Эпидемиологические особенности и меры профилактики онкогинекологической патологии папилломавирусной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.02, кандидат наук Шипулина, Ольга Юрьевна

• Шипулина, Ольга Юрьевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Шипулина, Ольга Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы и методы эпидемиологических исследований

2.2. Клинические лабораторные методы исследования

2.3. Методы статистического анализа

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. Распространенность генитальной папилломавирусной инфекции в

Российской Федерации

ГЛАВА 4. Этиологическая структура онкологической патологии шейки

матки

ГЛАВА 5. Некоторые факторы риска инфицирования вирусом папилломы

человека

ГЛАВА 6. Основные направления профилактики онкогинекологической

патологии папилломавирусной этиологии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БС Бетесда система

ВОЗ Всемирная Организация Здравоохранения

ВПЧ вирус папилломы человека

ВГТЧ ВКР вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска

ВПЧ НКР вирус папилломы человека низкого канцерогенного риска

ЖЦ жидкостная цитология

ШИШ инфекции, возбудители которых передаются половым путем

ПАП-тест цитологическое исследование мазка окрашенного по Папаниколау

ПВИ папилломавирусная инфекция

ПЦР полимеразная цепная реакция

ПЦР-РВ полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

РКС расширенная кольпоскопия

РШМ рак шейки матки

ШМ шейка матки

ADC аденокарцинома шейки матки (Adenocarcinoma)

AGC атипичные железистые клетки (atypical glandular cells)

ASC-H атипичные клетки плоского эпителия, не позволяющие исключить изменения плоского эпителия высокой степени тяжести (atypical squamous cells cannot exclude H-SIL)

ASCUS атипия плоских клеток неопределенного значения (atypical squamous cells of undetermined significance)

CIN 1,2,3 цервикальная интраэпителиальная неоплазия - ЦИН 1,2,3 степени (cervical intraepithelial neoplasia grade 1,2,3)

CIS карцинома in situ (carcinoma in situ)

ICC инвазивный рак шейки матки (invasive cervical cancer)

FDA Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и

лекарственных средств (Food and Drug Administration)

H-SIL плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой

степени тяжести (High-Grade Squamous Intraepitelial Lesions)

L-SIL плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой

степени тяжести (Low-Grade Squamous Intraepitelial Lesions)

SCC плоскоклеточная карцинома шейки матки (Squamous Cervical

Carcinoma)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологические особенности и меры профилактики онкогинекологической патологии папилломавирусной этиологии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) - это группа широко распространенных и генетически разнородных вирусов, инфицирующих и поражающих эпителий кожных покровов (кожные типы ВПЧ) и слизистых оболочек ротовой полости и аногенитальной области (генитальные типы ВПЧ). Генитальные типы ВПЧ передаются преимущественно половым путем. Основными клиническими формами папилломавирусной инфекции (ПВИ) гениталий являются остроконечные кондиломы, а также злокачественные формы изменения эпителиальных клеток, приводящие к раку шейки матки (РШМ).

Частота заболевания РШМ неодинакова в разных регионах мира и составляет 1-10 случаев на 100 тысяч населения в развитых странах Америки и Европейского Союза и 10 - 100 на 100 тысяч населения в развивающихся странах Азии, Африки и Южной Америки [119].

В Российской Федерации заболеваемость РШМ продолжает расти. Так, по данным ракового регистра, в 2001 году стандартизованный показатель заболеваемости РШМ в Российской Федерации составил 11,1 на 100 тысяч населения. В 2011 году он вырос уже до 13,7 на 100 тысяч населения [5]. В структуре онкологических заболеваний женщин в возрасте от 15 до 39 лет РШМ занимает первое ранговое место (21,9% в 2009 году), опережая рак молочной железы [1]. Уровень заболеваемости неодинаков в разных регионах России, стандартизованный показатель заболеваемости в 2011 году варьировал от 9,31 - 10,50 случаев на 100 тысяч населения в Москве и Санкт-Петербурге до 30,38 - 35,88 в Забайкальском крае, Магаданской области, Республике Карелия и Псковской области [5]. В Российской Федерации ведется ежегодный статистический учет случаев РШМ, но никак не

оценивается взаимосвязь этого вида рака с папилломавирусной инфекцией, не проводится анализ этиологической структуры РШМ.

Распространенность генитальной папилломавирусной инфекции в глобальном масштабе неравномерна и зависит от многих факторов: региона проживания, возраста, пола. Результаты оценки распространенности ПВИ зависят также от чувствительности метода выявления ВПЧ и спектра выявляемых типов вирусов. Согласно результатам исследований последних лет частота выявления ВПЧ ВКР у женщин репродуктивного возраста развитых стран составляет 20-30%, у женщин развивающихся стран 40-60%. Среди факторов риска инфицирования ВПЧ отмечают молодой возраст, раннее начало половой жизни, большое число и частую смену половых партнеров [16, 78]. В России частота выявления ВПЧ в различных возрастных группах, а также ее зависимость от характера полового поведения не была оценена.

Риск развития онкогинекологической патологии зависит от длительности персистенции ПВИ, канцерогенных свойств типа ВПЧ, характера инфекции, а также сопутствующих невирусных факторов риска [37]. Роль факторов, способствующих установлению персистенции вируса и прогрессии ПВИ в дисплазию и рак необходимо изучить.

Исход папилломавирусной инфекции определяется свойствами вируса данного типа. ВПЧ 6, 11, 42, 43, 44, 73 и других типов относят к группе низкого канцерогенного риска (НКР), с ними этиологически связаны остроконечные кондиломы и дисплазии легкой степени. ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 типов относят к группе высокого канцерогенного риска (ВКР), они ответственны за злокачественную трансформацию эпителия, приводящую к инвазивному раку [79]. На сегодняшний день считается установленным, что вирус папилломы человека является основным этиологическим агентом рака шейки матки (РШМ), что

было подтверждено как эпидемиологическими, так и молекулярно-биологическими исследованиями, проведенными в большинстве развитых стран и ряде развивающихся стран [106]. Однако, этиологическая роль различных типов ВПЧ в развитии дисплазий и РШМ в России не была изучена.

До недавнего времени принципы профилактики РШМ не отличались от таковых при некоторых других онкологических заболеваниях. Профилактика, в основном, имела вторичный характер и была основана на раннем выявлении онкологической патологии шейки матки при проведении массовых профилактических осмотров методом цервикального цитологического скрининга. Открытие Харальдом цур Хаузеном этиологической роли ВПЧ в развитии РШМ, привело к появлению более эффективных способов предупреждения этого онкологического заболевания [118]. Во-первых, появились вакцины против ВПЧ, открывшие широкие возможности для первичной профилактики онкогинекологической патологии папилломавирусной этиологии, как управляемой инфекции. Во-вторых, были разработаны методики выявления ВПЧ, адаптированные к требованиям скрининга, что позволило значительно увеличить эффективность вторичной профилактики РШМ.

В настоящее время разработаны вакцины против двух основных типов ВПЧ (16,18), ответственных, в среднем, за 70% случаев РШМ. Необходимость использования вакцин, содержащих антигены широкого спектра типов ВПЧ, активно обсуждается, но пока недостаточно ясно, какой комплекс антигенов должна содержать вакцина, чтобы иметь максимальную профилактическую эффективность. Это зависит от частоты выявления типов ВПЧ при РШМ и предраковой патологии.

По данным мета-анализов, группу высокого онкогенного риска составляют не более 14 типов ВПЧ, которые являются представителями

четырех филогенетических групп: А9 (16, 31, 33, 35, 52, 58 типы), А7 (18, 39, 45, 59, 68 типы), А5 (51 тип) и А6 (56 и 66 типы) [45]. Около 70% РШМ имеют тесную связь с 16 и 18 типами ВПЧ, еще 20% - с 31, 33, 35, 45, 52 и 58 типами [93]. Однако ранговое и долевое распределение типов ВПЧ в этиологии РШМ имеет региональные различия. Например, в Европейском регионе первые пять ранговых мест занимают 16, 18, 45, 31 и 33 типы [101]. В Азиатских странах на первые ранговые места после 16 и 18 выходят 52 и 58 типы, оттесняя 31 и 45 [85]. Эти региональные различия могут влиять на эффективность профилактики с помощью вакцин, содержащих антигены только 16 и 18 типов ВПЧ высокого риска, которые за счет перекрестного реагирования факторов иммунитета могут достаточно эффективно защитить от генетически близких 31 и 45 типов, но не могут обеспечить защиту от 33, 39, 52, 58 и 59 типов ВПЧ. Для таких регионов могут быть рекомендованы вакцины, содержащие антигены других типов [51].

Изучение распространенности ВПЧ-инфекции высокого канцерогенного риска и частоты выявления различных типов ВПЧ у больных с РШМ и предшествующей раку патологией проводятся во многих странах, но в России организованные систематические исследования в этом направлении до настоящего времени не проводились.

Цель исследования

Эпидемиологическая характеристика онкогинекологической патологии папилломавирусной этиологии с целью совершенствования мер ее профилактики.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить распространенность генитальной папилломавирусной инфекции в некоторых регионах Российской Федерации.

2. Определить этиологическую структуру онкологической патологии шейки матки в некоторых регионах Российской Федерации.

3. Выявить факторы риска инфицирования вирусом папилломы человека и развития ассоциированных с ним онкогинекологических заболеваний.

4. Разработать меры по совершенствованию профилактики онкогинекологической патологии папилломавирусной этиологии в Российской Федерации.

Научная новизна исследования

1. Впервые дана оценка распространенности папилломавирусной инфекции среди населения некоторых регионов Российской Федерации в зависимости от пола, возраста, характера полового поведения и социальной принадлежности.

2. Впервые определена этиологическая структура онкологической патологии шейки матки в Российской Федерации.

3. Установлены некоторые факторы риска инфицирования вирусом папилломы человека.

4. Показана необходимость и разработаны теоретические основы мониторинга этиологической структуры онкогинекологической патологии в системе эпидемиологического надзора за папилломавирусной инфекцией.

Практическая значимость исследования.

На основе выявленных эпидемиологических особенностей генитальной папилломавирусной инфекции разработаны меры по совершенствованию профилактики онкогинекологической патологии папилломавирусной этиологии, в том числе:

- разработаны рекомендации по вакцинопрофилактике генитальной ВПЧ-инфекции в Российской Федерации;

- с целью повышения эффективности вторичной профилактики рака шейки матки в рамках скрининга на онкологическую патологию шейки матки предложено проведение молекулярно-генетических исследований на

опт т. ш х

- разработаны новые методы получения клинического материала для проведения молекулярно-генетических исследований при проведении скрининга на онкологическую патологию шейки матки.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенных исследований получили внедрение в практику и использованы при подготовке следующих документов:

1. Методические рекомендации «Иммунизация против папилломавирусной инфекции» (переданы на утверждение в Роспотребназдор).

2. «Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей »/ под ред. акад. РАМН Г.Т. Сухих и проф. В.Н. Прилепской. - 3-е изд., перераб. и доп. -М.:МЕДпресс-информ 2012.- 192 е.: ил.

3. Получен патент на полезную модель № 116331 «Комплект для самостоятельного взятия мазка из влагалища для диагностики инфекционных агентов» (Зарегистрировано в Государственном реестре полезных моделей РФ от 27.05.2012).

4. Результаты исследований и основанные на них рекомендации внедрены в работу ЦМД и НККДО ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ и др.

5. Материалы диссертации используются в преподавательской деятельности ФБУН «ЦНИИ Эпидемиологии» Роспотребнадзора и внедрены в учебный процесс кафедры эпидемиологии Медицинского института усовершенствования врачей ФГБОУ ВПО «МГУПП» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад

Автором лично и при его непосредственном участии были выполнены эпидемиологические, клинико-лабораторные, математико-статистические исследования, включающие сбор первичных данных, их статистическую обработку, анализ и обобщение полученных результатов, а также подготовку рекомендаций по совершенствованию профилактики папилломавирусной инфекции.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены:

на 4, 5 Всероссийской научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных болезней» (Москва 2002, 2004);

на VI и VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика -2007» и «Молекулярная диагностика - 2010» (Москва, 2007, 2010);

на Международном симпозиуме "Папилломавирусная инфекция и злокачественные новообразования. Интегрированная система надзора и профилактики" 4-6 июня 2009 (г. Санкт-Петербург);

на научно-практической конференции с международным участием «Папилломавирусная инфекция с позиции разных специальностей» (Гомель, 2010);

на II Симпозиуме с международным участием «Папилломавирусная инфекция и рак: интегрированная система надзора и профилактики» (Санкт-Петербург, 2011);

на XIII Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2012);

на Международном междисциплинарном форуме «Шейка матки и вульвовагинальные болезни» (Москва, 2012); на IV и V Всероссийском конгрессе инфекционистов (Москва, 2012, 2013);

Апробация диссертации состоялась на заседании апробационной комиссии ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора 20 июня 2013 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 54 научных работы, из них 15 - в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований.

Автор выражает глубокую благодарность

доктору медицинских наук, профессору Михеевой И.В. за определение основных научных направлений данного исследования, за ценные советы и помощь в оформлении материалов диссертационного исследования,

руководителю отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии, к.м.н. Шипулину Г.А. за постоянную помощь и поддержку, сотрудникам отдела Романюк Т.Н., Куевде Д.А., Трофимовой О.Б., Лешкиной Г.В, Ермаковой Н.В. и всем сотрудникам подразделения молекулярных методов диагностики за помощь в проведении исследований, Зиминой Л.А. за помощь в получении патента на полезную модель,

профессору кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ, д.м.н. Минкиной Г.Н.; главному врачу Люберецкого родильного дома, д.м.н. Мельник Т.Н., профессору кафедры, д.м.н. Роговской С.И. и к.м.н. Шаргородской A.B.; главному акушеру-гинекологу ЮЗАО г. Москвы к.м.н. Гончаревской З.Л., врачу-онкогинекологу РОНЦ им. Н. Н. Блохина, д.м.н. Короленковой Л.И., врачу-онкогинекологу МНИОИ им. П.А. Герцена МЗ РФ, д.м.н. Трушиной О.И., за помощь в сборе и анализе материала для исследований,

сотрудникам Центра Молекулярной Диагностики (ЦМД) и Научно-консультативного клинико-диагностического отделения (НККДО) ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора,

ст.н.с., к.б.н. Ладной H.H. и ст.н.с., к.м.н. Миронову К.О. за положительные рецензии и ценные замечания,

член-корр. РАМН, д.м.н. профессору Акимкину В.Г., член-корр. РАМН, д.м.н. профессору Михайлову М.И., ведущему н.с. ФГБУ «НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» МЗ РФ, д.м.н. Русаковой Е.В. за положительные отзывы и полезные вопросы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность ВПЧ и заболеваемость РШМ

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) - это широко распространенная и гетерогенная группа вирусов, которая в настоящее время насчитывает более 100 различных генотипов. Для описания и группирования ВПЧ пользуются филогенетической и эпидемиологической классификациями. Филогенетически ВПЧ разделяют на роды, например, а, ß, у. Каждый род содержит несколько видов, например, род а представлен видами а7, а9, а5, аб, а каждый вид, в свою очередь, содержит несколько типов вируса, геном которых имеет более 10% отличий, например, вид а9 включает 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67, и др. типы. По тропности к определенному виду эпителия выделяют «кожные» ВПЧ, которые инфицируют и поражают ороговевающий эпителий (роды ß и у), и «слизистые» или аногенитальные ВПЧ, которые инфицируют и поражают эпителий слизистых оболочек (род а). ВПЧ рода а представлены видами а5, аб, а7, а8, а9, all. Они включают более 45 известных на сегодняшний день типов [46]. Согласно эпидемиологической классификации ВПЧ условно делятся на две группы — низкого и высокого канцерогенного риска (НКР и ВКР). Основные представители группы НКР, 6 и 11 типы, ответственны за более чем 90-95% остроконечных кондилом гениталий и анальной области. Представители группы ВКР, 16, 18, 31, 33, 35, 45 и другие типы, вызывают трансформацию чувствительных эпителиальных клеток, которая может приводить к развитию рака шейки матки, влагалища и вульвы [59, 62, 80].

Гипотезу об участии вируса папилломы человека в патогенезе рака шейки матки в середине 70-х годов XX столетия впервые сформулировал Harald zur Hausen на основании результатов работ по поиску вирусов в культурах опухолевых клеток и биоптатах [117]. Уже в 90-е годы

масштабные эпидемиологические исследования подтвердили роль ВПЧ в генезе цервикального рака. Различные типы ВПЧ были выявлены в 99,7% образцов ткани, полученных от больных раком шейки матки по всему миру [106]. На сегодняшний день считается доказанным тот факт, что вирус папилломы человека (ВПЧ) является главным этиологическим агентом РШМ и предшествующих ему поражений шейки матки [118]. За столь важное открытие в 2008 году Harald zur Hausen был награжден Нобелевской премией «за вклад в развитие онкологической науки и вирусного канцерогенеза».

Вирусы папилломы человека передаются при тесном контакте с пораженными или инфицированными участками кожи и слизистых оболочек. Аногенитальные ВПЧ передаются преимущественно половым путем [25, 67]. Вероятность инфицирования при однократном половом контакте в среднем оценивается на уровне 60-80% [65].

Согласно многочисленным исследованиям, вирусы папилломы человека рода а широко распространены в мире. Распространенность ВПЧ имеет региональные отличия и зависит от возраста, полового поведения, социально-экономических особенностей исследуемой популяции. Данные по частоте выявления ВПЧ, полученные разными исследовательскими группами, могут также значительно отличаться и вследствие использования тестов, которые обладают различной аналитической чувствительностью и выявляют разный спектр генотипов ВПЧ. Сравнительная оценка тестов для выявления и определения типов ВПЧ аногенитальной группы показала необходимость стандартизации молекулярных методов, используемых в эпидемиологических исследованиях [36].

По данным Центра по контролю за заболеваниями США (CDC) около 79 миллионов американцев являются носителями ВПЧ, ежегодно около 14 миллионов вновь инфицируются, а 12 тысяч женщин заболевают раком шейки матки [120].

Наиболее точно ситуацию по глобальной распространенности ВПЧ отражают данные мета-анализов результатов исследований, проведенных в разных странах с использованием одних и тех же стандартизованных методик и одинаковых лабораторных тестов. Так, в 2007 году опубликованы данные мета-анализа, включающего результаты 78 исследований, проведенных между 1995 и 2005 годами, в которых распространенность ВПЧ оценивалась отдельно в группах женщин с нормальными результатами цитологического исследования. Общее количество обследованных составило 157 879 женщин. По результатам мета-анализа распространенность ВПЧ в мире составила в среднем 10,4%. Соответствующие оценки по регионам показали различные результаты: для Африки - 22,1% , для Центральной Америки и Мексики - 20,4%, для Северной Америки - 11,3%, для Европы -8,1% и для Азии - 8,0% [44].

Более поздний и более детальный мета-анализ, был основан на 194 исследованиях, проведенных в период между 1995 и 2009 годами, и включал уже 1 016 719 женщин с нормальными результатами цитологических исследований. Согласно полученным результатам, распространенность ВПЧ в мире составила 11,7%. При этом наибольший показатель был отмечен в странах Африки, расположенных к югу от Сахары. Средняя частота выявления ВПЧ в этих странах составила 24,0%, в странах Восточной Европы - 21,4%, а в странах Латинской Америки - 16,1%. Распределение частоты выявления ВПЧ по возрастным группам выявило наибольшую инфицированность среди женщин моложе 25 лет [35].

Обобщенные результаты выявления ВПЧ в странах Азиатского региона показывают, что распространенность вируса в слабо развитых странах значительно превышает его распространенность в более развитых странах -42,2% и 22,6%, соответственно [104].

Выяснение региональных особенностей инфицированное™ населения, изучение географических вариаций частоты выявления генотипов ВПЧ

крайне важны для определения типоспецифического риска и прогнозирования распространения патологии, организации мероприятий по ее диагностике и профилактике [33].

По результатам мета-анализа, опубликованного в 2007 году, наиболее высокая распространенность ВПЧ ВКР установлена на Африканском континенте - 22,9%, в Южной Америке и странах Карибского бассейна -18,8%. И для большинства стран именно этих континентов характерна самая высокая заболеваемость РШМ. Самый низкий показатель распространенности ВПЧ ВКР - в Западной Европе - 6,6%. Наиболее часто выявляют следующие типы ВПЧ высокого канцерогенного риска: 16 (2,6%), 18 (0,9%), 52 (0,9%), 58 (0,9%) и 31 (0,8%) типы. ВПЧ 16 был доминирующим во всех регионах, уровень его распространения колебался от 2,3% в Европе до 3,5% в Северной Америке. По другим типам ВПЧ ВКР были отмечены межконтинентальные различия в распространении и ранжировании (рис. 1.1.) [44].

1б<

Северная Америка

ЬЗ О 1.1А

52 18 О

39 О 0,9*.

5201.0% 1,0*

1С

Латинская Америка

©

3,1% 18<

Мир

16

Г 2,6;. 18 9 0,9%

58 0.9 ь

52 0.9'' 31 О.бг

16

Европа

<3

18 ей 0.7% 31 О 0 6г.

33 о 0,4* Ь8 о 0,4ь

1,2».

61 О 1,2%

71 О 1.2% 58 01,2л

16

Африка

51

2,7%

52 О Ш 1801,6'.

31

58 01,6г. 1.3л

16

Азия

12.6ъ

52 О 1,2* 58 01,0«,

18 О 0.8-. 56 О 0.8й

Информационный центр ЮЛ/1СО по ВИЧ и Цервикалыюму раку (www.who.inl/hpvcenlre).

Рис. 1.1. Распространенность ВПЧ ВКР и пяти наиболее частых типов среди женщин с цитологической нормой в пяти регионах мира

Два самых распространенных типа, 16 и 18, ответственных более чем за 70% случаев РШМ, обнаруживаются в разных странах с разной частотой. В двух наиболее крупных мета-анализах было оценено, что наибольшую распространенность эти типы вируса имеют в странах Западной Африки, Восточной Европы и России (6,9-9,3%). Наименее распространены данные типы в странах Западной Европы и Южной Азии (1,3-2,3%) (рис. 1.2.) [35, 39].

Распределение к винти ли й по оцененной распространенности:

Нет данных 1.3-23 2.4-3.0 3.1 -4.5 ■4.6-6.8 ■ 6.9-9.3

Рис. 1.2. Распространенность ВПЧ 16 и 18 типов в мире среди женщин с цитологической нормой (мета-анализ 42 823 женщин старше 15 лет)

Обращает на себя внимание тот факт, что частота выявления 16 и 18 типов ВПЧ в Западной Африки, Восточной Европе и России находится на одинаково высоком уровне, а заболеваемость РШМ значительно различается.

В Российской Федерации исследования по частоте выявления ВПЧ и отдельных его типов начали проводить в конце 90-х годов. Однако к

результатам, опубликованным в ранних работах, нужно относиться критически, поскольку в то время не было надежных стандартизованных тестов с достаточной аналитической чувствительностью, которые бы позволяли выявлять, по меньшей мере, 12 генотипов ВПЧ высокого канцерогенного риска, а зарубежные коммерческие тесты были недоступны для отечественных исследователей. Только в 2001 году началась разработка и внедрение первого отечественного теста для дифференцированного определения 12-ти генотипов ВПЧ высокого онкогенного риска. Наиболее крупное исследование в России было проведено в Центре молекулярной диагностики (НМД) ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, его результаты были опубликованы в 2009 году. Анализ данных тестирования клинического материала 37330 пациентов (88,7% из которых - женщины) на 11 типов ВПЧ высокого онкогенного риска методом ПЦР с электрофоретической детекцией показал, что в этой группе инфицированы вирусами данных типов 24,7% обследованных, причем ВПЧ 16 и/или 18 типов выявлены у 36% ВПЧ-позитивных [2].

В качестве основы подавляющего большинства современных лабораторных исследований используют полимеразную цепную реакцию (ПЦР) с типоспецифическими праймерами в формате мультипрайм. Из методов детекции продуктов амплификации российские исследователи в настоящее время отдают предпочтение ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-РВ) Наибольшую ценность имеют исследования последних пяти лет, так как в большинстве из них использованы современные надежные методы выявления и определения типа ВПЧ, основанные на ПЦР в режиме реального времени. Этот метод позволяет не только определить генотип ВПЧ, но также оценить количество вируса, установить, какой из генотипов является преобладающим, какой находится в клинически незначимой концентрации [22].

В одном из недавних исследований, проведенных в Санкт-Петербурге в группе 823 женщин 30 - 65 лет, обратившихся к гинекологу для планового осмотра, проведено сравнение двух методов выявления ДНК ВПЧ ВКР -стандартной, одобренной для использования в скрининге тест-системы HPV Digene-test (Hybrid Capture 2) и ПЦР с последующим прямым секвенированием для определения генотипов ВПЧ. ВПЧ-ВКР был выявлен у 107 (13%) пациенток. Наиболее часто выявляли 16 тип (3,9%), за ним следовал 31 тип (2,8%), затем 52 тип (1,7%) и 33 тип (1,3%) [95].

Поскольку ВПЧ передается половым путем, наибольшему риску инфицирования вирусом подвержены молодые и сексуально активные люди. Это подтверждают результаты исследований по распространенности инфекции среди подростков, студентов, пациентов клиник, специализированных для выявления и лечения инфекций, возбудители которых передаются половым путем (И11Ш1). В одной из работ проведено динамическое наблюдение в период с 1990 по 2000 год за 603 студентками университета в штате Вашингтон (США) с проведением их обследования каждые 4 месяца. В исследование были включены девушки 18-20 лет. При каждом визите кроме анкетирования по вопросам здоровья и сексуального поведения, также проводили забор образцов отделяемого из цервикального канала и влагалища для тестирования на ВПЧ. Оценка кумулятивного риска первичного инфицирования в течение двух лет с момента наблюдения составила 32,3%. А в течение 5 лет наблюдения первично инфицировались уже более 60% студенток [110].

При обследовании 4150 женщин в возрасте 14-59 лет, проведенном в 2003-2006 годах с использованием самостоятельно собранных образцов из влагалища, была оценена распространенность различных типов ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска среди женщин разных возрастных групп. Установлено, что вирусом папилломы человека высокого риска были инфицированы 29,0% всех обследованных женщин. Наибольшее количество

инфицированных выявили в группе молодых женщин 20-24 лет - 43,4%. В возрастной группе 25-29 лет инфицированность резко снижалась - 30,4%, а среди женщин 50-59 лет она была минимальной - 23,5%. Наиболее распространенными оказались ВПЧ низкого или невыясненного онкогенного риска - 62 (6,5%) и 53 типа (4,7%). А ВПЧ 16 типа выявили у 4,7% обследованных [56].

Масштабное перекрестное исследование по изучению возрастных и региональных различий в распространенности ВПЧ было проведено на группах сексуально активных женщин из 15 стран, представляющих 4 континента. В исследовании использовались одни и те же стандартные протоколы отбора женщин и взятия у них клинического материала для тестирования на ВПЧ с помощью ПЦР. В исследование было вовлечено 18 498 женщин в возрасте от 15 до 74 лет и, как показали его результаты, распространенность ВПЧ в разных возрастных группах может различаться в 10 раз. Наибольшая инфицированность отмечена в группах женщин моложе 35 и 25 лет, причем в Италии, Голландии, Испании, Аргентине, Корее, в провинции Лампанг Таиланда и городе Хошимин (Вьетнам) показатель инфицированности женщин снижался с возрастом. В отличие от этого, в провинции Сонгхла Таиланда и Ханое, распространенность ВПЧ была низкой во всех возрастных группах. В Чили, Колумбии и Мексике был выявлен второй пик инфицированности в группе женщин старшего возраста. В беднейших районах Китая и Индии, а также в Нигерии распространенность ВПЧ была высокой во всех возрастных группах [48].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шипулина, Ольга Юрьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2009 году. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 2011. Т22, №3s

2. Бдайциева Э.Т., Михеева И.В. Оценка распространенности папилломавирусной инфекции / Сборник научных статей МПФ НПО ММА им. И.М. Сеченова «Профилактическая медицина - практическому здравоохранению». Вып. 4. -М.: ФЦГЭ, 2010. С. 193 - 198.

3. Долгушина В.Ф., Абрамовских О.С. Распространенность различных типов вируса папилломы человека при патологии шейки матки // Акушерство и гинекология. 2011. № 4. С. 69 - 74.

4. Евстигнеева Н.П. Молекулярное генотипирование вируса папилломы человека в Уральском регионе. Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии: Автореф. дис. докт. мед. наук. - М., 2007.

5. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И.Чиссова, В.В.Старинского и Г.В.Петровой. Москва, 2013.

6. Золотоверхая Е.А., Шипицина Е.В., Юшманова Е.С. и др. Онкогенные типы вируса папилломы человека у женщин с патологией шейки матки // Журнал акушерства и женских болезней. 2009. Т. VIII. Вып. 5. С. 83 - 89.

7. «Инфекции, передаваемые половым путем». Руководство. Институт здоровья семьи. 2009.

8. Киселева В.И., Крикунова Л.И., Любина Л.В. и др. Инфицирование вирусом папилломы человека и прогноз РШМ // Вопросы онкологии. 2010. №2. С. 185- 190.

9. Комарова Е.В., Минкина Г.Н., Гаврикова М.В. и др. Роль ВПЧ-тестирования и генотипирования в диагностике цервикальных интраэпителиальных неоплазий // Медицина критических состояний. 2010. № 1.С. 26-29.

10.Короленкова Л.И. Роль ВПЧ-тестирования методом гибридного захвата (Hybrid Capture II) в оценке эффективности органосохраняющего лечения тяжелых интраэпителиальных неоплазий, преинвазивного и микроинвазивного рака шейки матки // Вопросы онкологии. 2011. Т. 57 (3). С. 322 - 326.

П.Лялина Л.В. Эпидемиологические закономерности злокачественных новообразований, ассоциированных с хроническими вирусными инфекциями, и развитие системы эпидемиологического надзора: Автореф. дис. докт. мед. наук. - СПб, 2005.

12. Мансурова Г.Н., Видяева И.Г., Писарева Л.Ф. и др. Распространенность высокоонкогенных типов вируса папилломы человека среди женского населения Республики Тыва / XIII Российский онкологический конгресс. -М.. 2009. С. 367, 368.

13. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Гаврикова М.В. и др. Диагностика остаточных/рецидивных предраковых заболеваний шейки матки после электроэксцизии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009. Т. 8. №5. С. 23-27.

14. Минкина Г.Н. Вакцинопрофилактика рака шейки матки и других заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2007. №6. С. 47-51.

15. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки.-Аэрограф-медиа, М., 2001.- 200 с.

16. Михеева И.В. Папилломавирусная инфекция. Вакцинопрофилактика онкогинекологической патологии, вызываемой вирусом папилломы человека. //Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2009. №1. С.36-40.

17. Новик В.И. Скрининг рака шейки матки // Практическая онкология. 2010. № 2. С. 156.

18.Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы.// Изд-во РАМН Москва 2000.

19.Савельева И.С., Волкова О.И., Городничева Ж.А. Репродуктивное поведение и репродуктивное здоровье глазами подростков: потребности и нужды. // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2006. №4. С. 2334

20.Черкасский Б.Л. Руководство по общей эпидемиологии. // Изд-во «Медицина», Москва 2001.

21. Чиссов В.И., Давыдов М.И., Старинский В.В. и др. Методология и организация скрининга рака шейки матки: Пособие для врачей. - М., 2011. -32 с.

22. Шипулина О.Ю., Сильвейстрова О.Ю., Творогова М.Г. Первая российская панель для контроля качества выявления вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска методами амплификации

нуклеиновых кислот // Справочник заведующего КДЛ. 2011. № 5. С. 35 — 42.

23.Anh РТ, Hieu NT, Herrero R, et al. Human papillomavirus infection among women in South and North Vietnam. Int J Cancer 2003;104:213-20.

24.Apgar BS, Kittendorf AL, Bettcher CM, Wong J, Kaufman AJ. Update on ASCCP consensus guidelines for abnormal cervical screening tests and cervical histology. Am Fam Physician 2009;80:147-55.

25.Aral. S.O., Holmes K.K. The epidemiology of STIs and their social and behavioral determinants: industrized and developing countries.// In Sexually transmitted disease. 4th edn. New York: McGraw-Hill, 2008, P.72-73.

26.Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, Wiener H, Daniel J, von Carsa L, editors. European guidelines for quality assurance for cervical cancer screening, 2nd ed. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2008. 29 lp.

27.Arbyn M, Martin-Hirsch P, Buntinx F, Van Ranst M, Paraskevaidis E, Dillner J. Triage of women with equivocal or low-grade cervical cytology results: a meta-analysis of the HPV test positivity rate. J Cell Mol Med 2009;13:648-59

28.Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Koliopoulos G, Dillner J. Clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses. Vaccine 2006;24(Suppl 3):78-89.

29. Balasubramanian A., Kulasingam S.L., Baer A., et all. Accuracy and Cost-Effectiveness of Cervical Cancer Screening by High-Risk HPV DNA Testing of Self-Collected Vaginal Samples. // J. Low Genit. Tract. Dis. 2010. July, 14(3). P.185-195.

30.Brown DR, Kjaer SK, Sigurdsson K, et all. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) LI virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in generally HPV-naive women aged 16-26 years.// J Infect Dis. 2009 Apr l;199(7):926-35

31.Bosch F X, Castellsague X, and de Sanjose S. HPV and cervical cancer: screening or vaccination?/ Br J Cancer. 2008 January 15; 98(1): 15-21.

32.Bosch FX. Epidemiology of human papillomavirus infection: new options for cervical cancer prevention // Salud. Publica Mex.- 2003.- V.45, suppl. - S.326-339.

33.Bosch FX. Human papillomavirus: science and technologies for the elimination of cervical cancer // Expert Opin Pharmacother. 2011. V. 12 (14). P. 2189 -2204

34.Bulkmans NW, Rozendaal L, Snijders PJ, et all. POBASCAM, a population-based randomized controlled trial for implementation of high-risk HPV testing in cervical screening: design, methods and baseline data of 44,102 women.// Int J Cancer. 2004 May 20; 110(1):94-101.

35.Bruni L, Diaz M, Castellsague M, et all., Cervical Human Papillomavirus Prevalence in 5 Continents: Meta-Analysis of 1 Million Women with Normal Cytological Findings// J Infect Dis. (2010) 202 (12): 1789-1799.

36.Castle PE, Schiffman M, Gravitt PE, et all. Comparisons of HPV DNA detection by MY09/11 PCR methods.// J Med Virol. 2002 Nov; 68(3): 417-23.

37.Chelimo C, Wouldes TA, Cameron LD, Elwood JM. Risk factors for and prevention of human papillomaviruses (HPV), genital warts and cervical cancer.// J Infect. 2013 Mar;66(3):207-17.

38.Chen HC, Schiffman M, Lin CY, Pan MH, You SL, Chuang LC, Hsieh CY, Liaw KL, Hsing AW, Chen CJ; CBCSP-HPV Study Group. Persistence of type-specific human papillomavirus infection and increased long-term risk of cervical cancer. J Natl Cancer Inst 2011; 103(18): 1387-96.

39.Clifford G. et all. HPV type-distribution in women with and without cervical neoplastic diseases. Vaccine. 2006: 24(Suppl 3); S26-34.

40. Crochard A, Luyts D, di Nicola S, Gonfalves MA. Self-reported sexual debut and behavior in young adults aged 18-24 years in seven European countries: implications for HPV vaccination programs.// Gynecol Oncol. 2009 Dec;115(3 Suppl): S7-S14.

41.Cuzick J, Arbyn M, Sankaranarayanan R, Tsu V, Ronco G, Mayrand MH, Dillner J, Meijer CJ. Overview of human papillomavirus-based and other novel options for cervical cancer screening in developed and developing countries. Vaccine 2008;26(Suppl 10):K29-41

42. Ciapponi A, Bardach A, Glujovsky D, et all. Type-specific HPV prevalence in cervical cancer and high-grade lesions in Latin America and the Caribbean: systematic review and meta-analysis. // PLoS One. 2011; 6(10): e25493.

43.de Sanjose S, Almirall R, Lloveras B, et al. Cervical human papillomavirus infection in the female population in Barcelona, Spain. // Sex Transm Dis 2003\30:788-93.

44. de Sanjose S., Diaz, M., Castellsague X., et all. Worldwide prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus DNA in women with normal cytology: a meta-analysis. // Lancet Infectious Diseases. 2007., V. 7, I. 7, P. 453-459

45.de Sanjose S., Quint W.G.V., Alemany L., et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectionalworldwide study. // Lancet Oncology, 2010; 11: 1048-1056

46.De Villers E.M., Fauquet C., Broker T.R. et all. Classification of papillomaviruses. Virology. 2004; 324. P. 17-27.

47.Evans M.F., Adamson C., Papillo J.L, et all. Distribution of Human Papillomavirus Types in ThinPrep Papanicolaou Tests Clissified According to The Bethesda 2001 Terminology and Correlations with Patients Age and Biopsy Outcomes. // Cancer. 2006; 106; 1054-64

48.Franceschi S, Herrero R, Clifford GM, et al. Variations in the age-specific curves of human papillomavirus prevalence in women worldwide. Int J Cancer 2006; 119:2677-84.

49.FUTURE I/II Study Group, Dillner J, Kjaer SK, Wheeler CM, et all. Four year efficacy of prophylactic human papillomavirus quadrivalent vaccine against low grade cervical, vulvar, and vaginal intraepithelial neoplasia and anogenital warts: randomised controlled trial.// BMJ. 2010 Jul 20;341:c3493. doi: 10.1136/bmj.c3493.

50. Gage JC, Ajenifuja KO, Wentzensen NA, The age-specific prevalence of human papillomavirus and risk of cytologic abnormalities in rural nigeria: Implications for screen-and-treat strategies. // Int J Cancer. 2011 May 31.

57.Garland S.M., Cuzick J., Domingo E.J., et all. Recomendation for cervical cancer prevention in Asia Pacific. // Vaccine, 2008; Aug. 19,

52.Giorgi-Rossi P, Segnan N, Zappa M, et all. The impact of new technologies in cervical cancer screening: results of the recruitment phase of a large randomised

controlled trial from a public health perspective.// Int J Cancer. 2007 Dec 15; 121 (12):2729-34.

53.Gok M., Heideman D.A.M., van Kemenade F.J., et all. HPV testing on self collected cervicovaginal lavage specimens as screening method for women who do not attend cervical screening: cohort study. // BMJ. 2010; 340; 1-8.].

54.G. Dubin for the HPV vaccine Adolescent Study Investigators Network. Enhanced Immunogenicity of a Candidate Human Papillomavirus (HPV) 16/18 LI Virus Like Particle (VLP) Vaccine with Novel AS04 adjuvant in Pre-teens/Adolescents. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), Washington, December 16- 19, 2005.

55.Gravitt PE, Paul P, Katki HA, et all. Effectiveness of VIA, Pap, and HPV DNA testing in a cervical cancer screening program in a peri-urban community in Andhra Pradesh, India.// PLoS One. 2010 Oct 28;5(10):el3711.

56.Hariri S, Unger ER, Sternberg M, Dunne EF, Swan D, Patel S, et al. Prevalence of genital HPV among females in the United States, the National Health and Nutrition Examination Survey, 2003-2006. J Infect Dis. 2011;204(4):566-73.

57.Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, et al. Efficacy of a bivalent LI virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004; 364:1757-65.

58.Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki A-B, Romanowski B, Roteli-Martins CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent LI virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 1247-55.

59.Hoory T., Monie A., Gravitt P., Wu T.C. Molecular epidemiology of human papillomavirus. J Formos Med Assoc. 2008 Mar; 107(3). P. 198 -217

60.Hoppenot C, Stampler K, Dunton C. Cervical cancer screening in high- and low-resource countries: implications and new developments./ Obstet Gynecol Surv. 2012 C)ct;67(10):658-67.

61.Howell-Jones R, Bailey A, Beddows S, et all. Multi-site study of HPV type-specific prevalence in women with cervical cancer, intraepithelial neoplasia and normal cytology, in England. // Br J Cancer. 2010 Jul 13;103(2):209-16.

62.1nsinga R.P, Liaw K-L, Johnson L.G. et all. A Systematic review of the Prevalence and Attribution of Human Papillomavirus Types Among Cervical, Vaginal and Vulvar Precancers and Cancers in the United States . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 July. 17(7). P. 1611-1622.

63.International Agency for Research of Cancer. IARC/WHO handbooks of cancer prevention: cervical cancer screening, vol.10. - Lyon: IARC Press, 2005. P. 1302.

64. Josefsson AM, Magnusson PK, Ylitalo N Viral load of human papilloma virus 16 as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: a nested case-control study. Lancet 2000; 355(9222):2189-93.

65.Kamb M.L. Cervical Cancer Screening of Women attending STD clinics // Clinical Infectious Diseases. - 1995. - Vol.20.- №1 - P.98-103.

66.Kasamatsu E. Cubilla A.L., Alemany L., et all. Type-specific human papillomavirus distribution in invasive cervical carcinomas in Paraguay. A study of 432 cases. Journal Med Virol, 2012, Oct 84(10) 1628-1635.

67.Kjaer SK, Chackerian B., Van den Brule A., et al. High-Risk Human Papillomavirus Is Sexually Transmitted: Evidence from a Follow-Up Study of

Virgins Starting Sexual Activity (Intercourse)//Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:101-106.

68.Kjaer SK, Frederiksen K, Munk C, Iftner T. Long-term absolute risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse following human papillomavirus infection: role of persistence. J Natl Cancer Inst 2010;102(19):1478-88.

69.Koliopoulos G, Arbyn M, Martin-Hirsch P, Kyrgiou M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Diagnostic accuracy of human papillomavirus testing in primary cervical screening: a systematic review and meta-analysis of nonrandomized studies. Gynecol Oncol 2007;104(l):232-46.

70.Kotaniemi-Talonen L, Nieminen P, Anttila A, Hakama M. Routine cervical screening with primary HPV testing and cytology triage protocol in a randomised setting. // Br J Cancer. 2005 Oct 17;93(8):862-7.

71.Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. / N Engl J Med 2002; 347: 1645-51.

72.Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, et all. Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial.// Lancet Oncol. 2012 Jan;13(l):89-99. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70286-8. Epub 2011 Nov 8.

73.Marks M, Gravitt PE, Utaipat U, Gupta SB, Liaw K, Kim E, Tadesse A, Phongnarisorn C, Wootipoom V, Yuenyao P, Vipupinyo C, Rugpao S, Sriplienchan S, Celentano DD. Kinetics of DNA load predict HPV 16 viral clearance. J Clin Virol 201 l;51(l):44-9.

74.Maucort-Boulch D., Franceschi S., Plummer M., et all. International Correlation between Human Papillomavirus Prevalence and Cervical Cancer Incidence. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev March 2008 17; 717

75.Mayrand MH, Duarte-Franco E, Coutlee F, et all. Randomized controlled trial of human papillomavirus testing versus Pap cytology in the primary screening for cervical cancer precursors: design, methods and preliminary accrual results of the Canadian cervical cancer screening trial (CCCaST).// Int J Cancer. 2006 Aug 1;119(3):615-23.

76.Meijer C, Berkhof J, Castle P, et al. Guidelines for human papillomavirus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. // Int. J. Cancer: 124, 516-520 (2009)

77.Moberg M, Gustavsson I, Wilander E Gyllensten U. High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma Br J Cancer 2005;92:891-4.

78.Moscicki AB. Impact of HPV infection in adolescent populations.// J Adolesc Health. 2005 Dec;37(6 Suppl): S3-9. Review.

79.Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose S. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical canser. // N Engl J Med. 2003, 348, P. 518-527.

80.Munoz N, Manalastas R Jr, Pitisuttithum P, Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomised, double-blind trial.// Lancet. 2009 Jun 6;373(9679): 1949-57.

81,Odida M., Sanjose S., Sandin N., et all. Comparison of human papillomavirus detection between freshly frozen tissue and paraffin embedded tissue of invasive cervical cancer. // Infectious Agents and Cancer 2010, 5, P. 15-22

82.Panatto D, Amicizia D, Trucchi C, et all. Sexual behaviour and risk factors for the acquisition of human papillomavirus infections in young people in Italy: suggestions for future vaccination policies.// BMC Public Health. 2012 Aug 7; 12:623.

83.Pinto LA, Edwards J, Castle PE, Cellular immune responses to human papillomavirus (HPV)-16 LI in healthy volunteers immunized with recombinant HPV-16 LI virus-like particles. / J Infect Dis. 2003 Jul 15;188(2):327-38.

84.Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. Effect of screening on incidence of and mortality from cancer of cervix in England: evaluation based on routinely collected statistics. BMJ 1999; 318: 3 April. Full version only available on www.bmj.com. Accessed 26 June 2006.

85.Quek S.C., Lim B.K., Domingo E., et all. Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical intraepithelial neoplasia across 5 countries in Asia. // International Journal of Gynecology Cancer, 2013, Jan., 23(1) 148-156

86.Ronco G, Ghisetti V, Segnan N, et al. Prevalence of human papillomavirus infection in women in Turin, Italy. Eur J Cancer 2005;41:297-305.

87.Sankaranarayanan R, Chatterji R, Shastri SS et al. Accuracy of human papillomavirus testing in primary screening of cervical neoplasia: results from a multicenter study in India // Int J Cancer 2004; 112:341-7.

88.Sankaranarayanan R., Gaffikin L., Jakob M., et all. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia. / Int J Gynecol Obstet 2005, 89: 4-12.

89.Sanner K., Wikstrom I., Strand A., et all. Self-sampling of the vaginal fluid at home combined with high-risk HPV testing. // British Journal of Cancer. 2009. 101; 871-874.

90.Saslow D, Solomon D, Lawson HW, et all. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer.// CA Cancer J Clin. 2012 May-Jun;62(3): 147-72. doi: 10.3322/caac.21139. Epub 2012 Mar 14.

91.Schiffman M, Wacholder S. Success of HPV vaccination is now a matter of coverage. / Lancet Oncol. 2012 Jan; 13(1): 10-2.

92.Seoud M, Tjalma WA, Ronsse V. Cervical adenocarcinoma: moving towards better prevention.//Vaccine. 2011 Nov 15;29(49): 9148-58.

93.Serrano B., Alemany L., Tous S., et all. Potential impact of a nine-valent vaccine in human papillomavirus related cervical didease.// Infectious Agents and Cancer, 2012; 7. P/ 38-51.

94.Seto K, Marra F, Raymakers A, Marra CA. The cost effectiveness of human papillomavirus vaccines: a systematic review./ Drugs. 2012 Mar 26;72(5):715-43.

95.Shipitsyna E., Zolotoverkhaya E., Kuevda D. et al. Prevalence of high-risk human papillomavirus types and cervical squamous intraepithelial lesions in women over 30 years of age in St. Petersburg, Russia // Cancer Epidemiol. 2011. V. 35(2). P. 160- 164.

96.Smith JS, Melendy A, Rana RK, Pimenta JM. Age-specific prevalence of infection with human papillomavirus in females: a global review. // J Adolesc Health. 2008 Oct; 43(4 Suppl):S5-25, S25.el-41.

97. Stanley M. Human papillomavirus vaccines versus cervical cancer screening./ Clin Oncol (R Coll Radiol). 2008 Aug;20(6):388-94.

98.Stenvall H., Wikstrom I., Wilander E. High Prevalence of Oncogenic Human Papilloma Virus in Women Not Attending Organized Cytological Screening. // Acta Derm. Venerol. 2007. 87; 243-245.

99.Sukvirach S, Smith JS, Tunsakul S, et al. Population-based human papillomavirus prevalence in Lampang and Songkla, Thailand. J Infect Dis 2003; 187:1246—5(5.

100. Takehara K, Toda T, Nishimura T, et all. Human papillomavirus types 52 and 58 are prevalent in uterine cervical squamous lesions from Japanese women.// Patholog Res Int. 2011; 2011:246936.

101. Tjalma W.A., Fiander A., Reich O., et all. Differences in human papillomavirus type distribution in high-grade cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer in Europe. // International Journal of Cancer, 2013, Feb 15; 132(4), 854-867.

102. Tota J, Mahmud SM, Ferenczy A, Coutlee F, Franco EL. Promising strategies for cervical cancer screening in the post-human papillomavirus vaccination era. / Sex Health. 2010 Sep;7(3):376-82.

103. van Duin M, Snijders PJ, Schrijnemakers HF. Human papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II/III and viral clearance. Int J Cancer 2002;98(4):590-5.

104. Vinodhini K, Shanmughapriya S, Das BC, Natarajaseenivasan K. Prevalence and risk factors of HPV infection among women from various provinces of the world. / Arch Gynecol Obstet. 2012 Mar;285(3):771-777.

105. Wahlstrom C, Iftner T, Dillner J, Dillner L; Swedescreen study group. Population-based study of screening test performance indices of three human papillomavirus DNA tests.// J Med Virol. 2007 Aug;79(8):l 169-75.

106. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M. et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide // J Pathology. -1999.-Vol. 189. - №1.- P.12-19.

107. Wheeler CM, Castellsague X, Garland SM, et all. Cross-protective efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by non-vaccine oncogenic HPV types: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial.// Lancet Oncol. 2012 Jan; 13(1]:100-10.

108. Wheeler C.M., Hunt W.C., Joste N.E., et all. Human Papillomavirus Genotype Distributions: Implications for Vaccination and Cancer Screening in the United States.// JNCI. 2009; Vol. 101; Issue 7; 475-487.

109. Winer RL, Hughes JP, Feng Q, et al. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women // N Engl J Med 2006; 354:2645-54.

110. Winer R.L., Lee S-K., Hughes J.P. et all. Genital Human Papillomavirus Infection: Incidence and Risk Factors in a Cohort of Female University Students. American Journal of Epidemiology. 2003. 157(3) P. 218-226.

111. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. Geneva: WHO 2006. http://www.who.int/reproductive-health/publications/cervical_cancer_gep/text.pdf.

112. Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D; 2006 American Society for Colposcopy and Cervical Pathology-sponsored Consensus Conference. 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol 2007;197(4):346-55.

113. Wright TC Jr, Stoler MH, Behrens CM, et all. The ATHENA human papillomavirus study: design, methods, and baseline results.// Am J Obstet Gynecol. 2012 Jan;206(l):46.el-46.ell. doi: 10.1016/j.ajog.2011.07.024. Epub 2011 Jul 22.

114. Xi LF, Hughes JP, Castle PE, Edelstein ZR, Wang C, Galloway DA, Koutsky LA, Kiviat NB, Schiffman M. Viral load in the natural history of human papillomavirus type 16 infection: a nested case-control study. J Infect Dis 2011;203(10):1425-33.

115. Zhao FH, Tiggelaar SM, Hu SY, et all. A multi-center survey of age of sexual debut and sexual behavior in Chinese women: suggestions for optimal age of human papillomavirus vaccination in China.// Cancer Epidemiol. 2012 Aug;36(4):384-90.

116. Zhao FH, Forman MR, Belinson J, Shen YH, Graubard BI, Patel AC, Rong SD, Pretorius RG, Qiao YL. Risk factors for HPV infection and cervical cancer among unscreened women in a high-risk rural area of China.// Int J Cancer. 2006 Jan 15;118(2):442-8.

117. Zur Hausen H. Disrupted dichotomous intracellular control of Human papillomavirus infection in cancer of the cervix // J. Cancer. - 1994. - Vol. 343. P.955-957.

118. Zur Hausen H., Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nature Reviews Cancer/ 2002, May, 2(5), P. 342-350.

119. http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp.

120. http://www.cdc.gov/std/HPV/STDFact-HPV.htm