Эндотелиальная дисфункция и тромботические осложнения у пациентов с системным AL-амилоидозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Хышова Виктория Александровна

• Хышова Виктория Александровна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Хышова Виктория Александровна

Введение

Актуальность

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Основные положения выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Публикации

Объем и структура диссертации

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Клинические данные

Глава 4. Результаты исследования

4.1 Эндотелиальная дисфункция

4.1.1.Содержание маркеров дисфункции эндотелия

4.1.2 Динамика показателей маркеров дисфункции эндотелия в процессе противоопухолевой терапии

4.1.3 Сравнительный анализ групп пациентов

4.2 Тромботические осложнения у пациентов с ЛЬ-А

4.2.2 Лабораторные параметры системы гемостаза

4.2.3 Тактика антикоагулянтной терапии и ее эффективность

Глава 5. Обсуждение

Заключение

Выводы

Внедрение результатов исследования

Список используемых сокращений

Список литературы

Приложения

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндотелиальная дисфункция и тромботические осложнения у пациентов с системным AL-амилоидозом»

Актуальность

Основной причиной низкой общей выживаемости пациентов с системным AL-амилоидозом (AL-A) является прогрессирующая дисфункция жизненно важных органов [110, 114, 142]. Несмотря на практически облигатное вовлечение сосудов в патологический процесс при ALA, патогенез сосудистых поражений и их клиническое значение остаются недостаточно изученными и зачастую недооцененными.

Основные механизмы повреждения сосудов включают отложение амилоида в сосудистой стенке, приводящее к сужению просвета вплоть до полной обтурации, а также прямое токсическое действие амилоидогенных свободных легких цепей (СЛЦ) иммуноглобулинов на эндотелиальные клетки [11, 122, 178]. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) у пациентов с AL-А была подтверждена инструментальными и лабораторными методами. Повышение таких маркеров ЭД, как антиген фактора фон Виллебранда (VWF), растворимый супрессор туморогенеза-2, фактор дифференцировки роста-15 ассоциировано с негативным влиянием на общую выживаемость (ОВ) [22, 46, 84, 88, 122, 196]. Однако патогенетическое и клиническое значение ЭД, в том числе в развитии органной недостаточности, требует дальнейшего уточнения. Особенно актуальным остается вопрос о возможности обратимости ЭД на фоне проводимой терапии. Современные методы диагностики, включающие высокочувствительные биохимические маркеры, расширяют возможности для углубленного изучения функции эндотелия.

Серьезной проблемой при AL-А остается высокая токсичность циторедуктивной терапии, рассматриваемая как одна из основных причин ранней летальности [36, 110, 123]. Существует гипотеза, что токсичность

противоопухолевых препаратов может быть связана с их повреждающим действием на эндотелий, которая приводит к нарушению вазодилатации, утрате тромборезистентности, микротромбообразованию и усугублению микроциркуляторных расстройств [117]. В этой связи, изучение динамики содержания маркеров ЭД (до начала и в процессе терапии) и их сопоставление с клинико-лабораторными данными позволит выявить новые механизмы органной токсичности и, возможно, разработать подходы к её снижению.

Установлено, что при AL-A повышен риск как тромботических, так и геморрагических осложнений, которые сами по себе ухудшают прогноз [23, 52, 54, 65]. В патогенезе тромботических осложнений доказано значение многих факторов: органной дисфункции, амилоидной ангиопатии, воздействия амилоидогенных СЛЦ иммуноглобулинов на стенку сосудов [143, 178]. Эндотелиальная дисфункция также рассматривается как потенциально значимый фактор риска тромбозов при данном заболевании. Однако остаются ключевые вопросы: факторы риска развития тромботических осложнений, обоснованные показания к антитромботической терапии и безопасность ее применения.

Проведение исследования, включающего комплексную оценку содержания маркеров ЭД в процессе лечения, их корреляцию с клиническими проявлениями, параметрами системы гемостаза, а также с гематологическим и органным ответом на терапию, позволит углубить понимание ключевых патогенетических механизмов системного AL-А и выявить новые мишени для терапевтического воздействия.

Цель исследования

Исследование содержания маркеров дисфункции эндотелия сосудов, частоты тромботических осложнений и факторов риска их развития у пациентов с системным AL-амилоидозом.

Задачи исследования

1. Определить исходное содержание маркеров дисфункции эндотелия (Е-селектин, ассиметричный диметиларгинин, большой эндотелин) у пациентов с впервые диагностированным системным ЛЬ-амилоидозом.

2. Оценить динамику содержания маркеров эндотелиальной дисфункции (Е-селектин, ассиметричный диметиларгинин, большой эндотелин) в зависимости от достижения гематологического и органного ответа на циторедуктивную терапию.

3. Исследовать изменение концентрации маркеров дисфункции эндотелия (Е-селектин, ассиметричный диметиларгинин, большой эндотелин) при повышении кардиомаркеров и сердечно-сосудистых осложнениях во время циторедуктивной терапии.

4. Проанализировать частоту тромботических осложнений, лабораторные параметры системы гемостаза и сопоставить полученные данные с клиническими синдромами и маркерами эндотелиальной дисфункции.

5. Выявить основные клинико-лабораторные факторы риска развития тромботических осложнений у пациентов с системным ЛЬ-амилоидозом.

Научная новизна

Впервые у пациентов с ЛЬ-А исследовано содержание и установлено повышение ключевых биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции: Е-селектина, асимметричного диметиларгинина (АДМА) и большого эндотелина (бЭТ), что подтвердило нарушение адгезивной и вазомоторной функции эндотелия сосудов.

Впервые продемонстрирована положительная динамика содержания маркеров эндотелиальной дисфункции при достижении гематологического и органного ответа на терапию.

Впервые получены убедительные доказательства эндотелиального повреждения в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений и ранней летальности у пациентов с системным ЛЬ-А.

Впервые доказано преобладание гиперкоагуляционных нарушений системы гемостаза и тромботических осложнений над геморрагическими у пациентов с системным ЛЬ-А, что обосновывает показания к назначению антитромботических препаратов с профилактической целью.

Впервые выявлено, что проявления амилоидной ангиопатии (кожно-слизистый геморрагический синдром, отложение амилоида в сосудистой стенке «легкодоступных» локусов) являются независимыми факторами риска тромботических осложнений. На основании этих данных разработаны критерии для назначения профилактической антитромботической терапии.

Практические рекомендации

1. Пациентам с амилоидной кардиомиопатией необходим мониторинг кардиомаркеров: ^терминального мозгового натрийуретического пептида (№Г-ршВКР) и тропонина 1/Т в течение первых четырех курсов противоопухолевой терапии. При повышении содержания NT-proBNP более чем в 2 раза и более 5000 пг/мл и/или при нарастании концентрации тропонина на 0,1 нг/мл от исходных значений повышается риск развития сердечнососудистых осложнений.

2. Всем пациентам с системным ЛЬ-А рекомендовано исследование системы гемостаза, включающее определение фибриногена и D-димера. При лабораторных признаках гиперкоагуляции, а также при наличии других факторов риска развития тромбозов (кожно-слизистый геморрагический синдром, депозиты амилоида в сосудах при гистологическом исследовании биоптатов доступных локализаций, нефротический синдром с гипоальбуминемией менее 27 г/л) следует рассмотреть назначение антитромботических препаратов с профилактической целью.

Основные положения выносимые на защиту

1. У 90% пациентов с AL-амилоидозом было выявлено нарушение адгезивной и/или вазомоторной функции эндотелия сосудов. Изменение содержания маркеров эндотелиальной дисфункции в процессе терапии отражает динамику состояния сердечно-сосудистой системы.

2. Нормализация показателей маркеров эндотелиальной дисфункции достигается лишь при глубоком гематологическом ответе и ассоциирована с органным ответом на противоопухолевую терапию.

3. Повышение содержания кардиомаркеров на фоне противоопухолевой терапии обусловлено прогрессированием эндотелиальной дисфункции и коррелирует с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

4. Гиперкоагуляционные изменения в лабораторных параметрах системы гемостаза выявлены у 73% пациентов. При этом у 16% пациентов с AL-амилоидозом в дебюте заболевания диагностированы тромботические осложнения.

5. Нарушения гемостаза у пациентов с AL-амилоидозом обусловлены амилоидной ангиопатией и органной дисфункцией. Высокий риск тромбозов (особенно при наличии кожно-слизистого геморрагического синдрома, отложении амилоида в стенке сосудов «легкодоступных» локусов, а также при нефротическом синдроме с гипоальбуминемией менее 27 г/л) является показанием для профилактического назначения антикоагулянтов.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные положения диссертации представлены в устных и стендовых докладах на следующих научных конференциях:

1. XVIII Российской конференции с международном участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2021 г.);

2. VI конгрессе гематологов и III конгрессе трансфузиологов России (Москва, 2022 г.);

3. 27 Конгрессе Европейской гематологической ассоциации (Австрия, Вена, 2022 г.);

4. ХХ Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2023 г);

5. Научно-практической конференции «Лейкозы и лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (Москва, 2023 г.)

Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ от 24.03.2025 года (протокол № 4)

Публикации

По теме научной работы опубликовано 14 работ, из них 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, 8 тезисных сообщений (5 на русском языке и 3 на английском языке).

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 1 25 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, клинической характеристики больных, результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Текст содержит 18 таблиц, 4 рисунка и 8 приложений. Список литературы включает 7 отечественных и 196 зарубежных источников.

Глава 1. Обзор литературы

Определение, эпидемиология

Амилоидоз - заболевание, характеризующееся внеклеточным отложением фибриллярного гликопротеида - амилоида в тканях различных органов. На сегодняшний день известно 42 вида амилоидогенных белков-предшественников, связанных с болезнями человека [32]. Диагноз амилоидоза подтверждают обнаружением амилоида в биоптате ткани на основании характерного окрашивания Конго-красным и двойного лучепреломления при микроскопии в поляризованном свете (яблочно-зеленое свечение).

AL-А - самый частый тип амилоидоза: его доля составляет 70-80% в структуре всех вариантов [58, 170]. При AL-A белком предшественником являются моноклональные СЛЦ иммуноглобулинов, секретируемые аберрантными плазматическими клетками (ПК), реже лимфоидными клетками костного мозга. AL-A в 93-95% случаев является системным заболеванием. Наиболее часто повреждаются сердце (68-71%), почки (66-78%), мягкие ткани (13-17%), печень (13-16%), нервная система (6-14%) [110, 114, 142]. Локальная форма AL-A наблюдается существенно реже, в 9-15% случаев [20, 90]. При локальной форме заболевания СЛЦ иммуноглобулинов синтезируется непосредственно в месте отложения амилоида, при этом моноклональный белок может отсутствовать в крови и моче [20]. AL-A может быть как самостоятельным заболеванием, так и быть ассоциированным с другой В-клеточной опухолью, включая множественную миелому (ММ), хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемию Вальденстрема [16, 19].

Согласно классификации ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной ткани, AL-А относится к зрелоклеточным лимфоидным опухолям и входит в

рубрику «Болезнь отложения моноклональных иммуноглобулинов» [9]. В МКБ-10 AL-A не выделен в самостоятельную нозологическую форму.

По результатам широкомасштабного эпидемиологического исследования, включающего в себя данные по заболеваемости и распространенности AL-A в 40 странах мира, было показано, что заболеваемость AL-A составляет в среднем 10 случаев на 1 миллион населения в год. Важно отметить, что распространенность AL-A за последние 20 лет увеличилась во всех крупных странах с 8 до 51 случая на 1 миллион населения. Рост этих показателей связывают с повышением осведомленности врачей и улучшением диагностики AL-A. Распространённость AL-A увеличивается с возрастом и удваивается в когорте людей старше 65 лет, по сравнению с возрастной группой 35-54 лет. Средний возраст на момент постановки диагноза - 63 года. В гендерном распределении мужчины составляют 55% заболевших, женщины - 45% [91, 151].

Патогенез AL-амилоидоза

В большинстве случаев морфологический субстрат при AL-A представлен ПК. Значительно реже наблюдается пролиферация В-лимфоцитов.

Результаты полногеномного секвенирования ПК пациентов с впервые диагностированным AL-A и моноклональной гаммапатией неопределенного значения показали сходный профиль мутаций генов. Однако по числу вариаций копий генов полиморфизм ПК при AL-A близок к ММ (90% против 100% при ММ) [119]. При этом драйверные мутации, характерные для ММ, встречались при AL-A крайне редко, что свидетельствует о различии биологии этих заболеваний [28, 41].

При анализе ПК посредством флуоресцентной гибридизации in situ у 7080% пациентов выявляют хромосомные аберрации. Самой частой аномалией, встречающейся у 49-63% пациентов с AL-A, является транслокация (11 ;14).

Эта мутация обуславливает перемещение гена CCND1 с 11 хромосомы на 14 хромосому в локус гена тяжелой цепи иммуноглобулина, что приводит к повышению продукции белка-регулятора клеточного цикла циклина D1 [25, 133]. Второй по частоте генетической вариацией при AL-A является гипердиплоидия, которую выявляют в 14 - 36% случаев. Наиболее частыми наблюдаемыми хромосомными аберрациями являются: 5p15/5q33 (25%), 11q23 (25%) и 1q21 (22%). Стоит отметить, что концепция дихотомии (гипердиплоидии или транслокации гена тяжелой цепи иммуноглобулина) при дискразиях ПК нашла свое подтверждение и при AL-А [25, 53]. Делецию 13q выявляют у 1/3 пациентов. Аберрации высокого риска, такие как делеция 17р, транслокации (4;14), (14;16) и (14; 20), встречаются при AL-А крайне редко, в 1-3% случаев [25, 133].

При выполнении секвенирования нового поколения генов тяжелой и легкой цепи иммуноглобулинов в клональных ПК у 27 пациентов с AL-А обнаружена мутация вариабельной части гена тяжелой цепи иммуноглобулина 3-48. Эта мутация верифицирована у всех пациентов с поражением почек, что, по мнению авторов, подтверждает генетически обусловленный тропизм отложений амилоида вследствие мутаций генов зародышевых линий иммуноглобулинов [115, 146].

Рассматриваются два основных механизма амилоидогенности СЛЦ иммуноглобулинов при AL-А. Во-первых, возможен синтез аномальных легких цепей, не связанных с тяжелыми цепями иммуноглобулинов [31, 152]. Вторая теория рассматривает нестабильность молекулы парапротеина. Аномальный фолдинг белков происходит за счет нарушений протеолиза, в результате которых СЛЦ иммуноглобулинов становятся кинетически и термодинамически нестабильными. Олигомеры СЛЦ иммуноглобулинов образуют протофиламенты, которые, связываясь между собой, приобретают структуру Р-складчатого листа, способную изменять цвет на яблочно-зеленый в поляризованном свете [115]. Гликозаминогликаны, протеогликаны и белок

сывороточного амилоида Р поддерживают стабильность образованных амилоидных фибрилл.

С целью поиска причины неправильного фолдинга амилоидогенных СЛЦ иммуноглобулинов проведено исследование посредством полимеразной цепной реакции вариабельных генов. Показано, что обнаруженные мутации генов зародышевой линии - вариабельного домена 6а и 3г обуславливают нестабильность молекулы иммуноглобулина [115, 146].

Несмотря на проведенные исследования и имеющиеся в настоящее время данные, нет четкого и однозначного ответа на вопрос, почему происходит неправильное сворачивание белка-предшественника при амилоидозе. Вероятно, на этот процесс влияет ряд факторов, включая аномальный протеолиз, точечные мутации и посттрансляционные модификации, такие как фосфорилирование, окисление и гликирование.

Отложения амилоида описаны практически во всех тканях и органах человеческого организма, за исключением головного мозга. Несмотря на универсальность патогенетического механизма, существуют особенности поражения различных органов при ДЬ-А.

Механизм поражения и восстановления функции органов при ДЬ-А -самый интригующий вопрос, на который пока нет ответа. Парадигма органной дисфункции только вследствие нарушения архитектоники органа противоречит наблюдаемому клиническому ответу на терапию при отсутствии резорбции амилоидных отложений [138, 166]. К тому же из всех типов амилоидоза ДЬ-А характеризуется наиболее тяжелым повреждением органов и, как следствие, худшим прогнозом, несмотря на меньшую амилоидную нагрузку [132, 153]. Эти противоречия свидетельствуют о наличии дополнительных причин органной дисфункции при данном заболевании кроме ремоделирования органа вследствие отложения амилоида.

Амилоид в почках может откладываться как в сосудах, так и в паренхиме органа. В 30% случаев отложения амилоида ограничиваются только сосудистой сетью. Такое поражение характеризуется высокими показателями

протеинурии и нормальными значениями креатинина [5, 49, 165]. Мезангиальные клетки взаимодействуют с амилоидогенными СЛЦ иммуноглобулинов через рецептор SORL1, что приводит к биологической и фенотипической трансформации клеток. Мезангиальные клетки поглощают СЛЦ иммуноглобулинов, и образование амилоидных фибрилл происходит непосредственно внутри лизосомального компартмента, после чего лизосомы выводят содержимое во внеклеточное пространство [67, 68]. Помимо этого, изменённые под воздействием амилоидогенных СЛЦ иммуноглобулинов клетки, продуцируют определённые подтипы коллагена (COL1A1, COL1A2 и COL3A1), протеогликаны (MUC19, PRELP, PRG4 и TIMP3) и ферменты (GPD1 и PIK3C3), создавая таким образом уникальное микроокружение со специфическим фенотипом, которое изменяет нормальные биологические процессы [12, 27, 99, 157].

При поражении сердца депозиты амилоида откладываются перицеллюлярно - между кардиомиоцитами, а также внутри мелких артерий, питающих кардиомиоциты [97]. Отложения амилоида приводят к утолщению и снижению эластичности сердечной стенки, что лежит в основе рестриктивной кардиомиопатии [77]. Однако нарушение архитектоники сердца не является единственной причиной сердечной недостаточности при AL-А. Помимо нарушения структуры органа доказано прямое токсическое действие СЛЦ иммуноглобулинов на кардиомиоциты, даже при отсутствии отложений амилоида [78, 98, 136, 162]. Проникая внутрь кардиомиоцитов посредством пиноцитоза, СЛЦ иммуноглобулинов вызывают повреждение клеточных структур, в особенности митохондрий [43, 98, 120]. На биологических моделях показано, что циркулирующие моноклональные СЛЦ иммуноглобулинов вызывают апоптоз кардиомиоцитов посредством активации сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы и увеличения продукции активных форм кислорода [30, 73, 102].

При поражении печени депозиты амилоида откладываются преимущественно в паренхиме (66%), реже - изолированно в сосудах (13%),

сочетанное поражение наблюдается в 21% [70, 144]. Замещение нормальной ткани печени депозитами амилоида приводит к увеличению её размеров с лабораторными признаками синдрома холестаза. Клинические проявления амилоидоза печени, такие как желтуха, печеночная энцефалопатия или грубые нарушения гемостаза, как правило, наблюдают в терминальной стадии [70, 144].

При поражении нервной системы амилоид откладывается в эпиневрии, периневрии или эндоневрии, а также в сосудистой стенке и вокруг сосудов. Механизм повреждения нервных волокон до конца остается неизученным. В качестве причин рассматривают разрушение мембран нервных волокон, нарушение функции митохондрий или процессов аутофагии [15]. На ранних стадиях поражения периферической нервной системы у пациентов с AL-A преобладают сенсорные нарушения (парастезии, гипестезии). С прогрессированием заболевания присоединяются двигательные нарушения. По данным электронейромиографии обычно выявляют аксональный тип полинейропатии [81]. Вегетативная нервная система при AL-A поражается в 12% случаев. К основным проявлениям поражения вегетативной нервной системы относят нарушения моторики желудочно-кишечного тракта (74%) и ортостатическую гипотензию (71%) [114].

Суммируя результаты проведённых исследований, можно заключить, что амилоидогенные СЛЦ иммуноглобулинов изменяют биологию тканей за счёт цито- и протеотоксичности, нарушая функции органа на клеточном и молекулярном уровнях.

Критерии диагностики АЬ-А

Диагноз AL-A устанавливают на основании следующих критериев:

1. Наличия белковых конгломератов амилоида в любой ткани и/или органе, подтвержденное данными гистохимического исследования

(окрашивание красителем «Конго-красный» со специфическим яблочно-зеленым свечением в поляризованном свете);

2. Доказанной связи амилоида с моноклональной легкой цепью иммуноглобулина (иммуногистохимическое/иммунофлуоресцентное исследование амилоида, протеомный анализ на основе масс-спектрометрии или иммуно-электронной микроскопии);

3. Наличия дискразии плазматических клеток (присутствие моноклонального белка в сыворотке крови и/или в суточной моче, аномальное соотношение свободных легких цепей или клональные ПК в костном мозге);

4. Поражения крупных органов вследствие амилоидоза (сердце, почки, печень, желудочно-кишечный тракт, нервная система);

Классификация AL-А

Наиболее распространенной системой стадирования AL-A является прогностическая модель Mayo 2004/ Бигореап (см. Приложение 1), основанная на содержании маркеров поражения сердца: T/I тропонина и NT-proBNP [45, 137, 191].

В 2012 г. была создана новая система стадирования: Revised Mayo Clinic System (см. Приложение 2), которая приведена в рекомендациях NCCN (National Comprehensive Cancer Network) в 2024 г. [92].

Представленные системы стадирования основаны преимущественно на значениях кардиомаркеров, так как именно степень поражения сердца является важнейшим прогностическим фактором при этом заболевании [114, 116].

Для определения стадии поражения почек используют систему стадирования Palladini, G., 2014 г. (см. Приложение 3) [135].

Вовлечение внутренних органов в патологический процесс устанавливают на основании клинических данных и результатов дополнительных методов исследования, лишь в отдельных случаях -

гистологического исследования [59]. Критерии поражения органов представлены в Приложении 4.

Современные подходы к терапии АЬ-А

Цель терапии при AL-A - редукция клона аберрантных клеток в костном мозге и, как следствие, прекращение или уменьшение выработки амилоидогенных СЛЦ иммуноглобулинов. От степени достигнутого гематологического ответа (ГО) зависит достижение клинического (или органного) ответа [87, 134]. Достижение органного ответа является крайне важным ввиду его определяющего влияния на продолжительность и качество жизни пациентов.

Для противоопухолевого лечения AL-A применяют препараты, рекомендованные для лечения ММ. Эффективность бортезомибсодержащих режимов для лечения AL-A подтверждена в крупных проспективных исследованиях [110, 140]. Эффективность схемы BorCyDex (бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон), включая частоту и глубину ГО, выживаемость без прогрессии (ВБП) и ОВ, позволила рассматривать эту схему лечения в качестве современной стандартной терапии 1 -й линии для пациентов с AL-A. ГО наблюдается у 65-75% больных. Полного и очень хорошего частичного ответа достигают 50% пациентов. Улучшение функции органов наблюдается в 27-30% случаев [154].

В крупном рандомизированном исследовании III фазы (ANDROMEDA) изучали эффективность добавления анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба к комбинации BorCyDex у пациентов с впервые диагностированным AL-A [181]. При добавлении даратумумаба частота ГО составила 92% (против 77% на терапии BorCyDex), в том числе полная и очень хорошая частичная ремиссия (ОХЧР) - 79% (в группе сравнения - 49%). Частота органного ответа также была выше на терапии с добавлением моноклонального антитела: сердечный ответ был получен у 53% пациентов

против 22% в группе без даратумумаба, почечный ответ был достигнут у 54% против 27% [85, 181]. Таким образом, терапия по схеме DaraBorCyDex (даратумумаб, бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон) -высокоэффективный подход к терапии пациентов с впервые диагностированным AL-A. Данный вид лечения внесён в последние международные рекомендации как высокоэффективная терапия первой линии [203].

Для больных AL-А в отдельных ситуациях возможно применение препаратов из группы иммуномодуляторов. Эффективность химиотерапии по программе RCd (леналидомид, циклофосфамид, дексаметазон) для лечения AL-A оценивали в исследованиях II фазы. Согласно результатам исследования, ГО достигают 46-60% больных, а органного ответа - 46% пациентов [38, 95].

Оценка эффективности лечения AL амилоидоза

При анализе эффективности лечения у пациентов с AL-A проводится отдельная оценка гематологического и клинического (органного) ответов (см. Приложение 5 и Приложение 6) [203]. Для подтверждения результатов терапии исследование содержания парапротеина, в том числе СЛЦ иммуноглобулинов, должно быть выполнено дважды [94].

Токсичность противоопухолевых препаратов, применяемых в терапии AL - амилоидоза

Наиболее частые нежелательные побочные эффекты противоопухолевой терапии при AL-A заключаются в развитии периферической полинейропатии (1,3-21%), инфекционных осложнений (4-6%) и нейтропении (0,2-2,5%) [110]. При этом ухудшение функции сердца и почек в процессе терапии, как правило, связывают с прогрессией AL-A. Вместе с тем появляется всё больше

сведений о возможной кардио- и нефротоксичности противоопухолевых препаратов при AL-A, которые могут усугублять уже имеющуюся органную дисфункцию. Несмотря на актуальность и значимость проблемы органной токсичности, остаётся много неясных вопросов, касающихся патогенеза и методов профилактики.

Согласно консенсусу по профилактике, диагностике и лечению сердечнососудистой токсичности противоопухолевой терапии, под термином «кардиотоксичность» понимают индуцированное химиотерапией снижение фракции выброса левого желудочка, сопровождающееся появлением или усугублением симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1, 50]. Критерием кардиотоксичности считают снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10% от исходного значения, или в абсолютном выражении она должна составлять менее 53%. Для ранней диагностики кардиотоксичности, помимо визуализационных методов, могут быть также использованы высокочувствительные биомаркеры, такие как тропонин I или Т. Повышение данного маркера в динамике прогнозирует вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений в 84% случаев [34]. Прогностическое значение натрийуретических пептидов (BNP или NT-proBNP) менее значимо [96]. Однако повышение концентрации NT-proBNP при наличии клинической картины или инструментально подтверждённом ухудшении функционального состояния миокарда также указывает на развитие кардиоваскулярной токсичности [56, 113, 124].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хышова Виктория Александровна, 2026 год

Список литературы

1. Васюк Ю.А., Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Шупенина Е.Ю., Баллюзек М.Ф., Баринова И.В., Виценя М.В., Давыдкин И.Л., Дундуа Д.П., Дупляков Д.В., Затейщиков Д.А., Золотовская И.А., Конради А.О., Лопатин Ю.М., Моисеева О.М., Недогода С.В., Недошивин А.О., Ники Б.Ю.Н. Согласованное мнение российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии / Б. Ю. Н. Васюк Ю.А., Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Шупенина Е.Ю., Баллюзек М.Ф., Баринова И.В., Виценя М.В., Давыдкин И.Л., Дундуа Д.П., Дупляков Д.В., Затейщиков Д.А., Золотовская И.А., Конради А.О., Лопатин Ю.М., Моисеева О.М., Недогода С.В., Недошивин А.О., Ники // Российский кардиологический журнал - 2021. - Т. 26 - № 9 - 152-233с.

2. Галлямов М.Г. Значение факторов гипоксии и дисфункции эндотелия в поражении почек при ожирении / М. Г. Галлямов, Е. А. Сагинова, М. М. Северова, Л. М. Самоходская, Т. Н. Краснова, В. И. Шоломова, Ю. Д. Сорокин, Н. А. Мухин // Терапевтический архив - 2013. - Т. 85 - № 6 - 31-37с.

3. Пизов А.В., Пизов Н.А., Скачкова О.А. П.Н.В. Эндотелиальная функция в норме и при патологии / П. Н. В. Пизов А.В., Пизов Н.А., Скачкова О.А. // Медицинский Совет - 2019. - № 6 - 154-159с.

4. Подзолков В.И. С.Т.А. Эндотелиальная дисфункция у больных с контролируемой и неконтролируемой артериальной гипертензией / С. Т. А. Подзолков В.И. // Терапевтический архив - 2021. - Т. 91 - № 9 - 108-114с.

5. Рамеев В.В. Амилоидоз: современные методы диагностики и лечения / В. В. Рамеев, Л. В. Козловская // Врач. Инновации в нефрологии - 2013. - Т. 1 - 58-60с.

6. Стахова Т.Ю. Клиническое значение определения маркеров дисфункции эндотелия (эндотелин-1, микроальбуминурия) и поражения тубулоинтерстициальной ткани (2-микро-глобулин, моноцитарный хемотаксический белок-1) у пациентов с артериальной гипертонией и нарушением обмена мо / Т. Ю. Стахова, А. В. Щербак, Л. В. Козловская, М. В. Таранова, И. М. Балкаров // Терапевтический архив - 2014. - Т. 86 - №2 6 - 45-51с.

7. Струкова С.М. Основы физиологии гемостаза / С. М. Струкова - 2013.

- 186с.

8. Abu-Saleh N. Combination of hyperglycaemia and hyperlipidaemia induces endothelial dysfunction: Role of the endothelin and nitric oxide systems / N. Abu-Saleh, H. Yaseen, S. Kinaneh, M. Khamaisi, Z. Abassi // J. Cell. Mol. Med. - 2021.

- Т. 25 - № 4 - 1884-1895с.

9. Alaggio R. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms / R. Alaggio, C. Amador, I. Anagnostopoulos, W. Xiao // Leukemia - 2022. - Т. 36 - № 7 - 1720-1748с.

10. Alali Y. Bortezomib-Induced Perimyocarditis in a Multiple Myeloma Patient: A Case Report / Y. Alali, M. Baljevic // Case Rep. Oncol. - 2021. - Т. 14 -№ 3 - 1853-1859с.

11. Alwitry A. Vascular amyloidosis causing spontaneous mediastinal haemorrhage with haemothorax / A. Alwitry, E. T. Brackenbury, F. D. Beggs, I. Soomro // Eur. J. Cardio-thoracic Surg. - 2001. - Т. 20 - № 4 - 871-873с.

12. Ami D. In situ characterization of protein aggregates in human tissues affected by light chain amyloidosis: a FTIR microspectroscopy study / D. Ami, F. Lavatelli, P. Rognoni, G. Palladini, S. Raimondi, S. Giorgetti, L. Monti, S. M. Doglia, A. Natalello, G. Merlini // Sci. Rep. - 2016. - Т. 6 - № March - 1-12с.

13. Aparci M. Endothelin and endothelial dysfunction / M. Aparci, Z. Isilak, O. Uz, M. Yalcin, U. Kucuk // Angiology - 2015. - Т. 66 - № 5 - 488-489с.

14. Arahata M. Coagulation and fibrinolytic features in AL amyloidosis with

abnormal bleeding and usefulness of tranexamic acid / M. Arahata, H. Takamatsu, E. Morishita, Y. Kadohira, S. Yamada, A. Ichinose, H. Asakura // Int. J. Hematol. -2020. - T. 111 - № 4 - 550-558c.

15. Asiri M.M.H. Amyloid Proteins and Peripheral Neuropathy / M. M. H. Asiri, S. Engelsman, N. Eijkelkamp, J. W. M. Höppener // Cells - 2020. - T. 9 - № 6.

16. Baker K.R. Light Chain Amyloidosis: Epidemiology, Staging, and Prognostication / K. R. Baker // Methodist Debakey Cardiovasc. J. - 2022. - T. 18 - № 2 - 27-35c.

17. Barbour S.J. Disease-specific risk of venous thromboembolic events is increased in idiopathic glomerulonephritis / S. J. Barbour, A. Greenwald, O. Djurdjev, A. Levin, M. A. Hladunewich, P. H. Nachman, S. L. Hogan, D. C. Cattran, H. N. Reich // Kidney Int. - 2012. - T. 81 - № 2 - 190-195c.

18. Barton M. Prevention and endothelial therapy of coronary artery disease / M. Barton // Curr. Opin. Pharmacol. - 2013. - T. 13 - № 2 - 226-241c.

19. Basset M. Letter to Blood Nonlymphoplasmacytic lymphomas associated with light-chain amyloidosis / M. Basset, I. Defrancesco, P. Milani, M. Nuvolone, S. Rattotti, A. Foli, S. Mangiacavalli, M. Varettoni, P. Benvenuti, C. S. Cartia, M. Paulli, G. Merlini, L. Arcaini, G. Palladini - 2020. - T. 135 - № 4 - 293-296c.

20. Basset M. Localized immunoglobulin light chain amyloidosis: Novel insights including prognostic factors for local progression / M. Basset, K. Hummedah, C. Kimmich, K. Veelken, T. Dittrich, S. Brandelik, M. Kreuter, J. Hassel, N. Bosch, C. Stuhlmann-Laeisz, N. Blank, C. Müller-Tidow, C. Röcken, U. Hegenbart, S. Schönland // Am. J. Hematol. - 2020. - T. 95 - № 10 - 1158-1169c.

21. Basset M. Lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis: results from a large cohort of patients with long follow-up / M. Basset, C. R. Kimmich, N. Schreck, J. Krzykalla, T. Dittrich, K. Veelken, H. Goldschmidt, A. Seckinger, D. Hose, A. Jauch, C. Müller-Tidow, A. Benner, U. Hegenbart, S. O. Schönland // Br. J. Haematol. - 2021. - T.

195 - № 2 - 230-243c.

22. Berghoff M. Endothelial dysfunction precedes C-fiber abnormalities in primary (AL) amyloidosis / M. Berghoff, M. Kathpal, F. Khan, M. Skinner, R. Falk, R. Freeman // Ann. Neurol. - 2003. - T. 53 - № 6 - 725-730c.

23. Bever K.M. Risk factors for venous thromboembolism in immunoglobulin light chain amyloidosis / K. M. Bever, L. I. Masha, F. Sun, L. Stern, A. Havasi, J. L. Berk, V. Sanchorawala, D. C. Seldin, J. M. Sloan // Haematologica - 2016. - T. 101 - № 1 - 86-90c.

24. Bezard M. Dexamethasone is associated with early deaths in light chain amyloidosis patients with severe cardiac involvement / M. Bezard, S. Oghina, D. Vitiello, M. Kharoubi, E. Kordeli, A. Galat, A. Zaroui, S. Guendouz, F. Gilles, J. Shourick, D. Hamon, V. Audard, E. Teiger, E. Poullot, V. Molinier-Frenkel, F. Lemonnier, O. Agbulut, F. Le Bras, T. Damy // PLoS One - 2021. - T. 16 - № 9 Sepember - 1-16c.

25. Bochtler T. Hyperdiploidy is less frequent in AL amyloidosis compared with monoclonal gammopathy of undetermined significance and inversely associated with translocation t(11;14) / T. Bochtler, U. Hegenbart, C. Heiss, A. Benner, M. Moos, A. Seckinger, S. Pschowski-Zuck, D. Kirn, K. Neben, C. R. Bartram, A. D. Ho, H. Goldschmidt, D. Hose, A. Jauch, S. O. Schonlandl // Blood -2011. - T. 117 - № 14 - 3809-3815c.

26. Böger, R. H., Bode-Böger, S. M., Szuba, A., Tsao, P. S., Chan, J. R., Tangphao, O., Blaschke T.F. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): A novel risk factor for endothelial dysfunction: Its role in hypercholesterolemia / T. F. Böger, R. H., Bode-Böger, S. M., Szuba, A., Tsao, P. S., Chan, J. R., Tangphao, O., Blaschke // Circulation - 1998. - T. 98 - № 18 - 1842-1847c.

27. Bohne S. Cleavage of AL amyloid proteins and AL amyloid deposits by cathepsins B, K, and L / S. Bohne, K. Sletten, R. Menard, F. Bühling, S. Vöckler, E. Wrenger, A. Roessner, C. Röcken // J. Pathol. - 2004. - T. 203 - № 1 - 528-537c.

28. Boyle E.M. The genomic landscape of plasma cells in systemic light chain

amyloidosis / E. M. Boyle, C. Ashby, C. P. Wardell, D. Rowczenio, S. Sachchithanantham, Y. Wang, S. K. Johnson, M. A. Bauer, N. Weinhold, M. F. Kaiser, D. C. Johnson, J. R. Jones, C. Pawlyn, P. Proszek, C. Schinke, T. Facon, C. Dumontet, F. E. Davies, G. J. Morgan, B. A. Walker, A. D. Wechalekar // Blood -2018. - T. 132 - № 26 - 2775-2777c.

29. Bras F. Le Sequential cyclophosphamide-bortezomib-dexamethasone unmasks the harmful cardiac effect of dexamethasone in primary light-chain cardiac amyloidosis / F. Le Bras, V. Molinier-Frenkel, A. Guellich, J. Dupuis, K. Belhadj, S. Guendouz, K. Ayad, M. Colombat, N. Benhaiem, C. M. Tissot, A. Hulin, A. Jaccard, T. Damy // Eur. J. Cancer - 2017. - T. 76 - 183-187c.

30. Brenner D.A. Human Amyloidogenic Light Chains Directly Impair Cardiomyocyte Function Through an Increase in Cellular Oxidant Stress / D. A. Brenner, M. Jain, D. R. Pimentel, B. Wang, L. H. Connors, M. Skinner, C. S. Apstein, R. Liao // Circ. Res. - 2004. - T. 94 - № 8 - 1008-1010c.

31. Buxbaum J.N. Abnormal immunoglobulin synthesis in monoclonal immunoglobulin light chain and light and heavy chain deposition disease / J. N. Buxbaum // Amyloid - 2001. - T. 8 - № 2 - 84-93c.

32. Buxbaum J.N. Amyloid nomenclature 2022: update, novel proteins, and recommendations by the International Society of Amyloidosis (ISA) Nomenclature Committee / J. N. Buxbaum, A. Dispenzieri, D. S. Eisenberg, M. Fandrich, G. Merlini, M. J. M. Saraiva, Y. Sekijima, P. Westermark // Amyloid - 2022. - T. 29 -№ 4 - 213-219c.

33. Qaldir M.V. The effect of high-dose steroid treatment used for the treatment of acute demyelinating diseases on endothelial and cardiac functions / M. V. Qaldir, G. K. Qelik, O. Qift?i, i. H. Muderrisoglu // Anatol. J. Cardiol. - 2017. - T. 17 - № 5 - 392-397c.

34. Cardinale D. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy / D. Cardinale, M. T. Sandri, A. Colombo, N. Colombo, M. Boeri, G. Lamantia, M. Civelli, F. Peccatori, G.

Martinelli, C. Fiorentini, C. M. Cipolla // Circulation - 2004. - T. 109 - № 22 -2749-2754c.

35. Cariou E. New Oral Anticoagulants vs. Vitamin K Antagonists Among Patients With Cardiac Amyloidosis: Prognostic Impact / E. Cariou, K. Sanchis, K. Rguez, V. Blanchard, S. Cazalbou, P. Fournier, A. Huart, M. Roussel, P. Cintas, M. Galinier, D. Carrié, P. Maury, Y. Lavie-Badie, O. Lairez // Front. Cardiovasc. Med.

- 2021. - T. 8 - № November - 1-8c.

36. Chakraborty R. Reduced early mortality with Daratumumab-based frontline therapy in AL amyloidosis: A retrospective cohort study / R. Chakraborty, D. Bhutani, M. Mapara, R. Reshef, M. S. Maurer, J. Radhakrishnan, S. Lentzsch // Am. J. Hematol. - 2024. - T. 99 - № 3 - 477-479c.

37. Choufani E.B. Acquired factor X deficiency in patients with amyloid light-chain amyloidosis: Incidence, bleeding manifestations, and response to high-dose chemotherapy / E. B. Choufani, V. Sanchorawala, T. Ernst, K. Quillen, M. Skinner, D. G. Wright, D. C. Seldin // Blood - 2001. - T. 97 - № 6 - 1885-1887c.

38. Cibeira M.T. A phase II trial of lenalidomide, dexamethasone and cyclophosphamide for newly diagnosed patients with systemic immunoglobulin light chain amyloidosis / M. T. Cibeira, A. Oriol, J. J. Lahuerta, M. V. Mateos, J. de la Rubia, M. T. Hernández, M. Granell, C. Fernández de Larrea, J. F. San Miguel, J. Bladé // Br. J. Haematol. - 2015. - T. 170 - № 6 - 804-813c.

39. Colucci G. Effective therapy with tranexamic acid in a case of chronic disseminated intravascular coagulation with acquired a2-antiplasmin deficiency associated with AL amyloidosis / G. Colucci, L. Alberio, M. Jahns, P. Keller, S. Steiner, I. Rüsges-Wolter, B. Lammle // Thromb. Haemost. - 2009. - T. 102 - № 6

- 1285-1287c.

40. Crotty T.B. Amyloidosis and endomyocardial biopsy: Correlation of extent and pattern of deposition with amyloid immunophenotype in 100 cases / T. B. Crotty, C. Y. Li, W. D. Edwards, V. J. Suman // Cardiovasc. Pathol. - 1995. - T. 4

- № 1 - 39-42c.

41. Cuenca I. Immunogenetic characterization of clonal plasma cells in systemic light-chain amyloidosis / I. Cuenca, D. Alameda, B. Sanchez-Vega, D. Gomez-Sanchez, D. Alignani, M. Lasa, E. Onecha, R. Lecumberri, F. Prosper, E. M. Ocio, M. E. González, A. García de Coca, J. De La Rubia, M. Gironella, L. Palomera, A. Oriol, M. Casanova, V. Cabañas, F. Taboada, A. Pérez-Montaña, F. De Arriba, N. Puig, G. Carreño-Tarragona, S. Barrio, J. Enrique de la Puerta, A. Ramirez-Payer, I. Krsnik, J. J. Bargay, J. J. Lahuerta, M. V. Mateos, J. F. San-Miguel, B. Paiva, J. Martinez-Lopez // Leukemia - 2021. - T. 35 - №№ 1 - 245-249c.

42. Dinner S. Lenalidomide, melphalan and dexamethasone in a population of patients with immunoglobulin light chain amyloidosis with high rates of advanced cardiac involvement / S. Dinner, W. Witteles, A. Afghahi, R. Witteles, S. Arai, R. Lafayette, S. L. Schrier, M. Liedtke // Haematologica - 2013. - T. 98 - № 10 -1593-1599c.

43. Diomede L. Cardiac Light Chain Amyloidosis: The Role of Metal Ions in Oxidative Stress and Mitochondrial Damage / L. Diomede, M. Romeo, P. Rognoni, M. Beeg, C. Foray, E. Ghibaudi, G. Palladini, R. A. Cherny, L. Verga, G. L. Capello, V. Perfetti, F. Fiordaliso, G. Merlini, M. Salmona // Antioxidants Redox Signal. -2017. - T. 27 - № 9 - 567-582c.

44. Dispenzieri A. Discordance between serum cardiac biomarker and immunoglobulin-free light-chain response in patients with immunoglobulin light-chain amyloidosis treated with immune modulatory drugs / A. Dispenzieri, D. Dingli, S. K. Kumar, S. V. Rajkumar, M. Q. Lacy, S. Hayman, F. Buadi, S. Zeldenrust, N. Leung, K. Detweiler-Short, J. A. Lust, S. J. Russell, R. A. Kyle, M. A. Gertz // Am. J. Hematol. - 2010. - T. 85 - № 10 - 757-759c.

45. Dispenzieri A. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: A staging system for primary systemic amyloidosis / A. Dispenzieri, M. A. Gertz, R. A. Kyle, M. Q. Lacy, M. F. Burritt, T. M. Therneau, P. R. Greipp, T. E. Witzig, J. A. Lust, S. V. Rajkumar, R. Fonseca, S. R. Zeldenrust, C. G. A. McGregor, A. S. Jaffe // J. Clin. Oncol. - 2004. - T. 22 - № 18 - 3751-

3757c.

46. Dispenzieri A. Soluble suppression of tumorigenicity 2 (sST2), but not galactin-3, adds to prognostication in patients with systemic AL amyloidosis independent of NT-proBNP and troponin T / A. Dispenzieri, M. A. Gertz, A. Saenger, S. K. Kumar, M. Q. Lacy, F. K. Buadi, D. Dingli, N. Leung, S. Zeldenrust, S. R. Hayman, P. Kapoor, M. Grogan, L. Hwa, S. J. Russell, R. S. Go, S. V. Rajkumar, R. A. Kyle, A. Jaffe // Am. J. Hematol. - 2015. - T. 90 - № 6 - 524-528c.

47. Drachman D.B. Syndrome of Acquired Factor X Deficiency and Systemic Amyloidosis — In Vivo Studies of the Metabolic Fate of Factor X / D. B. Drachman // N. Engl. J. Med. - 1977. - T. 297 - № 2 - 81-85c.

48. Dubrey S.W. Bortezomib in a phase 1 trial for patients with relapsed AL amyloidosis: Cardiac responses and overall effects / S. W. Dubrey, D. E. Reece, V. Sanchorawala, U. Hegenbart, G. Merlini, G. Palladini, J. P. Fermand, R. A. Vescio, J. Blade, L. T. Heffner, H. Hassoun, X. Liu, C. Enny, P. Ramaswami, Y. Elsayed, H. Van De Velde, S. Mortimer, A. Cakana, R. L. Comenzo // Qjm - 2011. - T. 104

- № 11 - 957-970c.

49. Eirin A. Clinical features of patients with immunoglobulin light chain amyloidosis (AL) with vascular-limited deposition in the kidney / A. Eirin, M. V. Irazabal, M. A. Gertz, A. Dispenzieri, M. Q. Lacy, S. Kumar, S. Sethi, S. H. Nasr, L. D. Cornell, M. E. Fidler, F. C. Fervenza, N. Leung // Nephrol. Dial. Transplant.

- 2012. - T. 27 - № 3 - 1097-1101c.

50. Eschenhagen T. Cardiovascular side effects of cancer therapies: A position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology / T. Eschenhagen, T. Force, M. S. Ewer, G. W. De Keulenaer, T. M. Suter, S. D. Anker, M. Avkiran, E. De Azambuja, J. L. Balligand, D. L. Brutsaert, G. Condorelli, A. Hansen, S. Heymans, J. A. Hill, E. Hirsch, D. Hilfiker-Kleiner, S. Janssens, S. De Jong, G. Neubauer, B. Pieske, P. Ponikowski, M. Pirmohamed, M. Rauchhaus, D. Sawyer, P. H. Sugden, J. Wojta, F. Zannad, A. M. Shah // Eur. J. Heart Fail. -

2011. - T. 13 - № 1 - 1-10c.

51. Feng D.L. Intracardiac thrombosis and embolism in patients with cardiac amyloidosis / D. L. Feng, W. D. Edwards, J. K. Oh, K. Chandrasekaran, M. Grogan, M. W. Martinez, I. I. Syed, D. A. Hughes, J. A. Lust, A. S. Jaffe, M. A. Gertz, K. W. Klarich // Circulation - 2007. - T. 116 - № 21 - 2420-2426c.

52. Feng D.L. Intracardiac thrombosis and anticoagulation therapy in cardiac amyloidosis / D. L. Feng, I. S. Syed, M. Martinez, J. K. Oh, A. S. Jaffe, M. Grogan, W. D. Edwards, M. A. Gertz, K. W. Klarich // Circulation - 2009. - T. 119 - № 18

- 2490-2497c.

53. Fonseca R. The recurrent IgH translocations are highly associated with nonhyperdiploid variant multiple myeloma / R. Fonseca, C. S. Debes-Marun, E. B. Picken, G. W. Dewald, S. C. Bryant, J. M. Winkler, E. Blood, M. M. Oken, R. Santana-Dávila, N. González-Paz, R. A. Kyle, M. A. Gertz, A. Dispenzieri, M. Q. Lacy, P. R. Greipp // Blood - 2003. - T. 102 - № 7 - 2562-2567c.

54. Fotiou D. Thrombotic and bleeding complications in patients with AL amyloidosis / D. Fotiou, F. Theodorakakou, S. Spiliopoulou, M. Gavriatopoulou, M. Migkou, N. Kanellias, E. Eleutherakis-Papaiakovou, P. Malandrakis, I. Dialoupi, M. Roussou, I. Ntanasis-Stathopoulos, E. Terpos, M. A. Dimopoulos, E. Kastritis // Br. J. Haematol. - 2024. - T. 204 - № 5 - 1816-1824c.

55. Franco D.A. Protective role of clusterin in preserving endothelial function in AL amyloidosis / D. A. Franco, S. Truran, C. Burciu, D. D. Gutterman, A. Maltagliati, V. Weissig, P. Hari, R. Q. Migrino // Atherosclerosis - 2012. - T. 225

- № 1 - 220-223c.

56. Gaggin H.K. Biomarkers and diagnostics in heart failure / H. K. Gaggin, J. L. Januzzi // Biochim. Biophys. Acta - Mol. Basis Dis. - 2013. - T. 1832 - № 12 -2442-2450c.

57. Gamba G. Abnormalities in thrombin-antithrombin pathway in AL amyloidosis / G. Gamba, N. Montani, E. Anesi, G. Palladini, F. Lorenzutti, V. Perfetti, G. Merlini // Amyloid - 1999. - T. 6 - № 4 - 273-277c.

58. Gertz M.A. Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2019 update on diagnosis, prognosis, and treatment / M. A. Gertz // Am. J. Hematol. - 2019. - T. 95

- № 7 - 848-860c.

59. Gertz M.A. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): A consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis / M. A. Gertz, R. Comenzo, R. H. Falk, J. P. Fermand, B. P. Hazenberg, P. N. Hawkins, G. Merlini, P. Moreau, P. Ronco, V. Sanchorawala, O. Sezer, A. Solomon, G. Grateau // Am. J. Hematol. -2005. - T. 79 - № 4 - 319-328c.

60. Gibbs S.D.J. Transient Post Chemotherapy Rise in NT Pro-BNP in AL Amyloidosis : Implications for Organ Response Assessment. / S. D. J. Gibbs, M. De Cruz, P. T. Sattianayagam, H. J. Lachmann, J. D. Gillmore, P. N. Hawkins, A. D. Wechalekar // Blood - 2009. - T. 114 - № 22 - 1791c.

61. Goggins M.G. Soluble adhesion molecules in inflammatory bowel disease / M. G. Goggins, J. Goh, M. A. O'connell, D. G. Weir, D. Kelleher, N. Mahmud // Ir. J. Med. Sci. - 2001. - T. 170 - № 2 - 107-111c.

62. Gordon-Cappitelli J. Prophylactic anticoagulation in adult patients with nephrotic syndrome / J. Gordon-Cappitelli, M. J. Choi // Clin. J. Am. Soc. Nephrol.

- 2020. - T. 15 - № 1 - 123-125c.

63. Greipp P.R. Factor X deficiency in amyloidosis: A critical review / P. R. Greipp, R. A. Kyle, E. J. W. Bowie // Am. J. Hematol. - 1981. - T. 11 - № 4 - 443-450c.

64. Gyamlani G. Association of serum albumin level and venous thromboembolic events in a large cohort of patients with nephrotic syndrome / G. Gyamlani, M. Z. Molnar, J. L. Lu, K. Sumida, K. Kalantar-Zadeh, C. P. Kovesdy // Nephrol. Dial. Transplant. - 2017. - T. 32 - № 1 - 157-164c.

65. Halligan C.S. Natural history of thromboembolism in AL amyloidosis / C. S. Halligan, M. Q. Lacy, S. V. Rajkumar, A. Dispenzieri, T. E. Witzig, J. A. Lust, R. Fonseca, M. A. Gertz, R. A. Kyle, R. K. Pruthi - 2006. - T. 13 - № March - 31-

36c.

66. Hausfater P. AL cardiac amyloidosis and arterial thromboembolic events / P. Hausfater, N. Costedoat-Chalumeau, Z. Amoura, P. Cacoub, T. Papo, G. Grateau, V. Leblond, P. Godeau, J. C. Piette // Scand. J. Rheumatol. - 2005. - T. 34 - № 4 -315-319c.

67. Herrera G.A. Glomerulopathy Light Chain-Mesangial Cell Interactions: Sortilin-Related Receptor (SORL1) and Signaling / G. A. Herrera, L. del Pozo-Yauner, J. Teng, C. Zeng, X. Shen, T. Moriyama, V. Ramirez Alcantara, B. Liu, E. A. Turbat-Herrera // Kidney Int. Reports - 2021. - T. 6 - № 5 - 1379-1396c.

68. Herrera G.A. Understanding Mesangial Pathobiology in AL-Amyloidosis and Monoclonal Ig Light Chain Deposition Disease / G. A. Herrera, J. Teng, E. A. Turbat-Herrera, C. Zeng, L. del Pozo-Yauner // Kidney Int. Reports - 2020. - T. 5 - № 11 - 1870-1893c.

69. Hindricks G. ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) / G. Hindricks, T. Potpara, N. Dagres, C. L. Watkins // Eur. Heart J. - 2021. - T. 42 - № 5 - 373-498c.

70. Horner B.J. Acute Liver Failure Secondary to AL Amyloidosis / B. J. Horner // Clin. Med. Rev. Case Reports - 2017. - T. 4 - № 2 - 2-5c.

71. Hoshino Y. Bleeding tendency caused by the deposit of amyloid substance in the perivascular region / Y. Hoshino, K. Hatake, K. Muroi, S. Tsunoda, T. Suzuki, A. Miwa, S. Sakamoto, Y. Miura // Intern. Med. - 1993. - T. 32 - № 11 - 879-881c.

72. Hussain AS, Hari P, Brazauskas R, Arce-Lara C, Pasquini M, Hamadani M D.A. Changes in cardiac biomarkers with bortezomib treatment in patients with advanced cardiac amyloidosis / D. A. Hussain AS, Hari P, Brazauskas R, Arce-Lara C, Pasquini M, Hamadani M // Am. J. Hematol. - 2015. - T. 90 - № 11 - 211-212c.

73. Imperlini E. Proteotoxicity in cardiac amyloidosis: Amyloidogenic light chains affect the levels of intracellular proteins in human heart cells / E. Imperlini, M. Gnecchi, P. Rognoni, E. Sabido, M. C. Ciuffreda, G. Palladini, G. Espadas, F.

M. Mancuso, M. Bozzola, G. Malpasso, V. Valentini, G. Palladini, S. Orru, G. Ferraro, P. Milani, S. Perlini, F. Salvatore, G. Merlini, F. Lavatelli // Sci. Rep. -2017. - T. 7 - № 1 - 1-19c.

74. Inoue A. The human endothelin family: Three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separate genes / A. Inoue, M. Yanagisawa, S. Kimura, Y. Kasuya, T. Miyauchi, K. Goto, T. Masaki // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1989. - T. 86 - № 8 - 2863-2867c.

75. Iwadate D. The long-term outcomes after VAD plus SCT therapy in a patient with AL amyloidosis and severe factor X deficiency / D. Iwadate, E. Hasegawa, J. Hoshino, N. Hayami, K. Sumida, M. Yamanouchi, A. Sekine, M. Kawada, R. Hiramatsu, T. Suwabe, N. Sawa, M. Yuasa, A. Wake, T. Fujii, K. Ohashi, K. Takaichi, Y. Ubara // Intern. Med. - 2018. - T. 57 - № 5 - 701-706c.

76. Jaccard A. Efficacy of bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone in treatment-naive patients with high-risk cardiac AL amyloidosis (Mayo Clinic stage III) / A. Jaccard, R. L. Comenzo, P. Hari, P. N. Hawkins, M. Roussel, P. Morel, M. Macro, J. L. Pellegrin, E. Lazaro, D. Mohty, P. Mercie, O. Decaux, J. Gillmore, D. Lavergne, F. Bridoux, A. D. Wechalekar, C. P. Venner // Haematologica - 2014.

- T. 99 - № 9 - 1479-1485c.

77. Jan M. Griffin, Hannah Rosenblum M.S.M. Pathophysiology and Therapeutic Approaches to Cardiac Amyloidosis / M. S. M. Jan M. Griffin, Hannah Rosenblum // Circ. Res. - 2021. - T. 128 - № 10 - 1554-1575c.

78. Jordan T.L. Light chain amyloidosis induced inflammatory changes in cardiomyocytes and adipose-derived mesenchymal stromal cells / T. L. Jordan, K. Maar, K. R. Redhage, P. Misra, L. M. Blancas-Mejia, C. J. Dick, J. S. Wall, A. Williams, A. B. Dietz, A. J. van Wijnen, Y. Lin, M. Ramirez-Alvarado // Leukemia

- 2020. - T. 34 - № 5 - 1383-1393c.

79. Jr. G.M. Vascular endothelium: nature's blood-compatible container / G. M. Jr. // Ann N Y Acad Sci. - 1987. - 5-11c.

80. Kang S.A. The effect of soluble E-selectin on tumor progression and

metastasis / S. A. Kang, C. A. Blache, S. Bajana, N. Hasan, M. Kamal, Y. Morita, V. Gupta, B. Tsolmon, S. K. Suh, D. G. Gorenstein, W. Razaq, H. Rui, T. Tanaka // BMC Cancer - 2016. - T. 16 - № 1 - 1-13c.

81. Kapoor M. Diagnosis of amyloid neuropathy / M. Kapoor, A. M. Rossor, Z. Jaunmuktane, M. P. T. Lunn, M. M. Reilly // Pract. Neurol. - 2019. - T. 19 - № 3 - 250-258c.

82. Kastritis E. Efficacy of lenalidomide as salvage therapy for patients with AL amyloidosis / E. Kastritis, M. Gavriatopoulou, M. Roussou, T. Bagratuni, M. Migkou, D. Fotiou, D. C. Ziogas, N. Kanellias, E. Eleutherakis-Papaiakovou, I. Dialoupi, I. Ntanasis-Stathopoulos, M. Spyropoulou-Vlachou, E. Psimenou, H. Gakiopoulou, S. Marinaki, E. Papadopoulou, A. Ntalianis, E. Terpos, M. A. Dimopoulos // Amyloid - 2018. - T. 25 - № 4 - 234-241c.

83. Kastritis E. Carfilzomib-induced endothelial dysfunction, recovery of proteasome activity, and prediction of cardiovascular complications: a prospective study / E. Kastritis, A. Laina, G. Georgiopoulos, M. Gavriatopoulou, E. D. Papanagnou, E. Eleutherakis-Papaiakovou, D. Fotiou, N. Kanellias, I. Dialoupi, N. Makris, E. Manios, M. Migkou, M. Roussou, M. Kotsopoulou, K. Stellos, E. Terpos, I. P. Trougakos, K. Stamatelopoulos, M. A. Dimopoulos // Leukemia - 2021. - T. 35 - № 5 - 1418-1427c.

84. Kastritis E. Clinical and prognostic significance of serum levels of von Willebrand factor and ADAMTS-13 antigens in AL amyloidosis / E. Kastritis, I. Papassotiriou, E. Terpos, M. Roussou, M. Gavriatopoulou, A. Komitopoulou, C. Skevaki, E. Eleutherakis-Papaiakovou, C. Pamboucas, E. Psimenou, E. Manios, S. Giannouli, M. Politou, H. Gakiopoulou, E. Papadopoulou, K. Stamatelopoulos, A. Tasidou, M. A. Dimopoulos // Blood - 2016. - T. 128 - № 3 - 405-409c.

85. Kastritis E. Subcutaneous daratumumab + bortezomib, cyclophosphamide, and dexamethasone (VCd) in patients with newly diagnosed light chain (AL) amyloidosis: Updated results from the phase 3 ANDROMEDA study. / E. Kastritis, V. Sanchorawala, G. Merlini // J. Clin. Oncol. - 2021. - T. 39 - № 15_suppl -

8003c.

86. Kastritis E. A phase 1/2 study of lenalidomide with low-dose oral cyclophosphamide and low-dose dexamethasone (RdC) in AL amyloidosis / E. Kastritis, E. Terpos, M. Roussou, M. Gavriatopoulou, C. Pamboukas, I. Boletis, S. Marinaki, T. Apostolou, N. Nikitas, G. Gkortzolidis, E. Michalis, S. Delimpasi, M. A. Dimopoulos // Blood - 2012. - T. 119 - № 23 - 5384-5390c.

87. Kaufman G.P. Kinetics of organ response and survival following normalization of the serum free light chain ratio in AL amyloidosis / G. P. Kaufman, A. Dispenzieri, M. A. Gertz, M. Q. Lacy, F. K. Buadi, S. R. Hayman, N. Leung, D. Dingli, J. A. Lust, Y. Lin, P. Kapoor, R. S. Go, S. R. Zeldenrust, R. A. Kyle, S. V. Rajkumar, S. K. Kumar // Am. J. Hematol. - 2015. - T. 90 - № 3 - 181-186c.

88. Kempf T. The transforming growth factor-ß superfamily member growth-differentiation factor-15 protects the heart from ischemia/reperfusion injury / T. Kempf, M. Eden, J. Strelau, M. Naguib, C. Willenbockel, J. Tongers, J. Heineke, D. Kotlarz, J. Xu, J. D. Molkentin, H. W. Niessen, H. Drexler, K. C. Wollert // Circ. Res. - 2006. - T. 98 - № 3 - 351-360c.

89. Kohan D.E. Endothelin antagonists for diabetic and non-diabetic chronic kidney disease / D. E. Kohan, D. M. Pollock // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2013. - T. 76 - № 4 - 573-579c.

90. Kourelis T. V. Presentation and Outcomes of Localized Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis: The Mayo Clinic experience / T. V. Kourelis, F. K. Buadi, S. K. Kumar, M. A. Gertz, M. Q. Lacy, P. Kapoor, R. S. Go, J. A. Lust, S. R. Hayman, Y. Hwa, S. V. Rajkumar, S. R. Zeldenrust, S. J. Russell, D. Dingli, Y. Lin, N. Leung, R. A. Kyle, W. Gonsalves, A. Dispenzieri // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. - 2015. - T. 15 - № September - S51c.

91. Kumar N. Global epidemiology of amyloid light-chain amyloidosis / N. Kumar, N. J. Zhang, D. Cherepanov, D. Romanus, M. Hughes, D. V. Faller // Orphanet J. Rare Dis. - 2022. - T. 17 - № 1 - 1-10c.

92. Kumar S. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis

incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements / S. Kumar, A. Dispenzieri, M. Q. Lacy, S. R. Hayman, F. K. Buadi, C. Colby, K. Laumann, S. R. Zeldenrust, N. Leung, D. Dingli, P. R. Greipp, J. A. Lust, S. J. Russell, R. A. Kyle, S. V. Rajkumar, M. A. Gertz // J. Clin. Oncol. - 2012. - T. 30

- № 9 - 989-995c.

93. Kumar S. High incidence of gastrointestinal tract bleeding after autologous stem cell transplant for primary systemic amyloidosis / S. Kumar, A. Dispenzieri, M. Q. Lacy, M. R. Litzow, M. A. Gertz // Bone Marrow Transplant. - 2001. - T. 28

- № 4 - 381-385c.

94. Kumar S. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. / S. Kumar, B. Paiva, K. C. Anderson, B. Durie, O. Landgren, P. Moreau, N. Munshi, S. Lonial, J. Blade, M.-V. Mateos, M. Dimopoulos, E. Kastritis, M. Boccadoro, R. Orlowski, H. Goldschmidt, A. Spencer, J. Hou, W. J. Chng, S. Z. Usmani, E. Zamagni, K. Shimizu, S. Jagannath, H. E. Johnsen, E. Terpos, A. Reiman, R. A. Kyle, P. Sonneveld, P. G. Richardson, P. McCarthy, H. Ludwig, W. Chen, M. Cavo, J.-L. Harousseau, S. Lentzsch, J. Hillengass, A. Palumbo, A. Orfao, S. V. Rajkumar, J. S. Miguel, H. Avet-Loiseau // Lancet. Oncol. - 2016. - T. 17 - № 8 - e328-e346c.

95. Kumar S.K. Lenalidomide, cyclophosphamide, and dexamethasone (CRd) for light-chain amyloidosis: Long-term results from a phase 2 trial / S. K. Kumar, S. R. Hayman, F. K. Buadi, V. Roy, M. Q. Lacy, M. A. Gertz, J. Allred, K. M. Laumann, L. P. Bergsagel, D. Dingli, J. R. Mikhael, C. B. Reeder, A. K. Stewart, S. R. Zeldenrust, P. R. Greipp, J. A. Lust, R. Fonseca, S. J. Russell, S. V. Rajkumar, A. Dispenzieri // Blood - 2012. - T. 119 - № 21 - 4860-4867c.

96. Ky B. Early increases in multiple biomarkers predict subsequent cardiotoxicity in patients with breast cancer treated with doxorubicin, taxanes, and trastuzumab / B. Ky, M. Putt, H. Sawaya, B. French, J. L. Januzzi, I. A. Sebag, J. C. Plana, V. Cohen, J. Banchs, J. R. Carver, S. E. Wiegers, R. P. Martin, M. H. Picard, R. E. Gerszten, E. F. Halpern, J. Passeri, I. Kuter, M. Scherrer-Crosbie // J. Am.

Coll. Cardiol. - 2014. - T. 63 - № 8 - 809-816c.

97. Larsen B.T. Correlation of histomorphological pattern of cardiac amyloid deposition with amyloid type: A histological and proteomic analysis of 108 cases / B. T. Larsen, O. M. Mereuta, S. Dasari, A. U. Fayyaz, J. D. Theis, J. A. Vrana, M. Grogan, A. Dogan, A. Dispenzieri, W. D. Edwards, P. J. Kurtin, J. J. Maleszewski // Histopathology - 2016. - T. 68 - № 5 - 648-656c.

98. Lavatelli F. Novel mitochondrial protein interactors of immunoglobulin light chains causing heart amyloidosis / F. Lavatelli, E. Imperlini, S. Orrù, P. Rognoni, D. Sarnataro, G. Palladini, G. Malpasso, M. E. Soriano, A. Di Fonzo, V. Valentini, M. Gnecchi, S. Perlini, F. Salvatore, G. Merlini // FASEB J. - 2015. - T. 29 - № 11 - 4614-4628c.

99. Lavatelli F. Amyloidogenic and associated proteins in systemic amyloidosis proteome of adipose tissue / F. Lavatelli, D. H. Perlman, B. Spencer, T. Prokaeva, M. E. McComb, R. Théberge, L. H. Connors, V. Bellotti, D. C. Seldin, G. Merlini, M. Skinner, C. E. Costello // Mol. Cell. Proteomics - 2008. - T. 7 - № 8 -1570-1583c.

100. Lenzen H. LDL Cholesterol Upregulates Synthesis of Asymmetrical Dimethylarginine in Human Endothelial Cells / H. Lenzen, D. Tsikas, T. Thum, B. Schubert, S. M. Bode-Böger, K. Sydow, R. H. Böger, J. Borlak // Circ. Res. - 2012. - T. 87 - № 2 - 99-105c.

101. Li J. Adaptive Induction of Growth Differentiation Factor 15 Attenuates Endothelial Cell Apoptosis in Response to High Glucose Stimulus / J. Li, L. Yang, W. Qin, G. Zhang, J. Yuan, F. Wang // PLoS One - 2013. - T. 8 - № 6 - 1-8c.

102. Liao R. Infusion of light chains from patients with cardiac amyloidosis causes diastolic dysfunction in isolated mouse hearts / R. Liao, M. Jain, P. Teller, L. H. Connors, S. Ngoy, M. Skinner, R. H. Falk, C. S. Apstein // Circulation - 2001. -T. 104 - № 14 - 1594-1597c.

103. Lin K.Y. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: Role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase / K.

Y. Lin, A. Ito, T. Asagami, P. S. Tsao, S. Adimoolam, M. Kimoto, H. Tsuji, G. M. Reaven, J. P. Cooke // Circulation - 2002. - T. 106 - № 8 - 987-992c.

104. Lisenko K. Comparison of Different Stem Cell Mobilization Regimens in AL Amyloidosis Patients / K. Lisenko, P. Wuchter, M. Hansberg, A. Mangatter, A. Benner, A. D. Ho, H. Goldschmidt, U. Hegenbart, S. Schönland // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2017. - T. 23 - № 11 - 1870-1878c.

105. Liu B. The efficacy and safety of bortezomib-based chemotherapy for immunoglobulin light chain amyloidosis: A systematic review and meta-analysis / B. Liu, M. Bai, Y. Wang, D. Wang, J. Zhao, L. Li, R. Dong, S. Sun // Eur. J. Intern. Med. - 2019. - T. 69 - № June - 32-41c.

106. Liu X, Hou L, Xu D, Chen A, Yang L, Zhuang Y, Xu Y, Fassett JT C.Y. Effect of asymmetric dimethylarginine (ADMA) on heart failure development / C. Y. Liu X, Hou L, Xu D, Chen A, Yang L, Zhuang Y, Xu Y, Fassett JT // J. Int. Soc. Burn Inj. - 2017. - T. 43 - № 5 - 909-932c.

107. Lodhi A. Thrombotic microangiopathy associated with proteasome inhibitors / A. Lodhi, A. Kumar, M. U. Saqlain, M. Suneja // Clin. Kidney J. - 2015.

- T. 8 - № 5 - 632-636c.

108. Ludwig A. Potent anti-inflammatory effects of low-dose proteasome inhibition in the vascular system / A. Ludwig, M. Fechner, N. Wilck, S. Meiners, N. Grimbo, G. Baumann, V. Stangl, K. Stangl // J. Mol. Med. - 2009. - T. 87 - № 8 -793-802c.

109. Mahmoodi B.K. High absolute risks and predictors of venous and arterial thromboembolic events in patients with nephrotic syndrome: Results from a large retrospective cohort study / B. K. Mahmoodi, M. K. Ten Kate, F. Waanders, N. J. G. M. Veeger, J. L. P. Brouwer, L. Vogt, G. Navis, J. Van Der Meer // Circulation

- 2008. - T. 117 - № 2 - 224-230c.

110. Manwani R. A prospective observational study of 915 patients with systemic AL amyloidosis treated with upfront bortezomib / R. Manwani, O. Cohen, F. Sharpley, S. Mahmood, S. Sachchithanantham, D. Foard, H. J. Lachmann, C.

Quarta, M. Fontana, J. D. Gillmore, C. Whelan, P. N. Hawkins, A. D. Wechalekar // Blood - 2019. - T. 134 - № 25 - 2271-2280c.

111. Martinez-Naharro A. High Prevalence of Intracardiac Thrombi in Cardiac Amyloidosis / A. Martinez-Naharro, E. Gonzalez-Lopez, A. Corovic, J. G. Mirelis, A. J. Baksi, J. C. Moon, P. Garcia-Pavia, J. D. Gillmore, P. N. Hawkins, M. Fontana // J. Am. Coll. Cardiol. - 2019. - T. 73 - № 13 - 1733-1734c.

112. Matsumoto H. Abundance of endothelin-3 in rat intestine, pituitary gland and brain / H. Matsumoto, N. Suzuki, H. Onda, M. Fujino // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1989. - T. 164 - № 1 - 74-80c.

113. McDonagh, T. A., Metra, M., Adamo, M., Gardner, R. S., Baumbach, A., Böhm, M., Burri, H., Butler, J., Celutkiene, J., Chioncel, O., Cleland, J. G. F., Coats, A. J. S., Crespo-Leiro, M. G., Farmakis, D., Gilard, M., Heymans, S., Hoes, A. W., Jaarsma, T., J M. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. / M. McDonagh, T. A., Metra, M., Adamo, M., Gardner, R. S., Baumbach, A., Böhm, M., Burri, H., Butler, J., Celutkiene, J., Chioncel, O., Cleland, J. G. F., Coats, A. J. S., Crespo-Leiro, M. G., Farmakis, D., Gilard, M., Heymans, S., Hoes, A. W., Jaarsma, T., J // Eur. Heart J. - 2021. - T. 42 - № 36 - 3599-3726c.

114. Merlini G. AL amyloidosis: from molecular mechanisms to targeted therapies / G. Merlini // Hematology - 2017. - 1-12c.

115. Merlini G. Molecular Mechanisms of Amyloidosis / G. Merlini, V. Bellotti // N. Engl. J. Med. - 2003. - T. 349 - № 6 - 583-596c.

116. Merlini G P.G. Light chain amyloidosis: the heart of the problem / P. G. Merlini G // Leukemia - 2013. - T. 27 - № 12 - 2407-2410c.

117. Migrino R.Q. Systemic and microvascular oxidative stress induced by light chain amyloidosis / R. Q. Migrino, P. Hari, D. D. Gutterman, M. Bright, S. Truran, B. Schlundt, S. A. Phillips // Int. J. Cardiol. - 2010. - T. 145 - № 1 - 67-68c.

118. Migrino R.Q. Human microvascular dysfunction and apoptotic injury induced by AL amyloidosis light chain proteins / R. Q. Migrino, S. Truran, D. D.

Gutterman, D. A. Franco, M. Bright, B. Schlundt, M. Timmons, A. Motta, S. A. Phillips, P. Hari // Am. J. Physiol. - Hear. Circ. Physiol. - 2011. - T. 301 - № 6 -2305-2312c.

119. Mikulasova A. The spectrum of somatic mutations in monoclonal gammopathy of undetermined significance indicates a less complex genomic landscape than that in multiple myeloma / A. Mikulasova, C. P. Wardell, A. Murison, E. M. Boyle, G. H. Jackson, J. Smetana, Z. Kufova, L. Pour, V. Sandecka, M. Almasi, P. Vsianska, E. Gregora, P. Kuglik, R. Hajek, F. E. Davies, G. J. Morgan, B. A. Walker // Haematologica - 2017. - T. 102 - № 9 - 1617-1625c.

120. Mishra S. Human amyloidogenic light chain proteins result in cardiac dysfunction, cell death, and early mortality in zebrafish / S. Mishra, J. Guan, E. Plovie, D. C. Seldin, L. H. Connors, G. Merlini, R. H. Falk, C. A. MacRae, R. Liao // Am. J. Physiol. - Hear. Circ. Physiol. - 2013. - T. 305 - № 1.

121. Mitrani L.R. Anticoagulation with warfarin compared to novel oral anticoagulants for atrial fibrillation in adults with transthyretin cardiac amyloidosis: comparison of thromboembolic events and major bleeding / L. R. Mitrani, J. De Los Santos, E. Driggin, R. Kogan, S. Helmke, J. Goldsmith, A. B. Biviano, M. S. Maurer // Amyloid - 2021. - T. 28 - № 1 - 30-34c.

122. Modesto K.M. Vascular abnormalities in primary amyloidosis / K. M. Modesto, A. Dispenzieri, M. Gertz, S. A. Cauduro, B. K. Khandheria, J. B. Seward, R. Kyle, C. M. Wood, K. R. Bailey, A. J. Tajik, F. A. Miller, P. A. Pellikka, T. P. Abraham // Eur. Heart J. - 2007. - T. 28 - № 8 - 1019-1024c.

123. Muchtar E.Improved outcomes for newly diagnosed AL amyloidosis between 2000 and 2014: Cracking the glass ceiling of early death / E. Muchtar, M. A. Gertz, S. K. Kumar, M. Q. Lacy, D. Dingli, F. K. Buadi, M. Grogan, S. R. Hayman, P. Kapoor, N. Leung, A. Fonder, M. Hobbs, Y. L. Hwa, W. Gonsalves, R. Warsame, T. V. Kourelis, S. Russell, J. A. Lust, Y. Lin, R. S. Go, S. Zeldenrust, R. A. Kyle, S. V. Rajkumar, A. Dispenzieri - , 2017.- 2111-2119c.

124. Muckiene G. Prognostic Impact of Global Longitudinal Strain and NT-

proBNP on Early Development of Cardiotoxicity in Breast Cancer Patients Treated with Anthracycline-Based Chemotherapy / G. Muckiene, D. Vaitiekus, D. Zaliaduonyte, V. Zabiela, R. Verseckaite-Costa, D. Vaiciuliene, E. Juozaityte, R. Jurkevicius // Med. - 2023. - T. 59 - № 5 - 1-13c.

125. Muczynski V. Complex formation with pentraxin-2 regulates factor X plasma levels and macrophage interactions / V. Muczynski, G. Aymé, V. Regnault, M. Vasse, D. Borgel, P. Legendre, A. Bazaa, A. Harel, C. Loubière, P. J. Lenting, C. V. Denis, O. D. Christophe // Blood - 2017. - T. 129 - № 17 - 2443-2454c.

126. Muczynski V. Macrophage receptor SR-AI is crucial to maintain normal plasma levels of coagulation factor X / V. Muczynski, A. Bazaa, C. Loubière, A. Harel, G. Cherel, C. V. Denis, P. J. Lenting, O. D. Christophe // Blood - 2016. - T. 127 - № 6 - 778-786c.

127. Mumford A.D. Bleeding symptoms and coagulation abnormalities in 337 patients with AL-amyloidosis / A. D. Mumford, J. O'donnell, J. D. Gillmore, R. A. Manning, P. N. Hawkins, M. Laffan // Br. J. Haematol. - 2000. - T. 110 - № 2 -454-460c.

128. Murohara T. Polymorphonuclear leukocyte-induced vasocontraction and endothelial dysfunction: Role of selectins / T. Murohara, M. Buerke, A. M. Lefer // Arterioscler. Thromb. - 1994. - T. 14 - № 9 - 1509-1519c.

129. Nair D. Lenalidomide and dexamethasone in the treatment of al amyloidosis: {Final} results of a phase ii trial / Nair D., Sanchorawala V., Shelton A.C., Fennessey S.A., Finn K.T., Skinner M., Zeldis J.B., Seldin D.C. // Blood -2012. - T. 120 - № 21 - 492-497c.

130. Neubauer K. Endothelial cells and coagulation / K. Neubauer, B. Zieger // Cell Tissue Res. - 2021. - № 0123456789.

131. Nicol M. Thromboembolism and bleeding in systemic amyloidosis: a review / M. Nicol, V. Siguret, G. Vergaro, A. Aimo, M. Emdin, J. G. Dillinger, M. Baudet, A. Cohen-Solal, C. Villesuzanne, S. Harel, B. Royer, B. Arnulf, D. Logeart // ESC Hear. Fail. - 2022. - T. 9 - № 1 - 11-20c.

132. Orini M. Noninvasive mapping of the electrophysiological substrate in cardiac amyloidosis and its relationship to structural abnormalities / M. Orini, A. J. Graham, A. Martinez-Naharro, C. M. Andrews, A. De Marvao, B. Statton, S. A. Cook, D. P. O'Regan, P. N. Hawkins, Y. Rudy, M. Fontana, P. D. Lambíase // J. Am. Heart Assoc. - 2019. - Т. 8 - № 18.

133. Ozga M. AL amyloidosis: The effect of fluorescent in situ hybridization abnormalities on organ involvement and survival / M. Ozga, Q. Zhao, D. Benson, P. Elder, N. Williams, N. Bumma, A. Rosko, M. Chaudhry, A. Khan, S. Devarakonda, R. Kahwash, A. Vallakati, C. Campbell, S. V. Parikh, S. Almaani, J. Prosek, J. Bittengle, K. Pfund, S. LoRusso, M. Freimer, E. Redder, Y. Efebera, N. Sharma // Cancer Med. - 2021. - Т. 10 - № 3 - 965-973с.

134. Palladini G. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on free light chain measurement and cardiac biomarkers: Impact on survival outcomes / G. Palladini, A. Dispenzieri, M. A. Gertz, S. Kumar, A. Wechalekar, P. N. Hawkins, S. Schönland, U. Hegenbart, R. Comenzo, E. Kastritis, M. A. Dimopoulos, A. Jaccard, C. Klersy, G. Merlini // J. Clin. Oncol. - 2012. - Т. 30 - № 36 - 4541-4549с.

135. Palladini G. A staging system for renal outcome and early markers of renal response to chemotherapy in AL amyloidosis / G. Palladini, U. Hegenbart, P. Milani, C. Kimmich, A. Foli, A. D. Ho, M. V. Rosin, R. Albertini, R. Moratti, G. Merlini, S. Schönland // Blood - 2014. - Т. 124 - № 15 - 2325-2332с.

136. Palladini G. Circulating amyloidogenic free light chains and serum N-terminal natriuretic peptide type B decrease simultaneously in association with improvement of survival in AL / G. Palladini, F. Lavatelli, P. Russo, S. Perlini, V. Perfetti, T. Bosoni, L. Obici, A. R. Bradwell, G. V. M. D'Eril, R. Fogari, R. Moratti, G. Merlini // Blood - 2006. - Т. 107 - № 10 - 3854-3858с.

137. Palladini G. Management of AL amyloidosis in 2020 / G. Palladini, P. Milani, G. Merlini // Blood - 2020. - Т. 136 - № 23 - 2620-2627с.

138. Palladini G. Minimal residual disease negativity by next-generation flow

cytometry is associated with improved organ response in AL amyloidosis / G. Palladini, B. Paiva, A. Wechalekar, M. Massa, P. Milani, M. Lasa, S. Ravichandran, I. Krsnik, M. Basset, L. Burgos, M. Nuvolone, R. Lecumberri, A. Foli, N. Puig, M. A. Sesta, M. Bozzola, P. Cascino, A. Nevone, J. Ripepi, P. Berti, S. Casarini, O. Annibali, A. Orfao, J. San-Miguel, G. Merlini // Blood Cancer J. - 2021. - T. 11 -№ 2.

139. Palladini G. A phase II trial of cyclophosphamide, lenalidomide and dexamethasone in previously treated patients with AL amyloidosis / G. Palladini, P. Russo, P. Milani, A. Foli, F. Lavatelli, M. Nuvolone, S. Perlini, G. Merlini // Haematologica - 2013. - T. 98 - № 3 - 433-436c.

140. Palladini G. European collaborative study of CyborD in upfront treatment of systemic AL amyloidosis / G. Palladini, S. Sachchithanantham, P. Milani, J. Gillmore, A. Foli, H. Lachmann, M. Basset, P. Hawkins, G. Merlini, A. D. Wechalekar // Blood - 2015. - T. 126 - № 5 - 612-615c.

141. Palladini G. A European collaborative study of cyclophosphamide, bortezomib, and dexamethasone in upfront treatment of systemic AL amyloidosis / G. Palladini, S. Sachchithanantham, P. Milani, J. Gillmore, A. Foli, H. Lachmann, M. Basset, P. Hawkins, G. Merlini, A. D. Wechalekar // Blood - 2015. - T. 126 -№ 5 - 612-615c.

142. Palladini G. The management of light chain (AL) amyloidosis in Europe: clinical characteristics, treatment patterns, and efficacy outcomes between 2004 and 2018 / G. Palladini, S. Schönland, G. Merlini, P. Milani, A. Jaccard, F. Bridoux, M. A. Dimopoulos, S. Ravichandran, U. Hegenbart, W. Roeloffzen, M. T. Cibeira, H. Agis, M. C. Minnema, R. Bergantim, R. Hajek, C. Joao, A. Leonidakis, G. Cheliotis, P. Sonneveld, E. Kastritis, A. Wechalekar // Blood Cancer J. - 2023. - T. 13 - № 1.

143. Park H. Serum Free Light Chain Difference and ß 2 Microglobulin Levels Are Risk Factors for Thromboembolic Events in Patients With AL Amyloidosis / H. Park, J. W. Kim, J. Youk, Y. Koh, J. O. Lee, K. H. Kim, S. M. Bang, I. Kim, S. Park, S. S. Yoon // Clin. Lymphoma, Myeloma Leuk. - 2018. - T. 18 - № 6 - 408-414c.

144. Park M.A. Primary (AL) hepatic amyloidosis: Clinical features and natural history in 98 patients / M. A. Park, P. S. Mueller, R. A. Kyle, D. R. Larson, M. F. Plevak, M. A. Gertz // Medicine (Baltimore). - 2003. - T. 82 - № 5 - 291-298c.

145. Patel G. Acquired factor X deficiency in light-chain (AL) amyloidosis is rare and associated with advanced disease / G. Patel, P. Hari, A. Szabo, L. Rein, L. B. Kreuziger, S. Chhabra, B. Dhakal, A. D'Souza // Hematol. Oncol. Stem Cell Ther.

- 2019. - T. 12 - № 1 - 10-14c.

146. Perfetti V. Analysis of VX-JX expression in plasma cells from primary (AL) amyloidosis and normal bone marrow identifies 3r (XIII) as a new amyloid-associated germline gene segment / V. Perfetti, S. Casarini, G. Palladini, M. C. Vignarelli, C. Klersy, M. Diegoli, E. Ascari, G. Merlini // Blood - 2002. - T. 100 -№ 3 - 948-953c.

147. Perticone F. Asymmetric dimethylarginine, L-arginine, and endothelial dysfunction in essential hypertension / F. Perticone, A. Sciacqua, R. Maio, M. Perticone, R. Maas, R. H. Boger, G. Tripepi, G. Sesti, C. Zoccali // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - T. 46 - № 3 - 518-523c.

148. Poredos P. Endothelial Dysfunction and Venous Thrombosis / P. Poredos, M. K. Jezovnik // Angiology - 2018. - T. 69 - № 7 - 564-567c.

149. Pudil R. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS) / R. Pudil, V. Danzig, J. Vesely, F. Malek, M. Taborsky, L. Elbl, A. Linhart, H. Skalicka // Cor Vasa - 2022. - T. 65 - № 2 - 350-434c.

150. Pudusseri A. Prevalence and prognostic value of D-dimer elevation in patients with AL amyloidosis / A. Pudusseri, V. Sanchorawala, J. M. Sloan, K. M. Bever, G. Doros, S. Kataria, S. Sarosiek // Am. J. Hematol. - 2019. - T. 94 - № 10

- 1098-1103c.

151. Quock T.P. Epidemiology of AL amyloidosis: A real-world study using

US claims data / T. P. Quock, T. Yan, E. Chang, S. Guthrie, M. S. Broder // Blood Adv. - 2018. - T. 2 - № 10 - 1046-1053c.

152. Rao M, Lamont JL, Chan J, Concannon TW, Comenzo R, Ratichek SJ A.E.Serum Free Light Chain Analysis for the Diagnosis, Management, and Prognosis of Plasma Cell Dyscrasias. / A. E. Rao M, Lamont JL, Chan J, Concannon TW, Comenzo R, Ratichek SJ - , 2012.- 12-135c.

153. Rapezzi C. Systemic cardiac amyloidoses: Disease profiles and clinical courses of the 3 main types / C. Rapezzi, G. Merlini, C. C. Quarta, L. Riva, S. Longhi, O. Leone, F. Salvi, P. Ciliberti, F. Pastorelli, E. Biagini, F. Coccolo, R. M. T. Cooke, L. Bacchi-Reggiani, D. Sangiorgi, A. Ferlini, M. Cavo, E. Zamagni, M. L. Fonte, G. Palladini, F. Salinaro, F. Musca, L. Obici, A. Branzi, S. Perlini // Circulation - 2009. - T. 120 - № 13 - 1203-1212c.

154. Reece D.E. Efficacy and safety of once-weekly and twice-weekly bortezomib in patients with relapsed systemic AL amyloidosis: Results of a phase 1/2 study / D. E. Reece, U. Hegenbart, V. Sanchorawala, G. Merlini, G. Palladini, J. Blade, J. P. Fermand, H. Hassoun, L. Heffner, R. A. Vescio, K. Liu, C. Enny, D. L. Esseltine, H. Van De Velde, A. Cakana, R. L. Comenzo // Blood - 2009. - T. 118 -№ 4 - 865-873c.

155. Richards D.B. Therapeutic clearance of amyloid by antibodies to serum amyloid P component / D. B. Richards, L. M. Cookson, A. C. Berges, S. V. Barton, T. Lane, J. M. Ritter, M. Fontana, J. C. Moon, M. Pinzani, J. D. Gillmore, P. N. Hawkins, M. B. Pepys // N. Engl. J. Med. - 2015. - T. 373 - № 12 - 1106-1114c.

156. Rijn, R. S., Verdonck L.F. Van An unusual cause of bleeding / L. F. Van Rijn, R. S., Verdonck // Lancet - 2001. - T. 358 - № 9291 - 1424c.

157. Röcken C. A putative role for cathepsin K in degradation of AA and AL amyloidosis / C. Röcken, B. Stix, D. Brömme, S. Ansorge, A. Roessner, F. Bühling // Am. J. Pathol. - 2001. - T. 158 - № 3 - 1029-1038c.

158. Rosenstein E.D. Resolution of Factor X Deficiency in Primary Amyloidosis Following Splenectomy / E. D. Rosenstein, S. H. Itzkowitz, A. S.

Penziner, J. I. Cohen, R. A. Mornaghi // Arch. Intern. Med. - 1983. - T. 143 - № 3

- 597-599c.

159. Rosovsky R. Endothelial stress products and coagulation markers in patients with multiple myeloma treated with lenalidomide plus dexamethasone: An observational study / R. Rosovsky, F. Hong, D. Tocco, B. Connell, C. Mitsiades, R. Schlossman, I. Ghobrial, L. Lockridge, D. Warren, G. Bradwin, M. Doyle, N. Munshi, R. J. Soiffer, K. C. Anderson, E. Weller, P. Richardson // Br. J. Haematol.

- 2013. - T. 160 - № 3 - 351-358c.

160. Rousseau A. Regulation of proteasome assembly and activity in health and disease / A. Rousseau, A. Bertolotti // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2018. - T. 19 - № 11 - 697-712c.

161. Sakurai K. Stress and vascular responses: Endothelial dysfunction via lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1: Close relationships with oxidative stress / K. Sakurai, T. Sawamura // J. Pharmacol. Sci. - 2003. - T. 91 - № 3 - 182-186c.

162. Sapp V. Viewing extrinsic proteotoxic stress through the lens of amyloid cardiomyopathy / V. Sapp, M. Jain, R. Liao // Physiology - 2016. - T. 31 - № 4 -294-299c.

163. Scherrer-Crosbie M. Endothelial nitric oxide synthase limits left ventricular remodeling after myocardial infarction in mice / M. Scherrer-Crosbie, R. Ullrich, K. D. Bloch, H. Nakajima, B. Nasseri, H. T. Aretz, M. L. Lindsey, A. C. Vanfon, P. L. Huang, R. T. Lee, W. M. Zapol, M. H. Picard // Circulation - 2001. -T. 104 - № 11 - 1286-1291c.

164. Shen K.N. Bortezomib-based chemotherapy reduces early mortality and improves outcomes in patients with ultra-high-risk light-chain amyloidosis: a retrospective case control study / K. N. Shen, C. L. Zhang, Z. Tian, J. Feng, Y. N. Wang, J. Sun, L. Zhang, X. X. Cao, D. bin Zhou, J. Li // Amyloid - 2019. - T. 26 -№ 2 - 66-73c.

165. Shiiki H. Renal amyloidosis - Correlations between morphology, chemical

types of amyloid protein and clinical features / H. Shiiki, T. Shimokama, Y. Yoshikawa, H. Toyoshima, T. Kitamoto, T. Watanabe // Virchows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. - 1988. - T. 412 - № 3 - 197-204c.

166. Sidana S. A validated composite organ and hematologic response model for early assessment of treatment outcomes in light chain amyloidosis / S. Sidana, P. Milani, M. Binder, M. Basset, N. Tandon, A. Foli, A. Dispenzieri, M. A. Gertz, S. R. Hayman, F. K. Buadi, M. Q. Lacy, P. Kapoor, N. Leung, S. V. Rajkumar, G. Merlini, G. Palladini, S. K. Kumar // Blood Cancer J. - 2020. - T. 10 - № 4 - 4-11c.

167. Siegerink B. Asymmetric and symmetric dimethylarginine and risk of secondary cardiovascular disease events and mortality in patients with stable coronary heart disease: The KAROLA follow-up study / B. Siegerink, R. Maas, C. Y. Vossen, E. Schwedhelm, W. Koenig, R. Bôger, D. Rothenbacher, H. Brenner, L. P. Breitling // Clin. Res. Cardiol. - 2013. - T. 102 - № 3 - 193-202c.

168. Silva M. E-selectin ligands in the human mononuclear phagocyte system: Implications for infection, inflammation, and immunotherapy / M. Silva, P. A. Videira, R. Sackstein // Front. Immunol. - 2018. - T. 8 - № JAN.

169. Singhal R. Thromboembolic complications in the nephrotic syndrome: Pathophysiology and clinical management / R. Singhal, K. S. Brimble // Thromb. Res. - 2006. - T. 118 - № 3 - 397-407c.

170. Sipe J.D. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis / J. D. Sipe, M. D. Benson, J. N. Buxbaum, S. I. Ikeda, G. Merlini, M. J. M. Saraiva, P. Westermark // Amyloid - 2014. - T. 21 - № 4 - 221-224c.

171. Smith R.R.L. Ischemic heart disease secondary to amyloidosis of intramyocardial arteries / R. R. L. Smith, G. M. Hutchins // Am. J. Cardiol. - 1979. - t. 44 - № 3 - 413-417c.

172. Soedamah-Muthu S.S. Soluble vascular cell adhesion molecule-1 and soluble E-selectin are associated with micro- and macrovascular complications in

Type 1 diabetic patients / S. S. Soedamah-Muthu, N. Chaturvedi, C. G. Schalkwijk, C. D. A. Stehouwer, P. Ebeling, J. H. Fuller // J. Diabetes Complications - 2006. -T. 20 - № 3 - 188-195c.

173. Song H. GDF-15 promotes angiogenesis through modulating p53/HIF-1a signaling pathway in hypoxic human umbilical vein endothelial cells / H. Song, D. Yin, Z. Liu // Mol. Biol. Rep. - 2012. - T. 39 - № 4 - 4017-4022c.

174. Specter R. Kidney dysfunction during lenalidomide treatment for AL amyloidosis / R. Specter, V. Sanchorawala, D. C. Seldin, A. Shelton, S. Fennessey, K. T. Finn, J. B. Zeldis, L. M. Dember // Nephrol. Dial. Transplant. - 2011. - T. 26 - № 3 - 881-886c.

175. Stangl V. Long-term up-regulation of eNOS and improvement of endothelial function by inhibition of the ubiquitin-proteasome pathway / V. Stangl, M. Lorenz, S. Meiners, A. Ludwig, C. Bartsch, M. Moobed, A. Vietzke, H. Kinkel, G. Baumann, K. Stangl // FASEB J. - 2004. - T. 18 - № 2 - 272-279c.

176. Staron A. Marked progress in AL amyloidosis survival: a 40-year longitudinal natural history study / A. Staron, L. Zheng, G. Doros, L. H. Connors, L. M. Mendelson, T. Joshi, V. Sanchorawala // Blood Cancer J. - 2021. - T. 11 - № 8 - 1-10c.

177. Stühlinger M.C. Homocysteine impairs the nitric oxide synthase pathway role of asymmetric dimethylarginine / M. C. Stühlinger, P. S. Tsao, J. H. Her, M. Kimoto, R. F. Balint, J. P. Cooke // Circulation - 2001. - T. 104 - № 21 - 2569-2575c.

178. Sucker C. Amyloidosis and Bleeding: Pathophysiology, Diagnosis, and Therapy / C. Sucker, G. R. Hetzel, B. Grabensee, M. Stockschlaeder, R. E. Scharf // Am. J. Kidney Dis. - 2006. - T. 47 - № 6 - 947-955c.

179. Sundaravel S.H. Bortezomib-Induced Reversible Cardiomyopathy: Recovered with Guideline-Directed Medical Therapy / S. H. Sundaravel, R. I. Marar, M. A. Abbasi, M. Baljevic, J. R. Stone // Cureus - 2021. - T. 13 - № 12 -11-17c.

180. Tapan, U., Seldin, D. C., Finn, K. T., Fennessey, S., Shelton, A., Zeldis, J. B., & Sanchorawala V. Increases in B-type natriuretic peptide (BNP) during treatment with lenalidomide in AL amyloidosis / V. Tapan, U., Seldin, D. C., Finn, K. T., Fennessey, S., Shelton, A., Zeldis, J. B., & Sanchorawala // Blood - 2010. -T. 116 - № 23 - 5071-5072c.

181. Theodorakakou F. Daratumumab plus CyBorD for patients with newly diagnosed light chain (AL) amyloidosis / F. Theodorakakou, M. A. Dimopoulos, E. Kastritis // Ther. Adv. Hematol. - 2021. - T. 12.

182. Tiwari K.K. Role of GDF15 (growth and differentiation factor 15) in pulmonary oxygen toxicity / K. K. Tiwari, B. Moorthy, K. Lingappan // Toxicol. Vitr. - 2015. - T. 29 - № 7 - 1369-1376c.

183. Truran S. Nanoliposomes protect against AL amyloid light chain protein-induced endothelial injury / S. Truran, V. Weissig, M. Ramirez-Alvarado, D. A. Franco, C. Burciu, J. Georges, S. Murarka, W. A. Okoth, S. Schwab, P. Hari, R. Q. Migrino // J. Liposome Res. - 2014. - T. 24 - № 1 - 69-73c.

184. Vallance P et al Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure / et al Vallance P // Lancet - 1992. - T. 339 - № 8793 - 572-575c.

185. Verbesselt M. Combined lenalidomide/bortezomib for multiple myeloma complicated by fulminant myocarditis: A rare case report of widely used chemotherapy / M. Verbesselt, E. Meekers, P. Vandenberghe, M. Delforge, C. Vandenbriele // Eur. Hear. J. - Case Reports - 2022. - T. 6 - № 3 - 1-7c.

186. Vestergaard, S. V., Bim, H., Darvalics, B., Nitsch, D., S0rensen, H. T., & Christiansen C.F. Risk of Arterial Thromboembolism, Venous Thromboembolism, and Bleeding in Patients with Nephrotic Syndrome: A Population-Based Cohort Study / C. F. Vestergaard, S. V., Birn, H., Darvalics, B., Nitsch, D., S0rensen, H. T., & Christiansen // Am. J. Med. - 2022. - T. 135 - № 5 - 615-625c.

187. Vormittag R. High factor VIII levels independently predict venous thromboembolism in cancer patients: The cancer and thrombosis study / R.

Vormittag, R. Simanek, C. Ay, D. Dunkler, P. Quehenberger, C. Marosi, C. Zielinski, I. Pabinger // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2021. - Т. 29 - № 12 -2176-2181с.

188. Wang C. shi Nephrotic Syndrome / C. shi Wang, L. A. Greenbaum // Pediatr. Clin. North Am. - 2019. - Т. 66 - № 1 - 73-85с.

189. Wechalekar A.D. Guidelines for non-transplant chemotherapy for treatment of systemic AL amyloidosis: EHA-ISA working group / A. D. Wechalekar, M. T. Cibeira, S. D. Gibbs, A. Jaccard, S. Kumar, G. Merlini, G. Palladini, V. Sanchorawala, S. Schönland, C. Venner, M. Boccadoro, E. Kastritis // Amyloid - 2022. - Т. 0 - № 0 - 1-15с.

190. Wechalekar A.D. Guidelines for non-transplant chemotherapy for treatment of systemic AL amyloidosis: EHA-ISA working group / A. D. Wechalekar, M. T. Cibeira, S. D. Gibbs, A. Jaccard, S. Kumar, G. Merlini, G. Palladini, V. Sanchorawala, S. Schönland, C. Venner, M. Boccadoro, E. Kastritis // Amyloid - 2023. - Т. 30 - № 1 - 3-17с.

191. Wechalekar A.D. A European collaborative study of treatment outcomes in 346 patients with cardiac stage III AL amyloidosis / A. D. Wechalekar, S. O. Schonland, E. Kastritis, J. D. Gillmore, M. A. Dimopoulos, T. Lane, A. Foli, D. Foard, P. Milani, L. Rannigan, U. Hegenbart, P. N. Hawkins, G. Merlini, G. Palladini // Blood - 2013. - Т. 121 - № 17 - 3420-3427с.

192. Willens, H. J., Levy, R., & Kessler K.M. Thromboembolic complications in cardiac amyloidosis detected by transesophageal echocardiography / K. M. Willens, H. J., Levy, R., & Kessler // Am. Heart J. - 1992. - Т. 129 - № 2 - 405-406с.

193. Witting P.K. The acute-phase protein serum amyloid A induces endothelial dysfunction that is inhibited by high-density lipoprotein / P. K. Witting, C. Song, K. Hsu, S. Hua, S. N. Parry, R. Aran, C. Geczy, S. B. Freedman // Free Radic. Biol. Med. - 2011. - Т. 51 - № 7 - 1390-1398с.

194. Wyngaert Z. Van de Safety Profile Of Bortezomib Impacts Survival Of

Cardiac AL Amyloidosis / Z. Van de Wyngaert, G. Vanoutryve, C. Herbaux, G. Fouquet, H. Demarquette, S. Bonnet, D. Beauvais, S. Guidez, N. Lamblin, E. Hachulla, D. Launay, L. Terriou, B. Hivert, M. Wemeau, X. Leleu // Blood - 2013.

- T. 122 - № 21 - 5316-5316c.

195. Xia W. Asymmetric dimethylarginine is associated with carotid atherosclerosis in patients with essential hypertension / W. Xia, L. Xu, W. Xu, X. Wang, Y. Yao // Clin. Exp. Hypertens. - 2015. - T. 37 - № 5 - 393-397c.

196. Xu J. GDF15/MIC-1 functions as a protective and antihypertrophic factor released from the myocardium in association with SMAD protein activation / J. Xu, T. R. Kimball, J. N. Lorenz, D. A. Brown, A. R. Bauskin, R. Klevitsky, T. E. Hewett, S. N. Breit, J. D. Molkentin // Circ. Res. - 2006. - T. 98 - № 3 - 342-350c.

197. Yanagisawa M. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells // Nature. - 1988. - T. 332. - № 6163. - 411-415c.

198. Yood R. A. , Skinner M., Rubinow A., Talarico L. C.A.S. Bleeding manifestations in 100 patients with amyloidosis / C. A. S. Yood R. A. , Skinner M., Rubinow A., Talarico L. // J. Am. Med. Assoc. - 1983. - T. 10 - № 249 - 1922-1324c.

199. Yood R. A. , Skinner M., Rubinow A., Talarico L. C.A.S. Bleeding manifestations in 100 patients with amyloidosis / C. A. S. Yood R. A. , Skinner M., Rubinow A., Talarico L., A. S. Yood, R. A., Skinner, M., Rubinow, A., Talarico, L., & Cohen, C. A. S. Yood R. A. , Skinner M., Rubinow A., Talarico L. // J. Am. Med. Assoc. - 1983. - T. 10 - № 249 - 1922-1324c.

200. Zangari M. Hemostatic dysfunction in paraproteinemias and amyloidosis / M. Zangari, F. Elice, L. Fink, G. Tricot // Semin. Thromb. Hemost. - 2007. - T. 33

- № 4 - 339-349c.

201. Zhang D. Oxidative Phosphorylation-Mediated E-Selectin Upregulation Is Associated With Endothelia-Monocyte Adhesion in Human Coronary Artery Endothelial Cells Treated With Sera From Patients With Kawasaki Disease / D. Zhang, L. Liu, Y. Yuan, T. Lv, X. Huang, J. Tian // Front. Pediatr. - 2021. - T. 9 -

№ February - 1-11c.

202. Zielinska K.A. Endothelial response to glucocorticoids in inflammatory diseases / K. A. Zielinska, L. Van Moortel, G. Opdenakker, K. De Bosscher, P. E. Van den Steen // Front. Immunol. - 2016. - T. 7 - № DEC.

203. Systemic Light Chain Amyloidosis (NCCN Guidelines) / // Onco-Nephrology - 2023.

Приложения

Приложение 1. Система стадирования системного AL-A (Mayo 2004/European).

Показатель Стадия

NT-proBNP 332 нг/л (или BNP 81 нг/л) Т-тропонин 0,035 нг/мл (или I-тропонин 0,1 нг/мл) I: оба маркера ниже указанных значений

II: один маркер выше или равен указанным значениям

ША: оба маркера выше указанных значений, Ж-ргоВКР < 8500 нг/л

ШВ: оба маркера выше указанных значений, Ж-ргоВОТ > 8500 нг/л

Приложение 2. Прогностическая система стадирования AL-A (Revised Mayo Clinic System, 2012).

Показатель Значение Баллы

T-тропонин >0,025 нг/мл 1 балл

NT- proBNP >1800 пг/мл 1 балл

Разница СЛЦ > 180 мг/л 1 балл

Прогностическая система стадирования AL-A в зависимости от числа

баллов (продолжение)

Число баллов Стадия Медиана общей выживаемости

0 баллов I стадия Не достигнута. 57% больных живы в течение 10 лет

1 балл II стадия 69 мес

2 балла III стадия 16 мес

3 балла IV стадия 6 мес

Приложение 3. Прогностическая система поражения почек при AL-амилоидозе (Palladini 2014 г).

Стадия Параметры Вероятность развития терминальной стадии ХБП в течение 3-х лет после установки диагноза

I Протеинурия менее 5г/сутки И СКФ более 50 мл/мин 0%

II Протеинурия более 5г/сутки ИЛИ СКФ менее 50 мл/мин 7%

III Протеинурия более 5г/сутки И СКФ менее 50 мл/мин 60%

Приложение 4. Критерии поражения органов при AL-амилоидозе

Поражение органа Клинические признаки Дополнительные методы исследования

Сердце сердечная недостаточность, аритмия, синкопальные состояния 1. ЭКГ: низкий вольтаж, инфарктоподобные изменения, нарушения ритма и проводимости 2. Эхокардиография: утолщение межжелудочковой перегородки >12мм и другие признаки симметричной гипертрофии миокарда левого желудочка при отсутствии других причин, ремоделирование миокарда по рестриктивному типу (увеличение размеров обоих предсердий при уменьшении размеров желудочков); Снижение деформации миокарда на уровне базальных и средних сегментов с сохранением деформации верхушки левого желудочка (метод STRAIN) 3. Повышение NT-proBNP >332 пг/мл (при отсутствии почечной недостаточности или фибрилляции предсердий) и T- тропонина более 0,035 нг/мл (I- тропонина более > 0,1 нг/мл) 4. МРТ сердца: симметричная гипертрофия миокарда, очаги субэпикардиальной, интрамуральной и трансмуральной задержки накопления гадолиния без соответствия с поражением коронарного бассейна. 5. Эндомиокардиальная биопсия: выявление отложений амилоида в миокарде

Почки нефротический синдром, хроническая болезнь почек 1. Исследование суточной мочи на белок -неселективная протеинурия более 0, 5 г/сутки (чаще нефротического уровня) 2. Исследование креатинина сыворотки крови, расчет СКФ - повышение креатинина сыворотки, снижение СКФ 3. Биопсия почки - выявление отложений амилоида в биоптате почки

Печень сильное похудание гепатомегалия желтуха геморрагический синдром 1.УЗИ: увеличение косого размера правой доли >15 см при отсутствии сердечной недостаточности 2.Повышение уровня щелочной фосфатазы >1,5 раза выше верхнего значения нормы 3. Коагулопатия

Нервная система: симметричная сенсорно-моторная полинейропатия нижних конечностей: 1.Электромиография: аксональная сенсомоторная полинейропатия 2.Биопсия кожи: отложение амилоида в интраэпидермальных нервах

периферическ ая автономная онемение, парестезии, боль ортостатическая гипотензия, гастропарез, запор, нарушение мочеиспускания, эректильная дисфункция, осиплость голоса

Поражение желудка и кишки раннее насыщение, тошнота, рвота, запор или диарея, гастропарез, мальабсорбция, кровотечение Биопсия желудка или кишки: отложение амилоида в строме

Поражение мягких тканей макроглоссия, артропатия, поражение кожи, миопатия или псевдогипертрофия мыщц, увеличение лимфатических узлов, синдром карпального канала, субмандибулярный отек Биопсия при миопатии, лимфаденопатии, поражении кожи

Поражение легких сухой кашель, одышка КТ: интерстициальные изменения, плеврит

Поражение щитовидной железы, надпочечнико в гипотиреоз, хроническая надпочечниковая недостаточность повышение тиреотропного гормона, снижение кортизола в сыворотке

Другие симптомы общая слабость, потеря массы тела, перемежающая хромота, кровоточивость 1.Ультразвуковая допплерография сосудов (артерий и вен) нижних конечностей 2.Исследование содержания фактора X в сыворотке, протромбина

Приложение 5. Критерии гематологического ответа при АЬ-амилоидозе.

• Полная ремиссия: содержание вовлеченной СЛЦ менее 20 мг/л или разница между вовлеченными и невовлеченными СЛЦ менее 10 мг/л

• Строгая полная ремиссия: полная ремиссия плюс отсутствие абберантных плазматических клеток в костном мозге по результатам проточной цитофлуориметрии (при подсчете 2 млн клеток).

• Очень хорошая частичная ремиссия: если исходно разница между патологическими и нормальными СЛЦ иммуноглобулинов > 50 мг/л, а после лечения менее 40 мг/л.

• Частичная ремиссия: если исходно разница между патологическими и нормальными СЛЦ иммуноглобулинов > 50 мг/л, а после лечения снизилась на 50%.

• Отсутствие гематологического ответа: снижение содержания СЛЦ иммуноглобулинов менее чем на 50%, если исходно их концентрация была более 50 мг/л.

• Частичная ремиссия при низком исходном значении СЛЦ иммуноглобулинов: разница СЛЦ иммуноглобулинов после лечения менее 10 мг/л, если исходно их концентрация составляла 20-50 мг/л.

Приложение 6. Критерии клинического ответа при АЬ-амилоидозе.

• Сердечный ответ: снижение КТ-ргоВМР на 30% или более чем на 300 нг/л у пациентов с исходным значением КТ-ргоВ№ > 650 нг/л или повышение функционального класса сердечной недостаточности (на 2 и более класса при исходном классе по КТНА 3-4)

• Почечный ответ: снижение суточной протеинурии на 30% от исходного значения или менее 500 мг/сутки при отсутствии прогрессирования почечной недостаточности (снижения СКФ более чем на 25% от исходного значения).

• Печеночный ответ: снижение содержания щелочной фосфатазы на 50% или уменьшение размеров печени на 2 см по результатам компьютерной томографии.

Приложение 7. Метаболизм АДМА.

Приложение 8. Демонстративный материал - кожно-слизистый геморрагический синдром у пациентов с ЛЬ-амилоидозом.