Электронно-конформационные модели кальций-высвобождающей системы клеток сердечной мышцы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат физико-математических наук Филипьев, Михаил Павлович

• Филипьев, Михаил Павлович
• кандидат физико-математических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Филипьев, Михаил Павлович

Список основных обозначений

Введение

Глава 1. Обзор литературы 11 Кальциевая регуляция и механизмы сокращения клеток сердечной мышцы

Модели «общего пула»

Теория локального контроля

Глава 2. Электронно-конформационная модель рианодинового канала

2.1 Построение модели

2.1.1 Электронно-конформационный подход

2.1.2 Гамильтониан канала

2.1.3 Динамика электронно-конформационного состояния канала

2.1.4 Динамика конформационной координаты

2.1.5 Динамика электронной степени свободы

2.1.6 Эффекты туннелированния

2.1.7 Условия функционирования канала

2.1.8 Проводимость канала

2.2 Анализ модели

2.2.1 Математическая формализация модели

2.2.2 Существование и единственность решения модели

2.2.3 Интегральная форма решения ЭК-модели RyR-канала

2.2.4 Анализ системы уравнений ЭК-модели одиночного RyR-канала

2.2.5 Моментные уравнения для ЭК-модели одиночного RyR-канала

2.3 Методы численной реализации модели

2.3.1 Метод Эйлера-Маруямы

2.3.2 Численный метод для получения реализаций электронных и туннельных переходов

2.3.3 Первая численная схема для ЭК-модели RyR-канала

2.3.4 Вторая численная схема для ЭК-модели RyR-канала

2.3.5 Выбор шага дискретизации численных схем

Глава 3. Результаты численного моделирования функции одиночного RyR-канала

3.1 Результаты численного моделирования стационарного режима работы RyR-канала

3.1.1 Эффекты кальциевой активации и инактивации RyR-канала

3.1.2 Влияние люменальной концентрации кальция на динамику RyR-канала (влияние параметра р)

3.1.3 Влияние параметра h.

3.1.4 Влияние параметра Г

3.1.5 Влияние параметра crv

3.1.6 Влияние параметра Ew

3.1.7 Влияние параметра Xtun max

3.2 Моделирование динамического ответа RyR-канала на кальциевую стимуляцию

3.3 Марковская модель RyR-канала

3.3.1 Расчет характерных времен электронных и туннельных переходов

3.3.2 Расчет времен конформационной релаксации

3.3.3 Численный эксперимент на ЭК-модели

3.3.4 Марковская цепь для базового эксперимента

Глава 4. ЭК-модель решетки RyR-каналов

4.1 Построение модели

4.1.1 Гамильтониан решетки RyR-каналов

4.1.2 Динамика электронной степени свободы. Сопряжение динамики решетки RyR-каналов с токами через L-каналы

4.1.3 Динамика конформационной координаты

4.2 Анализ модели решетки RyR-каналов

4.2.1 Поведение RyR-канала в решетке закрытых каналов

4.2.2 Поведение каналов в решетке с одним открытым каналом

4.2.3 Условия закрытия RyR-каналов

4.2.4 Влияние параметра hx 115 4.3 Результаты численных экспериментов на ЭК-модели решетки RyR-каналов

Глава 5. Математическая модель высвобождающей единицы

5.1 Построение модели BE

5.1.1 Описание динамики кальция в отделах BE

5.1.2 Сопряжение динамики RyR-каналов с динамикой кальция в отделах BE

5.2 Результаты численных экспериментов на модели BE

5.2.1 Динамика RyR-решетки, концентраций Са2+ в модели BE при отсутствии температурных флуктуаций

5.2.2 Динамика RyR-решетки, концентраций Са2+ в модели BE при наличии температурных флуктуаций

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Электронно-конформационные модели кальций-высвобождающей системы клеток сердечной мышцы»

Актуальность темы. Выяснение молекулярно-клеточных механизмов возбуждения и сокращения сердечной мышцы является основой для понимания её функционирования в норме и при патологии. Современные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что возникновение ряда хронических заболеваний сердца (например, аритмии или сердечной недостаточности) связано с нарушениями во внутриклеточной динамике кальция. Важнейшим процессом, регулирующим динамику кальция в клетках, является процесс высвобождения кальция из внутриклеточных хранилищ через кальций-высвобождающие (рианодиновые, RyR) каналы [16]. Молекулярно-клеточные механизмы процесса высвобождения кальция уже более двадцати лет изучаются экспериментально и при помощи математического моделирования, но до сих пор остаются невыясненными [77].

Традиционно функционирование рианодиновых каналов описывается при помощи марковских цепей с предопределенным количеством состояний. При этом вероятности переходов между состояниями цепи определяются из экспериментальных данных [79]. Однако такой подход является сугубо феноменологическим и не учитывает физико-химических особенностей строения клетки, особенностей структуры каналов и их энергетики. В рамках существующих моделей не может быть описан широкий спектр явлений, связанных с функционированием RyR-каналов в клетках сердечной мышцы.

В связи с этим разработка новых физически обоснованных математических моделей рианодиновых каналов и кальций-высвобождающей системы клеток сердечной мышцы в целом является одной из важнейших задач современной математической физиологии сердца.

Цель работы. Основной целью диссертационной работы является разработка биофизически обоснованной электронно-конформационной модели RyR-каналов и соответствующей теории, позволяющей описать и объяснить основные экспериментально наблюдаемые явления в функционировании RyR-каналов в сердечных клетках.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

- разработать математические модели одиночного RyR-канала и группы RyR-каналов в рамках электронно-конформационного подхода, представляющего собой адаптацию известных физических и биофизических подходов, применяющихся для описания структурных (конформационных) изменений в белковых молекулах [15] и для описания фотоиндуцированных фазовых переходов в кристаллах [61];

- разработать численные схемы и комплекс программ для компьютерного моделирования активности RyR-каналов;

- воспроизвести в рамках построенных моделей основные экспериментальные данные о функционировании RyR-каналов в клетках сердечной мышцы.

Заключение диссертации по теме «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ», Филипьев, Михаил Павлович

Основные результаты и выводы:

1. Разработаны электронно-конформационные модели одиночного RyR-канала и решетки RyR-каналов. На их основе развита биофизически обоснованная теория, описывающая функционирование RyR-каналов в Са2+-высвобождающих единицах сердечных клеток.

2. Для компьютерного моделирования функционирования RyR-каналов разработаны и реализованы в виде программного комплекса численные схемы, комбинирующие методы численного интегрирования стохастических дифференциальных уравнений и методы моделирования дискретных случайных процессов.

3. Впервые в рамках единого биофизически обоснованного электронно-конформационного подхода и численного моделирования воспроизведены и объяснены все основные особенности индивидуального и коллективного поведения RyR-каналов:

- экстремальный характер зависимости вероятности открытия одиночного RyR-канала от концентрации Са2+ в стационарном режиме;

- градуальный динамический ответ RyR-каналов на кратковременную стимуляцию кальцием;

- явление согласованного коллективного (кооперативного) поведения RyR-каналов в решетке. Показана существенная роль конформационных взаимодействий между каналами в процессе высвобождения Са2* в клетках сердечной мышцы. Выявлены типичные режимы функционирования RyR-решетки и BE.

- существенный нелинейный характер зависимости высвобождения Са2+ от содержания Са2+ во внутриклеточных хранилищах.

4. Впервые в рамках электронно-конформационной модели обнаружен автоколебательный режим работы RyR-каналов и соответствующих ему автоколебаний концентрации Са2* в сердечных клетках. Этот результат объясняет природу нарушений ритма, связанных с патологической авторитмической активностью клеток сердечной мышцы при перегрузке кальцием. С другой стороны, наличие автоколебательного режима функционирования RyR-каналов предсказывает их возможную роль в формировании авторитмической активности клеток водителей ритма в норме.

Заключение

В настоящей работе представлены разработанные нами математические модели Са2+-высвобождающей системы клеток сердечной мышцы, позволяющие

2+ исследовать процесс кальцием вызванного высвобождения Са на молекулярном и субклеточном уровнях (уровне одиночного RyR-канала, группы RyR-каналов и уровне Са2+-высвобождающей единицы). Разработанные нами математические модели основаны на использовании биофизически обоснованного подхода к описанию функционирования RyR-каналов клеток сердечной мышцы -электронно-конформационного подхода [А 1-А6, А10-А11].

В рамках этого подхода одиночный RyR-канал рассматривается как сложный макромолекулярный комплекс с огромным количеством внутренних степеней свободы, которые допускают разделение их на быстрые и медленные (условно называемые нами электронными и конформационными). Это позволило нам рассматривать только две обобщенные степени свободы - электронную и конформационную.

Рассмотрение динамики конформационной степени свободы мы проводили в рамках традиционного для биофизики белка подхода, рассматривающего конформационные степени свободы белковых молекул как колебательные и описывающего их динамику с применением аппарата стохастических дифференциальных уравнений [12, 15]. Конформационные преобразования в белках, как правило, связаны с изменением функциональных свойств белковой молекулы и, в частности, для ионных каналов - с изменением проводимости [54]. Опираясь на эти данные, мы связали изменение конформационной степени свободы RyR-канала с изменением его кальциевой проводимости.

Электронная степень свободы RyR-канала рассматривалась нами как изменяющаяся в результате влияния на канал ионов Са2+, находящихся в непосредственной близости к каналу. При этом мы предполагали, что процессы электронного возбуждения влияют посредством механизма электронно-конформационных взаимодействий и на конформационную динамику рианодинового канала. Кроме того, мы допускали возможность наблюдения квантовых эффектов в этой динамике, поэтому включили в модель описание квантовых туннельных переходов между различными состояниями RyR-канала.

В итоге нами была сформулирована электронно-конформационная модель одиночного RyR-канала, которая в дальнейшем была формализована в виде системы стохастических дифференциальных уравнений Ито с переключениями и скачками по фазовым координатам. Для полученной математической модели нами были установлены существование и единственность в стохастическом смысле решения начальной задачи. Для компьютерных реализаций модели нами были разработаны две численные схемы, комбинирующие методы решения стохастических дифференциальных уравнений и методы моделирования дискретных случайных процессов. Важными задачами этапа численного моделирования были задачи выбора подходящего шага по времени для используемых численных схем и выбора количества численных реализаций для построения средних характеристик решения с приемлемой точностью.

В рамках численных экспериментов мы имитировали поведение изолированного RyR-канала в условиях экспериментов в липидных бислоях. При этом нам удалось воспроизвести наблюдаемую экспериментально картину стохастических открытий и закрытий RyR-канала в стационарных условиях эксперимента (при постоянных концентрациях Са2+). Нами были воспроизведены два ключевых явления в динамике одиночного RyR-канала - явление активации канала низкими концентрациях Са2+ и явление инактивации канала высокими концентрациями Са2+. Активация каналов позволяет им открываться в ответ на кратковременный кальциевый ток через L-канал, осуществляющий стимуляцию. Инактивация обеспечивает возможность перехода канала в закрытое состояние при высоких концентрациях Са2+, возникающих вследствие активного высвобождении Са2+ из внутриклеточных хранилищ через RyR-каналы.

Кроме того, в рамках численных экспериментов нами был воспроизведен экспериментально наблюдаемый эффект модуляции активности RyR-каналов концентрацией Са2+ во внутриклеточных хранилищах (.модуляция активности каналов люменальным кальцием) - было показано, что при уменьшении этой концентрации вероятность перехода каналов в открытое состояние уменьшается. Этот механизм (как и инактивация) позволяет RyR-каналам закрываться после того, как они высвободят некоторое количество Са2' из хранилищ. Отметим, что механизм кальциевой активации каналов обеспечивает положительную обратную связь в процессе высвобождения, то есть высвобождение Са2+ из внутриклеточных хранилищ создает еще большее повышение концентрации Са2+ вблизи канала, что с большей вероятностью приводит к их активации. С другой стороны, высвобождение Са2+ посредством механизм инактивации и модуляция активности каналов люменальным кальцием обеспечивают отрицательную обратную связь.

Другой важной серией численных экспериментов на электронно-конформационной модели одиночного RyR-канала была серия экспериментов по изучению динамического ответа канала на кратковременный кальциевый стимул. Как и в натурных экспериментах, проведенных А. Заградниковой, в ответ на стимул наблюдалось кратковременное возрастание вероятности нахождения RyR-канала в открытом состоянии; при этом величина, на которую увеличивалась эта вероятность, возрастала с амплитудой стимула. Результаты этой серии экспериментов показали, что модель адекватно воспроизводит ответ RyR-канала на стимуляцию его кальцием, и позволили в дальнейших рассмотрениях несколько упрощенно описывать ответ канала на стимуляцию (отказаться от рассмотрения стохастической динамики электронной степени свободы).

Для исследования динамики RyR-каналов в кластерах высвобождающих единиц мы разработали модель решетки RyR-каналов. Каждый канал, по-прежнему, описывался электронно-конформационной моделью одиночного RyR-канала. Однако при этом испытывал влияние на конформационную динамику со стороны ближайших соседей. Эти конформационные взаимодействия обеспечивали согласованность конформационной динамики каналов в решетке. Поведение кластера RyR-каналов в ответ на кальциевый стимул подобно тому, как распространяется возбуждение в кристаллах, возникающее вследствие облучения кристалла светом. Такая аналогия позволила нам описать коллективную динамику каналов в рамках подходов, традиционно применяемых при описании фотоиндуцированных фазовых переходов в кристаллах [61], соответствующим образом адаптировав их к рассматриваемой задаче.

В рамках электронно-конформационной модели решетки RyR-каналов мы исследовали влияние конформационных взаимодействий между каналами и концентрации Са+ во внутриклеточных хранилищах (была зафиксирована) на поведение решетки, возникающее в ответ на стимуляцию. При этом нами было выявлено четыре возможных типа поведения решетки: нечувствительность каналов к стимуляции; открытие лишь одного канала решетки; последовательное открытие всех каналов решетки по принципу домино; синхронное открытие всех каналов решетки (даже при отсутствии стимуляции). При этом было показано, что конформационные взаимодействия между каналами являются ключевым механизмом, обеспечивающим согласованной открытие каналов решетки в ответ на стимуляцию.

Для более детального исследования этого факта мы дополнили модель решетки описанием динамики Са2+ в отделах высвобождающей единицы. Полученная модель позволила нам исследовать поведение решетки RyR-каналов и динамику концентраций Са2+ в отделах высвобождающей единицы в процессе высвобождения Са2+. В модели высвобождающей единице, как и в модели решетки, наблюдались четыре типа поведения в ответ на стимул.

Наиболее интересное поведение высвобождающей единицы наблюдалось в физиологическом диапазоне концентраций Са2+ во внутриклеточных хранилищах. В этом случае в ответ на стимул происходило открытие по принципу домино небольшой группы каналов; вследствие чего происходило интенсивное высвобождение Са2+, наблюдаемое экспериментально и называемое кальциевым спарком; затем в результате понижения концентрации Са2+ в ближайшем отделе внутриклеточных хранилищах Са2+ каналы закрывались, и процесс высвобождения завершался. Отметим, что сила конформационных взаимодействий между каналами влияла на количество открывающихся каналов решетки и, как следствие, на скорость высвобождения. Это указывает на важную роль информационных взаимодействий в обеспечении силы сокращений сердечной мышцы, поскольку при слабых информационных взаимодействиях высвобождение Са2+ происходит менее интенсивно, что может снизить скорость и силу сокращения мышцы.

При перегрузке кальцием внутриклеточных хранилищ Са2+ (при высоких концентрациях Са2+ в них) в модели наблюдалось возникновение явления автоколебаний уровня Са2+ и периодическое открытие и закрытие всех RyR-каналов решетки. Возникновение этого явление в клетках рабочего миокарда может служить неблагоприятным фактором в развитии различных патологий, в частности аритмии. С другой стороны, такой режим работы RyR-каналов, как показано в работе [82], является рабочим режимом в клетках, задающих ритм сердцебиения (клетки водителя ритма).

В целом разработанные нами модели описывают широкий круг экспериментально наблюдаемых явлений в процессе высвобождения Са2+ из внутриклеточных хранилищ и служат базисом для дальнейшего развития электронно-конформационного подхода к моделированию Ся2+-высвобождающей системы клеток сердечной мышцы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Филипьев, Михаил Павлович, 2007 год

1. Вентцель Е.С. Теория случайных процессов и её инженерные приложения / Е.С. Вентцель, J1.A. Овчаров -М.: «Высшая школа», 2000.-383 с.

2. Гантмахер Ф.Р. Теория матриц. М.: «Наука», 1966. - 576 с.

3. Гихман И.И. Введение в теорию случайных процессов. / И.И. Гихман, А.В. Скороход М.: «Наука», 1977. - 660 с.

4. Завьялова Т.В. Устойчивость стохастических систем со случайными скачками фазовых траекторий. Дис. канд. физ. мат. наук: 01.01.02 / Уральский государственный университет путей сообщения. - Екатеринбург, 2004. - 112 с.

5. Кузнецов Д.Ф. Некоторые вопросы теории численного решения стохастических дифференциальных уравнений Ито / Д.Ф. Кузнецов // Дифференциальные уравнения и процессы управления. 1998, №1. - С. 66-367.

6. Кузнецов Д.Ф. Численное моделирование стохастических дифференциальных уравнений и стохастических интегралов/ Д.Ф. Кузнецов // С.-Петербург: «Наука», 1999. 458 с.

7. Кульчицкий О.Ю. Численное моделирование решений стохастических систем линейных стационарных дифференциальных уравнений / О.Ю. Кульчицкий, Д.Ф.Кузнецов // Дифференциальные уравнения и процессы управления. 1998, №1. -С. 41-65.

8. Кушнер Г.Дж. Стохастическая устойчивость и управление. М.Мир,1967.

9. Ландау М.Д. Теоретическая физика: Т.З.Квантовая механика / М.Д. Ландау, Е.М. Лившиц М.: «Физматлит», 2001. - 805 с.

10. Милыитейн Г.Н. Численное интегрирование стохастических дифференциальных уравнений. Свердловск: Издательство Уральского университета, 1988. - 224 с.

11. П.Пугачев B.C. Стохастические дифференциальные системы. Анализ и фильтрация. / B.C. Пугачев, И.Н. Синицин М.: «Наука», 1990. - 632 с.

12. Рубин А.Б. Биофизика: в двух томах, т. 1-2 М.: «Высшая школа», 1987. - 320 с. и 302 с.

13. Рубцов A.M. Кальциевые каналы (рианодиновые рецепторы) саркоплазматического ретикулума: структура и свойства / A.M. Рубцов, М.А. Батрукова//Биохимия. 1997. - Т. 62, № 9. - С.1091-1105.

14. Рубцов A.M. Роль саркоплазматического ретикулума в регуляции сократительной активности мышц / A.M. Рубцов // Соросовский Образовательный Журнал. 2000. - Т. 6, № 9. - С. 17-24.

15. Шайтан К.В. Стохастическая динамика и электронно-конформационные взаимодействия в белках / К.В. Шайтан, А.Б. Рубин // Биофизика. 1985. - Т.30 (3)-С. 517-526.

16. Bers D.M. Excitation-Contraction Coupling and Cardiac Contractile Force / D.M. Bers. Second Edition - Boston: Kluwer Academic Publishers, 2002. - 420 p.

17. Bers D.M. Kinetics of Ca.; decline in cardiac myocytes depend on peak [Ca]j / D.M. Bers, J.R. Berlin // Am J Physiol. 1995. - Vol.268 (1 Pt 1). - P.271-277.

18. Bers D.M. Ratio of ryanodine to dihydropyridine receptors in cardiac and skeletal muscle and implications for E-C coupling / D.M. Bers, V.M. Stiffel // Am J Physiol. 1993.-Vol.264 (6 Pt 1). -P.1587-1593.

19. Brette F. Ca2+ currents in cardiac myocytes: Old story, new insights / F. Brette, J. Leroy, J.Y. Le Guennec, L. Salle L // Prog Biophys Mol Biol. 2006. - Vol.91 (1-2). -P. 1-82.

20. Brette F. T-tubule function in mammalian cardiac myocytes / F. Brette, C. Orchard // Circ Res. 2003. - Vol.92 (11) - P.l 182-1192.

21. Burrage K. The composite Euler method for stiff stochastic differential equations / K. Burrage, T. Tian // J сотр. appl. math. 2001. - Vol. 131 - P. 407-426.

22. Cannel M.B. The control of calcium release in heart muscle / M.B. Cannel, H. Cheng, W.J. Lederer// Science. -1995. Vol. 268. - P. 1045-49.

23. Cheng H. Calcium sparks: elementary events underlying excitation-contraction coupling in heart muscle / H. Cheng, W.J. Lederer, M.B. Cannell // Science. 1993. -Vol.262 (5134). -P.740-744.

24. Cheng H. Models of Ca2+ release channel adaptation / H. Cheng, M. Fill, H. Valdivia, W.J. Lederer // Science. 1995. - Vol. 267 - P. 2009-2011.

25. Cleemann L. Two-dimensional confocal images of organization, density, and gating of local Ca2+ release sites in rat cardiac myocytes / L. Cleemann, W. Wang, M. Morad //Proc Natl Acad Sci USA. 1998. - Vol.95 (18). -P.l0984-10989.

26. Copello J.A. Heterogeneity of Ca-gaiting of skeletal muscle and cardiac ryanodine receptors / J.A. Copello, S. Barg, H. Onoue, S. Fleischer // Biophys J. 1997. - Vol. 73-P. 141-156.

27. Fabiato A. Calcium-induced release of calcium from the cardiac sarcoplasmic reticulum / A. Fabiato // Am J Physiol. 1983. - Vol. 245(1). - P. 1-14.

28. Fabiato A. Time and calcium dependence of activation and inactivation of calcium-induced release of calcium from the sarcoplasmic reticulum of a skinned canine cardiac Purkinje cell // J. Gen. Physiol. 1985. - Vol. 85 - P. 247-289.

29. Fill M. Ryanodine receptor adaptation / M. Fill, A. Zahradnikova, С A. Villalba-Galea, I. Zahradnik, A.L. Escobar, S. Gyorke // J Gen Physiol. 2000. - Vol.116 (6). -P.873-882.

30. Fill M. Ryanodine receptor calcium release channel / M. Fill, J.A. Copelo// Physiol Rev. 2002. Vol.82 P.893-922.

31. Fill M. Ryanodine receptor permeation and gating: Glowing cinders that underlie the Ca2+ spark / M. Fill, R. Mejia-Alvarez, C. Kettlun, A. Escobar // J Gen Physiol. -1999.-Vol.114.-P. 159-161.

32. Franzini-Armstrong C. Shape, size, and distribution of Ca2+ release units and couplons in skeletal and cardiac muscles / C. Franzini-Armstrong, F. Protasi, V. Ramesh // Biophys J. 1999. - Vol.77 (3) - P. 1528-1539.

33. Fu Y. Temperature dependence and thermodynamic properties of Ca2+ sparks in rat cardiomyocytes. / Y. Fu , G.Q. Zhang, X.M. Hao, C.H. Wu, Z. Chai, S.Q. Wang // Biophys J. -2005. Vol.89. - P. 2533-2541.

34. Ghosh M.K. Modeling stochastic hybrid systems. / M.K. Ghosh, A. Bagchi // Proceedings of 21st IFIP TC 7 Conference on System Modeling and Optimization (Sophia Antipolis, France, July 21-25,2003), 2004.

35. Greenstein J.L. An integrative model of the cardiac ventricular myocyte incorporating local control of Ca2+ release / J.L. Greenstein, R.L. Winslow // Biophys J. 2002.-Vol.83 (6). - P.2918-2945.1. Л i

36. Gyorke I. Regulation of cardiac ryanodine receptor channel by luminal Ca involves luminal Ca2+ sensing sites. /1. Gyorke, S. Gyorke. // Biophys J. 1998. -Vol.75. - P. 2801-2810.

37. Gyorke S. Regulation of sarcoplasmic reticulum calcium release by luminal calcium in cardiac muscle / S. Gyorke, I. Gyorke , V. Lukyanenko, D. Terentyev, S. Viatchenko-Karpinski, T.F. Wiesner //. Front Biosci. 2002. - Vol.7. - P.dl454-dl463.

38. Higham D.J. An algorithmic introduction to numerical simulation of stochastic differential equations. // SI AM Review. 2001. - Vol. 43. - № 3. - P. 525-546.

39. Hinch R. A mathematical analysis of the generation and termination of calcium sparks // Biophys J. -2004. Vol. 86. - P.1293-1307.

40. Hinch R. A simplified local control model of calcium-induced calcium release in cardiac ventricular myocytes / R. Hinch, J.L. Greenstein, A.J. Tanskanen, L. Xu, R.L. Winslow // Biophys J. 2004. - Vol. 87. - P. 3723-3736.

41. Hinch R. Mathematical models of the heart: PhD thesis / R. Hinch; Jesus Colledge, University of Oxford. Oxford, 2002. - 239 p.

42. Hinch R. Multi-scale models of local control of calcium induced calcium release / R. Hinch, J.L. Greenstein, R.L. Winslow // Prog Biophys Mol Biol. 2006. - Vol.90 (1-3). -P.136-150.

43. Inoue M. Ca2+ sparks in rabbit ventricular myocytes evoked by action potentials: involvement of clusters of L-type Ca channels / M. Inoue, J.H. Bridge // Circ Res. -2003.-Vol.92 (5). P.532-538.

44. Isenberg G. Cardiac excitation-contraction coupling: from global to microscopic models / G. Isenberg // Physiology and Pathophysiology of the Heart. Boston: Kluwer Academic Publishers, 1995.

45. Jafri M.S. Cardiac Ca2+ dynamics: the roles of ryanodine receptor adaptation and sarcoplasmic reticulum load / M.S. Jafri, J.J. Rice, R.L. Winslow // Biophys J. -1998.-Vol.74.-P. 1149-1168.

46. Kannan D. Handbook of stochastic analysis and applications / D. Kannan, V. Lakshmikantham. New York: Marcel Dekker Inc., 2002 - 763 p.

47. Keizer J. Ryanodine receptor adaptation and Ca2+-induced Ca2+ release-dependent Ca2+ oscillations / J. Keizer, L. Levine // Biophys J. 1996. - Vol.71 (6). - P. 34773487.

48. Keizer J. Spark-to-wave transitions: saltatory transmission of calcium wave in cardiac myocytes / J. Keizer, G. D. Smith // Biophys. Chem. 1998. -Vol. 72. - P. 87-100.

49. Kermode H. The interaction of ATP, ADP, and inorganic phosphate with the sheep cardiac ryanodine receptor / H. Kermode, A.O. Williams, R. Sitsapesan // Biophys J. 1998. - Vol. 74. - P. 1296-1304.

50. Koshino K. Electronic phase conversion by photoinjection of excitations / K. Koshino, T. Ogawa // Phys RevB. 2000. - Vol.61 (18). -P.12101-12111.

51. Koshino K. Photoinduced nucleation theory in one-dimensional systems / K. Koshino, T. Ogawa// Phys Rev B. 1998. - Vol.58 (22). - P.l4804-14811.

52. Kuyucak S. Models of permeation in ion channels. / S. Kuyucak, O.S. Andersen, S.H. Chung // Report on progress in Physics. 2001. - Vol.64. - P. 1427-1472.

53. Laver D.R. Cytoplasmic Ca2+ inhibits the ryanodine receptor from cardiac muscle / D.R. Laver, L.D. Roden, G.P. Ahern, K.R. Eager, P.A. Junankar, A.F. Dulhunty // J Membr Biol. 1995. - Vol. 147 - P. 7-22.

54. Lopez-Lopez J.R. Local calcium transients triggered by single L-type calcium channel currents in cardiac cells / J.R. Lopez-Lopez, P.S. Shacklock, C. W. Balke, W.G. Wier // Science. 1995. - Vol. 268. - P. 1042-1045.

55. Lukyanenko V. Dynamic Regulation of Sarcoplasmic Reticulum Ca2+ Content and1. Л L

56. Release by Luminal Ca -Sensitive Leak in Rat Ventricular Myocytes / V. Lukyanenko, S. Viatchenko-Karpinski, A. Smirnov, T.F. Wiesner, S. Gyorke // Biophys J. 2001. - Vol.81. -P.785-798.

57. Lukyanenko V. Regulation of calcium release by calcium inside the sarcoplasmic reticulum in ventricular myocytes / V. Lukyanenko, I. Gyorke, S. Gyorke // Pflugers Arch. 1996. - Vol.432 (6). -P. 1047-1054.

58. Marx S.O. Coupled gating between cardiac calcium release channels (ryanodine receptors) / S.O. Marx, J. Gaburjakova, M. Gaburjakova, C. Henrikson, O. Karol, A.R. Marks // Circ Res. 2001. - Vol.88 (11). - P.l 151-1158.

59. Marx S.O. Coupled gating between individual skeletal muscle Ca2+ release channels (ryanodine receptors) / S.O. Marx, K. Ondrias, A.R. Marks // Science. -1998. Vol. 281.-P. 818-821.

60. Nagaosa N. Theory of photoinduced structure changes / N. Nagaosa T. Ogawa // Phys Rev B. 1989. - Vol.39 (7) - P. 4472-4483.

61. Orchard C. T-tubule trouble / C. Orchard // J Physiol. 2006. - Vol.574. - P.330.

62. Peskoff A. Calcium concentration and movement in the ventricular cardiac cell during an excitation-contraction cycle / A. Peskoff, G.A. Langer // Biophys J. 1996. -Vol.74.-P.153-174.2+

63. Rice J.J. Modeling gain and gradedness of Ca release in the functional unit of the cardiac diadic space / J.J. Rice, M.S. Jafri, R.L. Winslow // Biophys J. 1999. -Vol.77 (4).-P. 1871-84.

64. Saftenku E. Markovian models of low and high activity levels of cardiac ryanodine receptors / E. Saftenku, A.J. Williams, R. Sitsapesan // Biophys J. 2001. - Vol. 80 -P. 2727-2741.

65. Schiefer A. Ca2+ activation and Ca2+ inactivation of canine reconstituted cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2+-release channels. / A. Schiefer, G. Meissner, G. Isenberg. // J. Physiol, (bond.) 1995. - Vol. 489 - P. 337-348.

66. Scholz W. Micromagnetic simulation of thermally activated switching in fine particles: Diplomarbeit / W. Scholz; Institut fur Angewandte und Technische Physik. Wien, 1999.- 108 p.

67. Shannon T.R. Ca2+ scraps: local depletions of free Ca2+. in cardiac sarcoplasmic9+reticulum during contractions leave substantial Ca reserve / T.R. Shannon, T. Guo, D.M. Bers //Circ Res. 2003. - Vol.93 (1). - P.40-45.

68. Shannon T.R. Potentiation of fractional sarcoplasmic reticulum calcium release by total and free intra-sarcoplasmic reticulum calcium concentration / T.R. Shannon, K.S. Ginsburg, D.M. Bers // Biophys J. 2000. - Vol.78 (1). -P.334-343.9+

69. Shannon T.R. Quantitative assessment of the SR Ca leak-load relationship / T.R. Shannon, K.S. Ginsburg, D.M. Bers // Circ Res. 2002. - Vol.91 (7). - P. 594-600.

70. Shiferaw Y. Model of intracellular calcium cycling in ventricular myocites / Y. Shiferaw, M.A. Watanabe, A. Garfinkel, J.N. Weiss, A. Karma // Biophys J. 2003. -Vol. 85.-P. 3666-3686.

71. Snyder S.M. A mathematical model of cardiocyte Ca2+ dynamics with a novel representation of sarcoplasmic reticular Ca control / S.M. Snyder, B.M. Palmer, R.L. Moore // Biophys J. 2000. - Vol.79 (1). - P.94-115.

72. Sobie E.A. Termination of cardiac Ca2+ sparks: an investigative mathematical model of calcium-induced calcium release / E.A. Sobie, K.W. Dilly, J.S. Cruz, W. J. Lederer, S.M. Jafri // Biophys J. 2002. - Vol.83. - P.59-78.

73. Sobie E.A. The Ca2+ leak paradox and rogue ryanodine receptors: SR Ca2+ efflux theory and practice / E.A. Sobie, S. Guatimosim, L. Gomez-Viquez, L.S. Song, H. Hartmann, S.M. Jafri, W.J. Lederer // Prog Biophys Mol Biol. 2006. - Vol.90 (1-3) -P.172-185.

74. Soeller С. Numerical simulation of local calcium movements during L-type calcium channel gating in the cardiac diad / C. Soeller, M.B. Cannell // Biophys J. 1997. -Vol. 83(1).-P. 97-111.

75. Soeller C. Analysing cardiac excitation-contraction coupling with mathematical models of local control / C. Soeller, M.B. Cannell // Progress in Biophysics and Molecular Biology. 2004. - Vol.85. - P.141-162.

76. Song L.S. Partial depletion of sarcoplasmic reticulum calcium does not prevent calcium sparks in rat ventricular myocytes / Song L.S., M.D. Stern, E.G. Lakatta, H. Cheng // J Physiol. 1997. - Vol. 505 (Pt 3). - P.665-675.

77. Stern M.D. Putting out the fire: what terminates calcium-induced calcium release in cardiac muscle? / M.D. Stern, H. Cheng // Cell Calcium. 2004. - Vol. 35 - P. 591601.

78. Stern M.D. Theory of excitation-contraction coupling in cardiac muscle / M.D. Stern // Biophys J. 1992. - Vol.63 (2). - P.497-517.

79. Villalba-Galea C.A. Kinetic model for ryanodine receptor adaptation / C.A.Villalba-Galea, B.A. Suarez-Isla, M. Fill, A.L. Escobar // Biophys. J. 1998. - Vol. 74 -P.58a.

80. Wier W.G.Ca2+ release mechanisms, Ca2+ sparks, and local control of excitation-contraction coupling in normal heart muscle / W.G. Wier, C.W. Balke // Circ Res. -1999.-Vol.85 (9). -P.770-6.

81. Yan C. Convergence of the Euler-Maruyama method for stochastic differential equations with Markovian switching. / C. Yan, X. Mao // IMACS. 2004. - Vol. 64 -P.223-235.

82. Zahradnikova A. A minimal gating model for the cardiac calcium release channel / A. Zahradnikova, I. Zahradnik // Biophys J. 1996. - Vol.71 (6). -P. 2996-3012.

83. Zahradnikova A. Analysis of calcium-induced calcium release in cardiac sarcoplasmic reticulum vesicles using models derived from single-channel data / A. Zahradnikova, I. Zahradnik // Biochimica et Biophysica Acta. 1999. - Vol. 1418 -P.268-284.

84. Zahradnikova A. Description of modal gaiting of the cardiac calcium release channel in planar lipid membranes / A. Zahradnikova, I. Zahradnik // Biophys J. -1995.-Vol. 69-P. 1780-1788.

85. Zahradnikova A. Modal gating transitions in cardiac ryanodine receptors during increases of Ca2+ concentration produced by photolysis of caged Ca2+ / A. Zahradnikova, M. Dura, S. Gyorke // Pflugers Arch, 1999. - Vol.438 (3). - P.283-288.

86. Zahradnikova A. Rapid activation of the cardiac ryanodine receptor by submillisecond calcium stimuli / A. Zahradnikova, I. Zahradnik, I. Gyorke, S. Gyorke //J Gen Physiol. 1999.-Vol.114(6).-P.787-98.

87. ПУБЛИКАЦИИ АВТОРА ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях

88. А1. Москвин А.С. Электронно-конформационная модель нелинейной динамики решетки рианодиновых каналов в сердечной клетке / А.С. Москвин, М.П. Филипьев, О.Э. Соловьева, B.C. Мархасин // Доклады академии наук, 2005. -Т.400, №2. С. 269-275

89. А2. Москвин А.С. Кластер рианодиновых каналов в кардиомиоците: динамическая электронно-упругая модель / А.С. Москвин, М.П. Филипьев, О.Э. Соловьева, B.C. Мархасин // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова, 2004. Т.90, №8, ч.1. - С. 462

90. Статьи в ведущих зарубежных научных журналах и изданиях

91. A3. Moskvin A.S. Electron-conformational model of RyR lattice dynamics / A.S. Moskvin, M.P. Philipiev, O.E. Solovyova, P. Kohl, V.S. Markhasin // Progress in Biophysics and Molecular Biology, 2006. Vol. 90. - P. 88-103

92. A4. Moskvin A.S. Electron-conformational model of cooperative cardiac ryanodine receptors gating / A.S. Moskvin, M.P. Philipiev, O.E. Solovyova, P. Kohl, V.S. Markhasin // FASEB Journal, 2005. Vol.19, № 4. - P. A560

93. A5. Moskvin A.S. Pseudo-spin kinetic Ising model of cardiac calcium-induced calcium release (CICR) /A.S. Moskvin, M.P. Philipiev, O.E. Solovyova, V.S. Markhasin // Biophysical Journal, 2004. Vol. 86, № 1. - P. 62a

94. А7. Филипьев М.П. Математическое моделирование активности рианодиновых каналов в клетках сердечной мышцы // Проблемы теоретической и прикладной математики: Труды 37-й Региональной молодежной конференции. Екатеринбург, 2006. С. 281-285

95. А8. Филипьев М.П. Математическая модель активности кальций-высвобождающих каналов в клетках сердечной мышцы / М.П. Филипьев, А.С.

96. Москвин, О.Э. Соловьева, B.C. Мархасин // Труды Средневолжского математического общества, 2006. Т.8, №2. - С. 195-202

97. A12. Филипьев М.П. Стохастическая гибридная модель Са -высвобождающего канала в сердечных клетках / М.П. Филипьев, А.С. Москвин, О.Э. Соловьева, B.C. Мархасин // 9-ый Всероссийский семинар «Моделирование неравновесных систем», Красноярск, 2006, С. 182

98. А18. Москвин А.С. Модель кластера рианодиновых каналов в кардиомиоците / А.С. Москвин, М.П. Филипьев, О.Э. Соловьева, B.C. Мархасин // Сборник тезисов 12 Международной конференции "Математика. Компьютер. Образование". Ижевск, 2005. - С. 199

99. А21. Филипьев М.П. Стохастическая математическая модель локального контроля динамики кальция в сердечных клетках // Тезисы VIII Областного конкурса студенческих научно-исследовательских работ по естественным наукам. Екатеринбург, 2004. - С. 16-18

100. А29. Moskvin A.S. Electron-conformational theory of Ryanodine channel gating / A.S. Moskvin, M.P. Philipiev, O.E. Solovyova, P. Kohl, V.S. Markhasin // International symposium "Biological motility: basic research and practice". Pushino, 2006. -P. 5354