Экспрессия сигнальных белков апоптоза в нонапептидергических нейронах гипоталамуса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Таранухин, Андрей Григорьевич

• Таранухин, Андрей Григорьевич
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Таранухин, Андрей Григорьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА Ь ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Нонапептидергическая система гипоталамуса.

1.1.1. Морфофункциональная характеристика ноналептидергических центров гипоталамуса.

1.1.2. Регуляция СОЯ и ПВЯ.

1.1.3. Формирование СОЯ и ПВЯ в онтогенезе.

1.1.4. Развитие КА-ергической иннервации СОЯ и ПВЯ в онтогенезе.

1.2. Апоптоз или программированная клеточная гибель.

1.2.1. Морфологическая характеристика апоптоза.

1.2.2. Роль каспаз в апоптозе.

1.2.2.1. Общее строение каспаз.

1.2.2.2. Активация каспаз (переход зимогенов в форму активного фермента).

1.2.3. Пути инициации апоптоза.

1.2.3.1. Инициация апоптоза внешними сигналами.

1.2.3.1.1. Рецепторная инициация апоптоза.

1.2.3.2. Инициация апоптоза внутриклеточными сигналами.

1.2.3.2.1. Роль митохондриапьного пути в инициации апоптоза.

1.2.3.2.2. Роль эндоплазматического ретикулума в инициации апоптоза.

1.2.3.2.3. Р53 опосредованная инициация апоптоза.

Ядерные механизмы.

1.2.4. Апоптоз в каспаза-ингибированных клетках.

1.2.5. Подавление апоптоза.

1.2.5.1. Роль Вс1-2-подобных белков в апоптозе.

1.2.5.2. Роль белков семейства 11аГ.

1.2.6. Роль программированной клеточной гибели в эмбриогенезе.

У 1.2.7. Особенности экспрессии каспазы-9 и bcl-2 в эмбриогенезе и раннем постнатальном онтогенезе.

1.3. Некоторые факторы влияющие на апоптоз нейронов.

1.3.1. Денервация.

1.3.2. РольЖ) в апоптозе.

1.3.3. Дегидратация.

1.3.4. Влияние катехоламинов на апоптоз.

ГЛАВА П. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Экспериментальные модели.

2.1.1. Инкубация переживающих срезов гипоталамуса в средах с добавлением норадреналина и дофамина.

2.1.2. Фармакологическое ингибирование синтеза катехоламинов.

2.1.2.1. Блокада синтеза катехоламинов на фоне специфической физиологической нагрузки у взрослых крыс.

2.1.2.2. Снижение уровня катехоламинов КА мозга в ходе эмбрионального развития крысят.

2.1.3. Изучение влияния сигнальных белков апоптоза на специфическую функциональную активность ВП-ергических нейронов.

2.2. Обработка ткани.

2.3. Методики исследований.

2.3.1. Иммуногистохимия.

Vk 2.3.2. Гибридизация in situ.

2.4. Микроскопия и анализ изображений.

2.5. Статистический анализ результатов.

ГЛАВА Ш. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Влияние катехоламинов на содержание nNOS, каспазы-9 и bcl-2 в нонапептидергических клетках гипоталамуса взрослых крыс.

3.1.1. Влияние повышенной концентрации ДА и НА на содержание nNOS, каспазы-9 и bcl-2 в нонапептидергических клетках СОЯ и ПВЯ гипоталамуса.

3.1.1.1. Влияние денервации на содержание пИОв, каспазыи Ьс1-2 в нонапептидергических нейронах.

3.1.1.2. Влияние ДА на содержание пЫОБ, каспазы-9 и Ьс1в нонапептидергических нейронах.

3.1.1.3. Влияние НА на содержание пЫОБ, каспазы-9 и Ьс1в нонапептидергических нейронах.

3.1.2. Влияние сниженного уровня КА на содержание пМОБ, каспазы-9 и Ьс1-2 в нейронах СОЯ и ПВЯ.

3.1.2.1. Содержание пЫОБ, каспазы-9, Ьс1-2 в контрольной группе.

3.1.2.2. Содержание пЫОБ, каспазы-9, Ьс1-2 в группе крыс, получавших инъекции физиологического раствора.

3.1.2.3. Содержание пМОБ, каспазы-9, Ьс1-2 у крыс подвергнутых воздействию дегидратации.

3.1.2.4. Содержание пМОБ, каспазы-9, Ьс1-2 у крыс подвергнутых снижению уровня катехоламинов в мозге на фоне дегидратации.

3.1.3. Влияние пренатальной блокады синтеза катехоламинов на содержание каспазы-9 и Ьс1-2 в нонапептидергических нейронах у крысят на 3-й и 15-й день жизни.

3.1.3.1. Функциональное состояние вазопрессинергических нейронов.

3.1.3.2. Влияние пренатальной блокады синтеза КА на

КА-ергическую иннервацию крысят на 3- и 15-й дни жизни.

3.1.3.3. Содержание каспазы-9 и Ьс1-2 в нонапептидергических нейронах у крысят на 3-й и 15-й дни жизни.

3.1.3.4. Влияние пренатального введения физиологического раствора на содержание каспазы-9 и Ьс1-2 в нейронах у крысят на 3-й и 15-й дни жизни.

3.1.3.5. Влияние пренатальной блокады синтеза катехоламинов на содержание каспазы-9 и Ьс1-2 в нейронах СОЯ и ПВЯ гипоталамуса у крысят на 3-й и 15-й дни жизни. у 3.2. Функциональное состояние ВП-ергических нейронов у нокаутных мышей по про- и антиапоптозным генам.

3.2.1. Мыши-нокауты по проапоптозным генам.

3.2.1.1. Мыши, нокаутные по гену р21.

3.2.1.2. Мыши, нокаутные по гену р53.

3.2.2. Мыши, нокаутные по антиапоптозному гену bcl-2.

3.2.3. Трансгенные мыши по гену c-Raf-1.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Влияние КА на содержание nNOS, каспазы-9 и bcl-2 в нейронах

СОЯ и ПВЯ взрослых крыс.

4.1.1. Влияние повышенной концентрации КА на содержание nNOS, каспазы-9 и bcl-2 в нонапептидергических нейронах. т 4.1.1.1. Влияние денервации на содержание nNOS, каспазы-9 и bcl-2 в нонапептидергических нейронах в опытах in vitro.

4.1.1.2. Влияние ДА на содержание nNOS, каспазы-9 и bclв нонапептидергических нейронах.

4.1.1.3. Влияние НА на содержание nNOS, каспазы-9 и bclв нонапептидергических нейронах.

4.1.2. Влияние сниженного уровня КА на содержание nNOS, каспазы-9 и bcl-2 в нейронах СОЯ и ПВЯ.

4.1.2.1. Содержание nNOS, каспазы-9, bcl-2 в группе крыс, получавших инъекции физиологического раствора. it 4.1.2.2. Содержание nNOS, каспазы-9, bcl-2 у крыс подвергнутых воздействию дегидратации.

4.1.2.3. Содержание nNOS, каспазы-9, bcl-2 у крыс подвергнутых снижению уровня катехоламинов в мозге на фоне дегидратации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия сигнальных белков апоптоза в нонапептидергических нейронах гипоталамуса»

Актуальность проблемы.

Общепризнано, что гипоталамо-гипофизарный нейроэндокринный комплекс у позвоночных животных играет ведущую роль в интеграции организма, поддержании гомеостаза, а также в реализации разнообразных адаптивных функций. Существенную роль в регуляции этих процессов отводят нонапептидергической гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системе, продуцирующей нонапептидные гормоны — вазопрессин (ВП) и окситоцин (ОТ) [ЗсЬаггег, БсИаггег, 1963; Поленов, 1968, 1983]. ВП и ОТ являются основными участниками регуляции водно-солевого обмена и тонуса сосудов. Показано участие этих нейрогормонов в терморегуляции, регуляции поведения, обучения и памяти. Кроме того, нонапептидные гормоны, поступая в портальный кровоток передней доли гипофиза, действуют наряду с аденогипофизотропными гормонами, оказывая влияние на выделение тропных гормонов [Поленов, 1986].

Крупноклеточные ВП- и ОТ-ергические нейроны являются удобной моделью для изучения цитофизиологических аспектов синтеза и выделения нейрогормонов. Их относительно крупные размеры, хорошо известная локализация и способность изменять свою функциональную активность адекватно применяемым нагрузкам позволяет использовать их для изучения процессов внутриклеточной регуляции функционального состояния и апоптоза.

Проблема апоптоза активно изучается последние 30 лет и за это время накоплено большое количество данных о механизмах апоптоза и особенностях его реализации в зависимости от индукторов инициирующих апоптоз и от типа клеток. Хорошо изучены многочисленные факторы, вызывающие апоптоз нейронов и подробно описаны сигнальные пути инициации и реализации апоптоза [ЕагшИаш е1 а!., 1999; ВиёШаг^о & а!.,

1999]. В то же время существует очень мало работ касающихся факторов, вызывающих апоптоз нонапептидергических нейронов и участвующих в его регуляции.

Известно, что в формирующейся нервной системе большую роль играет программированная клеточная гибель нейронов, которая является необходимым условием нормального развития центральной и периферической нервной системы [Oppenheim, 1991; Johnson, Deckwerth, 1993; Henderson, 1996]. Кроме того, усиление или ослабление интенсивности апоптоза нейронов могут приводить к различным нарушениям и аномалиям развития структур головного мозга. Однако, до сих пор остается без внимания роль апоптоза в формировании нонапегггидергической нейросекреторной системы гипоталамуса.

Катехоламины (КА) и NO — факторы, участвующие в регуляции функционального состояния нонапептидергических нейронов взрослых животных. В ряде работ на различных типах нейронов показано, что КА и NO принимают участие в регуляции программированной клеточной гибели, при этом действие этих веществ на апоптоз не является однозначным и во многом зависит от типа клеток и условий опыта [Noh et al., 1999; Brune et al., 1998]. Однако практически ничего не известно об участии КА и N0 в регуляции апоптоза нонапептидергических нейронов. Показано, что КА оказывают морфогенетическое влияние на развивающиеся гипоталамические нейроны, в том числе и нонапептидергические [Lauder, Bloom, 1974; Wray, Hoffman, 1986]. Однако, существуют единичные работы, связывающие морфогенетическое влияние КА на формирующиеся нейросекреторные центры гипоталамуса с программированной клеточной гибелью [Pabbathi et al., 1997].

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы было изучение влияния катехоламинов на экспрессию сигнальных белков апоптоза в нонапегггидергических нейронах гипоталамуса крыс находящихся на разных стадиях постаатального онтогенеза, а также выяснение возможного участия специфических сигнальных белков апоптоза в регуляции функционального состояния вазопрессинергических нейронов. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Выяснить характер влияния изменений уровня КА в мозге на содержание пИОБ, проапоптозного бежа каспазы-9 и антиапоптозного белка Ьс1-2 в нонапегггидергических нейронах взрослых крыс.

2. Оценить динамику экспрессии каспазы-9 и Ьс1-2 в нонапегггидергических нейронах крысят, подвергавшихся пренатальной блокаде синтеза КА и интактных крысят на ранних этапах постнатального онтогенеза.

3. Оценить функциональное состояние ВП-ергических нейронов у мышей-нокаутов по генам р21, р53 и Ьс1-2, и у мышей с повышенной экспрессией гена с-Яа£-1.

Научная новизна результатов исследования

В данной работе впервые продемонстрировано, что значительные изменения уровня КА в мозге сопровождаются увеличением внутриклеточного содержания п>Ю8 и приводят к повышению экспрессии каспазы-9 и Ьс1-2 в нонапепгидергических нейронах СОЯ и ПВЯ гипоталамуса. Динамика экспрессии каспазы-9 и Ьс1-2 в течение раннего постнатального онтогенеза существенно различается в нейронах СОЯ и ПВЯ гипоталамуса интактных крысят, указывая на более раннее завершение формирования СОЯ. Пренатальное снижение уровня КА в мозге вызывает

1* значительное усиление механизмов как инициирующих, так и подавляющих апоптоз в нонапептидергических клетках у крысят на ранних сроках постнаталъного развития, что свидетельствует о морфогенетическом влиянии КА на развивающиеся нонапептидергические нейросекреторные центры.

Также впервые показано, что сигнальные белки апоптоза — р21, р53, Ьс1-2 и митогенный фактор - с-К.а£-1 участвуют в регуляции синтеза и выведения ВП нейронами СОЯ и ПВЯ гипоталамуса.

Нами были выявлены значительные различия между нейронами СОЯ и ПВЯ как в путях реализации программированной клеточной гибели, так и в регуляции функционального состояния этих нейронов сигнальными белками * апоптоза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изменение уровня КА в мозге повышает экспрессию сигнальных белков апоптоза в нейронах СОЯ и ПВЯ гипоталамуса.

2. На ранних стадиях постнаталъного онтогенеза КА модулируют апоптоз нейронов СОЯ и ПВЯ, оказывая таким образом морфогенетическое влияние на формирующиеся нонапептидергические нейросекреторные центры.

3. Сигнальные белки апоптоза участвуют в регуляции функционального состояния ВП-ергических нейронов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Совокупность результатов работы позволила сформулировать научную гипотезу о зависимости апоптоза нонапептидергических нейронов от факторов, принимающих участие в регуляции функциональной активности этих нейронов (катехоламины, N0), а также о зависимости функциональной ч активности нонапептидергических нейронов от экспрессии в них сигнальных белков апоптоза.

Полученные результаты важны для понимания механизмов апоптоза нонапептидергических нейросекреторных клеток в условиях их хронической активации. Кроме того, полученные данные позволяют оценить роль апоптоза в ходе формирования нонапептидергических нейросекреторных центров. Выяснение роли КА в регуляции апоптоза развивающихся ВП-ергических нейронов может иметь практическое значение в клинике при лечении несахарного диабета, а также при исследовании приспособляемости организма к условиям длительного стресса.

Материалы настоящего исследования используются при чтении лекций спецкурса по сравнительной гистофизиологии эндокринной системы в Санкт-Петербургском государственном университете.

Работа выполнена по плану научных исследований лаборатории сравнительной сомнологии и нейроэндокринологии Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН в рамках проекта РФФИ (01-04-48825).

Апробация работы и публикация результатов исследования

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на XII Международном совещании и V школе по эволюционной физиологии (С-Петербург, 2001), на 6-й Путинской школе-конференции молодых ученых "Биология — наука XXI века" (Пущино, 2002), на Второй научной конференции с международным участием 'Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии" (Новосибирск, 2002), на международном симпозиуме '"Neuron differentiation and plasticity - regulation by intercellular signals" (Москва, 2003), на Всероссийской конференции с международным участием "Нейроэндокринология-2003" (С-Петербург,

2003). По материалам диссертации опубликовано 8 тезисов докладов Российских и международных конференциях и две научные статьи рецензируемых российских журналах.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Таранухин, Андрей Григорьевич

ВЫВОДЫ

1. Снижение уровня катехоламинов в мозге, также как и его повышение приводит к увеличению экспрессии проапоптозного сигнального белка каспазы-9 в нонапептидергических нейронах СОЯ и ПВЯ гипоталамуса, т.е. приводит к инициации апоптоза по каспаза-9-зависимому пути. В нейронах СОЯ увеличение экспрессии каспазы-9, возможно, опосредуется возрастанием внутриклеточного содержания N0 как при повышении уровня норадреналина, так и при снижении уровня катехоламинов в мозге. В нейронах ПВЯ активация проапоптозного белка каспазы-9 опосредуется повышением уровня N0 только при снижении уровня катехоламинов в мозге.

2. Инициация апоптоза, вызванная изменением уровня катехоламинов, не приводит к массовой гибели нейронов СОЯ и ПВЯ гипоталамуса, что вероятно связано с увеличением внутриклеточного содержания антиапоптозного бежа Ьс1-2, экспрессия которого может усиливаться под воздействием N0. При снижении уровня катехоламинов в нейронах СОЯ Ьс1-2 подавляет активацию каспазы-9, а при возрастании уровня норадреналина в СОЯ и при всех изменениях уровня катехоламинов в ПВЯ - торможение апоптоза очевидно осуществляется также при участии антиапоптозного белка Ьс1-2, но на более поздних этапах апоптоза.

3. Снижение уровня катехоламинов в мозге в течение эмбриогенеза приводит к усилению инициации апоптоза по каспаза-9-зависимому пути в нонапептидергических нейронах у крысят на ранних сроках постнатального онтогенеза, что подтверждает участие катехоламинов в морфогенезе СОЯ и ПВЯ гипоталамуса. Динамика экспрессии про- и антиапоптозных белков (каспазы-9 и Ьс1-2) в нонапептидергических нейронах интактных крысят и крысят, подвергавшихся пренатальному снижению уровня катехоламинов, позволяет предположить, что в ходе постнатального онтогенеза апоптотическая гибель нейронов завершается раньше в СОЯ, чем в ПВЯ.

4. Анализ функционального состояния вазопрессинергических нейронов нокаутных и трансгенных мышей позволяет заключить, что сигнальные белки апоптоза - р21, р53, Ьс1-2 и митогенный фактор с-ЯаМ участвуют в регуляции функциональной активности этих нейронов, оказывая различное влияние на синтез и выведение вазопрессина в СОЯ и ПВЯ.

5. Выявлены существенные различия в регуляции функционального состояния клеток СОЯ и ПВЯ сигнальными белками апоптоза и путях реализации программированной клеточной гибели.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мы показали, что КА играют существенную роль в регуляции апоптоза нейронов в развивающихся нонапептидергических центрах гипоталамуса неонатальных крысят, что согласуется с данными других авторов о морфогенетическом влиянии КА на гипоталамические нейросекреторные центры.

На взрослых животных и на крысятах мы показали, что любое значительное изменение уровня КА в мозге сопровождается увеличением содержания пЫОБ и приводит к повышению экспрессии сигнальных белков апоптоза в нейросекреторных клетках СОЯ и ПВЯ. С одной стороны, это свидетельствует об участии КА и N0 в регуляции апоптоза нонапептидергических нейронов. С другой стороны, наблюдаемые изменения функционального состояния ВП-ергических нейронов, коррелирующие с изменением экспрессии про- и антиапоптозных белков, позволили нам предположить, что сигнальные белки апоптоза участвуют в регуляции функционального состояния этих клеток. Наши дальнейшие эксперименты, проведенные на трансгенных мышах по про- и антиапоптозным генам, показали влияние сигнальных белков апоптоза на синтез и выведение ВП нейронами СОЯ и ПВЯ, т.е. подтвердили наше предположение об участии сигнальных белков апоптоза в регуляции нейрональной активности. Совокупность результатов нашей работы позволила нам придти к заключению о зависимости апоптоза нонапептидергических нейронов от факторов, принимающих участие в регуляции функциональной активности этих нейронов (катехоламиньг, N0), а также о зависимости функциональной активности нонапептидергических нейронов от экспрессии в них сигнальных белков апоптоза.

Интересно отметить, что практически во всех наших экспериментах мы наблюдали значительные различия в реакции нейронов СОЯ и ПВЯ гипоталамуса на применяемые воздействия. Во-первых, показаны различия в уровне экспрессии про- и антиапоптозных белков при одних и тех же воздействях (инъекции физиологического раствора, дегидратация, изменение уровня КА в мозге), что может быть связано с различными функциями выполняемыми этими нейронами. Во-вторых, выявлены различия в модулирующем влиянии N0 на экспрессию сигнальных белков апоптоза в нейронах СОЯ и ПВЯ. И в-третьих, показаны различные эффекты одних и тех же белков апоптоза на активность ВП-ергических клеток двух нейросекреторных центров - СОЯ и ПВЯ гипоталамуса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Таранухин, Андрей Григорьевич, 2003 год

1. Балахонов A.B., Пескова Т.Н. Нормальная гибель клеток в эмбриогенезе позвоночных животных // Усп. совр. биол.-1982.-Т.94.-С.433-445.

2. Борисова Е.А., Животовский Б.Д., Хансон К.П. Матричные свойства и белковый состав продуктов посттрансляционной деградации хроматина тимуса крыс // Радиобиология.-1984.-Т.24.-С.607-611.

3. Гоуфман Е.И. Клеточная организация паравентрикулярных ядер гипоталамуса крысы // Архив анат. гистол. эмбриол.-1990.-Т.98, N6.-C.46-52.

4. Звонарева Н.Б., Сейлиев A.A., Колюбаева С.Н., Борисова Е.А.,

5. Животовский Б.Д., Хансон К.П. Исследование механизма гибели тимоцитов при воздействии сверхвысоких доз у-из лучения // Радиобиология.-1987.-Т.27.-С.319-323.

6. Красновская И.А., Кузик В.В. Гомориположительные элементы гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы крысы (иммуногистохимическое исследование) // Архив анат. гистол. эмбриол.-1985.-Т.89, N8.-C.38-44.

7. Луцик Е.А. Афферентные связи // в кн.: Нейроэндокринология, ч. Первая, кн. Вторая.-1993.-С.270-286.

8. Макаренко И.Г., Угрюмов М.В., Калас А. Развитие связей крупноклеточных ядер гипоталамуса с задней долей гипофиза в пренатальном онтогенезе у крыс // Онтогенез.-1999.-Т.30.-С.296-301.

9. Маслова Л.Н. Отдаленный эффект пренатального воздействия гидрокортизоном на гипофизарно-адренокортикальную систему у доместицированных и недоместицируемых серебристо-черных лисиц // С/х биол.-1988.-С. 107-109.

10. Науменко E.B. Модификации функций гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы взрослых животных, вызванные воздействиями в раннем онтогенезе // в кн.: Нейроэндокринология, ч. Вторая.-1994.-С. 152-190.

11. Ю.Науменко Е.В., Дыгало H.H. Реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса взрослых крыс после введения гидрокортизона их матерям во время беременности // Онтогенез.-1979.-Т.10.-С.476-482.

12. Науменко Е.В., Дыгало H.H., Маслова JI.H. Длительная модификация стрессорной реактивности воздействиями в пренатальном онтогенезе // Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса. Новосибирск: Наука.-1990.-С.40-54.

13. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель // С-Петербург: Наука. -1996.-276с.

14. З.Поленов A.JI. Гипоталамическая нейросекреция // JI.: Наука.-1968.-159с.

15. Поленов A.JI. Морфофункциональные основы нейросекреторных (пептидергических) и адренергических регулирующих механизмов гипоталамуса//в кн.: XI съезд Всес. физиол. об-ва.-1970.-Т.1.-С.311-315.

16. Поленов A.JI. Роль Гомориположительной гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы в регуляции размножения (сравнительный морфологический и эколого-гистофизиологический анализ) // Ж. эвол. биохим. и физиол.-1986.-Т.22.-С.406-418.

17. Поленов A.JI. Эволюция гипоталамо-гипофизарного нейроэндокринного комплекса // Руководство по физиологии. Эволюционная физиология. JL: Наука.-1983.-ч.2.-С.53-109.

18. Поленов A.JI., Константинова М.С., Гарлов П.Е. Гипоталамо-гипофизарный нейроэндокринный комплекс // в кн.: Нейроэндокринология, ч. Первая, кн. Первая. -1993.-С. 139-187.

19. Угрюмов М.В. Нейроэндокринная регуляция в онтогенезе // М.: Наука.-1989.-247С.

20. Черниговская Е.В., Глазова М.В., Ямова JI.A., ЕвтееваС.Е., Красновская И.А. Роль катехоламинов в регуляции функционального состояния вазопрессинергических клеток гипоталамуса крыс // Ж. эвол. биохим. и физиол.-2001.-Т.37.-С. 144-149.

21. Черниговская Е.В., Данилова О.А., Беленький М.А. Характеристика нейросекреторных центорв гипоталамуса крыс, связанных с регуляцией функции коркового вещества надпочечников // Пробл. эндокринол.-1988. -Т.34.-С.60-64.

22. Чумаков П.М. Роль гена р53 в программированной клеточной смерти // Известия ан. серия биологическая.-1998.-К2.-С. 151-156.

23. Ямова Л.А., Глазова М.В., Евтеева С.Е., Черниговская Е.В. Влияние блокады синтеза катехоламинов на функциональное состояние вазопрессинергических нейронов гипоталамуса дегидратированных крыс // Ж. эвол. биохим. и физиол. В печати.

24. Ямова Л.А., Глазова М.В., Евтеева С.Е., Черниговская Е.В. Роль различных типов адренорецепторов в регуляции функциональной активности вазопрессинергических нейросекреторных клеток гипоталамуса крыс //Ж. эвол. биохим. и физиол.-2002.-Т.38.-С.383-387.

25. Abe-Dohmae S., Harada N., Yamada К., Tanaka R. Bcl-2 gene is highly expressed during neurogenesis in the central nervous system // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1993.-V.191.-P.915-921.

26. Alagarsamy S., Phillips M., Pappas T., Johnson K.M. Dopamine neurotoxicity in cortical neurons // Drug Alcohol Depend.-1997.-V.48.-P. 105-111.

27. Altman J., Bayer S.A. Development of the diencephalon in the rat. I. Autoradiographic study of the time of origin and settling patterns of neurons of the hypothalamus//J. Comp. Neurol.-1978.-V.182.-P.945-972.

28. Anderson C.H. Time of neuron origin in the anterior hypothalamus of the rat // Brain Res.-1978.-V.154.-P.119-122.

29. Armstrong W.E., Warach S., Hatton G.I., McNeill. Subnuclei in the rat hypothalamic paraventricular nucleus: A cytoarchitectural, HRP, andimmunocytochemical analysis // Neurosci.-1980.-V.5.-P. 1931-1958.

30. Banasiak K.J., Haddad G.G. Hypoxia-induced apoptosis: effect of hypoxic severity and role of p53 in neuronal cell death // Brain Res.-1998.-V.29.-P.295-304.

31. Bandaranayake R.C. Morphology of the accessory neurosecretory nuclei and of the retrochiasmatic part of the supraoptic nucleus of the rat // Acta Anat.-1971. -V.80.-P. 14-22.

32. Barde Y.-A. Trophic factors and neuronal survival // Neuron.-1989.-V.2.-P. 1525-1534.

33. Barker J.L., Craytin J.W., Nicoll R.A. Noradrenaline and acetylcholine responses of supraoptic neurosecretory cells // J. Physiol. (Lond.).-1971.-V.218.-P. 19-32.

34. Beltramo M., Calas A., Chernigovskaya E., Thibault J., Ugrumov M. Long-lasting effect of catecholamine deficiency on differentiating vasopressin and oxytocin neurons in the rat supraoptic nucleus // Neuroscience.-1997.-V.79.-P.555-561.

35. Bernabe J., Proshlyakowa E., Sapronova A. et al. Pharmacological model of catecholamine depletion in the hypothalamus of fetal and neonatal rats and its application//Cell. Mol. Neurobiol.-1996.-V.16.-P.617-624.

36. Blanco F.J., Ochs R.L., Schwarz H., Lotz M. Chondrocyte apoptosis induced by nitric oxide//Am. J. Pathol.-1995.-V.146.-P.75-85.

37. Boldin M.P., Goncharov T.M., Goltsev Y.V., Wallach D. Involvement of MACH, a novel MORTl/FADD-interacting protease, in Fas/APO-1- and TNF receptor-induced cell death // Cell.-1996.-V.85.-P.803-815.

38. DNA damage following deafferentation in adult rats cerebellar cortex: a lesion model // Neuroscience.-2000.-V.95.-P.163-171.

39. Bourque C.W., Oliet S.H., Richard D. Osmoreceptors, osmoreception and osmoregulation // Frontiers in Neuroendocrinology.-1994.-V. 15.-P.231 -274.

40. Brune B., von Knethen A., Sandau K.B. Nitric oxide and its role in apoptosis // European Journal of Pharmacology.-1998.-V.351.-P.261-272.

41. Buller K.M., Smith D.W., Day T.A. Differential recruitment of hypothalamic neuroendocrine and ventrolateral medulla catecholamine cells by non-hypotensive and hypotensive hemorrhages // Brain Res.-1999.-V.834.-P.42-54.

42. Calabrese V., Bates T.E., Stella A.M. NO synthase and NO-dependent signal pathways in brain aging and neurodegenerative disorders: the role of oxidant/antioxidant balance // Neurochem. Res.-2000.-V.25.-P. 1315-1341.

43. Calka J., Wolf G., Brosz M. Ultrastructural demonstration of NADPH-diaphorase histochemical activity in the supraoptic nucleus of normal and dehydrated rats //Brain Res. Bull.-1994.-V.34.-P.301-308.

44. Capurso S.A., Calhoun M.E., Sukhov R.R., Mouton P.R., Price D.L., Koliatsos V.E. Deafferentation causes apoptosis in cortical sensory neurons in the adult rat// J. Neurosci.-1997.-V.17.-P.7372-7384.

45. Cecconi F., Alvarez-Bolado G., Meyer B.I., Roth K.A., Gruss P. Apaf-1 (CED-4 Homolog) regulates programmed cell death in mammalian development // Cell.-l 998.-V.94.-P.727-737.

46. Cenni M.C., Bonfanti L., Martinou J.C., Ratto G.M., Strettoi E., Maffei L. Long-term survival of retinal ganglion cells following optic nerve section in adult bcl-2 transgenic mice //Eur. J. Neurosci.-1996.-V.8.-P. 1735-1745.

47. Cheng N., Maeda T., Kume T., Kaneko S., Kochiyama H., Akaike A., Goshima Y., Misu Y. Differential neurotoxicity induced by L-DOPA and dopamine in cultured striatal neurons // Brain Res.-1996.-V.743.-P.278-283.

48. Chopp M., Li Y., Zhang Z.G., Freytag S.O. P53 expression in brain after middle cerebral artery occlusion in the rat // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1992.-V.182.-P. 1201-1207.

49. Colucci W.S., Sawyer D.B., Singh K., Communal C. Adrenergic overload and apoptosis in heart failure: implications for therapy // J. Card. Fail.-2000.-V.6.-P. 1-7.

50. Crespo D., Ramos J., Gonzalez C., Fernandez-Viadero C. The supraoptic nucleus: a morphological and quantitative study in control and hypophysectomised rats // J. Anat.-1990.-V.169.-P.l 15-123.

51. Creveling C.R., Lundstrom J., McNeal E.T., Tice L. Daly J.W. Dihydroxytryptamines: Effects on noradrenergic function in mouse heart in vivo // Mol. Pharmacol.-1975.-V. 11.-P.211-222.

52. Cunningham E.T., Bohn M.C., Sawchenko P.E. Organization of adrenergic inputs to the paraventricular and supraoptic nuclei of the hypothalamus in the rat// J. Compar.Neurol.-1990.-V.292.-P.451-667.

53. Cunningham Jr. E.T., Sawchenko P.E. Anatomical specificity of noradrenergic inputs to paraventricular and supraoptic nuclei of the rat hypothalamus // J. Comp. Neurol.-1988.-V.274.-P.60-76.

54. Daftary S.S., Boudaba C., Szabo K., Tasker J.G. Noradrenergic excitation of magnocellular neurons in the rat hypothalamic paraventricular nucleus via intranuclear glutamatergic circuits // J. of Neuroscience.-1998.-V.18.-P. 1061910628.

55. Daikoku S., Kawano H., Okamura Y., Tokuzen M., Nagatsu I. Ontogenesis of immunoreactive tyrosine hydroxylase-containing neurons in rat hypothalamus // Develop. Brain Res.-1986.-V.28.-P.85-98.

56. Daily D., Barzilai A., Offen D., Kamsler A., Melamed E., Ziv I. The involvement of p53 in dopamine-induced apoptosis of cerebellar granule neurons and leukemic cells overexpressing p53 // Cell. Mol. Neurobiol.-1999.-V.19.-P.261-276.

57. Daugas E., Susin S.A., Zamzami N., Ferri K.F., Irinopoulou T., Larochette N., Prevost M-C., Leber B., Andrews D., Penninger J., Kroemer G. Mitochondrio-nuclear translocation of AIF in apoptosis and necrosis // FASEB J.-2000.-V.14.-P.729-739.

58. Dawson V.L., Dawson T.M., Bartley D.A., Uhl G.R., Snyder S.H. Mechanisms of nitric oxide-mediated neurotoxicity in primary brain cultures // J. Neurosci.-1993.-V.13.-P.2651-2661.

59. Decavel C., Geffard M., Calas A. Comparative study of dopamine- and noradrenaline-immunoreactive terminals in the paraventricular and supraoptic nuclei of the rat // Neurosci. Lett.-1987.-V.77.-P. 149-154.

60. Deng C., Zhang P., Harper J.W., Elledge S.J., Leder P. Mice lackingp21CIPl/WAFl undergo normal development, but are defective in G1 checkpoint control // Cell.-1995.-V.82.-P.675-684.

61. Deveraux Q.L., Takahashi R., Salvesen G.S., Reed J.C. X-linked IAP is a direct inhibitor of cell death proteases //Nature.-1997.-V.388.-P.300-303.

62. Donehower L.A., Harvey M., Slagle B.L., McArthur M.J., Montgomery C.A.

63. Jr., Butel J.S., Bradley A. Mice deficient for p53 are developmentally normal but susceptible to spontaneous tumours //Nature.-1992.-V.356.-P.215-221.

64. E1-Husseini A.E., Williams J., Reiner P.B., Pelech S., Vincent S.R. Localization of the cGMP-dependent protein kinases in relation to nitric oxide synthase in the brain // J. Chem. Neuroanat.-1999.-V.17.-P.45-55.

65. Ellis R.E., Yuan J., Horvitz H.R. Mechanisms and functions of cell death // Annu. Rev. Cell Biol.-1991.-V.7.-P.663-698.

66. Nitric oxide induced apoptosis in mouse thymocytes // J. Immunol.-1995.-V.155.-P.2858-2865.

67. Fortin A., Cregan S.P., MacLaurin J.G., Kushwaha N., Hickman E.S., Thompson C.S., Hakim A., Albert P.R., Cecconi F., Helin K., Park D.S., Slack

68. R.S. APAF1 is a key transcriptional target for p53 in the regulation of neuronal cell death//J. Cell Biol.-2001.-V.155.-P.207-216.

69. Fu W., Luo H., Parthasarathy S., Mattson M.P. Catecholamines potentiate amyloid beta-peptide neurotoxicity: involvement of oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and perturbed calcium homeostasis // Neurobiol. Dis.-1998.-V.5.-P.229-243.

70. Fujioka T., Sakata Y., Yamaguchi K., Shibasaki T., Kato H., Nakamura S. The effects of prenatal stress on the development of hypothalamic paraventricular neurons in fetal rats // Neuroscience.-1999.-V.92.-P. 1079-1088.

71. Goping I.S., Gross A., Lavoie J.N., Nguyen M., Jemmerson R., Roth K., Shore G.C. Regulated targeting of BAX to mitochondria // J. Cell Biol.-1998.-V.143.-P.207-215.

72. Green D.R. Apoptotic pathways: the roads to ruin // Cell.-1998.-V.94.-P.695-698.

73. GribkofT V.K. Electrophysiological evidence for N-methyl-D-aspartateexcitatory amino acids receptors in the rat supraoptic nucleus in vitro // Neurosci. Lett-1991 .-V. 131 .-P.260-262.

74. Gross A., McDonnell J.M., Korsmeyer S.J. Bcl-2 family members and the mitochondria in apoptosis // Genes and Dev.-1999.-V.13.-P. 1899-1911.

75. Hagemann C., Rapp U.R. Isotype-specific functions of Raf kinases // Exp. Cell Res.-1999.-V.253.-P.34-46.

76. Han S.K., Mytilineou C., Cohen G. L-DOPA up-regulates glutathione and protects mesencephalic cultures against oxidative stress // J. Neurochem.-1996.-V.66.-P.501-510.

77. Harper J.W., Adami G.R., Wei N., Keyomarsi K., Elledge S.J. The p21 Cdk-interacting protein Cipl is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases // Cell.-1993. -V. 75.-P.805-816.

78. Hata R., Gillardon F., Michaelidis T.M., Hossmann K.A. Targeted disruption of the bcl-2 gene in mice exacerbates focal ischemic brain injury // Metab. Brain

79. Dis.-1999.-V.14.-P.l 17-124.

80. Hatakeyama S., Kawai Y., Ueyama T., Senba E. Nitric oxide synthase-containing magnocellular neurons of the rat hypothalamus synthesize oxytocin and vasopressin and express Fos following stress stimuli // J. Chem. Neuroanat.-l 996.-V. 11 .-P.243-256.

81. Henderson C.E. Programmed cell death in the developing nervous system. // Neuron.-! 996.-V. 17.-P.579-585.

82. Hochman A., Sternin H., Gorodin S., Korsmeyer S., Ziv I., Melamed E., Offen

83. D. Enhanced oxidative stress and altered antioxidants in brains of Bcl-2-deficientmice//J. Neurochem.-1998.-V.71.-P.741-748.

84. Hockenbery D., Nunes G., Milliman C., Schreiber R.D., Korsmeyer S.J. Bcl-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell death. // Nature.-1990.-V.348.-P.334-336.

85. Hoyt K.R., Reynolds I.J., Hastings T.G. Mechanism of dopamine-induced cell death in cultured rat forebrain neurons: Interactions with and differences from glutamate-induced cell death //Exp. Neurol.-1997.-V.143.-P.269-281.

86. Hu Y., Benedict M.A., Ding L., Nunez G. Role of cytochrome c anddATP/ATP hydrolysis in Apaf-1-mediated caspase-9 activation and apoptosis // EMBO J.-l 999.-V. 18.-P.3586-3595.

87. Hu Y., Benedict M.A., Wu D., Inohara N., Nunez G. Bcl-XL interacts with Apaf-1 and inhibits Apaf-1-dependent caspase-9 activation // Proc. Natl. Acad. Sci.-1998.-V.95.-P.4386-4391.

88. Hughes P.E., Alexi T., Schreiber S.S. A role for the tumour suppressor gene p53 in regulating neuronal apoptosis //Neuro Report.-1997.-V.8.-P.5-12.

89. Hwang B.H., Wang G.M. A rapid and sensitive radioimmunohistochemical assay for quantitation of vasopressin in discrete brain regions with anftanatomical resolution // J. Neurosci. Methods.-1993.-V.50.-P.37-44.

90. Ifft J.D. An autoradiographic study of the time of final division of neurons in rat hypothalamic nuclei //J. Comp. Neurol.-1972.-V.144.-P. 193-204.

91. Itoi K., Helmreich D.L., Lopez-Figueroa M.O., Watson S.J. Differential regulation of corticotropin-releasing hormone and vasopressin gene transcription in the hypothalamus by norepinephrine // J. Neurosci.-1999.-V. 19.-P.5464-5472.

92. Jacobson M.D., Burne J.F., King M.P., Miyashita T., Reed J.C., RaffM.C. Bcl-2 blocks apoptosis in cells lacking mitochondrial DNA // Nature.-1993.-V.361.-P.365-366.

93. Jesenberger V., Procyk K.J., Ruth J., Schreiber M., Theussl H.C., Wagner E.F., Baccarini M. Protective role of Raf-1 in Salmonella-induced macrophage apoptosis //J. Exp. Med.-2001.-V. 193.-P.353-364.

94. Jiang X., Wang X. Cytochrome c promotes caspase-9 activation by inducing nucleotide binding to Apaf-1 // J. Biol. Chem.-2000.-V.275.-P.31199-31203.

95. Johnson E.M. Jr., Deckwerth T.L. Molecular mechanisms of developmental neuronal death//Annu. Rev. Neurosci.-1993.-V.16.-P.31-46.

96. Jordan J., Galindo R.S., Prehn J.H.M., Weichselbaum R.R., Beckett M., Ghadge G.D., Roos R.P., Leiden J.M., Miller R.J. p53 expression induced apoptosis in hyppocampal pyramidal neuron cultures // J. Neurosci.-1997.-V.17.-P. 1397-1405.

97. Kadekaro M., Liu H., Terrell M.L., Gestl S., Bui V., Summy-Long J.Y. Role of NO on vasopressin and oxytocin release and blood pressure responses during osmotic stimulation in rats // Am. J. Physiol.-1997.-V.273.-P. 1024-1030.

98. Kadekaro M., Terrell M.L., Liu H., Gestl S., Bui V., Summy-Long J.Y. Effects of L-NAME on cerebral metabolic, vasopressin, oxytocin, and blood pressure responses in hemorrhaged rats // Am. J. Phisiol.-1998.-V.274.-P.1070-1077.

99. Kalimo H. Ultrastructural studies on the hypothalamic neurosecretory neurons of the rat. m. Paraventricular and supraoptic neurons during lactation and dehydration // Cell Tissue Res.-1975.-V.163.-P. 151-168.

100. Kermer P., Ankerhold R., Klocker N., Krajewsi S., Reed J.C., Bahr M. Caspase-9: involvement in secondary death of axotomized rat retinal ganglion cells in vivo // Brain Res. Mol. Brain Res.-2000.-V.85.-P. 144-150.

101. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer.-1972.-V.26.-P.239-257.

102. Kerr J.F.R., Winterford C.M., Harmon B.V. Apoptosis its significance in cancer and cancer therapy // Cancer.-1994.-V.73.-P.2013-2026.

103. Kim Y.M., Kim T.H., Seol D.W., Talanian R.V., Billiar T.R. Nitric oxide suppression of apoptosis occurs in association with an inhibition of Bcl-2 cleavage and cytochrome c release // J. Biol. Chem.-1998.-V.273.-P.31437-31441.

104. Kim Y.M., Talanian R.V., Billiar T.R. Nitric oxide inhibits apoptosis by preventing increases in caspase-3-like activity via two distinct mechanisms // J. Biol. Chem.-l 997.-V.272.-P.31138-31148.

105. Kiss A., Jezova D., Aguilera G. Activity of the hypothalamic pituitary adrenal axis and sympathoadrenal system during food and water deprivation in the rat // Brain Res.-1994.-V.663.-P.84-92.

106. Ko L.J., Prives C. p53: puzzle and paradigm // Genes Dev.-1996.-V.10.-P. 1054-1072.

107. Kolasa K., Harrel L.E. Apoptotic protein expression and activation of caspases is changed following cholinergic denervation and hippocampal sympathetic ingrowth in rat hippocampus //Neuroscience.-2000.-V.101.-P.541-546.

108. Krieg W.J.S. The hypothalamus of the albino rat // J. Comp. Neurol.-1932.-V.55.-P. 19-89.

109. Krisch B. Electron microscopic immunocytochemical investigation on the postnatal development of the vasopressin system in the rat 11 Cell Tissue Res.-1980.-V.205.-P.453-471.

110. Krisch B. Ultrastructure of regulatory neuroendocrine neurons and functionally related structures // Current Topics in Neuroendocrinology.-1986.-V.7.-P.251-290.

111. Kroemer G., Zamzami N., Susin S.A. Mitochondrial control of apoptosis // Immunol. Today.-l 997.-V. 18.-P.44-51.

112. Kruidering M., Evan G.I. Caspase-8 in apoptosis: the beginning of "the end"? // IUBMB Life.-2000.-V.50.-P.85-90.

113. Kubasova T.A., Chukhlovin A.B., Somosy Z., Ivanov S.D., Koteles G.J., Zherbin E.A., Hanson K.P. Detection of early membrane and nuclear alterations of thymocytes upon in vitro ionizing radiation // Acta Physiol. Hung.-1993.-V.81.-P.277-288.

114. KuidaK. Caspase-9 //Int. J. Biochem. Cell Biol.-2000.-V.32.-P.121-124.

115. Kuida K., Haydar T.F., Kuan C.-Y., Gu Y., Taya C., Karasuyama H., Su M.S.S., Rakic P., Flavell R.A. Reduced apoptosis and cytochrome c-mediated caspase activation in mice lacking caspase-9 // Cell.-1998.-V.94.-P.325-337.

116. Kuida K., Zheng T.S., Na S., Kuan C.-Y., Yang D., Karasuyama H., Rakic P., Flavell R.A. Decreased apoptosis in the brain and premature lethality in CPP32-deficient mice // Nature.-1996.-V.384.-P.368-372.

117. Lafarga M., Villegas J., Crespo D. Changes in nucleolar morphology and volume of the supraoptic nucleus neurons during postnatal development of the rat//Brain Res.-1985.-V.354.-P.310-313.

118. Lane D.P. A death in the life of p53 // Nature.-1993.-V.362.-P.786-787.

119. Lauder J.M., Bloom F.E. Ontogeny of monoamine neurons in the locus coeruleus, raphe nuclei and substantia nigra of the rat. I. Cell differentiation // J. Comp. Neurol.-1974.-V. 155.-P.469-482.

120. Laurent F.M., Hindelang C., Klein M.J., Stoeckel M.E., Felix J.M. Expression of the oxytocin and vasopressin genes in the rat hypothalamus during development: an in situ hybridization study // Brain Res. Dev. Brain Res.-l 989.-V.46.-P. 145-154.

121. Laverty R. Catecholamines: Role in health and disease // Drugs.-1978.-V.16.-P.418-440.

122. Lavigueur A., Maltby V., Mock D., Rossant J., Pawson T., Bernstein A. High incidence of lung, bone, and lymphoid tumors in transgenic mice overexpressing mutant alleles of the p53 oncogene // Mol. Cell Biol.-1989.-V.9.-P.3982-3991.

123. Lazcano M.A., Bentura M.L., Toledano A. Morphometric study on the development of magnocellular neurons of the supraoptic nucleus utilising immunohistochemical methods //J. Anat.-1990.-V.168.-P.l-11.

124. Lee C.S., Han J.H., Jang Y.Y., Song J.H., Han E.S. Differential effect of catecholamines and MPP(+) on membrane permeability in brain mitochondria and cell viability in PC 12 cells // Neurochem. Int.-2002.-V.40.-P.361-369.

125. Levine A.J. p53, the cellalar gatekeeper for growth and division // Cell.-1997.-V.88.-P.323-331.

126. Li J., Billiar T.R., Talanian R.V., Kim Y.M. Nitric oxide reversibly inhibits seven members of the caspase family via S-nitrosylation // Biochem. Biophys. Res. Commun.-l 997.-V.240.-P.419-424.

127. Li Y., Chopp M., Zhang Z.G., Zaloga C., Niewenhuis L., Gautam S. P53-immunoreactive protein and p53 mRNA expression after transient middle cerebral artery occlusion in rats // Stroke.-1994.-V.25.-P.849-855.

128. Lipari E.F., Lipari D., Gerbino A., Di Liberto D., Bellafiore M., Catalano M., Valentino B. The hypothalamic magnocellular neurosecretory system in developing rats//Eur. J. Histochem.-2001.-V.45.-P. 163-168.

129. Liu J., Mori A. Monoamine metabolism provides an antioxidant defense in the brain against oxidant- and free radical-induced damage // Arch. Biochem. Biophys.-1993.-V.302.-P. 118-127.

130. Lockshin R.A., Williams C.M. Programmed cell death II. Endocrine potentiation of the breakdown of the intersegmental muscles of silkmoths // J. Insect Physiol.-1964.-V. 10.-P.643-649.

131. Lopez-Collazo E., Mateo J., Miras-Portugal M.T., Bosca L. Requirement of nitric oxide and calcium mobilization for the induction of apoptosis in adrenal vascular endothelial cells//FEBS Lett.-1997.-V.413.-P. 124-128.

132. Lorsbach R.B., Murphy W.J., Lowenstein C.J., Snyder S.H., Russell S.W. Expression of the nitric oxide synthase gene in mouse macrophages activated for tumor cell killing//J. Biol. Chem.-1993.-V.268.-P.1908-1913.

133. Lud Cadet J., Harrington B., Ordonez S. Bcl-2 overexpression attenuates dopamine-induced apoptosis in an immortalized neural cell line by suppressing the production of reactive oxygen species // Synapse.-2000.-V.35.-P.228-233.

134. Ludwig R.L., Bates S., Vousden K.H. Differential activation of target cellular promoters by p53 mutants with impaired apoptotic function // Mol. Cell. Biol.-1996.-V.16.-P.4952-4960.

135. Luo Y., Kaur C., Ling E.A. Hypobaric hypoxia induces fos and neuronal nitric oxide synthase expression in the paraventricular and supraoptic nucleus in rats//Neurosci. Lett.-2000.-V.296.-P. 145-148.

136. Luo Y., Umegaki H., Wang X., Abe R., Roth G.S. Dopamine induces apoptosis through an oxidation-involved SAPK-JNK activation pathway // J. Biol. Chem.-1998.-V.273.-P.3756-3764.

137. Lutz-Bucher B., Koch B. Evidence for an inhibitory effect of nitric oxides o neuropeptide secretion from isolated neural lobe of the rat pituitary gland // Neurosci. Lett.-1994.-V.165.-P.48-50.

138. Makarenko I.G., Ugrumov M.V., Calas A. Axonal projections from the hypothalamus to the median eminence in rats during ontogenesis: Dil tracing study //Anat. Embryol. (Berl).-2001.-V.204.-P.239-252.

139. Mannick J.B., Hausladen A., Liu L., Hess D.T., Zeng M., Miao Q.X., Kane L.S., Gow A.J., Stamler J.S. Fas-induced caspase denitrosylation // Science.-1999.-V.284.-P.651-654.

140. Mason W.T., Ho I., Eckenstein T., Hatton G. Cholinergic input to rat supraoptic nucleus: Combined immunocytochemical and histochemical identification//Brain Res. Bull.-1983.-V.l 1.-P.617-626.

141. Mayer B., Hemmens B. Biosynthesis and action of nitric oxide in mammalian cells // TIBS.-1997.-V.22.-P.477-481.

142. McCann S.M., Karanth S., Kimura M., Yu W.H., Rettori V. The role of nitric oxide (NO) in control of hypothalamic-pituitary function // Rev. Bras. Biol.-l996.-V.56.-P. 105-112.

143. McCarthy N.J., Whyte M.K., Gilbert C.S., Evan G.I. Inhibition of Ced-3/ICE-related proteases does not prevent cell death induced by oncogenes,

144. DNA damage, or the Bcl-2 homologue Bak // J. Cell. Biol.-1997.-V.136.-P.215-227.

145. McDonnell T.J., Deane N., Piatt F.M., Nunez G., Jaeger U., McKearn J.P., Korsmeyer S.J. bcl-2-immunoglobulin transgenic mice demonstrate extended B cell survival and follicular lymphoproliferation // Cell.-1989.-V.57.-P.79-88.

146. McGahan L., Hakim A.M., Robertson G.S. Hippocampal myc and p53 expression following transient global ischemia // Mol. Brain Res.-1998.-V.56,-P. 133-145.

147. McLaughlin BA, Nelson D, Erecinska M, Chesselet MF. Toxicity of dopamine to striatal neurons in vitro and potentiation of cell death by a mitochondrial inhibitor//J. Neurochem.-1998.-V.70.-P.2406-2415.

148. Meeker R.B., Swanson D.J., Hayward J.N. Light and electron microscopic localization of glutamate immunoreactivity in the supraoptic nucleus of the rat hypothalamus // Neuroscience.-1989.-V.33.-P. 157-167.

149. Mehmet H. Caspases find a new place to hide // Nature.-2000.-V.403.-P.29-30.

150. Merry D.E., Veis D.J., Hickey W.F., Korsmeyer S.J. bcl-2 protein expression is widespread in the developing nervous system and retained in the adult PNS // Development.-1994.-V.120.-P.301-311.

151. Meyer D.K., Brownstein M.J. Effect of surgical deafferentation of the supraoptic nucleus on its choline acetyltransferase content // Brain Res.-1980.-V.193.-P.566-569.

152. Michieli P., Chedid M., Lin D., Pierce J.H., Mercer W.E., Givol D. Induction of WAF1/CIP1 by a p53-independent pathway // Cancer Res.-1994.-V.54.-P.3391-3395.

153. Mikula M., Schreiber M., Husak Z., Kucerova L., Ruth J., Wieser R., Zatloukal K., Beug H., Wagner E.F., Baccarini M. Embryonic lethality and fetal liver apoptosis in mice lacking the c-raf-1 gene // EMBO J.-2001.-V.20.-P. 1952-1962.

154. Miura T., Muraoka S., Ogiso T. Lipid peroxidation inhibited by monoamines//Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol.-1996.-V.93.-P.57-67.

155. Miyata S., Itoh T., Matsushima O., Nakashima T., Kiyohara T. Not only osmotic stress but also repeated restraint stress causes structural plasticity in the supraoptic nucleus of the rat hypothalamus // Brain Res. Bull.-1994.-V.33.-P.669-675.

156. Mohr S., Zech B., Lapetina E.G., Brune B. Inhibition of caspase-3 by S-nitrosation and oxidation caused by nitric oxide // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1997.-V.238.-P.387-391.

157. Murphy A.N., Fiskum G. Bcl-2 and Ca(2+)-mediated mitochondrial dysfunction in neural cell death // Biochem. Soc. Symp.-1999.-V.66.-P.33-41.

158. Muzio M., Stockwell B.R., Salvesen G.S., Dixit V.M. An induced proximity model for caspase-8 activation //J. Biol. Chem.-1998.-V.273.-P.2926-2930.

159. Targeted disruption of Bcl-2 alpha beta in mice: occurrence of gray hair, polycystic kidney disease, and lymphocytopenia // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1994.-V.91 .-P.3700-3704.

160. Nat R., Radu E., Regalia T., Popescu L.M. Apoptosis in human embryo development: 3. Fas-induced apoptosis in brain primary cultures // J. Cell Mol. Med.-2001.-V.5.-P.417-428.

161. Ng Y.K., Xue Y.D., Wong P.T. Different distributions of nitric oxide synthase-containing neurons in the mouse and rat hypothalamus // Nitric Oxide.• -1999.-V.3.-P.383-392.

162. Nicotera P., Zhivotovsky B., Bellomo G., Orrenius S. Ion signalling in apoptosis // Apoptosis / Ed. Mihich E., Schimke R.T. N.Y.: Plenum Press.-1994.-P.97-115.

163. Noh J.S., Kim E.Y., Kang J.S., Kim H.R., Oh Y.J., Gwag B.J. Neurotoxic and neuroprotective actions of catecholamines in cortical neurons // Exp. Neurol.-1999.-V. 159.-P.217-224.

164. Okere C.O., Murata E., Higuchi T. Perivascular localization of nitric oxide synthase in the rat adenohypophysis: potential implications for function and cell-cell interaction //Brain Res.-1998.-V.784.-P.337-340.

165. Oppenheim R. W. Cell death during development of nervous system // Annu.

166. Rev. Neurosci.-l 991 .-V. 14.-P.453-501.

167. O'Shea R.D., Gundlach A.L. Food or water deprivation modulate nitric oxide synthase (NOS) activity and gene expression in rat hypothalamic neurones: correlation with neurosecretory activity? // J. Neuroendocrinol.-1996.-V.8.-P.417-425.

168. Ota M., Crofton J.T., Festavan G.T., Share L. Evidence that nitric oxide can act centrally to stimulate vasopressin release // Neuroendocrinology.-1993.-V.57.-P.955-959.

169. Ota M., Crofton J.T., Toba K., Share L. Effect on vasopressin release of microinjection of cholinergic agonists into the rat supraoptic nucleus // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.-1992.-V.201.-P.208-214.

170. Pabbathi V.K., Brennan H., Muxworthy A., Gill L., Holmes F.E., Vignes M., Haynes L.W. Catecholaminergic regulation of proliferation and survival in rat forebrain paraventricular germinal cells //Brain Res.-1997.-V.760.-P.22-33.

171. Palkovits M., Brownstein M., Saavedra J.M., Axelrod J. Norepinephrine and dopamine content of hypothalamic nuclei of the rat // Brain Res.-1974.-V.77.-P. 137-149.

172. Parker S.B., Eichele G., Zhang P., Rawls A., Sands A.T., Bradley A., Olson E.N., Harper J.W., Elledge S.J. p53-independent expression of p21Cipl in muscle and other terminally differentiating cells // Science.-1995.-V.267.1. P. 1024-1027.

173. Parsadanian A.S., Cheng Y., Keller-Peck C.R., Holtzman D.M., Snider W.D. Bcl-xL is an antiapoptotic regulator for postnatal CNS neurons // J. Neurosci.-1998.-V. 18.-P. 1009-1019.

174. Peterson R.P. Magnocellular neurosecretory centres in the rat hypothalamus //J. Comp. Neurol.-1966.-V. 128.-P. 181-185.

175. Pettmann B., Henderson C.E. Neuronal cell death // Neuron.-1998.-V.20.-P.633-647.

176. Plochocka-Zulinska D., Krukoff T.L. Increased gene expression of neuronal nitric oxide synthase in brain of adult spontaneously hypertensive rats // Brain Res. Mol. Brain Res.-1997.-V.48.-P.291-297.

177. Pollard I. Effect of stress administered during pregnancy on reproductive capacity and subsequent development of the offspring of rats: Prolonged effects on the litters of a second pregnancy // J. Endocrinol.-1984.-V. 100.-P.301-306.

178. Porat S., Premkumar A., Simantov R. Dopamine induces phenotypic differentiation or apoptosis in a dose-dependent fashion: involvement of the dopamine transporter and p53 // Dev. Neurosci.-2001.-V.23.-P.432-440.

179. Porat S., Simantov R. Bcl-2 and p53: role in dopamine-induced apoptosis and differentiation // Ann. N. Y. Acad. Sci.-1999.-V.893.-P.372-375.

180. Poulain D.A., Wakerley J.B. Electrophysiology of hypothalamic magnocellular neurones secreting oxytocin and vasopressin // Neuroscience.-1982.-V.7.-P.773-808.

181. Pow D.V. Immunocytochemistry of amino acids in the rodent supraoptic nucleus and pituitary using extremely specific, very high titre antisera // J. Neuroendocrinology.-1993.-V.

182. Purring-Koch C., McLendon G. Cytochrome c binding to Apaf-1: The effects of dATP and ionic strength // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2000.-V.97.-P.11928-11931.

183. Purves D., Snider W.D., Voyvodic J.T. Trophic regulation of nerve cell morphology and innervation in the autonomic nervous system // Nature.-1988.-V.336.-P. 123-128.

184. Raff M.C. Death wish // The Sciences.-1996.-V.36.-P.36-40.

185. Raff M.C. Social controls on cell survival and death: an extreme view // Nature.-1992.-V.356.-P.397-400.

186. Randle J.C., Mazurek M., Kneifel D. Alpha 1-adrenergic receptor activation releases vasopressin and oxytocin from perfused rat hypothalamic explants // Neurosci Lett.-1986.-V.65.-P.219-223.

187. Raoul C., Henderson C.E., Pettmann B. Programmed cell death of embryonic motoneurons triggered through the Fas death receptor // J. Cell Biol.-l999.-V. 147.-P. 1049-1062.

188. Reppert S.M., Uhl G.R. Vasopressin messenger ribonucleic acid in supraoptic and suprachiasmatic nuclei: appearance and circadian regulation during development // Endocrinology.-1987.-V.120.-P.2483-2487.

189. Rhodes C.H., Morrell J.I., Pfaff D.W. hnmunohistochemical analysis of magnocellular elements in rat hypothalamus: distribution and numbers of cells containing neurophysin, oxytocin, and vasopressin // J. Comp. Neurol.-1981.-V.198.-P.45-64.

190. Rosenberg P.A. Catecholamine toxicity in cerebral cortex in dissociated cell culture // J. Neurosci.-1988.-V.8.-P.2887-2894.

191. Rosse T., Olivier R., Monney L., Rager M., Conus S., Fellay I., Jansen B., Borner C. Bcl-2 prolongs cell survival after Bax-induced release of cytochrome c // Nature.-1998.-V.391 .-P.496-499.

192. Roy N., Deveraux Q.L., Takashashi R., Salvesen G.S., Reed J.C. The c-IAP-1 and c-IAP-2 proteins are direct inhibitors of specific caspases // EMBO J.-1997.-V. 16.-P.6914-6925.

193. Sakhi S., Sun N., Wing L.L., Mehta P., Schreiber S.S. Nuclear accumulation of p53 protein following kainic acid-induced seizures // Neuro Report.-1996.-V.7.-P.493-496.

194. Sanchez F., Moreno M.N., Yacas P., Carretero J., Vazquez R. Swim stress enhances the NADPH-diaphorase histochemical staining in the paraventricular nucleus of the hypothalamus // Brain Res.-1999.-V.828.-P. 159-162.

195. Saphier D. Electrophysiology end neuropharmacology of noradrenergic projections to rat PVN magnocellular neurons // Am. J. Physiol.-1993.-V.246.-P.891-902.

196. Sapolsky R.M., Meaney M.J. Maturation of adrenocortical stress response: Neuroendocrine control mechanisms and the stress hyporesponsive period // Brain Res. Rev.-1986.-V.l 1.-P.65-76.

197. Sawchenko P.E., Swanson L.W. The organization of noradrenergic pathways from the brainstem to the paraventricular and supraoptic nuclei in the rat // Brain Res.-1982.-V.257.-P.275-325.

198. Scaffidi C., Fulda S., Srinivasan A., Friesen C., Li F., Tomaselli K.J., Debatin K-M., Krammer P.H., Peter M.E. Two CD95 (Apo-l/Fas) signaling pathways // EMBO J.-1998.-V.17.-P. 1675-1687.

199. Scaffidi C., Schmitz I., Zha J., Korsmeyer S.J., Krammer P.H., Peter M.E. Differential modulation of apoptosis sensitivity in^T^ type I and type II cells. // J. Biol. Chem.-1999.-V.274.-P.22532-22538.

200. Scharrer E., Scharrer B. Neuroendocrinology // N.Y.-Lond.: Columbia University Press.-1963.-289 p.

201. Seiliev A.A., Zvonareva N.B., Zhivotovsky B.D., Hanson K.P. Determination of some nuclear deoxiribonucleases in rat thymocytes // Radiat. Environ. Biophys.-1992.-V.31.-P. 123-132.

202. Shoji M., Share L., Crofton J.T., Brooks D.P. The effect on vasopressin release of microinjection of cholinergic agonists into the paraventricular nucleus of conscious rats // J. Neuroendocrinol.-1989.-V.l.-P.401-406.

203. Simonian N.A., Coyle J.T. Oxidative stress in neurodegenerative diseases // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.-1996.-V.36.-P.83-106.

204. Sladek C.D., Joynt R.J. Characterization of cholinergic control of vasopressin release by the organ cultured rat hypothalamo-neurohypophyseal system // Endocrinology.-1979.-V. 104.-P.659-663.

205. Slupsky J.R., Weber C.K., Ludwig S., Rapp U.R. Raf-dependent signaling pathways in cell growth and differentiation // Cell Growth and Oncogenesis.-1998.-P.75-95.

206. Smith D.W., Sibbald J.R., Khanna S., Day T.A. Rat vasopressin cells responses to simulated hemorrhage: stimulus-dependent role for A1 noradrenergic neurons//Am. J. Physiol.-1995.-V.268.-P. 1336-1342.

207. Soinila S., Sadeniemi M., Lumme A., Vanhatalo S. Age-related augmentation of the dehydration-induced increase in the supraoptic nitric oxide synthase activity in rats // Neurosci. Lett.-1999.-V.272.-P. 13-16.

208. Somasundaram K., El-Deiry W.S. Tumor supressor p53: regulation and function // Front Biosci.-2000.-V.5.-P.D424-D437.

209. Specht L.A., Pickel V.M., Joh T.H., Reis D.J. Licht-microscopic immunocytochemical localization of tyrosine hydroxylase in prenatal rat brain. I. Early ontogeny//J. Comp. Neurol.-1981.-V.199.-P.233-253.

210. Susin S.A., Zamzami N., Castedo M., Hirsch T., Marchetti P., Macho A., Daugas E., Geuskens M„ Kroemer G. Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease //J. Exp. Med.-1996.-V.184.-P. 1331-1341.

211. Swanson L.W., Sawchenko P.E. Hypothalamic integration: organization of paraventricular and supraoptic nuclei // Ann. Rev. Neurosci.-1983.-V.6.-P.269-324.

212. Tamatani M., Ogawa S., Niitsu Y., Tohyama M. Involvement of Bcl-2 family and caspase-3-like protease in NO-mediated neuronal apoptosis // J. Neurochem.-1998.-V.71.-P. 1588-1596.

213. Tanabe H., Eguchi Y., Kamada S., Martinou J.C., Tsujimoto Y. Susceptibility of cerebellar granule neurons derived from Bcl-2-deficient and transgenic mice to cell death //Eur. J. Neurosci.-1997.-V.9.-P.848-856.

214. Trembleau A., Ugrumov M., Roche D., Calas A. Vasopressin and oxytocin gene expressions in intact rats and under the catecholamine deficiency during ontogenesis //Brain Res. Bull.-1995.-V.37.-P.437-448.

215. Uberti D., Belloni M., Grilli M., Spano P., Memo M. Induction of tumour-suppressor phosphoprotein p53 in the apoptosis of cultured rat cerebellar neurons triggered by excitatory amino acids // Eur. J. Neurosci.-1998.-V.10.-P.246-254.

216. Uehara T., Kikuchi Y., Nomura Y. Caspase activation accompanying cytochrome c release from mitochondria is possibly involved in nitric oxide-induced neuronal apoptosis in SH-SY5Y cells // J. Neurochem.-1999.-V.72.-P. 196-205.

217. Ueta Y., Levy A., Chowdrey H.S., Lightman S.L. Water deprivation in the rat induces nitric oxide synthase (NOS) gene expression in the hypothalamic paraventricular and supraoptic nuclei // Neurosci. Res.-l 995.-V.23.-P.317-319.

218. Ueta Y., Levy A., Lightman S.L. et. al. Hypovolemia upregulates the expression of neuronal nitric oxide synthase gene in the paraventricular and supraoptic nuclei of rats // Brain Res.-1998.-V.790.-P.25-32.

219. Ugrumov M.V., Taxi J., Tixier-Vidal A. et al. Ontogenesis of tyrosine hydroxylase-immunopositive structures in the rat hypothalamus: An atlas of neuronal cell bodies //Neuroscience.-1989a.-V.29.-P. 135-156.

220. Ugrumov M.V., Tixier-Vidal A., Taxi J. et al. Ontogenesis of tyrosine hydroxylaseimmunopositive structures in rat hypothalamus: Fiber pathways and terminal fields // Ibid.-1989b.-V.29.-P. 157-166.

221. UsunofTK.G., Kharazia V.N., Valtschanoff J.G. et. al. Nitric oxide synthase-containing projections to the ventrobasal thalamus in the rat // Anat. Embryol. (Berl).-l 999.-V.200.-P.265-281.

222. Vaux D.L., Cory S., Adams J.M. Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells // Nature.-1988.-V.335.-P.440-442.

223. Vaux D.L., Strasser A. The molecular biology of apoptosis // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-1996.-V.93.-P.2239-2244.

224. Veltmar A., Culman J., Qadri F. et. al. Involvement of adrenergic and angiotensinergic receptors in the paraventricular nucleus in the angiotensin II-induced vasopressin release // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1992.-V.263.-P. 12531260.

225. Volbracht C., Leist M., Kolb S.A., Nicotera P. Apoptosis in caspase-inhibited neurons // Mol Med.-2001.-V.7.-P.36-48.

226. Waldman T., Kinzler K.W., Vogelstein B. p21 is necessary for the p53-mediated G1 arrest in human cancer cells // Cancer Res.-1995.-V.55.-P.5187-5190.

227. Wray S., Hoffman G. Catecholamine innervation of LH-RH neurons: a developmental study //Brain Res.-1986.-V.399.-P.327-331.

228. Wyllie A.H., Kerr J.F., Currie A.R. Cell death: the significance of apoptosis //Int. Rev. Cytol.-1980.-V.68.-P.251-306.

229. Xiang H., Hochman D.W., Saya H., Fujiwara T., Schwartzkroin P.A., Morrison R.S. Evidence for p53-mediated modulation of neuronal viability // J. Neurosci.-1996.-V.16.-P.6753-6765.

230. Xiang J., Chao D.T., Korsmeyer S.J. BAX-induced cell death may not require interleukin 1 beta-converting enzyme-like proteases // Proc. Natl. Acad. Sci.-1996.-V.93.-P. 14559-14563.

231. Yamada K., Emson P., Hokfelt T. Immunohistochemical mapping of nitric oxide synthase in the rat hypothalamus and colocalization with neuropeptides // J. Chem. Neuroanat.-l 996.-V. 10.-P.295-316.

232. Yasin S., Costa A., Trainer P. Windle R., Forsling M.L., Grossman A. Nitric oxide modulates the release of vasopressin from rat hypothalamic explants // Endocrinology.-1993.-V. 133.-P. 1466-1469.

233. Youn Y.C., Kwon O.S., Han E.S., Song J.H., Shin Y.K., Lee C.S. Protective effect of boldine on dopamine-induced membrane permeability transition in brain mitochondria and viability loss in PC 12 cells // Biochem. Pharmacol.-2002.-V.63 .-P.495-505.

234. Zherbin E.A., Chukhlovin A.B., Koteles G.J., Kubasova T.A., Vashchenko V.I., Hanson K.P. Effect in vitro of cadmium ions on some membrane andnuclear parameters of normal and irradiated thymic lymphoid cells // Arch. Toxicol.-1986.-V.59.-P.21-25.

235. Zhivotovsky B.D., Wade D., Cahm A., Orrenius G., Nicotera P. Formation of 50 kbp chromatin fragments in isolated liver nuclei is mediated by protease and endonuclease activity//FEBS Lett.-1994.-V.351.-P.150-154.

236. Zhou L., Connors T., Chen D.F., Murray M., Tessler A., Kambin P., Saavedra R.A. Red nucleus neurons of Bcl-2 over-expressing mice are protected from cell death induced by axotomy // Neuroreport.-1999.-V.10.-P.3417-3421.

237. Zilkha-Falb R., Ziv I., Nardi N., Offen D., Melamed E., Barzilai A. Monoamine-induced apoptotic neuronal cell death // Cell. Mol. Neurobiol.-1997.-V.17.-P. 101-118.

238. Zvonareva N.B., Zhivotovsky B.D., Hanson K.P. Distribution of nuclease attack sites and complexity of DNA in the products of post-irradiation degradation of rat thymus chromatin // Int. J. Rad. Biol.-1983.-V.44.-P.261-266.

239. Выражаю благодарность коллективу нейроэндокринологов за повседневную помощь, поддержку и ценные консультации.