Эпидемиология, эволюция и контроль аллергического воспаления верхних дыхательных путей у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Бережанский Павел Вячеславович

• Бережанский Павел Вячеславович
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Бережанский Павел Вячеславович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные данные об эпидемиологии, этиопатогенетических механизмах и медико-социальных факторах риска к профилактике аллергического ринита у детей

1.1.1. Эпидемиология и медико-социальные аспекты аллергического ринита

1.1.2. Факторы риска в реализации аллергического ринита у детей

1.2. Современные представления о ^2-воспалении, микроциркуляторных, гемореологических и вегетососудистых изменениях в реализации аллергического ринита у детей

1.2.1. Особенности ^2-воспаления в патогенезе аллергического ринита

1.2.2. Современные представления о маркерах воспаления в патогенезе аллергического ринита

1.2.3. Современный взгляд на проблему выявления генетических полиморфизмов и их значимости у пациентов с аллергическим ринитом

1.2.4. Состояние системы микроциркуляции и ее диагностическое и прогностическое значение при аллергическом рините

1.2.5. Роль дисфункции вегетативной нервной системы в патогенезе аллергического ринита

1.3. Диагностика аллергического ринита на современном этапе и

особенности стандартного подхода к диагностике аллергического ринита

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования и состав обследованных групп

2.2. Методы исследования

2.2.1. Скрининговая анкета

2.2.2. Клинические и лабораторные методы исследования

2.2.3. Компьютерная капилляроскопия ногтевого ложа

2.2.4. Оценка показателей вариабельности сердечного ритма

2.2.5. Статистические и эпидемиологические методы исследования

ГЛАВА 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ОЦЕНКИ ФАКТОРОВ РИСКА АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА У ДЕТЕЙ

3.1. Распространенность и заболеваемость аллергическим ринитом среди детей в аспекте ретроспективного анализа за 5 лет в крупном промышленном городе Московской области

3.2. Оценка тенденций распространенности и заболеваемости аллергическим ринитом в пяти регионах Центрального федерального округа за 5 лет (мета-анализ)

3.3. Факторы риска аллергического ринита

3.3.1. Оценка добавочного риска, добавочной доли популяционного риска, атрибутивной фракции

3.3.2. Возможности воздействия и управления факторами риска

3.4. Относительные риски и отношение шансов реализации факторов риска

у детей, проживающих в Центральном федеральном округе, за 2017-2021 года в различных возрастных группах

3.5. Модель системы скрининга и превентивного упреждения ранней

профилактики аллергического ринита на региональном уровне

ГЛАВА 4. МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ ПО СОВЕРШЕНСТВОВАНИЮ СИСТЕМЫ ДИАГНОСТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА

4.1. Разработка программы скрининговой оценки риска развития аллергического ринита

4.2. Персонифицированная диагностика аллергического ринита

4.3. Особенности микроциркуляторных показателей у детей, угрожаемых по формированию аллергического ринита

4.4. Углубленная персонифицированная диагностика аллергического ринита

4.5. Оценка комбинации полиморфизмов генов, оказывающих влияние на

риск дебюта аллергического ринита

4.6. Особенности показателей вариабельности сердечного ритма у обследованных детей

4.7. Модель комплексного алгоритма диагностического каскада для оценки

риска реализации аллергического ринита у детей

ГЛАВА 5. КОНЦЕПЦИЯ ПРЕВЕНТИВНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА У ДЕТЕЙ И КЛИНИКО-СОЦИАЛЬНАЯ

ОЦЕНКА ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ МЕРОПРИЯТИЙ

ГЛАВА 6. ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЙ ЦЕННОСТИ ПРЕВЕНТИВНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА

В КРУПНОМ ПРОМЫШЛЕННОМ ГОРОДЕ МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ

(Г. ОДИНЦОВО)

6.1. Оценка эффективности применения скрининго-диагностического

подхода в изучаемых популяциях

6.2. Оценка эффективности превентивного персонифицированного подхода

к профилактике аллергического ринита

ГЛАВА 7. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ОЦЕНКИ ТЕЧЕНИЯ

АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиология, эволюция и контроль аллергического воспаления верхних дыхательных путей у детей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Аллергические заболевания верхних дыхательных путей являются одними из наиболее распространенных хронических заболеваний детского возраста, представляя собой серьезную медико-социальную и экономическую проблему [64; 95; 137; 139; 196]. Среди всех аллергических заболеваний верхних дыхательных путей ведущее место занимает аллергический ринит (АР) [147]. АР представляет одну из наиболее актуальных проблем аллергологии и иммунологии, так как, несмотря на улучшение лечебно-диагностических подходов, число больных остается весьма значительным [192; 338]. Ряд исследователей полагают, что влияние АР на качество жизни более значимо, чем при бронхиальной астме [246].

Наличие у пациента АР является одним из значимых факторов риска развития бронхиальной астмы (БА), так как локальное воспаление дыхательных путей может приводить и к системной воспалительной реакции [152]. АР, с одной стороны, является одним из значимых факторов риска развития БА, а с другой стороны он значительно усугубляет течение и самой БА [297]. АР предшествует бронхиальной астме в 45,3-83,3% случаев, а в 5,3-6,6% случаев оба заболевания развиваются одновременно. В 75-80% БА с АР являются проявлением единого аллергического заболевания [57; 119].

Современные данные о распространенности и заболеваемости АР у детей немногочисленные и противоречивые, в связи с чем сложно сформировать стратегии, направленные на профилактику заболевания в раннем возрасте. В исследовании CCAAPS выявлено, что 9% детей до 1 года с отягощенным аллергоанамнезом по респираторной патологии имеют неверифицированный АР. Распространенность АР увеличивается с увеличением возраста детей [244; 311]. Согласно данным международного исследования International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC), распространенность АР в разных странах составляет до 39,7% [274]. В проведенном исследовании ISAAC было продемонстрировано,

что в возрасте до 3 лет АР встречается в более 5% случаев. В III фазе ISAAC определено, что распространенность АР увеличилась с 8,5% среди лиц в возрасте 6-7 лет до 14,6% среди лиц в возрасте 13-14 лет [386].

Степень разработанности темы исследования

АР представляет собой многофакторное заболевание, которое требует многостороннего подхода к диагностике, лечению и профилактике заболевания [22; 83; 313].

В настоящее время первым и одним из доминирующих факторов риска является наличие наследственной отягощенности по аллергическим заболеваниям. Предполагаемая наследуемость АР по первой линии родства составляет от 70% до 80% [319].

АР чаще встречается среди детей мужского пола, чем среди девочек в возрасте от 6 до 7 лет, в то время как, в возрасте 13-14 лет отмечается противоположная тенденция [127; 368; 369].

Учитывая разнообразие форм и гетерогенную природу АР, основным направлением в диагностике и контроле за АР является разработка новых подходов к верификации диагноза и выделение отдельных фенотипов с учетом социальных, клинических и биологических особенностей заболевания [147; 323; 380]. Выявление групп высокого риска реализации АР на основе индивидуальных функциональных и патогенетических особенностей, является перспективным направлением для разработки персонифицированного алгоритма профилактики, лечения и прогноза заболевания [295]. Изучение факторов риска развития АР и уменьшения их воздействия, как на конкретного человека, так и на всю популяцию в целом, является важным направлением в профилактике АР во всем мире [101; 192; 332].

Изучение новых методик диагностики и применения персонифицированного подхода к профилактике у детей позволит выявлять АР на более ранних сроках, контролировать заболевание и опосредованно влиять на заболеваемость

бронхиальной астмой у детей [163; 191; 387]. Ранняя постановка диагноза АР и правильный лечебно-профилактический подход значительно улучшают качество жизни пациентов [356].

Согласно представленным литературным данным, в настоящий момент имеется разрозненная информация о заболеваемости и распространенности АР. АР является многофакторным заболеванием, развитие которого зависит от взаимосвязи большого количества патогенетических механизмов, а также возможности реализации одного фактора риска или сочетания различных факторов риска в разные возрастные промежутки, необходимо провести комплексный анализ всех клинических проявлений АР, а также факторов риска, влияющих на реализацию АР у детей. В свою очередь несвоевременная диагностика и отсутствие прогнозирования течения АР может привести к развитию осложнений и формированию БА.

Таким образом, актуальность проведенного исследования обусловлена необходимостью поиска новых подходов к ранней диагностике АР у детей, потребностью прогнозирования прогрессирования течения, а также разработкой тактики профилактики с целью улучшения медицинской помощи и повышения качества жизни пациентов, что и определяет выбранную тему исследования.

Цели и задачи исследования

Цель: разработать систему диагностики и прогнозирования течения аллергических заболеваний верхних дыхательных путей у детей в разных возрастных группах на основании выявления факторов риска и определения диагностически значимых биомаркеров.

Задачи:

1. Изучить особенности распространенности и заболеваемости аллергическим ринитом в Российской Федерации.

2. Выделить и оценить факторы риска дебюта клинических проявлений аллергического ринита у детей в различные возрастные периоды.

3. Обосновать и разработать алгоритм персонифицированного подхода к скринингу, расширенной и углубленной диагностике аллергического ринита у детей.

4. Выделить комбинации полиморфизмов генов ГЬ-1р (II1В, rs16944), IL-6R (HIES5, rs4129267), ^-4 (MGС79402, rs2243250), 1Ъ-13 (MGС116789, rs20541), оказывающих влияние на риск развития аллергического ринита.

5. Разработать алгоритм превентивной профилактики дебюта клинических проявлений аллергического ринита у детей с использованием разработанного нового аппаратного комплекса.

6. Оценить эффективность алгоритма превентивной профилактики у детей.

7. Разработать научно обоснованную систему и технологии оказания превентивной помощи пациентам с высоким риском развития аллергического ринита в различные возрастные периоды с оценкой отдаленного эффекта для снижения риска реализации бронхиальной астмы.

Научная новизна

Впервые оценена эпидемиологическая структура и заболеваемость аллергическим ринитом у детей в различные возрастные периоды в Центральном федеральном округе Российской Федерации (Свидетельство о регистрации базы данных RU 2022621831, заявл. 09.06.2022; опубл. 25.07.2022).

Впервые проведено исследование, в котором изучена региональная ценность ключевых факторов риска дебюта клинических проявлений аллергического ринита у детей в различные возрастные периоды (Свидетельство о регистрации базы данных RU 2023620321, заявл. 29.12.2022; опубл. 20.01.2023).

Впервые разработаны базы данных и предложена новая модель скринингового алгоритма и диагностики аллергического ринита в разные возрастные периоды, на основании стандартных методов и уточняющих диагностических подходов, в том числе оценки показателей микроциркуляции,

вариабельности сердечного ритма и выявления генетических полиморфизмов (Патент на изобретение RU 2580970 С1, заявл. 26.12.2014; опубл. 10.04.2016).

Впервые разработан метод и аппаратный комплекс для визуализации микрокровотока у детей для оценки состояния капиллярного русла в режиме реального времени (Патент на полезную модель RU 164181 Ш, заявл. 09.04.2015; опубл. 20.08.2016).

Впервые изучены и установлены генетические полиморфизмы, которые повышают вероятность дебюта клинических проявлений аллергического ринита в различные возрастные периоды. Проведена сравнительная оценка эффективности дополнительных критериев прогнозирования прогрессирования тяжести течения аллергического ринита у детей (Патент на изобретение RU 2760395 С1, заявл. 05.02.2021; опубл. 24.11.2021).

Впервые разработан аппаратный комплекс, позволяющий проводить немедикаментозную профилактику обострений и раннего дебюта клинических проявлений аллергического ринита у детей, и доказана высокая значимость превентивного терапевтического подхода (Заявка на патент № 2023129631/20 (065857) от 05.12.2023 г.).

Теоретическая и практическая значимость работы

На примере пяти округов Центрального федерального округа Российской Федерации и обследования и наблюдения 6 795 детей были сформированы базы данных и определены шансы реализации управляемых факторов риска дебюта клинических проявлений аллергического ринита, что позволило выделить возрастные особенности их влияния и повысить эффективность скрининговой программы.

Важным аспектом эффективности профилактического подхода у детей с аллергическим ринитом является организация первичного скрининга и определение риска развития заболевания.

Включение в диагностический алгоритм у пациентов групп риска по развитию аллергического ринита дополнительных методов исследования (оценка маркеров воспаления и интерлейкинового профиля назальных смывов, оценка показателей вариабельности сердечного ритма и оценка генного полиморфизма) показало высокий диагностический потенциал.

Трехэтапный диагностический алгоритм обеспечивает

персонифицированный подход к верификации аллергического ринита согласно клиническим рекомендациям. Предложено обоснование превентивной профилактики дебюта клинических проявлений у пациентов с высоким риском реализации аллергического ринита.

В ходе работы был разработан аппаратный комплекс, позволяющий оценивать состояние микроциркуляторного русла у детей в режиме реального времени. Определены критерии прогнозирования риска реализации аллергического ринита.

Разработанные алгоритмы оказания превентивной помощи детям с аллергическим ринитом могут быть рекомендованы для использования в клинической практике детских лечебных учреждений, включены в программы обучения студентов, ординаторов и аспирантов, а также программы обучения врачей-педиатров, на циклах дополнительного профессионального образования врачей различных специальностей.

В ходе работы был разработан аппаратный комплекс для профилактики и лечения аллергического ринита у детей, оказывающий непосредственное воздействие на слизистую полости носа путем термовибрационного эффекта. Катамнестическое наблюдение в течение 16 месяцев проведено в двух группах сравнения (п=100).

Создание баз данных пациентов с аллергическим ринитом и/или пациентов с высоким риском его реализации, а также баз данных результатов проведенных клинических исследований являются важным инструментом, необходимым для улучшения качества медицинской помощи, создания платформы машинного

обучения и принятия врачебного решения, а также планирования ресурсов здравоохранения.

Методология и методы исследования

Проведенное исследование состояло из ретроспективного, проспективного и катамнестического этапов. Ретроспективный этап работы проведен на 5 территориях Центрального федерального округа (ЦФО) и основан на анализе данных статистических форм отчетности медицинских учреждений по форме № 030-ПО/о-17 за 2017-2021 годы на базах ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница» г. Одинцово, ГБУЗ ЯО «Областная детская клиническая больница» г. Ярославля, ГБУЗ ТО «Городская детская клиническая больница» г. Твери, ГБУЗ ВО «Областная детская клиническая больница» г. Владимир, БУЗ ВО «Вологодская детская городская поликлиника», а также анкетировании и обзвоне пациентов. Общее число наблюдений пациентов с аллергическим ринитом на конец IV квартала 2021 года на изучаемых территориях составило 6 795 детей. Среди всей когорты детей были выделены факторы риска реализации аллергического ринита с расчетом добавочного риска, добавочной доли популяционного риска, добавочного популяционного риска, атрибутивной фракции, относительного риска и отношения шансов.

Все факторы риска по возможности воздействия на них были разделены на три группы - неуправляемые, частично управляемые и управляемые, а также по оказываемому эффекту на реализацию заболевания в различные возрастные периоды на 4 группы: от 0 до 5 лет, с 6 до 7 лет, с 8 до 12 лет и старше 13 лет.

Проспективный этап работы выполнен на базе ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница» г. Одинцово. Разработана программа скрининга для выявления управляемых факторов риска реализации аллергического ринита у детей и последующая маршрутизация пациентов на этап расширенной и углубленной диагностики. Скрининг проведен 39 852 детям. На этап расширенной диагностики перешел 2 121 ребенок, которым были выполнены необходимые

обследования (консультации врачей оториноларинголога, аллерголога-иммунолога, постановка кожных проб, оценка общего и специфических иммуноглобулинов Е, цитологическое исследование мазков с полости носа). На этапе углубленной диагностики оценка маркеров воспаления (IL-1ß, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-33, интерферона гамма - INFg) в назальных смывах проведена 110 пациентам, анализ полногеномных ассоциаций (n=120) IL-1 ß (IL1B, rs16944), IL-6R (HIES5, rs4129267), IL-4 (MGC79402, rs2243250), IL-13 (MGC116789, rs20541), анализ показателей вариабельности сердечного ритма (n=300). Оценка риска реализации АР разработанным методом проведена у 1 489 детей. Линейные показатели терминального отдела микроциркуляторного русла определялись путем калибровки пиксельного расстояния полученных изображений с идентичным расстоянием на микролинейке, а также оценивались коэффициенты: артериоло-венулярный коэффициент, коэффициент поперечной деформации капилляров как взаимоотношения измеряемых параметров.

Для анализа данных были использованы универсальные непараметрические алгоритмы построения доверительных интервалов (ДИ) и статистических сравнений.

Описательные характеристики количественных показателей рассчитывались по стандартному набору: среднее значение (М), разброс данных или стандартное отклонение (SD), минимум (Min), максимум (Max), медиана (Me). Для категориальных признаков в каждой группе проверена равномерность распределения с помощью точного критерия Хи-квадрат. Достоверность оценивалась (р<0,05) и непараметрическим методом Манна-Уитни (р<0,05).

Для построения прогностической модели утяжеления аллергического ринита у детей было проанализировано 968 карт пациентов с аллергическим ринитом различных степеней тяжести.

Теснота корреляционной взаимосвязи количественных дискретных показателей оценивалась коэффициентом корреляции Кендалл Тау.

Оценке прогностической ценности каждого фактора риска с учетом его значений, которая была проведена с помощью ROC-анализа (оценки

характеристики кривых) с расчетом основных показателей: площади под кривой (AUC ROC), стандартной ошибки с 95% доверительным интервалом, достоверности, индекса Йодена и точки отсечения. Уровнем эффективности по всем параметрам (р < 0,0001) оценивался по показателю log-likelihood, который является аналогом суммы квадратов остатков в линейной регрессии и показывает, сколько необъясненной информации осталось после использования модели для фактических данных. Оценивались значения достоверности - Cox & Snell R2 и Nagelkerke R2, а также критерии согласия Хосмера-Лемешева. ROC-анализ проводился дважды на этапах редукции. Для финального подтверждения действующей модели и оценки ее эффективности был проведен анализ оценочных кривых (Precision-Recall curve), которые помогают создать адаптированную, устойчивую модель для сравнения с предлагаемой моделью прогнозирования.

Все полученные данные вводились в электронные таблицы для хранения и статистической обработки информации.

Положения, выносимые на защиту

1. Применение комплекса мероприятий, направленных на профилактику ранних дебютов аллергического ринита, являются высокоэффективной стратегией в различных возрастных периодах.

2. Комбинации полиморфизмов генов IL-1 b (IL1B, rs16944), IL-6R (HIES5, rs4129267), IL-4 (MGC79402, rs2243250), IL-13 (MGC116789, rs20541), особенно по гомозиготному варианту, увеличивают вероятность реализации аллергического ринита.

3. Дополнительными функциональными (микроциркуляторными) критериями прогноза дебюта клинических проявлений аллергического ринита являются отклонения совокупности параметров: снижение артериоло-венулярного коэффициента, увеличение коэффициента продольной деформации капилляров, увеличение диаметра венул, уменьшение расстояния между артериальной и венулярной частями капилляров, увеличение длины периваскулярной зоны.

4. Внедрение разработанной и адаптированной программы маршрутизации пациентов, включающей скрининг, диагностику и профилактику аллергического ринита, приводит к снижению риска формирования бронхиальной астмы и улучшению качества жизни.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 3.1.21. Педиатрия, пункту 2 «Оптимизация научно-исследовательских подходов и практических принципов ведения — диагностики, профилактики, лечения, абилитации и реабилитации, а также сопровождения детей с хроническими рецидивирующими болезнями, острой патологией, подвергшихся воздействию внешних факторов, в том числе экологических и социальных. Формирование моделей и параметров оценки ведения пациента и подходов к аудиту осуществленного объема вмешательств и качества оказываемой медицинской деятельности» направлений исследований и паспорту научной специальности 3.2.7. Иммунология, пункту 6 «Разработка и усовершенствование методов диагностики, лечения и профилактики инфекционных, аллергических и других иммунопатологических процессов» направлений исследований.

Степень достоверности и апробация результатов

Диссертационная работа основана на результатах апробированного научно-методического подхода с аналитическим методом обработки полученных результатов, точным расчетом, статистическим анализом и интерпретацией полученных результатов.

Основные положения диссертационного исследования доложены на: • XI Международной конференции «Микроциркуляция и гемореология», Ярославль, 2017 г.;

• 83-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность», Курск, 2018 г.;

• Х Всероссийской конференции «Необратимые процессы в природе и технике», Москва, 2019 г.;

• Всемирном аллергологическом конгрессе (World Allergy Congress), Лион,

2019 г.;

• Международном конгрессе Европейского респираторного общества (ERS International Congress), Мадрид, 2019 г.;

• 12-й Международной конференции «Акустооптические и радиолокационные методы измерений и обработки информации» (ARMIMP-2019), Москва, 2019 г.;

• XII Международной конференции «Микроциркуляция и гемореология: от фундаментальных исследований в клиническую практику», Ярославль, 2019 г.;

• Международной конференции "Smart and Sustainable Cities Conference", Италия, 2020 г.;

• Ежегодном международном конгрессе Европейской Академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI Digital Congress), Лондон, 2020 г.;

• XXVI Всероссийской научно-практической конференции: «Научно-исследовательские решения современной России в условиях кризиса», г.Ростов-на-Дону, 2020 г.;

• V International Conference "Atmosphere, Ionosphere, Safety" (AIS-2023), Калининград, 2020 г.;

• Международном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (ERS International Congress), Вена, 2020 г.;

• I Съезде детских врачей Московской области с международным участием «Инновации в педиатрии: междисциплинарное сотрудничество», г. Красногорск,

2020 г.;

• II Международной научной конференции «Современные тенденции исследований в области пластической хирургии и эстетической медицины», Москва, 2021 г.;

• II Съезде детских врачей Московской области с международным участием «Инновации в педиатрии: междисциплинарное сотрудничество», г. Красногорск,

2021 г.;

• XVII Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе, Санкт-Петербург, 2021 г.

• Ежегодном международном конгрессе Европейской Академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI Digital Congress), Прага, 2021 г.;

• III Съезде детских врачей Московской области с международным участием «Инновации в педиатрии: междисциплинарное сотрудничество», г. Красногорск,

2022 г.;

• III Всероссийском конгрессе с международным участием «5П Детская медицина», г. Красногорск, 2022 г.;

• XXXI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 2022 г.;

• Педиатрическом форуме с международным участием «Качество жизни семьи как целевой показатель педиатрии», Новосибирск, 2022 г.;

• V Научно-практической конференции с международным участием «Современные реалии качества жизни пациента с рекуррентными респираторными заболеваниями. Персонифицированный подход к диагностике и лечению», Москва,

2022 г.;

• XI Международном Образовательном Консенсусе по респираторной медицине в педиатрии, Владимир, 2022 г.;

• XXXII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва,

2023 г.;

• XXIV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2023 г.;

• XII всероссийская конференция «Необратимые процессы в природе и технике», Москва, 2023 г.;

• Научно-практической конференции «Здоровые дети. Педиатрия и неонатология в широком смысле», Тула, 2023 г.;

• Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения и диагностики в практике врача-педиатра», Киров, 2023 г.;

• Российской XXIV научно-практической конференции «Социально-значимые, редкие и широко распространенные инфекционные болезни», Псков, 2023 г.;

• XII Международном Образовательном Консенсусе по респираторной медицине в педиатрии Владимир, 2023 г.

• Научно-практической конференции «Пульмонология от А до Я», Москва, 2023 г.;

• XXV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 2024

Апробация диссертационной работы проведена на заседании кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (протокол № 10 от 10 апреля 2024 года).

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения диссертационного исследования внедрены в практическую работу Клиники детских болезней Сеченовского центра материнства и детства ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» и поликлиническое отделение ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница»; в учебный процесс кафедры детских болезней Клинического института детского здоровья имени Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) и ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ».

Личный вклад автора

Автору принадлежит определяющий выбор направления исследования, проведение анализа отечественной и зарубежной специализированной литературы по изучаемой проблеме, формулирование цели и задач диссертации. Автор принимал личное участие в проведении ретроспективного анализа статистических показателей работы медицинских учреждений, анализа медицинских карт и историй болезни пациентов, проведении скрининга, выполнении забора биологических материалов, проведение оценки вариабельности сердечного ритма, оценки микроциркуляции, катамнестическое наблюдение. Автором лично проведена статистическая обработка данных и обобщение полученных результатов, оформление патентов, баз данных, основных публикаций по теме диссертации и представление результатов исследования на конференциях и конгрессах. Оформление диссертации и автореферата осуществлены лично соискателем.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 40 печатных работ, в том числе 9 научных статей в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета / Перечень ВАК при Минобрнауки России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора наук; 4 статьи в изданиях, индексируемых в международных базах Web of Science, Scopus, PubMed, MathSciNet, zbMATH, Chemical Abstracts, Springer; 15 иных публикаций по теме диссертационного исследования; 3 публикации в сборниках материалов международных научных конференциях (из них 3 зарубежные конференции); 9 патентов.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 310 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, 5 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и 3 приложений. Работа иллюстрирована 36 таблицами (1 таблица в приложении) и 61 рисунком (4 рисунка в приложениях). Список литературы состоит из 388 источников (181 - российский, 207 - иностранных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные данные об эпидемиологии, этиопатогенетических механизмах и медико-социальных факторах риска к профилактике

аллергического ринита у детей

1.1.1. Эпидемиология и медико-социальные аспекты аллергического ринита

В настоящее время отмечается тенденция к значительному росту аллергических заболеваний среди детей. Аллергические патологии различного характера встречаются у 25-30% детей [17; 128; 179; 231]. Наиболее тревожными являются данные о росте аллергических заболеваний респираторного тракта у детей [34; 76; 126]. Н.А. Геппе, Н.И. Ильина, И.И. Балаболкин, И.С. Гущин, Ю.Л. Мизерницкий и другие авторы отмечают, что аллергический ринит (АР) является ведущей аллергологической патологией в педиатрической практике и что ранняя диагностика АР позволит снизить риск развития такого заболевания, как бронхиальная астма (БА) [17; 48; 79; 139; 168]. J. Genuneit et al. в систематическом обзоре показали, что 72,9% аллергических исследований предоставили данные о бронхиальной астме, в то время как АР и атопический дерматит были охвачены только в 15,7% и 24,5% исследований, соответственно [8; 180; 316]. Между тем АР является одним из наиболее распространенных заболеваний у детей. Международное исследование БА и АР у детей выявило большие различия в распространенности АР между странами: самый низкий показатель - 1,5% - в Иране, а самый высокий - 39,7% - в Нигерии [84; 90; 162; 274]. АР является 16-м по частоте первичным диагнозом на амбулаторном приеме [173; 233].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Бережанский Павел Вячеславович, 2024 год

- 1

-

-

о—: LOGREGR Pred О—a LOGREGR_Pred1

I ■ 1 1

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,

Recall (Sensitivity)

Клинический случай 1

Пациент 6 лет, 2014 г.р., состоит на учете у врача аллерголога-иммунолога в ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница» с верифицированным диагнозом: Аллергический ринит, интерметирующий, легкое течение. Пыльцевая сенсибилизация (ольха).

Из анамнеза жизни были выявлены следующие факторы риска прогрессирования аллергического ринита: высокий социально-экономический уровень семьи (+), грудное вскармливание менее 2 месяцев (+), более 10 случаев ОРВИ за год (+), срок гестации менее 35 недель (+), прием парацетамола и антибиотиков на первом году жизни (+). Таким образом, остальные прогностические критерии имели отрицательные значения в виду отсутствия оказываемого эффекта: низкий уровень витамина D (-), отягощенность аллергоанамнеза по первой линии родства (-), пассивное курение (-).

В формулу прогностической модели были подставлены показатели точек отсечения эффектов:

ПрАР=-24243,8+23,23*802-45,92*702+23,35*601+1,39*501 + 15,65*402+47,34*302- 17,64*201+ 59,65*102=7,2

В результате расчетов получен коэффициент прогрессирования АР 7,2, который расценивался, как высокий (>0,0942). Катамнестическое наблюдение за пациентом проводилось в течение 24 месяцев. Пациенту были рекомендованы следующие профилактические мероприятия: симптоматическая терапия при ОРИ, снижение воздействия управляемых факторов риска и использование термовибрационного воздействия разработанным прибором в течение 14 дней при каждом случаи ОРИ. Своевременно оказанная профилактическая медицинская помощь позволила за 2 года наблюдения снизить количество ОРИ, их тяжесть и длительность течения, а так же не допустить прогрессирования АР у данного пациента.

Клинический случай 2

Пациентка 9 лет, 2012 г. р., состоит на учете у врача аллерголога-иммунолога в ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница» с верифицированным диагнозом с

5 лет с верифицированным диагноз: Аллергический ринит, сезонный, персистирующее теченение, легкой степени тяжести.

Из амнамнеза жизни были выявлены следующие факторы риска прогрессирования АР: прием парацетамола и антибиотиков в первые 12 месяцев жизни (+), низкий уровень витамина D (+), отягощенный аллергологический анамнез по первой линии родства. Остальные критерии не имели положительного эффекта воздействия на прогрессирование АР.

Выверенные данные с их значениями коэффициентов в зависимости от наличия или отсутствия факторов риска были подставлены в формулу оценки прогрессирования утяжеления АР:

ПрАР=-24243,8+23,23*801 -45,92*701+23,35*602+1,39*501 + 15,65*402+47,34*301- 17,64*202+ 59,65*101=-71,39

По результатам расчетов коэффициент прогрессирования утяжеления АР был ниже 0,0942 и равнялся ПрАР= -71,39. Таким образом, у данного пациента даже при наличии таких значимых показателей как отягощенный аллергологический анамнез в ближайшей перспективе не ожидалось прогрессирования АР, что и было отмечено за период катамнестического наблюдения в течение 24 месяцев. За данный период изменений в состоянии ребенка и утяжеления течения АР выявлено не было.

Клинический случай 3 (ретроспективный анализ)

Пациент 10 лет, 2011 г. р., состоит на учете у врача аллерголога-иммунолога в ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница» с 4,5 лет, когда был верифицирован диагноз: Аллергический ринит, сезонный, интерметирующее течение, легкий. Ежегодно отмечалось прогрессирвоание течения АР в сторону утяжеления состояния. В 6 лет в связи с утяжелением проявлений симптомов АР был уточнен диагноз: Аллергический ринит, персистирующее течение, средне-тяжелой степени тяжести, круглогодичный. Полисенсибилизация. В возрасте 7,5 лет верифицирован диагноз: Бронхиальная астма, атопическая, персистирующее течение, средней степени тяжести, не полная ремиссия. Контроль БА достигнут в 8,5 лет.

Из анамнеза жизни известны следующие факторы риска прогрессирования АР: отягощенный аллергоанамнез по первой линии родства (+), пассивное курение (+), прием парацетамола и антибиотиков на первом году жизни (+), срок гестации менее 35 недель (+).

При ретроспективной оценке (на возраст пациента 5 лет) было определено, что если бы в 4 года ребенку была бы проведена оценка риска реализации аллергического ринита, то были бы получен прогностический коэффициент 7,29, который оценивался как высокий (> 0,0942):

ПрАР=-24243,8+23,23*801 -45,92*701+23,35*602+1,39*502+ 15,65*402+ 47,34*301- 17,64*201+ 59,65*102=7,29

Своевременно оказанная профилактическая медицинская помощь на раннем этапе, в том числе с применением предлагаемой нами методики термовибрационного воздействия, с высокой степенью вероятности помогла бы избежать резкого утяжеления течения АР и, возможно, агрессивной реализации БА у данного пациента.

В последнее время активно ведутся исследования по поиску прогностических параметров в оценке риска реализации и прогрессировании аллергических заболеваний респираторного тракта у детей, особенно младшего возраста. В некоторых исследованиях представлена значимость оценки показателей биомаркеров нейрогенного и аллергического воспаления, в других исследованиях проводится оценка симптомов и течения заболевания. Также в последнее время активно применяются опросники, позволяющие выявить симптомы АР, приверженность терапии и оценить качество жизни пациента, но при этом в результате анализа не были найдены опросники, позволяющие выявить факторы риска или основные предикторы реализации и прогрессирования АР, которые можно использовать в дальнейшей работе при наблюдении и лечении пациента.

В рамках проведенного анализа с применением оценки линейной логистической регрессии с учетом нескольких переменных (8 переменных), а также с применением методов ранжирования предикторов по степени воздействия, была создана прогностическая модель прогрессирования течения АР. Состоятельность

модели была проверена построением ROC-кривой и PR-кривых с высокой степенью достоверности полученных данных. При этом все предикторы прогрессирования течения АР являются доступными для сбора во время первичного осмотра пациента.

Предложенная модель позволяет персонифицировано прогнозировать риск прогрессирования АР на самых ранних этапах и проводить первичные профилактические мероприятия в группе пациентов, угрожаемых по прогрессированию заболевания, для предотвращения развития не только тяжелого течения АР, но и БА.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одной из актуальных проблем педиатрии является повышение эффективности диагностики и профилактики АР в связи со значительным ростом распространенности заболевания за последние 10 лет и большими социально-экономическими потерями на его лечение [25; 86; 192; 199; 236; 319; 344; 375]. Это связано, в первую очередь, с тем, что данная группа заболеваний способна существенно снижать качество жизни человека, отражается на его работоспособности и социальной активности [30; 38; 42; 55; 125; 137; 195; 214; 334; 373]. Также известно, что АР является частью «атопического марша» и фактором риска развития в будущем БА, что еще больше сказывается на качестве жизни людей [27; 152; 248; 359; 374].

Результаты эпидемиологических исследований, показывают, что АР страдают от 3,8% до 40% общей популяции. В Российской Федерации в ряде отдельных работ отечественных исследователей установлено, что в настоящее время распространенность АР среди детей 7-8 и 13-14 лет в Краснодарском крае -25,4 и 40,3% соответственно [46], в Томской области - 36,2 и 23,7% [59], в Ставропольском крае - 39,8 и 44,6% [45], в Казани - 22,2 и 29,6% [65], в Иркутске - 29,4 и 38,4% [35]. Данные работы носят исследовательский характер и полностью совпадают с данными мировой статистики, но, к сожалению, не совпадают с данными ежегодных статистических форм отчетности поликлинических отделений государственных учреждений здравоохранения.

Большинство пациентов с верифицированным диагнозом АР в раннем возрасте имели стойкие симптомы за несколько лет до постановки диагноза, что было подтверждено в международном многоцентровом исследовании «International Study of Asthma and Allergies in Childhood» (ISAAC), в котором приняли участие 306 исследовательских центров из 105 стран мира [197; 202]. Как правило, дебют АР происходит в детском возрасте. В Российской Федерации у 63% детей первые проявления АР возникают до 6 лет (до 3 лет - у 14% и с 3 до 6 лет - у 49%) [3; 81;

367]. К сожалению, у 70% пациентов заболевание дебютирует до 6 лет, а у 50% из них на постановку диагноза требуется еще 5-6 лет [318].

Для верификации диагноза АР применяются стандарные и доступные методы исследования, которые можно применять на ранних этапах развития заболевания, но в практическом здравоохранении диагноз АР чаще верифицируется уже в разгаре заболевания, когда пациент обратился к врачу с выраженными симптомами заболевания [13; 29; 31; 92; 96; 116; 140; 155; 226; 361]. Скрининговых программ раннего выявления аллергических заболеваний респираторного тракта и их профилактики до настоящего время не разработано.

Диссертационная работа основана на эпидемиологических, демографических, клинико-лабораторных данных пациентов, наблюдавшихся в ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница» г. Одинцово (главный врач -Фадеев А.В.). Ретроспективный эпидемиологический анализ выполнен на базах ГБУЗ ЯО «Областной детской клинической больницы» г. Ярославля (главный врач - Писарева М.В.), ГБУЗ ТО «Городская детская клиническая больница» г. Твери (главный врач - Устинова О.К,), ГБУЗ ВО «Областная детская клиническая больница» г. Владимира (главный врач - Малинкина Н.В.), ГБУЗ ВО «Вологодская детская городская поликлиника» (главный врач - Богатырев В.Г.). В условиях поликлиники было проведено ретроспективное исследование за 2017-2021 гг., проспективная часть исследования выполнена в 2021-2023 гг.

Исследование, в соответствии с поставленными задачами, было разделено на несколько этапов. Каждый из этапов представлял собой законченный фрагмент изысканий в решении заявленных задач. Дизайн исследования включал 6 этапов:

• ретроспективный анализ за 2017-2021 гг. на пяти территориях ЦФО;

• верификация факторов риска АР у детей в различные возрастные периоды с расчетом атрибутивных и релятивистских рисков;

• разработка скринингового алгоритма;

• разработка диагностического каскада и выявление наиболее значимых комбинации генных полиморфизмов;

• разработка подхода превентивной профилактики;

• разработка прогностической модели прогрессирования АР у детей.

На каждом этапе работы в группы сравнения были включены пациенты из общей генеральной совокупности пациентов с АР в ЦФО - 6 795 пациентов; скрининг факторов риска путем проведения анкетирования (использование QR-кода) был проведен у 39 852 детей, расширенная диагностика была проведена 2 121 ребенку, оценка риска развития АР методом компьютерной капилляроскопии и разработанной методики была проведена 1 489 детям. Так как в стандартный алгоритм диагностики не входит этап углубленной диагностики, то на первом этапе оценки эффективности углубленного обследования проводилась его валидизация: оценка маркеров воспаления в назальном смыве (n=110), анализ полногеномных ассоциаций (n=120), анализ показателей вариабельности сердечного ритма (n=300). На втором шаге проводилось моделирование алгоритма на 50 пациентах, направленных на данный этап после расширенной диагностики. В контрольные группы были включены практически здоровые дети, не болевшие ОРИ в течение предшествующих 2 месяцев и не состоявших на учете у специалистов.

Катамнестическое наблюдение за пациентами из групп высокого риска реализации АР было проведено в течение 24 месяцев. Было включено в исследование 100 детей: I группа (n=50) - пациенты, имеющие высокий риск реализации АР и не получавших рекомендованные превентивные методы профилактики, II группа (n=50) - дети, имеющие высокий риск реализации АР и выполнявших рекомендованные профилактические мероприятия. Превентивные методы профилактики включали: снижение воздействия управляемых факторов риска, выполнение рекомендаций по снижению количества ОРИ и при каждом случае ОРИ применение в течение 14 дней разработанного прибора неинвазивного термовибрационного воздействия на слизистую носовой полости.

На заключительном этапе проводилось построение прогностической модели утяжеления течения АР у детей, имеющих факторы риска по результатам скринингового этапа. Расчет прогностической модели был проведен по результатам анкетирования, опроса, анализа амбулаторных карт 968 пациентов. Критериями прогностической модели у пациентов с АР являлись управляемые

факторы риска. Эффективность прогностической модели подтверждается клиническими случаями.

Одним из путей повышения эффективности противоэпидемиологической помощи населению является научная обоснованность планирования профилактических мероприятий, особенно в группах высокого риска по развитию заболевания. Основой для разработки целенаправленных планов являются результаты ретроспективного эпидемиологического анализа, прогнозирования заболеваемости и формирование скрининговых программ, что было проведено на первом этапе исследования.

Ретроспективный анализ распространенности и заболеваемости АР был проведен в Одинцовском городском округе Московской области. Исходя из полученных данных, было установлено, что в 2017 г. 1,31% детей имели диагноз АР, в 2018 г. - 1,32%, в 2019 г. - 1,37%, в 2020 г. и в 2021 г. - 1,55% и 1,58%, соответственно. Выявлено, что при количественном анализе набольшее число пациентов с верифицированным АР ранее и с впервые установленным диагнозом представлено в группе пациентов с 8 до 15 лет. Скорее всего, представленные данные говорят о более поздней верификации диагноза АР в более старшем возрасте и снижении настороженности по ранней диагностике АР у детей среди участковых врачей и врачей-специалистов.

На следующем этапе было решено провести ретроспективное исследование в пяти субъектах Центрального федерального округа на базах ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница», ГБУЗ ЯО «Областная детская клиническая больница» г. Ярославля, ГБУЗ ТО «Городская детская клиническая больница» г. Твери, ГБУЗ ВО «Областная детская клиническая больница» г. Владимира и ГБУЗ ВО «Вологодская детская городская поликлиника». Выявлено, что АР является распространенным заболеванием верхних дыхательных путей у детей, проживающих в Московской, Ярославской, Тверской, Вологодской и Владимирской областях (от 15 до 26 %%). При этом было выявлено, что в возрастных группах 6-7 лет и 13 лет и старше данный показатель превышает среднее значение по изучаемым территориям, а в некоторых группах он превышает 40%, что

отражает недостаточный уровень эффективности проведения клинико-диагностических программ по раннему выявлению АР у детей. Оценка эпидемиологических показателей была проведена на каждой территории за каждый год в отдельности.

АР очень часто недооценивается как самим пациентом, так и врачами первичного звена здравоохранения, так как он часто маскируется долгие годы за маской обычного ОРИ. Диагноз АР ставится на основании подробного анамнеза и жалоб, который подтверждается результатами осмотра врачами-специалистами и обследованиями (физикальный осмотр, постановка кожных проб и/или проведение исследования на определение аллерген-специфических ^Е). Низкая доступность врачей аллергологов-иммунологов и оториноларингологов приводит часто к поздно верифицированным диагнозам АР [333]. В нашем исследовании отмечалось ежегодное увеличение количества пациентов с АР в каждом субъекте, но при этом гетерогенность выборок позволяет утверждать, что в каждой конкретной области увеличение АР происходит под воздействием разных факторов риска, специфичных для отдельно взятой области, что послужило основанием для выявления и анализа возможных факторов риска реализации заболевания.

Выявив территориальную гетерогенность, на следующем этапе были определены факторы риска (28 факторов), способствующих реализации АР в изучаемой популяции (п=6 795). Если допустить, что исходная заболеваемость АР связана с другими причинами, помимо выявленных факторов риска, то данные факторы риска являются дополнительными случаями, но в нашем анализе они оценивались как факторы риска развития АР в общей популяции, а не просто маркер заболевания.

Помимо известных факторов риска, таких как отягощенный собственный и наследственный аллергологические анамнезы, известны и другие факторы риска, такие как использование антибиотиков и парацетамола на первом году жизни, загрязнение окружающей среды, курение, контакт с домашними животными, ожирение у подростков и др. Следует отметить, что многие из этих факторов риска являются общими для АР и БА. В свою очередь, многие из этих факторов риска не

установлены в качестве основных факторов риска АР, но они оказывают выраженное влияние на реализацию АР и усиление тяжести его течения [300]. Важным направлением в профилактической медицине является выявление факторов риска и их включение в клиническую практику для прогнозирования развития АР, определения фенотипа/эндотипа и тяжести АР [192].

Известно, что анализ факторов риска обычно проводится по частоте встречаемости и возможности реализации в патогенезе конкретного заболевания для верификации объективных предикторов. В ходе работы была оценена частота факторов риска и основные эпидемиологические показатели, но также было решено распределить все факторы риска по возможности влияния на них и снижения их эффекта на реализацию АР на 3 группы. Первую группу составили управляемые факторы риска, на которые могут повлиять сами пациенты, их родственники и медицинские работники, вторую - неуправляемые, которые либо не поддаются коррекции, либо их устранение невозможно. Третья группа рисков -частично управляемые факторы риска, на которые можно оказать воздействие, тем самым снизить их вклад в развитие реализации АР. Количественное отношение управляемых: неуправляемых: частично управляемых факторов риска составило 12:5:10. Группа управляемых факторов риска является самой перспективной по реализации профилактических и организационных мероприятий. Все выявленные факторы в группе управляемых факторов риска являлись медико-социальными.

Известно, что снижение воздействия факторов рисков АР, особенно управляемых, уменьшает риск реализации АР и БА [259]. Профилактика и лечение АР должны быть персонифицированы и превентивны. Мобильные технологии могут помочь улучшить взаимодействие всех заинтересованных сторон, а также сократить время между появлением первых симптомов и посещением специалистов [201]. Наш подход в оценке факторов риска отвечал всем современным тенденциям и тредам: превентивная, комплексная оценка факторов риска как предикторов реализации АР, так и предикторов утяжеления течения АР с использованием современных технических и цифровых средств.

В ходе работы изучено 12 управляемых факторов риска и выявлено, что 4 из них оказывают более значимое влияние в популяционном масштабе (AFp% более 20%). Одним из наиболее значимых факторов риска в данной группе является прием парацетамола и антибиотиков в первые 12 месяцев жизни. Этот фактор на 72,7% увеличивает риск развития АР в данной популяции, а полное его исключение при идеальных условиях позволило бы снизить распространенность АР на 27,3% в данной популяции.

Ряд экологических факторов, таких как проживание около автомагистралей (AFp% - 14%) и проживание в городской среде (AFp% - 16,4%) оказывают высокий эффект на реализацию АР, что возможно связано и с загрязнением окружающей среды, и с изменением образа жизни детей, тем самым обуславливая синергетический эффект факторов риска развития АР.

Наличие дома домашних животных и домашней пыли, а также наличие плесени и грибка обуславливают суммарно 1,908 случаев АР или 15,5% в изучаемой популяции.

Согласно рекомендациям ISAAC, в модифицированном варианте были выделены две дополнительные группы оценки, учитывающие все возрастные характеристики от 0 до 17 лет, и, учитывая высокую гетерогенность выборки с длительным периодом наблюдения, а также проведенный расчет ОР и ОШ, все дети были распределены на 4 группы: с рождения до 5 лет, 6-7 лет, 8-12 лет и старше 13 лет. Именно такая возрастная дифференцировка позволяет эффективно оценить вклад каждого фактора риска в развитие АР и обеспечивает эффективное планирование профилактических мероприятий.

При оценке ОШ выявленных факторов в группе до 5 лет в популяции, только два фактора риска, которые можно отнести к медицинским факторам, показывают достоверно высокий эффект влияния на реализацию АР: прием парацетамола и антибиотиков в первые 12 месяцев жизни (ОР - 3,020, 95% ДИ: 2,399-5,746; ОШ - 4,325, 95% ДИ: 2,770-8,752) и аффективные расстройства со стороны матери (ОР - 2,652, 95% ДИ: 1,254-6,764; ОШ - 3,797, 95% ДИ: 2,403-10,302).

У дошкольников среди управляемых факторов риска определено 9 факторов с ОР выше 1. При оценке ОШ выявлено, что из 9 факторов, имеющих высокий ОР, только 4 фактора оказывают достоверный эффект при реализации АР: проживание возле автомагистрали (ОШ - 5,245, 95% ДИ: 3,739-7,273), наличие животных и домашней пыли (ОШ - 3,901, 95% ДИ: 2,533-10,732), позднее введение прикорма (ОШ - 4,593, 95% ДИ: 1,375-14,552) и наличие грибка и плесени в доме (ОШ - 2,339, 95% ДИ: 1,275-12,117). Наиболее значимыми факторами риска в данной группе являются проживание около автомагистралей и позднее введение прикорма, что совпадает с данными международных исследований [251].

Все факторы риска, имеющие высокий показатель ОР, более 1, в группе детей от 8 до 12 лет относятся к медицинским и социальным факторам, однако, только три фактора из семи имеют высокий уровень достоверности: низкий уровень витамина D - ниже 30 нг/мл (ОР - 2,688, 95% ДИ: 1,619-4,060; ОШ - 2,418, 95% ДИ: 1,520-6,184), проживание в городской среде (ОР - 3,184, 95% ДИ: 2,155-5,664; ОШ - 3,560, 95% ДИ: 2,692-8,626) и пассивное курение (ОР - 5,664, 95% ДИ: 2,414-11,585; ОШ - 5,247, 95% ДИ: 1,096-11,645). Пассивное курение как значимый фактор риска реализации АР является предметом анализа многих работ [195], но в нашей работы мы смогли определить наиболее чувствительный возраст к данному фактору.

В группе детей 13 лет и старше все факторы риска, имеющие достоверный ОР, являются социальными и напрямую связаны со здоровым образом жизни: использование компьютера более 2 часов в день (ОР - 3,047, ДИ: 1,360-6,942), избыток массы тела и ожирение (ОР - 4,078, ДИ: 2,990-5,950), низкий уровень витамина D - ниже 30 нг/мл (ОР - 2,488, 95% ДИ: 1,194-3,903), пассивное курение (ОР - 3,737, 95% ДИ: 2,771-7,916) и вредные привычки (ОР - 3,672, 95% ДИ: 1,246-8,129). Положительный шанс реализации на основании оценки ОШ в данной возрастной категории имеют только 3 фактора риска: использование компьютера более 2 часов в день (ОШ - 4,364, 95% ДИ: 1,078-7,526), избыток массы тела и ожирение (ОШ - 5,840, 95% ДИ: 3,960-9,062) и вредные привычки (ОШ - 2,395, 95% ДИ: 1,400-6,381) [23].

Знание факторов риска и возраста, в котором они оказывают максимальный эффект на реализацию АР, поможет модифицировать и разработать новые лечебно-профилактические подходы, а также разработать систему скрининга для диагностики АР на ранних этапах.

Работа по моделированию системы скрининга была поведена на базе ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница». Эффективная скрининговая программа позволит учитывать все особенности популяции и проводить ежегодную углубленную оценку воздействия факторов риска с 0 до 17 лет. Эффективный скрининг позволит выявлять лиц, угрожаемых по формированию АР, и направлять их на расширенную диагностику. В свою очередь, ранняя диагностика будет более эффективна, так как на нее будут попадать не все дети, а дети, имеющие риск реализации АР в конкретном возрасте.

Для увеличения охвата и удобства анкетированных все пациенты получают приглашение на тест, используя активную ссылку или QR-код. QR-код был представлен в электронном формате, используя современные мобильные технологии для сканирования и отправки (Рисунок 2). Результаты тестирования являются основой формирования базы данных пациентов, которая позволяет сохранять информацию о пациентах, повторно отправлять приглашения на тестирование в следующие возрастные периоды. Главная задача скрининга в детском возрасте - это возможность сохранения пациента в непрерывном цикле анализа факторов риска в четырех выделенных возрастных периодах и не потерять пациента по мере взросления. Это позволяет в каждом возрастном периоде персонифицировано подойти к оценке риска реализации АР и планированию лечебно-профилактических меропритий. Наш подход совпадает с современными международными трендами здравоохранения и соответствует рекомендациям ВОЗ по планированию скрининга. Профилактика АР является одной из самых важных задач современного здравоохранения. Профилактическая медицина находится на первой позиции - до лечения любой патологии. В настоящее время создаются медицинские алгоритмы, связанные с расширенной статистикой и нейронными сетями, включающими медицинские данные и ответы на вопросы анкеты [239]. С

помощью данных, полученных с мобильных телефонов, можно изучать очень большое количество пациентов, и в будущем мобильное здравоохранение, дополненное машинным обучением, может быть полезно для скрининга недиагностированных пациентов с АР среди населения в целом [192].

В г. Одинцово на IV квартал 2021 года скрининг управляемых факторов риска был проведен 39 852 детям от 0 до 17 лет (63,81%) из 62 458 детей, прикрепленных к медицинскому учреждению. Из всех детей, прошедших скрининг, 4 276 детей попали на этап расширенной диагностики: до 5 лет - 952 ребенка, 783 ребенка - с 6 до 7 лет, 1 476 детей - с 8 до 12 лет и 1 065 детей - с 13 лет и старше. При оценке половой принадлежности выявлено, что 2907 ребенка (68%) были мужского пола и 1369 детей (32%) - женского пола.

Для проведения дальнейшего исследования, ввиду ограниченности ресурсной базы, было решено рандомизированно включить в исследование 50% (n=2 121) детей и направить их на этап расширенной диагностики: всем детям первично проводилась консультация врача-оториноларинголога с выполнением передней риноскопии и физикальной оценкой состояния слизистой носа, с последующей консультацией врача аллерголога-иммунолога и пошаговое проведение кожных проб с аллергенами, оценка общего иммуноглобулина Е (IgE) и специфических иммуноглобулинов Е (sIgE) для определения сенсибилизации, а также цитологическая оценка смывов с верхних дыхательных путей. По нашим данным и данным экспертной оценки, такое исследование как цитологическая оценка смывов с верхних дыхательных путей не имеет высокой диагностической значимости для верификации АР и служит методом подтверждения наличия локальной эозинофилии, но вместе с тем эозинофилия цитологии носового секрета может иметь другие причины (NARES, полипозный риносинусит и другие) [288].

По результатам консультации врача-оториноларинголога у 845 пациентов были выявлены изменения слизистой оболочки носа, а у 1276 изменений со стороны слизистой носовой полости выявлены не были. Все пациенты были направлены на консультацию к врачу аллергологу-иммунологу для дальнейшей диагностики. Согласно предложенному алгоритму на данном этапе дети в

зависимости от наличия изменений на слизистой носа маршрутизировались отдельно друг от друга, ввиду более низкой достоверности наличия АР у пациентов без изменений на слизистой носа и наличием sIgE, что также определяло дальнейшую маршрутизацию пациента на углубленную диагностику.

На этапе проведения кожных проб всем пациентам с наличием или отсутствием изменений слизистой носа при положительном тесте устанавливался диагноз аллергический ринит. АР был установлен 91 ребенку на этапе проведения кожных тестов - 59 детей с изменениями слизистой полости носа, 32 ребенка без изменений со стороны слизистой.

Дети с отрицательными результатами кожных тестов подлежали направлению на определение общего ^Е и специфических ^Е ^^Е). При выявлении увеличения общего ^Е и выявлении sIgE 36 пациентам с изменениями слизистой полости носа был верифицирован диагноз АР. Исследование уровня сывороточного иммуноглобулина Е (общего) не является доказательством отсутствия или наличия аллергического заболевания, в том числе АР. Нормальный уровень общего ^Е может сочетаться с повышенным уровнем специфических ^Е к причинно-значимым аллергенам, в то же время повышенный уровень общего ^Е может наблюдаться в отсутствии сенсибилизации и атопии (иными причинами повышенного уровня общего ^Е могут быть паразитарная инвазия, грибковая инфекция, онкопатология, гипер-^Е-синдром и др.) [207; 255].

При проведении половозрастного анализа выявлено, что из всех детей диагноз АР был верифицирован на данном этапе 127 детям: 13 лет и старше -51 ребенку (29 мальчиков и 22 девочек), в группе детей с 8 до 12 лет диагноз был установлен у 39 детей (19 мальчиков и 20 девочек), с 6 до 7 лет у 29 ребенка (15 мальчиков и 14 девочек) и в группе до 5 лет у 8 детей (6 мальчиков и 2 девочки). Диагноз АР был верифицирован у 127 детей, включенных в исследование по результатам скрининга на управляемые факторы риска. Без проведения скрининга и маршрутизации детей данные группы пациентов в данный период времени не попали бы к врачу-оториноларингологу, аллергологу-иммунологу, и диагноз не был бы верифицирован, выполняя стандартный алгоритм диагностики. Для

стандарной модели диагностики данная группа пациентов является «упущенной», так как с активными жалобами они попадут на прием к врачу-специалисту только через несколько лет. От всех впервые верифицированных диагнозов в год полученные результаты составляют около 33,1% пациентов с вовремя верифицированным АР.

Если предположить, что на 33,1% ежегодно можно улучшить вывляемость АР и экстраполировать такой результат на данные ретроспективного анализа в изучаемой популяции, то в 2017 г. диагноз АР впервые был бы верифицирован 89 детям, в 2018 г. - 77 детям, в 2019 г. - 95 детям, в 2020 г. - 112 детям, а в 2021 г. - 113 детям. В ЦФО на изучаемых территориях примерно 374 детям диагноз АР ежегодно был бы верифицирован раньше с ежегодной тенденцией к уменьшению показателя, так как пациенты, которые обращалились бы на более поздних сроках с выраженной клинической картиной АР, состояли бы уже на учете у врача-специалиста с верифицированным ранее диагнозом.

Углубленная диагностика проводилась на базе ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница», всего на данный этап было направлено 398 детей. На этапе углубленной диагностики всем детям проводилась оценка маркеров воспаления в назальных смывах, оценка показателей вариабельности сердечного ритма и оценка генного полиморфизма методом полногеномного анализа ассоциаций.

Патогенез развития АР является комплексным и включает в себя большое количество отдельных звеньев и их взаимодействие с различными системами организма. Слизистая полости носа является первым и основным барьером на пути развития АР. Слизистая полости носа постоянно подвергается воздействию большого количества факторов внешней среды, а также регулированию всеми интегральными системами организма (вегетативной, эндокринной и др.), которые так же, как и иммунная система, являются фактором врожденной защиты [19; 62; 91; 234; 263; 274].

В настоящее время установлено, что нарушение регуляции на уровне микрососудов влияет на особенности протекания воспалительного процесса. Микроциркуляторные изменения сосудистого генеза являются критическими

факторами патофизиологических нарушений у больных АР [26; 122; 172; 252; 357]. Воспалительные медиаторы вызывают «микрососудистые утечки» с экссудацией плазмы в носовые дыхательные пути [268]. Острые утечки белков плазмы вызывают утолщение наполненной и отечной стенки носовой полости, а в результате - сужение их просвета. Плазменные экссудации приводят к нарушению целостности эпителия, активируются локальные медиаторы воспаления, образуя порочный круг, и его присутствие в просвете уменьшает клиренс слизи [4; 26; 160]. Сам воспалительный процесс при АР характеризуется рядом особенностей, например, наличием минимального персистирующего воспаления и эффектом прайминга, что, в свою очередь, является предрасполагающим фактором для клинического дебюта и прогрессирования АР [94]. Основной характеристикой воспалительного процесса при АР является оценка концентрации и соотношение ключевых цитокинов, которыми являются 1Ь-2, ГЬ-4, ГЬ-5, 1Ь-10, 1Ь-33 и ШКу. Благодаря этим интерлейкинам и медиаторам активизируется выброс гистамина тучными клетками, что поддерживает воспалительный процесс [250].

Для определения концентрации в назальных смывах выбранных маркеров воспаления (1Ь-1р, ГЬ-4, 1Ь-6, 1Ь-8, ГЬ-33 и ШКу) на данном этапе было сформировано 3 группы: I группа (п=46) - пациенты с диагнозом аллергический ринит, при постановке диагноза имеющие изменения со стороны слизистой носа, II группа (п=32) - пациенты с диагнозом аллергический ринит, при постановке диагноза не имеющие изменения со стороны слизистой носа; группа сравнения (п=32) - дети 1-2 группы здоровья. Диагноз АР данной группе пациентов был верифицирован на этапе стандартной диагностики.

Наиболее выраженная экспрессия молекул в назальных смывах была выявлена у провоспалительного цитокина ГЬ-6 в I гр. - 14,61 ± 0,95 пг/мл, II гр. -17,3 ± 1,05 пг/мл и противовоспалительного цитокина ^-10 в I гр. - 106,67 ± 13,58 пг/мл, II гр. - 96,33 ± 12,56 пг/мл, в то время как в группе сравнения данные показатели были 5,1 ± 0,9 пг/мл и 34,7± 12,5 пг/мл соответственно (Таблица 27).

Интерлейкин 1Р является одним из важных регуляторов иммунного процесса при аллергических заболеваниях. В ходе работы было получено достоверное

увеличение ГЬ-1р в I гр. до 55,6 ± 6,2 пг/мл по сравнению со II гр. и группой сравнения, соответственно 34,2 ± 7,1 пг/мл и 25,2 ± 6,3 пг/мл (р<0,05).

Менее выраженная экспрессия цитокинов отмечалась в I гр. 1Ь-4 - 20,92 ± 1,15 пг/мл, II гр. - 22,93± 1,4 пг/мл, в группе сравнения 25,1± 2,9 пг/мл. Возможно, менее выраженная экспрессия связана с тем, что АР в данных группах детей верифицировался на ранних этапах. При оценке содержания ГЬ-33 выявлено, что в группе пациентов с измененной слизистой отмечается меньшая концентрация 147,3 ± 15,2 пг/мл, чем в группе без измененной слизистой 161,86 ± 16,2 2 пг/мл, в то время как в группе сравнения данный показатель был 134,86 ± 15,3 пг/мл. Известно, что ГЬ-33 обладает иммунорегулторными свойствами и является одним из первых интерлейкинов, участвующих в воспалительном процессе, а нарушение целостности эндотелиальных клеток и макрофагов под воздействием специфических и неспецифических факторов приводит к его секреции, что и обуславливает его увеличение в основных группах. При этом у пациентов в группе без изменения со стороны слизистой носа данный показатель был выше, что может говорить о наличии более активного минимального локального персистирующего воспаления или о более активно протекающих процессах ремоделирования микроциркуляторного русла в условиях гипоксии без физикальных клинических изменений, по сравнению с другими группами. Эксперессия ГЬ-33 не имела сильно выраженных отличий между группами, в связи с тем, что пациенты были включены в исследование после проведения скрининга, без выраженных клинических проявлений и жалоб.

Оценка концентрации провоспалительного цитокина ГЬ-8 также отражает тенденцию наличия активного местного воспалительного процесса во II гр., при отсутсвии достоверной разницы с I гр., соответственно в I гр. - 59,19 ± 6,2 пг/мл, II гр. - 65,6 ± 5,8 пг/мл, группа сравнения - 37,3 ± 7,13 пг/мл.

ЮТу оказывает провоспалительное действие при инфекционных процессах и способен оказывать угнетающее действие на продукцию ^Е и других ГЬ. Выявлено снижение ЮТу в назальных смывах до 91,8 ± 10,2 пг/мл в группе пациентов с изменениями со стороны слизистой полости носа при осмотре врача-

оториноларинголога, в группе пациентов без изменения слизистой концентрация ЮТу была 109,26 ± 5,2 пг/мл, в группе здоровых детей - 149,26 ± 11,3 пг/мл. При недостаточной продукции INFу происходит поляризация иммунного ответа в направлении Т^2, что при антигенном воздействии может приводить к гиперпродукции ^Е и одновременно снижению противовирусной и противомикробной защиты. У детей с аллергическими заболеваниями ингибирующий эффект интерферона на синтез ^Е может быть недостаточным, что определяет тяжесть и нозологический диагноз по аллергопатологии.

В ходе работы были получены положительные корреляции в различных группах, а именно у детей без изменений слизистой носа, но с выявленными sIgE (кошка, эпителий и перхоть, е1; собака, перхоть, е5; клещ домашней пыли, d1) уровень ^-33 в назальном смыве был выше, чем у детей без изменения на слизистой носа и без sIgE 158,86 ± 12,2 пг/мл и 127,3 ± 15,2 пг/мл (р<0,05; г=0,79), соответственно. Также уровень ГЬ-4 в данной группе детей был незначительно выше 20,6 ±1,8 пг/мл, чем в группе без изменения на слизистой при осмотре оториноларингологом 17,1 ± 1,6 пг/мл (р<0,05; г=0,67). Концентрация ^-10 у детей I гр. с положительными результатами цитологического исследования была выше среднего значения, чем у детей II гр. 107,2 ± 9,3 пг/мл и 87,5 ± 10,6 пг/мл, соответственно (р<0,05). Максимальная экспрессия интерлейкинов у людей с предрасположенностью к аллергическим заболеваниям может наступить через неопределенный промежуток времени и сразу же вызвать мощную дегрануляцию эозинофилов в респираторном тракте, но первично данные изменения могут быть выявлены в назальных смывах в месте контакта слизистой с провоцирующими агентами. На основании оценки маркеров воспаления в назальных смывах, повторной консультации врача-оториноларинголога и аллерголога 4 детям был верифицирован диагноз АР.

Начальный иммунный ответ гипервоспалительный с высокими концентрациями цитокинов в плазме, но ответ быстро прогрессирует до гиповоспалительного состояния с формированием минимального персистирующего воспаления в организме. Часть пациентов формирует тяжелые

формы аллергических заболеваний, а другие нет, что, по мнению некоторых авторов, связано с различными вариациями генов, участвующих в сигнальном каскаде, контролирующем воспалительные и провоспалительные реакции. Таким образом, полиморфизмы в этих генах, контролирующие данные реакции, могут не только быть связанны с исходом, но и объяснить огромную индивидуальную изменчивость течения и развития аллергии. В связи с этим важным является изучение вариантов тех генов, которые участвуют в формировании аллергического воспаления при АР.

Доля АР, связанного с атопией, составляет около 50% в общей популяции. АР, БА и атопический дерматит часто сосуществуют у одного и того же человека, частично из-за общего генетического происхождения [271]. Локусы восприимчивости к АР имеют различные иммунные функции, такие как: процесс воспалительной адгезии, активации, развития и созревания В-клеток, функция эпителиального барьера, регуляторная функция Т-клеток и иммунная толерантность. Необходимы дальнейшие исследования для изучения транскриптомных сигнатур в качестве биомаркеров единичных и мультиморбидных аллергических заболеваний.

В работе был сделан акцент на исследование полиморфизмов генов, регулирующих интерлейкиновый профиль, !Ь-1р ^16944), IL-6R (HIES5,

^4129267), ¡Ъ-4 (MGC79402, ^2243250), ^-13 (MGC116789, ге20541), был проведен на выборке детей с 0 до 17 лет, включенных в предыдущий этап. В ходе работы все дети были разделены на 3 группы, состав групп был идентичен по возрасту и полу: I группа - дети с АР (п=40); II группа - дети без АР, но имеющие высокий риск реализации АР (п=40); в группу контроля были включены дети, не имеющие АР и риска развития АР (п=30).

У пациентов I группы и II группы была выявлена более высокая частота генотипа MGC79402 (!Ь-4) Т/Т - 55% и 60%, соответственно, по сравнению с группой контроля 17,5% (с2 = 0,20; 7,08; 9,34 ; р = 0,6510; 0,0078; 0,0022, между 1-2; 1-3; 2-3), минорного аллеля Т - 67,5% против 30%. Также у пациентов с АР была выявлена более высокая частота HIES5 (IL-6R) Т/Т - 52,5%, в группе

сравнения в 10% (с2=0,20; 11,45; 9,07; р=0,6547; 0,0007; 0,0026, между 1-2; 1-3; 2-3), что позволяет предположить провоспалительную роль данного аллеля в течение аллергического воспаления. В то же время можно предположить, что носительство генотипов С/С ^-4 MGC79402 обладает протективной ролью и встречается в более 40% пациентов в группе контроля.

Установлена взаимосвязь между генотипами HIES5 (IL-6R) и уровнем ^Е (г=0,48 , р=0,021). При сравнении пациентов с АР с генотипами HIES5 (IL-6R) Т/Т, HIES5 (IL-6R) С/Т и HIES5 (IL6R) С/С с нарастанием копий Т-аллеля отмечалось достоверное увеличение уровня ^Е - 782 ± 186,5 МЕ/л, 567,4 ± 192,4 МЕ/л, 514,5±109,5 МЕ/л, соответственно (р=0,06).

В ходе исследования было получено, что носительство генотипа ГЬ-4 MGC79402 С/С и минорного аллеля (С) ассоциировано с уменьшением риска развития заболевания в 1,6 раза, а наличие доминантного аллеля Т и MGC79402 Т/Т ассоциировалось с повышением риска развития АР в 2,1 раза. Носители гетерозиготного генотипа Т/С также имели более высокий риск развития заболевания (с2=0,50; 0,01; 0,43; р= 0,4781; 0,9009; 0,5130, между 1-2; 1-3; 2-3).

Анализ частоты распределения генотипов и аллелей генов у пациентов с АР в зависимости от половой принадлежности достоверных различий не выявил, но отмечается более частая ассоциация А/А MGC116789 (ГЬ-13) с мужским полом (66%), HIES5 Т/С с женским полом (64%).

При полногеномном поиске ассоциаций у пациентов с АР установлена ассоциация с однонуклеотидным полиморфизмом (ОНП) генов ГЬ-1Р -полиморфизм ^16944 генотип А/С, HIES5 (IL6R) - полиморфизм ^4129267 генотип ТТ, MGC79402 (^-4) - полиморфизм ^2243250 генотип ТТ, MGC116789 (ГЬ-13) - полиморфизм ^20541 генотип АА.

ОНП могут работать как прогностические инструменты, имеющие высокое клиническое значение в ранней верификации АР. Проблемы, которые лежат вне этого, включают обнаружение клинического значения вариаций в генетических последовательностях, идентификацию различных функций ДНК и других молекулярных систем в клетке, а также раскрытие сложностей взаимодействий ген-

ген и ген-окружающая среда. Наше исследование показало, что дети, гомозиготные по варианту полиморфизма ^4129267 и ^2243250, имеют более высокие шансы реализации АР, так как именно эти изменения могут модифицировать риск развития АР. Это соответствует взглядам на наличие аллергического воспаления как основы развития заболевания.

Известно, что огромная роль в патогенезе и регуляции процесса дыхания при АР отводится вегетативной нервной системе (ВНС), дисбаланс которой вызывает неадекватную реакцию организма на аллерген, как внешний раздражитель [115; 160; 198; 205; 257; 323]. Высшая нервная система обеспечивает посредством нейровегетативного взаимодействия полное структурное и функциональное единство всех звеньев патогенеза заболеваний [380]. Предполагается, что нейрогенные механизмы, по-видимому, являются доминирующими в тех формах АР, где клеточное воспаление выражено слабо, что позволяет сформировать самостоятельную фенотипическую группу с выделением отдельных эндотипов [277].

В работе рассматривались изменения показателей сердечного ритма как результат активности различных звеньев вегетативной нервной системы в связи с деятельностью механизмов нейрогормональной регуляции для поддержания гомеостаза с формированием различных функциональных систем под воздействием минимального персистирующего воспаления. При анализе ВСР выявлено, что у детей с АР отмечается выраженный дефицит или истощение регуляторных систем.

В ходе работы все дети с 0 до 17 лет были разделены на 3 группы, состав групп был идентичен по возрасту и полу: I группа - дети с АР (п=100); II группа -дети без АР, но имеющих высокий риск реализации АР (п=100); в группу контроля (К гр.) были включены дети, не имеющие АР и риска развития АР (п=100).

У пациентов из I группы с АР выявлены достоверные изменения показателей вариабельности сердечного ритма, в частности показателя отражающего долговременные компоненты и циркадные ритмы (SDNN), который был выше -41,9 ± 3,1 (II гр. - 35,3 ± 2,1, К гр. - 30,7 ± 2,3; р < 0,05), а также показатель,

отражающий активность парасимпатического отдела (RMSSD), был достоверно выше в I группе 44,6 ± 3,7, по сравнению со II гр. 31,9 ± 2,6 и К гр. 27,9 ± 4,5; р < 0,05.

Увеличение показателя АМо до 44,3±6,9% и незначительное уменьшение среднего значения вариационного размаха (MxDMn) до 0,21 ± 0,03 сек. в I группе, по сравнению с К гр. (АМо - 63, 3±4,3% и MxDMn - 0,29±0,06 сек.) свидетельствует об увеличении парасимпатического влияния вегетативной нервной системы на регуляторные процессы в организме детей с АР (р<0,05). Во II группе данные показатели имели среднее показатели, имели достоверные отличия от I гр., но без достоверных отличий от значений в К гр.

У всех детей с АР незначительно снижен спектр низкочастотных (ЬБ) и повышен спектр высокочастотных (НБ) компонентов при сравнении с К гр. (р>0,05), но при этом соотношение ЬЕ/НБ имело четкую тенденцию к снижению у детей с АР - 1,26±0,2. Возможно, выявленные изменения показателя НБ связаны с клиническими проявлениями аллергических заболеваний респираторного тракта, которые частично могут способствовать не только активации парасимпатического отдела, но и проявлению синусовых нерегулярных дыхательных аритмий. Индекс централизации, отражающий напряжение центральных механизмов регуляции в процессе адаптации в основном за счет активации симпатического отдела ВНС, был 4 раза выше нормы у детей с АР 11,2±2,6, чем в К гр. 1,8±0,9, р<0,05.

При анализе результатов ВСР и лабораторных показателей у пациентов с АР выявлены достоверные зависимости в виде положительных корреляций между: уровнем RMSSD и ^-6 (г = 0,76; р < 0,05); и отрицательные корреляции между SI и ГЬ-10 (г = -0,77; р < 0,05) и общим ^Е (г = -0,55; р < 0,05). Это отражает тесную взаимосвязь вегетативного дисбаланса нервной системы и уровня воспалительных маркеров.

По полученным данным выявлены изменения в показателях вегетативной нервной системы по типу дискоординации отделов со склонностью к доминированию центральных механизмов регуляции над автономными, что по-видимому связано с неадекватностью регуляции в ответ на комплексное

воздействие различных патогенетических факторов. На основании полученных данных можно говорить о специфичности изменений вегетативной нервной системы у детей с АР, что следует учитывать при персонифицированной диагностике АР, дальнейшем лечении и профилактике.

Данные исследования были выполнены до процесса моделирования как части полного цикла алгоритма диагностики АР у пациентов после проведения скрининга и выявления управляемых факторов риска для получения достоверных средних значений и выявления клинико-лабораторных особенностей.

Моделирование углубленного этапа было проведено в ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница» с включением в группу наблюдения 50 детей, которые прошли все этапы каскада диагностики - скрининг и этап расширенной диагностики. По результатам обследования диагноз АР был верифицирован 9 пациентам, при этом 27 детей было направленно на оценку риска реализации АР. При половозрастной оценке группы детей с верифицированным диагнозом АР при углубленном обследовании было установленно, что 4 ребенка относятся к группе до 5 лет (3 мальчика и 1 девочка), 3 детей к группе 6-7 лет (2 мальчика и 1 девочка) и по 1 ребенку к группе 8-12 лет (1 мальчик) и старше 13 лет (1 девочка).

Количество детей, кому мог бы быть верифицирован диагноз на примере моделирования Одинцовского городского округа на этапе углубленной диагностики, является частью популяционного подхода, по результатам ретроспективного исследования проведенного на пяти территориях Центрального федерального округа за 2017-2021 гг. у детей от 0 до 17 лет. Если экстраполировать полученные результаты моделирования алгоритма на популяции ЦФО, включенные в наше исследование, то на углубленном этапе диагностики при условии сохранения системности диагностического каскада при включении 60% популяции региона в исследование около 10% детей впервые установленный диагноз АР был бы верифицирован на углубленном этапе диагностики за каждый год, что привело бы к уменьшению количества детей с поздно установленными диагнозами.

По результатам эпидемиологических и клинико-лабораторных методов исследования 1516 детей (1489 детей с этапа расширенной диагностики и 27 детей с этапа углубленной диагностики) были направлены на скрининг в следующий возрастной период с рекомендациями по контролю за управляемыми факторами риска. Оценка риска развития АР осуществлялась согласно запатентованной методике (Патент на изобретение № 2760395, Российская Федерация, С1, МПК А61В 5/00; А61В 5/02; А61В 5/026, заявл. 05.02.2021; опубл. 24.11.2021 и Патент на изобретение № 2580970, Российская Федерация, С1, МПК А61В 5/00, заявл. 26.12.2014; опубл. 10.04.2016).

Оценка риска реализации АР достигается тем, что при помощи компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа (Патент на полезную модель № 164181, Российская Федерация, Ш, МПК А61В 5/145, G02B 25/02, заявл. 09.04.2015; опубл. 20.08.2016) осуществляют определение показателей микроциркуляторного русла: артериоло-венулярный коэффициент, коэффициент продольной деформации капилляров, диаметр венул, расстояние между артериальной и венулярной частями капилляров, длину периваскулярной зоны и при получении 4 и более отклонений значений показателей микроциркуляторного русла, а именно снижении артериоло-венулярного коэффициента от 0,32 и менее; увеличении коэффициента продольной деформации капилляров от 2,1 и более; увеличении диаметра венул от 53,6 мкм и более; уменьшении расстояния между артериальной и венулярной частями капилляров от 13,2 мкм и менее; увеличении длины периваскулярной зоны от 104,3 мкм и более, прогнозируют формирование АР.

Всем пациентам с высоким риском реализации АР по данным исследования было рекомендована превентивная профилактика в период ОРИ, включающая в себя симптоматическую терапию, рекомендованную лечащим врачом при выявленной нозологии (течение ОРИ), 14-дневный курс термовибрационного воздействия на слизистую носа запатентованным прибором с термовибрационным воздействием на слизистую полости носа и снижение воздействия управляемых факторов риска в конкретном возрастном периоде.

Целью проводимых профилактических мероприятий и предлагаемого нами способа является уменьшение выраженности симптомов назальной обструкции в период течения ОРИ или при затяжных ринитах, особенно у пациентов, имеющих высокий риск реализации АР, а также для лечения данных заболеваний за счет использования предложенной технологии местного термовибрационного воздействия. Разработанное нами устройство имеет компактный размер, удобно в использовании во всех возрастных группах.

Разработанное нами изобретение является эффективным устройством для лечения и профилактики симптомов назальной обструкции, облегчения симптомов у пациентов с различными нозологиями посредством генерации вибраций и изменения локальной температуры, посредством воздействия на вегетативную нервную систему (С-чувствительные волокна), систему микроциркуляции и опосредованно на активность мукоцилиарного клиренса и каскад минимального персистирующего воспаления.

Предложенное изобретение раскрывает новый способ профилактики и лечения назальной обструкции с помощью фиксации внутри носовой полости виброэлементов (далее по тексту - герметичных баллонов), которые могут быть изготовлены из любого материала, разрешенного для использования в медицинских целях. Внутри герметичного баллона находится воздух или жидкость с определенной температурой, и посредствам прерывистых вибраций и/или импульсов различных амплитуд создается воздействие на слизистую носа термическим фактором (температура воды от 10 до 35 градусов по Цельсию) и вибрационным фактором различной частоты (от 5 до 90 Гц). Предложенный способ выполнения процедур по 10 минут по 2 цикла в день в течение 14 дней является предпочтительным, но он не ограничивается только заданными параметрами.

В дополнение к вибрации различной частоты, воздействующей напрямую на слизистую носа в месте соприкосновения с внешней поверхностью баллона, происходит нагнетание потока жидкости (воздуха) в герметичный баллон различной температуры, состава и плотности, что непосредственно и неинвазивно воздействует на слизистую, оказывая должный терапевтический эффект.

Для оценки эффективности предлагаемого метода профилактики АР было проведено катамнестическое исследование. Помимо оценки средних статистических показателей распространенности и заболеваемости, все пациенты, имеющие высокий риск реализации АР после этапа расширенной диагностики были разделены на 2 группы: I группа - 50 пациентов не получали рекомендованные профилактические назначения, II группа - 50 пациентов, которые получали рекомендованные профилактические назначения. Группы были качественно сопоставимы по возрасту и полу. Период катамнестического наблюдения составил 12-16 месяцев. В рекомендованную профилактическую терапию входило: лечение, назначенное педиатром или врачом общей врачебной практики в соответствии с нозологией ОРИ; снижение воздействия управляемых факторов риска и применение разработанного термовибрационного устройства с первого дня течения ОРИ по 10 минут - 2 сеанса в день, курс 14 дней. Образ жизни детей не изменялся, дополнительных мер профилактики не проводилось. За период наблюдения в обеих группах пациентов был верифицирован диагноз АР.

При сравнении групп пациентов, имеющих высокий риск развития АР, было выявлено, что за период наблюдения в I группе 12 пациентам (24%) был верифицирован диагноз АР, что составляет 19% от всех впервые выставленных диагнозов АР в 2022 году, а в группе пациентов, получавших превентивную профилактику, диагноз АР был верифицирован 6 пациентам (12%). Во II группе уровень комплаентности был определен как высокий на основании приверженности лечения пациентов и их поведенческих действий в период высокой заболеваемости и аллергонагрузки, что было подтверждено клиническими результатами.

При проведении половозрастного анализа выявлено, что в I группе диагноз был верифицирован 8 пациентам мужского (66%) и 4 женского (34%) пола, во II группе 3 пациентам мужского (50%) и 3 женского (50%) пола. В I группе в возрасте до 5 лет диагноз был верифицирован - 3 пациентам, 6-7 лет - 4 пациентам, 8-12 лет - 2 пациентам и 13 лет и старше - 3 пациентам. Во II группе в возрасте до

5 лет диагноз был верифицирован - 2 пациентам, 6-7 лет - 2 пациентам, 8-12 лет -1 пациенту и 13 лет и старше - 1 пациенту.

Таким образом, в группе пациентов высокого риска реализация АР по результатам проведенного скринингово-диагностического каскада происходит в более раннем возрасте, что является прогностически благоприятным результатом. В группе пациентов, не получавших превентивную профилактику, АР реализуется в 2 раза чаще в ближайшем временном промежутке.

Предложенный алгоритм диагностики может снизить количество пациентов с впервые верифицированным диагнозом АР в более старшем возрасте и с более выраженной клинической картиной, что обеспечивается персонифицированной превентивной профилактикой в группе пациентов, имеющих высокий риск развития АР.

Задержка с превентивной профилактикой и постановкой диагноза АР приводит к ухудшению клинического состояния пациента, дополнительным затратам на лечение, снижению качества жизни как самого пациента, так и его семьи. По результатам проведенного исследования в г. Одинцово выявлено, что применение каскадного подхода (скрининг - диагностика - профилактика) в группе пациентов с высоким риском реализации АР позволяет сократить количество пациентов с впервые верифицированным диагнозом.

На заключительном этапе работы было решено на основании полученных данных разработать прогностическую модель прогрессирования утяжеления течения АР у детей. Главной задачей составления прогностической модели является создание устойчивой модели совокупности переменных, которые могут повлиять на прогрессирование АР у детей, имеющих совокупность факторов.

В группы оценки была включена информация о 968 детях с диагнозом АР различной степени тяжести. Дети были разделены на 2 группы: 1 Гр. - 542 ребенка с легким АР (с минимальными проявлениями), 2 Гр. - 426 детей с тяжелой и средней степенью тяжести АР.

Из 27 факторов риска в результате двойной независимой редукции с выделением достоверных результатов было получено 8 факторов риска с высокой

достоверностью их влияния на прогрессирование АР. При анализе площадей под ROC-кривыми была выявлена их неоднородность, максимальную площадь имел AUC ROC для количества перенесенных ОРВИ за год - 0,870 (прогностическая ценность 85), минимальную AUC ROC - пассивное курение - 0,586 (прогностическая ценность 49,3), очень близкими по значению площадей являлись такие факторы риска,как прием парацетамола и антибиотиков на первом году жизни и срок гестации менее 35 недель, 0,740 и 0,758, соответственно, а также отягощенность аллергоанамнеза по первой линии родства и низкое содержание витамина D, 0,633 и 0,689, соответственно, р < 0,0001.

Анализ полученных результатов позволил сделать вывод о том, что ни один из значимых факторов риска в единственном числе, ввиду изменчивых чувствительности и специфичность переменных, не может быть использован в качестве устойчивого критерия в принятии решения для оценки риска развития прогрессирования АР, на что указывают значения PV и LR. Таким образом, отношения правдоподобия и прогностического вектора являются нестабильными, даже при высоких показателях на площадь под ROC-кривой, что подтверждает наш комплексный подход с учетом всех предикторов в оценке прогрессирования АР.

Применение на следующем шаге логистической регрессии для поиска взаимосвязи между факторами реализации АР позволило выявлять прогнозирование исходного значения по совокупности факторов на основе формирования виртуальной прогностической модели. Используя полученные коэффициенты для уравнения логистической регрессии, мы смогли рассчитать для каждого индивидуума в нашей выборке вероятность возникновения события -прогрессирования АР, но для того, чтобы оценить нашу модель, а именно ее предсказательную способность, необходимо сравнить предсказываемые значения переменной отклика с фактическими значениями.

Общее представление формулы по результатам поведенного анализа имеет следующий вид:

ПрАР =Ко+ Ki *П1 +К2П2+... К8П8 ,

где К0 - константа,

Ка - коэффициент, соответствующий значению согласно Таблице 37, Па - параметр, соответствующий коэффициенту.

Таким образом, регрессионное уравнение с включением в расчет полученных коэффициентов имеет следующий вид:

ПрАР =Ко+23,23ВУ-45,92ГВ+23,35ОАА+1,39ПК+15,65ППА + 47,34КОРВИ-

17,64НД+ 59,65СГ , где К0 - константа (-24243,80221), ПрАР - прогрессирование АР, ВУ - высокий социально-экономический уровень, ГВ - грудное вскармливание менее 2 месяцев, ОАА - аллергоанамнез по первой линии родства, ПК - пассивное курение,

ППА - прием парацетамола и антибиотиков на первом году жизни, КОРВИ - количество перенесенных ОРВИ за год, НД - низкий уровень витамина D, СГ - срок гестации менее 35 недель.

На следующем этапе была проведена проверка оценки качества созданной модели по средствам построения ROC-кривой с учетом всех параметров. Чувствительность модели составила 96,08 (95% ДИ 91,7-98,5), специфичность 87,33 (95% ДИ: 83,0-90,9), +LR -7,59 (95% ДИ: 5,63-10,23) при р<0,0001.

На основании математической обработки получен набор оптимальных признаков и сформирован способ прогнозирования прогрессирования АР. Для подтверждения действующей модели и оценки ее эффективности был проведен анализ оценочных кривых (Precision-Recall curve), которые помогают создать адаптированную, устойчивую модель для сравнения с предлагаемой моделью прогнозирования. По результатам было построено две модели, обладающие индивидуальными характеристиками.

Таким образом, мы оценили созданную нами модель с помощью процедуры ROC-анализа с расчетом традиционных характеристик и по средствам кривых оценивания. Модель прогнозирования развития тяжелой или средней степени

тяжести АР имеет следующие характеристики: между факторами отмечается статистическая значимая взаимосвязь с фактором прогрессирования АР при р<0,0001; площадь под ROC-кривой составила 0,934±0,0124, с чувствительностью 96,08 и специфичностью 87,33, при этом доверительная вероятность отклонения ROC-кривой от диагональной линии была высокой и составила ^=30,545) при р<0,0001. Данная модель позволяет быстро определить риск прогрессирования течения АР, что позволяет вовремя провести коррекцию терапии и профилактировать развития утяжеления состояния. Следует отметить, что все включенные в предлагаемую модель параметры можно легко определить при первичном осмотре пациента, что возможно проводить как в условиях стационара, так и в условиях амбулаторно-поликлинического звена.

Таким образом, особенности реализации факторов риска, учитывая распространенность АР, требуют создания превентивно-диагностических мероприятий от скрининга до углубленной диагностики.

Предложенный алгоритм помогает снизить количество пациентов с впервые верифицированным диагнозом АР в более старшем возрасте и с более выраженной клинической картиной, что обеспечивается персонифицированной превентивной профилактикой в группе пациентов, имеющих высокий риск развития АР. Комбинации полиморфизмов генов (К1В, ^16944), ^^ (HIES5, Ы129267), ^-4 (MGC79402, rs2243250), ¡Ъ-13 (MGC116789, rs20541), особенно по гомозиготному варианту, увеличивают вероятность реализации АР.

В группе пациентов высокого риска реализации АР по результатам проведенного скрининго-диагностического каскада происходит в более раннем возрасте, что является прогностически благоприятным результатом. В группе пациентов, не получавших превентивную терапию, АР реализуется в 2 раза чаще в ближайшем временном промежутке 1-1,5 года катамнестического наблюдения.

Задержка с превентивной терапией и постановкой диагноза АР приводит к ухудшению клинического состояния пациента, дополнительным затратам на лечение, снижению качества жизни как самого пациента, так и его семьи.

Для снижения медикаментозной нагрузки и получения высоких результатов проведенной профилактики в ходе работы был разработан аппаратный комплекс, позволяющий с помощью термовибрационного воздействия оказывать непосредственное влияние на слизистую оболочку полости носа, на систему микроциркуляции и С-чувствительные вегетативные волокна, которые оказывают непосредственное воздействие в патогенезе развития АР.

Комплексный превентивный подход к профилактике АР у детей является эффективным средством предотвращения заболевания, а внедрение разработанной и адаптированной программы маршрутизации пациентов, включающей скрининг, диагностику и профилактику АР, приводит к снижению формирования БА и улучшению качества жизни.

253 ВЫВОДЫ

1. Распространенность аллергического ринита в общей популяции на изучаемых территориях Центрального федерального округа составляет от 15 до 26%о среди лиц от 0 до 17 лет, при этом в возрастных группах 6-7 лет и 13-14 лет данный показатель превышает 40%. Кумулятивная заболеваемость в 2021 году составила от 0,3% до 1,77% на отдельных территориях, в то время как в некоторых возрастных подгруппах данный показатель превышает 4%. Общая распространенность и заболеваемость аллергическим ринитом в России ниже известных из мировой литературы данных.

2. Наиболее высокие доли популяционного риска и отношение шансов реализации имеют следующие управляемые факторы развития аллергического ринита в возрасте до 5 лет: прием парацетамола и антибиотиков в первые 12 месяцев жизни (ОШ -4,325 ДИ: 2,770-8,752); в возрасте с 6 до 7 лет: проживание возле автомагистрали (ОШ - 5,245, ДИ: 3,739-7,273) и позднее введение прикорма (ОШ - 4,593, ДИ: 1,375 - 14,552); с 8 до 12 лет: пассивное курение (ОШ - 5,247, ДИ: 1,096-11,645); старше 13 лет: использование компьютера более 2 часов в день (ОШ - 4,364, ДИ: 1,078-7,526), избыток массы тела и ожирение (ОШ - 5,840, ДИ: 3,960-9,062), вредные привычки (ОШ - 2,395, ДИ: 1,400-6,381).

3. Выявление управляемых факторов рисков в популяции возможно путем применения скрининга с использованием удаленных технологий сбора информации для дальнейшей индивидуальной маршрутизации пациентов.

4. Комбинации полиморфизмов генов по гомозиготному варианту ^4129267 и ^2243250 увеличивают вероятность реализации аллергического ринита, так как эти изменения модифицируют риск развития ^2-воспаления. Установлены ассоциации аллергического ринита с полиморфизмами генов !Ь-1р - полиморфизм ^16944, генотип А/С, HIES5 (!Ь-6Я) - полиморфизм ^4129267, генотип Т/Т, MGC79402 (^-4) - полиморфизм ге2243250, генотип Т/Т, MGC116789 (^-13) -полиморфизм ^20541, генотип А/А.

5. Метод компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа является высокоэффективным способом оценки риска реализации аллергического ринита. При получении 4 и более отклонений: снижении артериоло-венулярного коэффициента от 0,32 и менее; увеличении коэффициента продольной деформации капилляров от 2,1 и более; увеличении диаметра венул от 53,6 мкм и более; уменьшении расстояния между артериальной и венулярной частями капилляров от 13,2 мкм и менее; увеличении длины периваскулярной зоны от 104,3 мкм и более -прогнозируется высокий риск развития заболевания.

6. Пациенты, имеющие высокий риск реализации аллергического ринита и не получающие превентивную профилактику, в 2 раза чаще формируют в ближайшей перспективе (1,5-2 года) аллергический ринит - 24% случаев по сравнению с пациентами, получающими превентивную профилактику - 12% случаев.

7. Персонифицированный подход к превентивной профилактике аллергического ринита с использованием разработанного аппаратного комплекса у детей позволит оказать эффект на снижение реализации аллергического ринита и бронхиальной астмы в популяционном масштабе. Предложенная каскадная модель скрининг - диагностика - профилактика и прогнозирование течения аллергического ринита является частью маршрута оказания медицинской помощи детям с высоким риском реализации аллергического ринита и рекомендована к практическому применению в рутинной практике.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные данные об особенностях эпидемиологической характеристики аллергического ринита в 5 регионах Центрального федерального округа Российской Федерации могут быть использованы при планировании эпидемиологических исследований на других территориях, а также при разработке региональных стандартов по диагностике и лечению аллергического ринита.

2. Установленные особенности распространенности факторов риска аллергического ринита в различных возрастных группах у детей: до 5 лет, 6-7 лет, 8-12 лет и старше 13 лет - следует учитывать при формировании групп пациентов, угрожаемых по реализации аллергического ринита, и проведении в данных группах лечебно-профилактических мероприятий.

3. Применять предложенный скрининг с использованием современных компьютерных технологий удаленного доступа (онлайн-анкетирование родителей), чтобы охватить большее количество детской популяции и оптимизировать их маршрутизацию.

4. Компьютерная биомикроскопия капилляров ногтевого ложа разработанным аппаратным комплексом может быть рекомендована для оценки состояния микроциркуляторного русла у детей от 0 до 17 лет.

5. Определение детей в группы риска по формированию аллергического ринита должно осуществляться дифференцированно с учетом оценки показателей микроциркуляторного русла: снижение артериоло-венулярного коэффициента, увеличение коэффициента продольной деформации капилляров, увеличение диаметра венул, уменьшение расстояния между артериальной и венулярной частями капилляров, увеличение длины периваскулярной зоны.

6. Для пациентов с сомнительными результатами стандартной диагностики аллергического ринита предложено проведение исследования на выявление генетических полиморфизмов в генах 1Ь-1р ^16944), IL-6R (HIES5, ^4129267), ГЬ-4 (MGC79402, ^2243250), ^-13 (MGC116789, ^20541) как дополнительный критерий верификации диагноза.

7. С целью профилактики аллергического ринита и бронхиальной астмы врачам-педиатрам, аллергологам-иммунологам и оториноларингологам целесообразно учитывать необходимость назначения курса профилактических мероприятий пациентам с высоким риском реализации атопического заболевания, особенно в период интеркуррентных острых респираторных инфекций с использованием предлагаемой методики термовибрационного воздействия на слизистую полости носа.

8. С целью оценки прогрессирования аллергического ринита у детей рекомендовано использовать в практическом здравоохранении алгоритм оценки риска утяжеления аллергического ринита, включающего в себя наличие факторов риска, выявляемых на этапе скрининга.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АВК - артериоло-венулярный коэффициент

АР - аллергический ринит

БА - бронхиальная астма

БАТ - биологически активные точки

ВНС - вегетативная нервная система

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ДДУ - детское дошкольное учреждение

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КАР - круглогодичный аллергический ринит

КПДК - коэффициент поперечной деформации артериального отдела

ОНП - однонуклеотидные полиморфизмы

ОР - относительный риск

ОРИ - острая респираторная инфекция

ОШ - отношение шансов

ПАРС - показатель активности регуляторных систем

ППЦНС - перинатальные поражения центральной нервной системы

ПЦР - полмеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

САР - сезонный аллергический ринит

ЦФО - Центральный федеральный округ

АБ(ЕБ) - атрибутивная фракция

АБр - добавочная доля популяционного риска

АМо - амплитуда моды

АЯ - добавочный риск (атрибутивный риск)

АЯр - добавочный популяционный риск

АиС - площадь под ЯОС-кривой

CSIF - фактор, ингибирующий синтез цитокинов

GM-CSF - Colony stimulating factor 2 (granulocyte-macrophage), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

GWAS - Genome-wide association studies, полногеномный поиск ассоциаций

HF - высокочастотный компонент

IC - индекс централизации

IgE - Immunoglobulin E, иммуноглобулин Е

IL - Interleukin, интерлейкин

ILC2 - Innate lymphoid cell, врожденные лимфоидные клетки 2-го типа INFg - Interferon gamma, интерферон гамма IS, SI - индекс стресса

ISAAC - International Study of Asthma and Allergy in Childhood

LF - нормализованный низкочастотный компонент

LF/HF - соотношение низкочастотного компонента к высокочастотному

MxDMn - среднеe значена вариационного размаха

NARES - неаллергический ринит с эозинофильным синдромом

NHF - нормализованный высокочастотный компонент

NLF - нормализованный низкочастотный компонент

RMSSD - среднеквадратичное значение последовательных различий», квадратный корень из среднего значения квадратов последовательных различий между соседними NN

RQLQ - Rhinoconjunctivitis quality of life questionnaire; Опросник качества жизни при риноконъюктивите

RSAI - Regulatory systems activity index, индекс активности регуляторных систем SDNN - стандартное отклонение всех NN-интервалов sIgE - специфический иммуноглобулин Е

SNP -Single nucleotide polymorphism, полиморфизмы с одним нуклеотидом TGF - Transforming growth factor, трансформирующий фактор роста TNF-a - Tumor necrosis factor alpha, фaктор некроза опухоли альфа

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абелевич, М.М. Окружающая среда и аллергия / М.М. Абелевич // Аллергология и иммунология в педитарии. - 2012. - № 1 (28). - С. 25-32.

2. Адо, А.Д. Частная аллергология / А.Д. Адо. - Москва: Медицина, 1976. - 512 с.

- Текст: непосредственный.

3. Алискандиева, З.А. Аллергический ринит у детей по данным консультативно-диагностического центра г. Махачкала / З.А. Алискандиева, А.М. Алискандиев // Российский аллергологический журнал. - 2019. -Т. 16.- № S1.- С. 19-21.

4. Аллергический ринит / Н.Г. Астафьева, А.А. Баранов, Е.А. Вишнева [и др.] // Российская ринология. - 2020. - Т. 28. - № 4. - С. 246-256.

5. Аллергический ринит / Н.Г. Астафьева, А.А. Баранов, Е.А. Вишнева [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2022. - Т. 19. - № 1. - С. 100-141.

6. Аллергический ринит в Мордовии: клинико-эпидемиологические особенности, оценка эффективности аллергенспецифической иммунотерапии / Е.А. Волгушева, Н.А. Слугина, А.А. Усанова, И.В. Бровкина // Вестник Мордовского университета.

- 2013. - Т. 23. - № 1-2.- С. 185-187.

7. Аллергический ринит у детей дошкольного возраста Алтайского края / Н.В. Шахова, Е.М. Камалтынова, Ю.Ф. Лобанов, Т.С. Ардатова // Бюллетень медицинской науки. - 2018. - № 1 (9). - С. 72-77.

8. Аллергический ринит у детей Украины: трансформация заболеваемости и распространенности за последние 24 года / А.П. Волосовец, Г.В. Бекетова,

B.С. Березенко [и др.] // Педиатрия. Восточная Европа. - 2021. - Т. 9. - № 3. -

C. 347-356.

9. Аллергический ринит у детей: принципы своевременной диагностики и эффективной терапии. Краткий обзор клинических рекомендаций / А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, Р.М. Хаитов [и др.] // Педиатрическая фармакология. -2017. - Т. 14. - № 4. - С. 272-282.

10. Аллергический ринит: клинические рекомендации / Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Национальная медицинская ассоциация

оториноларингологов, Союз педиатров России. - Москва, 2022. - 88 с. - URL: https://raaci.ru/dat/pdf/project_AR.pdf - Текст: электронный. (Дата обращения 25.04.2024)

11. Аллергический ринит: подходы к диагностике и лечению / А.А. Чотчаева, А.И. Колотилина, И.А. Корсунский [и др.] // РМЖ. - 2018. - Т. 26. - № 9.- С. 2228.

12. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем (часть 1) / P.M. Баевский, Г.Г. Иванов,

A.П. Гаврилушкин [и др.] // Вестник аритмологиии. - 2002. - № 24. - С. 65-87.

13. Анализ коморбидной патологии у детей младшего школьного возраста с аллергическим ринитом / Р.Я. Мешкова, А.Е. Королева, В.В. Бекезин [и др.] // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2021. - № 2 (65). - С. 19-24.

14. Апашева, Ш.А. Распространенность аллергических заболеваний у подростков по данным эпидемиологического исследования / Ш.А. Апашева, Б.С. Абдуллаева // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. - 2019. - № 11. - С. 139-142.

15. Арифов, С.С. Сочетание аллергического ринита с заболеваниями верхних дыхательных путей у детей / С.С. Арифов, А.Г. Далиев // Медицинские новости. -2019. - № 8 (299). - С. 69-70.

16. АША 2019: Алгоритмы оказания помощи при аллергическом рините в России / М.Р. Хаитов, Л.С. Намазова-Баранова, Н.И. Ильина [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2020. - Т. 17. - № 1. - С. 7-22.

17. Балаболкин, И.И. Аллергическая заболеваемость детского населения в современных экологических условиях / Р.Н. Балаболкин, Р.Н. Терлецкая // Общественное здоровье и здравоохранение. - 2013. - № 3 (39). - С. 40-45.

18. Баранов, А.А. Изучение качества жизни в медицине и педиатрии / А.А. Баранов,

B.Ю. Альбицкий, И.В. Винярская // Вопросы современной педиатрии. - 2005. -Т. 4. - № 2.- С. 7-12.

19. Барьерные методы в терапии аллергического ринита у детей / Н.А. Геппе, И.М. Фарбер, У.С. Малявина [и др.] // Фарматека. - 2016. - № S2.- С. 27-33.

20. Басс, Е.А. Молекулярная диагностика при аллергии на кошку у детей с аллергическим ринитом / Е.А. Басс // Российский иммунологический журнал. -2019. - Т. 13. - № 2-1 (22). - С. 153-155.

21. Белов, В.А. Аллергический ринит у детей раннего возраста / В.А. Белов // Медицинский совет. - 2019. - № 11. - С. 136-140.

22. Бережанский, П.В. Влияние перинатальных нарушений центральной нервной системы на развитие и течение заболеваний органов дыхания у детей / П.В. Бережанский, Ю.С. Бережанская, И.М. Мельникова // Практическая медицина. - 2010. - № 7 (46). - С. 26.

23. Бережанский, П.В. Выявление факторов риска аллергического ринита у детей разного возраста, проживающих в Центральном федеральном округе / П.В. Бережанский // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и Технические Науки. - 2022. - №10. - С. 167-182.

24. Бережанский, П.В. Значение микроциркуляторных изменений у детей грудного и раннего возраста в оценке риска формирования бронхиальной астмы: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.08 - Педиатрия / Бережанский Павел Вячеславович; ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России. -Иваново, 2014. - 143 с.

25. Бережанский, П.В. Значение микроциркуляторных нарушений в патогенезе респираторной аллергии / П.В. Бережанский, И.М. Мельникова, Ю.Л. Мизерницкий // Вестник СурГУ. Медицина. - 2012. - № 3 (13). - С. 6-14.

26. Бережанский, П.В. Клиническое значение микроциркуляторных нарушений в оценке прогноза бронхиальной астмы у детей раннего возраста / П.В. Бережанский, И.М. Мельникова, Ю.Л. Мизерницкий // Вопросы практической педиатрии. - 2014. - Т. 9. - № 4. - С. 7-13.

27. Бережанский, П.В. Медико-социальные подходы по совершенствованию системы ранней диагностики и профилактики аллергического ринита на региональном уровне / П.В. Бережанский, А.В. Фадеев, Л.Б. Шубин // Вестник Авиценны. - 2022. - Т. 24. - № 4. - С. 452-462.

28. Бережанский, П.В. Мета-анализ распространенности аллергического ринита среди детей, проживающих в пяти различных областях Центрального федерального округа / П.В. Бережанский, А.В. Фадеев, Л.Б. Шубин // Вестник Биомедицина и социология. - 2022. - Т. 7. - № 2. - С. 37-43.

29. Бережанский, П.В. Особенности течения аллергического ринита у детей в условиях мегаполиса / П.В. Бережанский, Н.С. Татаурщикова // Аллергология и иммунология. - 2020. - Т. 21. - № 1. - С. 23-27.

30. Бережанский, П.В. Распространенность аллергического ринита среди детей, проживающих на территории Одинцовского городского округа Московской области / П.В. Бережанский, Л.Б. Шубин, Н.П. Чуприкова // Медико-фармацевтический журнал Пульс. - 2022. - Т. 24. - № 5. - С. 5-12.

31. Бережанский, П.В. Современные представления об участии микроциркуляторных нарушений в патогенезе аллергического воспаления / П.В. Бережанский, И.М. Мельникова, Ю.Л. Мизерницкий // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2012. - Т. 11. - № 4 (44). - С. 4-11.

32. Брагина, Е.Ю. Генетика синтропии «Атопический марш» / Е.Ю. Брагина, М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырёв // Сибирский научный медицинский журнал. - 2020. - Т. 40. - № 5. - С. 1-17.

33. Бронхиальная астма / А.Г. Чучалин, С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2021. - Т. 18. - № 4. - С. 40-106.

34. Буйнова, С.Н. Динамика распространенности аллергического ринита у детей г. Иркутска / С.Н. Буйнова, Б.А. Черняк // Российский аллергологический журнал. -2019. - Т. 16. - № S1. - С. 42-44.

35. Буйнова, С.Н. Сравнительная оценка распространенности бронхиальной астмы и аллергического ринита у детей в городах Иркутске и Улан-Удэ / С.Н. Буйнова, О.В. Дампилова // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2013. - Т. 121. -№ 6. - С. 135-137.

36. Ведение детей с аллергическим ринитом в практике участкового педиатра / И.В. Колтунцева, И.М. Гайдук, Л.В. Сахно, С.В. Баирова // Медицинский совет. -2021. - № 17. - С. 212-219.

37. Вишнёва, Е.А. Аллергенспецифическая иммунотерапия у детей: перспективы профилактики и лечения / Е.А. Вишнёва, Л.С. Намазова-Баранова // Педиатрическая фармакология. - 2015. - Т. 12. - № 5. - С. 532-536.

38. Влияние антицитокиновой терапии на качество жизни детей, больных аллергическим ринитом / С.Э. Омушева, М.Е. Ашералиев, Б.Д. Кудаяров [и др.] // Здоровье матери и ребенка. - 2017. - № 1. - С. 12-15.

39. Возможности ранней персонифицированной диагностики аллергического ринита у детей / П.В. Бережанский, Н.С. Татаурщикова, А.Б. Малахов, И.М. Фарбер, А.В. Полянская, Л.Б. Шубин // Эффективная фармакотерапия. - 2023. - Т. 19. - № 32. - С. 16-23.

40. Волкова, О.Н. Аллергический ринит у детей: спектр сенсибилизации к пыльцевым аллергенам в современных условиях / О.Н. Волкова, Д.В. Буза, К.В. Юрчик // Оториноларингология. Восточная Европа. - 2015. - № 4 (21). -С. 94-105.

41. Воробьева, О.В. Вегетативная дистония - что скрывается за диагнозом? / О.В. Воробьева // Трудный пациент. - 2011. - Т. 9. - № 10.- С. 16-20.

42. Ганузин, В.М. Особенности врачебной профессиональной консультации подростков с бронхиальной астмой: клинические наблюдения / В.М. Ганузин, Н.Л. Черная, Г.С. Маскова // Доктор.Ру. - 2020. - Т. 19. - № 3. - С. 57-60.

43. Гаращенко, Т.И. Ингаляционные глюкокортикостероиды в оториноларингологии / Т.И. Гаращенко, Г.Д. Тарасова // Медицинский совет. -2020. - № 1. - С. 50-58.

44. Глазова, Т.Г. Структурно-функциональные изменения клеток крови и эндотелия при бронхиальной астме у детей: дис. ... док. мед. наук: 14.01.08 -Педиатрия / Глазова Татьяна Геннадьевна; ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России. - Иваново, 2014.268 с.

45. Глушко, Е.В. Эпидемиология аллергических заболеваний у детей Ставропольского края: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 - Педиатрия / Глушко Елена

Викторовна; ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России. - Ставрополь. 2009. - 115 с.

46. Григорьева, В.В. Распространенность аллергических заболеваний в Краснодарском крае / В.В. Григорьева, Р.А. Ханферян, Т.В. Сундатова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2006. - № 3-4. - С. 23-27.

47. Гулябин, К.Р. Тактика ведения больных с вазомоторным ринитом / К.Р. Гулябин // Справочник врача общей практики. - 2020. - № 9. - С. 24-28.

48. Гущин, И.С. Аллергия: аллергены, индукция и регуляция синтеза Ig Е / И.С. Гущин // Патологическая физиология. - 1999. - № 1. - С. 24-32.

49. Гущин, И.С. Эволюционное предупреждение: аллергия / И.С. Гущин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2014. - Т. 58. - № 1. -С. 57-67.

50. Дифференциальная диагностика ринитов. Современные подходы к диагностике и лечению / Е.П. Терехова, О.В. Себекина, Н.М. Ненашева, О.С. Бодня // Поликлиника. - 2019. - № 3. - С. 65-74.

51. Жестков, А.В. Комплексная терапия аллергических заболеваний в практике врача аллерголога-иммунолога (обзор литературы) / А.В. Жестков, М.О. Золотов, А.Д. Протасов // Практическая пульмонология. - 2022. - № 2. - С. 64-70.

52. Жумаева, З.Ж. Сравнительная характеристика и распространенность аллергического ринита / З.Ж. Жумаева // Global Science and Innovations: Central Asia. - 2021. - Т. 1. - № 12 (12). - С. 116-118.

53. Зайцева, О.В. Аллергический ринит: диагностика и лечение / О.В. Зайцева // Лечащий врач. - 2010. - № 5. - С. 44.

54. Зайцева, О.В. Современные технологии в терапии заболеваний органов дыхания у детей / О.В. Зайцева, Т.Ю. Беляева, В.В. Попов // РМЖ. - 2016. - Т. 24. - № 16. - С. 1112-1117.

55. Заявка на патент на изобретение №2023129631/20 (065857), Российская Федерация. Термовибрационное устройство для симптоматического лечения и профилактики проявлений аллергического, вазоматорного, острого ринита и других заболеваний верхних дыхательных путей / П.В. Бережанский, А.Б. Малахов,

И.М. Фарбер, Е.В. Асеева, Н.А. Геппе, Г.Н. Никифорова, Ю.С. Бережанская. -Заявл. 05.12.2023.

56. Изменение микроциркуляторного русла при проведении капилляроскопии у детей в зависимости от отягощенного аллергоанамнеза / П.В. Бережанский, Т.А. Гутырчик, А.Б. Малахов, И.В. Коваленко, В.И. Елагина, Н.С. Татаурщикова, Н.А. Гутырчик, А.Н. Шапиев // Современные проблемы науки и образования. -2022. - № 3. - С. 95.

57. Ильина, Н.И. Эпидемиологические аспекты бронхиальной астмы и аллергического ринита / Н.И. Ильина // Материалы IV конгресса РААКИ. Симпозиум «Взаимосвязь аллергического ринита и бронхиальной астмы. - Москва, 2001.- С. 3-9.

58. Инновационные методы ведения пациентов с аллергией на кошек / Л.С. Намазова-Баранова, К.Е. Эфендиева, Ю.Г. Левина [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2020. - Т. 19. - № 4. - С. 316-324.

59. Камалтынова, Е.М. Распространенность, клинико-аллергологическая характеристика аллергических заболеваний у детей г. Томска и Томской области: дис. ... док. мед. наук: 14.01.08 - Педиатрия / Камалтынова Елена Михайловна; ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России. - Томск, 2013. - 340 с.

60. Камашева, Г.Р. Сезонный аллергический ринит: современные возможности терапии / Г.Р. Камашева, Р.А. Надеева, Н.Б. Амиров // Вестник современной клинической медицины. - 2015. - № 6. - С. 44-48.

61. Капилляроскопия ногтевого ложа / П.В. Бережанский, Т.И. Юшина, Т.А. Гутырчик, А.Б. Малахов, А.Н. Шапиев, Н.А. Гутырчик, Ю.В. Векшина, Н.Д. Дустбабаева // Практика педиатра. - 2023. - № 1. - С. 32-38.

62. Караулов, А.В. Лечение аллергического ринита у детей: выбор антигистаминного препарата и необходимость проведения дальнейших исследований / А.В. Караулов // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - № 6.-С. 67-72.

63. Карпищенко, С.А. Аспекты дифференциальной диагностики и лечения ринитов у детей до 2 лет / С.А. Карпищенко, О.Е. Верещагина, Е.О. Теплова // Медицинский совет. - 2021. - № 17. - С. 72-77.

64. Каширская, Е.И. Современные представления об аллергическом рините у детей / Е.И. Каширская, А.В. Каширская, М.В. Штепо // Астраханский медицинский журнал. - 2021. - Т. 16. - № 1. - С. 32-45.

65. Клыкова, Т.В. Раннее выявление аллергических заболеваний среди школьников города Казани / Т.В. Клыкова, Р.С. Фассахов, И.Д. Решетникова // Практическая медицина. - 2010. - № 2 (41). - С. 149-151.

66. Кондюрина, Е.Г. Антигистаминные препараты в контроле аллергических заболеваний у детей / Е.Г. Кондюрина, В.В. Зеленская // РМЖ. - 2012. - Т. 20. -№ 2. - С. 56-57.

67. Крутихина, С.Б. Аллергический ринит у детей: современный взгляд на терапию / С.Б. Крутихина, Е.А. Яблокова // Медицинский совет. - 2020. - № 1. - С. 130-133.

68. Крюков, А.И. Распространенность и этиология аллергического ринита в условиях северного Вьетнама / А.И. Крюков, Г.П. Бондарева, Н. Тхао / Российская ринология. - 2019. - Т. 27. - № 1. - С. 15-18.

69. Кузьмичева, К.П. Современный взгляд на проблему распространенности аллергических заболеваний у детей/ К.П. Кузьмичева, Е.И. Малинина, О.А. Рычкова // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2021. - № 2 (65). -С. 4-10.

70. Локальный аллергический ринит у детей: пилотное исследование / А.В. Камаев, Л.А. Галенко, О.В. Трусова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2015. - Т. 60. - № 4. - С. 143.

71. Лопатин, А.С. Аллергический ринит / А.С. Лопатин // РМЖ. - 1999. - Т. 7. -№ 17. - С. 7-17.

72. Лусс, Л.В. Стратегия лечения аллергических заболеваний основана на просвещении пациента, контроле над окружающей средой, устранении аллергена и современных достижениях фармако- и иммунотерапии / Л.В. Лусс //

Эффективная фармакотерапия. Аллергология и иммунология. - 2015. - № 20. -С. 6-9.

73. Маланичева, Т.Г. Распространенность, течение и терапия круглогодичного аллергического ринита, ассоциированного с грибами рода Candida, у детей / Т.Г. Маланичева, А.М. Закирова, Н.В. Зиатдинова // Лечащий врач. - 2016. - № 9.

- С. 52.

74. Маланичева, Т.Г. Эффективность элиминационно-ирригационной терапии у детей с аллергическим ринитом и рекуррентными респираторными заболеваниями / Т.Г. Маланичева, Н.В. Зиатдинова, Г.С. Гатауллина // Медицинский совет. - 2021.

- № 1. - С. 93-98.

75. Манжос, М.В. Распространенность, клинико-аллергологическаяхарактеристика и специфическая иммунотерапия аллергического ринита и бронхиальной астмы среди населения Пензенской области: дис. ... док. мед. наук: 14.00.36 -Аллергология и иммунология / Манжос Марина Валентиновна; ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России. - Пенза, 2009. - 229 с.

76. Мачарадзе, Д.Ш. Некоторые особенности распространенности респираторной аллергии на юге России / Д.Ш. Мачарадзе // Российский аллергологический журнал. - 2019. - Т. 16. - № 1-1. - С. 23-28.

77. Мизерницкий, Ю.Л. Инновационные технологии в терапии ОРВИ у детей / Ю.Л. Мизерницкий, И.М. Мельникова // Медицинский совет. - 2018. - № 17. -С. 89-93.

78. Мизерницкий, Ю.Л. Патогенетическое обоснование применения монтелукаста (синглона) при острых респираторных вирусных инфекциях с бронхообструктивным синдромом у детей раннего и дошкольного возраста / Ю.Л. Мизерницкий // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2020. -Т. 65. - № 6. - С. 129-132.

79. Мизерницкий, Ю.Л. Пульмонология детского возраста: клинические аспекты эволюции бронхолегочной патологии / Ю.Л. Мизерницкий, Н.Н. Розинова // Пульмонология детского возраста: Проблемы и решения. - 2017. - № 17. - С. 2630.

80. Мизерницкий, Ю.Л. Состояние капиллярного русла у детей с аллергическими заболеваниями респираторного тракта по данным компьютерной капилляроскопии ногтевого ложа / Ю.Л. Мизерницкий, И.М. Мельникова, Е.В. Удальцова // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2020. - Т. 19. - № 2 (74). -С. 51-58.

81. Микологические факторы риска развития респираторных аллергозов тяжелого течения у населения, проживающего на юге России / О.П. Уханова, Е.В. Богомолова, П.В. Будников [и др.] // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2023. -Т. 7. - № 2. - С. 65-74.

82. Многоплановая оценка схем терапии острых респираторных инфекций в условиях рутинной педиатрической практике / Е.Г. Кондюрина, А.Л. Заплатников, Т.Н. Елкина [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2016. - Т. 61. - № 5-6. - С. 820.

83. Нарзуллаев, Н.У. Оценка состояния диагностики и лечения аллергического ринита у детей школьного возраста / Н.У. Нарзуллаев, З.Ж. Жумаева // Бюллетень науки и практики. - 2021. - Т. 7. - № 3. - С. 183-188.

84. Нарушение микрогемоциркуляции у больных с бронхолегочными заболеваниями и способы ее изучения / И.Ю. Коржева, В.Н. Яковлев, Р.Б. Мумладзе [и др.] // Терапевтический архив. - 2012. - Т. 84. - № 6. - С. 65-67.

85. Насирова, Х.У. Распространенность аллергического ринита у детей с паразитарной инвазией / Х.У. Насирова // Forcipe. - 2020. - Т. 3. - № S1. - С. 623624.

86. Насретдинова, М.Т. Состояние системного гуморального и местного иммунитета у детей с вазомоторным ринитом / М.Т. Насретдинова // Оториноларингология. Восточная Европа. - 2020. - Т. 10. - № 3. - С. 215-221.

87. Ненашева, Н.М. Достижение контроля аллергического ринита с помощью ступенчатой терапии / Н.М. Ненашева // Эффективная фармакотерапия. - 2015. -№ 29. - С. 14-22.

88. Ненашева, Н.М. Современная терапия атопического дерматита: роль эмолентов и антигистаминных препаратов / Н.М. Ненашева // Эффективная фармакотерапия. - 2016. - № 6. - С. 6-17.

89. Нестерова, А.В. Влияние экологии жилых помещений детей с сочетанием аллергического ринита и бронхиальной астмы на состояние иммунитета / А.В. Нестерова, А.С. Нестеров // Ульяновский медико-биологический журнал. -

2015. - № 2. - С. 92-98.

90. Нестерова, А.В. Современное состояние проблемы аллергического ринита у детей / А.В. Нестерова, Н.И. Потатуркина-Нестерова, А.С. Нестеров // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. - С. 226.

91. Никифорова, Г.Н. Аллергический ринит. Проблемы ведения пациентов / Г.Н. Никифорова, Т.Г. Федоскова, В.М. Свистушкин // РМЖ. - 2018. - № 8-1. -С. 46-52.

92. Новикова, Т.П. Диагностическая ценность определения общих IgE при респираторной аллергии / Т.П. Новикова, Э.А. Доценко // Лабораторная диагностика. Восточная Европа. - 2019. - Т. 8. - № 1. - С. 40-50.

93. Общая аллергология: Монография. Т. 1 / [А.Г. Чучалин, К.П. Кашкин, Г.Б. Федосеев и др.]. Гл. ред. Г.Б. Федосеев. - Санкт-Петербург: Нормед-Издат, 2001. - 815 с. - ISBN: 5-93114-026-3. - Текст: непосредственный.

94. Овчинников, А.Ю. Аллергический ринит: новое решение старой проблемы / А.Ю. Овчинников, Е.В. Носуля, С.В. Рязанцев // Эффективная фармакотерапия. -

2016. - № 20. - С. 36-42.

95. Озерская, И.В. Особенности респираторного эпителия у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом / И.В. Озерская, Н.А. Геппе, У.С. Малявина // Доктор.Ру. - 2018. - № 11 (155). - С. 50-56.

96. Опыт использования синдромальных подходов к диагностике респираторных инфекций / П.В. Бережанский, А.Б. Малахов, А.В. Власова, Ю.Ф. Шубина, Т.А. Гутырчик, А.Е. Анджель, А.Ю. Седова, С.Б. Асалханова // Вопросы практической педиатрии. - 2023. - Т. 18. - № 5. - С. 27-33.

97. Орлова, Е.А. Нейропептиды и «нейрогенное воспаление» в патогенезе крапивницы / Е.А. Орлова, Б.А. Молотилов // Практическая медицина. - 2011. -№ 3 (52). - С. 98-103.

98. Особенности изменений в микроциркуляторном русле у детей с отягощенным аллергоанамнезом / П.В. Бережанский, Т.А. Гутырчик, А.Б. Малахов, И.В. Коваленко, Н.А. Гутырчик, Н.Д. Дустбабаева // Педиатрия. Consilium Medicum. - 2022. - № 4. - С. 344-348.

99. Особенности микроциркуляции у детей, перенесших острый обструктивный бронхит / П.В. Бережанский, И.М. Мельникова, Ю.Л. Мизерницкий, Л.Б. Шубин // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2014. - Т. 12. - № 2. - С. 30-36.

100. Особенности экспрессии рибосомных генов при аллергическом рините у детей / Н.В. Горяинова, В.П. Иванов, Е.В. Трубникова, А.С. Белоус // Auditorium. -2016. - № 3 (11). - С. 21-27.

101. Оценка интерлейкинового профиля в назальных смывах у детей с аллергическим ринитом / И.М. Фарбер, Н.С. Татаурщикова, О.М. Зимовец, Е.В. Асеева, П.В. Бережанский // Медико-фармацевтический журнал Пульс. - 2024. - Т. 26. - № 4. - С. 73-80.

102. Пампура, А.Н. Возможности повышения качества жизни у детей с аллергическим ринитом и сопутствующей патологией полости носа / А.Н. Пампура, Е.Е. Варламов, А.И. Асманов // Российский аллергологический журнал. - 2019. - Т. 16. - № S1. - С. 117-120.

103. Патент на изобретение № 2029937, Российская Федерация, С1, МПК G01N33 /48; G01N1/28. Способ ранней диагностики заболеваний аллергического генеза у детей / Т.В. Виноградова, Д.В. Стефани, Ю.С. Смолкин. Патентообладатель: Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии. -Заявл. 04.09.1991; опубл. 27.02.1995.

104. Патент на изобретение № 2548140, Российская Федерация, С1, МПК А61В 5/00. Способ прогнозирования формирования бронхиальной астмы у детей раннего возраста, перенесших острый обструктивный бронхит / П.В. Бережанский,

И.М. Мельникова, Ю.Л. Мизерницкий. Патентообладатель: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - 2014116924/14, заявл. 28.04.2014; опубл. 10.04.2015, Бюл. № 10.

105. Патент на изобретение № 2580970, Российская Федерация, С1, МПК А61В 5/00. Способ прогнозирования развития декомпенсации микроциркуляторного русла и утяжеления течения аллергической патологии респираторного тракта у детей раннего возраста с отягощенным аллергоанамнезом / П.В. Бережанский, С.О. Турчанинов. Патентообладатели: Бережанский Павел Вячеславович, Турчанинов Сергей Олегович. - 2014153065/14, заявл. 26.12.2014; опубл. 10.04.2016, Бюл. № 10.

106. Патент на изобретение № 2645929, Российская Федерация, С1, МПК А61В 1/267. Способ визуализации патологических состояний слизистой оболочки верхних дыхательных путей / П.В. Бережанский, Ю.С. Бережанская, И.А. Попова, С.О. Турчанинов. Патентообладатель: Бережанский Павел Вячеславович. -2017130342, заявл. 28.08.2017; опубл. 28.02.2018, Бюл. № 7.

107. Патент на изобретение № 2646659, Российская Федерация, С1, МПК А61В 5/00. Способ комплексной оценки состояния микроциркуляторного русла / П.В. Бережанский, С.О. Турчанинов. Патентообладатель: Турчанинов Сергей Олегович. - 2017123726 с присоединением заявки 2016113750, заявл. 05.07.2017; опубл. 06.03.2018, Бюл. № 7.

108. Патент на изобретение № 2760395, Российская Федерация, С1, МПК А61В 5/00; А61В 5/02; А61В 5/026. Способ прогнозирования формирования аллергического ринита у детей с отягощенным аллергоанамнезом / П.В. Бережанский, Ю.С. Бережанская. Патентообладатель: Бережанский Павел Вячеславович. - 2021102764, заявл. 05.02.2021; опубл. 24.11.2021, Бюл. № 33.

109. Патент на изобретение № 2786478, Российская Федерация, С1, МПК G01N33 /48; А61В 5/00. Способ ранней диагностики аллергического ринита у детей с затрудненным носовым дыханием с гипертрофией глоточной миндалины в

амбулаторных условиях / Н.Е. Кузнецова, И.М. Вешкурцева, Т.Б. Кузнецова, С.К. Айдаралиева. Патентообладатель: федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - 2022112240, заявл. 05.05.2022; опубл. 21.12.2022, Бюл. № 36.

110. Патент на изобретение № 2789970, Российская Федерация, С1, МПК А61В 5/08. Способ прогнозирования риска развития бронхиальной астмы у детей 7 лет и младше, имеющих отягощенный аллергологический анамнез / П.В. Бережанский, Т.А. Гутырчик, И.М. Мельникова, А.Б. Малахов, В.И. Елагина, Н.А. Гутырчик. Патентообладатель: Бережанский Павел Вячеславович. - 2022110533, заявл. 19.04.2022; опубл. 14.02.2023, Бюл. № 5.

111. Патент на полезную модель № 164181, Российская Федерация, Ш, МПК А61В 5/145, G02B 25/02. Капилляроскоп / П.В. Бережанский, А.В. Конинский. Патентообладатели: Бережанский Павел Вячеславович, Конинский Александр Вячеславович. - 2015113014/28, заявл. 09.04.2015; опубл. 20.08.2016.

112. Патогенетическая значимость применения гуманизированного моноклонального антитела к рецептору ИЛ6-а (тоцилизумаб) в терапии иммуновоспалительных заболеваний / В.И. Мазуров, И.Б. Беляева, Р.Р. Самигуллина [и др.] // Медицинский совет. - 2020. - № 8. - С. 102-112.

113. Передкова, Е.В. Причины неэффективности аллергенспецифической иммунотерапии / Е.В. Передкова, О.В. Себекина, Н.М. Ненашева // Практическая аллергология. - 2021. - № 2. - С. 30-39.

114. Пешикова, М.В. Пути повышения диагностики аллергических ринитов у детей / М.В. Пешикова, Н.Е. Лебедев, О.В. Тетельбаум // Педиатрический вестник Южного Урала. - 2015. - № 2. - С. 39-45.

115. Подходы к коррекции вегетативных дисфункций у детей и подростков / Е.Г. Кондюрина, В.В. Зеленская, Т.Н. Елкина [и др.] // Педиатрия и детская хирургия. - 2012. - № 2 (68). - С. 7-12.

116. Полевщиков, А.В. Факторы активации тромбоцитов в развитии аллергического воспаления: значение рупатадина (Рупафина) / А.В. Полевщиков // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2014. - Т. 22. - № 24. - С. 1777-1779.

117. Поленов, С.А. Основы микроциркуляции / С.А. Поленов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2008. - Т. 7. - № 1 (25). - С. 5-19.

118. Полиморфизм ГЬ17А ^2275913 и особенности иммунологических показателей у больных персистирующим аллергическим ринитом при проведении аллерген-специфической терапии / Ф.Х. Ирсалиева, Н.Д. Дустбабаева, З.С. Камалов [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2020. - Т. 23. -№ 4.- С. 449-460.

119. Приоритеты в тактике ведения детей с бронхиальной обструкцией на фоне острой респираторной вирусной инфекции: что нового? / Н.А. Геппе, А.В. Мелешкина, С.Н. Чебышева, М.Д. Великорецкая // Доктор.Ру. - 2021. - Т. 20.

- № 3. - С. 6-10.

120. Проспективное когортное исследование частоты признаков аллергического ринита у детей г. Москвы в 3- и 4-летнем возрасте / А.И. Асманов, М.С. Тренева,

A.Н. Пампура, Д.Б. Мунблит // Кремлевская медицина. Клинический вестник. -2016. - № 3.- С. 75-78.

121. Профилактика и коррекция вегетативных нарушений у детей / Е.Г. Кондюрина, В.В. Зеленская, Т.Н. Елкина [и др.] // Лечащий врач. - 2010. - № 6.

- С. 83.

122. Радар. Аллергический ринит у детей. Рекомендации и алгоритм при детском аллергическом рините. Научно-практическая прогорамма / М.М. Аблевич, С.О. Абдрахманова, Н.Г. Астафьева [и др.]; под ред. Н.А. Геппе, Н.А. Дайхес,

B.А. Ревякиной. - 3-е изд., перераб. и доп.- Москва: ООО «Медиа Медичи».-2020.- 100 с. - Текст: непосредственный.

123. Распространенность аллергических заболеваний и их факторы риска среди студентов медицинского Вуза / Т.Н. Биличенко, А.Г. Чучалин, М.А. Тубекова [и др.] // Пульмонология. - 2015. - Т. 25. - № 1. - С. 68-76.

124. Распространенность аллергического ринита среди детей, проживающих в Центральном федеральном округе (метаанализ) / П.В. Бережанский, Н.С. Татаурщикова, И.М. Мельникова, А.В. Фадеев, И.Н. Ермакова, Е.В. Игнатьева, Н.П. Чуприкова, Е.Ю. Николаева, Л.Б. Шубин // Эффективная фармакотерапия. - 2022. - Т. 18. - № 48. - С. 8-17.

125. Распространенность аллергического ринита среди детей, проживающих в отдельных крупных областях в Центральном федеральном округе / П.В. Бережанский, Н.С. Татаурщикова, И.М. Мельникова, Т.Г. Федоскова, Л.Б. Шубин, И.Н. Ермакова, Е.В. Игнатьева, Н.П. Чуприкова, Е.Ю. Николаева // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - № 2. - С. 124.

126. Распространенность аллергического ринита у дошкольников Волгограда / Т.Л. Садчикова, Э.Б. Белан, А.А. Желтова [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2016. - № 3-2. - С. 30-31.

127. Распространенность и оценка качества жизни больных с аллергическим ринитом в Республике Башкортостан / Г.М. Нуртдинова, Ш.З. Загидуллин, А.А. Гариева, Е.С. Галимова // Современные проблемы науки и образования. -2016. - № 3. - С. 104.

128. Распространенность и факторы риска аллергического ринита среди детей дошкольного возраста / Н.В. Шахова, Е.М. Камалтынова, Ю.Ф. Лобанов [и др.] // Вестник оториноларингологии. - 2017. - Т. 82. - № 6. - С. 47-51.

129. Распространенность сезонного аллергического ринита в Краснодарском крае, вызванного цветением сорных трав, и способы борьбы с амброзией полыннолистной / О.Ю. Орехова, Н.В. Федотова, А.А. Готовчикова [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2016. - № 3-2. - С. 142-143.

130. Распространенность симптомов аллергии у школьников Чеченской Республики (по результатам опросника ISAAC) / А.Х. Ибишева, А.А. Идрисов, К.С. Межидов, Л.С. Намазова-Баранова // Педиатрическая фармакология. - 2021. -Т. 18. - № 6. - С. 483-491.

131. Реброва, О.Ю. Мета-анализы и оценка их методологического качества. Русскоязычная версия вопросника AMSTAR / О.Ю. Реброва, В.К. Федяева // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2016. - № 1 (23). - С. 10-16.

132. Реброва, С.А. Аллергический ринит: патогенез, диагностика, лечение / С.А. Реброва // СошШшт Medicum. - 2023. - Т. 25. - № 3. - С. 147-151.

133. Реброва, С.А. Клиническая характеристика маркеров воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме и аллергическом рините: дис. ... канд. мед. наук: 3.1.29. Пульмонология / Реброва Светлана Александровна; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны России. -Санкт-Петербург, 2020. - 115 с.

134. Ревякина, В.А. Аллергический ринит в свете отечественных и международных документов / В.А. Ревякина, Е.Д. Кувшинова // Фарматека. - 2021.

- Т. 28. - № 1. - С. 39-44.

135. Ревякина, В.А. Аллергический ринит у детей. Реалии сегодняшнего времени / В.А. Ревякина // Фарматека. - 2017. - № 1 (334). - С. 14-18.

136. Ревякина, В.А. Возможности превентивной противовоспалительной терапии у детей в острый период при ОРИ на фоне бронхиальной астмы легкого и среднетяжелого течения / В.А. Ревякина, И.А. Ларькова, Е.Д. Кувшинова // Вопросы практической педиатрии. - 2020. - Т. 15. - № 6. - С. 35-41.

137. Ревякина, В.А. От аллергического ринита до бронхиальной астмы / В.А. Ревякина // Фарматека. - 2022. - Т. 29. - № 1.- С. 85-89.

138. Ревякина, В.А. Современные возможности контроля симптомов аллергического ринита у детей и подростков / В.А. Ревякина, Е.Д. Кувшинова // Медицинский оппонент. - 2020. - № 4 (12). - С. 54-60.

139. Резолюция консенсуса по назальной обструкции у детей от 0 до 3 лет / Н.А. Геппе, Е.П. Карпова, Д.А. Тулупов [и др.] // Вопросы практической педиатрии.

- 2023. - Т. 18. - № 1. - С. 144-152.

140. Роль молекул адгезии S-selectin и 1САМ 1 у детей с бронхиальной астмой / П.В. Бережанский, Н.С. Татаурщикова, Т.Г. Федоскова, О.И. Летяева,

А.С. Русанова, И.Н. Григорьева, А.А. Камелева, А.Е. Добренькая, А.И. Василькова // Медицинская иммунология. - 2022. - Т. 24. - № 3. - С. 519-526.

141. Роль энтеральной оксигенотерапии в коррекции функциональных нарушений вегетативной нервной системы у детей с хроническими болезнями органов дыхания / O.M. Конова, Л.С. Намазова-Баранова, Е.Г. Дмитриенко, И.В. Давыдова // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2014. - Т. 91. - № 6. - С. 16-21.

142. Рязанцев, C.B. Аллергический ринит: современный взгляд на нестареющую проблему / C.B. Рязанцев, К.И. Сапова // РМЖ. - 2016. - Т. 24. - № 14. - С. 940944.

143. Свидетельство о регистрации базы данных № 2022620809, Российская Федерация. База данных пациентов от рождения до 17 лет с риском развития и установленным диагнозом аллергический ринит (код МКБ J30.1, J30.2, J30.3, J30.4), отражающая статистику амбулаторных наблюдений и стационарного лечения в ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница» за период с 2016 по 2021 / П.В. Бережанский, Л.Б. Шубин, Н.П. Чуприкова, А.Н. Молочкова Правообладатель: Бережанский Павел Вячеславович. - 2022620809, заявл. 13.04.2022; опубл. 25.04.2022, Бюл. № 5.

144. Свидетельство о регистрации базы данных № 2022621831, Российская Федерация. База данных пациентов от рождения до 17 лет с риском развития и установленным диагнозом аллергический ринит (код МКБ J30.1, J30.2, J30.3, J30.4), отражающая статистику амбулаторных наблюдений и стационарного лечения в ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница» г. Одинцово, ГБУЗ ЯО «Областная детская клиническая больница» г. Ярославль, ГБУЗ ТО «Городская детская клиническая больница» г. Твери, ГБУЗ ВО «Областная детская клиническая больница» г. Владимир, БУЗ ВО «Вологодская детская городская поликлиника» за период с 2016 по 2021 / П.В. Бережанский, Л.Б. Шубин, И.Н. Ермакова, Е.В. Игнатьева, И.М. Мельникова, Е.Ю. Николаева, А.В. Фадеев Правообладатель: Бережанский Павел Вячеславович. - 2022621340, заявл. 09.06.2022; опубл. 25.07.2022, Бюл. № 8.

145. Свидетельство о регистрации базы данных № 2023620321, Российская Федерация. База данных пациентов от рождения до 17 лет на этапах ранней, расширенной и углубленной диагностики АР (код МКБ J30.1, J30.2, J30.3, J30.4) проводимых в 2021 году на базе ГБУЗ МО «Одинцовская областная больница» / П.В. Бережанский, Л.Б. Шубин, А.Б. Малахов, Н.С. Татаурщикова, А.В. Фадеев. Правообладатель: Бережанский Павел Вячеславович. - 2022624060, заявл. 29.12.2022; опубл. 20.01.2023, Бюл. № 1.

146. Свистушкин, В.М. Аллергический и вазомоторный ринит: универсальное решение / В.М. Свистушкин, Е.А. Шевчик, Т.Г. Федоскова // РМЖ. - 2016. - Т. 24.

- № 4. - С. 257-261.

147. Семенова, Н.И. Роль факторов врожденного и адаптивного иммунитета в формировании различных вариантов течения сезонного аллергического ринита: дис. ... канд. мед. наук: 14.03.09 - Клиническая иммунология, аллергология / Семенова Наталья Ивановна; ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России. - Ростов-на-Дону, 2017. - 153 с.

148. Сенцова, Т.Б. Распределение аллей и генотипов гена VDR у детей с аллергическими заболеваниями / Т.Б. Сенцова, Л.И. Ильенко // Педиатрия. Восточная Европа. - 2023. - Т. 11. - № 1. - С. 9-14.

149. Середа, А.П. Рекомендации по оформлению дизайна исследования / А.П. Середа, М.А. Андрианова // Травматология и ортопедия России. - 2019. -Т. 25. - № 3. - С. 165-184.

150. Соболев, А.В. Рибосомальная иммунокоррекция при лечении аллергического ринита / А.В. Соболев, О.В. Аак // Фарматека. - 2014. - № 20 (293). - С. 91-95.

151. Современные возможности патогенетической терапии больных аллергическим ринитом / В.М. Свистушкин, Г.Н. Никифорова, П.С. Артамонова, Е.А. Шевчик // Медицинский совет. - 2020. - № 6. - С. 101-106.

152. Современные международные и российские рекомендации по мониторированию и лечению бронхиальной астмы у детей / Н.А. Геппе, Н.Г. Колосова, Е.Г. Кондюрина [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского.

- 2022. - Т. 101. - № 3. - С. 51-57.

153. Современные подходы к диагностике и терапии аллергических заболеваний / Т.С. Луткова, Л.М. Карзакова, Н.В. Журавлёва [и др.] // Acta Medica Eurasica. -2021. - № 3. - С. 60-68.