ascorbate and cellulose on 1,2-dimethylhydrazine-induced intestinal carcinogenesis in rats // Cancer Lett.- 1994.- Vol. 86.- P. 5-9.

416. Yamamoto I., Viale P.H. Cyclooxigenase-2: from arthritis treatment to new indications for the prevention and treatment of cancer // Clin. J. Oncol. Nurs.-2003.- Vol. 7(1).- P. 21-29.

417. Young S., Hallowes R.C. Tumors of the mammary gland // V.S. Turusoved.). Pathology of Tumors in Laboratory Animals. Vol. 1, Part l.-Lyon, IARC.-1973.- P. 31-74.

418. Yu S., Chu Y., Gong X. & Hou C. Region variation of cancer mortality inc-ndence and its relation to selenium levels in China // Ecol. Trace Element Res.-1985.- Vol. 7.- P. 21-23.

419. Yun T.-K., Kim S.-H. & Lee Y.-S. Trial of a new medium-term model using benzo(a)pyrene induced lung tumor in newborn mice // Anticancer Res.- 1995.-Vol. 15.-P. 839-846.

420. Zhang L.-X., Cooney R. V. & Bertram J.S. Carotenoids up-regulate connexin 43 gene expression independent of their provitamin A or antioxydant properties // Cancer Res.- 1992.- Vol. 52.- P. 5707-5712.

421. Zaridze D., Borisova E., Maximovitch D. Aspirin protects against gastric cancer: results of a case-control study from Moscow, Russia // Int. J. Cancer-1999.- Vol. 82.-P. 473-476.

422. Zimmermann K.S., Sarbia M., Weber A.A. Cyclooxygenase-2 expression in human esophageal carcinoma // Cancer Res. 1999.- Vol. 59.- P. 198-204.