Экспрессия генов транскрипционных факторов LXRalpha, LXRbeta, PPARgamma и транспортера ABCA1 при атеросклерозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Демина, Екатерина Петровна

• Демина, Екатерина Петровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Демина, Екатерина Петровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез атеросклероза. Роль липопротеинов

1.1.1 Факторы риска развития атеросклероза

1.1.2 Роль липопротеинов

1.1.2.1 Липопротеины низкой плотности

1.1.2.2 Липопротеины высокой плотности

1.1.3 Обратный транспорт холестерина

1.2 АВСА1 транспортер

1.2.1 Болезнь острова Танжер

1.2.2 Варианты гена ABC Al

1.2.3 Функции АВСА1 транспортера

1.2.4 Роль АВСА1 транспортера в макрофагах

1.2.5 ABCG1 транспортер

1.2.6 Индукция транскрипции гена АВСА1

1.2.7 Пути деградации белка АВСА1

1.3 Роль колониестимулирующего фактора макрофагов M-CSF

1.4 Матричная металлопротеиназа-9

1.5 Ядерные рецепторы

1.5.1 Семейство PPAR

1.5.1.1 Формы PPAR

1.5.1.2 PPARy

1.5.1.3 Роль PPARy в макрофагах

1.5.2 Семейство LXR

1.5.2.1 Формы LXR

1.5.2.2 Регуляция экспрессии LXR

1.5.2.3 Роль LXR в макрофагах

1.5.2.4 Антиатерогенные и противоспалительные эффекты LXR

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Характеристика обследованных групп

2.2 Выделение ДНК из периферической крови человека

2.3 Полимеразная цепная реакция и рестрикционный анализ

2.3.1 Идентификация варианта R219K гена АБСА 1

2.3.2 Идентификация варианта (-17)G>С гена АБСА 1

2.3.3 Идентификация варианта 319ins<G тъна,АВСА1

2.3 Выделение фракции моноцитов периферической крови

2.4 Оценка уровня мРНК генов АВСА1, LXRa, LXRfi, PPARy и ММР-9

2.5 Измерение уровня белка АВСА1

2.6 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.2 Анализ вклада вариантов гена АВСА1 (R219K, 319ins<G, (-17)G>C) в развитие атеросклероза

3.2 Уровень мРНК гена АВСА1 в макрофагах, активированных M-CSF исследуемых групп

3.3 Измерение уровня белка АВСА1 в макрофагах, активированных M-CSF

3.4 Уровень мРНК гена ММР-9 в макрофагах, активированных М-СвЕ в

исследуемых группах

3.5 Уровень мРНК генов ядерных рецепторов ЬХКа, ЬХЯр^РРЛКу в макрофагах, активированных М-СвЕ

3.6 Корреляция между содержанием липидов в плазме крови и уровнем мРНК АВСА1, ЬХКа, ЬШр, РРАЯу, ММР-9 и уровнем белка АВСА1

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ano AI - аполипопротеин AI

ano E - аполипопротеин E

ano В - аполипопротеин В

ИБС - ишемическая болезнь сердца

кДНК - комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

o.e. - относительные единицы

ОТХ - обратный транспорт холестерина

п.н. - пар нуклеотидов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

Х-ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

ABC Al - АТФ-связывающий кассетный транспортер Al

ABCG1 - АТФ-связывающий кассетный транспортер Gl

LXR - печеночный X рецептор

М-С8Р - колониестимулирующий фактор макрофагов

ММР - матричная металлопротеиназа

РРАЯ - рецептор активации пролиферации пероксисом

ЮСЯ - ретиноидный Х-рецептор

БО - стандартное отклонение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия генов транскрипционных факторов LXRalpha, LXRbeta, PPARgamma и транспортера ABCA1 при атеросклерозе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Атеросклероз и его осложнения, такие как ишемическая болезнь сердца (ИБС), ишемический инсульт и другие, являются ведущей причиной смертности взрослого населения во многих странах мира. В настоящее время продолжается рост числа заболеваний, обусловленных атеросклерозом (ВОЗ. Ситуация в области неинфекционных болезней в странах на 2011 г. Глобальный доклад ВОЗ). В связи с этим, одной из важнейших проблем, стоящих перед медициной, является выявление групп повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и создание на этой основе эффективной системы их профилактики и лечения. В свою очередь, решение этих задач невозможно без глубокого понимания причин и механизмов развития атеросклероза.

В настоящее время атеросклероз рассматривают как многофакторное заболевание, представляющее собой сложный многоэтапный патологический процесс, этиопатогенетические механизмы которого остаются не до конца выясненными. Болезнь развивается на основе тесного взаимодействия как внешних повреждающих, так и генетических факторов. Одной из актуальных проблем современной медицины является выяснение молекулярно-генетических основ наследственной предрасположенности к атеросклерозу.

На молекулярно-клеточном уровне ключевым компонентом в атерогенезе является накопление нагруженных холестерином макрофагов, внутриклеточных липидов, внеклеточного матрикса и снижение уровня антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (Feig et al., 2008).

Предполагается, что обратный транспорт холестерина (ОТХ) из клеток периферических тканей к печени, в котором ЛПВП играют важную роль, является одним из основных механизмов, обуславливающих антиатерогенные свойства

ЛПВП. Нагруженные холестерином макрофаги (так называемые «пенистые клетки») являются клеточными маркерами атеросклеротических повреждений. Транспорт холестерина из макрофагов интимы может защищать сердечнососудистую систему от дальнейшего развития атеросклероза. Таким образом, активация ОТХ может быть эффективной терапевтической стратегией уменьшения риска развития атеросклероза (Опо, 2012).

Одним из ключевых белков ОТХ является АТФ-связывающий кассетный транспортер A1 (АВСА1), который осуществляет перенос холестерина на аполипопротеин AI (апо AI). Нарушения функционирования белка АВСА1 или снижение экспрессии гена АВСА1 приводят к ускоренному темпу атерогенеза и раннему развитию атеросклероза (Oram, Heineckel, 2005). Дефицит АВСА1 в макрофагах сопровождается повышенным уровнем холестерина в мембране, увеличением его отложения на артериальной стенке и усилением образования липидных пятен (Choi et al., 2009; Francone et al., 2005; Yvan-Charvet et al., 2008). Это свидетельствует о том, что АВСА1 может принимать активное участие в удалении холестерина из атеросклеротических бляшек, а уровень экспрессии его гена может влиять как на начало атеросклеротического процесса, так и на стабильность уже существующих атероматозных бляшек. Таким образом, корреляция между содержанием мРНК АВСА1 в макрофагах и уровнем холестерина в составе ЛПВП также может отражать развитие атеросклероза.

В понимании механизмов развития атеросклероза важное значение имеет семейство ядерных рецепторов, которые регулируют липидный гомеостаз и ОТХ, усиливают экспрессию генов аполипопротеина Е (апо Е) и генов транспортеров АВСА1 и АТФ-связывающего кассетного транспортера Gl (ABCG1) (Beiis.inger et al., 2008; Oosterveer et al., 2010). К данному семейству относятся печеночные X рецепторы (LXR) - LXRa и LXR[3 и рецептор активации пролиферации пероксисом (PPAR) у, которые играют ключевую роль в регуляции энергообмена и липидного обмена (Wahli et al., 2012). Было показано, что данные ядерные рецепторы экспрессируются в макрофагах и в пенистых клетках в местах

атеросклеротических поражений (Apostoli et al., 2012, Kiss et al., 2013) и их экспрессия может критически влиять на функции макрофагов, включая их активацию, продукцию цитокинов и их преобразование в пенистые клетки, что, в свою очередь, влияет на развитие атеросклероза.

Вместе с тем стабильность атеросклеротической бляшки также играет ключевую роль в прогрессировании развития атеросклероза и его осложнений. В ряде исследований был отмечен повышенный уровень экспрессии гена матричной металлопротеиназы (ММР)-9 в атеросклеротических бляшках (Chen et al., 2005) и получены данные, что аккумуляция ММР-9 макрофагами приводит к фрагментации атеросклеротического кора и формированию осложненной атеромы (Morishige et al., 2003). В этой связи, особый интерес уделяется роли экспрессии гена ММР-9 в макрофагах, что может пролить свет на его влияние на патогенез атеросклероза.

На основе анализа литературных данных было сделано предположение, что варианты гена АВСА1 и уровень экспрессии гена АВСА1, а также уровень экспрессии генов ядерных рецепторов LXRa, LXR/3, PPARy и гена ММР-9 в макрофагах могут быть ассоциированы с развитием атеросклероза. Эта гипотеза послужила основой для проведения настоящего исследования.

Цель исследования

Цель работы заключалась в оценке вклада вариантов гена АВСА1, уровня мРНК генов АВСА1, LXRa, LXRp, PPARy и ММР-9 и уровня белка АВСА1 в развитие атеросклероза.

Задачи исследования

1. Определить частоту вариантов гена АВСА1 (R219K, 319ins<G, (-17)G>C) в группе пациентов с атеросклерозом и контрольной группе.

2. Определить уровень мРНК генов АВСА1, LXRa, LXRfi, PPARy и ММР-9 в макрофагах, активированных M-CSF, у пациентов с атеросклерозом и у лиц без сердечно-сосудистой патологии.

3. Провести сравнительный анализ уровня белка АВСА1 в макрофагах, активированных M-CSF, у пациентов с атеросклерозом и у лиц без сердечнососудистой патологии.

4. Провести анализ корреляции между исследованными уровнями мРНК генов АВСА1, LXRa, LXRfi, PPARy, ММР-9, уровнем белка АВСА1.

5. Провести анализ ассоциации уровня мРНК генов ABC Al, LXRa, LXRfí, PPARy и ММР-9 и уровня белка АВСА1 с содержанием липидов в плазме крови у пациентов с атеросклерозом и у лиц без сердечно-сосудистой патологии.

Научная новизна полученных результатов

Дана оценка частоты вариантов гена АВСА1 (R219K, 319ins<G, (-17)G>C) у жителей Санкт-Петербурга и впервые показано, что вариант G319 гена ABC Al снижает относительный риск развития атеросклероза. Впервые проведен анализ экспрессии генов АВСА1, LXRa, LXRJ3, PPARy, ММР-9 и уровня белка АВСА1 в макрофагах, стимулированных M-CSF, у пациентов с атеросклерозом и у лиц без сердечно-сосудистой патологии. Выявлено повышение уровня мРНК ABC Al и ММР-9 в макрофагах больных атеросклерозом по сравнению с контрольной группой. Впервые показано снижение уровня мРНК LXRp и PPARy в макрофагах группы пациентов с атеросклерозом по сравнению с контрольной группой. Впервые установлено, что содержание белка АВСА1 в макрофагах у пациентов с атеросклерозом ниже по сравнению с контрольной группой. Впервые продемонстрирована корреляция между уровнем мРНК гена ММР-9 и уровнем белка АВСА1 в макрофагах у пациентов с атеросклерозом.

Практическая значимость работы:

Полученные экспериментальные данные вносят вклад в понимание молекулярно-генетических основ наследственной предрасположенности к

атеросклерозу. Типирование варианта 319ins<G гена АВСА1 может быть использовано для оценки прогноза развития атеросклероза. Выявленные изменения в уровне экспрессии генов АВСА1, LXR/3, PPARy и ММР-9 и позволяют приблизиться к пониманию роли уровня экспрессии данных генов в патогенезе атеросклероза. Гены, для которых были обнаружены изменения в уровне экспрессии, могут рассматриваться в качестве значимых факторов в развитии атеросклероза. Оценка уровня их экспрессии может представлять интерес для формирования групп риска в профилактике атеросклероза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Вариант G319 гена ABC Al снижает риск развития атеросклероза у жителей Санкт-Петербурга.

2. Уровень мРНК генов ABC Al и ММР-9 в макрофагах, активированных M-CSF, пациентов с атеросклерозом повышен по сравнению с контрольной группой.

3. Уровень мРНК генов LXR¡3 и PPARy снижен в макрофагах, активированных M-CSF, пациентов с атеросклерозом по сравнению с контрольной группой.

4. Содержание белка АВСА1 в макрофагах, активированных M-CSF, у пациентов с атеросклерозом ниже по сравнению с контрольной группой.

5. Существует прямая корреляция между уровнем мРНК гена ABC Al в макрофагах, активированных M-CSF, и уровнем холестерина в составе ЛПВП плазмы крови в контрольной группе.

6. Существует обратная корреляция между уровнем мРНК гена ММР-9 и уровнем белка АВСА1 в макрофагах, активированных M-CSF, у пациентов с атеросклерозом.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в

диссертации:

Основная часть экспериментальной работы, планирование экспериментов, описание собственных исследований, анализ и обсуждение результатов выполнены автором самостоятельно. Осмотр и ангиографическая диагностика атеросклероза у пациентов, забор у них периферической крови, измерения концентрации липидов плазмы крови осуществлялись сотрудниками ПСПбГМУ им ак. И.П. Павлова, что нашло отражение в совместных публикациях. Культивирование макрофагов, активированных M-CSF, проведены совместно с сотрудником ФГБУ «ПИЯФ» Мирошниковой В.В., что нашло отражение в совместных публикациях.

Степень достоверности и апробация результатов.

Результаты работы имеют высокую степень достоверности, подтвержденную методами статистического анализа, публикацией в 4 статьях в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, и 14 тезисных сообщениях. Материалы диссертации были доложены и обсуждены на: Европейской конференции по генетике человека, Барселона, Испания, 2008 г., Международной конференции «Биология; от молекулы до биосферы», Харьков, Украина, 2008 г., V Съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров, Москва, 2009 г., 3-ем конгрессе FEBS «ABC Proteins», Инсбрук, Австрия, 2010 г., 4-ом Международной конференции молодых ученых ИМБ «Молекулярная биология: проблемы и перспективы», Киев, Украина, 2011 г., Российском национальном конгрессе кардиологов, Санкт-Петербург, 2013 г., Европейском конгрессе общества атеросклероза (EAS) - Гамбург, Германия, 2010 г., Милан, Италия, 2012 г., Мадрид, Испания, 2014 г..

Структура и объем диссертации:

Диссертационная работа состоит из следующих разделов: введения, глав «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты и Обсуждение», «Выводы» и списка литературы (195 наименований). Работа изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 5 таблицами, 22 рисунком и фотографиями.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез атеросклероза. Роль липопротеинов

1.1.1 Факторы риска развития атеросклероза

ССЗ, обусловленные атеросклерозом, по данным эпидемиологических исследований, являются основной причиной смерти во всем мире, в том числе и в России (Roger et al., 2012; ВОЗ. Ситуация в области неинфекционных болезней в странах на 2011 г. Глобальный доклад ВОЗ, 2011). Атеросклероз (от греч. а0еро<; athere, «мякина, кашица» и сткАх|рос; sklerosis, «уплотнение, затвердение») согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения, — это вариабельная комбинация изменений интимы артерий, включающая накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, отложение кальция и сопутствующие изменения средней оболочки артериальной стенки. Отложения формируются в виде атероматозных бляшек. Последующее разрастание в них соединительной ткани (склероз) и обызвествление стенки сосуда приводят к деформации и сужению просвета вплоть до облитерации артерии. Частота встречаемости многоочагового атеросклероза варьирует от 18 до 54% (Чернявский и др., 2006). Патогенез атеросклероза представляет собой многофакторный процесс, этиопатогенетические механизмы которого остаются в настоящее время не до конца выясненными. Предполагается, что в основе патогенеза лежат следующие факторы, а также их сочетания:

• инфильтрация липопротеинов в стенке сосудов,

• дисфункция эндотелия — первичное нарушение защитных свойств эндотелия и его медиаторов,

• аутоиммунные нарушения — первичное нарушение функции макрофагов и лейкоцитов, инфильтрация ими сосудистой стенки,

• первичное вирусное повреждение эндотелия,

• первичное нарушение антиоксидантной системы (Орехов, 2013).

Среди причин развития атеросклероза выделяют и генетическую предрасположенность. Однако вопрос о генетических факторах риска развития атеросклероза для конкретных популяций остается не до конца изученным.

Интерес представляет изучение риска развития атеросклероза среди моно- и дизиготных близнецов. Так в исследовании, проведенном в Швеции, было показано, что уровень конкордантности по ИБС среди монозиготных близнецов намного выше, чем среди дизиготных (75 и 30 %, соответственно) (Marenberg et al., 1994). Относительный риск смерти от ИБС у мужчин, по данным тех же авторов, составляет 8.1 для монозиготных и 3.8 для дизиготных близнецов, а у женщин — 15.0 и 5.6, соответственно. Кроме того, работы, посвященные исследованию семей с ССЗ, показали наличие таких моногенных форм заболеваний, как семейная гиперхолестеринемия, семейная форма лиганд-поврежденных аполипопротеинов В (ano В) 100, ситостеролемия, аутосомно-рецессивная гиперхолестеринемия, возникающие из-за мутации в генах, кодирующих рецепторы липопротеинов низкой плотности (Л1Ш11), АТФ-связывающих кассетных транспортеров G5 и G8) (Nabel et al., 2003).

Установлено, что вне зависимости от национальности, социально-этнических условий и пола в развитии атеросклероза нарушения липидного обмена занимают первое место среди всех факторов риска. Дислипидемия является признанным, доказанным в крупных эпидемиологических исследованиях, в том числе Фремингемском, фактором риска развития атеросклероза (Wilson et al., 1987).

1.1.2 Роль липопротеинов

Как уже было сказано выше, липопротеины играют ключевую роль в атерогенезе. Нарушения липидного обмена, проявляющиеся при различных дислипопротеинемиях, влияет на патогенез заболеваний, ассоциированных с

атеросклерозом. Формирование обогащенных липидами пенистых клеток является одним из инициирующих моментов патогенеза атеросклероза.

1.1.2.1 Липопротеины низкой плотности

Атерогенными свойствами обладают ЛПНП и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). ЛПНП образуются из ЛПОНП в процессе липолиза. ЛПНП относятся к классу липопротеинов с плотностью в интервале 1.019-1.063 г/мл и размером частиц 20-25нм (Badimon et al., 2009). Частицы ЛПНП состоят из гидрофобного ядра, содержащего триглицериды и эфиры холестерина и гидрофильной оболочки из фосфолипидов и свободного холестерина. В качестве белковой компоненты ЛПНП содержит молекулу белка ano В100, которая является лигандом для мембранных рецепторов (Levitan et al., 2010). Из общего количества ano В100 (примерно 1 г/л плазмы) подавляющая часть его (около 96%) находится в составе ЛПНП и только около 4% относится к ЛПОНП (Орехов, 2013).

ЛПНП играют важную роль в процессе нормального клеточного функционирования, но в высоких концентрациях и, в особенности после окисления или карбонилирования (Yang et al., 2012), способствуют образованию атеросклеротических бляшек. За последние несколько десятилетий было доказано, что окисленные формы ЛПНП является более важным фактором в возникновении и прогрессии атеросклероза, чем неизмененные формы ЛПНП (Yang et al., 2012). Изначально ЛПНП накапливаются в интиме преимущественно за счет связывания с компонентами межклеточного вещества — протеогликанами. В интиме липопротеины, связанные с протеогликанами, могут вступать в химические реакции. Основную роль играют: окисление и неферментативное гликозилирование, что приводит к образованию смеси окисленных ЛПНП, причем окисляются как липиды, так и белковый компонент. После окисления ЛПНП становятся более токсичными и играют основную роль в развитии и прогрессии атеросклероза (Mitra et al., 2011). Продуктами окисления липидов являются гидроперекиси, лизофосфолипиды, оксистерины и альдегиды.

Окисление аполипопротеинов ведет к разрыву пептидных связей и соединению боковых цепей аминокислот с продуктами расщепления жирных кислот (4-гидроксиноненалем и малоновым диальдегидом). Стойкая гипергликемия при сахарном диабете способствует неферментативному гликозилированию аполипопротеинов и собственных белков интимы, что также нарушает их функции и увеличивает вероятность атерогенеза (Орехов, 2013).

Кроме того, окисленные формы ЛПНП могут индуцировать апоптоз эндотелиальных клеток (Yang et al., 2012). В настоящее время известно, что токсические эффекты, индуцированные окисленными формами ЛПНП, присутствуют на всех стадиях атеросклероза от его начала до острого тромбоза (Mitra et al., 2011). Окисленные ЛПНП также приводят к разрыву фиброзного покрытия атероматозной бляшки через активирование секреции ММР (Hagemann et al., 2012).

1 Миграцию лейкоцитов, в основном моноцитов и лимфоцитов, в интиму обеспечивают расположенные на эндотелии рецепторы — молекулы адгезии; VCAM-1 и ICAM-1 (из суперсемейства иммуноглобулинов) и Р-селектины. Окисленные ЛПНП также способствуют хемотаксису лейкоцитов. В интиме моноциты дифференцируются в макрофаги, которые, за счет опосредованного рецепторами эндоцитоза липопротеинов, образуют, обогащенные липидами, пенистые клетки. Также при поглощении модифицированных липопротеинов макрофаги выделяют цитокины и факторы роста, способствующие развитию атеросклеротической бляшки (Орехов, 2013).

1.1.2.2 Липопротеины высокой плотности

Липопротеины высокой плотности были описаны как класс липопротеинов, обладающий антиатерогенными свойствами, такими как: антиокислительные, антиапоптотические, противовоспалительные, поддержание функций эндотелиальных клеток и обеспечение ОТХ из периферических тканей к печени. Частицы ЛПВП являются ключевыми акцепторами холестерина из нагруженных

липидами макрофагов и, таким образом, играют важную роль в поддержании баланса холестерина в артериальной стенке и уменьшении провоспалительного ответа обогащенных холестерином макрофагов (Опо, 2012). Считается, что именно участие ЛПВП в ОТХ является одной из важнейших функций, обусловливающих антиатерогенные свойства этого класса липопротеинов.

ЛПВП являются самыми мелкими липопротеиновыми частицами с плотностью в интервале 1,063-1,210 г/мл и размером частиц 8-11 нм. В зависимости от величины плотности ЛПВП подразделяются на 2 подкласса — ЛПВП-2 и ЛПВП-3 (Липовецкий, 2000). На долю ЛПВП приходится 20-30% общего холестерина крови, но из всех липопротеидов именно эти частицы содержат наибольшее количество фосфолипидов и белка. В состав ЛПВП входят восемь аполипопротеинов. Среди них основными являются ano AI и ano AII. Содержание первого составляет около 67% и второго — около 22% от общего количества белка. Остальная часть приходится на долю минорных аполипопротеинов, среди которых в первую очередь следует отметить, аполипопротеины семейства С (CI, СИ и CIII) (Климов, Никульчева, 1999).

Также важную роль в ОТХ из макрофагов играют обедненные липидами частицы, содержащие ano Е, которые продуцируют макрофаги. Последние исследования показали значительное снижение ОТХ in vivo у мышей дикого типа, к которым добавляли макрофаги линии мышей, дефицитных по ano Е (Zanotti et al., 2011).

Клинические и эпидемиологические исследования продемонстрировали обратную связь между концентрацией холестерина ЛПВП (Х-ЛПВП) в плазме крови и развитием атеросклероза (Gordon et al., 1989; Miller et al., 1975; Miller et al., 2007). Увеличение уровня Х-ЛПВП на 1мг/дл (0.026мМ) ассоциировано со снижением риска развития коронарной болезни сердца на 2% у мужчин и на 3% у женщин (Gordon et al., 1989). Однако недавние исследования показали, что более точным прогнозирующим параметром риска развития атеросклероза является не

концентрация Х-ЛПВП в плазме крови, а уровень транспорта холестерина из периферических клеток (Brown et al., 2010; Khera et al., 2011).

1.1.3 Обратный транспорт холестерина

Транспорт холестерина из клетки является основным процессом уменьшения содержание холестерина в макрофагах и регресса атеросклеротической бляшки (Meurs et al., 2010).

Под обратным транспортом холестерина, (название первоначально предложено Гломсетом) (Glomset, 1968), в настоящее время понимается физиологический процесс, посредством которого холестерин из периферических тканей транспортируется ЛПВП в печень для его дальнейшей экскреции в составе желчи. Поддержание оптимального уровня холестерина в клетках является необходимым условиям для их нормального функционирования, а избыток холестерина вызывает цитотоксический эффект. Основным механизмом защиты клеток от токсичности холестерина является транспорт холестерина на внеклеточные акцепторы.

Поскольку большинство периферических клеток и тканей не катаболизируют холестерин, то процесс удаления его из клеток возможен путем переноса свободного холестерина на внеклеточные акцепторы, такие как ЛПВП. Перенос холестерина на частицы ЛПВП может осуществляться посредством нескольких механизмов (Рисунок 1), включая:

1. Транспорт, опосредованный АВСА1, на обедненные по холестерину аполипопротеины,

2. Перенос холестерина на зрелые частицы ЛПВП с помощью белка ABCG1,

3. Пассивная диффузия холестерина на зрелые частицы ЛПВП (Rader et al., 2009).

Рисунок 1. Перенос холестерина из клетки на липопротеины высокой плотности (Rader et al., 2009). Сокращения: апо AI - аполипопротеин AI, ЛПВП -липопротеины высокой плотности, ХС - холестерин, ЭХ - эфиры холестерина

ОТХ является комплексным процессом и включает в себя следующие этапы: перенос холестерина из периферических клеток на частицы ЛПВП, далее холестерин, поступивший на частицы ЛПВП, эстерифицируется под действием лецитин-холестерин-ацилтрансферазы, на последующих этапах происходит транспорт эфиров холестерина в печень и поглощение эфиров холестерина гепатоцитами (Oram, 2003).

Первым шагом в ОТХ является удаление избыточного холестерина из нагруженных липидами макрофагов, присутствующих в атеросклеротической бляшке. Из макрофагов холестерин может быть транспортирован только если он находится в свободной форме (Oram, 2003). Нагруженные холестерином макрофаги (так называемые «пенистые клетки») вызывают атеросклеротические повреждения и поэтому транспорт холестерина из макрофагов интимы сосудов

может защищать артерии от дальнейшего развития атеросклероза. Таким образом, усиление ОТХ может быть эффективной терапевтической стратегией уменьшения риска развития атеросклероза (Rader, 2006).

ОТХ из периферических клеток осуществляется преимущественно путем взаимодействия молекул свободного холестерина посредством транспортера ABC Al с аполипопротеинами (в основном, группы А) или фосфолипидами (Chen et al., 2000; Singaraja et al., 2002). Отсутствие ABCA1 в макрофагах приводит к уменьшению оттока холестерина из пенистых клеток как в плазму, так и во фракцию желчных кислот (Wang et al., 2007 - a; Wang et al., 2007 - b).

Ключевая роль, которую транспортер АВСА1 играет в определении уровня Х-ЛПВП, общепризнана. Пациенты с болезнью острова Танжер, являющиеся гомозиготами по мутации в гене АВСА1, приводящей к потере функциональной активности этого белка, характеризуются дефицитом Х-ЛПВП и ano AI, но имеют высокое содержание триглицеридов (Oram, Heinecke, 2005).

1.2 АВСА1 транспортер

АВСА1 относится к суперсемейству АТФ-связывающих кассетных транспортеров, которое представляет собой одно из наибольших семейств белков в живых организмах. Оно включает 49 генов, кодирующих ABC транспортеры у человека, 52 у мыши, 56 у Drosophila, 58 у Caenorhabditis elegans, 31 у дрожжей и 129 у Arabidopsis (Holland et al., 2003). Впервые ABC транспортер был клонирован в 1982 (Singaraja et al., 2003). ABC транспортеры млекопитающих разделены на 7 структурных классов, или подсемейств на основе их аминокислотной последовательности и доменной организации: АБСА, АВСВ, АВСС, ABCD, АВСЕ, ABCF, ABCG. Подсемейство транспортеров АБСА, в свою очередь, представлено 12 кодирующими генами: АВСА1 (9q22-q31), АВСА2 (9q34), АВСАЗ (16р13,3), АВСА4 (1р22), АВСА7 (19р13,3), АВСА11 (4р16), АВСА12 (2q35) и АВСА5, АВСА6, АВСА8, АВСА9 и АВСА10, локализованными в локусе 17q24 (Dean et al., 2001). ABC транспортеры характеризуются двумя высоко

консервативными гидрофильными цитоплазматическими нуклеотид-связывающими доменами (NBD) и двумя гидрофобными трансмембранными доменами (ТМВ), содержащими 6-12 трансмембранных a-спиралей. Субстратами для ABC транспортеров являются липиды, желчные кислоты, ксенобиотики, ионы тяжелых металлов, неорганические кислоты, конъюгаты глутатиона, Сахаров и белков для презентации антигена (Rea et al., 1998).

Ген АБСА 1 локализован на длинном плече хромосомы 9 в локусе 9q31. Его открытая рамка считывания состоит из 6783 п.н. и содержит 50 экзонов. ABC Al -трансмембранный белок, молекула которого состоит из 2261 аминокислотных остатков (Рисунок 2) (Oram, Heinecke, 2005).

SS-N HOMOLOGOUS MOTtf

{270-449}

SIGNAL ANCHOR SEQUENCE (1-60)

NBD1

11-5-8-14' MOTIF (1245-1257)

V

PEST " SEQUENCE (1283-1306)

N802

¡i V я

POZ PROTEIN j BINDING MOTIF (2258 -2261)

COOH

Рисунок 2. Схематическое изображение белка АВСА1 (Kang et al., 2010).

Белок ABC Al состоит из двух трансмембранных доменов. Каждый домен содержит шесть гидрофобных трансмембранных спиралей. На N-терминальном

конце белок АВСА1 содержит сигнальную последовательность (АК 1-60), которая ориентирует АВСА1 в бислойной мембране. Сигнальная пост-Гольджи последовательность (АА 9-14) служит для направления АВСА1 к везикулам. 11-58-14 мотив (АА 1245-1257) является сайтом связывания кальмодулина и связывание с кальмодулином защищает АВСА1 от калпаин-опосредованной деградации. PEST последовательность (АК 1245-1257) является мишенью для калпаин протеаз. NDF6F1 (АК 1311-1450) представляет собой последовательность аминокислот, которые используется для генерирования антител к АВСА1 и предполагается, что эта область имеет решающее значение для связывания АВСА1 с ano AI. Мотив VFVNFA (АА 2216-2221) является высоко консервативными среди АБСА транспортеров и играет важную роль в транспорте холестерина. PDZ белок связывающий мотив (АА 2258-2261) обеспечивает связывание с PDZ белками, включая al и ßl-синтропином. Два нуклеотид связывающих домена (NBD) связывают и гидролизуют АТФ для транслокации субстратов через мембрану. Два ECD домена обеспечивают связывание с ano AI.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Демина, Екатерина Петровна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения // СПб.: Питер. 1999. — С. 432.

2. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук. Дж. Молекулярное клонирование // Москва: Мир,- 1984. — С. 479.

3. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология // СПб.: Наука. 2000. —

С. 119.

4. Орехов А.Н. Атеросклероз. Молекулярно-клеточные механизмы атерогенеза человека; антиатеросклеротическая терапия. // Germany: LAP LAMBERT Academic Publishing. 2013. — C.544.

5. Чернявский A.M, Караськов A.M., Мироненко С.П., Ковляков В.A. Хирургическое лечение мультифокального атеросклероза // Бюллетень СО РАМН. 2006. Т.2. №120. — С. 120-125.

6. ВОЗ. Ситуация в области неинфекционных болезней в странах на 2011 г. Глобальный доклад ВОЗ, 2011. [Электронный ресурс]. Доступ: http://www.who.int/nmh/publications/ncd profiles201 l/ru/ (дата обращения 26.04.2014)

7. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. ВНОК, Российские рекомендации (IV пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика //Москва. 2009. — С. 82.

8. Душкин М.И. Макрофаги и атеросклероз: патофизиологические и терапевтические аспекты // Бюллетень СО РАМН. 2006. Т.2. №120. — С. 47-55.

9. Abbott B.D. Review of the expression of peroxisome proliferator-activated receptors alpha (PPAR alpha), beta (PPAR beta), and gamma (PPAR gamma) in rodent and human development // Reprod Toxicol. 2009. T. 27. № 3-4. — C. 246-57.

10. Aiello R.J., Brees D., Bourassa P.A., Royer L., Lindsey S., Coskran Т., Haghpassand M., Francone O.L. Increased atherosclerosis in hyperlipidemic mice with

, I'

:inactivation of ABCA1 in macrophages // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002. T. 22.

№4. —C. 630-7. j!

t« * ,Vi

11. Albrecht C., Soumian S., Amey J.S., Sardini A., Higgins C.F., Davies A.H., Gibbs R.G. ABCA1 expression in carotid atherosclerotic plaques // Stroke. 2004.

T. 35. № 12. —C. 2801-2806. !

t f

12. Amalinei C., Caruntu I.D., Giusca S.E., Balan R.A. Matrix

i j

t

metalloproteinases involvement in pathologic conditions // Rom J Morphol Embryol. 2010. T. 51. № 2. — C. 215-28. [,

13. Amoruso A., Bardelli C., Fresu L.G., Palma A., Vidali M.,Ferrero V.,

i

Ribichini F., Vassanelli C., Brunelleschi S. Enhanced peroxisome proliferator-activated

i si'

receptor-gamma expression in monocyte/macrophages from coronary artery disease

patients and possible gender differences // J Pharmacol Exp Ther. 2009. T. 331. № 2. —

C. 531-8. '

14. Apostoli A.J., Nicol C.J. PPAR Medicines and Human Disease: The ABCs of It All // PPAR Res. 2012. T. 2012. — C. 504918. i

15. Arakawa R., Hayashi M., Remaley A.T., Brewer B.H., Yamauchi Y., Yokoyama S. Phosphorylation and stabilization of ATP binding cassette transporter A1 by synthetic amphiphilic helical peptides // J Biol Chem. 2004. T. 279. № 8. — C. 6217-20.

16. Arakawa R., Yokoyama S. Helical apolipoproteins stabilize ATP-binding cassette transporter A1 by protecting it from thiol protease-mediated degradation // J Biol Chem. 2002. T. 277. № 25. — C. 22426-9.

17. Babaev V.R., Yancey P.G., Ryzhov S.V., Kon V., Breyer M.D., Magnuson M.A., Fazio S., Linton M.F. Conditional knockout of macrophage PPARgamma increases atherosclerosis in C57BL/6 and low-density lipoprotein receptor-deficient mice // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005. T. 25. № 8. — C. 1647-53.

18. Badimon L., Vilahur G., Padro T. Lipoproteins, platelets and atherothrombosis // Rev Esp Cardiol. 2009. T. 62. № 10. — C. 1161-78.

19. Baldan A., Bojanic D.D., Edwards P.A. The ABCs of sterol transport // J Lipid Res. 2009. T. 50 Suppl. — C. S80-5.

20. Balcerzyk A., Zak I., Krauze J. Protective effect of R allele of PON1 gene on the coronary artery disease in the presence of specific genetic background // Dis Markers. 2008. T. 24. № 2. — C. 81-8.

21. Basso F., Freeman L., Knapper C.L., Remaley A., Stonik J., Neufeld E.B., Tansey T., Amar M.J., Fruchart-Najib J., Duverger N., Santamarina-Fojo S., Brewer H.B., Jr. Role of the hepatic ABCA1 transporter in modulating intrahepatic cholesterol and plasma HDL cholesterol concentrations // J Lipid Res. 2003. T. 44. № 2. — C. 296302.

22. Bensinger S .J., Tontonoz P. Integration of metabolism and inflammation by lipid-activated nuclear receptors // Nature. 2008. T. 454. № 7203. — C. 470-7.

23. Benton J.L., Ding J., Tsai M.Y., Shea S., Rotter J.I., Burke G.L., Post W. Associations between two common polymorphisms in the ABCA1 gene and subclinical atherosclerosis: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) // Atherosclerosis. 2007. T. 193. № 2. — C. 352-60.

24. Berger J., Moller D.E. The mechanisms of action of PPARs // Annu Rev Med. 2002. T. 53. — C. 409-35.

25. Blankenberg S., Rupprecht H.J., Poirier O., Bickel C., Smieja M., Hafner G., Meyer J., Cambien F., Tiret L., AtheroGene I. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease // Circulation. 2003. T. 107. № 12. — C. 1579-85.

26. Bodzioch M., Orso E., Klucken J., Langmann T., Bottcher A., Diederich W., Drobnik W., Barlage S., Buchler C., Porsch-Ozcurumez M., Kaminski W.E., Hahmann H.W., Oette K., Rothe G., Aslanidis C., Lackner K.J., Schmitz G. The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease //, Nat Genet. 1999. T. 22. № 4. — C. 347-51.

27. Borel V., Gallot D., Marceau G., Sapin V., Blanchon L. Placental implications of peroxisome proliferator-activated receptors in gestation and parturition // PPAR Res. 2008. T. 2008. — C. 758562.

28. Bouhlel M.A., Derudas B., Rigamonti E., Dievart R., Brozek J., Haulon S., Zawadzki C., Jude B., Torpier G., Marx N., Staels B., Chinetti-Gbaguidi G.

PPARgamma activation primes human monocytes into alternative M2 macrophages with anti-inflammatory properties // Cell Metab. 2007. T. 6. № 2. — C. 137-43.

29. Bradley M.N., Hong C., Chen M., Joseph S.B., Wilpitz D.C., Wang X., Lusis A.J., Collins A., Hseuh W.A., Collins J.L., Tangirala R.K., Tontonoz P. Ligand activation of LXR beta reverses atherosclerosis and cellular cholesterol overload in mice lacking LXR alpha and apoE // J Clin Invest. 2007. T. 117. № 8. — C. 2337-46.

30. Brooks-Wilson A., Marcil M., Clee S.M., Zhang L.H., Roomp K., van Dam M., Yu L., Brewer C., Collins J.A., Molhuizen H.O., Loubser O., Ouelette B.F., Fichter K., Ashbourne-Excoffon K.J., Sensen C.W., Scherer S., Mott S., Denis M., Martindale D., Frohlich J., Morgan K., Koop B., Pimstone S., Kastelein J.J., Genest J., Jr., Hayden M.R. Mutations in ABC1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein ! deficiency // Nat Genet. 1999. T. 22. № 4. — C. 336-45.

31. Brousseau M.E., Bodzioch M., Schaefer E.J., Goldkamp A.L., Kielar D., Probst M., Ordovas J.M., Aslanidis C., Lackner K.J., Bloomfield Rubins H., Collins D., Robins S.J., Wilson P.W., Schmitz G. Common variants in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 in men with low HDL cholesterol levels and coronary heart disease // Atherosclerosis. 2001. T. 154. № 3. — C. 607-11.

32. Brown W.V., Brewer H.B., Rader D.J., Schaefer E.J. HDL as a treatment target // J Clin Lipidol. 2010. T. 4. № 1. — C. 5-16. -

33. Brunham L.R., Kruit J.K., Iqbal J., Fievet C., Timmins J.M., Pape T.D., Coburn B.A., Bissada N., Staels B., Groen A.K., Hussain M.M., Parks J.S., Kuipers F., Hayden M.R. Intestinal ABCA1 directly contributes to HDL biogenesis in vivo // J Clin Invest. 2006. T. 116. № 4. — C. 1052-62.

34. Brunham L.R., Kruit J.K., Pape T.D., Timmins J.M., Reuwer A.Q., Vasanji Z., Marsh B.J., Rodrigues B., Johnson J.D., Parks J.S., Verchere C.B., Hayden M.R. Beta-cell ABCA1 influences insulin secretion, glucose homeostasis and response to thiazolidinedione treatment // Nat Med. 2007. T. 13. № 3. — C. 340-7.

35. Calkin A.C., Tontonoz P. Liver x receptor signaling pathways and atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2010. T. 30. № 8. — C. 1513-8.

36. Calkin A.C., Tontonoz P. Transcriptional integration of metabolism by the nuclear sterol-activated receptors LXR and FXR // Nat Rev Mol Cell Biol. 2012. T. 13. № 4. — C. 213-24.

37. Cauwe B., Opdenakker G. Intracellular substrate cleavage: a novel dimension in the biochemistry, biology and pathology of matrix metalloproteinases // Crit Rev Biochem Mol Biol. 2010. T. 45. № 5. — C. 351-423.

38. Cenarro A., Artieda M., Castillo S., Mozas P., Reyes G., Tejedor D., Alonso R., Mata P., Pocovi M., Civeira F., Spanish F.H.g. A common variant in the ABCA1 gene is associated with a lower risk for premature coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia // J Med Genet. 2003. T. 40. № 3. — C. 163-8.

39. Chang Y.C., Lee T.S., Chiang A.N. Quercetin enhances ABCA1 expression and cholesterol efflux through a p38-dependent pathway in macrophages // J Lipid Res. 2012. T. 53. № 9. — C. 1840-50.

40. Chawla A., Boisvert W.A., Lee C.H., Laffitte B.A., Barak Y., Joseph S.B., Liao D., Nagy L., Edwards P.A., Curtiss L.K., Evans R.M., Tontonoz P. A PPAR gamma-LXR-ABCAl pathway in macrophages is involved in cholesterol efflux and atherogenesis // Mol Cell. 2001. T. 7. № 1. — C. 161-71.

41. Chen F., Eriksson P., Hansson G.K., Herzfeld I., Klein M., Hansson L.O., Valen G. Expression of matrix metalloproteinase 9 and its regulators in the unstable coronary atherosclerotic plaque // Int J Mol Med. 2005. T. 15. № 1. — C. 57-65.

42. Chen S.G., Xiao J., Liu X.H., Liu M.M., Mo Z.C., Yin K., Zhao G.J., Jiang J., Cui L.B., Tan C.Z., Yin W.D., Tang C.K. Ibrolipim increases ABCA1/G1 expression by the LXRalpha signaling pathway in THP-1 macrophage-derived foam cells // Acta Pharmacol Sin. 2010. T. 31. № 10. — C. 1343-9.

43. Chen W., Silver D.L., Smith J.D., Tall A.R. Scavenger receptor-BI inhibits ATP-binding cassette transporter 1- mediated cholesterol efflux in macrophages // J Biol Chem. 2000. T. 275. № 40. — C. 30794-800.

44. Chen X., Zhao Y., Guo Z., Zhou L., Okoro E.U., Yang H. Transcriptional regulation of ATP-binding cassette transporter A1 expression by a novel signaling pathway // J Biol Chem. 2011. T. 286. № 11. — C. 8917-23.

45. Chen Z., Ishibashi S., Perrey S., Osuga J., Gotoda T., Kitamine T., Tamura Y., Okazaki H., Yahagi N., Iizuka Y., Shionoiri F., Ohashi K., Harada K., Shimano H., Nagai R., Yamada N. Troglitazone inhibits atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice: pleiotropic effects on CD36 expression and HDL // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001. T. 21. № 3. — C. 372-7.

46. Chinetti-Gbaguidi G., Staels B. Lipid ligand-activated transcription factors regulating lipid storage and release in human macrophages // Biochim Biophys Acta. 2009. T. 1791. № 6. — C. 486-93.

47. Choi H.Y., Rahmani M., Wong B.W., Allahverdian S., McManus B.M., Pickering J.G., Chan T., Francis G.A. ATP-binding cassette transporter A1 expression and apolipoprotein A-I binding are impaired in intima-type arterial smooth muscle cells // Circulation. 2009. T. 119. № 25. — C. 3223-31.

48. Clee S.M., Kastelein J .J., van Dam M., Marcil M., Roomp K., Zwarts K.Y., Collins J.A., Roelants R., Tamasawa N., Stulc T., Suda T., Ceska R., Boucher B., Rondeau C., DeSouich C., Brooks-Wilson A., Molhuizen H.O., Frohlich J., Genest J., Jr., Hay den M.R. Age and residual cholesterol efflux affect HDL cholesterol levels and coronary artery disease in ABCA1 heterozygotes // J Clin Invest. 2000. T. 106. № 10. — C. 1263-70.

49. Clinton S.K., Underwood R., Hayes L., Sherman M.L., Kufe D.W., Libby P. Macrophage colony-stimulating factor gene expression in vascular cells and in experimental and human atherosclerosis // Am J Pathol. 1992. T. 140. № 2. — C. 30116.

50. Costet P., Luo Y., Wang N., Tall A.R. Sterol-dependent transactivation of the ABC1 promoter by the liver X receptor/retinoid X receptor // J Biol Chem. 2000. T. 275. № 36. — C. 28240-5.

51. De Villiers W.J., Smith J.D., Miyata M., Dansky H.M., Darley E., Gordon S. Macrophage phenotype in mice deficient in both macrophage-colony-stimulating factor (op) and apolipoprotein E // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998. T. 18. № 4. — C. 631-40.

52. Dean M., Rzhetsky A., Allikmets R. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily I I Genome Res. 2001. T. 11. № 7. — C. 1156-66.

53. Denis M., Bissonnette R., Haidar B., Krimbou L., Bouvier M., Genest J. Expression, regulation, and activity of ABCA1 in human cell lines // Mol Genet Metab. 2003. T. 78. № 4. — C. 265-74.

54. Di Gregoli K., Johnson J.L. Role of colony-stimulating factors in atherosclerosis // Curr Opin Lipidol. 2012. T. 23. № 5. — C. 412-21.

55. Eldrup N., Gronholdt M.L., Sillesen H., Nordestgaard B.G. Elevated matrix metalloproteinase-9 associated with stroke or cardiovascular death in patients with carotid stenosis // Circulation. 2006. T. 114. № 17. — C. 1847-54.

56. Feig J.E., Feig J.L. Macrophages, dendritic cells, and regression of atherosclerosis // Front Physiol. 2012. T. 3. — C. 286.

57. Feig J.E., Shamir R., Fisher E.A. Atheroprotective effects of HDL: beyond reverse cholesterol transport // Curr Drug Targets. 2008. T. 9. № 3. — C. 196-203.

58. Feige J.N., Gelman L., Michalik L., Desvergne B., Wahli W. From molecular action to physiological outputs: peroxisome proliferator-activated receptors are nuclear receptors at the crossroads of key cellular functions // Prog Lipid Res. 2006. T. 45. № 2. — C. 120-59.

59. Feng B., Tabas I. ABCA1-mediated cholesterol efflux is defective in free cholesterol-loaded macrophages. Mechanism involves enhanced ABCA1 degradation in a process requiring full NPC1 activity // J Biol Chem. 2002. T. 277. № 45. — C. 4327180.

60. Ferroni P., Basili S., Martini F., Cardarello C.M., Ceci F., Di Franco M., Bertazzoni G., Gazzaniga P.P., Alessandri C. Serum metalloproteinase 9 levels in patients with coronary artery disease: a novel marker of inflammation // J Investig Med. 2003. T. 51. № 5. — C. 295-300.

61. Francone O.L., Royer L., Boucher G., Haghpassand M., Freeman A., Brees D., Aiello R.J. Increased cholesterol deposition, expression of scavenger receptors, and response to chemotactic factors in Abcal-deficient macrophages // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005. T. 25. № 6. — C. 1198-205.

62. Frikke-Schmidt R., Nordestgaard B.G., Schnohr P., Steffensen R., Tybjaerg-Hansen A. Mutation in ABCA1 predicted risk of ischemic heart disease in the Copenhagen City Heart Study Population // J Am Coll Cardiol. 2005. T. 46. № 8. — C. 1516-20.

63. Frikke-Schmidt R., Nordestgaard B.G., Jensen G.B., Steffensen R., Tybjaerg-Hansen A. Genetic variation in ABCA1 predicts ischemic heart disease in the general population // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008. T. 28. № 1. — C. 180-6.

64. Galis Z.S., Khatri J.J. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly // Circ Res. 2002. T. 90. № 3. — C. 251-62.

65. Galis Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W., Libby P. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques // J Clin Invest. 1994. T. 94. № 6. — C. 2493-503.

66. Genvigir F.D., Rodrigues A.C., Cerda A., Arazi S.S., Willrich M.A., Oliveira R., Hirata M.H., Dorea E.L., Bernik M.M., Curi R:, Hirata R.D. Effects of lipid-lowering drugs on reverse cholesterol transport gene expressions in peripheral blood mononuclear and HepG2 cells // Pharmacogenomics. 2010. T. 11. № 9. — C. 1235-46.

67. Giaginis C., Klonaris C., Katsargyris A., Kouraklis G., Spiliopoulou C., Theocharis S. Correlation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma (PPAR-gamma) and Retinoid X Receptor-alpha (RXR-alpha) expression with clinical risk factors in patients with advanced carotid atherosclerosis // Med Sci Monit. 2011. T. 17. № 7. — C. CR381-91.

68. Glomset J.A. The plasma lecithins:cholesterol acyltransferase reaction // J Lipid Res. 1968. T. 9. № 2. — C. 155-67.

69. Gordon D.J., Probstfield J.L., Garrison R.J., Neaton J.D., Castelli W.P., Knoke J.D., Jacobs D.R., Jr., Bangdiwala S., Tyroler H.A. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies // Circulation. 1989. T. 79. № 1. — C. 8-15.

70. Gough P.J., Gomez I.G., Wille P.T., Raines E.W. Macrophage expression of active MMP-9 induces acute plaque disruption in apoE-deficient mice // J Clin Invest. 2006. T. 116. № 1. — C. 59-69.

71. Guay S.P., Brisson D., Munger J., Lamarche B., Gaudet D., Bouchard L. ABCA1 gene promoter DNA methylation is associated with HDL particle profile and coronary artery disease in familial hypercholesterolemia // Epigenetics. 2012. T. 7. № 5. — C. 464-72.

72. Gygi S.P., Rochon Y., Franza B.R., Aebersold R. Correlation between protein and mRNA abundance in yeast // Mol Cell Biol. 1999. T. 19. № 3. — C. 172030.

73. Hagemann C., Anacker J., Ernestus R.I., Vince G.H. A complete compilation of matrix metalloproteinase expression in human malignant gliomas // World J Clin Oncol. 2012. T. 3. № 5. — C. 67-79.

74. Holland I Barry, Susan P. C. Cole, Karl Kuchler, Christopher F. Higgins ABC Proteins: From Bacteria to Man // Academic Press. 2003. — C.530.

75. Holven K.B., Retterstol K., Ueland T., Ulven S.M., Nenseter M.S., Sandvik M., Narverud I., Berge K.E., Ose L., Aukrust P., Halvorsen B. Subjects with low plasma HDL cholesterol levels are characterized by an inflammatory and oxidative phenotype // PLoS One. 2013. T. 8. № 11. — C. e78241.

76. Hsieh V., Kim M.J., Gelissen I.C., Brown A.J., Sandoval C., Hallab J.C., Kockx M., Traini M., Jessup W., Kritharides L. Cellular Cholesterol Regulates Ubiquitination and Degradation of the Cholesterol Export Proteins ABCA1 and ABCG1 // J Biol Chem. 2014. T. 289. № 11. — C. 7524-36.

77. Hsueh W.A., Bruemmer D. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma: implications for cardiovascular disease // Hypertension. 2004. T. 43. № 2. — C. 297-305.

78. Ikeda U., Shimada K. Matrix metalloproteinases and coronary artery diseases // Clin Cardiol. 2003. T. 26. № 2. — C. 55-9.

79. Inokubo Y., Hanada H., Ishizaka H., Fukushi T., Kamada T., Okumura K. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1

are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome // Am Heart J. 2001. T. 141. № 2. — C. 211-7.

80. Jensen M.K., Pai J.K., Mukamal K.J., Overvad K., Rimm E.B. Common genetic variation in the ATP-binding cassette transporter Al, plasma lipids, and risk of coronary heart disease // Atherosclerosis. 2007. T. 195. № 1. — C. el72-80.

81. Kakko S., Kelloniemi J., von Rohr P., Hoeschele I., Tamminen M., Brousseau M.E., Kesaniemi Y.A., Savolainen M.J. ATP-binding cassette transporter Al locus is not a major determinant of HDL-C levels in a population at high risk for coronary heart disease // Atherosclerosis. 2003. T. 166. № 2. — C. 285-90.

82. Kang M.H., Singaraja R., Hayden M.R. Adenosine-triphosphate-binding cassette transporter-1 trafficking and function // Trends Cardiovasc Med. 2010. T. 20. №2. —C. 41-9.

83. Kaplan R, Gan X., Menke J.G., Wright S.D., Cai T.Q. Bacterial lipopolysaccharide induces expression of ABCA1 but not ABCG1 via an LXR-independent pathway // J Lipid Res. 2002. T. 43. № 6. — C. 952-9.

84. Kappus M.S., Murphy A.J., Abramowicz S., Ntonga V., Welch C.L., Tall A.R., Westerterp M. Activation of liver X receptor decreases atherosclerosis in Ldlr(-)/(-) mice in the absence of ATP-binding cassette transporters Al and G1 in myeloid cells // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2014. T. 34. № 2. — C. 279-84.

85. Karasinska J.M., Rinninger F., Lutjohann D., Ruddle P., Franciosi S., Kruit J.K., Singaraja R.R., Hirsch-Reinshagen V., Fan J., Brunham L.R., Bissada N., Ramakrishnan R., Wellington C.L., Parks J.S., Hayden M.R. Specific loss of brain ABCA1 increases brain cholesterol uptake and influences neuronal structure and function // J Neurosci. 2009. T. 29. № 11. — C. 3579-89.

86. Kennedy M.A., Barrera G.C., Nakamura K., Baldan A., Tarr P., Fishbein M.C., Frank J., Francone O.L., Edwards P.A. ABCG1 has a critical role in mediating cholesterol efflux to HDL and preventing cellular lipid accumulation // Cell Metab. 2005. T. 1. № 2. — C. 121-31.

87. Khera A.V., Cuchel M., de la Llera-Moya M., Rodrigues A., Burke M.F., Jafri K., French B.C., Phillips J.A., Mucksavage M.L., Wilensky R.L., Mohler E.R.,

Rothblat G.H., Rader DJ. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis // N Engl J Med. 2011. T. 364. № 2. — C. 127-35.

88. Khokha R., Murthy A., Weiss A. Metalloproteinases and their natural inhibitors in inflammation and immunity // Nat Rev Immunol. 2013. T. 13. № 9. — C. 649-65.

89. Kiss M., Czimmerer Z., Nagy L. The role of lipid-activated nuclear receptors in shaping macrophage and dendritic cell function: From physiology to pathology // J Allergy Clin Immunol. 2013. T. 132. № 2. — C. 264-86.

90. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 //Nature. 1970. T. 227. № 5259. — C. 680-5.

91. Laffitte B.A., Joseph S.B., Walczak R., Pei L., Wilpitz D.C., Collins J.L., Tontonoz P. Autoregulation of the human liver X receptor alpha promoter // Mol Cell Biol. 2001. T. 21. № 22. — C. 7558-68.

92. Lahiri D.K., Bye S., Nürnberger Jl.Jr., Hodes M.E., Crisp M. A nonorganic and non-enzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods tested // J. Biochem. Biophys.: Methods. 1992. T.25, № 4. - C.193-205

93. Langmann T., Klucken J., Reil M., Liebisch G., Luciani M.F., Chimini G., Kaminski W.E., Schmitz G. Molecular cloning of the human ATP-binding cassette transporter 1 (hABCl): evidence for sterol-dependent regulation in macrophages // Biochem Biophys Res Commun. 1999. T. 257. № 1. — C. 29-33.

94. Levitan I., Volkov S., Subbaiah P.V. Oxidized LDL: diversity, patterns of recognition, and pathophysiology // Antioxid Redox Signal. 2010. T. 13. № 1. — C. 3975.

95. Li A.C., Binder C.J., Gutierrez A., Brown K.K., Plotkin C.R., Pattison J.W., Valledor A.F., Davis R.A., Willson T.M., Witztum J.L., Palinski W., Glass C.K. Differential inhibition of macrophage foam-cell formation and atherosclerosis in mice by PPARalpha, beta/delta, and gamma // J Clin Invest. 2004. T. 114. № 11. — C. 156476.

96. Li A.C., Brown K.K., Silvestre M.J., Willson XM., PalinskL W., Glass C.K. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands inhibit development of atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice // J Clin Invest. 2000. T. 106. № 4. — C. 523-31.

97. Li G., Biju K.C., Xu X., Zhou Q., Chen C., Valente A.J., He W., Reddick R.L., Freeman G.L., Ahuja S.S., Clark R.A., Li S. Macrophage LXRalpha gene therapy ameliorates atherosclerosis as well as hypertriglyceridemia in LDLR(-/-) mice // Gene Ther. 2011. T. 18. № 8. — C. 835-41.

98. Liu H.F., Cui K.F., Wang J.P., Zhang M., Guo Y.P., Li X.Y., Jiang C. Significance of ABCA1 in human carotid atherosclerotic plaques // Exp Ther Med. 2012. T. 4. № 2. — C. 297-302.

99. Liu L., Guo Z.G., Wang Q.G., Liu S.L., Lai W.Y., Tu Y. Significance of-191G/C polymorphisms in the promoter region of ATP-binding cassette transporter gene in coronary artery disease // Di Yi Jun Yi Da Xue Bao 2005. T.25. №6. — C. 660-666.

100. Liu Y., Tang C. Regulation of ABCA1 functions by signaling pathways // Biochim Biophys Acta. 2012. T. 1821. № 3. — C. 522-9.

101. Lo Sasso G., Murzilli S., Salvatore L., D'Errico I.,' Petruzzelli M., Conca P., Jiang Z.Y., Calabresi L., Parini P., Moschetta A. Intestinal specific LXR activation stimulates reverse cholesterol transport and protects from atherosclerosis // Cell Metab. 2010. T. 12. № 2. — C. 187-93.

102. Lopez-Otin C., Palavalli L.H., Samuels Y. Protective roles of matrix metalloproteinases: from mouse models to human cancer // Cell Cycle. 2009. T. 8. № 22. —C. 3657-62.

103. Lundberg A.M., Hansson G.K. Innate immune signals in atherosclerosis // Clin Immunol. 2010. T. 134. № 1. — C. 5-24.

104. Lutucuta S., Ballantyne C.M., Elghannam H., Gotto A.M., Jr., Marian A.J. Novel polymorphisms in promoter region of atp binding cassette transporter gene and

plasma lipids, severity, progression, and regression of coronary atherosclerosis and response to therapy// Circ Res. 2001. T. 88. № 9. — C. 969-73.

105. Ma L., Dong F., Zaid M., Kumar A., Zha X. ABCA1 protein enhances Toll-like receptor 4 (TLR4)-stimulated interleukin-10 (IL-10) secretion through protein kinase A (PKA) activation // J Biol Chem. 2012. T. 287. № 48. — C. 40502-12.

106. Ma X.Y., Liu J.P., Song Z.Y. Associations of the ATP-binding cassette transporter A1 R219K polymorphism with HDL-C level and coronary artery disease risk: a meta-analysis // Atherosclerosis. 2011. T. 215. № 2. — C. 428-34.

107. Mangelsdorf D.J., Thummel C., Beato M., Herrlich P., Schutz G., Umesono K., Blumberg B., Kastner P., Mark M., Chambon P., Evans R.M. The nuclear receptor superfamily: the second decade // Cell. 1995. T. 83. № 6. — C. 835-9.

108. Marenberg M.E., Risch N., Berkman L.F., Floderus B., de Faire U. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins // N Engl J Med. 1994. T. 330. № 15. — C. 1041-6.

109. Martinez L.O., Agerholm-Larsen B., Wang N., Chen W., Tall A.R. Phosphorylation of a pest sequence in ABCA1 promotes calpain degradation and is reversed by ApoA-I // J Biol Chem. 2003. T. 278. № 39. _ c. 37368-74.

110. McLaren J.E., Michael D.R., Ashlin T.G., Ramji D.P. Cytokines, macrophage lipid metabolism and foam cells: implications for cardiovascular disease therapy // Prog Lipid Res. 2011. T. 50. № 4. — C. 331-47.

111.Meurs I., Van Eck M., Van Berkel T.J. High-density lipoprotein: key molecule in cholesterol efflux and the prevention of atherosclerosis // Curr Pharm Des. 2010. T. 16. № 13, —C. 1445-67.

112. Michael D.R., Ashlin T.G., Buckley M.L., Ramji D.P. Liver X receptors, atherosclerosis and inflammation // Curr Atheroscler Rep. 2012. T. 14. № 3. — C. 28493.

113. Miller G.J., Miller N.E. Plasma-high-density-lipoprotein concentration and development of ischaemic heart-disease // Lancet. 1975. T. 1. № 7897. — C. 16-9.

114. Miller M., Rhyne J., Hong S.H., Friel G., Dolinar C., Riley W. Do mutations causing low HDL-C promote increased carotid intima-media thickness? // Clin Chim Acta. 2007. T. 377. № 1-2. — C. 273-5.

115. Mishra P.K., Giwimani S., Chavali V., Tyagi S.C. Cardiac matrix: a clue for future therapy // Biochim Biophys Acta. 2013. T. 1832. № 12. — C. 2271-6.

116. Mitra S., Goyal T., Mehta J.L. Oxidized LDL, LOX-1 and atherosclerosis // Cardiovasc Drugs Ther. 2011. T. 25. № 5. — C. 419-29 - b.

117. Morishige K., Shimokawa H., Matsumoto Y., Eto Y., Uwatoku T., Abe K., Sueishi K., Takeshita A. Overexpression of matrix metalloproteinase-9 promotes intravascular thrombus formation in porcine coronary arteries in vivo // Cardiovasc Res. 2003. T. 57. № 2. — C. 572-85.

118. Nabel E.G. Cardiovascular disease // N Engl J Med. 2003. T. 349. № 1. — C. 60-72.

119. Nagy Z.S., Czimmerer Z., Nagy L. Nuclear receptor mediated mechanisms of macrophage cholesterol metabolism // Mol Cell Endocrinol. 2013. T. 368. № 1-2. — C. 85-98.

120. Naik S.U., Wang X., Da Silva J.S., Jaye M., Macphee C.H., Reilly M.P., Billheimer J.T., Rothblat G.H., Rader D.J. Pharmacological activation of liver X receptors promotes reverse cholesterol transport in vivo // Circulation. 2006. T. 113. № 1. —C. 90-7.

121. National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection E., Treatment of High Blood Cholesterol in A. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report // Circulation. 2002. T. 106.№25. — C. 3143-421.

122. Nofer J.R., Remaley A.T. Tangier disease: still more questions than answers // Cell Mol Life Sci. 2005. T. 62. № 19-20. — C. 2150-60.

123. Ono K. Current concept of reverse cholesterol transport and novel strategy for atheroprotection // J Cardiol. 2012. T. 60. № 5. — C. 339-43.

124. Oosterveer M.H., Grefhorst A., Groen A.K., Kuipers F. The liver X receptor: control of cellular lipid homeostasis and beyond Implications for drug design // Prog Lipid Res. 2010. T. 49. № 4. — C. 343-52.

125. Oram J.F. ATP-binding cassette transporter A1 and cholesterol trafficking // Curr Opin Lipidol. 2002. T. 13. № 4. — C. 373-81.

126. Oram J.F. HDL apolipoproteins and ABCA1: partners in the removal of excess cellular cholesterol // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003. T. 23. № 5. — C. 720-7.

127. Oram J.F., Heinecke J.W. ATP-binding cassette transporter Al: a cell cholesterol exporter that protects against cardiovascular disease // Physiol Rev. 2005. T. 85.№4. — C. 1343-72.

128. Oram J.F.,-Lawn R.M., Garvin M.R., Wade D.P. ABCA1 is the cAMP-inducible apolipoprotein receptor that mediates cholesterol secretion from macrophages // J Biol Chem. 2000. T. 275. № 44. — C. 34508-11.

129. Porchay-Balderelli I., Pean F., Emery N., Maimaitiming S., Bellili N., Travert F., Mohammedi K., Roussel R., Marre M., Fumeron F., Group D.S. Relationships between common polymorphisms of adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1 and high-density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease in a population with type 2 diabetes mellitus // Metabolism. 2009. T. 58. № 1. — C. 74-9.

130. Probst M.C., Thumann H., Aslanidis C., Langmann T., Buechler C., Patsch W., Baralle F.E., Dallinga-Thie G.M., Geisel J., Keller C., Menys V.C., Schmitz G. Screening for functional sequence variations and mutations in ABCA1 // Atherosclerosis. 2004. T. 175. № 2. — C. 269-79.

131.Pucci A., Formato L., Muscio M., Brscic E., Pizzimenti S., Ferroni F., Ribezzo M., Toaldo C., Pettazzoni P., Ciamporcero E., Barrera G., Rinaldi M., Bergamasco L., Sheiban I., Spinnler M.T. PPARgamma in coronary atherosclerosis: in vivo expression pattern and correlations with hyperlipidemic status and statin treatment // Atherosclerosis. 2011. T. 218. № 2. — C. 479-85.

132. Qiao J.H., Tripathi J., Mishra N.K., Cai Y., Tripathi S., Wang X.P., Imes S., Fishbein M.C., Clinton S.K., Libby P., Lusis A.J., Rajavashisth T.B. Role of macrophage colony-stimulating factor in atherosclerosis: studies of osteopetrotic mice // Am J Pathol. 1997. T. 150. № 5. — C. 1687-99.

133. Quinet E.M., Savio D.A., Halpern A.R., Chen L., Miller C.P., Nambi P. Gene-selective modulation by a synthetic oxysterol ligand of the liver X receptor // J Lipid Res. 2004. T. 45. № 10. — C. 1929-42.

134. Rader D.J. Molecular regulation of HDL metabolism and function: implications for novel therapies // J Clin Invest. 2006. T. 116. № 12. — C. 3090-100.

135. Rader D.J., Alexander E.T., Weibel G.L., Billheimer J., Rothblat G.H. The role of reverse cholesterol transport in animals and humans and relationship to atherosclerosis // J Lipid Res. 2009. T. 50 Suppl. — C. SI89-94.

136. Rader D.J., Pure E. Lipoproteins, macrophage function, and atherosclerosis: beyond the foam cell? // Cell Metab. 2005. T. l. № 4. — C. 223-30.

137. Rao V.H., Kansal V., Stoupa S., Agrawal D.K. MMP-1 and MMP-9 regulate epidermal growth factor-dependent collagen loss in human carotid plaque smooth muscle cells // Physiol Rep. 2014. T. 2. № 2. — C. e00224.

138. Rea P.A., Li Z.S., Lu Y.P., Drozdowicz Y.M., Martinoia E. From Vacuolar Gs-X Pumps to Multispecific Abe Transporters // Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol. 1998. T. 49. — C. 727-760.

139. Repa J.J., Turley S.D., Lobaccaro J.A., Medina J., Li L., Lustig K., Shan B., Heyman R.A., Dietschy J.M., Mangelsdorf D.J. Regulation of absorption and ABC 1-mediated efflux of cholesterol by RXR heterodimers // Science. 2000.- T. 289. № 5484, —C. 1524-9.

140. Ricote M., Huang J., Fajas L., Li A., Welch J., Najib J., Witztum J.L., Auwerx J., Palinski W., Glass C.K. Expression of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) in human atherosclerosis and regulation in macrophages by colony stimulating factors and oxidized low density lipoprotein // Proc Natl Acad Sci USA. 1998. T. 95. № 13. _ c. 7614-9.

141. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., Benjamin E.J., Berry J.D., Borden W.B., Bravata D.M., Dai S., Ford E.S., Fox C.S., Fullerton H.J., Gillespie C., Hailpern S.M., Heit J.A., Howard V.J., Kissela B.M., Kittner S.J., Lackland D.T., Lichtman J.H., Lisabeth L.D., Makuc D.M., Marcus G.M., Marelli A., Matchar D.B., Moy C.S., Mozaffarian D., Mussolino M.E., Nichol G., Paynter N.P., Soliman E.Z., Sorlie P.D., Sotoodehnia N., Turan T.N., Virani S.S., Wong N.D., Woo D., Turner M.B., American Heart Association Statistics C., Stroke Statistics S. Heart disease and stroke statistics— 2012 update: a report from the American Heart Association // Circulation. 2012. T. 125. № 1. —C. e2-e220.

142. Rust S., Rosier M., Funke H., Real J., Amoura Z., Piette J.C., Deleuze J.F., Brewer H.B., Duverger N., Denefle P., Assmann G. Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 // Nat Genet. 1999. T. 22.№4. — C. 352-5.

143. Saleheen D., Khanum S., Haider S.R., Nazir A., Ahmad U., Khalid H., Hussain I., Shuja F., Shahid K., Habib A., Frossard P.M. A novel haplotype in ABCA1 gene effects plasma HDL-C concentration // Int J Cardiol. 2007. T. 115. № 1. — C. 713.

144. Schuster G.U., Parini P., Wang L., Alberti S., Steffensen K.R., Hansson G.K., Angelin B., Gustafsson J.A. Accumulation of foam cells in liver X receptor-deficient mice // Circulation. 2002. T. 106. № 9. — C. 1147-53.

145. Schwartz K., Lawn R.M., Wade D.P. ABC1 gene expression and ApoA-I-mediated cholesterol efflux are regulated by LXR // Biochem Biophys Res Commun. 2000. T. 274. № 3. — C. 794-802.

146. Seo D., Wang T., Dressman H., Herderick E.E., Iversen E.S., Dong C., Vata K., Milano C.A., Rigat F., Pittman J., Nevins J.R., West M., Goldschmidt-Clermont P.J. Gene expression phenotypes of atherosclerosis // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004. T. 24. № 10. — C. 1922-7.

147. Shchelkunova T.A., Morozov I.A., Rubtsov P.M., Bobryshev Y.V., Sobenin I.A., Orekhov A.N., Andrianova I.V., Smirnov A.N. Lipid regulators during

atherogenesis: expression of LXR, PPAR, and SREBP mRNA in the human aorta // PLoS One. 2013. T. 8. № 5. — C. e63374.

148. Singaraja R.R., Brunham L.R., Visscher H., Kastelein J.J., Hayden M.R. Efflux and atherosclerosis: the clinical and biochemical impact of variations in the ABCA1 gene // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003. T. 23. № 8. — C. 1322-32.

149. Singaraja R.R., Fievet C., Castro G., James E.R., Hennuyer N., Clee S.M., BissadaN., Choy J.C., Fruchart J.C., McManus B.M., Staels B., Hayden M.R. Increased ABCA1 activity protects against atherosclerosis // J Clin Invest. 2002. T. 110. № 1. — C. 35-42.

150. Sivapalaratnam S., Basart H., Watkins N.A., Maiwald S., Rendon A., Krishnan U., Sondermeijer B.M., Creemers E.E., Pinto-Sietsma S.J., Hovingh K., Ouwehand W.H., Kastelein J.J., Goodall A.H., Trip M.D. Monocyte gene expression signature of patients with early onset coronary artery disease // PLoS One. 2012. T. 7. №2. —C. e32166.

151. Smith J.D., Trogan E., Ginsberg M., Grigaux C., Tian J., Miyata M. Decreased atherosclerosis in mice deficient in both macrophage colony-stimulating factor (op) and apolipoprotein E // Proc Natl Acad Sci USA. 1995. T. 92. № 18. — C. 8264-8.

152. Song C., Pedersen N.L., Reynolds C.A., Sabater-Lleal M., Kanoni S., Willenborg C., Consortium C.A.D., Syvanen A.C., Watkins H., Hamsten A., Prince J.A., Ingelsson E. Genetic variants from lipid-related pathways and risk for incident myocardial infarction // PLoS One. 2013. T. 8. № 3. — C. e60454.

153. Soumian S., Gibbs R., Davies A., Albrecht C. mRNA expression of genes involved in lipid efflux and matrix degradation in occlusive and ectatic atherosclerotic disease // J Clin Pathol. 2005. T. 58. № 12. — C. 1255-60.

154. Soumyarani V.S., Jayakumari N. Oxidatively modified high density lipoprotein promotes inflammatory response in human monocytes-macrophages by enhanced production of ROS, TNF-alpha, MMP-9, and MMP-2 // Mol Cell Biochem. 2012. T. 366. № 1-2. — C. 277-85.

155. Steffensen K.R., Gustafsson J.A. Putative metabolic effects of the liver X receptor (LXR) // Diabetes. 2004. T. 53 Suppl 1. — C. S36-42.

156. Sueyoshi S., Mitsumata M., Kusumi Y., Niihashi M., Esumi M., Yamada T., Sakurai I. Increased expression of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-alpha and PPAR-gamma in human atherosclerosis // Pathol Res Pract. 2010. T. 206. № 7. —C. 429-38.

157. Swirski F.K., Pittet M.J., Kircher M.F., Aikawa E., Jaffer F.A., Libby P., Weissleder R. Monocyte accumulation in mouse atherogenesis is progressive and proportional to extent of disease // Proc Natl Acad Sci USA. 2006. T. 103. № 27. — C. 10340-5.

158. Tabas I. Free cholesterol-induced cytotoxicity a possible contributing factor to macrophage foam cell necrosis in advanced atherosclerotic lesions // Trends Cardiovasc Med. 1997. T. 7. № 7. — C. 256-63.

159. Tall A.R., Yvan-Charvet L., Terasaka N., Pagler T., Wang N. HDL, ABC transporters, and cholesterol efflux: implications for the treatment of atherosclerosis // Cell Metab. 2008. T. 7. № 5. — C. 365-75.

160. Tangirala R.K., Bischoff E.D., Joseph S.B., Wagner B.L., Walczak R., Laffitte B.A., Daige C.L., Thomas D., Heyman R.A., Mangelsdorf D.J., Wang X., Lusis A.J., Tontonoz P., Schulman I.G. Identification of macrophage liver X receptors as inhibitors of atherosclerosis // Proc Natl Acad Sci USA. 2002. T. 99. № 18. — C. 11896-901.

161. Teupser D., Kretzschmar D., Tennert C., Burkhardt R., Wilfert W., Fengler D., Naumann R., Sippel A.E., Thiery J. Effect of macrophage overexpression of murine liver X receptor-alpha (LXR-alpha) on atherosclerosis in LDL-receptor deficient mice // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008. T. 28. № 11. — C. 2009-15.

162. Thymiakou E., Zannis V.I., Kardassis D. Physical and functional interactions between liver X receptor/retinoid X receptor and Spl modulate the transcriptional induction of the human ATP binding cassette transporter A1 gene by oxysterols and retinoids // Biochemistry. 2007. T. 46. № 41. — C. 11473-83.

163. Tontonoz P., Nagy L., Alvarez J.G., Thomazy V.A., Evans R.M. PPARgamma promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL // Cell. 1998. T. 93. № 2. — C. 241-52.

164. Toth P.P. Should we target HDL cholesterol level in lowering cardiovascular risk? // Pol Arch Med Wewn. 2009. T. 119. № 10. — C. 667-72.

165. Valledor A.F., Ricote M. Nuclear receptor signaling in macrophages // Biochem Pharmacol. 2004. T. 67. № 2. — C. 201-12.

166. Van Dam M.J., de Groot E., Clee S.M., Hovingh G.K., Roelants R., Brooks-Wilson A., Zwinderman A.H., Smit A.J., Smelt A.H., Groen A.K., Hayden M.R., Kastelein J.J. Association between increased arterial-wall thickness and impairment in ABCAl-driven cholesterol efflux: an observational study // Lancet. 2002. T. 359. № 9300. — C. 37-42.

167. Van Eck M., Bos I.S., Kaminski W.E., Orso E., Rothe G., Twisk J., Böttcher A., Van Amersfoort E.S., Christiansen-Weber T.A., Fung-Leung W.P., Van Berkel T J., Schmitz G. Leukocyte ABCA1 controls susceptibility to atherosclerosis and macrophage recruitment into tissues // Proc Natl Acad Sei USA. 2002. T. 99. № 9. — C. 6298-303.

168. Van Eck M., Singaraja R.R., Ye D., Hildebrand R.B., James E.R., Hayden M.R., Van Berkel T.J. Macrophage ATP-binding cassette transporter Al overexpression inhibits atherosclerotic lesion progression in low-density lipoprotein receptor knockout mice // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006. T. 26. № 4. — C. 929-34.

169. Voloshyna I., Reiss A.B. The ABC transporters in lipid flux and atherosclerosis // Prog Lipid Res. 2011. T. 50. № 3. — C. 213-24.

170. Wahli W., Michalik L. PPARs at the crossroads of lipid signaling and inflammation // Trends Endocrinol Metab. 2012. T. 23. № 7. — C. 351-63.

171. Waldo S.W., Li Y., Buono C., Zhao B., Billings E.M., Chang J., Kruth H.S. Heterogeneity of Human Macrophages in Culture and in Atherosclerotic Plaques // American Journal of Pathology. 2008. T.172. — C.l 112 - 1126.

i I.

115

172. Wang M.D., Franklin V., Marcel Y.L. In vivo reverse cholesterol transport from macrophages lacking ABCA1 expression is impaired // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2007. T. 27. № 8. — C. 1837-42 - a.

173. Wang N., Chen W., Linsel-Nitschke P., Martinez L.O., Agerholm-Larsen

B., Silver D.L., Tall A.R. A PEST sequence in ABCA1 regulates degradation by calpain protease and stabilization of ABCA1 by apoA-I // J Clin Invest. 2003. T. 111. № 1. —

C. 99-107.

174. Wang N., Lan D., Chen W., Matsuura F., Tall A.R. ATP-binding cassette transporters G1 and G4 mediate cellular cholesterol efflux to high-density lipoproteins // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. T. 101. № 26. — C. 9774-9.

175. Wang N., Silver D.L., Costet P., Tall A.R. Specific binding of ApoA-I, enhanced cholesterol efflux, and altered plasma membrane morphology in cells expressing ABC1 // J Biol Chem. 2000. T. 275. № 42. — C. 33053-8.

176. Wang Q.G., Guo Z.G., Lai W.Y., Zha Z., Liu Y.Y., Liu L. [Detection of single nucleotide polymorphism of all coding regions in ABCA1 gene in patients with coronary heart disease] // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2006. T. 26. № 1. — C. I 42-5.

177. Wang X., Collins H.L., Ranalletta M., Fuki I.V., Billheimer J.T., Rothblat G.H., Tall A.R., Rader D.J. Macrophage ABCA1 and ABCG1, but not SR-BI, promote macrophage reverse cholesterol transport in vivo // J Clin Invest. 2007. T. 117. № 8. — C. 2216-24-b.

178. Wang Y., Kurdi-Haidar B., Oram J.F. LXR-mediated activation of macrophage stearoyl-CoA desaturase generates unsaturated fatty acids that destabilize ABCA1 // J Lipid Res. 2004. T. 45. № 5. — C. 972-80.

179. Wellington C.L., Walker E.K., Suarez A., Kwok A., Bissada N., Singaraja R, Yang Y.Z., Zhang L.H., James E., Wilson J.E., Francone O., McManus B.M., Hayden M.R. ABCA1 mRNA and protein distribution patterns predict multiple different roles and levels of regulation // Lab Invest. 2002. T. 82. № 3. — C. 273-83.

180. Wilson P.W., Castelli W.P., Kannel W.B. Coronary risk prediction in adults (the Framingham Heart Study) // Am J Cardiol. 1987. T. 59. № 14. — C. 91G-94G.

181. Wong J., Quinn C.M., Gelissen I.C., Jessup W., Brown A.J. The effect of statins on ABCA1 and ABCG1 expression in human macrophages is influenced by cellular cholesterol levels and extent of differentiation // Atherosclerosis. 2008. T. 196. № 1. —C. 180-9.

182. Wu Z., Lou Y., Jin W., Liu Y., Lu L., Lu G. The Prol2Ala polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor gamma-2 gene (PPARgamma2) is associated with increased risk of coronary artery disease: a meta-analysis // PLoS One. 2012. T. 7. № 12. —C. e53105.

183. Yang H., Mohamed A.S., Zhou S.H. Oxidized low density lipoprotein, stem cells, and atherosclerosis // Lipids Health Dis. 2012. T. 11. — C. 85.

184. Yessoufou A., Wahli W. Multifaceted roles of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) at the cellular and whole organism levels // Swiss Med Wkly. 2010. T. 140. — C.wl3071.

185. Yin Y.W., Li J.C., Gao D., Chen Y.X., Li B.H., Wang J.Z., Liu Y., Liao S.Q., Zhang M.J., Gao C.Y., Zhang L.L. Influence of ATP-binding cassette transporter 1 R219K and M883I polymorphisms on development of atherosclerosis: a metaanalysis of 58 studies // PLoS One. 2014. T. 9. № 1. — C. e86480.

186. Yu X., Murao K., Imachi H., Li J., Nishiuchi T., Hosomi N., Masugata H., Zhang G.X., Iwama H., Ishida T. Hyperglycemia suppresses ABCA1 expression in vascular smooth muscle cells // Horm Metab Res. 2010. T. 42. № 4. — C. 241-6.

187. Yvan-Charvet L., Ranalletta M., Wang N., Han S., Terasaka N., Li R., Welch C., Tall A.R. Combined deficiency of ABCA1 and ABCG1 promotes foam cell accumulation and accelerates atherosclerosis in mice // J Clin Invest. 2007. T. 117. № 12. —C. 3900-8.

188. Yvan-Charvet L., Wang N., Tall A.R. Role of HDL, ABCA1, and ABCG1 transporters in cholesterol efflux and immune responses // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2010. T. 30. № 2. — C. 139-43.

S., Ishibashi M., Li R., Wang N., Tall A.R. Increased inflammatory gene expression in ABC transporter-deficient macrophages: free cholesterol accumulation, increased signaling via toll-like receptors, and neutrophil infiltration of atherosclerotic lesions // Circulation. 2008. T. 118. № 18. — C. 1837-47.

190. Zanotti I., Pedrelli M., Poti F., Stomeo G., Gomaraschi M., Calabresi L., Bernini F. Macrophage, but not systemic, apolipoprotein E is necessary for macrophage reverse cholesterol transport in vivo // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2011. T. 31. № 1. —C. 74-80.

191. Zhang Y., Zanotti I., Reilly M.P., Glick J.M., Rothblat G.H., Rader D.J. Overexpression of apolipoprotein A-I promotes reverse transport of cholesterol from !

■4.

macrophages to feces in vivo // Circulation. 2003. T. 108. № 6. — C. 661-3.1 ■

192. Zhao C., Dahlman-Wright K. Liver X receptor in cholesterol metabolism //

J Endocrinol. 2010. T. 204. № 3. — C. 233-40. |

193. Zhou X., Yin Z., Guo X., Hajjar D.P., Han J. Inhibition of ERK1/2 and activation of liver X receptor synergistically induce macrophage ABCA1 expression and cholesterol efflux // J Biol Chem. 2010. T. 285. № 9. — C. 6316-26.

194. Zhu X., Lee J.Y., Timmins J.M., Brown J.M., Boudyguina E., Mulya A., Gebre A.K., Willingham M.C., Hiltbold E.M., Mishra N., Maeda N., Parks J.S. Increased cellular free cholesterol in macrophage-specific Abcal knock-out mice

I

enhances pro-inflammatory response of macrophages // J Biol Chem. 2008. T. 283. № 34. —C. 22930-41.

195. Zwarts K.Y., Clee S.M., Zwinderman A.H., Engert J.C., Singaraja R., Loubser O., James E., Roomp K., Hudson T.J., Jukema J.W., Kastelein J.J., Hayden M.R. ABCA1 regulatory variants influence coronary artery disease independent of effects on plasma lipid levels // Clin Genet. 2002. T. 61. № 2. — C. 115-25.