Экстракционное выделение 177Lu из раствора облученной иттербиевой мишени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Амбул Елизавета Валерьевна

• Амбул Елизавета Валерьевна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Амбул Елизавета Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Лютеций-177 медицинского назначения

1.2 Анализ существующих методов и выбор подхода

1.2.1 Классические методы

1.2.2 Ионообменная хроматография и комбинированные методы

1.2.3 Экстракционная хроматография

1.2.4 Жидкостная экстракция

1.2.5 Анализ существующих технических решений

1.3 Заключение по литературному обзору

ГЛАВА 2. МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Материалы и методики приготовления реагентов

2.1.1 Используемые материалы

2.1.2 Методика приготовления стандартных и рабочих растворов

2.2 Методы аналитического обеспечения

2.3 Методы лабораторных исследований

2.3.1 Методика экспериментов по экстракции

2.4 Методика проведения математических расчетов

2.5.1 Аппаратурное оформление экстракционных процессов

2.6 Методика проведения технологических испытаний

2.6.1 Динамические испытания на пяти экстракторах с имитацией миллиграммовой облученной иттербиевой мишени

2.6.2 Динамические испытания на шести экстракторах

ГЛАВА 3. СТАТИЧЕСКИЕ ЭКСПЕРИМЕНТЫ ПО ЭКСТРАКЦИИ ЛЮТЕЦИЯ И ИТТЕРБИЯ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ И ВЫБОР ЭКСТРАКЦИОННОЙ СИСТЕМЫ

3. 1 Влияние параметров экстракционной среды на межфазное распределение иттербия и лютеция

3.2 Обсуждение результатов

ГЛАВА 4. ВЫБОР ЭКСТРАКЦИОННОГО РЕЖИМА И ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА

4.1 Экстракционные режимы разделения лютеция и иттербия

4.2 Расчеты при помощи математической модели

4.3 Обсуждение результатов

ГЛАВА 5. ДИНАМИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ НА МОДЕЛЬНЫХ РАСТВОРАХ

5.1 Проведение динамических испытаний с имитацией миллиграммовой облученной

иттербиевой мишени на модельных растворах и сопоставление их результатов с

расчетами по математической модели

5.2 Проведение динамических испытаний с декаграммовыми количествами и

сопоставление их результатов с расчетами по математической модели

5.3 Обсуждение результатов

ГЛАВА 6. ПРОВЕРКА НА РЕАЛЬНОЙ МИШЕНИ

6.1 Экстракционная переработка 1 г иттербиевой мишени

6.2 Обсуждение результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экстракционное выделение 177Lu из раствора облученной иттербиевой мишени»

Актуальность работы:

Лютеций-177 относится к числу наиболее перспективных ß-излучающих терапевтических радионуклидов для лечения ряда онкологических заболеваний: рака предстательной железы, нейроэндокринных опухолей, рака лёгких и др. 177Lu обладает оптимальными ядерно-физическими характеристиками: относительно коротким периодом полураспада (Т1/2 = 6,7 сут); приемлемой энергией ß-частиц (максимальная энергия 0,5 МэВ), которая позволяет уничтожать небольшие опухоли и метастазы размером 1-3 мм, не затрагивая здоровые ткани; мягким сопутствующим у-излучением с энергией, достаточной для визуализации и отслеживания миграции препарата в организме пациента (Ey = 113 кэВ (6,4 %) и 208 кэВ (11 %)). Кроме того, 177Lu обладает химическими свойствами, подходящими для маркировки белка бифункциональными хелатирующими агентами [1].

В настоящий момент существует несколько производителей 177Lu, такие как Novartis и ITM Isotopen Technologien München AG. Получаемый препарат 177Lu данными организациями соответствует требованиям Европейской фармакопеи. Препарат имеет следующие характеристики: удельная активность >80 Ки/мг Lu, радионуклидная чистота - 99,9 %, химическая чистота - 99,0 %, отсутствие изомера 177mLu, форма LuCh, стерильность и апирогенность [2, 3].

В России АО ГНЦ «НИИАР» и НИЦ «Курчатовский институт» ведут исследования по разработке технологии производства 177Lu. Достигаемые масштабы производства отличаются от зарубежных аналогов и находятся в стадии дальнейшего развития и оптимизации, но уже получаемый на настоящий момент 177Lu характеризуется достаточной удельной активностью и чистотой для использования в научных исследованиях и медицинских целях.

Современные технологии получения 177Lu, применяемые производителями Novartis, АО ГНЦ «НИИАР» и др., основаны на использовании миллиграммовых мишеней. Учитывая возрастающую потребность в данном изотопе, для

удовлетворения спроса на 177Ьи необходимо разработать технологию, обеспечивающую экспрессное и эффективное извлечение 177Ьи из декаграммовых мишеней, что позволит увеличить объемы производства. Степень разработанности:

В научной литературе представлены разнообразные методы разделения Lu и УЬ, а также методы выделения 177Ьи из облученных иттербиевых мишеней. Многие из этих методов характеризуются высокой трудоемкостью и длительностью процессов, что существенно затрудняет эффективное выделение короткоживущего изотопа лютеция и препятствует их внедрению в производство из-за существенных недостатков. Кроме того, отсутствуют данные об испытаниях с декаграммовыми облученными иттербиевыми мишенями, что подтверждает новизну и практическую значимость проведенных исследований.

Цели и задачи. Целью диссертационной работы является разработка и проверка технологии экстракционного разделения лютеция и иттербия для наработки 177Ьи из облученных иттербиевых мишеней массой до нескольких грамм с учетом дополнительных циклов очистки для достижения необходимой химической и радиохимической чистоты препарата 177Ьи. Задачи работы:

1. Исследовать закономерности экстракционного разделения Lu и УЬ в азотнокислой среде с помощью фосфорорганических кислот и выбрать экстракционную систему для выделения Lu;

2. Выработать научно обоснованный подход к экстракционному разделению Lu и УЬ, при котором содержание УЬ в продукте 177Ьи не превышает 5 % от исходной массы мишени;

3. Провести динамические испытания выбранной технологической схемы экстракционного разделения Lu и УЬ на модельных растворах;

4. Провести динамические испытания выбранной технологической схемы экстракционного разделения 177Ьи и УЬ из реального раствора, полученного из облученной иттербиевой мишени и дать технологические рекомендации.

Научная новизна:

1. Получены и систематизированы данные по экстракционному разделению лютеция и иттербия фосфорорганическими кислотами Р507 и Суапех 272 из азотнокислых растворов;

2. Получены результаты экстракционного разделения Ьи и УЬ с использованием экстрагента Р507 в тяжелом разбавителе Ф3;

3. Впервые применено экстракционное разделение короткоживущего 177Ьи и УЬ в многоступенчатом каскаде;

4. Проведены динамические испытания полупротивоточного экстракционного разделения пары Ьи/УЬ из облученной граммовой иттербиевой мишени;

5. Впервые проведены динамические испытания экстракционного выделения 177Ьи из мишени, содержащей 20 г УЬ с метками 177Ьи и 175УЬ, в ходе которых установлена возможность соэкстракции лютеция с иттербием в насыщенный экстракт последнего.

Теоретическая значимость работы состоит в разработке системного подхода к решению технологических задач экспрессного экстракционного разделения короткоживущего 177Ьи и УЬ. Этот подход включает в себя обоснование условий для достижения требуемых параметров разделения Lu и УЬ с помощью разработанной математической модели, выбор экстракционной системы и технологического режима.

Практическая значимость работы:

Разработан и испытан на реальной облученной мишени режим полупротивоточного экстракционного разделения лютеция и иттербия, предназначенный для дальнейшей отработки технологии выделения 17ТЬи учетом требований масштабируемости и экспрессности процесса, для дальнейшего выделения 177Ьи хроматографически.

Методология и методы исследования:

Методологической основой диссертационной работы являются известные в мире теоретические и экспериментальные наработки в области жидкостной экстракции.

Основу экспериментальной части работы составляют статические лабораторные эксперименты, исследования на модельных растворах, имитирующих облученные иттербиевые мишени, проведенные на стенде малогабаритных центробежных экстракторов в помещении 1 класса по НРБ-99/2009. Также был проведен контрольный опыт на реальной 1 г иттербиевой мишени в «горячих» камерах (помещение 1 класса), подтвердивших корректность масштабирования.

В работе применялись различные современные физико-химические методы анализа, в частности, для определения концентраций компонентов использовали гамма-спектрометрию, атомно-эмиссионную спектрометрию с индуктивно-связанной плазмой (ICP-AES).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Экспериментальные данные по экстракции стабильных лютеция и иттербия фосфорорганическими экстрагентами Р507 (моно-2-этилгексиловый эфир 2-этилгексилфосфоновой кислоты) и Суапех 272 (бис-(2,4,4-триметилпентил)фосфиновая кислота) в легком (Ьораг М) и тяжелом (Ф3, м-нитробензотрифторид) разбавителях из растворов азотной кислоты, обоснование выбора экстракционной системы;

2. Полупротивоточный экстракционный режим разделения Ьи и УЬ с подвижной легкой органической фазой для выделения 177Ьи из облученной иттербиевой мишени и математическая модель процесса разделения пары Ьи/УЬ;

3. Разработанный подход к экстракционному разделению Lu и УЬ, при котором содержание УЬ в продукте 177Ьи не превышает 5 %, результаты динамических испытаний полупротивоточной технологической схемы экстракционного разделения Ьи и УЬ на стенде центробежных экстракторов на модельных растворах;

4. Разработанная схема полупротивоточного экстракционного разделения 177Ьи и УЬ из реального раствора и результаты ее динамических испытаний.

Степень достоверности результатов научных исследований

Достоверность результатов обеспечивается использованием современных методов инструментального анализа. Измерения проводились на аттестованном оборудовании, обработка результатов измерений была проведена надлежащим образом, поэтому экспериментальные данные, представленные в работе, носят систематический характер и имеют хорошую воспроизводимость. Сформулированные выводы являются обоснованными и соответствуют полученным результатам.

Автор участвовал в выборе методов исследований, лично выполнил лабораторную часть, провел анализ и систематизацию полученных результатов, а также проводил расчеты при помощи математической модели. Непосредственно участвовал в стендовых испытаниях, проводимых группой сотрудников АО «Радиевый институт». Автор подготовил научные статьи, опубликованные в соавторстве, и выступал с докладами на конференциях. Автор совместно с научным руководителем проанализировал, обобщил результаты и сформулировал выводы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на конференции «Традиции и Инновации», посвященной 192-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) (Санкт-Петербург, 2020); на международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2020» (Москва, 2020); на IX Научно-практической конференции молодых ученых и специалистов атомной отрасли «КОМАНДА» (Санкт-Петербург, август 2021); на XII научной конференции «Традиции и инновации», посвященной 193-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) в рамках мероприятий по проведению в Российской Федерации Года науки и технологий в 2021 году (Санкт-Петербург 1-3 декабря 2021); на X Российской конференции с международным участием «Радиохимия-2022» (26-30 сентября 2022 года Санкт-Петербург).

Составлен технологический регламент на переработку облученных иттербиевых мишеней инв. №4812-И.

По результатам проверки экстракционного стенда был составлен Акт № 17802/910-369 от 03.02.2020 г.

По результатам проверки полупротивоточных центробежных экстракторов составлен Акт испытаний рег. № 178-02/910-462 от 30.03.2021 г.

По результатам проверки работоспособности стендовой установки для переработки мишени облученного иттербия-176 и получении тестовых партий препарата лютеций-177 были составлены Акт выделения «Ьи-177 сырьевого» рег. №178-02/910-588 от 23.02.2022 г. и Акт о выделении лютеция-177 сырьевого рег. №217/157-А от 30.06.2022.

Результаты диссертационной работы изложены в 3 статьях в реферируемых журналах из перечня ВАК и в 1 свидетельстве об ЭВМ.

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, списка сокращений, списка литературы и приложений. Работа изложена на 100 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц и 37 рисунков. Список литературы включает 99 наименований.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Лютеций-177 медицинского назначения

По статистическим данным сейчас в мире более 33 млн. человек живут с онкологическими заболеваниями. В 2017 году было выявлено почти 17 млн. вновь заболевших [4]. В 2018 году в Российской Федерации выявлено более 600 тыс. случаев злокачественных новообразований, прирост данного показателя наблюдается в течение многих лет. На конец 2018 г в территориальных онкологических учреждениях России состояли на учете более 3,7 млн пациентов; в 2018 г кумулятивный риск, т.е. риск развития злокачественного заболевания, которому подверглось бы лицо в течение жизни до 75 лет при условии отсутствия всех причин смерти, составил 25,9 % (2008 г - 23,5 %) [5].

Профилактика и эффективное лечение онкологических заболеваний представляет собой важнейшую задачу здравоохранения и науки. Если для высокодифференцированных локализованных опухолей могут быть эффективны методы хирургии, а также современных протонной, нейтронной и лучевой терапии, включая брахитерапию, гамма-нож, ТгиеВеат [6, 7], то для метастазирующих или агрессивных низкодифференцированных опухолей применяются, преимущественно, методы химиотерапии и гормональной терапии [8], которые чаще всего оказываются неэффективными и при этом обладают тяжелейшими побочными эффектами.

При метастазирующих опухолях, резистентных к стандартным методам (хирургия, лучевая, химиотерапия, гормональная терапия) одним из наиболее эффективных и перспективных методов лечения является таргетная (адресная) радионуклидная терапия, при которой радиофармпрепарат (РФП), состоящий из радионуклида и связанной с ним специфической молекулой носителя-вектора, адресно доставляющего радионуклид к опухолевой ткани, уничтожает пораженные клетки, минимально затрагивая здоровые ткани. Концепция тераностики, объединяющая диагностику и терапию, основана на использовании индивидуальных биологических механизмов взаимодействия раковых клеток

определенного типа со специфическими векторами, к которым прикреплен либо диагностический или терапевтический радиоизотоп, либо изотоп, выполняющий обе функции [9].

Эффективность подхода тераностики в лечении метастазирующих опухолей и злокачественных новообразований вообще существенно превышает эффективность других подходов, в связи с чем крайне актуальными задачами, на решение которых направлены усилия большого количества специалистов, являются:

• поиск наиболее подходящих для тераностики молекул-векторов (методов in vivo доставки радионуклидов);

• поиск оптимальных методов их соединения с диагностическим и/или терапевтическим короткоживущим радиоизотопом;

• производство и доставка до пациентов короткоживущих радионуклидов и/или готовых РФП;

• отработка методов клинического применения и оптимальных методов наработки и радиохимического производства радиоизотопов, отвечающих современным требованиям медицины.

Для наработки радиоизотопов используются реакторы или ускорители заряженных частиц [10]. После радиохимического отделения от основного материала мишени целевой изотоп поставляется в очищенной форме или, если он является материнским, в виде радионуклидного генератора, содержащего дочерний целевой нуклид. Основная причина ограниченной доступности медицинских радиоизотопов заключается в сложностях, связанных с их производством и доставкой, особенно когда речь идет о короткоживущих изотопах.

Лидером среди терапевтических радионуклидов в концепции тераностики в последние 10 лет является в-излучатель 177Lu - наиболее широко применяемый для радионуклидной терапии с использованием меченых антител и пептидов. 177Lu обладает оптимальными характеристиками для использования в ядерной медицине: удобный период полураспада (Т1/2 = 6,7 суток); приемлемая энергия в-

частиц (максимальная энергия 0,5 МэВ), что позволяет уничтожать небольшие опухоли и метастазы размером 1-3 мм, не затрагивая здоровые ткани, что делает его более эффективным при лечении рака в сравнении с другими радиоактивными изотопами, такими как 131I или 89Sr, которые эмитируют альфа- или бета-частицы [11]; имеет мягкое сопутствующее у-излучение с достаточной энергией для визуализации. Продукт распада 177Lu - стабильный изотоп 177Hf. Вместе с тем, 177Lu обладает химическими характеристиками, подходящими для маркировки белка бифункциональными хелатирующими агентами, такими как ДТПА или DOTA (пептид dotatate) [12].

Производство 177Lu для нужд фармацевтической промышленности является решаемой задачей, и регулярные (еженедельные и чаще) поставки этого нуклида для испытаний и исследовательских задач как в форме «с носителем» или carrier added (далее c.a.), так и в форме «без носителя» - non carrier added (далее n.c.a.), в течение последних 5 лет налажены практически во все страны мира, где развиваются методы ядерной медицины. Клиническое применение молекул, меченых 177Lu c.a. ограничено, в связи с чем для фармацевтики и медицины представляет интерес безносительный 177Lu n.c.a.

Интенсивные поисковые работы в области применения новых молекул, меченных 177Lu n.c.a., ведутся во всем мире. Об актуальности этих работ свидетельствуют результаты исследований препаратов с 177Lu, в том числе находящихся на стадии клинических испытаний, а также растущее применение еще не зарегистрированных препаратов, меченных 177Lu, в лечебных учреждениях разных стран (об успехах которого в течение последних 15 лет докладывают исследователи на крупнейшей ежегодной международной конференции Европейской ассоциации ядерной медицины EANM). В настоящий момент существует несколько производителей 177Lu, такие как Novartis и ITM Isotopen Technologien München AG [13, 14]. Препараты на основе 177Lu доступны в разных формах, включая инъекции и капсулы.

РФП на основе 177Lu n.c.a. являются высокоэффективными терапевтическими средствами при лечении рака простаты, печени, почек, поджелудочной железы, а

также различных нейроэндокринных опухолей, солидных опухолей и других заболеваний [15, 16].

В связи с этим научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы для разработки оптимальной технологии производства и распространения 177Ьи п.с.а. также ведутся несколькими компаниями в разных странах мира.

Для получения препарата 177Ьи высокой удельной активности (изотопной чистоты) могут быть использованы такие широко известные способы, как [17, 18, 19, 20]:

• облучение в ядерном реакторе в потоке с высокой плотностью потока нейтронов стартового материала, содержащего 17(6Ьи (основной является прямая реакция 17(6Ьи(п,у) 177Ьи с очень большим сечением более 2 Кбарн для тепловых нейтронов) - этот метод применятся для получения 177Ьи с носителем - с.а.;

• облучение нейтронами ядерного реактора стартового материала, содержащего высокообогащённый 176УЬ (основной канал - непрямая реакция 176УЬ(п,у)177УЬ^-177Ьи, с сечением около 3 барн), который даёт 177Ьи п.с.а.

Также ведутся исследования применения ускорительных методов [21] при облучении высокообогащённого 176УЬ или гафниевых мишеней. В таблице 1 приведены известные методы по наработке 177Ьи.

Таблица 1 - Исследованные методы наработки 177Ьи

Ядерные реакторы

Ядерная реакция Фп, нетр./см2с Примеси, их активность Ауд, Ки/мг

17(Ъи (п,у) 177Ьи 1,21014 п/см2с 177тЬи (до 0,02 %), стабильный 176Ьи >30,0

176УЬ (п,у) 177УЬ ^177Ьи 51013 п/см2с Изотопы УЬ ~0,1

Ускорители заряженных частиц

Ядерная реакция Энергия, МэВ Примеси Выход, МБк/мкАч

176УЬ (^х) 177Ьи 7 - 20 177тЬи (< 4,5 10-3 %) 8,3

паУ (а,рхп) 177Ьи 4 - 100 Изотопы Lu, Hf (сотни %) 0,01

natHf (р,2рхп) 177Ьи 6 - 45 Отсутствуют до 21 МэВ 0,8

natHf (у,рхп) 177Ьи 45 - 55 177тЬи (< 1,3 10-2 %) 0,2

Наибольшим потенциалом клинического применения обладает 177Ьи п.с.а., получаемый облучением 176УЬ, и именно он используется в современных лекарствах, находящихся на клинических испытаниях. Его преимущества определяются:

- более высокой удельной активностью (>80 Ки/мг) [10] по сравнению с 177Ьи с.а. (удельная активность обычно 20-30 Ки/мг, что принципиально важно для радиофармпрепаратов (РФП), синтезированных из крупных молекул (антител);

- возможностью получения 177Ьи максимально возможной чистоты и без долгоживущих примесных радионуклидов (177тЬи для с.а.), что значительно упрощает проблему радиационной защиты и утилизации отходов в медицинских учреждениях, и принципиально расширяет возможности массового применения (связано со временем выдержки отходов и ограниченностью танков в больницах), а также увеличивает длительность срока хранения (до двух недель).

Дополнительные факторы, влияющие на удельную активность при выделении: степень очистки от исходного материала (например, иттербия при непрямом способе), наличие сопутствующих радионуклидов (например, 169УЬ и 175УЬ при облучении 176УЬ), потери при обработке (растворение мишени,

разделение фракций, очистка), примеси в стартовом материале (например, наличие 174 УЪ снижает удельную активность) [10].

Наработка 177Ьи п.с.а. предполагает необходимость экспрессного радиохимического выделения микроколичеств Ьи из облучённой мишени, содержащей макроколичества иттербия. Сходство химических свойств этих элементов существенно усложняет решение данной задачи.

Для решения этой задачи должны быть развиты:

1) технология получения стартового (высокообогащённого) материала необходимой спецификации;

2) технология переработки больших (декаграммовых) мишеней, позволяющая экспрессно выделить лютеций из мишени (весь технологический процесс не более 2 суток).

При использовании реакторов со средней и низкой плотностью потока нейтронов выход 17ТЬи при облучении 176УЪ составляет менее 20 Ки/г, в то время как в высокопоточных реакторах этот показатель достигает значения, максимально близкого к теоретическому. Следовательно, для промышленного производства 177Ьи в коммерчески значимых количествах (порядка десятков-сотен Ки) на средне-и низкопоточных реакторах потребуется перерабатывать облученные мишени из 176УЪ, масса которых в кратное/десятикратное число раз превышает массу мишеней, облучаемых в реакторах с высокой плотностью потока нейтронов [22].

В настоящее время отсутствует эффективное и масштабируемое технологическое решение, позволяющее обеспечить переработку декаграммовых мишеней с соблюдением требований к финальной очистке, предполагающей снижение содержания иттербия не менее чем в 106 раз, что является необходимым условием соответствия высоким требованиям фармацевтической промышленности.

1.2 Анализ существующих методов и выбор подхода

Вследствие близости свойств редкоземельных элементов (РЗЭ) разделение -одна из сложных задач химической технологии. В настоящей работе сложность

задачи усугубляется рядом факторов, включающих ограничения по времени проведения процесса, значительную разницу в концентрациях разделяемых элементов, необходимость достижения высокой степени чистоты выделяемого микрокомпонента при минимальных потерях, а также необходимость выполнения всех операций дистанционно в условиях ограниченного пространства радиационно-защитного бокса.

Для выделения радионуклидов используют как давно известные и ставшие классическими химические методы - осаждение, кристаллизация, возгонка и др., так и более современные - экстракцию, различные виды хроматографии.

С учетом достаточно короткого периода полураспада 177Ьи разделение следует проводить с использованием высокоселективных методов: экстракционных или хроматографических [23]. Хроматографическое разделение обычно используется для получения химически чистых индивидуальных элементов, но такой процесс является малопроизводительным при переработке облученных иттербиевых мишеней массой свыше 1 г, и его масштабирование затруднено [24, 25]. Это связано с необходимостью увеличения количества хроматографических колонок, что, в свою очередь, приводит к увеличению производственного пространства и нагрузки на персонал из-за роста активности, а также усложнению системы автоматизации. В качестве первичного метода для экспрессного сброса основной массы УЪ следует использовать экстракционное разделение с применением фосфорорганических соединений, которые показали свою эффективность в металлургии лантанидов «тяжелой» подгруппы [26]. Далее, чтобы выделить микрокомпонент 177Ьи в индивидуальном виде, рекомендуется применять классическую хроматографическую очистку [27]. Использование хроматографии на финишной стадии позволит обеспечить очистку 177Ьи от примесей макрокомпонента, продуктов радиоактивного распада и др. до требований Европейской фармакопеи.

1.2.1 Классические методы

В условиях близости химических свойств тяжёлых РЗЭ, перспективным подходом к разделению макро- и микроколичеств соседних элементов является использование специфических различий в физических и физико-химических свойствах, проявляемых в определённых химических соединениях и фазовых переходах. Данный подход открывает возможности для разработки экспрессных и эффективных методов разделения.

Перспектива реализуемости такого подхода существует для пары Ьи/УЪ в силу особенности строения электронных оболочек иттербия, обуславливающей его способность восстанавливаться до двухвалентного состояния и отличие от лютеция, для которого такое восстановление нехарактерно.

Исторически известен метод дробной (фракционной) кристаллизации, который основан на использовании разницы растворимости солей РЗЭ - чем больше разница в растворимости, тем эффективнее идет разделение [28]. Для разделения лантанидов на иттриевую и цериевую группы Д.И. Менделеевым был разработана фракционная кристаллизация с применением двойных нитратов. Для разделения тяжелых РЗЭ применяли кристаллизацию броматов [29]. Реализация фракционной кристаллизации в большинстве случаев подразумевает проведение большого числа (порядка сотен или тысяч) последовательных однотипных стадий, что влечет за собой существенное увеличение продолжительности процесса и, как следствие, ограничивает его применение в тех случаях, когда требуется экспрессное разделение [30].

Метод дробного осаждения, как и предыдущий, является одним из старых методов, который раньше имел широкое применение для разделения РЗЭ [31]. Метод основан на постепенном осаждении соединений в порядке возрастания основных свойств РЗЭ с уменьшением концентрации ионов водорода в растворе. По сравнению с дробной кристаллизацией дробное осаждение дает более высокий коэффициент обогащения, однако данный метод осложнен необходимостью фильтрации и промывки. Также основной недостаток метода, снижающий

эффективность разделения, - образование локальных пересыщений в момент добавления осадителя. Для предотвращения подобных явлений прибегают к различным приемам: введение буферных смесей, добавок, селективно повышающих растворимость [32].

Разделение РЗЭ путем фракционного растворения оксалатов в разбавленных минеральных кислотах и дробного осаждения из сильнокислых растворов основано на уменьшении растворимости оксалатов РЗЭ в ряду Ьа-Ьи [33, 34]. Выделение оксалатов в присутствии комплексообразователей: трилона А (натриевая соль нитрилтриуксусной кислоты) и трилона Б (двунатриевая соль ЭДТА) - наиболее известный и эффективный метод [35]. Однако разделение иттриевой подгруппы не проводят данным методом в связи с тем, что требуется сильное понижение рН среды для разрушения комплексов, из-за чего нарушается последовательность выделения оксалатов в ряду РЗЭ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Амбул Елизавета Валерьевна, 2026 год

а - -

1д(С/С0)

Рисунок 25 - Зависимость логарифмов констант экстракции УЬ и Ьи по уравнениям (2) и (5) от логарифма концентрации Р507 в различных

разбавителях.

Практически параллельный ход зависимостей коэффициентов распределения РЗЭ от концентрации Р507 и от концентрации НЫ03 свидетельствует о том, что значения факторов разделения УЬ и Ьи будут несколько увеличиваться при понижении концентрации экстрагента, оставаясь в диапазоне 1,4-1,6. Данного

диапазона коэффициентов разделения вполне достаточно для эффективной реализации процесса экстракции в полупротивоточном режиме. При увеличении концентрации азотной кислоты в водном растворе начинает играть все большую роль сольватный механизм экстракции РЗЭ, приводящий к снижению факторов разделения.

Известно, что использование Суапех 272 в качестве экстрагента вместо Р507 приводит к снижению коэффициентов распределения РЗЭ примерно на 2 порядка при сохранении высоких значений факторов разделения [95, 96], поэтому представляло интерес изучение закономерностей экстракции УЬ и Ьи растворами Суапех 272 в Ьораг М.

В отличие от системы с Р507, зависимости логарифмов коэффициентов распределения УЬ и Ьи от логарифма концентрации азотной кислоты при концентрации менее 1 моль/л в данной системе имеют тангенс угла наклона около -2,5 (рисунок 26), что приводит к необходимости использования для описания экстракции РЗЭ в этой области не только уравнения (5), но и уравнения (10), которое получается из уравнения (4) при т= 2 и п=1: Ln3+(в) + N03» + 2 (НА)2 (о) = Н2МШз)А4](о) + 2Н+(в) т = 2; п=1 (10),

а б

Рисунок 26 - Влияние азотной кислоты на коэффициенты распределения УЬ (а) и Ьи (б) при экстракции растворами Суапех 272 в Ьораг М. (Точки -

эксперимент, линии - расчет)

С повышением концентрации кислоты в водной фазе выше 3 моль/л при экстракции РЗЭ наблюдается возрастание коэффициентов распределения, которое может быть связано с постепенным переходом к сольватному механизму экстракции. При этом с повышением концентрации Cyanex 272 угол наклона на восходящей части зависимости коэффициента распределения от концентрации азотной кислоты снижается (рисунок 22), что может быть описано с использованием уравнения (8) и уравнения (11), которое получается из уравнения (4) при т=1 и п=2:

Ln3+(в) + 2 Ш3» + (ИЛ)2 (с) = H[Ln(NOз)2A2](o) + Н+(в) m = 1; п=2 (11)

Тангенс угла наклона зависимостей коэффициента распределения РЗЭ от концентрации Суапех-272 в Ьораг М при концентрации 1 и 3 моль/л HNOз (рисунок 27) близок к 1,6, что соответствует протеканию совокупности реакций (5), (8), (10) и (11).

0.1

0.01

0.001

■ Оуь / к' ^

А" у / / / У* у

* / НЫ03, моль/л Д 1 • 3

0.1

1 10 Суапех272, моль/л

0.001

■Оьи г' / /

Л/ ✓ / ✓ У ✓ / * Щг ■ А / / >• •

Н1Ч03, моль/л Д 1 • 3

0.1

1 10 Суапех272, моль/л

а б

Рисунок 27 - Влияние концентрации Суапех-272 в Ьораг М на коэффициенты распределения УЬ (а) и Ьи (б) при их экстракции из растворов азотной кислоты различной концентрации. Значения угловых коэффициентов а и значений параметров уравнения

(3) представлены в таблице 4. Из них следует, что значения параметров а уравнения

(3) практически не отличаются для Ьи и УЬ, что показывает независимость

факторов разделения этих элементов от концентрации экстрагента. Значения

констант равновесий (8) и (11) для Ьи и УЬ совпадают и практически не зависят от

концентрации экстрагента, что подтверждает снижение факторов разделения этих

элементов при концентрации выше 2 моль/л HN0з. При более низкой концентрации факторы разделения пары Ьи/УЬ возрастают и достигают значений 1,4-1,6, что позволяет рассматривать данный экстрагент в качестве альтернативы Р507. Вместе с тем, низкая емкость Суапех-272 (рисунок 22), которая, вероятно, вызвана образованием малорастворимых комплексов Ьи и УЬ с Суапех-272, обуславливает необходимость использования Суапех-272 лишь в смеси с другими экстрагентами.

Относительная средняя погрешность расчета коэффициентов распределения по модели не превышает 7-8 % отн.

3.2 Обсуждение результатов

Исследованы экстракционные системы для разделения лютеция и иттербия на основе кислых фосфорорганических экстрагентов Р507 и Суапех 272 из азотнокислых растворов. В ходе экспериментов получены результаты как с использованием легкого разбавителя (Ьораг М), так и тяжелого разбавителя Ф3. Коэффициенты разделения лютеция и иттербия в исследованных экстракционных системах составляют 1,4-1,6. Выбрана система на основе Р507-Ьораг М.

Иттербий и лютеций экстрагируются по катионообменному механизму в виде аддукта Ln[HA2]з вплоть до 3 моль/л НЫОз, а с дальнейшим ростом концентрации азотной кислоты в водном растворе механизм экстракции меняется на сольватный.

Характер зависимости коэффициентов распределения элементов от концентрации азотной кислоты при экстракции Ьи и УЬ растворами Р507 не зависит от природы разбавителя.

Полученные экспериментальные данные по экстракции лютеция и иттербия с Р507 [97] были использованы для построения математической модели, позволяющей рассчитывать и прогнозировать динамику разделения Ьи и УЬ в экстракционном каскаде.

ГЛАВА 4. ВЫБОР ЭКСТРАКЦИОННОГО РЕЖИМА И ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ

ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА

4.1 Экстракционные режимы разделения лютеция и иттербия

Для построения математической модели, прогнозирующей поведение Ьи и УЬ в экстракционном каскаде, использовали значения коэффициентов распределения данных элементов. Расчеты основывались на существующих знаниях об экстракции редкоземельных элементов кислыми экстрагентами, в соответствии с реакцией, описанной в уравнении 10. Значения констант равновесия К и параметров а определены методом наименьших квадратов на основе экспериментальных данных и приведены в таблице 4. В основе модели ступенчатого полупротивоточного режима экстракционного разделения компонентов лежит уравнение нестационарного материального баланса (уравнение 3).

Расчеты по динамической математической модели проводили по двум технологическим режимам разделения лютеция от иттербия с подвижной тяжелой (водной) фазой (рисунок 28) и с подвижной легкой (органической) фазой с последующей последовательной реэкстракцией лютеция и иттербия из органической фазы (рисунок 29). Оптимизацию режимов проводили по числу экстракционных ступеней, по качеству продукта на выходе из экстракционного каскада и минимальной длительности разделения за счет варьирования концентрации азотной кислоты и концентрации экстрагента.

Полупротивоточное разделение ^

Г~1

Рисунок 28 - Режим полупротивоточного экстракционного разделения лютеция и

иттербия с подвижной тяжелой фазой

Рисунок 29 - Режим полупротивоточно-противоточного экстракционного разделения лютеция и иттербия с подвижной легкой фазой

Параметры, варьируемые в процессе расчетов, - концентрация НЫ03, концентрация УЪ в исходном растворе (масса мишени), число ступеней, концентрация экстрагента, выбор подвижной фазы. Параметры, которые оставались неизменными, - объёмы органической и водной фаз, расход. Были проведены приемо-сдаточные испытания полупротивоточных 12-ти ступенчатых центробежных экстракторов с экстракционными ступенями объёмом 45 мл. Производительность по подвижной фазе составила до 1,1 л/ч для экстракционных систем Р507-Ф3-БКОз и Р507-керосин-БКОз. Продемонстрирована их работоспособность с механическим уносом фаз не более 0,05 %. По результатам ПСИ составлен Акт испытаний рег. № 178-02/910-4 от 30.03.2021 г.

4.2 Расчеты при помощи математической модели

Основным требованием к расчётам экстракционного разделения Lu и УЬ является ограничение содержания иттербия во фракции выделенного лютеция не более 5 %. При расчёте безопасного процесса в пятисекционном боксе для обслуживающего персонала было определено, что максимальная масса перерабатываемой мишени, облученной в низкопоточном реакторе, составляет 20 г. При такой загрузке после экстракционной переработки допустимо проскакивание в реэкстракт до 5 % иттербия, что соответствует 1 г. Данное количество иттербия может быть направлено как на дополнительный цикл экстракции, так и на хроматографическую доочистку. Этот процент содержания иттербия в промежуточном продукте не считается потерей, а «незавершенным

производством», поскольку он впоследствии объединяется с основной массой иттербия и подвергается регенерации в ходе переработки.

Для расчета режима работы экстракционного каскада определяли количество ступеней достаточное для проведения разделения лютеция от иттербия. Были проведены расчеты зависимости влияния количества ступеней на выход и время извлечения Lu (рисунок 30). Анализ результатов расчетов продемонстрировал, что для достижения эффективного разделения лютеция и иттербия, с извлечением лютеция более 97%, необходимо не менее 55 ступеней экстракции. При увеличении количества ступеней каскада до 67 достигается извлечение ~99 % по 177Ьи.

Г 14

- 13

- 12 - 11

- 10 V -9 |

- 8 £ и

100 и

90 ■

80 ■

£

л

-I 70 ■

Я ■

Я

60 -

4. ■

Г"! 50 ■

В

40 -

30 -

10 % Р507 — 10% Р507

- 7

- б - 5

- б и н

к

Е

[ 4 ь

- 3 «

- 2 - 1

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 Количество ступеней экстракционного каскада, шт

Степень извлечения лютеция - сплошные; продолжительность опыта -пунктирные линии;. расход подвижной фазы - 1500 мл/ч, масса мишени - 500 мг. Пример: по расчетам при 60 ступенях экстракционного каскада длительность выделения Ьы составит 12,12 ч, извлечение Ьы - 98,12 %. Рисунок 30 - Расчётные зависимости влияния количества ступеней на выход и время извлечения 177Ьи, при условии 5 % масс. выхода УЬ с реэкстрактом 177Ьи

Чтобы определить, какая система, с подвижной водной или подвижной органической фазами, более предпочтительна, были проведены сопоставительные расчеты с использованием описанного выше программного обеспечения. Сначала анализировали системы с подвижной органической фазой (рисунок 31).

01234560 1 2 3 4 5 6 Концентрация Н№3, моль/л Концентрация Н№3, моль/л

Подвижная фаза - органическая, Р507-ЬорагМ; степень извлечения лютеция -сплошные линии; продолжительность опыта - пунктирные линии; количество ступеней - 67 шт.; расход подвижной фазы - 1500 мл/ч; масса мишени - 500 мг. Пример: по расчетам при концентрации ИИОз равной 3 моль/л и концентрации экстрагента равного 10 % длительность выделения Lu составит 14,89 ч, извлечение Ьы - 89,99%.

Рисунок 31 - Расчётные зависимости концентрации компонентов от концентрации азотной кислоты при условии 5 % масс. выхода УЬ

с реэкстрактом 177Ьи

Установлено, что в диапазоне от 2 до 4 моль/л НЫОз можно наблюдать максимум извлечения лютеция. Наиболее эффективное отделение лютеция от иттербия наблюдается с использованием экстракционной системы 10 % Р507 в Ьораг М-3 моль/л НЫОз с выделением фракции 90 % Lu и 5 % УЬ за 15 ч. С учетом радиоактивного распада 177Ьи схожие показатели по разделению 80 % Lu и 5 % УЬ могут быть достигнуты за 5 ч при использовании в качестве промывного раствора 2 моль/л НШз.

В схеме с подвижной тяжелой фазой (рисунок 32) в качестве подвижной фазы используется азотная кислота, а неподвижной - Р507 в Ьораг М. Такой вариант схемы является аналогом хроматографического разделения с использованием ТВЭКСа LN2 на основе экстрагента Р507 [64]. При этом с хроматографической колонки вымывается азотной кислотой сначала УЬ, а затем Lu. По математической модели рассчитаны влияние азотной кислоты на степень извлечения Lu с выходом 5 мас % УЬ в данную фракцию и длительность такого разделения (рис. 5).

5 -

К

X

«

Т

«

ч а

м

Л

Н «

О

я л

Ч ш н

Ч

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

0

—«

6

90 £ 80

5 70

к

Я 60 5 50

I40

30 20 10 0

0

12345 Концентрация Н^03, моль/л

12345 Концентрация Н^03, моль/л

Степень извлечения лютеция - сплошные; продолжительность опыта -пунктирные линии; количество ступеней - 67 шт.; расход подвижной фазы -1500 мл/ч; масса мишени - 500 мг.

Пример: по расчетам при концентрации ИИОз равной 3 моль/л и концентрации экстрагента равного 10 %, длительность выделения Ьы составит 87,59 ч, извлечение Ьы - 1,35 %.

Рисунок 32 - Влияние концентраций азотной кислоты и экстрагента, находящегося в неподвижной фазе, на выход и время извлечения 177Ьи при условии 5 % масс. выхода УЬ с реэкстрактом 177Ьи

Установлено, что для обеспечения извлечения 80% Lu необходимо повышать до 40 % концентрацию Р507. Однако увеличение концентрации экстрагента приведет к загрязнению получаемой конечной фракции Lu продуктами деструкции экстрагента. Ввиду долгого времени извлечения короткоживущего изотопа 177Ьи исследуемые условия не подходят для разрабатываемой технологии, а использование данной схемы нецелесообразно.

Для изучения влияния массы облученной мишени на процесс разделения Lu от УЬ были проведены соответствующие расчеты с учетом влияния концентрации экстрагента, находящегося в подвижной фазе, на выход и время извлечения Lu при условии выхода УЬ с реэкстрактом Lu 5 мас % (рисунок 33). Установлено, что увеличение массы мишени негативно сказывается на извлечении Lu. Для экстракционной смеси 10 % Р507 в Ьораг М время для разделения меняется с 10 до 20 ч при росте массы иттербия с 0,5 до 20 г.

Масса мишени, г Масса мишени, г

Продолжительность опыта - пунктирные линии. Количество ступеней - 67 шт., расход подвижной фазы - 1500 мл/ч, неподвижная фаза 2 моль/л HNOз. Пример: по расчетам при массе мишени 10 г и концентрации экстрагентаравного 10 %, длительность выделения Ьы составит 8,34 ч, извлечение Ьы - 41,54 %. Рисунок 33 - Влияние массы иттербия и концентрации экстрагента, находящегося в подвижной фазе, на выход и время извлечения Lu при условии выхода УЪ с

реэкстрактом Lu 5 мас %

Таким образом, задача оптимизации сводилась к нахождению условий, при которых бы обеспечивалась необходимая степень очистки Ьи от УЪ, а время опыта оставалось бы приемлемым, учитывая период полураспада изотопа 177Ьи, равный 6,7 суток. По результатам математического моделирования было установлено, что для эффективного разделения Lu и УЪ подходит схема с подвижной легкой (органической) фазой (рисунок 31) с использованием 10 % Р507 и 2-3 моль/л НКОз, которая обеспечивает оптимальные условия, применимые как для мишеней с малой массой (0,5 г), так и для мишеней значительно большей массы (20 г). Для проведения разделения Lu и УЪ достаточно от 55 до 67 ступеней, на реэкстракцию потребуется минимум 5 ступеней.

4.3 Обсуждение результатов

Были предложены два режима для реализации процесса экстракционного разделения УЪ и Lu с подвижными тяжелой и легкой фазами.

Разработана математическая модель экстракционного разделения лютеция и иттербия по полученным экспериментальным данным. По результатам расчетов в математической модели обоснован выбор полупротивоточного режима: экстракционный режим с подвижной тяжелой фазой Ьи реэкстрагируется после иттербия, это приводит к увеличению длительности выхода лютеция до 80 ч, когда как в экстракционном режиме с подвижной легкой фазой Ьи выход лютеция до 90 % варьируется по времени от 15 до 45 часов в зависимости от концентрации экстрагента.

Из расчётов следует, что максимальное значение доли полученного в продукте Ьи, при условии 5 % масс. выхода УЬ с реэкстрактом 177Ьи, наблюдается при концентрации азотной кислоты 3-4 моль/л, причем с повышением концентрации Р507 от 10 до 30-40 % максимум сдвигается от 3 к 4 моль/л НЫ03.

Для мишени массой 0,5 г наиболее выгодные условиями для разделения Ьи и УЬ по расчетам оказались экстракционная система 10 % Р507 в Ьораг М, 2 моль/л и в качестве промывного раствора. Вместе с тем, расчеты показали, что для мишени массой 20 г время извлечения лютеция составляет около 20 часов при 3 моль/л НШ3.

Анализ результатов расчетов демонстрирует, что для достижения эффективного разделения лютеция и иттербия, с извлечением лютеция более 97%, необходимо не менее 55 ступеней экстракции, а также минимум 5 ступеней реэкстракции. Таким образом, в качестве практической реализации предлагается использовать экстракционный стенд, включающий 6 центробежных экстракторов, состоящий из 67 полупротивоточных ступеней для экстракции и 5 противоточных ступеней для реэкстракции. Экстракционный стенд из 5 центробежных экстракторов, состоящий из 55 полупротивоточных ступеней для экстракции и 5 противоточных ступеней для реэкстракции допустимо использовать для проверки экстракционного режима.

ГЛАВА 5. ДИНАМИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ НА МОДЕЛЬНЫХ

РАСТВОРАХ

5.1 Проведение динамических испытаний с имитацией миллиграммовой облученной иттербиевой мишени на модельных растворах и сопоставление их результатов с расчетами по математической модели

Для проверки работоспособности выбранного экстракционного режима и полученных рабочих условий при расчетах в разработанной математической модели был проведен эксперимент по раздельному элюированию Lu и УЪ в каскаде, состоящем из 60 ступеней. Схема включала 55 полупротивоточных ступеней для разделения лютеция и иттербия, а также 5 противоточных ступеней для реэкстракции. Данное количество ступеней было достаточно для первичной проверки сходимости математических расчетов и экспериментальных результатов.

На первом этапе эксперимента в качестве исходного раствора использовали раствор Lu, на втором этапе - раствор УЪ. Полученные раздельные хроматограммы для Lu и УЪ были наложены на один график, где ось абсцисс представляет временную ось каждого этапа эксперимента.

Экспериментальные данные зависимости концентрации компонентов от времени на выходе из каскада (хроматограммы) представлены на рисунке 34.

1000 -|

! 100 -

ее н

I

<и

Р, 10 -

к

а я

со &

I

ад 1 а 1 -ж

0.1 -

0 100 200 300 400 500 600 Время, мин

Рисунок 34 - Зависимость концентрации компонентов от времени на выходе из каскада (хроматограммы) (точки - эксперимент, линии - расчет по модели Количество ступеней - 55 шт., масса мишени - 500 мг)

Продолжительность опыта по элюированию 6 мг Ьи составила 9 ч, а 0,5 г УЬ - 10 ч. Условия разделения, полученные в результате обработки данных хроматограмм лютеция и иттербия, представлены в таблице 5, при допущении сохранения коэффициентов разделения лютеция и иттербия в смеси. Таблица 5 - Условия разделения лютеция от иттербия_

Мишень УЬ Время, ч Выход Lu, % Выход УЬ, % Выход УЬ, мг

4,70 90,4 4,00 20,0

500 мг 4,80 93,6 8,70 43,5

5,00 95,7 17,0 85,2

5,20 96,9 31,8 159

Анализ данных, представленных на рисунке 34, демонстрирует выход Lu до 90 % за 4,7 ч с содержанием 4 % УЬ. Кроме того, наблюдается удовлетворительное совпадение экспериментальных и расчетных выходных кривых как лютеция, так и иттербия в проведенном опыте, что подтверждает возможность применения предложенного экстракционного режима для данных масс мишеней и использование математической модели в качестве инструмента прогнозирования технических решений.

По окончании опытов по элюированию лютеция и иттербия отбирали общие пробы на содержание металлов в реэкстрактах лютеция и иттербия соответственно. Результаты анализа представлены в таблице 6.

Таблица 6 - Содержание примесей в реэкстрактах лютеция и иттербия_

Продукт Са, мг/л сг, мг/л Си, мг/л Fe, мг/л Lu, мг/л УЪ, мг/л мг/л мг/л N1, мг/л Р, мг/л мг/л Я мг/л 7п, мг/л

Реэкстракт Ьи 3,01 1,52 0,93 16,3 3,15 - 0,70 0,38 1,65 64,9 1,39 0,97 0,37

Реэкстракт УЪ 2,70 - 0,40 14,1 - 115 0,50 0,40 - 44,6 - - -

Примечание: - При получении реэкстракта лютеция до 2 л с проскоком до 10% иттербия.

Из анализа реэкстрактов лютеция и иттербия (таблица 6) после 9 и 10 ч работы установки по постоянству выхода концентраций можно предположить, что примеси обусловлены их содержанием в азотной кислоте, поступающей на реэкстракцию. Растворимость экстрагента в реэкстракте - до 65 мг/л фосфора.

По полученным результатам данная установка соответствует исходным требованиям к стендовой установке для экспериментальной отработки технологии экстракционного аффинажа 177Ьи. Был составлен акт № 178-02/910-369 от 03.02.2020 г.

5.2 Проведение динамических испытаний с декаграммовыми количествами и сопоставление их результатов с расчетами по математической модели

Для декаграммовых количеств провели проверку режима на мишенях с содержанием 20 г УЪ с метками 177Ьи и 175УЪ. Схема включала 67 полупротивоточных ступеней для разделения лютеция и иттербия, а также 5 противоточных ступеней для реэкстракции. Рабочие условия для данного опыта были аналогичны опыту с 0,5 г мишенью.

На рисунке 35 представлена зависимость концентрации компонентов от времени на выходе из каскада.

б и

5 -

х

0 к

ё 4 -

в4 «

к

3 3 -В-

1 а>

I 1 -¡2 -

1 -

О 1

О

Рисунок 35 - Зависимость концентрации компонентов от времени на выходе из каскада (хроматограммы) (точки - эксперимент, линии - расчет по модели Количество ступеней - 67 шт., масса мишени - 20 г)

Экспериментально полученные показатели процесса выделения лютеция из 20 г иттербиевой мишени представлены в таблице 7. Анализ данных, представленных на рисунке 35, демонстрирует достижение выхода 85,3 % 177Lu за 18,7 ч с содержанием до 4,9 % УЪ. На практике, выход лютеция из экстракционного каскада произошел раньше, чем прогнозировала математическая модель, за счет чего была сокращена длительность экстракционного разделения. Данное расхождение между экспериментальным и расчетным выходом лютеция из экстракционного каскада может быть обосновано его соэкстракцией с иттербием в насыщенный экстракт последнего, что имеет место в начальных ступенях экстракционного каскада [98].

Таблица 7 - Условия разделения лютеция от иттербия_

Мишень УЪ Время, ч Выход Lu, % Выход УЪ, % Выход УЪ, мг

15,0 60,0 0,6 120

20 г 17,1 78,2 2,8 565

18,1 81,3 4,1 820

18,7 85,3 4,9 978

Для повышения точности математического моделирования распределения Ьи при переработке мишеней массой 20 г необходимо исследовать соэкстракцию

Время, ч

лютеция и иттербия. Это позволит учесть увеличение коэффициентов разделения Ьи и УЬ в области высоких насыщений экстракта иттербием, что, в свою очередь, уточнит математическое описание распределения компонентов. Однако уже полученной точности модели достаточно для определения рабочих условий, которые можно применять в экспериментах и работах с реальными декаграммовыми облученными иттербиевыми мишенями для получения 177Ьи, а результаты проведенных динамических испытаний выделения лютеция из 20 г иттербиевой мишени подтверждают работоспособность предложенного экстракционного режима для декаграммовых мишеней.

5.3 Обсуждение результатов

Проверена схема полупротивоточно-противоточной экстракции на модельных растворах до 0,5 г УЬ. Из эксперимента с модельными растворами следует, что разделение Ьи и УЬ возможно за 4,7 часа с выходом лютеция до 90 % в целевую фракцию и сбросом в иттербиевую фракцию до 96 % (480 мг) УЬ.

На экстракционном стенде провели испытания процесса разделения лютеция и иттербия на мишени с содержанием 20 г УЬ с метками 177Ьи и 175УЬ. Для достижения очистки не менее чем в 24 раз требуется 18,1 часов работы с выходом по 177Ьи (с учётом распада) до 82 % и сброса в иттербиевую фракцию 95,9 % (0,82 г) УЬ.

Динамические испытания продемонстрировали хорошую сходимость расчетных и экспериментальных данных по времени извлечения и концентрациям в реэкстрактах лютеция и иттербия при переработке мишени массой до 0,5 г. Для расчета переработки мишеней массой 20 г необходимо дополнительно исследовать соэкстракцию лютеция и иттербия, и уточнить математическое описание распределения компонентов в области высоких насыщений экстракта металлами.

ГЛАВА 6. ПРОВЕРКА НА РЕАЛЬНОЙ МИШЕНИ

6.1 Экстракционная переработка 1 г иттербиевой мишени

После подтверждения работоспособности экстракционного режима с выбранными рабочими условиями, было принято решение проводить эксперименты уже на реальных растворах.

Для создания производства препарата 177Ьи в промышленных масштабах можно использовать следующую технологическую схему [99] (рисунок 36).

Рисунок 36 - Технологическая схема выделения 177Ьи из облученной

иттербиевой мишени

В данной работе рассматривается экстракционное выделение 177Ьи из облученной иттербиевой мишени массой 1 г. Предварительно подготовленный раствор из облученной мишени подавали на

полупротивоточное экстракционное разделение Ьи и УЬ. Экстракционное разделение Ьи и УЬ проводили по принципиальной технологической схеме с подвижной легкой (органической) фазой с последующей последовательной реэкстракцией лютеция и иттербия из органической фазы, представленной на рисунке 29.

На данной стадии переработки требуется обеспечить отделение основной массы 176УЪ из облученной мишени (90 ^ 99 %) с минимальными потерями микрокомпонента и рециклом макрокомпонента. Суммарные потери целевого продукта 177Ьи в ходе переработки, включая потери при распаде, должны быть менее 25 %. Потери 176УЪ с его рециклом не должны были превышать 10 % (с условием его рецикла без снижения химической и изотопной чистоты).

Экстракционное разделение 177Ьи и УЬ проводилось в течение 11,2 ч. Отбор реэкстракта осуществляли порционно каждые 10 мин. После радиометрического анализа проб на содержание 177Ьи и 175УЬ принимали решение об объединении растворов в три фракции:

1) не содержащую Ьи и УЬ;

2) содержащую 177Ьи;

3) содержащую материнский УЪ.

Содержание иттербия в целевой фракции 177Ьи не должно было превышать 5 %. Результаты анализа выделенных реэкстрактов Ьи и УЬ сведены в таблицу 8.

Таблица 8 - Результаты анализа раствора раство

рения облучённых иттербиевых мишеней

Раствор Объём, мл Концентрация УЪ, г/л НШэ, моль/л Концентрация, Бк/л Активность, Бк (Ки) 176УЪ, мг Lu, % УЪ, %

177Ьи 175УЪ 177Ьи 175УЪ

Исходный раствор 120,0 8,30 2 3,11012 4,610й 3,7-Ю11 (10,04) 5,5-1010 (1,47) 996 100 100

Реэкстракт 177Ьи 1150 0,04 5 2,110й 2,3-109 2,410й (6,6) 2,6109 (0,07) 44,0 67,2 4,50

Реэкстракт Yb 2400 0,37 5 4,5 1010 2,2-1010 1,110й (3,0) 5,3-1010 (1,4) 890 30,0 90,0

На рисунке 37 представлены графические зависимости относительной активности 177Lu и 175УЪ от длительности эксперимента.

7

с и

ё

, г

е5 н

с о н

§ 4 Н

т

а3 а н ь л

(и 2 -т и с

стно1

О

Элемент

• Lu, %

• УЪ, %

0

0

2

4

6

8

10

1, ч

Рисунок 37 - Зависимость относительной активности 177Ьи и 175УЪ от длительности эксперимента (точки - эксперимент, линии - расчет по

модели)

В результате экстракционного разделения на 5,1 час эксперимента была получена объединенная фракция 177Ьи, содержащая около 67,2 % 177Ьи и 4,5 % 175УЬ в объёме 1150 мл. В результате анализа полученных данных выявлено, что коэффициент очистки лютеция от иттербия составил 25, что позволяет передать раствор на следующие операции - упаривание, концентрирование и хроматографию. Сопоставление расчетных и экспериментальных выходов лютеция и иттербия сведены в таблице 9. В пробах после 5,1 ч экстракционного разделения увеличивается содержание иттербия. Объединение этих проб с целевой фракцией (объединенные пробы отборов с 2,3 ч по 5,1 ч работы каскада) отрицательно влияет на качество итогового продукта.

Таблица 9 - Результаты выхода лютеция и иттербия

Интервал Выход Ьи, % Выход УЪ, % Выход УЪ,

времени мг

пробоотбора, ч Расч. Эксп.* Расч. Эксп.* Расч. Эксп.

2,3-5,1 66,5 67,2 4,2 4,5 44,8 41,9

2,3-5,2 70,5 69,2 6,0 6,2 61,4 59,8

2,3-5,4 73,7 71,0 8,2 8,1 80,9 82,1

2,3-5,5 76,8 72,6 11 10 110 102

* - в пересчете на начало эксперимента для сопоставления результатов с моделью

Сходимость расчетных и экспериментальных значений выхода 177Ьи составило не менее 95 %, а УЪ - более 98 %. Результаты динамических испытаний с реальной 1 г облученной иттербиевой мишенью подтвердили возможность применения выбранного режима полупротивоточного-противоточного экстракционного разделения 177Ьи и УЪ с выбранными рабочими условиями с достижением Коч=25.

На основании анализа полученных экспериментальных данных были проведены оптимизационные расчеты с целью повышения эффективности выделения 17ТЬи из иттербиевых мишеней массой до 1 г.

Для повышения эффективности выделения 177Ьи из иттербиевых мишеней массой до 1 г требуется проводить растворение в меньшем объеме (объем исходного раствора в эксперименте составил 120 мл), что позволит увеличить общее число ступеней на разделение 177Ьи от УЪ. Увеличение эффективности разделения можно получить за счет повышения концентрации азотной кислоты в промывном растворе в полупротивоточных ступенях, что позволит достигнуть лучших показателей по разделению 177Ьи от УЪ. Чтобы сократить время на разделение 177Ьи и УЪ, а также снизить потери за счет естественного распада, необходимо увеличить расход экстрагента. Для этого были проведены расчеты с увеличенным расходом экстрагента на 30 % (экстрактор МЦЭ-45-30 способен работать с расходом до 2 л/ч) по сравнению с ранее представленными данными. Результаты расчетов сведены в таблице 10.

Оптимизационные расчеты показывают, что можно повысить степень очистки лютеция от иттербия от 20 до 100 раз с общим выходом по лютецию от 80 до 90 %. С повышением концентрации азотной кислоты 3 моль/л объем выделяемой фракции лютеция увеличивается практически в два раза, что необходимо учитывать при последующих операциях очистки и выделения лютеция. Данные рекомендации для реализации производственного процесса на площадке, определенной заказчиком, представлены в заключительном отчете по работе ИНВ№. 4811-И.

Таблица 10 - Оптимизационные расчеты экстракционного разделения лютеция и иттербия из мишени массой 1,0 г при различных концентрациях ИЫОз в промывном растворе с использованием 10 % Р507 в Ьораг М

Мишень УЪ, г V, мл УЪ, г/л Выход УЪ, % Выход УЪ, мг Время, ч Выход Lu, % Выход 177Ьи, % (с учетом распада) V, мл Время, ч Выход Lu, % Выход 177Ьи, % (с учетом распада) V, мл

2,5 моль/л ИШз 3,0 моль/л И [N03

1,0 60 16,6 1 10 5,7 74,4 72,6 1100 8,5 86,6 83,4 1700

2 20 5,9 80,9 78,8 1200 8,8 90,8 87,4 1850

3 30 6,1 83,9 81,7 1260 9,1 92,5 88,9 1950

4 40 6,2 85,7 83,4 1310 9,3 93,4 89,8 2000

5 50 6,3 86,8 84,5 1350 9,4 94,0 90,3 2100

6.2 Обсуждение результатов

В результате исследований в 6 главе были проведены динамические испытания полупротивоточного экстракционного выделения 177Ьи на реальном растворе, полученном из растворенной 1 г облученной иттербиевой мишени, на стенде центробежных экстракторов.

В ходе экстракционного выделения 177Ьи за 5,1 ч был получен целевой раствор лютеция, содержащий 67,2 % 177Ьи и 4,5 % (0,04 г) УЪ. Данная операция позволила сбросить основную массу материнского иттербия и достигнуть коэффициента очистки равном 25.

На основе полученных данных были проведены оптимизационные расчеты, которые показали, что степень очистки лютеция от иттербия возможно повысить в 20-100 раз с общим выходом по лютецию до 90 %.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Получены сведения по экстракции лютеция и иттербия экстрагентами Р507, Суапех 272 в легком (Ьораг М) и тяжелом (Ф3) разбавителях из растворов азотной кислоты. Коэффициенты разделения Ьи и УЪ при экстракции из азотнокислых растворов экстрагентами Р507 и Суапех272 достигают значений 1,4-1,6. Характер зависимости коэффициентов распределения элементов от концентрации азотной кислоты при экстракции Ьи и УЪ растворами Р507 не зависит от природы разбавителя. Выбрана экстракционная система на основе Р507.

2. Предложен режим полупротивоточного экстракционного разделения Ьи и УЪ. Разработана математическая модель полупротивоточного процесса экстракционного отделения микроколичеств 177Ьи от макроколичеств иттербия. Выбраны оптимальные условия для проведения стендового опыта: 10 % Р507 в легком разбавителе Ьораг М, 2-3 моль/л НЫ03, 67 полупротивоточных ступеней экстрактора. При использовании данной системы обеспечивается степень очистки Ьи от 95 % УЪ за цикл переработки;

3. Проведены динамические испытания схемы полупротивоточного экстракционного разделения Ьи и УЪ на модельных растворах на стенде центробежных экстракторов. Динамические испытания разработанной полупротивоточной технологической схемы на модельных растворах подтвердили возможность выделения 90 % 177Ьи из 0,5 г иттербиевой мишени за 4,7 ч с Коч=25. При переработке модельного раствора 20 г мишени за 18,1 ч выделено 81,3 % 177Ьи. В обоих испытаниях регенерировано более 95 % ценного мишенного материала 176УЪ с Коч=24;

4. Проведены динамические испытания схемы полупротивоточного экстракционного разделения Ьи и УЪ на реальном растворе на стенде центробежных экстракторов. Экстракционное разделение 177Ьи и УЪ из реального раствора, полученном из растворенной 1 г 176УЪ мишени, показали возможность выделения 67,2 % 177Ьи с Коч=25 за 5,1 ч.

БЛАГОДАРНОСТИ Автор выражает особую благодарность научному руководителю Н.Д. Голецкому, М.А. Афонину, А.А. Наумову, Е.А. Пузикову; ученому секретарю И.В. Смирнову, коллективу лаборатории гидрометаллургических процессов обращения с ОЯТ и РАО - М.В. Мамчичу, А.Д. Ушанову, Н.В. Короткому, С.А. Фельдшерову, А.Н. Визному, А.В. Бизину, П.И. Сорока, А.И. Медведевой; сотрудникам научно-экспериментального комплекса АО «Радиевый институт имени В.Г. Хлопина» за помощь в проведении испытаний по получению 177Lu.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

РФП - радиофармпрепарат;

РЗЭ - редкоземельные элементы;

Д2ЭГФК - Ди-(2-Этилгексил) фосфорная кислота;

ВАО - высокоактивные отходы;

ТПЭ - трансплутониевые элементы;

HEDTA - этилендиаминтриуксусная кислота;

Ф3 - м-нитробензотрифторид;

ГХБД - гексахлорбутадиен;

Т1/2 - период полураспада;

РФЛП - радиофармацевтический лекарственный препарат;

ИРТ-Т - исследовательский реактор Томского политехнического

университета;

ЦЭК - центральный экспериментальный канал; ТПУ - Томский политехнический университет; ПСИ - приемо-сдаточные испытания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Болдырев, П.П. Возможность получения 177Lu высокой удельной активности в исследовательском реакторе ИР-8 / Болдырев П.П., Зарядский В.А., Ерак Д.Ю. и др. // Атомная энергия, Т.121, вып.3, 2016;

2. ГНЦ Научно-Исследовательский Институт Атомных Реакторов. Каталог радионуклидных источников ионизирующего излучения и препаратов. Издание второе. [Электронный ресурс]. ГНЦ НИИАР, 2019. URL: [https://niiar.ru/sites/default/files/katalog_rn.pdf] (дата обращения: 02.06.2022);

3. ITG Isotope Technologies Garching GmbH. No-carrier-added Lutetium (177Lu) chloride. Endolucin beta. Version 6.0 [Электронный ресурс]. ITG Isotope Technologies Garching GmbH, 2020. URL: [https://www.bjmadan.com/precision-oncology.html] (дата обращения: 04.05.2023);

4. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2017. A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2019; 5(12):1749-1769. doi:10.1001/jamaoncol.2019.2996; Published online September 27, 2019. Last corrected on April 9, 2020.

5. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - 250 с.

6. Кравец, О.А. Брахитерапия в лечении больных со злокачественными образованиями / О.А. Кравец, И.А. Гладилина // Онкологический журнал. - 2019. -Т.2. - № 4. - С. 13-25;

7. Воробьев, Н.А. Возможности лучевой терапии при метастатическом поражении костей / Н.А. Воробьев // Практическая онкология. - 2011. - Т.12. - №3.

- С.117-123;

8. Мухаметьянова, Д.Р. Гормональная терапия при онкологических заболеваниях / Д.Р. Мухаметьянова, Д.Ф Шайхулова // Научное обозрение. - 2019.

- № 5 - С.90-93;

9. Румянцев, П.О. Тераностика в ядерной медицине / П.О. Румянцев, К.А. Сергунова, А.Л. Коневега, С.В. Коренев // Российские нанотехнологии. - 2023. - Т. 18, № 4. - С. 486-494;

10. Тарасов, В.А. Сравнительный анализ схем реакторной наработки лютеция-177 / В.А. Тарасов, Е.Г. Романов, Р.А. Кузнецов // Самара: Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2013. - Т. 15, №4(5). - С.1084-1090;

11. Зырянов, С.К. Перспективы применения радионуклидных лекарственных препаратов при лечении злокачественных новообразований в РФ / С.К. Зырянов, К.Э. Затолочина // Качественная клиническая практика. - 2018. - № 2. - С. 51-57;

12. Banerjee, Sh. 177Lu-DOTA-lanreotide: a novel tracer as a targeted agent for tumor therapy / Sh. Banerjee , T. Das , S. Chakraborty , G. Samuel, et al. // Nuclear Medicine and Biology. - 2004. - V.31 - P.753-759;

13. Пат. 2573475 Российская Федерация, G21G 4/04, G21G 4/08, C01F 17/00, B01J 45/00. Способ получения высокочистых соединений 177Lu, свободных от носителя, а также соединения 177Lu, свободные от носителя / Маркс С., Харфенштеллер М., Жерносеков К., Никула Т.; заявитель и правообладатель: ITM Isotopen Technologien München AG. - DE20111051868; заявл. 2012.04.12; опубл. 2016.01.20;

14. Keam, S.J. Lutetium Lu-177 Vipivotide Tetraxetan: First Approval / Susan J. Keam // Molecular Diagnosis & Therapy. - 2022. - V.26. - PP. 467-475;

15. Boltzmann, L. 177Lu-PSMA therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Systematic Review / L. Boltzmann // Institute for Health Technology Assessment. Vienna, 2019;

16. Зверев, А.В. Радиосиновэктомия - метод лечения воспалительных заболеваний суставов с помощью изотопов. / А.В. Зверев, В.В. Крылов, А.Г. Ханов, Т.Ю. Кочетова // Русский медицинский журнал «Ревматология». - 2017. - № 20. -С. 1-6;

17. Тарасов, В.А. Сравнительный анализ схем реакторной наработки лютеция-177 / В.А. Тарасов, Е.Г. Романов, Р.А. Кузнецов // Самара: Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2013. - Т. 15, №4(5) - С.1084-1090;

18. Новиков, С.Г. Разработка технологии производства трихлорида лютеция-177: инженерные аспекты / С.Г. Новиков, А.В. Беринцев, А.С. Алексеев и [др.]. // Современные наукоемкие технологии. - 2018. - № 9. - С. 81-87;

19. Hashimoto, K. Production of no-carrier-added 177Lu via the 176Yb(n,y)177Yb^177Lu process. / K. Hashimoto, H. Matsuoka, S. Uchida // Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry. - 2003. - V. 255. - P.575-579;

20. Lebedev, N.A. Radiochemical separation of no-carrier-added 177Lu as produced via the 176Yb(n,y)177Yb^177Lu process / N.A. Lebedev, A.F. Novgorodov, R. Misiak, J. Brockmann, F. Rosch // Applied Radiation and Isotopes. - 2000. - V53. - P.421-425;

21. Новые способы получения 149,152,155Tb, 89Zr и 177Lu для ядерной медицины. Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук, А.Г. Казаков, МГУ им. М.В.Ломоносова, Москва, 2019 г;

22. Ушаков, И.А. Тез. Докл. Конф. Ядерные технологии: от исследований к внедрению. / И.А. Ушаков, Д. Мубита, П.А. Мере. Нижний Новгород. - 2022. - C. 147-149.

23. Park, U.J. Reversed-phase ion-pair liquid chromatography for the purification of 177Lu / U.J. Park, K.H. Choi, J.S. Lee et al // Hungary: Radioanal Nucl Chem. - 2016;

24. Kosynkin, V. D. Lutetium and ytterbium separation by ion-exchange chromatography / V. D. Kosynkin, T. V. Molchanova, E. V. Zharova // Atomic Energy, 2017. - V. 121(6). P.443-447;

25. Park, U.J. Lu-177 preparation for radiotherapy application / U.J. Park, Jun Single, Kang H.Ch. et al // Applied Radiation and Isotopes, 2016. - V.115. P.8-12;

26. Huang, X. Selective recovery of rare earth elements from ion-adsorption rare earth element ores by stepwise extraction with HEH(EHP) and HDEHP / X. Huang, J. Dong, L. Wang, Z. Feng, et al. // Green Chemistry, 2017. - V. 19(5). - P. 1345-1352;

27. Кузнецов, Р.А. Производство лютеция-177: технологические аспекты / Р.А. Кузнецов, К.С. Бобровская, В.В. Светухин, А.Н. Фомин, А.В. Жуков // Радиохимия. - 2019. - Т. 61(4). - С. 273-285;

28. Маковская, О.Ю. Теория гидрометаллургических процессов: учебное пособие / О.Ю. Маковская, О.Б. Колмачихина, В.Г. Лобанов, С.Э. Полыгалов ; под

общ. ред. канд. техн. наук, доц. О.Ю. Маковской. - Екатеринбург: Изд-во Урал. унта, 2022. - 152 с.;

29. Кошунов, Б.Г. Введение в хлорную металлургию редких элементов / Б.Г. Кошунов, С.Л. Стефанюк - Л.: Металлургия, 1970. - 344 с.;

30. Серебренников, В.В. Химия редкоземельных элементов. / В.В. Серебренников. - Томск: Изд-во томского университета, 1961. - Т.2. - 974 с.;

31. Шанхо, И.В. Химия и технология редких и рассеянных элементов: учебное пособие для вузов / И.В. Шанхо, З.Н. Шевцова, П.И. Федоров [и др.]; под ред. К.А. Большакова. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ВЫСШАЯ ШКОЛА, 1976. - 380 с.;

32. Пат. 2132303 Российская Федерация, МПК С0№ 17/00. Способ осаждения редкоземельных элементов из экстракционной фосфорной кислоты / Завизион П.Я. Классен П.В. Казак В.Г. Олифсон А.Л.; заявитель и правообладатель: Открытое акционерное общество "НИУИФ" - 97116799/25; заявл. 1997.10.20; опубл. 1999.06.27;

33. Матюха, В.А. Оксалаты редкоземельных элементов и актиноидов / В.А. Матюха, С.В. Матюха. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Энергоатомиздат, 2004. 408 с.;

34. Комиссарова, Л.Н. Соединения редкоземельных элементов. Карбонаты, оксалаты, нитраты, титанаты / Л.Н. Комиссарова, В.М. Шацкий, Г.Я. Пушкина [и др.] - М.: Наука, 1984. - 235 с.

35. Комисарова, Л.Н. Неорганическая и аналитическая химия скандия / Л.Н Комиссарова. - М.: Эдиториал УРСС, 2001. - 512 с.

36. Пат. 2623542 Российская Федерация, МПК С22В 59/00, С25С 1/22. Способ электрохимического окисления церия / Абрамов А.М., Соболь Ю.Б., Галиева Ж.Н., Игумнов М.С., Кулагин Б.Р.; заявитель и правообладатель: Общество с ограниченной ответственностью "Лаборатория Инновационных Технологий" -2016133027; заявл. 2016.08.10; опубл. 2017.06.27;

37. Производство редких и редкоземельных металлов / информационно-технический справочник по наилучшим доступным технологиям. - М.: Бюро НДТ, 2017. - 210 с.;

38. Болдырев, П.П. Электрохимический способ получения радионуклида Lu-177 высокой удельной активности / П.П. Болдырев, А.В. Курочкин, Р.Ф. Нуртдинов и [др.]. // вестн. Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия. - 2016. - Т.57.(3). - С.184-190;

39. Коровин, С.С. Редкие и рассеянные элементы. Химия и технология. Книга I: учебник для вузов / С.С. Коровин, Г.В. Зимина, А.М. Резник [и др.]; под общ. ред. С.С. Коровина. - М.: МИСИС, 1996. - 376 с.

40. Коршунов, А.В. Влияние ацетат- и цитрат-ионов на протекание процесса катодного восстановления Yb(III) на ртутных электродах / А.В. Коршунов, С.В. Ковалева, П.В. Абрамова, Д.А. Горлушко // Известия Томского политехнического университета. Инжиниринг георесурсов. - 2019. - Т. 330. № 5. - С. 161-168;

41. Edelman, F.T. Synthetic methods of organometallic and inorganic chemistry / F.T. Edelman, W.A. Herman // Lanthanides and actinides. - 2000. - V.6;

42. Brunetti, B. Vaporization Study of YbCl3, YbBr3, YbI2, LuCl3, LuBr3, and LuI3 and a New Assessment of Sublimation Enthalpies of Rare Earth Trichlorides / B. Brunetti, V. Piacente, P. Scardala // J. Chem. Eng. Data. - 2005. - V.50. - P.1801-1813;

43. Jantsch, G. Zur kenntnis der Halogenide der seltenen Erden. V. Über die Halogenide des Ytterbiums / G. Jantsch, N. Skalla, H. Jawurek // Zeitschrift fur Anorganische und Allgemeine Chemie. - 1931. - V.201(18). - P. 207-220;

44. Пат. 2704005 Российская Федерация, МПК G21G 1/06. Способ получения радионуклида Lu-177 / Пантелеев В.Н., Кротов С.А.; заявитель и правообладатель ФГБУ "Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" (НИЦ "Курчатовский институт-ПИЯФ) - 2019113027; заявл. 26.04.2019; опубл. 2019.10.23.

45. Изучение иодидных соединений редкоземельных элементов. А.М.Карагодина. Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук. М., 1984 г.

46. Сублимационное разделение смесей РЗЭ (III) в форме разнолигандных комплексов, содержащих дипибалоилметанатные и карбоксилатные лиганды. Лю

Фэнхуа. Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук. М., 1996 г.

47. Термические методы выделения медицинских радионуклидов из облучённых мишеней. С.А.Кротов. Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук. СПб., 2019г.

48. Министерство здравоохранения Российской Федерации / Государственная фармакопея Российской Федерации, М. - 2023. - XV изд.;

49. 6th International Conference on Isotopes (6ICI), Seoul, Korea, May 12-16, 2008. Abstract Book, p.94

50. Способ получения высокочистых соединений 177Lu, свободных от носителя, а также соединения 177Lu, свободные от носителя. Патент ITM Isotopen Technologien München AG, приоритетная заявка № DE20111051868 от 15.07.2011 г., российский патент №2573475, приоритет от 12.04.2012.

51. Barkhausen, C. Production of non-carrier added (n.c.a.) 177Lu for radiopharmaceutical applications: dis. C. Barkhausen dr. rer. nat. : 1.07.2011 : защищена 13.07.2011 : утв. 06.09.2011 / Christoph Barkhausen. Munchen. 2011. - 120 p.

52. Болдырев П.П., Верещагин Ю.И., Загрядский В.А., Прошин М.А., Семёнов А.Н., Чувилин Д.Ю. - Способ получения радиоизотопа лютеций-177. НИЦ «Курчатовский институт». Патент РФ №2542733, приоритет от 30.08.2013г.

53. Михайличенко, А.И. Редкоземельные металлы / А.И. Михайличенко, Е.Б. Михлин, Ю.Б. Патрикеев. М. : Металлургия, 1987. - 237 с.

54. Рябчиков, Д.И. Аналитическая химия редкоземельных элементов и иттрия /Д.И. Рябчиков, В.А. Рябухин, Э.Е. Вайнштейн. — М. : НАУКА, 1966. — 380с.

55. Пат. 2741009 Российская Федерация, МПК B01D 15/08, C22B 59/00, C22B 3/24. Способ разделения лютеция и иттербия методом хроматографии / Козлитин Е.А., Милютин В.В., Фирсова Л.А., Харитонов О.В., Логунов М.В.; заявитель и правообладатель: Линчевский Д.А., Линчевский А. - 2020130005; заявл. 2020.09.11; опубл. 2021.06.22;

56. V.A. Tarasov, O.I. Andreev, E.G. Romanov, R.A. Kuznetsov, V.V. Kupriyanov, I.V. Tselishchev - Production of No-Carrier Added Lutetium-177 by Irradiation of Enriched Ytterbium-176 - Current Radiopharmaceuticals, 2015, 8, 95-106;

57. Васильев С.К., Красников Л.В., Лумпов А.А., Сапожникова Н.В., Семенова Н.А. Патент RU2795790. 15.08.2022

58. Сорбционные технологии в современной прикладной радиохимии / В. В. Милютин и др. // Сорбционные и хроматографические процессы. 2016. - Т.16 (3). - С. 313-322;

59. Horwitz, E. P.; McAlister, D. R.; Dietz, M. L. / Extraction chromatography versus solvent extraction: How similar are they? //Sep. Sci. Technol., 2006, vol. 41, 2163-2182;

60. Monroy-Guzman, F.; Salinas E.J. / Separation of Micro-Macrocomponent Systems: 149Pm - Nd, 161Tb-Gd, 166Ho-Dy and 177Lu-Yb by Extraction Chromatography, J. Mex. Chem. Soc. 2015, 59(2), 143-150;

61. Horwitz, E. P., McAlister D.R. / Eichrom's LN Series of Resins: Characterization and Novel Applications // PG Research Foundation, Inc. 9 May 2008 UGM - Madrid;

62. Muhammad Ramzan, Dejene Kifle & Grethe Wibetoе. Comparative study of stationary phases impregnated with acidic organophosphorus extractants for HPLC separation of rare earth elements, Separation Science and Technology. 2016, vol. 51(3). P. 494-501;

63. Mirzadeh, S.; Du, M.; Beets, A.L.; Knapp, F.F.Jr. Method for preparing high specific activity 177Lu. US patent №6716353 B1, priority Oct. 30, 2002;

64. Horwitz, E.P. A process for the separation of 177Lu from neutron irradiated 176Yb targets / E.P. Horwitz, D.R. McAlister, A.H. Bond, R.E. Barrans, J.M. Williamson // Appl. Radiat. Isot. 2005. - V.63. P. 23-36;

65. McAlister, D.R. Characterization of Extraction of Chromatographic Materials Containing Bis(2-ethyl-1-hexyl)Phosphoric Acid, 2-Ethyl-1-Hexyl (2-Ethyl-1-Hexyl) Phosphonic Acid, and Bis(2,4,4-Trimethyl-1-Pentyl)Phosphinic Acid / McAlister D.R., Horwitz E.P. // Solvent Extraction and Ion Exchange, 2007. - V.25(6). P. 757-769;

66. Horwitz, E.P. Chemical Separations for Super-Heavy Element Searches in Irradiated Uranium Targets / E.P. Horwitz, C.A.A. Bloomquist. // Journal of Inorganic and Nuclear Chemistry, 1975. - V.37. P 425-434;

67. Le V.S. Alternative chromatographic processes for no carrier added 177Lu radioisotope separation. Part I. Multi-column chromatographic process for clinically applicable / Le VS, Morcos N, Zaw M, Pellegrini P, Greguric I. // J Radioanalytical Nucl Chem. 2008. - V.277. P.663-73;

68. Le, V.S. Alternative chromatographic processes for no carrier added 177Lu radioisotope separation. Part II. The conventional column chromatographic separation combined with HPLC for high purity. / Le V.S., Morcos N., Zaw M., Pellegrini P., Greguric I., Nevissi A. // J. Radioanalytical and Nucl Chem. 2008. - V.277. P.675-83.

69. Прояев, В.В. Экстракционные и сорбционные процессы радиохимической технологии: учебное пособие / В.В. Прояев, А.И. Овсянников, А.С. Чугунов. - Л.: ЛТИ им. Ленсовета, 1991. - 92 с;

70. Tianchi, Liu Extraction and separation of heavy rare earth elements: A review Separation and Purification Technology / Tianchi Liu, Ji Chen // Separation and Purification Technology. - 2021. - V.276.;

71. Lahiri, S. Separation of carrier free lutetium produced in proton activated ytterbium with HDEHP / Lahiri S. et al. // Appl. Radiat. Isot. 1998. - V.49(8). P. 911-913;

72. Xie ,F. A critical review on solvent extraction of rare earths from aqueous solutions / F. Xie, T.A. Zhang, D. Dreisinger, F.A. Doyle // Minerals Engineering. - 2014. - V.56. - Р.10-28;

73. Park, J.S Synthesis of extraction resin containing 2-ethylhexyl phosphonic acid. mono-2-ethylhexyl ester and its performance for separation of rare earths (Gd, Tb) / Park J.S., Han C., Lee Y.S., Kim D., Kim J.S., Wee J.H. // Sep. Purif. Technol. - 2005. - V. 43(2). - P. 111-116;

74. Qi, D. Hydrometallurgy of rare earths. Extraction and separation / Dezhi Qi. // Elsevier, 2018. - P.801;

75. Rare Earths Writing Group, Rare Earths, vol. 1, Metallurgical Industry Press, BEIJING, 1978. - P. 541-550;

76. Lee, M.S. Solvent Extraction of Sm from Chloride Solution with PC88A and Saponified PC88A / M.S. Lee, G.S. Lee, J.Y. Lee, et al. // Materials Transactions. - 2005.

- V. 46(1). - P.64-68;

77. Xiong, Y. Synergistic extraction and separation of heavy lanthanide by mixtures of bis(2,4,4-trimethylpentyl)phosphinic acid and 2-ethylhexyl phosphinic acid mono-2-ethylhexyl ester / Y. Xiong, X.L. Wang, D.Q. Li // Sep. Sci. Technol. - 2005. V.40 (11).

- P.2325-2336;

78. Wang, Y.L. The novel extraction process based on CYANEX® 572 for separating heavy rare earths from ion-adsorbed deposit / Wang, Y.L., F.J. Li, Z.Y. Zhao, Y.M. Dong, X.Q. Sun // Sep. Purif. Technol, 2015. - V.151. P. 303-308;

79. Afonin, M.A. Extraction of Rare Earth Elements from Chloride Solutions Using Mixtures of P507 and Cyanex 272 / M.A. Afonin, A.V. Nechaev, I.A. Yakimenko, V.V. Belova // Compounds, 2024. - V.4(1). P. 172-181;

80. Shishkin, D.N. Synergistic extraction of rare earth elements from HNO3 solutions with a mixture of CCD and HDBP in a polar diluent / D.N. Shishkin, N.K. Petrova // Radiochemistry, 2013. - V.55. P. 377-381;

81. Способ катионообменного выделения радионуклида лютеция-177 из облученного в ядерном реакторе иттербия. Патент АО "ГНЦ НИИАР", приоритетная заявка № 2021115877., российский патент № 2763745, приоритет от 02.06.2021 г;

82. Способ получения радионуклида лютеций-177. Патент ФГУП "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт", приоритетная заявка № 2018141413., российский патент № 2695635, приоритет от 26.11.2018 г;

83. Способ получения фармацевтической субстанции на основе лютеция-177 из облученного в нейтронном потоке иттербия-176. Патент Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет", приоритетная заявка № 2023136141., российский патент № 2823124, приоритет от 29.12.2023 г;

84. Wang, J. Solvent extraction of rare earth ions from nitrate media with new extractant di-(2,3-dimethylbutyl)-phosphinic acid / Wang J., Chen G., Xu Sh., Yin Zh., Zhang Q. // Rare Earths, 2016. - V.37. P. 724-730;

85. Голецкий Н.Д., Пузиков Е.А., Наумов А.А., Амбул Е.В., Кудинов А.С., Металиди М.М. / Программа расчета полупротивоточного разделения редкоземельных и трансплутониевых элементов // Свидетельство о регистрации № 2023613898 (Бюлл. «Программы для ЭВМ. Базы данных. Топологии интегральных микросхем» № 02, 2023);

86. Амбул, Е.В. Математическая модель полупротивоточного процесса экстракционного разделения лютеция и иттербия и ее верификация на модельных растворах / Е.В. Амбул, Н.Д. Голецкий, А.А. Наумов, Е.А. Пузиков и [др.]. // Радиохимия. - 2023. - Т. 65(3). - С. 226-233;

87. Кузнецов, Г.И. Центробежные экстракторы ЦЭНТРЭК / Г.И. Кузнецов, А.А. Пушков, А.В. Косогоров. - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2000. - С. 214;

88. Амбул, Е.В Экстракционное выделение Lu-177 из растворов облученной иттербиевой мишени. / Е.В. Амбул, Н.Д. Голецкий, А.И. Медведева и др. // тезисы докл. IX международной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов атомной отрасли «КОМАНДА». - 2021;

89. Афонин, М.А. База данных и математическая модель совместной экстракции редкоземельных элементов и иттрия в системе HCl — NaCl — H2O — моно-2-этилгексиловый эфир 2-этилгексилфосфоновой кислоты / М.А. Афонин, А.В. Нечаев, А.С. Сибилев, А.В. Смирнов // Труды Кольского научного центра РАН, Химические науки. - 2018. - С. 215-219;

90. Fu, X. Extraction of sodium in bis (2,4,4-trimethylpentyl) phosphinic acid "Cyanex 272"TM. Basic constants and extraction equilibria / Fu X., Hu Zh., Liu Y., Golding J.A. // Solvent Extraction and Ion Exchange, 1990. - Vol.8. P.573-595;

91. Михайличенко, А.И. Редкоземельные металлы / А.И. Михайличенко, Е.Б. Михлин, Ю.Б. Патрикеев. - М.: Металлургия, 1987. - 232 с.;

92. Яцимирский, К.Б. Химия комплексных соединений редкоземельных элементов / К.Б. Яцимирский, Н.А. Костромина, 3.А. Шека и [др.]. - Киев: Наукова думка, 1966. - 494 с.;

93. Черемисина, О.В. Экстракция редкоземельных металлов ди-2-этилгексилфосфорной кислотой из фосфорнокислых растворов/ О.В. Черемисина // Записки Горного института. - 2015. - Т.214. - с. 40-50;

94. Нуртдинов, Р.Ф. Синтез биоконъюгата на основе 177Lu для радиоиммунотерапии и исследование его стабильности в физиологических средах / Р.Ф.Нуртдинов, М.А. Прошин, Д.Ю. Чувилин // Радиохимия. - 2016. - Т. 58(2). -C.150-154;

95. Saleh, M.I. Solvent extraction of lanthanum(III) from acidic nitrate-acetato medium by Cyanex 272 in toluene / M.I. Saleh, Md.F. Bari, B. Saad. // Hydrometallurgy. - 2002. - Vol. 63. - P. 75-84;

96. Swain, B. Competitive extraction of lanthanides by solvent extraction using Cyanex 272: Analysis, classification and mechanism / B. Swain, E.O. Out // Separation and Purification Technology. - 2011. - Vol. 83. - P. 82-90;