Экстракорпоральная фармакокоррекция в комплексе интенсивной терапии интосикационного синдрома при раке яичника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат медицинских наук Мориков, Дмитрий Дмитриевич

• Мориков, Дмитрий Дмитриевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мориков, Дмитрий Дмитриевич

Список использованных сокращений

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология рака яичников.

1.2. Методы лечения рака яичника.

1.3. Миелодепрессия как основной симптом интоксикации у онкологических больных и методы ее коррекции.

1.4. Эссенциальные фосфолипиды в протезировании детоксицирующей функции печени.

1.5. Методы экстракорпоральной гемокоррекции в интенсивной терапии экзо- и эндотоксикоза у онкологических больных.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных раком яичника.

2.2. Методы исследования больных раком яичника.

2.2.1. Инструментальные методы исследования.

2.2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.3. Морфологические и гистологические методы исследования опухоли.

2.2.4. Методы оценки гематотоксичности химиотерапии.

2.3. Методы лечения больных раком яичника.

2.4. Клинико-экономический анализ.

2.5. Методы статистической обработки.

Глава 3. Оценка накопления эссенциале Н на клетках крови.

3.1. Накопление эссенциале Н на клетках крови в зависимости от времени экспозиции.

3.1.1. Спектр поглощения надосадочной жидкости.

3.1.2. Спектр поглощения эссенциале Н.

3.1.3. Оценка степени связывания эссенциале Н с клетками крови.

3.2. Уровень гемолиза в зависимости от времени экспозиции эссенциале Н с клеточной массой крови.

Глава 4. Влияние экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н на основные показатели гомеостаза больных раком яичника.

4.1. Сравнительная характеристика методов экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н и медикаментозной коррекции миелодепрессии.

4.1.1. Изменения в лейкоцитарной формуле при использовании экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н.

4.1.2. Влияние фармакокоррекции на уровень эритроцитов и гемоглобина.

4.1.3. Оценка печеночно-почечных функций.

4.2. Оценка показателей интоксикации.

4.3. Сравнительная характеристика возникших осложнений.

4.4. Оценка общего состояния больных по EC0G-B03.

4.5. Отдаленные результаты комбинированного лечения.

4.6. Фармакоэкономический анализ использованных методов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экстракорпоральная фармакокоррекция в комплексе интенсивной терапии интосикационного синдрома при раке яичника»

Актуальность темы.

Лечение рака яичника (РЯ) на сегодняшний день остается актуальной проблемой в связи с высокими показателями заболеваемости и смертности больных. РЯ занимает 6-е место в мире среди общей онкологической заболеваемости и 7-е - среди причин онкологической смертности у женщин, составляя 4-6% [91, 113].

В Российской Федерации среди гинекологических раков новообразования яичников стабильно занимают 3-е место после рака шейки и тела матки, что составляет от 17,5 до 33% в общей структуре злокачественных опухолей у женщин. Ежегодно число больных новообразованиями гонад возрастает на 1,5%. За последние 10 лет прирост составил более 12%. От рака яичника в России погибает 49-56% от всех онкогинекологических больных. В 2007 г. на 100 вновь выявленных больных РЯ приходятся 63 умершие женщины [2, 12, 83, 91, 98].

В настоящее время основная роль в терапии рака яичников принадлежит уже достаточно хорошо зарекомендовавшему себя комбинированному или комплексному лечению, которое включает хирургический, лекарственный и лучевой методы, гормонотерапию, иммунотерапию [11, 27, 42, 43, 52,].

Проведение эффективной, интенсифицированной химиотерапии часто ограничивается токсическим действием высоких доз цитостатиков, которые обладают миелосупрессией, повышающей риск развития тяжелых бактериальных и грибковых инфекций, которые могут привести к летальному исходу. Выраженность наступающей миелосупрессии, как основного проявления интоксикации зависит как от механизма действия и сочетания противоопухолевых препаратов, входящих в используемую комбинацию, так и от доз и длительности химиотерапии, является серьезным фактором, ограничивающим планируемую, интенсивность противоопухолевой химиотерапии и, как правило, требует отсрочки проведения очередного курса лечения или снижения доз цитостатиков, что сказывается на эффективности противоопухолевого лечения [49, 76, 93].

По литературным данным, при проведении химиотерапии в 90% случаев развивается лейкопения 1-2 степени, а у 30-40% пациентов - 3-4 степени, требующая поддерживающей терапии на протяжении нескольких недель. Нарушаются сроки проведения лечения, что также ухудшает выживаемость пациентов [50, 93].

Разработка и внедрение в клиническую практику новых методик профилактики и лечения осложнений при данном виде лечения весьма актуальна. Использующиеся до последнего времени с целью профилактики и лечения лейкопении препараты, такие как лейкоген, пентоксил, метилурацил, глюкокортикоиды и различные гемостимуляторы недостаточно эффективны. Данные способы обладают низкой эффективностью лечения лейкопении, высокой токсичностью, приводят к дополнительным осложнениям и побочным эффектам [30, 142].

Созданные и применяемые в клинической практике способы лечения колониестимулирующими факторами, такими как гранулоцитарный (нейпоген, граноцит) и гранулоцитарно-макрофагальный (лейкомакс), являются весьма дорогостоящими.

По лабораторным данным у больных, осложненных миелодепрессией, после проведения полихимиотерапии отмечается нарушение всех печеночных функций: детоксикационной, белковосинтезирующей, липидного и минерального обмена и других [72, 95]. В, связи с этим представляется актуальным поиск новых методов лечения, удобных для клинического применения.

Альтернативой традиционным способам введения лекарственных препаратов является применение экстракорпоральной фармакокоррекции как наиболее перспективного направления в лекарственном лечении интоксикации при раке яичника.

Методика направленного транспорта лекарственных веществ получила свое широкое применение при интенсивной терапии антибиотиками, гормонами, иммунокорректорами [25, 75, 117, 132].

Однако данные по транспорту гепатопротекторов и мембранстабилизаторов в литературе представлены недостаточно. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени [20, 92, 146]. Таким видом действия обладают фосфолипидные препараты. Наиболее известным представителем лекарственных препаратов эссенциальных фосфолипидов является препарат эссенциале Н. Попытка увеличить эффективность эссенциале Н в рамках интенсивной терапии острого интоксикационного синдрома послужила целью данного исследования.

Цель исследования.

Повысить эффективность интенсивной терапии острого интоксикационного синдрома при адъювантной химиотерапии методом экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н при раке яичника.

Задачи исследования:

1. Разработать оптимальный вариант связывания эссенциале Н с клеточной массой крови при различных временных интервалах экспозиции в модельном экспериментальном исследовании.

2. Предложить рациональную методику проведения экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н в комплексе лечения острого интоксикационного синдрома при адъювантной химиотерапии рака яичника.

3. Исследовать изменения показателей периферической крови, функции печени и почек, негематологической и гематологической токсичности при лечении больных с раком яичника.

4. Оценить клиническую эффективность экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н.

5. Провести фармакоэкономический анализ применяемых методов лечения при адъювантной химиотерапии у больных с раком яичника.

Научная новизна результатов исследования.

В результате внедрения и изучения эффективности метода экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н в комплексе интенсивной терапии интоксикационного синдрома у больных после проведения адъювантной химиотерапии по поводу рака яичника установлено, что оптимальная экспозиция эссенциале Н с клеточной массой крови составляет 10 минут, а степень гемолиза при экспозиции препарата в течение этого времени не превышает физиологическую норму.

Впервые доказана клиническая эффективность применения экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н в купировании интоксикации, возникающей при химиотерапевтическом воздействии. Доказано, что использование данного метода позволяет уменьшить тяжесть лейкопении, анемии, проявлений печеночно-почечной недостаточности, улучшить общее состояние больных, обеспечить возможность проведения очередных курсов химиотерапии без уменьшения дозы химиопрепаратов и сократить сроки лечения.

Установлена экономическая эффективность экстракорпоральной фармакокоррекции со снижением стоимости лечения одной больной и уменьшения коэффициента "затраты - эффективность" на один случай эффективного лечения.

Практическая значимость работы.

Установлено, что включение метода экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н в схему проведения адъювантной , терапии больных раком яичника способствует скорейшему восстановлению форменных элементов крови, нормализации мочевины, креатинина, аланинтрансферазы, аспартатрансферазы и коэффициента де Ритиса и обеспечивает возможность проведения очередных курсов химиотерапии без уменьшения дозы химиопрепаратов.

Разработана технология выполнения экстракорпоральной фармакокоррекции с учётом времени оптимальной экспозиции клеточной массы с эссенциале Н. Определены показания к выполнению данного метода лечения при адъювантной терапии у больных раком яичника.

Доказано, что применение экстракорпоральной фармакокоррекции позволяет уменьшить сроки проводимого лечения, перераспределить сэкономленные средства и добиться экономической эффективности.

Установлено, что предложенный метод доступен к применению в условиях любого онкологического стационара, где имеется возможность проведения лечебного дискретного плазмафереза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Оптимальная экспозиция эссенциале Н с клеточной массой крови составляет 10 минут, а степень гемолиза при экспозиции препарата в течение этого времени не превышает физиологическую норму.

2. Экстракорпоральная фармакокоррекция с эссенциале Н при раке яичника позволяет уменьшить степень интоксикации и улучшить клинические результаты лечения.

3. Использование экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н позволяет снизить стоимость лечения, а также уменьшить коэффициент "затраты - эффективность" на один случай эффективного лечения.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автор проводил операции экстракорпоральной фармакокоррекции эссенциале Н у всех пациентов, включенных в исследование. Автором лично проводились стендовые и клинические исследования по оптимизации времени экспозиции эссенциале Н, а также анализ и -статистическая обработка полученных результатов.-

Апробация работы.

Материалы диссертации представлены и обсуждены на заседании общества онкологов Иркутской области (Иркутск, 2004), конференции ассоциации анестезиологов-реаниматологов Иркутской области (Иркутск, 2005), 6-м Байкальском конгрессе «Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии» (Иркутск, 2009). Работа удостоена Гран-при XVI международной специализированной выставки «Сибздравоохранение -2009».

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследований внедрены в практику работы ГУЗ «Областной онкологический диспансер» города Иркутска и включены в педагогический процесс кафедр анестезиологии и реаниматологии и онкологии ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей».

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 6 — в журналах, рекомендованных ВАК для публикации научных работ (5 - медицина, 1 -физика), отражающих основное содержание диссертационных исследований. Получен патент на изобретение "Способ лечения лейкопении при химиолучевой терапии" (№ 2003133205/15 от 20.07.2005) и положительное решение о выдаче патента на изобретение от 09 февраля 2010 года по заявке №2009118629/14 «Способ лечения анемии при химиолучевой терапии». Изданы методические рекомендации «Лечение лейкопении после химиотерапии у онкологических больных» (Иркутск, 2009).

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 142 страницах, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстрирована 48 рисунками и 7 таблицами. Список литературы содержит 160 источников, из них 101 отечественных и 59 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Мориков, Дмитрий Дмитриевич

ВЫВОДЫ

1. Экспозиция эссенциале Н с клеточной массой в течение 10 секунд позволяет создать клеточно-медикаментозный комплекс с 4,29%, пяти минут - 57,88%, десяти минут - 77,12% препарата с последующим уменьшением количества связанного лекарственного вещества, а развитие гемолиза с увеличением индекса деструкции эритроцитов и уровня внеэритроцитарного гемоглобина превышающего физиологическую норму, происходит при экспозиции эссенциале Н с клеточной массой крови, превышающей 10 минут.

2. При выполнении экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н после плазмафереза оптимальная продолжительность экспозиции препарата с клеточной массой соответствует 10 минутам.

3. Применение экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н способствует скорейшему восстановлению уровня лейкоцитов и эритроцитов, нормализации мочевины, креатинина, аланинтрансферазы, аспартаттрансферазы и коэффициента де Ритиса в отличие от стандартного комплекса интенсивной терапии.

4. Предлагаемая схема лечения с включением экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н позволяет уменьшить количество преходящих осложнений на 46%, избежать осложнений, требующих лечения и прерывания курса химиотерапии, а также сократить сроки проведения комплексной терапии до достижения клинического эффекта с 13,35 (10,0-17,5) до 6,36 (6,0-8,0) суток с улучшением качества жизни пациентов во время лечения.

5. Экономический эффект экстракорпоральной фармакокоррекции, несмотря на увеличение затрат на один день проводимой терапии на 20%, выражается в приращении эффективности затрат и экономии прямых затрат на 47%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оптимальным временем начала экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н при интенсивном лечении интоксикации у больных раком яичника являются 9-10 сутки от проведения курса химиотерапии.

2. Показанием для проведения экстракорпоральной фармакокоррекции с эссенциале Н у больных на фоне интоксикации служит снижение количества лейкоцитов менее 3,0хЮ9/л и тромбоцитов менее 100хЮ9/л.

3. Забор крови у больной для выполнения методики с учетом оптимального срока инкубации и времени возврата клеточной массы в течение ~ 3 минут с эссенциале Н должен выполняться в объеме 250 мл.

4. Окончание введения больной возвращаемой клеточной массы с эссенциале Н не должно превышать 10 минут от начала инкубации до завершения трансфузии.

5. Операции экстракорпоральной фармакокоррекции целесообразно проводить через сутки до нормализации уровня лейкоцитов и основных биохимических показателей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мориков, Дмитрий Дмитриевич, 2010 год

1. Авдеева В.Б. Эффективность применения экстракорпоральной фармакотерапии в комплексном лечении гнойно-воспалительных заболеваний гениталий у женщин репродуктивного возраста // Здоровье женщины. 2006. №1(25). С. 195-197.

2. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России // Онкоурология. 2005. № 1.С. 3-6.

3. Александрович Ю.С., Гордеев В.И. Оценочные и прогностические шкалы в медицине критических состояний. Справочник. СПб. 2007. 139с.

4. Алферова М.А., Михалевич И.М., Рожкова Р.Ю. Основы прикладной статистики (использование Excel в медицинских исследованиях): учеб. пособие. Вып. 2. Иркутск: ИГИУВ, 2004. 101с.

5. Андрюхин В.И., Артеменко А.Г. Интенсивная терапия миелотоксического агранулоцитоза с помощью неселективного плазмафереза//Анестезиология и реаниматология. 1996. № 4. С. 75-76.

6. Антонеева И.И. Динамика уровня цитокинов в крови больных раком яичников при прогрессировании опухоли // Вестн. РУДН. Сер. «Медицина». 2007. № 6. С. 479-482.

7. Антонеева И.И., Емельянцева Н.Ф. Цитокиновый статус больных раком яичников // Паллиатив, медицина и реабилитация. 2007. № 4. С. 44-47.

8. Бабак О.Я. Первый клинический опыт применения препарата «Эссенциале Н» на Украине // Consilium Medicum. 2001. Т. 3, № 3. С. 45-49.

9. Беляков H.A., Гуревич К.Я., Костюченко A.JI. Концепция экстракорпоральной гемокоррекции // Эфферент. терапия. 1997. Т.З, №4. С. 3-10.

10. Беляков С.А., Андрюхин В.И. Плазмаферез в лечении цитостатической болезни больных лимфогранулематозом //Гематология и трансфузиология. 1991. № 1. С. 34-35.

11. Блюменберг А.Г. Диссеминированные формы рака яичников (лечение и факторы прогноза): автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2002. 48с.

12. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб.: Фолиант, 2002. 473с.

13. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. 5-е изд., перераб. JL, 1986. 432с.

14. Верморкен Я. Эпителиальный рак яичников: состояние проблемы // Соврем, тенденции развития лекарств, терапии опухолей: материалы 2 ежегод. конф. М., 1998. С. 85-88.

15. Вишневский A.C., Скрябин О.Н. Опухоли яичников // Акушерство и гинекология. 2000. № 2. С. 1-11.

16. Влияние Г-КСФ на кинетику гемопоэтических предшественников регенерирующего костного мозга / Т.Ю. Хричкова и др. //Клеточные технологии в биологии и медицине. 2005. № 1. С. 56-59.

17. Влияние рекомбинантного гранул оцитарного колониестиму-лирующего фактора и пантогематогена на гемопоэз в условиях цитостатической миелосупрессии / Т.Ю. Хричкова и др. // Актуал. вопр. эксперимент, морфологии. Томск, 1999. С. 10 — 12.

18. Воинов В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. 4-е изд., перераб. и доп. М.: Новости, 2006. 304с.

19. Вологдин A.A. Некоторые особенности диагностики и лечения рака яичников //Материалы науч.-практ. конф. и сборов акушеров-гинекологов Моск. гарнизона. М., 2000. С. 33-35.

20. Выраженность процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантный потенциал у больных с распространенным раком яичников в динамике полихимиотерапии / В.А. Лебедева и др. //Сиб. онколог, журн. 2007. №2 (22). С. 42-45.

21. Генинг Т.П., Колкер И.И., Жумадилов Ж.Ш. Использование форменных элементов крови для направленной доставки химиотерапевтических и диагностических препаратов в очаг поражения// Антибиотики и химиотерапия. 1988. № 11. С. 867-871.

22. Генинг Т.П., Мануйлов К.К. Фармакокинетика антибиотика, вводимого в организм в клеточных носителях // Антибиотики и химиотерапия. 1991. № 9. С. 19-20.

23. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М., 1982. С. 32-43.

24. Гиллем А. Электронные спектры поглощения органических веществ. М.: Наука, 1957. 54с.

25. Горбачев В.И. Экстракорпоральная фармакотерапия в лечении инфекционных осложнений: моногр. /Под ред. В.И. Горбачева, Т.В. Мухоедовой, Н.Г. Корнилова. Иркутск, 2009. 135с.

26. Горбунова В.А. Значение лейкомакса (гранулоцитарно-макрофага-льный колониестимулирующий фактор) в онкологии и гематологии //Вопр. онкологии. 1995. Т. 41, № 1. С. 21-28.

27. Горбунова В.А. Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников. М., 2001. 176с.v>

28. Гундерманн К.И. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов //Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. № 2. С. 28-31.

29. Гуревич К.Я., Костюченко A.JI. Концепция клиники экстракорпоральной гемокоррекции // Эфферент. терапия. 1995. Т. 1, № 1.С. 8-13.

30. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. Рациональные подходы к лечению фебрильной нейтропении у онкологических больных. М.: Боргес, 2003. С. 15-18.

31. Евтушенко Г.В., Свинцицкий B.C. Побочные эффекты химиотерапии и их коррекция у больных с распространенным раком яичника // Укр. химиотерапевт, журн. 2000. № 4(8). С. 32-36.

32. Ефимцева Т.К. Методология 1 фазы клинических испытаний противоопухолевых препаратов // Онкология. 2003. Т. 5, № 1. С. 73-76.

33. Жордания К.И. Циторедуктивные операции при раке яичников // Материалы IV ежегод. Рос. онколог, конф. М., 2000. С. 92-98.

34. Жордания К.И. Некоторые аспекты диагностики и лечения рака яичников // РМЖ Онкология. 2002. Т. 10, № 24(168). С. 1095-1102.

35. Злокачественные эпителиальные опухоли яичников / К.И. Жордания и др. // Соврем, онкология. 2003. Т. 2, № 2. С. 51-55.

36. Использование лейкомакса с целью интенсификации комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого / В.А. Горбунова и др. // Вопр. онкологии. 1995. Т. 41, № 1. С. 7274.

37. Кальф-Калиф Я.Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении // Врачеб. дело. 1941. № 1. С. 31-36.

38. Карнаухова Л.И., Тупицын E.H. Ультрафиолетовая спектроскопия. Саратов: СГУ, 1994. 25с.

39. Карпушина И.А., Стеблева Т.Ф., Бонитенко Е.Ю. Применение методики направленного транспорта лекарственных веществ в клинической практике (обзор литературы) // Рос. биомед. журн. 2004. Т. 5. С. 404-408.

40. Клиническая фармакокинетика антибиотиков при введении их в клеточной массе во время плазмафереза / C.B. Лохвицкий и др. // Здравоохр. Казахстана. 1992. № 8. С.22-24.

41. Клиническое применение экстракорпоральных методов лечения / Под ред. H.H. Калинина. М.: Трекпор Технолоджи, 2006. 168с.

42. Комбинированное и комплексное лечение больных раком яичников: пособие для врачей / В.А. Горбунова и др.. М., 2003. 36с.

43. Константинова М.М. Новые поддерживающие средства (противорвотные, бисфосфонаты, колониестимулирующие факторы // Практ. онкология. 2002. Т. 3, № 4. С. 1-10.

44. Костюченко А.Л. Эфферентная терапия. СПб.: Фолиант, 2000. 432с.

45. Криоплазмосорбция в терапии миелотоксического агранулоцитоза лучевой и цитостатической этиологии / С.Г. Ребиков и др. // Сб. материалов III Всерос. науч.-практ. конф. Ижевск, 1998. С. 182-184.

46. Кузнецов В.В., Блюменберг А.Г. Возможности хирургического метода в комбинированном лечении рака яичников. Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников. М., 2001. С. 66-76.

47. Лабораторная диагностика эндогенной интоксикации в клинической практике: учеб. пособие / В.Г. Иванов и др.. Ижевск, 2006. 36с.

48. Мартынова Ж.А. Возможности комбинации таксол/карбоплатин в терапии Ilb-IV стадии рака яичника: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2008. 26с.

49. Механизмы угнетения и восстановления кроветворения у онкологических больных в условиях полихимиотерапии

50. Минимальные клинические рекомендации европейского общества медицинской онкологии (esmo); пер. с англ.; под ред. С.А. Тюляндина, Н.И. Переводчиковой, Д.А. Носова. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2003. 80с.

51. Направленный транспорт антибиотиков при остром панкреатите / И.А. Карпушина и др. // 1 съезд межрег. ассоциации общ. объединений анестезиологов и реаниматологов северо-запада: сб. тез. док. / Под ред. Э.В. Недашковского. СПб., 2001.С. 176-180.

52. Новикова Е.Г., Ронина Е.А. Особенности эпидемиологии и современные методы диагностики злокачественных опухолей яичников: метод, рекомендации. М., 1999. 12с.

53. Новые подходы в создании гемостимуляторов для клинической практики / Т.Ю. Хричкова и др. // Человек и лекарство: тез. докл. VII Рос. национ. конгр. М., 2000. С. 494.

54. Оценка эндогенной интоксикации и прогнозирование гнойно-воспалительных осложнений у онкологических больных по лабораторным показателям крови: инструкция по применению / P.M. Смолякова и др.. Минск, 2005. 12с.

55. Оптимизация лечения распространенного рака яичников / Ж.А. Мартынова и др. // Врач. 2008. № 8. С. 35-36.

56. Опыт применения лечебного плазмафереза в гематологии / В.В. Муравьев и др. // Кровь и старение: материалы науч.-практ. конф. Самара, 2001. С. 31-32.

57. Опыт применения экстракорпоральных методов детоксикации организма при острых заболеваниях органов брюшной полости /И.И. Неймарк и др. //Вестн. хирургии. 1991. № 1. С. 86-90.

58. Орлова Р.В. Современное стандартное лечение больных раком яичников // Практ. онкология. 2000. № 4. С. 42-44.

59. Патогенетическое обоснование и методические аспекты лечебного плазмафереза у больных, получающих противоопухолевую лекарственную терапию / Г.В. Бондарь и др. // Новоутворення. 2007. №2. С. 28-38.

60. Пупкова В.И. Определение гемоглобина в крови: информ.-метод. пособие. Кольцово, 2001. 17с.

61. Пилипенко Н.И., Стариков В.И., Старикова А.Б. Химиотерапия злокачественных опухолей // Клин, онкология. 1997. № 4. С. 60-66.

62. Плазмаферез как метод экстракорпоральной детоксикации у больных с миелодепрессиями / В.В. Муравьев и др. // Актуал. пробл. клинич. токсикологии: материалы всеармейской науч.-практ. конф. СПб, 1999. С. 262.

63. Подольцева Э.И. Колониестимулирующие факторы в онкологии //Практ. онкология. 2001. № 1(5). С. 21-24.

64. Подход к определению интенсивности внутрисосудистого гемолиза / И.А. Шперлинг и др. // Сиб. мед. журн. 2006. Т. 21, № 1. С. 28-30.

65. Применение экстракорпоральной антибактериальной фармакотерапии у больных с хирургической инфекцией / А.Н. Вельских и др. //Эфферент. терапия. 2003. Т. 9, № 11. С. 55-56.

66. Применение эфферентных методов терапии в лечении фульминантной печеночной недостаточности / В.И. Черний и др. // Бшь, знеболювання i штенсивна терашя. 2007. № 1(д). С. 67-59.

67. Проблемы плазмозамещения при проведении лечебного плазмафереза / В.В. Рыжко и др. // Терапевт, архив. 1989. Т. 61, № 7. С. 60-65.

68. Птушкин В.В. Роль гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофага-льного колониестимулирующих факторов в лечении инфекции при нейтропении // Онкология. 2001. Т. 3, № 3. С. 32-36.

69. Разработка систем доставки лекарственных средств с применением микро- и наночастиц / A.B. Соснов и др. // Качеств, клин, практика. 2008. С. 13-19.

70. Распространение миелотоксического синдрома среди пациентов гематологических и онкологических стационаров / В.В. Муравьев и др. //Нижегород. мед. журн. 2008. № 6. С. 6-10.

71. Руднева Е. Хельсинкская декларация этических принципов: версия 2008 г. // Аптека. 2009. № 6(677). С. 5-6.

72. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. 2-е изд., доп. М.: Практ. медицина, 2005. 365с.

73. Сидоренко Ю.С. Экстракорпоральное инкубирование цитостатиков в естественных средах организма новые методы эффективной и щадящей химиотерапии рака // Сиб. онколог, журн. 2004. № 2-3 (1011). С. 35-39.

74. Скакун Н.П., Охримович Л.М., Шманько В.В. Клиническая фармакология гепатопротекторов. Тернополь, 1995. 272с.

75. Снижение частоты нейтропении при использовании пегфилграстима в первом и последующих циклах химиотерапии в онкологических клиниках / Н. Ozer et al. // Онкология. 2007. № 12. 484-494 с.

76. Статистика злокачественных опухолей яичников: современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников / Е.М. Аксель и др. М.: РОНД им. H.H. Блохина РАМН, 2005. 85с.

77. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. / Е.М. Аксель и др. // Вестн. РОНД им. H.H. Блохина РАМН. 2008. №2. 154 с.

78. Стенина М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников: стандарты и нерешенные вопросы // Практ. онкология. 2000. № 4. С. 23-26.

79. TNM: Классификация злокачественных опухолей / Под ред. H.H. Блинова. 6-е изд. СПб: Эскулап, 2003. 199 с.г

80. Тюляндин С.А. Рак яичников. М., 1996. 63с.

81. Тюляндин С.А. Рак яичников: вчера, сегодня, завтра // Соврем, тенденции развития лекарств, терапии опухолей: материалы науч.-практ. конф. М., 1997. С. 66-70.

82. Тюляндин С.А. Выбор химиотерапии первой линии у больных распространенным раком яичников // Вопр. онкологии 1999. Т. 4. С. 21-25.

83. Тюляндин С.А. Рак яичников: химиотерапия второй линии // Практ. онкология. 2000. № 4. С. 32-34.

84. Тюляндин С.А. Лечение больных распространенным раком яичника //Материалы 5 Рос. онколог, конф. М., 2001. С. 19-24.

85. Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников // Практ. онкология. 2000. № 4. С. 8-14.

86. Ушкалова Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине // Фарматека. 2004. № 73 (10). С. 10-15.

87. Функциональное состояние клеток крови при миелотоксическом синдроме / В.В. Муравьев и др. // Клин, гемореология: материалы междунар. конф. Ярославль, 2005. С. 236-241.

88. Харитонова Т.В. Современные стандарты лечения рака яичников //Соврем, онкология. 2003. Т. 5, № 2. С. 44-47.

89. Хричкова Т.Ю. Механизмы развития миелотоксических эффектов в процессе противоопухолевой химиотерапии у больных злокачественными новообразованиями : автореф. дис. . д-ра мед. наук. Томск, 2009. 52с.

90. Чазов Е.И., Смирнов В.Н., Торчилин В.П. Направленный транспорт лекарств: проблемы и перспективы // Журн. всесоюз. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. 1987. № 5. С. 485-487.

91. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2006 году. М.: ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена, 2007. 180с.

92. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2005 году (заболеваемость и смертность). М., 2007. 252с.

93. Шевцова О.М., Денисова О.И. Применение плазмафереза в сочетании с экстракорпоральной инкубацией эритроцитарной массы с антибактериальными препаратами: тр. 9-й конф. Моск. о-ва гемафереза. М. 2001. С. 31-35.

94. Экономика здравоохранения: учеб. пособие / Под ред. В.Ю. Семенова. М.: Мед. информ. агентство, 2006.472с.

95. Экстракорпоральная детоксикация и гемокоррекция в клинической практике / Под ред. К.Я. Гуревич, A.JI. Костюченко // Тр. мед. академии. Т. 233. СПб. 1993. 128с.

96. Abdou N.I. Plasma exchange in the treatment of aplastic anemia // Therapeutic Apheresis and Plasma Perfusion. / Ed. By Tindall RSA. New York: Alan R. Liss Inc, 1982. P. 337-346.

97. Abel J.J., Rowntree L.G., Turner B.B. Plasma removal with return of corpuscles (plasmapheresis) // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1913-1914. Vol. 5. P. 625.

98. Adjuvant therapy in Stage I and II epithelial ovarian cancer: Results of two prospective randomized trials / Young R.C. et al. // NEJM. 1990. Vol.322. P. 1021.

99. Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements /J.S. Berek et al. // Ann Oncol. 1999. Vol. 10 (suppl. 1). P. 87-92.

100. Advanced Ovarian Cancer Trialists' Group. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic meta-analyses of individual patient data from 37 randomized trials // Br. J. Cancer. 1998. Vol. 78. P. 1479-1487.

101. Alderley M., Grady J. Hepatic disorders. Features and appropriate management // Drugs. 1995. Vol. 49, № 1. P. 83-102.

102. Aoki H., Tani T., Hanasava K. Treatment of sepsis by extracorporeal elimination of endotoxin using fiber-immobilized polymixin B // Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1993. Vol. 94, № 8. P. 775-780.

103. Aoki H., Kodama M., Tani T. Treatment of sepsis by extracorporeal elimination of endotoxin using polymixin-B-immobilized fiber // Amer. J. Surg. 1994. Vol. 167, № 4. P. 412-417.

104. Arroyo V. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis // Hepatology. 1996. Vol. 23, № 2. P. 164-176.

105. Canada Effecicy of third-Line chemotherapy for recurrent ovarian carcinoma / A. Tremllay et al. // ASCO. 2005. P. 5130-5136.

106. Cancer statistics, 2001 / R.T. Greenlee et al. // Cancer J. Clin. 2001. Vol. 51. P. 5-36.

107. Cancer statistics, 2007 / A. Jemal et al. // CA Cancer J. Clin. 2007. Vol. 57. P. 43-66.

108. Cannistra S.A. Cancer of the ovaiy // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. P. 2519-2529.

109. Carboplatin and paclitaxel in ovarian carcinoma: A phase I study of the Gynecologic Oncology Group / M.A. Bookman et al. // J. Clin. Oncol. 1996. Vol. 14. P. 97-98.

110. Caruthers S.D., Wickline S.A., Lanza G.M. Nanotechnological applications in medicine // Curr. Opin. Biotechnol. 2007. Vol.18, № l.P. 26-30.

111. Deqeker J., Gensens P., Wieland L. Short and longterm experience with plasmapheresis in connective tissue diseases // Biomedicine. 1980. Vol. 32, №4. P. 189-194.

112. Gorbounova V. Docetaxel and cisplatin as first line chemotherapy in patients with advanced ovariancancer // Proc. ASCO. 2000. Abstr. 1536.

113. Experimental and clinical evaluation of cisplatin-containing microspheres as intraperitoneal chemotherapy for ovarian cancer / T. Sugiyama et al. // Anticancer Res. 1998. Vol. 18, № 4. P. 2837-2842.

114. Fuchs C. Selektive continuous extracorporeal elimination of low density lipoproteins from plasma by heparin precipitation without cations

115. Plasma Separation and Plasma Fractionation. Basel: Karger, 1983. P. 271-280.

116. Germ cell tumours Pathology and Genetics of Tumours of the Brest and Femal Genital Organs /F. Nogales et al.; eds. F.A. Tavassoli, P. Devilee. Lyon, 2003. P. 163-175.

117. Hollan S.R. Clinical significanse of circulating immune complexes. Effects of plasmapheresis // Heamatologia. 1979. Vol. 12, № 1. P. 69-83.

118. Homma Y. Comparison of selektivity of LDL re moval by double filtration and dextran-sulfate cellulose column plasmapheresis in hete-rosygous familial hypercholesterolemia // Metabolism. 1987. Vol. 36. P. 419-425.

119. How long should first-line chemotherapy continue? / K. Bertelsen et al. // Ann Oncol. 1999. Vol. 10. P. 17-20.

120. Intraperitoneal Cisplatin and Paclitaxel in ovarian cancer / K. Deborah et al. // N Engl. J. Med. 2006. P. 64-68.

121. Johnston S.R. Ovarian cancer: Review of the National Institute for Clinical Excellence (NICE) guidance recommendations // Cancer Invest. 2004. Vol. 22. P. 730-742.

122. Kazakov S., Levon K. Liposome-nanogel structures for future pharmaceutical applications // Curr. Pharm. Des. 2006. Vol. 12, № 36. P. 4713-4728.

123. Kiss J.E., Berman D., Thiel van D. Effective copper removal by plasma exchange in fulminant Wilson's disease // Transfusion. 1992. Vol. 32, № 3. P. 467-480.

124. Long-term comparative evaluation of synthetic and cellulosis membranes in dialysis / V. Bonomini et al. // Int. J. Aitif. Organs. 1994. Vol. 17. P. 397-398.

125. Meta-analysis comparing cisplatin total dose intensity and survival / Y. Ben-David et al. // Gynecol Oncol. 1995. Vol. 59. P. 93-101.

126. Moher D., Shultz K.F., Altman D.G. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials // Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 8. P. 657-662.

127. Munoz K.A., Harlan I.C., Trimble E.L. Patterns of care for women with ovarian cancer in the United States // Proc. ASCO. 1996. Vol. 15. P. 748.

128. Ovarian cancer / N. Colombo et al. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2006. Vol. 60. P. 159-179.

129. Ozols R.F. Chemotherapy for ovarian cancer // Seminars of Oncology. 1999. Vol. 26. P. 14.

130. Ozols R.F. New treatment for ovarian cancer // Educational lectures 17 th ICACT. 2006. P. 23.

131. Pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of combined chemotherapy with carboplatin and paclitaxel for patients with ovarian cancer / A. Arakawa et al. // Int. J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 6, № 5. P. 248-252.

132. Phase study of Paclitaxel/Carboplatin for 1st line induction and maintenanca therapy of stage III/IV ovarian carcinoma / T. Herzog et al. //ASCO. 2005. Abst. 5012.

133. Polyunsaturated phosphatidyl-choline and interferon alpha for treatment of chronic hepatitis B and C: multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial / C. Niederau et al. // Hepato-Gastroenterology. 1998. Vol. 45. P. 797-804.

134. Protective effect of essential phospholipids on liver injury due to total parenteral nutrition / J. Lata et al. // Vnitr. Lek. 2001. P. 599-603.

135. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukaemia / J.P. Bodey et al. // Ann.Intern.Med. 1966. Vol. 64. P. 328-341.

136. Randomized multicenter clinical trial in stage I epithelial ovarian cancer /G. Bolis et al. // Proc. ASCO. 1992. Vol. 11. P. 225.

137. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer/J. Crowford et al. // NE JM. 1991. Vol. 325. P.164-169.

138. Salzberg M., Thurlimann B. Current Concepts of Treatment strategies in Advanced or Recurrent Ovarian Cancer // Oncology. 2005. Vol. 68. P. 293-298.

139. Second-line chemotherapy with cisplatin-ifosfamide in patients with ovarian cancer previously treated with carboplatin-cyclophosphamide / A. Polyzos et al. // J. Chemother. 1999. Vol. 11. № 2. P. 144-149.

140. Stanley B., Koye H.D. Chemoterapy for Ovarian Cancer Futur Potential for new and Existing Drugs // ASCO. 2005. P. 411-415.

141. Studies on radiation protection in rats treated with essential phospholipids of the EPL-substance after roentgen irradiation with 750, 850 and 1200 r.

142. E. Szirmai et al. // Fortschr Geb Rontgenstr Nuklearmed. 1968. Vol. 109. P. 786-793.

143. Thigpen J.T. Current Controversies in ovarian cancer: Maintenance Chemotherapy as standard care // Oncology. 2005. P. 293-298.

144. Vancomycin versus placebo for treating persistent fever in patients with neutropenic cancer receiving piperacillin-tazobactam monotherapy /A. Co-metta et al.. CID, 2003. P. 382-389.

145. Vergote I. Controversies in surgery in ovarian cancer what is its real role? // European Journal of Cancer. 2003. № 1. P. 115-125.

146. Vermorken J.B. Intraperitoneal Chemotherapy in Advanced Ovarian cancer: At last recognition // Educational lectures 17th ICACT. 2006. P. 123-129.