Экспериментальное изучение фармакологических свойств солей гуминовых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Бузлама, Анна Витальевна

  • Бузлама, Анна Витальевна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2015, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.03.06
  • Количество страниц 410
Бузлама, Анна Витальевна. Экспериментальное изучение фармакологических свойств солей гуминовых кислот: дис. кандидат наук: 14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология. Москва. 2015. 410 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Бузлама, Анна Витальевна

ВВЕДЕНИЕ.................................................................................................. 7

Глава 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................... 18

1.1. Исторические этапы изучения гуминовых веществ................ 19

1.2. Определение, классификация и физико-химические свойства 21 гуминовых веществ..........................................................................

1.3. Образование гуминовых веществ в природе и промышленные 28 способы получения...........................................................

1.4. Биологические свойства и экосистемные функции гуминовых 32 веществ...........................................................................

1.5. Перспективы использования солей гуминовых кислот для

разработки лекарственных препаратов................................................................36

Заключение обзора литературы................................................................................................55

Глава 2

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................................60

2.1. Объекты исследования - изучаемые фармакологические вещества (соли гуминовых кислот)..........................................................................60

2.2. Сведения о препаратах сравнения, препараты и реактивы, использованные в экспериментальных доклинических исследованиях................................................................................................................................63

2.3. Описание используемой в исследовании тест-системы..........................67

2.4. Этические и правовые нормы доклинического исследования 69

2.5. Патологоанатомические и гистологические методы исследования....................................................................................................................................70

2.6. Методы токсикологических исследований........................................................72

2.6.1. Методы изучения острой токсичности..................................................................72

2.6.2. Изучение кумулятивных свойств ..................................................................................74

2.6.3. Методы изучения хронической токсичности....................................................75

2.6.4. Оценка аллергизирующих и местнораздражающих свойств....... 77

2.6.5. Методы изучения эмбриотоксического и тератогенного действия ... 81

2.7. Модели и методы изучения специфической активности..................82

2.7.1. Модели для изучения дезинтоксикационных и

гепатопротекторных свойств..........................................................................................82

Гексеналовый сон..........................................................................................................................................................82

Мединаловый сон..........................................................................................................................................................83

Интоксикация клозапином..............................................................................................................................84

Интоксикация окисленной олеиновой кислотой........................................................85

Острая интоксикация мезоксалилмочевиной................................................................86

Токсический гепатит, вызываемый четыреххлористымуглеродом... 87

2.7.2. Модели для изучения гипогликемической и антидиабетической

активности.................................................................... 87

Тест толерантности к глюкозе.......................................... 87

Аллоксановый сахарный диабет.......................................... 88

Стрептозоциновый сахарный диабет............................... 89

2.7.3. Модели для изучения противовоспалительных, анальгетических

и регенераторных свойств.................................................. 90

Тест уксусные корчи......................................................... 90

Электрокожное болевое раздражение................................... 91

Отек лапы крыс...................................................................... 92

Асептический формалиновый абсцесс.......................................... 93

Термический ожог кожных покровов............................................ 94

2.7.4. Модели оценки адаптогенной, актопротекторной и

поведенческой активности................................................. 96

Тест «принудительное плавание»............................................. 96

Нормобарическая гиперкапническая гипоксия................................ 97

Острый иммобилизационный стресс............................................... 97

Тест «открытое поле»................................................................... 100

Модель эвристических решений для оценки психотропной активности......................................................................................... 101

2.7.5. Методы выявления ульцерогенного действия и модель для

оценки гастропротекторных свойств................................................ 105

Выявление наличия ульцерогенного действия.................................. 105

НПВС-гастропатия............................................................................ 106

2.7.6. Модели клеточного уровня для изучения

мембранопротекторных свойств.......................................... 108

Методы биотестирования на инфузориях

Paramecium caudatum........................................................ 108

Метод регистрации эритрограмм кислотного и гипоосмотического гемолиза.............................................. 109

2.8. Методы лабораторных исследований............................................. 115

2.9. Математические методы обработки данных................................. 118

Глава 3

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ПРЕПАРАТОВ СОЛЕЙ ГУМИНОВЫХ КИСЛОТ................... 120

3.1. Физико-химические свойства солей гуминовых кислот........... 121

3.2. Изучение острой токсичности солей гуминовых кислот.......... 123

3.2.1. Острая токсичность солей гуминовых кислот при однократном внутрижелудочном введении.............................................. 123

3.2.2. Острая токсичность солей гуминовых кислот при парентеральном введении.................................................. 126

3.3. Определение наличия кумулятивного действия

солей гуминовых кислот................................................... 142

3.4. Изучение хронической токсичности солей гуминовых кислот..... 146

3.5. Изучение местно-раздражающего и аллергизирующего действия солей гуминовых кислот...................................... 173

3.5.1. Конъюнктивальная проба.................................................. 173

3.5.2. Метод накожных аппликаций............................................. 179

3.6. Изучение эмбриотоксического и тератогенного действия солей гуминовых кислот.............................................................. 182

Глава 4

ИЗУЧЕНИЕ ДЕЗИНТОКСИКАЦИОННЫХ И ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ

СОЛЕЙ ГУМИНОВЫХ КИСЛОТ............................................ 187

4.1. Скрининг дезинтоксикационной и гепатопротекторной активности в тесте гексеналовый сон...................................... 187

4.2. Изучение дезинтоксикационных свойств в тесте мединаловый сон.. 191

4.3. Изучение дезинтоксикационных свойств при

острой интоксикации клозапином..................................... 192

4.4. Изучение дезинтоксикационных свойств при интоксикации окисленной олеиновой кислотой........................................ 195

4.5. Изучение дезинтоксикационных свойств при

острой интоксикация мезоксалилмочевиной........................ 198

4.6. Изучение дезинтоксикационных и гепатопротекторных свойств при токсическом гепатите, вызываемом четыреххлористым углеродом............................................ 202

Глава 5

ИЗУЧЕНИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ И АНТИДИАБЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

СОЛЕЙ ГУМИНОВЫХ КИСЛОТ............................................ 214

5.1. Скрининг гипогликемической активности на модели глюкозо-толерантного теста на здоровых животных.............. 214

5.2. Изучение гипогликемической активности лигногумата на здоровых животных......................................................... 221

5.3. Изучение антидиабетических свойств на модели аллоксанового сахарного диабета....................................... 226

5.4. Изучение антидиабетических свойств на модели стрептозоцинового сахарного диабета.................................. 241

Глава 6

ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ, АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ И РЕГЕНЕРАТОРНЫХ СВОЙСТВ СОЛЕЙ ГУМИНОВЫХ КИСЛОТ............................................ 247

6.1. Скрининг анальгетической активности в тесте уксусные корчи ... 247

6.2. Изучение анальгетических свойств на модели электрокожного болевого раздражения....................................................... 251

6.3. Изучение противовоспалительных свойств на модели

отека лапы крыс............................................................ 255

6.4. Выявление наличия ульцерогенного действия солей гуминовых кислот............................................................ 275

6.5. Изучение регенераторных и противовоспалительных свойств гумата леонардита на модели термического ожога

кожных покровов............................................................. 277

Глава 7.

ИЗУЧЕНИЕ АДАПТОГЕННОЙ И АКТОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ СОЛЕЙ ГУМИНОВЫХ КИСЛОТ.................... 296

7.1. Скрининг адаптогенной и актопротекторной активности в

тесте «принудительное плавание»..................................... 296

7.2. Изучение адаптогенной и актопротекторной активности лигногумата в тесте «принудительное плавание».................. 300

7.3. Изучение антигипоксантных свойств лигногумата на модели нормобарической гиперкапнической гипоксии..................... 307

7.4. Изучение адаптогенных свойств лигногумата на модели острого иммобилизационного стресса................................. 312

Глава 8

ИЗУЧЕНИЕ ГАСТРОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ

СОЛЕЙ ГУМИНОВЫХ КИСЛОТ................................................ 334

8.1. Изучение гастропротекторных свойств на модели

НПВС-гастропатии..................................................................... 334

Глава 9.

ИЗУЧЕНИЕ МЕМБРАНОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ СОЛЕЙ ГУМИНОВЫХ КИСЛОТ НА КЛЕТОЧНОМ УРОВНЕ...................... 344

9.1. Скрининг биологической активности солей гуминовых кислот

на тест-системе инфузорий Paramecium caudatum..................... 344

9.2. Изучение мембранопротекторных свойств солей гуминовых кислот на тест-системе мембран эритроцитов........................ 348

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ................... 364

ВЫВОДЫ..................................................................................................... 374

ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.................................................... 375

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................ 377

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АД - артериальное давление AJTT - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза АОА - антиоксидантная активность ВДА - вертикальная двигательная активность

ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза ГДА - горизонтальная двигательная активность

ГОСТ - государственный отраслевой

стандарт ГПО - глутатионпероксидаза ГР - глутатионредуктаза ГТТ - глюкозо-толерантный тест, син.

тест толерантности к глюкозе ГФ - государственная фармакопея ГЭБ - гематоэнцефалический барьер ЕД50 - доза, вызывающая эффект у 50%

животных ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИК - инфракрасный КОЕ - колонии-образующие единицы ЛД50 - доза, вызывающая гибель 50%

подопытных животных ЛД1б-доза, вызывающая гибель 16%

подопытных животных ЛД84-Доза, вызывающая гибель 84%

подопытных животных МГО - международное общество по изучению гуминовых веществ МПД - максимальная переносимая доза МПК - максимальная переносимая концентрация

НИИ - научно-исследовательский институт

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства ОАО - открытое акционерное общество ООО - общество с ограниченной ответственностью РАН - Российская академия наук р-р - раствор

РФ - Российская Федерация

СД - сахарный диабет

СИВ - степень изменения выносливости

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СЭМ - сканирующий электронный микроскоп

ТБК-активные продукты - продукты свободно-радикального окисления, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой, в т.ч. малоновый диаль-дегид

ТИ - терапевтический индекс

ТХМ - тетрахлорметан, ССЦ, син. четы-

реххлористый углерод ТУ - технические условия ФНО-а - фактор некроза опухолей альфа ФС - фармакопейная статья ХЧ - химически чистый ЦНС - центральная нервная система ЦОГ - циклооксигеназа ЧДД - частота дыхательных движений в минуту

ЧСС - частота сердечных сокращений,

ударов в минуту ЩФ - щелочная фосфатаза ЭКГ - электрокардиограмма ЭФЛ - эссенциальные фосфолипиды ЯМР-спектроскопия - ядерно-магнитно-

резонансная спектроскопия Р-НАД- никотинамидадениндинуклео-тид, Р-никотинамидный диастере-омер

СУР - цитохром Р450, цитохром Р450-

зависимая монооксигеназа рН - водородный показатель Т°С - температура, градусов Цельсия

ВВЕДЕНИЕ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное изучение фармакологических свойств солей гуминовых кислот»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка инновационных лекарственных средств отечественного производства является одной из приоритетных задач, положенных в основу стратегии развития современной фармакологии и фармации (Стратегия ФАРМА-2020), так как, несмотря на существование более 17 ООО зарегистрированных в РФ лекарственных препаратов, до сих пор крайне остро стоит проблема недостаточной безопасности, низкой эффективности и высокой стоимости многих из них.

В связи с вышеизложенным, в частности, не теряет актуальности создание новых лекарственных средств, содержащих вещества природного происхождения. Одной из перспективных групп природных соединений для разработки лекарственных препаратов являются продукты биодеградации растительного сырья, именуемые гуминовыми кислотами (Орлов Д.С., 1997). Основными источниками возобновляемого природного сырья, пригодными для промышленного получения солей гуминовых кислот являются древесный лигнин, придонные лечебные грязи (сапропели, пелоиды), а так же бурый уголь (леонардит) (Перминова И.В., 2008). Природные гуми-новые кислоты представляют собой высокомолекулярные соединения, содержащие ароматические фрагменты, при этом преобладающими заместителями, определяющими их химическое поведение, являются кислородсодержащие функциональные группы, прежде всего карбоксильные и фенол-гидроксильные, присутствуют так же карбонильные, метоксильные, аминогруппы и др. (Лодыгин Е.Д., 2014; Орлов Д.С., 1997; Холодов В. А., 2011). Основной массив научных исследований посвящен изучению влияния гуминовых кислот на растения и состояние почвы (Ермаков Е.И., 2003; Попов А.И., 2006), а широкое практическое применение ограничивается областью агрономии и промышленной технологии.

В отечественной и зарубежной литературе имеется ряд сообщений о том, что гуминовые кислоты и их соли (гуматы) обладают комплексообра-зующими и дезинтоксикационными, противовоспалительными, антибактериальными, антиоксидантными свойствами и проявляют ряд других потенциально полезных эффектов (Аввакумова Н.П., 2011; Исматова P.P., 2007; Маслов С. Г., 2013; Сухих A.C., 2009; Aeschbacher М., 2010; Van Rensburg C.E.J., 2009). В российской медицине известно применение препаратов-прототипов и аналогов гуминовых кислот. Например, лекарственный препарат гумизоль (являлся зарегистрированным в РФ до 1997 г.), получаемый из морских лечебных грязей, проявляющий противовоспалительные и биостимулирующие свойства, применялся местно и путем электрофореза (Машковский М.Д., 1988). В качестве энтеросорбентов широко используются лекарственные препараты лигнина гидролизного (например, полифепан и др.), который является природным предшественником гуминовых кислот (Машковский М.Д., 2010). Основной сферой применения собственно гуминовых кислот и содержащих их природных субстратов в российской медицине является санаторно-курортное лечение (пелоидотерапия, бальнеотерапия) и физиотерапия (электрофорез) (Аввакумова Н.П., 2005-2011, Юбицкая Н.С., 2009, Beer A.M., 2005).

Однако, имеющаяся в научной литературе информация о фармакологических свойствах солей гуминовых кислот является недостаточной, несистематизированной и не позволяет обосновано выявить наиболее перспективные источники, которые могли бы выступить в качестве фармацевтических субстанций для разработки новых лекарственных препаратов. В настоящее время в РФ не существует лекарственных препаратов, содержащих в качестве основного и единственного компонента соли гуминовых кислот. Целесообразным представляется использовать для разработки новых лекарственных средств не природные субстраты, содержащие гуминовые кислоты, а выпускаемые промышленным путем для агротехнических

целей субстанции, характеризующиеся стабильностью состава и свойств, обусловленной стандартными условиями производства. При этом, помимо потенциальной фармакологической активности соли гуминовых кислот обладают рядом перспективных преимуществ, таких как низкая токсичность (Савченко И.А., 2014), большие запасы широкодоступного природного сырья (Перминова И.В., 2008) и невысокая себестоимость промышленного производства - розничная цена субстанции не менее чем в 7 раз дешевле по отношению к препаратам сравнения. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Экспериментальное доклиническое изучение различных видов фармакологической активности и обоснование возможности разработки лекарственных препаратов, содержащих соли гуминовых кислот, получаемые промышленным путем из различных сырьевых источников (лигногу-мата, сапропелевого гумата и гумата леонардита). ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести токсикологические исследования солей гуминовых кислот различного происхождения (лигногумата, сапропелевого гумата, гумата леонардита).

2. Провести экспериментальные доклинические исследования по выявлению перспективных видов фармакологической активности лигногумата, сапропелевого гумата, гумата леонардита:

- изучить дезинтоксикационные и гепатопротекторные свойства;

- определить наличие антидиабетической активности;

- провести исследования по выявлению адаптогенной активности;

- изучить противовоспалительные, анальгетические и регенераторные свойства,

- оценить наличие ульцерогенного действия и гастропротекторных свойств,

- выявить мембранопротекторные свойства.

3. Проанализировать дозозависимость эффектов, провести сравнительную характеристику по силе и эффективности, обосновать возможность разработки лекарственных средств, содержащих соли гуминовых кислот:

- лекарственного средства, проявляющего дезинтоксикационную активность;

- лекарственного средства для коррекции прандиальной гликемии при сахарном диабете 2 типа.

- лекарственного средства, проявляющего противовоспалительные свойства;

- лекарственного средства, обладающего регенераторным действием при местном применении;

- лекарственного средства, проявляющего гастропротекторные свойства. НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Соли гуминовых кислот (лигногумат, гумат леонардита и сапропелевый гумат) являются умеренно токсичными (3 класс токсичности и опасности в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 и по классификации И.В. Березовской, 2003, 2010), не кумулируют, обладают значительной широтой терапевтического действия (индекс широты терапевтического действия >45), не обладают органотропной токсичностью; при нанесении на кожные покровы и слизистые оболочки оказывают слабое раздражающее действие (1 класс раздражающего действия); не проявляют эмбриотоксических и тератогенных эффектов в эксперименте.

На 6 моделях интоксикаций (психотропными веществами - клоза-пин, гексенал и мединал; прооксидантами - окисленная олеиновая кислота и мезоксалиломочевина; и при токсическом гепатите, вызываемом четы-реххлористым углеродом) доказаны дезинтоксикационные свойства солей гуминовых кислот, обусловленные способностью повышать антитоксическую функцию печени и антиоксидантными свойствами. Впервые (Патент 1Ш №2232024) доказано, что при интоксикации нейролептиком клозапи-

ном лигногумат в составе комбинированной терапии с поливинилпирроли-доном обеспечивает увеличение выживаемости в 2 раза, уменьшает проявления цитолиза гепатоцитов (снижение АЛТ до нормальных значений через 96 ч) и улучшает клиническое состояние животных.

Впервые (Заявка на выдачу Патента РФ на изобретение №2003110637) выявлены антидиабетические свойства лигногумата. На моделях аллоксанового и стрептозоцинового сахарного диабета лигногумат повышает выживаемость животных (максимально - в дозе 1 мг/кг на 60%), предотвращает снижение массы тела, снижает концентрацию глюкозы (на 8 сутки - достоверно, в 4,6 раза), обеспечивает улучшение толерантности к углеводам при гликемической нагрузке, проявляет антиоксидантные свойства, достоверно уменьшает проявления диабетической полидипсии (меньше на 25,7%) и полиурии (на 27,8%), снижает выраженность деструктивных процессов в островках Лангерганса по данным гистологических исследований. Лигногумат отличается благоприятным профилем пост-прандиальной гипогликемической активности - незначительно снижает уровень гликемии натощак (на 18,6%) и при этом в большей степени, чем гумат леонардита и сапропелевый гумат проявляет сопоставимую с гли-бенкламидом гипогликемичекую активность в тесте толерантности к глюкозе (через 60 мин. снижение гликемии на 26,8%).

Доказано наличие противовоспалительной и анальгетической активности солей гуминовых кислот (3 модели - уксусные корчи, отек лапы крыс, электрокожное болевое раздражение), наиболее выраженной по большинству критериев для гумата леонардита (в дозе 1 мг/кг - снижение количества уксусных корчей в 2 раза; уменьшение отека лапы крыс на 21,9%, предотвращение сдвига лейкоцитарной формулы влево; в дозе 10 мг/кг - повышение порога болевой чувствительности на 17,7% при электрокожном болевом раздражении), сила анальгетического эффекта сопос-

тавима с диклофенаком натрия, при этом гумат леонардита является в 2,8 раза менее токсичным и не обладает ульцерогенным действием.

На модели термических ожогов кожи гумат леонардита в форме 5% мази обладает регенераторными и противовоспалительными свойствами, превосходит масло облепиховое по скорости заживления в 2 раза, обеспечивая заживление раны по «первичному натяжению» без визуальных и лабораторных признаков гнойного воспаления (снижение СОЭ на 12,5%, лейкоцитоза на 14,3%), снижает выраженность патолого-анатомических признаков ожогового стресса (инволюции тимуса, спленомегалии, гипотрофии надпочечников), способствует нормализации поведенческой активности животных по данным теста открытое поле.

Лигногумат проявляет адаптогенную активность (3 модели - острый иммобилизационный стресс, принудительное плавание, нормобарическая гиперкапническая гипоксия) средней степени выраженности и уступает экстракту элеутерококка по большинству показателей, однако обеспечивает выраженное предотвращение стрессорного ульцерогенеза - снижение частоты встречаемости язвообразования на 50% и суммарной длины язв в не менее чем в 4,6 раза (в дозе 1 мг/кг однократно внутримышечно за 1 ч до стресс-воздействия на модели острого иммобилизационного стресса).

Установлено, что лигногумат, гумат леонардита и сапропелевый гумат способствуют предотвращению НПВС-гастропатии. Впервые (Патент RU 2481111) доказано, что сапропелевый гумат в дозе 5 мг/кг однократно перорально за 50 мин. до введения диклофенака натрия достоверно снижает частоту встречаемости (на 33,4%), количество (на 87,4%), площадь (на 87,9%), обширность (на 45,4%) язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и обладает высокой противоязвенной активностью, превосходящей фамотидин в 2,4 раза.

С использованием 3-х тест-систем клеточного уровня (инфузории Paramecium caudatum, кислотный и гипоосмотический гемолиз эритроцитов)

выявлена способность лигногумата, гумата леонардита и сапропелевого гумата изменять структурно-функциональные свойства биологических мембран, что возможно является одним из механизмов регенераторного и гастропротекторного эффектов. Установлено, что гумат леонардита обладает мембранопротекторным действием, так как на 31,9% увеличивает продолжительность жизни инфузорий Paramecium caudatum при повреждающем воздействии гипертонического раствора натрия хлорида; впервые доказано (Заявка на изобретение №2013133380 и Заявка на изобретение №2013133363), что гумат леонардита достоверно снижает скорость кислотного гемолиза (максимально - в дозе 10 мг/кг, в 5,5 раз) и количество подвергшихся деструкции клеток (на 37,7%); сапропелевый гумат в дозе 1 мг/кг оказывает модифицирующее влияние при скрытых повреждениях мембраны (снижение скорости гипоосмотического гемолиза на 50,2%»), что является его дополнительной отличительной особенностью. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ Для повышения точности и облегчения планиметрических измерений впервые предложена «Палетка для планиметрических измерений объектов в биологии и медицине» (Патент RU №114147). Палетка используется для измерения размеров и площади ран и ожогов в хирургических отделениях лечебных учреждений г. Воронежа (БУ ВО «Воронежская городская клиническая больница №3»; БУЗ ВО «Воронежская городская клиническая больница скорой медицинской помощи №1», при проведении научных исследований в НИИ экспериментальной биологии и медицины при ГБОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, имеются Акты внедрения. Впервые для проведения доклинических исследований предложен простой, низкозатратный и имеющий высокий уровень воспроизводимости «Способ выявления психотропной активности лекарственных и нелекарственных веществ» (Патент RU №2506649), способ используется при проведении научных исследований в НИИ экспериментальной биологии и

медицины при ГБОУ ВПО «ВГМА им. H.H. Бурденко» Минздрава России, что подтверждается Актом внедрения. В экспериментальных доклинических исследованиях изучена фармакологическая активность солей гуминовых кислот различного происхождения (лигногумата, сапропелевого гумата и гу-мата леонардита), что может иметь прикладное значение, поскольку позволит осуществить разработку инновационных лекарственных средств, содержащих данные соединения. Научные положения, полученные в результате диссертационного исследования, внедрены в учебный процесс кафедр фармацевтического факультета ФГБОУ ВПО «Воронежский государственный университет» Минобрнауки России; кафедр медицинского факультета ГОУ «Приднестровский государственный университет им. Т.Г. Шевченко», кафедры химии и технологии биомедицинских препаратов факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов ФГБОУ ВПО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», что подтверждено Актами внедрения.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

- соли гуминовых кислот (лигногумат, сапропелевый гумат, гумат леонардита) являются низкотоксичными;

- лигногумат, сапропелевый гумат, гумат леонардита проявляют дезинток-сикационное и гепатопротекторное действие;

- лигногумат обладает антидиабетическими свойствами;

- гумат леонардита, сапропелевый гумат и лигногумат, обладают противовоспалительной и анальгетической активностью, и при этом не обладают ульцерогенным действием; мазь гумата леонардита проявляет регенераторные свойства;

- лигногумат обладает адаптогенной активностью средней выраженности;

- сапропелевый гумат, гумат леонардита и лигногумат проявляют выраженный гастропротекторный эффект при НПВС-гастропатии и стрессор-ном ульцерогенезе.

- гумат леонардита, сапропелевый гумат, лигногумат обладают мембрано-протекторными свойствами.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором самостоятельно проведен выбор направления диссертационного исследования, анализ литературных данных по изучаемой проблеме, все экспериментальные доклинические исследования выполнены автором лично, лабораторные и гистологические исследования проведены при непосредственном личном участии автора. Автором самостоятельно проведена математическая обработка данных, анализ результатов исследования, написание и оформление рукописи диссертации и автореферата. При подготовке печатных работ авторский вклад составил не менее 85%.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на 13 научных конференциях - ежегодных научных сессиях ФГБОУ ВПО ВГУ (20062014 г), Всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ», Воронеж, 2007, 2010, 2013; Межрегиональной научно-практической юбилейной конференции «Проблемы здоровьесбереже-ния школьников и студентов. Новые научные тенденции в медицине и фармации», Воронеж, 2008; а так же представлены на 15 международных, всероссийских и региональных конференциях: Научно-практической конференции «Новая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)», Ростов-на-Дону, 2006; Российской научно-практической конференции «Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств», Пермь, 2007; Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2008, 2014; I международной дистанционной научной конференции «Инновации в медицине», Курск, 2008; Конференции «Фармация и общественное здоровье», Екатеринбург, 2008; IV Международной научно-практической конференции «Ыаико\уу рогеп^а! ¿ллаага - 2008», Рггетуэ!:

Шика I БШсИа (Премышль, Польша), 2008; X конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», Томск, 2009; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям», Санкт-Петербург, 2010; XI международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке. Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни», Москва, 2010; XIV и XVI Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) «Фундаментальная наука и клиническая медицина. Человек и его здоровье», Санкт-Петербург, 2011, 2013; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Традиции и инновации фармацевтической науки и практики», Курск, 2011; IV международной научно-практической конференции «Современная медицина и фармацевтика: анализ и перспективы развития», Москва, 2012; Первой Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств», ФГБУ «НИИ фармакологии им. В.В. Закусова» РАМН, Москва, 2013.

ПУБЛИКАЦИИ

54 опубликованных печатных работы, в т.ч. 15 статей в журналах, рекомендуемых ВАК при Министерстве образования и науки РФ для публикации результатов кандидатских и докторских диссертаций, 4 Патента РФ на изобретение, 4 учебно-методических работы, 1 монография.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 410 страницах текста компьютерной верстки и содержит: введение, обзор литературы (глава 1), материалы и методы исследования (глава 2), результаты собственных исследований (главы 3—9), обсуждение результатов, выводы и практические предложения; содержит 146 таблиц, 34 рисунка. Список литературы включает 307 источников, из них 208 отечественных, 99 зарубежных.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает благодарность научному консультанту д.м.н., профессору Чернову Ю.Н. за всестороннюю поддержку, оригинальные идеи, ценнейшие советы и помощь в работе над диссертационным исследованием и обсуждении результатов; д.б.н., проф. Рецкому М.И., к.фарм.н., доц. Сафоновой Е.Ф., к.б.н. Водолазскому Ю.В., к.б.н. Жаркому Б.Л., к.м.н. Дроновой Ю.М., к.м.н. Мубаракшиной O.A. и другим сотрудникам организаций, в которых проводились исследования - за помощь и совместный труд при проведении экспериментальной части работы; заведующему кафедрой фармакологии ФГБОУ ВПО ВГУ д.м.н., профессору Николаевскому В.А. - за понимание и неоценимую помощь при проведении экспериментов и обсуждении результатов; отдельную признательность за поддержку и помощь заведующей кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко д.м.н., профессору Батищевой Г.А; особую благодарность - декану фармацевтического факультета ФГБОУ ВПО ВГУ д.фарм.н., профессору Сливкину А.И. - за поддержку и организационную помощь.

Глава 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Широко известным является тот факт, что в настоящее время во всем мире наблюдается очередной этап повышенного интереса к изучению свойств и возможностей использования в медицине соединений природного происхождения. Одной из групп таких соединений следует считать гу-миновые вещества, представляющие собой высокомолекулярные соединения, являющиеся естественными продуктами биодеградации растительных компонентов [52, 115, 116, 118, 131, 176].

В последние годы гуминовые вещества привлекают интерес ученых различных отраслей, в том числе специалистов в области медицины и фармации [1, 2, 8, 94, 196, 244]. Основными предпосылками такого интереса является то, что гуминовые вещества обладают рядом важных преимуществ, таких как низкая токсичность, широкая доступность и большой объем ресурсной базы, невысокая себестоимость производства, в связи с чем их следует считать перспективным сырьем для получения лекарственных препаратов или биологически активных добавок к пище.

Известно применение гуминовых веществ в различных областях промышленной технологии и агрономии [29, 31, 40, 42, 59, 267, 268], однако, их влияние на организм человека и фармакологические свойства изучены не достаточно, удобных для применения лекарственных препаратов, содержащих данные вещества, практически не существует. Вышеизложенные предпосылки свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения свойств гуминовых веществ и разработки лекарственных препаратов на их основе.

1.1. ИСТОРИЧЕСКИЕ ЭТАПЫ ИЗУЧЕНИЯ ГУМИНОВЫХ ВЕЩЕСТВ

Полагают, что научные основы понимания структуры и свойств гуми-новых веществ были заложены в 18 веке немецким ученым Францом Карлом Ахардом, который в 1786 г впервые методом щелочной экстракции выделил гуминовые вещества из торфа и описал их физико-химические свойства. Термин «гуминовые вещества» (лат. humus - почва, земля) был предложен немецкой школой исследователей, разработавшей так же их первые классификации и способы получения из природных объектов [45, 52].

Один из великих шведских ученых-химиков Ионе Якоб Берцелиус уделил значительное внимание гуминовым веществам в книге «Учебник химии» (1839), где им было посвящено несколько разделов. Берцелиус достаточно подробно описал состав и происхождение данных соединений и их взаимодействие с катионами металлов [115-118]. В отличие от классических руководств 19 века, подробно описывающих гуминовые кислоты, гу-мин, креновые и апокреновые кислоты (фульвокислоты), во многих современных руководствах по химии природных соединений или органической химии зачастую не упоминается о существовании данной группы веществ.

Одним из основоположников современной российской школы исследователей гуминовых веществ является Дмитрий Сергеевич Орлов - доктор биологических наук, ранее заведующий кафедрой, ныне - профессор кафедры химии почв факультета почвоведения Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова [45, 52, 115-118]. В 20 веке в изучение гуминовых веществ значительный научный вклад внесли российские ученые -почвоведы и химики: И.В. Тюрин, М.М. Кононова, Л.А. Христева, С.С. Драгунов, Л.Н. Александрова, И.В. Перминова, А.И. Попов, а так же исследователи зарубежных стран - В. Фляйг (ФРГ), М. Шнитцер (Канада),

Ф. Дюшофур (Франция), Ф. Стевенсон (США), Т. Хаяси (Япония), М.Х.Б. Хейес (Англия) и др.

Существует Международное общество по изучению гуминовых веществ (МГО), созданное в 1981 г для объединения почвоведов, геологов, химиков, экологов, технологов, инженеров и других специалистов, занимающихся проблемами исследования гуминовых веществ. В 1983 г в США (штат Колорадо) состоялась Первая Международная конференция 1Н88, такие конференции проходят в настоящее время регулярно в разных странах. Российское отделение МГО создано в 1994 г, а в 2002 году принято решение об организации регионального отделения МГО стран СНГ (ОСНГ МГО). Координатором ОСНГ МГО является доктор химических наук Ирина Васильевна Перминова (химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова). На настоящий момент МГО насчитывает около 900 действительных членов и является общепризнанным лидером по распространению и углублению знаний в области гуминовых веществ. Кроме того, существует Российское общество по изучению гуминовых веществ (РОГВ), идея создания которого принадлежит Д.С. Орлову.

В настоящее время известны принципиальный состав и важнейшие физико-химические свойства гуминовых веществ, разработаны методы получения из различных сырьевых объектов, проведено изучение их влияния на почву, растения, микроорганизмы [294]. Выявлены возможности использования гуминовых веществ в различных технических областях: при производстве фильтров, строительных материалов, красителей, аккумуляторов, буровых растворов, смазочных, охлаждающих и промывочных жидкостей, для рекультивации почв и дезактивации токсичных отходов, при вермиком-постировании и др. [246]. Наиболее широко известно использование гуминовых соединений в качестве стимуляторов роста растений [21, 59, 127, 135-138, 192, 193]. Однако до сих пор практически не изучено влияние гуминовых веществ на организм животных и человека.

1.2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛАССИФИКАЦИЯ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГУМИНОВЫХ ВЕЩЕСТВ

Классическое определение данной группы соединений по Д.С. Орлову: «Гуминовые вещества - это более или менее темноокрашенные азотсодержащие высокомолекулярные соединения преимущественно кислотной природы» [115]. В соответствии с современными воззрениями общепринятые определение и классификация гуминовых соединений основаны на способах выделения и совокупности свойств (например, растворимости в кислотах и щелочах), а не на законах химического строения. В настоящее

время к группе «гуминовые вещества» относят 4 класса соединений [115, 130, 131], основные классификационные признаки которых представлены на рисунке (Рис. 1.1).

Рис. 1.1. Классы гуминовых веществ и их основные отличительные особенности

Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бузлама, Анна Витальевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аввакумова Н. П. Биохимические аспекты терапевтической эффективности гумусовых кислот лечебных грязей: монография / Н. П. Аввакумова. - Самара: СамГМУ, 2002. - 124 с.

2. Аввакумова Н. П. Антиоксидантные свойства гуминовых веществ пе-лоидов / Н. П. Аввакумова, А. Я. Герчиков, В. Р. Хайруллина // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 3. - С. 50-51.

3. Аввакумова Н. П. Репаративное действие пелоидопрепаратов: сравнительные аспекты / Н. П. Аввакумова, Е. В. Орлов, М. А. Кривопалова // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т. 7. - С. 147.

4. Агапов А. И. Парамагнитные свойства и структура пелоидопрепаратов гуминовой природы / А. И. Агапов, Е. Е. Катунина // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2010. - Т. 12, №1-8.-С. 2007-2010.

5. Агапов А. И. Способ получения пелоидопрепаратов гуминового ряда / А. И. Агапов, Н. П. Аввакумова, Е. К. Баталова // Вопр. Курорт. Физиотер. Леч. Физ. Культ. - 1999. - №2. - С. 33-35.

6. Адсорбционная способность в ряду гумусовых кислот пелоидов / Н. П. Аввакумова [и др.] // Сорбционные и хроматографические процессы. - 2006. - Т. 6. - Вып.6. - Ч. 2. - С. 1060-1065.

7. Антибактериальная активность гуминового препарата, произведенного из лечебной торфяной грязи Джелал-Абадского месторождения Киргизии / Н. 3. Гаджиева [и др.] // Биологические науки. -1991.-№ 10.-С. 109-113.

8. Антимикробная активность гумата натрия, выделенного из торфа / Р. Р. Исматова, А. У. Зиганшин, Л. Т. Мусина, С. Е. Дмитрук // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Том 88, №5. - С. 493-495.

9. Антонюк М. В. Эффективность электрофореза с гуматом натрия при ревматоидном артрите / М. В. Антонюк, Т. Л. Магалиш // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. - 2005. - №4. -С. 20-22.

10. Артеменко П.Д. Современные медико-биологические проблемы использования минеральных и органических энтеросорбентов в качестве компонентов биологически активных добавок к пище /П.Д. Артемен-ко, А.В. Посохова, Г.А. Тарасенко // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2009. -№ 1. - С. 29-32.

11. Баженова Л. Н. Количественный элементный анализ органических соединений. Курс лекций. - Екатеринбург: Уральский государственный университет им. А. М. Горького, 2008. - 356 с.

12. Барабой В. А. Биоантиоксиданты. - К.: Книга плюс, 2006. - 459 с.

13. Безуглова О. С. Элементный состав гуминовых кислот почв урбанизированных территорий (на примере Ростова-на-Дону) / О.С. Безуглова, С.Н. Горбов //Почвоведение. - 2013. - № 11. - С. 1316.

14. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М. Л. Беленький. - Л.: Государственное издательство медицинской литературы, 1963. - 152 с.

15. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения / И. В. Березовская // Хим.-фарм. журнал. - 2003. - Т. 37, №3. - С. 32-34.

16. Березовская И. В. Прогноз безопасности лекарственных средств в доклинических токсикологических исследованиях / И. В. Березовская // Токсикологический вестник. - 2010. - №5 (104). - С. 17-22.

17. Биохимия фенольных соединений: пер. с англ. / [под ред. Дж. Хар-борна]. - М.: Мир, 1968. - 448 с.

18. Бокучава Н. Лечебные грязи Грузии / Н. Бокучава. - Тбилиси: Издательский дом «Технический университет», 2009. - 157 с.

19. Брехман И. И. Человек и биологически активные вещества / И. И. Брех-ман. - Л.: Наука, 1980.-120 с.

20. Ванюшкин А. Н. Мембраностабилизирующий эффект фитоадаптоге-нов как показатель их адаптогенной активности / А.Н. Ванюшкин, Ф. П. Крендаль, С. В. Козин // Экологофизиологические проблемы адаптации: 7 Всерос. симпоз.: сб. науч.тр. - М. - 1994. - С. 43.

21. Вержук В. Г. Влияние гуминовых кислот на рост и развитие растений и устойчивость их к холодовому стрессу / В. Г. Вержук; С. Н. Митяшина // III съезд Докучаевского обществава почвоведов. -Кн.1. -М., 2000. - С. 282-283

22. Веселовский В. А. Хемилюминесцентный метод анализа в биологии // Спектроскопические методы исследования в физиологии и биохимии: сб.науч. тр. - Л.: Наука, 1987. - С. 34-37.

23. Виру А. А. Гормональные механизмы адаптации и тренировки. - Л.: Наука, 1981. - 155 с.

24. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы и клеточная хемилюми-несценция / Ю. А. Владимиров, Е. В. Проскурнина //Успехи биологической химии. - 2009. - Т. 49. - С. 341.

25. Владимиров Ю. А. Кинетическая хемилюминесценция как метод изучения реакций свободных радикалов / Ю. А. Владимиров, Е. В. Проскурнина, Д. Ю. Измайлов // Биофизика. - 2011. - Т. 56, № 6. -С.1081-1090.

26. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский образовательный журнал. -2000. -№12. - С.13-19.

27. Влияние грязевых аппликаций на состояние ацетатной язвы у белых крыс / Н. Н. Абушинова, Г. Е. Самонина, Л. П. Яшина и др. // Вопр. Курорт. Физиотер. Леч. Физ. Культ. - 2001. - №3 . - С. 27-28.

28. Влияние гуминовых кислот пелоидов на показатели нативных и модифицированных клеток крови / Н. П. Аввакумова [и др.] //

International Journal on Immunorehabilitation. Вып.: Физиология и патология иммунной системы. - 2004. - Т.6, №1. - С. 29-30.

29. Влияние комплексного препарата гуминовых кислот и микроэлементов на урожайность и устойчивость к болезням яровой пшеницы / Т. И. Бурмистрова [и др.] // Агрохимия. - 2011.- № 9. - С. 64-67.

30. Влияние природных гуминовых кислот на маточно-плацентарное кровообращение у крыс в эксперименте / Р. А. Кузнецов [и др.] // Нижегородский медицинский журнал. - 2005. - № 3. - С. 61-64.

31. Влияние состава экстрактов торфа и биогумуса на их физиологическую активность / И. Я. Духанина [и др.] // Химия растительного сырья. - 1998. - Т. 2, № 4. - С. 47-51.

32. Возможные механизмы биологического действия гуминовых веществ /Стом Д. И. [и др.] //Сибирский медицинский журнал. - 2008. - № 6. -С. 76-79.

33. Волкова О. В. Гистология, цитология и эмбриология / О. В. Волкова, Ю. К Елецкий, Т. К. Дубовая. - М.: Медицина, 1996. - 544 с.

34. Волюсикин А. Н. Мембраностабилизирующий эффект фитоадаптоге-нов как метод оценки их качества и фармакотерапевтической эффективности / А. Н. Волюсикин, С. В. Грачев, Ф. П. Крендаль // Человек и лекарство: VI Российский Национальный Конгресс, Москва, 1997 г.: сб. науч. тр. - М., 1997. - С. 249.

35. Воскресенский О. Н. Фармакология биоантиоксидантов и их роль в фармакопрофилактике свободнорадикальной патологии хронических заболеваний зрелого и пожилого возраста // Тез. докл. 5-го съезда фармакологов Украины. - Запорожье, 1985. - С. 29-30.

36. Гайдышев И. П. Решение научных и инженерных задач средствами Excel, VBA и СС++ / И. П. Гайдышев. - СПб.: БХВ-Петербург, 2004. -512 с.

37. Гальванизация области печени в сочетании с приемом гумината в

комплексном восстановительном лечении больных, перенесших оперативные вмешательства на желудке и желчевыводящих путях / Н. В. Драгомирецкая [и др.] // Вопр. Курорт. Физиотер. Леч. Физ. Культ. -

2002, №1.-С. 20-22.

38. Гацура В. В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В. В. Гацура. - М.: Медицина, 1974.- 131 с.

39. Гительзон И. И. Эритрограммы как метод клинического исследования крови /И. И. Гительзон, И. А. Терсков. - Красноярск : Изд-во Сибирского отделения Академии наук СССР, 1959. - 247 с.

40. Гладков О. А. Особенности и перспективы использования лигногу-миновых препаратов в экологически ориентированном земледелии / О. А. Гладков, И. В. Соколова, Л. В. Тугаринов // Гуминовые вещества в биосфере: II Международн. конференция: сб. науч. тр. - М.-СПб,

2003.-С. 101-102.

41. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1999.-459 с.

42. Гоготов А. Ф. Азопроизводные лигнина: синтез, свойства и применение (обзор) / А. Ф. Гоготов // Химия растительного сырья. -1999. - № 1. - С. 39-52.

43. Гольдберг Д. И. Справочник по гематологии с атласом микрофотограмм. Изд. 6-е, перераб. и доп. / Д. И. Гольдберг, Е. Д. Гольдберг. -Томск: Изд-во Томского университета, 1980. - 268 с.

44. Гончаренко Е. Н. О механизме радиомиметического действия окисленной олеиновой кислоты на организм животного / Е. Н. Гончаренко, Ю. Б. Кудряшов // Научные доклады Высшей школы. Биологические науки, 1964. - №2. - С. 88-90.

45. Горовая А. И. Гуминовые вещества / А. И. Горовая, Д. С. Орлов, О. В. Щербенко. - Киев: Наук, думка, 1995. - 304 с.

46. Гостищева М.В. Антиоксидантная активность гуминовых кислот торфов Западной Сибири / М.В. Гостищева, И.В.Федько, М.А. Солдатки-на // Всероссийская конференция молодых ученых и II школа им. академика Н.М. Эммануэля «Окисление, окислительный стресс, антиок-сиданты», Москва, 2006 г.: сб. науч. тр. - М., 2006. - С. 88-89.

47. Гостищева М.В. Исследование химических и биологических свойств гуминовых кислот торфов различного происхождения / М.В. Гостищева, Л.И. Инишева, И.В. Федько // Торф в решении проблем энергетики, сельского хозяйства и экологии: международная конференции, Минск, 2006 г.: сб.науч.тр. - Минск, 2006. - С. 181-184.

48. Гостищева М. В. Характеристика химических и биологических свойств различных фракций гуминовых кислот торфов и сапропелей / М.В. Гостищева // Болота и биосфера: материалы пятой научной школы, Томск, 2006 г.: сб.науч.тр. - Томск: ЦНТИ, 2006. - С. 168-175.

49. Государственная фармакопея СССР. XI издание. - Выпуск 1. - М.: Медицина, 1987. -335 с.

50. Гравитис Я. А. Строение лигнина как полимера. Структура и образование лигнина с точки зрения теории ветвящихся процессов / Я. А. Гравитис, В. Г. Озоль-Калнин // Химия древесины. - 1977. - ТЗ. -С. 24-30.

51. Грушников О. П. О неоднородности природного лигнина / О. П. Грушников, Н. Н. Шорыгина // Успехи химии. - 1971. - Т. 40, №8. -1394-1415.

52. Гуминовые вещества в биосфере / под ред. Д. С. Орлова. - М.: Наука, 1993.-237 с.

53. Гумусовые кислоты торфа - эффективные катализаторы диспропор-ционирования супероксида / И. Ю. Вашурина [и др.] //Химия и технология растительных веществ: IV всеросс. Научная конференция, Сыктывкар, 2006 г.: сб.науч.тр. - Сыктывкар, 2006. - С. 237.

54. Дардымов И. В. Женьшень, элеутерококк (К механизму биологического действия) / под ред. И.И. Брехмана. - М.: Наука. - 1976. - 181 с.

55. Демин В. В. Природа биологического действия гуминовых веществ. Часть 1. Основные гипотезы / В. В. Демин, В. А. Терентьев, Ю. А. Завгородняя // Роль почв в биосфере. Труды института экологического почвоведения МГУ, серия Модели почвообразования. Функционирование почв в экосистемах. Почвенная биота. - Т. 6. - М.: Советский спорт. - С. 78-85.

56. Дурнова Г. Н. Динамика морфологических изменений в надпочечниках и лимфоидных органах крысы при иммобилизационном стрессе / Г. Н. Дурнова, А. С. Капланский, Е. В. Глаголева // Арх. анат., гистол. и эмбриол. - 1983. - Т. 85, №7. - С. 67.

57. Елизарова О. Н. Пособие по токсикологии для лаборантов / О. Н. Елизарова, Л. В. Жидкова, Т. А. Кочеткова. -М.: Медицина, 1974. -168 с.

58. Елизарова О. Н. Клеточные культуры как биологическая модель в токсикологических исследованиях: Научный обзор. Серия «Гигиена» / О.Н. Елизарова, Р. А. Рязанова. - М., 1982. - 60 с.

59. Ермаков Е. И. Гуминовые вещества - эффективный прием биологической коррекции продуктивности растительных сообществ / Е. И. Ермаков, А. И. Попов, Н. А. Лыкова // Гуминовые вещества в биосфере: 2 Международная конференция: сб. науч. тр. - М.: Изд. МГУ. - 2003. 105-106.

60. Жоробекова Ш. Ж. Влияние состава дисперсионной среды на струк-турообразование гидрогелей гуматов / Ш. Ж. Жоробекова, Ч. А. Усупбаева // Химический журнал Казахстана. - 2009. - № 1(24). - С. 12-16.

61. Жоробекова Ш. Ж. К вопросу о биологической активности гуминовых кислот торфа. Химическая природа и механизм действия / Ш. Ж. Жоробекова, А. Д. Басубаева, 3. Ф. Волощук // Торф, его свойства и перспек-

тивы применения: международный симпозиум IV и II комиссии МТО: сб. науч. тр. - Минск, 1982. - С. 68-72.

62. Запрометов М. Н. Специализированные функции фенольных соединений в растениях / М. Н. Запрометов // Физиология растений. - 1993. - Т. 40,№6.-С. 921.

63. Измеров Н. Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии / Н. Ф. Измеров, И. В. Саноцкий, К. К. Сидоров. - М.: Медицина, 1977. - 190 с.

64. Изучение общетоксического действия гуминовых веществ озерного сапропеля / И. А. Савченко [и др.] // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2014. - Т. 125, № 2. - С. 83-86.

65. Изучение химико-токсикологических свойств гуминовых кислот низинного торфа Томской области / М.В. Гостищева [и др.] // Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15, № 2. - С. 19-24.

66. Интегральная оценка влияния гуминовых пелоидопрепаратов на острое экссудативное воспаление / Н. П. Аввакумова [и др.] // Человек и лекарство: XI рос. нац. конгр.: сб.науч.тр. - М., 2004. - С. 753.

67. Исматова Р. Р. Влияние гумата натрия из торфа Томской области на аллергические реакции / Р. Р. Исматова, А. У. Зиганшин, С. Е. Дмит-рук // Эксперим. Клин. Фарм. - 2007. - Т. 70, №6. - С. 29-31.

68. Исматова Р. Р. Перспективы использования в медицине гумата натрия, выделенного из торфа томской области /Р. Р. Исматова, А. У. Зиганшин // Эфферентная терапия. - 2007. - Т. 13, №4. - С. 45—47.

69. Исматова Р. Р. Экспериментальное изучение гумата натрия из торфа для применения при аллергодерматозах / Р. Р. Исматова, А. У. Зиганшин, С. Е. Дмитрук // Современные наукоемкие технологии. - 2007. -№3. - С. 28-30.

70. Исследование кардиотоксических свойств нативных гуминовых кислот торфа / М. В. Белоусов [и др.] // Бюлл. сибирской медицины. -

2014.-Т. 13, №1.-С. 14-19.

71. Кабак Я. М. Практикум по эндокринологии (основные методики экспериментально-эндокринологических исследований) / Я. М. Кабак. -М.: Московский универститет, 1968. -276 с.

72. Камышников В. С. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили: справ, пособие / В. С. Камышников. -Минск: Беларус. навука, 1999. -415 с.

73. Каркищенко Н. Н. Основы биомоделирования / Н. Н. Каркищенко. -М.: Межакадемическое изд-во ВПК, 2004. - 607 с.

74. Кассиль Г. Н. Реакция симпато-адреналовой системы на действие безусловного и условного стимулов при формировании и угашении условенорефлекторной вкусовой аверсии у половозрелых крыс линии Вистар // Успехи физиол. наук. - 1994. - Т. 25, №3. - С. 32.

75. Киршенблат Я. Д. Общая эндокринология: учеб. пособие для студ. биолог, специальностей ун-тов. - 2-е изд., перераб. и доп. / Я. Д. Киршенблат. - М.: Высш. шк., 1971. - 384 с.

76. Клинико-функциональная эффективность использования эсобела у пациентов с глубоким кариесом / Н.К. Кривонос [и др.] //Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - №1. - С. 93-95.

77. Клиническая биохимия / А. Я. Цыганенко [и др.]. - М.: Триада-Х, 2002. - 504 с.

78. Клиническая лабораторная аналитика: в 5 т. / редкол.: В. В. Меньшиков (гл. ред.) [и др.]. - М.: Агат-Мед, 2002. - 807 с.

79. Колб В. Г. Справочник по клинической химии / В. Г. Колб, В. С. Камышников. - Минск: Беларусь, 1982. - 360 с.

80. Колла В. Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В. Э. Колла, Б. Я. Сыропятов. - М.: Медицина, 1998. - 263 с.

81. Крендаль Ф. П. Сравнительная характеристика препаратов из группы

фитоадаптогенов - женьшеня, элеутерококка и родиолы розовой / Ф. П. Крендаль, C.B. Козин, JI. В. Левина / Под ред. C.B. Грачева. - М.: ПРОФИЛЬ. - 2007. - 392 с.

82. Кругликов Г. О. Глутатионпероксидазная и глутатионредуктазная активность печени крыс после введения селенита натрия /Г.О. Ко-ролюк, И. М. Штутман //Укр. биохим. журнал. - 1976. - №2. - С. 223-227.

83. Кузнецов Р. А. Основные механизмы профилактики и коррекции плацентарной недостаточности гуминовыми соединениями в эксперименте / Р. А. Кузнецов, Л. П. Перетятко // Вестник новых медицинских технологий: периодический теоретический и научно-практический журнал. - 2007. - Т. 14, № 3. - С. 19-23.

84. Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте / И. П. Западнюк [и др.]. - 3-е изд., перераб. и доп. - Киев: Вища школа, 1983. - 383 с.

85. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / под ред. В. В. Меньшикова. - М.: Медицина, 1987. - 368 с.

86. Лакин Г. Ф. Биометрия. Учебное пособие для биол. спец. вузов, 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Высшая школа, 1990. - 352 с.

87. Леванова В. П. Технология, свойства и применение энтеросорбен-тов на основе гидролизного лигнина : автореферат дис. ... д-ра тех-нич. наук : 05.21.03 / Всероссийский НИИ гидролиза растительных материалов. - СПб., 1995. - 33 с.

88. Левинский Б. В. Все о гуматах. Издание четвертое и дополненное. -Иркутск, 2000.-71 с.

89. Лечебное применение грязей (учебное пособие) / И. Н. Андреева, О. В. Степанова, Л. А. Поспеева, С. А. Тимошин // Физиотерапия, бальнеология, реабилитация: Научно-практический журнал. - 2004. - №5. - С. 46-52.

90. Лигнины: структура, свойства и реакции / под ред. К. В.Сарканена, К.

X. Людвига / пер. с англ. - М.: Лесная промышленность, 1975. - 632 с.

91. Лифшиц В. М. Биохимические анализы в клинике: Справочник, 2-е изд. / В. М. Лифшиц, В. И. Сидельникова. - М.: Медицинское информационное агентство, 2001. - 303с.

92. Лиштван И. И. Физические свойства торфа и торфяных залежей / И. И. Лиштван, Е. Т. Базин, В. И. Косов. - Минск, 1985. - 40 с.

93. Лодыгин Е. Д. Молекулярный состав гумусовых веществ тундровых почв (13-ЯМР-спектроскопия) / Е. Д. Лодыгин, В. А. Безносиков, P.C. Василевич // Почвоведение. - 2014. - №5. - С. 546.

94. Лотош Т. Д. Механизм действия гуминовых веществ торфа // Комплексное использование торфа в народном хозяйстве: сб. науч. тр. Минск, 1981. - С. 100-101.

95. Лурье Г. В. Эффективность различных методик электрофореза гуми-золя из среды димексида при язвенной болезни желудка / Г. В. Лурье // Современные аспекты курортной гастроэнтерологии: сб. науч. тр. -Пятигорск, 1988. - С. 46^19.

96. Мартыненко С. В. ИК-спектроскопическое и потенциометрическое исследование состава и строения гуминовых кислот / С. В. Мартыненко, К. Е. Стекольников, В. В. Котов // Сорбционные и хромато-графические процессы. - 2003. - Т. 3, № 2. - С. 199-205.

97. Масленников Б. И. Исследование ионообменных свойств торфяных гуминовых кислот с целью применения их в производстве лекарственных препаратов / Б. И. Масленников, Н. Н. Осипенко // Аспирант и соискатель. - 2003. - №6. - С. 162-163.

98. Маслов С. Г. Изменение антиоксидантной активности гуминовых и фульвокислот в процессе хранения / С. Г. Маслов, С. А. Кусмауль, О. А. Воронова // Химия растительного сырья. - 2013. - № 4. - С. 193-199.

99. Машковский М. Д. Лекарственные средства: в 2 т. - Т. 1. - 11-е изд.

стер. - М.: Медицина, 1988. - 624 с.

100. Машковский М. Д. Лекарственные средства. - 16-е изд. перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна: Издатель Умеренков, 2010. - 1216 с.

101. Меркулов Г. В. Курс патогистологической техники / Г. В. Меркулов. -Л.: Медгиз, 1968.-339 с.

102.Меерсон Ф. 3. Адаптация, стресс и профилактика. - М.: Наука, 1981.-279 с.

103. Методики клинических лабораторных исследований. Справочное пособие. - Т. 2. Клинико-биохимические исследования. Иммунологические исследования / под ред. В. В. Меньшикова. - М.: Лабора, 2009. - 304 с.

104. Метод определения каталазы / М. А. Королюк [и др.] // Лаб. дело. -1988.-№ 1.-С. 16-19.

105. Методы определения токсичности и опасности химических веществ (токсикометрия) / [под ред. И. В. Саноцкого]. -М.: Медицина, 1970. - 342 с.

106. Молекулярные нарушения мембраны эритроцитов при патологии разного генеза являются типовой реакцией организма: контуры проблемы /Новицкий В.В. [и др.] //Бюллетень сибирской медицины, 2006. -№2. - С. 62-69.

107. Низкая токсичность и противовоспалительная активность гуматов, выделенных из торфа и сапропеля Томской области / Р. Р. Исмато-ва, А. У. Зиганшин, С. Е. Дмитрук, И. В. Федько // Казанский медицинский журнал. - 2006. - Том 87, №6 . - С. 454-455.

108. Никитин В. М. Химия древесины и целлюлозы / В. М. Никитин, А. В. Оболенская, В. П. Щеголев. - М.: Лесная промышленность, 1978. -368 с.

109. Никишина М. Б. Химический состав гуминовых кислот бурого угля Подмосковного бассейна, реакционная способность, области применения: автореф. дисс. канд. хим. наук. - СПб, 1997. - 24 с.

110. Новые гепатопротективные и противовоспалительные препараты пе-лоидов / А. С. Саратиков [и др.]. - Томск: ТГУ, 2004. - 178 с.

111. Новые стимуляторы роста зерновых культур, полученные на основе гидролизного лигнина / Л. А. Першина [и др.] // Использование лигнина и его производных в сельском хозяйстве: 2 Всесоюзная конференция, Андижан, 1985: сб. науч. тр. - Андижан, 1985. - С. 61.

112. Окислительный стресс в неотложной токсикологии / М. В. Белова, К. К. Ильяшенко, Е. А. Лужников // Общая реаниматология. - 2009. -Т. 5,-№6.-С. 40-44.

113. Омарова Г. Т. Разработка технологии получения гуматов из активированных Ой-Карагайских бурых углей: автореф. дисс. ...канд. тех-нич. наук. - Алматы, 2006. - 24 с.

114. О механизме антидотного действия гуматов по отношению к нефтепродуктам /А. В. Дагуров [и др.] // Бюлл. ВСНЦ СО РАМН. - 2005. -№6-С. 143-146.

115. Орлов Д. С. Гуминовые вещества в биосфере / Д. С. Орлов // Соросов-ский образовательный журнал. - 1997. - №2. - С. 56-63.

116. Орлов Д. С. Биогеохимия /Д.С. Орлов, О.С. Безуглова. - Р-н-Д.: Феникс, 2000. - 42 с.

117. Орлов Д. С. Органическое вещество почв Российской Федерации / Д. С. Орлов, О. Н. Безуглова, Н. И. Суханова. - М.: Наука, 1996. - 256 с.

118. Орлов Д. С. Свойства и функции гуминовых веществ // Гуминовые вещества в биосфере: сб. науч. тр. / под ред. Д. С. Орлова. - М., 1993,-С. 16-27.

119. Орлов Д. С. Химия почв / Д. С. Орлов. - М.: Изд-во МГУ, 1992. - 400 с.

120. Определение острой токсичности гуминовых кислот пелоидов / Н. П. Аввакумова [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2004. - Вып. 59.-С. 238-241.

121. Опыт лечения больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки СМТ-электрофорезом торфяной лечебной грязи в условиях дневного стационара / А. М. Корепанов [и др.] // Вопр. Курорт. Физиотер. Леч. Физ. Культ. - 2003. - № 5 . - С. 22-25.

122. Основы гистологии и гистологической техники / [под общ. ред. В. Г. Елисеева, М. Я. Субботина, Ю. И. Афанасьева, Е. Ф. Котовского]. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: Медицина, 1967. - 268 с.

123. Острые отравления лекарственными средствами и наркотическими веществами / Е. Ю. Бонитенко [и др.] / Под ред. Ю. Ю. Бонитенко, С. П. Нечипоренко. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2010. - 440 с.

124. Пат. 2110503 Российская Федерация, МПК С05С9/02, C05G3/00. Гу-матизированное минеральное удобрение и способ его получения / В.Я. Семенов, Б. В. Левинский, В. Н. Евдокимов, В. А. Говорин; заявитель и патентообладатель В.Я. Семенов, Б. В. Левинский, В. Н. Евдокимов, В. А. Говорин; заявл. 24.07.1996, опубл. 10.05.1998.

125. Пат. 2125261 Российская Федерация, МПК G01N33/00, G01N33/18, C12Q1/04. Способ биологического мониторинга экологических систем и объектов / B.C. Бузлама, Ю.Е. Ващенко, Г.А. Востроилова, Ю.Т. Титов; заявитель и патентообладатель B.C. Бузлама; заявл. 10.06.1997, опубл. 20.01.1999. - 5 с.

126. Пат. 2235548 Российская Федерация, МКИ 7 А 61 К 35/10. Раноза-живляющее средство /Е.Н. Любченко [и др.]; заявитель и патентообладатель Тихоокеан. ин-т биоорган, химии ДВО. - № 2003113570/15; заявл. 08.05.03; опубл. 08.05.03, Бюл. №2. - 5 с.

127. Пат. 2253641 Российская Федерация, МКИ 7С 05 F 3/00. Способ получения биостимулятора роста и развития растений из гумусосодержа-щих веществ /И.Н.Титов; заявитель и патентообладатель ОАО Межрегион. науч.-произв. корпорация «Пром.-инвестиц.капиталЪ». -№2002134987/12; заявл. 25.12.02; опубл. 25.12.02. Бюл.№17. -4 с.

128. Пат. 2160079 Российская Федерация, МКИ 7А61НЗЗ/04. Способ реабилитации больных остеоартрозом / Е.М. Иванов, Н.С. Юбицкая; заявитель и патентообладатель Институт медицинской климатологии и восстановительного лечения СО РАМН. - №9812085/14; заявл. 30.12.1998; опубл. 10.12.00.

129. Пат. 2196626 Российская Федерация, МКИ 7А 61 N 7/00. Способ восстановительного лечения больных остеоартрозом / Юбицкая Н.С.; Иванов Е.М.; заявитель и патентообладатель ДНЦ физиологии и патологии дыхания СО РАМН. - №2000108520/14; заявл. 05.04.00; опубл. 01.20.03.

130. Перминова И. В. Получение алкоксисилильного производного гу-миновых веществ для сорбции №(У) и Р11 (V) / И. В. Перминова С. Н. Калмыков, Карпюк Е. А. / Вопросы атомной науки и техники. Серия: Материаловедение и новые материалы. - 2013. - №1 (74). -С. 148-158.

131. Перминова И. В. Гуминовые вещества - вызов химикам XXI века // Химия и жизнь. - 2008. - № 1. - С. 50-55.

132. Перспективы применения препаратов гуминовых кислот в медицинской практике / Н. П. Аввакумова [и др.] // Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем: между-нар. науч.-практ. конф., посвящ. 85-летию академии, Санкт-Петербург, 2004: сб.науч.тр. - СПб, 2004. - С. 157-159.

133. Получение новых гуминовых препаратов из торфа / М. В. Ефанов [и др.] //Международный журнал экспериментального образования. -2013.-№ 11-1.-С. 184-186.

134. Постнов Ю. В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / Ю. В. Постнов, С. Н. Орлов. - М.: Медицина, 1987. - 192 с.

135. Попов А. И. Гуминовые вещества: свойства, строение, образование / А. И. Попов / под ред. Е. И. Ермакова. - СПб.: Изд-во С. -Петерб. ун-

та, 2004. - 248 с.

136. Попов А. И. Коллоидно-химические свойства гуминовых веществ в почвах разных зон РФ / А. И. Попов, А. С. Лунева // Гумус и почвообразование: сб. науч. тр. Санкт-Петербуржского гос. аграрного университета. - СПб., 2002. - С. 34-36.

137. Попов А. И. Биологическая активность гуминовых веществ - интегральное проявление их свойств / А. И. Попов // Почвы - национальное достояние России: материалы IV съезда Докучаевского общества почвоведов: сб. науч. тр. - Новосибирск: Наука-Центр, 2004. - С. 551.

138. Попов А. И. Биологическая коррекция продуктивности агрофитоце-нозов / А. И. Попов // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 3: Биология. - 2006. - № 1. - С. 136-147.

139. Попов А. И. Оценка качественного состава органического вещества аг-ропочв на основе выявления различных по устойчивости к окислению компонентов / А. И. Попов // Гуминовые вещества в биосфере: IV Все-рос. конф., Москва, 19-21 декабря 2007 г. - СПб.: Изд-во Санкт-Петербуржского университета, 2007. - С. 285-291.

140. Порункевич Е. Концепция 3Rs - путь к гуманизации и взаимопониманию / Е. Порункевич // Baltic J. Lab. Anim. Sei. - 1997. - №3. - С. 149-151.

141. Практикум по биофизике / В. Г. Артюхов [и др.]. - Воронеж: Изд-во ВГУ, 2001.-С. 147-161.

142. Препарат из торфа для медицины / И.Ю. Батурина [и др.] //Химия и технология растительных веществ: IV всеросс. Научная конференция, Сыктывкар, 2006 г.: сб.науч.тр. - Сыктывкар, 2006. - С. 238.

143. Препараты из лечебной грязи / под ред. Л. И. Дорофеевой. - Томск, 1983.- 109 с.

144. Применение препарата из торфа для лечения бактериального вагиноза / Ж. Г. Морева [и др.] //Успехи современного естествознания. - 2008.

-№2. - С. 66-67.

145. Применение препарата гуминовых кислот в комплексном лечении ревматоидного артрита / Н.П. Аввакумова [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т.6, №3. - С. 423.

146. Применение препарата «Томед» при лечении больных остеоартрозом коленных суставов / C.B. Королева [и др.] // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2008. - Т. 13, № 3—4. - С. 47-51.

147. Проблема нормы в токсикологии (современные представления и методические подходы, основные параметры и константы) / И. М. Трахтенберг [и др.] / [под ред. И. М. Трахтенберга]. - М.: Медицина, 1991.-208 с.

148. Прозоровский В. Б. Использование метода наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности / В. Б. Прозоровский // Фармакол. и токсиколог. - 1962. -№1. - С. 115-119.

149. Противовоспалительные и анальгетические свойства эсобела / А. С. Саратиков [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, №5.-С. 20-21.

150. Прохорова М. И. Большой практикум по углеводному и липидному обмену / М. И. Прохорова, Э. М. Туликова. - Л., 1965. - 220 с.

151.Пурыгин П. П. Выделение и исследование токсических свойств солей гуминовых кислот и возможности их применения как пищевой добавки / П. П. Пурыгин, Е. В. Бурова, И. А. Потапова / Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19, № 5. - С. 15-19.

152. Рогинский В. А. Эффективность жиро- и водорастворимых феноль-ных антиоксидантов при окислении эфиров полиненасыщенных жирных кислот в микрогетерогенных растворах / В. А. Рогинский // Биологические мембраны. - 1990. - №3 (7). - С. 297-305.

153. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях: учеб. пособие для системы меди-

цинского и фармацевтического послевузовского образования / [под ред. H. Н. Каркищенко, С. В. Грачева]. -М.: Профиль, 2010. - 358 с.

154. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / [под ред. В. П.- Фисенко и др.]. -М.: ЗАО «ИАИ «Ремедиум», 2000. - 398 с.

155. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / [под общ. ред. Р. У. Хабриева]. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2005. - 832 с.

156. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / [под ред. А.Н. Миронова]. - М.: Гриф и К, 2012.-944 с.

157. Севостьянова Н. В. Антимутагенный эффект гумизоля на культуре Т-лимфоцитов крови, обработанных циклофосфаном / Н. В. Севостьянова // Вопр. Курортол. Физиотер. Леч. Физ. Культ. - 1998. - №4. - С. 46-47.

158. Селье Г. На уровне целого организма: пер. с англ. / Г. Селье. -М.: Наука, 1972. -123 с

159. Селье Г. Стресс без дистресса. - М.: Прогресс, 1979. - 123 с.

160. Семионова М.А. Оптимизация лечения ревматоидного артрита во внекурортных условиях / М.А. Семионова // Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы: IV Междунар. конф., Минск, 2006 г.: сб.науч.тр. - Минск, 2006. - 4.1. - С. 199-201.

161. Семионова М.А. Применение гуминовых кислот в виде жидкой лекарственной формы / М.А. Семионова // Региональная медицинская наука: тенденции и перспективы развития. Аспирантские чтения - 2004: V науч. конф. молодых ученых, Самара, 2004 г.: сб.науч.тр. - Самара, 2004.-С. 506-508.

162. Семионова М. А. Химико-фармацевтическое и организационно-экономическое обоснование применения гуминовых кислот пелои-дов: автореф. дис. ... канд. фармацевт, наук / М. А. Семионова. -

Самара, 2006. - 22 с.

163. Сепетлиев Д. А. Статистические методы в научных медицинских исследованиях / Д. А. Сепетлиев. - М.: Медицина, 1968. - 420 с.

164. Сернов Л. Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л. Н. Сернов, В. В. Гацура. - М.: ВНЦ БАВ, 2000. - 352 с.

165. Сидоров К. К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К. К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ. -М.: Медицина, 1973. -Вып. 13. -С. 47-51.

166. Смычник Т. П. Электронномикроскопические исследования гумино-вых кислот / В. М. Дударчик, Т. П. Смычник // Почвоведение. - 2003. -№11.-С. 1335-1341.

167. Сравнительное фармакологическое действие препаратов пиридоксо-фота и гумината при экспериментальном поражении сетчатки / Н. I. Молчанюк [и др.] // Лжи. - 2004. -№3^. - С. 85-90.

168. Сравнительные РЖ-спектральные характеристики гуминовых кислот торфов Томской области различного генеза /Гостищева М.В. [и др.] //Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43, № 7. - С. 44-47.

169. Стальная И. Д. Метод определения малонового диальдегида с помощью 2-тиобарбитуровой кислоты / И. Д. Стальная, Т. Г. Гари-швили // Современные методы в биохимии / под ред. В. Н. Орехо-вича. -М., 1977.-С. 66-68.

170. Строение гуминовых кислот почв зонального ряда по данным спек-

1 -3

троскопии ЯМР / В. А. Холодов [и др.] // Почвоведение. - 2011. - № 9.-С. 1064-1073.

171. Степанюк Г. И. Устройство для моделирования экспериментальных ожогов / Г. И. Степанюк, В. П. Бобрук // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1990. - №2. - С. 41—42.

172. Стом Д. И. Комбинированное действие нефтепродуктов и «Гумата» на дафний / Д. И. Стом, А. В. Дагуров //Сибирский экологический жур-

нал. - 2004. - № 1. - С. 35^0.

173. Суй В. М. Лечение гумизолем больных ревматоидным артритом при различной активности болезни / В. М. Суй // Основные достижения в изучении ревматических заболеваний в СССР: II Всесоюзный съезд ревматологов: сб. науч. тр. - М., 1978. - С. 273-274.

174. Сухих А. С. К проблеме хроматографического исследования гумата натрия (Aldrich, Германия) на перешитых полисахаридных гелях /А. С. Сухих, П. В. Кузнецов // Вестник КузГТУ. - 2006. - №6. - С. 115-117.

175. Сухих A.C. Перспективы применения гуминовых и гуминоподобных кислот в медицине и фармации /A.C. Сухих, П.В. Кузнецов //Медицина в Кузбассе. - 2009. - №1. - С. 10-14.

176. Сухих А. С. Эпоксимодифицированные полисахаридные гели в химии гуминовых, гуминоподобных веществ и препаратов на их основе: автореф. дисс. канд. фамр. наук. - Тюмень, 2007. - 24 с.

177. Терапевтическая эффективность электрофореза гумусовых кислот морской лечебной грязи при остеоартрозе / Р.Ф. Тринк [и др.] //Вопр. Курорт. Физиотер. Леч. Физ. Культ. -2000, №1. - С. 27.

178. Терсков И. А. Метод химических (кислотных) эритрограмм // И. А. Терсков, И. И. Гительзон // Биофизика. - 1957. - Т.11, Вып. 2. - С. 259-266.

179. Урбах В. Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В. Ю. Урбах. - М.: Медицина, 1975. - 297 с.

180. Фармацевтические аспекты использования пелоидов Сибири. Учебное пособие для студентов фармацевтического факультета / М. В. Гостище-ва, Р. Р. Исматова, С. Е. Дмитрук, М. В. Белоусов. - Томск, 2008. - 42 с.

181. Фархутдинов Р. Р. Хемилюминесцентные методы исследования сво-боднорадикального окисления в биологии и медицине / Р. Р. Фархутдинов, В. А. Лиховских. - Уфа: Изд-во БГМИ, 1995. - 110 с.

182. ФедькоИ. В. Химико-фармакологическое исследование гуминовых

комплексов торфов Западной Сибири / И. В. Федько, М. В. Гостищева, Е. О. Писниченко // Информационные системы мониторинга окружающей среды, Томск, 2004 г.: сб.науч.тр. - Томск, 2004. - С. 54-58.

183. Федько И. В. К вопросу об использовании биологически активных гу-миновых веществ в медицине / И. В. Федько, М. В. Гостищева, Р. Р. Исматова // Химия растительного сырья. - 2005. - №1. - С. 49-52.

184. Федько И. В. Сравнительное изучение химического состава и биологической активности торфа в зависимости от степени его разложения / И. В. Федько, М. В. Гостищева, Р. Р. Исматова // Химия растительного сырья. - 2008.-№1,-С 127-130.

185. Федько И. В. Исследование антиоксидантной активности гуминовых комплексов торфа / И. В. Федько, М. В. Гостищева // Науки о человеке: VI конгресс молодых ученых и специалистов, Томск, 2005 г.: сб.науч.тр. - Томск, 2005. - С. 101-102.

186. Федько И. В. Экспериментальное изучение антигрибковых свойств торфа / И. В. Федько, Р. Р. Исматова // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - № 7. - С. 520-522.

187. Фрей-Висслинг А. Ультраструктура растительной клетки / А. Фрей-Висслинг, К. Мюлеталер: пер. с англ. Н. JI. Клячко, Н. В. Цингер. -М.: Мир, 1968.-453 с.

188. Характеристика противовоспалительной активности в ряду гумусовых кислот пелоидов по результатам морфологических исследований / Н. П. Аввакумова [и др.] // International Morphological Journal. Морфологические ведомости (приложение). - 2004. - №1-2. - С. 4.

189. Характеристика гуминовых кислот представительных видов торфов / Л. И. Инишева [и др.] // Химия растительного сырья. - 2013. - № 4. -С. 179-185.

190. Хотимченко Ю. С. Энтеросорбенты / Ю. С. Хотимченко. - Владивосток: Медицина ДВ, 2006. - 126 с.

191. Хотимченко Ю. С. Энтеросорбенты из морских биополимеров-перспективные средства для лечения и профилактики социально-значимых заболеваний / Ю. С. Хотимченко, В. В. Воробьев // Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств : фундаментальные науки новым лекарствам, Москва, 9-11 июня 2008 г.: сб. науч. тр. - М. : Слово, 2008.-С. 224-225.

192. Хрипович А. А. Новый регулятор роста растений аминогумат на основе торфа и азотсодержащих добавок / А. А. Хрипович, Н. Л. Макарова, И. В. Кляуззе // Физика и химия торфа в решении проблем экологии: Международный симпозиум, Минск, 2002 г.: сб. науч. тр. - Минск, 2002. - С. 225-226.

193. Хусам А-Д. Т. М. Торфяные гуминовые кислоты как сырье для получения биостимуляторов: автореф. дис. ... канд. хим. наук / А-Д. Т. М. Хусам. - СПб., 2004. - 20 с.

194. Ширшова Л. Т. Применение методов оптической спектроскопии для исследования гуминовых веществ мерзлых толщ / Л. Т. Ширшова, Д. А. Гиличинский, Н. В. Остроумова // Криосфера Земли. - 2013. -Т. XVII. №4.-С. 94-104.

195. Шорыгина Н. Н. Реакционная способность лигнина / Н. Н. Шорыги-на, В. М. Резников, В. В. Елкин. - М., 1976. - 368 с.

196. Шустов Л. П. Экспериментальное обоснование лечения гипертрофических и келоидных послеоперационных рубцов пелоидоультрафоно-форезом / Л. П. Шустов, С. В. Логвинов, Арий Е.Г. // Вопр. Курорт. Физиотер. Леч. Физ. Культ. - 2003. - № 4 . - С. 39.

197. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / В. А. Волчегорский [и др.]. - Челябинск: ЧГПУ, 2000. - 167с.

198. Экспериментальный сахарный диабет. Роль в клинической диабетоло-

гии / Баранов В. Г. [и др.]. - Л.: Наука, 1983. - 240 с.

199. Энтеросорбенты усиливают гепатозащитное действие эплира при экспериментальном токсическом гепатите / А. И. Венгеровский [и др.] // Эксперим. и клин. фарм. - 2001. - Т. 64, № 1. - С. 46-48.

200. Энциклопедия клинических лабораторных тестов / под ред. Н. Тица. -М.: Лабинформ, 1997. - 942 с.

201. Эффекты лигфола при радиационно-ртутном воздействии на крыс разных возрастных групп / С.Д. Иванов [и др.] // Успехи геронтол. -2007. - Т. 20, №4. - С. 64-67.

202. Юбицкая И. С. Гумат натрия в лечении больных остеоартрозом / И. С. Юбицкая, Е. М. Иванов // Вопр. Курорт. Физиотер. Леч. Физкульт. -1999.-№5. -С. 22-24.

203. Юбицкая Н. С. Использование гумата натрия в лечении больных остеоартрозом /Н. С. Юбицкая, Е. М. Иванов //Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. - 2009. - Т. 1. - 25-28.

204. Юдина Н. В. Антиульцерогенная активность фенольных соединений торфа / Н. В. Юдина, С. И. Писарева, А. С. Саратиков // Хим. растит, сырья. - 1998. - №4. - С. 29-32.

205. Юдина Н. В. Окислительно-восстановительные свойства и антирадикальная активность гуминовых кислот при воздействии УФ и видимым излучением / Н. В. Юдина, Е. В. Мальцева, О. Н. Чайковская // Журнал прикладной химии. - 2011. - Т. 84, Вып. 5. - С. 790-795.

206. Юдина Н. В. Антиоксидантные свойства и биологическая активность гуминовых препаратов / Н. В. Юдина, А. В. Савельева, С. И. Писарева // Гуминовые вещества в биосфере: III Всероссийская конференция, Санкт-Петербург, 1-3 марта 2005 г.: сб.науч.тр. - С-Пб.: Санкт-Петербургский государственный университет, 2005. - С. 125.

207. Якименко О. С. Оценка биологической активности промышленных гуминовых препаратов / О. С. Якименко, JI. П. Воронина, В. А. Терехова // Агрохимия. - 2012. - № 6. - С. 45-52.

208. Яркова Т. А. Химическая модификация структуры торфяных гуминовых кислот с целью повышения их биологической и сорбционной активности: автореф. дисс. канд. хим. наук. - М., 2007. - 19 с.

209. 3-D structural modeling of humic acids through experimental characterization, computer assisted structure elucidation and atomistic simulations. 1. Chelsea soil humic acid / M. S. Diallo [et al.] // Environ. Sci. Technol. -

2003. - Vol. 37, №9. - P. 1783 -1793.

210. Abbt-Braun G. Structural characterization of aquatic humic substances -the need for a multiple method approach / G. Abbt-Braun, U. Lankes, F. H. Frimmel // Aquat. Sci. - 2004. - №2. - P. 151-170.

211. Aeschbacher M. Novel electrochemical approach to assess the redox properties of humic substances / M. Aeschbacher, M. Sander, R. P. Schwarzenbach //Environ Sci Technol. - 2010. - Vol. 44, №1. - P. 87-93.

212. Anesio A.M. Influence of humic substances on bacterial and viral dynamics in freshwaters / A. M. Anesio [et al.] // Appl. and Environ. Microbiol.,

2004. - №8. - P. 4848—4854.

213. Antimutagenity of lignin in vitro / L. Ebringer [et al.] // Anticancer Res., 1999 Jan-Feb. - Vol. 19 (1 A). - P. 569-572.

214. A three-dimensional structure for humic acids from oxidized soil // P. G. Hatcher [et al.] // Humic substances in the global enviroment and implications on human health /eds N. Senesi, Т. M. Miano. - Amsterdam: Elsevier Science B.V., 1994.-P. 133-138.

215. Banaszkiewicz W. The influence of natural peat and isolated humic acid solution on certain indices of metabolism and of acid-base equilibrium in experimental animals / W. Banaszkiewicz, M. Drobnik // Rocz. Panstw. Zakl. Hig. - 1994. - Vol. 45, № 4. - P. 353-360.

216. Beer A. M. The influence of the initial humidity of balneological peat on its pharmacological features / A. M. Beer, P. Sagorchev, J. Lukanov // Biomed Tech (Berl).-2005. - Vol. 50, №11.-P. 366-370.

217. Beneficial effects of antioxidants in diabetes /H. Kaneto [et al.] //Diabetes. - 1999. - Vol. 48. - P. 2398-2406.

218. Bimodal effect of humic acids on the LPS-induced TNF-alpha release from differentiated U937 cells / R. Junek [et al.] //Phytomedicine. - 2009. - Vol. 16, №5.-P. 470—476.

219. Botes M. E. Phase I trial with oral oxihumate in HIV-infected patients / M. E. Botes, J. Dekker, C. E. J. van Rensburg // Drug Development Research. -2002.-Vol. 57.-P. 34-39.

220. Brzozowski T. Influence of Tolpa Peat Preparation on gastroprotection and on gastric and duodenal ulcers / T. Brzozowski, A. Dembinski, S.Konturek //Acta Pol. Pharm. - 1994. - Vol. 51, № 1. - P. 103-107.

221. Characterization, differentiation and classification of humic substances by fluorescence spectroscopy / N. Senesi [et al.] // Soil Science. - 1991. - Vol. 152.-P. 259-271.

222. Characterization of humic substances by environmental scanning electron microscopy / P. S. Redwood [et al.] // Environ. Sci. Technol. - 2005. - Vol. 39, №7.-P. 1962-1966.

223. Chemical and biochemical properties of humic substances isolated from forest soils and plant growth / S. Nardi [et al.] // Soil Science Society of America Journal. - 2000. - Vol. 64. - P. 639-645.

224. Chen Y. Effects of humic substances on plant growth / Y. Chen, T. Aviad // Humic substances in soils and crop science: selected readings /eds. P. Mac Carthy [et al.]. - Madison: Soil Science Society of America, 1990. - P. 161-186.

225. Clapp C. E. Sizes and shapes of humic substances / C. E. Clapp, H. B. Hayes // Soil Science. - 1999. - Vol. 164. - P. 777-789.

226. Collagen stabilization induced by natural humic substances / Riede U.N. [et al.] // Arch. Orthop. Trauma. Surg. -1992. - Vol. 111, №5. - P. 259-264.

227. Complexaeciao de ions metálicos em fraectoes húmicas aguaticas de diferentes tamanhos moleculares extraidas de amostras do Rio Negro - AM / S. H. Cordovil [et al.] // Anais ABQ. - 2002.- №4. - P.136-138.

228. Denisov E. T. Handbook of Antioxidants / E. T. Denisov. - CRC Press. Boca Raton, 1995.-P. 1-175.

229. Development and disappearance of tolerance to induction of interferon and tumor necrosis factor response in athletes treated with natural immu-nostimulant / A. D. Inglot [et al.] // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 1999. -Vol. 47, №4. - P. 237-244.

230. Effect of humic acids, para aminobenzoic acid and ascorbic acid on the nitrosation of the carbamate insecticide propoxur and on the mutagenicity on nitrosoprepoxur / T. Gichner [et al.] // Mutat. Res. - 1990. - Vol. 229, № l.-P. 37-41.

231. Freudenberg K. Biosynthesis and constitution of lignin / K. Freudenberg // Nature. - 1959 Apr. - Vol. 25, №183(4669). - P. 1152-1155.

232. Ghosal S. Antiulcerogenic activity of fulvic acids and 4'-methoxy-6-carbomethoxybiphenyl isolated from shilajit /S. Ghosal, S. K. Singh, Y. Kumar // Phytother. Res. -1988. - №2. - P. 187-191.

233. Gostishcheva M.V. Research of biological activity humic acids of peats / M.V. Gostishcheva, L.I. Inisheva, I.V. Fedko // Humic Substances - Linking Structure to Functions: 13th Meeting of the International Humic Substances Society, Karlsruhe, Germany, 2006. - Karlsruhe, 2006. - P. 445^148.

234. Guetzloff T. F. Does humic acid form a micelle? / T. F. Guetzloff, J. A. Rice // Sci. Total Environ. - 1994. - Vol. 152. - P. 31-35.

235. Hashiramoto M. A target of PPARgamma agonist: diabetes mellitus /M. Ha-shiramoto, K. Kaku // Nippon Rinsho. - 2010. - Vol. 68, №2. - P. 284-293.

236. Haworth R. D. The chemical nature of humic acid / R. D. Haworth // Soil Science. - 1971. - Vol. 111. - P. 71-79.

237. Humate induced activation of human granulocytes / U. N. Riede [et el.] // Virchows Arch. B. Cell Pethol. Incl. Mol. Pathol. - 1991. - Vol. 60, №1. - P. 27-34.

238. Humic acid induces apoptosis in human premyelocytic leukemia HL-60 cells / H. L. Yang [et al.] // Life Sci. - 2004. - Vol. 27, №75(15). - P. 1817-1831.

239. Humic acid induces the generation of nitric oxide in human umbilical vein endothelial cells: stimulation of nitric oxide synthase during cell injury / Y.

C. Hseu [et al.] // Free Radical Biol. Med. -2002. -Vol. 32. - P. 619-629.

240. Humic acids reduce the genotoxicity of mitomycin C in the human lym-phoblastoid cell line TK6 / G. Ferrara [et al.] // Mutat. Res. - 2006. - Vol. 603, №1.-P. 27-32.

241. Humic substances as a mediator for microbially catalyzed metal reduction /

D. R. Lovley [et al.] // Acta Hydrochim. Hydrobiol. - 1998. - Vol. 26. - P. 152-157.

242. Humics as an electron donor for anaerobic respiration / D. R. Lovley [et al.] // Environmental Microbiology. - 1999. - Vol. 1. - №1. - P. 89.

243. Humic substances as electron acceptors for microbial respiration /D. R. Levley [et al.] // Nature. - 1996. - Vol. 382. - P. 445^148.

244. Humic substances in the global environment and implications on human health / eds. N. Senesi, T. M. Miano // 6th International Meeting of the International Humic Substances Society, Monopoli, Italy, 20-25 September 1992. - Amsterdam: Elsevier Science B.V., 1994. - 1390 p.

245. Humic Substances II // Search of Structures / eds. M. H. B. Hayes, P. MacCarthy, P. L. Malcolm, R. S. Swift. - Wiley, 1989. - P. 3.

246. Humic substances: structures, models and functions / M. S. Diallo [et al.] /eds. G. Davies, E. A. Ghabbour. - Cambridge: Royal Society of Chemistry. - 2001. - 221 p.

247. Humic Substances: structures, properties and uses / eds. G. Davies, E. A. Ghabbour. - Cambridge: Royal Society of Chemistry. - 1998. - 241 p.

248.Inglot A. D. A method to assess the immunomodulating effects of the Tolpa Torf Preparation (TTP) by measuring the hyporeactivity to interferon induction and tumor necrosis factor response / A. D. Inglot, J. Zieliriska-Jenczylik, A. Sypula // Arch. Immunol. Ther. Exp. Warsz. -1993.-Vol. 41 (1), №1.-P. 87-93.

249. Investigations on some pharmacological properties of TPP / M. Filczewski [et al.] //Acta Pol. Pharm. - 1992. - Vol. 49, №4. - P. 107-113.

250. In vivo cytogenetic effects of natural humic acid / F. Bernacchi [et al.] // Mutagenesis. - 1996. - Vol. 11, №5. - P. 467-469.

251. Jones R. I. The influence of humic substances on lacustrine planktonic food chains / R. I. Jones // Hydrobiologia. - 1992. - №229. - P. 73-91.

252. Joone G. K. An in vitro investigation of the anti-inflammatory properties of potassium humate / G. K. Joone, C. E. J. van Rensburg // Inflammation. -2004. - Vol. 28, №3. - P. 169-174.

253. Joone G. K. Investigation of the immunostimulatory properties of oxihu-mate / G. K. Joone, J. Dekker, C. E. J. van Rensburg // Z. Naturforsch. -2003. - Vol. 58, №3-4. - P. 263-267.

254. Kleinhempel D. Beziehungen einiger Huminstoffkennzahlen zum Ertrag auf Schwarzerdestandorten // Albrecht.Thaer.Archiv., 1970, 14(1), - P.3-14.

255. Koziorowska J. Evaluation of potential carcinogenic properties of Tolpa Peat Preparation in vitro / J. Koziorowska, E. Anuszewska // Acta Pol. Pharm. - 1994.-Vol. 51, №1.-P. 101-102.

256. Kowalska M. Influence of Tolpa Peat Preparation on the phagocytic activity and bactericidal properties of granulocytes in healthy volunteers / M.

Kowalska, A. Denys, J. Bialek // Acta Pol. Pharm. - 1993. - Vol. 50, №4-5.-P. 393-395.

257. Kuhnert M. Characterization of coal humic acids for medical use / M. Kuhnert, V. Fuchs, H. Knauf// Arch. Exp. Veterinarmed. - 1985. - Vol. 39(3).-P. 344-349.

258. Lange N. The resorptive behavior of a low-molecular weight humic substance after a single oral administration to the rat / N. Lange, M. Kuhnert, A. Haase // Dtsch Tierarztl Wochenschr. - 1996. - Vol. 103(4). -P. 134-135.

259. Lignin biosinthesis / W. Boerjan [et al.] //Annual Review of Plant Biology. -2003.-Vol. 54.-P. 519-546.

260. Lu F. J. Humic acid induces the expression of ox-LDL receptor in HL-60 cells through activation of PPAR-gamma / F. J. Lu, Y. L. Huang, T. S. Huang // Bull. Environ. Contam. Toxicol. - 2003. - Vol. 71(2). - P. 429-436.

261. Lu F. J. Humic acid: inhibitor of plasmin /F. J. Lu, Y. S. Lee // Science of the Total Environment. - 1992. - Vol. 114. - P. 135-139.

262. Lu F. J. Humic substances shorten human plasma prothrombin time /F. J. Lu, W. W. Lin, T. S. Huang // Environmental Geochemistry and Health. -1994.-Vol. 16.-P. 65-69.

263. Lu F. J. Effect of synthetic humic acid-multimetal complex on human plasma prothrombin time / F. J. Lu, T. S. Huang, J. H. Lee // Bull. Environ. Contam. Toxicol. - 1994. - Vol. 53, №4. - P. 577-582.

264. Maslinski C. The influence of Tolpa Peat Preparation (TPP) on rat liver regeneration / C. Maslinski, W.A. Fogel, W.Andrzejewski //Acta Pol Pharm. - 1993. - Vol. 50, №4-5. - P. 413^116.

265. Modern analytical studies of humic substances / P. G. Hatcher [et al.] // Soil Sci. - 2001. - Vol. 166. - P. 770-794.

266. Nardi S. Biological activity of humus / S. Nardi, G. Concheri, G. Dell'Ag-

nola // Humic substances in terrestrial ecosystems / ed. A. Piccolo. - New York: Elsevier, 1996. - P. 361^106.

267. Pat. USA №4918059, 514-33. Low molecular weight alkali metal humi-nates, method for their preparation and applications thereof / B. Seubert [et al.]; assignee Rutgerswerke AG. - №162,741; filed 1.03.88; date of patent 17.04.90. -4 p.

268. Pat. USA №5486538, 51 H - H 92. Precious metal humâtes and their preparations / B. Seubert [et al.]; assignee Rutgerswerke Aktiengesellschaft. -№298,419; filed 29.08.94; date of patent 23.01.96. - 6 p.

269. Performance and ileal histomorphology of rats treated with humic acid preparations / B. S. Yasar [et al.] // J. Anim. Physiol, a. Anim. Nutr. -2002. - Vol.86, № 7-8. - P. 257-264.

270. Permeability changes in model and phytoplankton membranes in the presence of aquatic humic substances / B. Vigneault [et al.] // Environ. Sci. Technol. -2000. - Vol. 34, №18. - P. 3907-3913.

271. Peroxisome proliferation, adipocyte determination and differentiation of C3H10T1/2 fibroblast cells induced by humic acid: induction of PPAR in diverse cells / Y. Lee [et al.] // J. Cell. Physiol. - 1999. - Vol. 179. - P. 218-225.

272. Piccolo A. Micelle-like conformation of humic substances as revealed by size exclusion chromatography / A. Piccolo, S. Nardi, G. Concheri // Che-mosphere. - 1996. - Vol. 33. - P. 595-602.

273. Piotrowska D. The research on antioxidative properties of TOLPA Peat Preparation and its fractions / D. Piotrowska, A. Dlugosz, K. Witkiewicz // Acta Pol. Pharm. - 2000. - Vol. 57. - P. 127-129.

274. Plasma protein C activity is enhanced by arsenic but inhibited by fluorescent humic acid associated with blackfoot disease / H. L. Yang [et al.] // American Journal of Hematology. - 1994. - Vol. 46. - P. 264-269.

275. Protective effect of humus extract against trypanosoma brucei infection in mice / Kodama H. [et al.] // J. Vet. Med. Sci. - 2008. - Vol. 70, №11. - P. 1185-1190.

276. Rice J. A. Statistical evaluation of the elemental composition of humic substances / J. A. Rice, P. Mac Carthy // Org. Geochem. - 1991. - Vol. 17. - P. 635.

277. Rice-Evans C. A. Phenolic antioxidants attenuate neuronal cell death following uptake of oxidized low-density lipoprotein / C. A. Rice-Evans, Schroeter H., Williams R. J. // Free Rad. Biol. Med. - 2000. - Vol. 15, №29 (12).-P. 1222-1233.

278. Rowell M. J. Enzymically active complexes of proteases and humic acid analogues /M. J. Rowell, J. N. Ladda E. A. Paul // Soil Biology and Biochemistry. - 1973. - Vol. 5, №5. - P. 699-703.

279. Rulffs W. Rheumatic diseases of the locomotor system and their physical therapy, especially using salicyl-humin baths / W. Rulffs // Med. Mo-natsschr. - 1972. - Vol. 26, №8. - P. 394-395.

280. Russell W. M. S. The progress of Humane Experimental Technique // AT-LA. - 1999. - Vol. 27, №6. - P. 915-922.

281. Schulten H. R. A chemical structure for humic substances /H. R. Schulten, B. Plage, M. Schnitzer // Naturwissenschaften. - 1991. - Vol. 78, №7. -P. 311-312.

282. Schulten H. R. Humic complexes of diethyl phthalate: molecular modelling of the sorption process / H. R. Schulten, M. Thomsen, L. Carlsen // Che-mosphere. - 2001. - Vol. 45, №3. - P. 357-369.

283. Selye H. Syndrome produced by diverse nocuous agents / H. Selye // Nature. - 1936. - Vol. 138, № 3479. - P. 32.

284. Selye H. Stress. The physiology and pathology of exposure to stress / H. Selye. - Montreal, 1950. - P. 20.

285. Simpson A.J. Improvements in the two-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy of humic substances / Simpson A.J. [et al.] // J. Envi-

ron. Qual., 2002. - №2. - P. 388-392.

286. Study of potential systemic oxidative stress animal models for the evaluation of antioxidant activity: status of lipid peroxidation and fat-soluble antioxidants / N. Hermans [et al.] // J. Pharm. Pharmacol. - 2007. - Vol. 59, №1. - P. 131-136.

287. Studies on a novel modified lignin surfactant / J. Yanhua [et al.] // Tenside Surf. Det. - 2003. - Vol. 40. - P. 77-79.

288. Swift R. S. Molecular weight, size, shape, and charge characteristics of humic substances: some basic considerations / R. S. Swift // Humic Substances II: The Search for Structure /eds. M. H. B. Hayes [et al.]. -Chichester: Wiley-Interscience, 1989. - P. 449^165.

289. Szkudelski T. The mechanism of alloxan and streptozotocin action in B cells of the rat pancreas /T. Szkudelski //Physiol. Res. - 2001. - Vol. 50, № 6.-P. 537-546.

290. The effect of a low molecular weight synthetic humic substance on pre-and postnatal development in rats / N. Lange [et al.] // Dtsch. Tierarztl. Wochenschr. - 1996. - Vol. 103, №1. - P. 6-9.

291. The effect of Tolpa Peat Preparation on the phagocytic and metabolic activity of neutrophils in normothermic rabbits and with pyrogen-induced fever / B. Obminska-Domoradzka [et al.] //Acta Pol. Pharm. - 1993. - Vol. 50, №4-5.-P. 389-392.

292. Tipping E. Modeling the binding of protons and metal ions by humic substances / E. Tipping // Molecular Modeling of Clays and Mineral Surfaces. -2003.-P. 195-229.

293. Tombacz E. Colloidal properties of humic acids and spontaneous changes of their colloidal state under variable solution conditions / E. Tombacz // Soil Science. - 1999. - Vol. 164. - P. 814-824.

294. Understanding humic substances. Advanced methods, properties and applications / eds. A. G. Elham, G. Davies. - Cambridge: Royal Society of Chemistry, 1999.-286 p.

295. Van Rensburg C. E. J. Topical application of oxifulvic acid suppresses the cutaneous immune response in mice / C. E. J. van Rensburg, S. C. K. Malfeld, J. Dekker // Chemotherapy. - 2002. - Vol. 48. - P. 138-143.

296. Van Rensburg C. E. J. Brown coal derived humate inhibits contact hypersensitivity; an efficacy, toxicity and teratogenicity study in rats /C.E.J. Van Rensburg, J.R. Snyman, T.Mokoele, A.D. Cromarty // Inflammation. -2007.-Vol. 30, №5. -P. 148-152.

297. Van Rensburg C.E. J. Potassium humate inhibits complement activation and the production of inflammatory cytokines in vitro /C.E. J. Van Rensburg, P.J. Naude // Inflammation. - 2009. - Vol. 32, № 4. - P. 270-276.

298. Vaughan D. Influence of humic substances on growth and physiological processes / D. Vaughan, R. E. Malcolm // Soil Organic matter and biological activity / eds. D. Vaughan, R. E. Malcolm. - Boston: Martinus-Nijhoff, 1985.-P. 37-75.

299. Visser S. A. Application of Van Krevelen's graphical-statistical method for the study of aquatic humic material / S. A. Visser // Environ. Sci Technol. - 1983. - Vol. 1, №17(7). - P. 412-417.

300. Visser S. A. Effect of humic substances on mitochondrial respiration and oxidative phosphorylation / S. A. Visser // Sci. Total Environ. - 1987. - Vol. 62.-P. 347-354.

301. Visser S. A. Oxidation-reduction potentials and capillary activities of humic acids / S. A. Visser // Nature. - 1964. - Vol. 7. - P. 581.

302. Wang D. Antagonistic effects of humic acid and iron oxyhydroxide grain-coating on biochar nanoparticle transport in saturated sand / D. Wang, W. Zhang, D. Zhou // Environ. Sci Technol. - 2013. - Vol. 21, №47(10). - P. 5154-5161.

303. Yang H. L. Effects of humic acid on the viability and coagulant properties of human umbilical vein endothelial cells / H. L. Yang, H. C. Chiu, F. J. Lu // Am. J. Hematol. - 1996. - Vol. 51, №3. -P. 200-206.

304. Yang R. Metal complexation by humic substances in seawater / R. Yang, C.M. Van den Berg // Environ. Sci. Technol. - 2009. - Vol. 43, №19. - P. 7192-7197.

305. Ye S. B. Studies on the anti-inflammatory properties of hong yuan peat sodium huminate / S. B. Ye, J. Y. Chen, Z. X. Zeng // Sichuan Yi Xue Yuan XueBao.- 1985.-Vol. 16, №2.-P. 127-129.

306. Zeng K. Identification of 6-aminochrysene photoproducts and study of the effect of a humic acid and riboflavin on its photolysis / K. Zeng, H. M. Hwang, Y. Zhang // J. Photochem. Photobiol B. - 2003. Vol. 5, №72(1-3).-P. 95-100.

307. Zimmermann U. Fluorescence quenching of polycyclic aromatic compounds by humic substances. Part 1. Methodology for the determination of sorption coefficients / U. Zimmermann, T. Skrivanek, H. G. Lohmannsroben / J. Environ. Monit. - 1999. - Vol. 1(6). - P. 525-535.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.