Эпидемиология и клиническая характеристика миастении в Амурской области тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Конькова Дарья Юрьевна

• Конькова Дарья Юрьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Конькова Дарья Юрьевна

изучения патогенеза

1.2.Эпидемиология миастении

1.3. Факторы риска и факторы, провоцирующие начало миастении

1.4 Диагностика миастении

1.5. Патология вилочковой железы

1.6. Кризы при миастении

1.7. Тревожно-депрессивные расстройства при миастении и

качество жизни связанное со здоровьем

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Эпидемиологическое исследование

2.2. Клиническое исследование

2.3. Изучение качества жизни и некоторых психо-эмоциональных

особенностей больных миастенией

2.4. Статистические методы

2.5. Общая характеристика больных

ГЛАВА 3.ЭПИДЕМИОЛОГИЯ МИАСТЕНИИ В АМУРСКОЙ ОБЛАСТИ

3.1 Распространенность миастении в Амурской области

3.2. Заболеваемость миастенией в Амурской области

3.3. Смертность при миастении

3.4. Экология и эпидемиологические показатели

ГЛАВА 4. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ МИАСТЕНИИ В АМУРСКОЙ ОБЛАСТИ

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ МИАСТЕНИИ В АМУРСКОЙ ОБЛАСТИ

5.1. Патология вилочковой железы при миастении

5.2. Сочетание миастении с другими аутоиммунными заболеваниями

5.3. Кризы при миастении

ГЛАВА 6. ИНВАЛИДИЗАЦИЯ ПРИ МИАСТЕНИИ, ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТРУДОСПОСОБНОСТЬ

ГЛАВА 7. АФФЕКТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПРИ МИАСТЕНИИ

7.1. Качество жизнибольных миастенией

7.2. Аффективные нарушения при миастении

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиология и клиническая характеристика миастении в Амурской области»

Актуальность проблемы

Миастения (myasthenia gravis), или болезнь Эрба-Гольдфлама-Джоли, -тяжелое аутоиммунное неврологическое заболевание, связанное с поражением нервно-мышечных соединений, основные клинические проявления которого заключаются в повышенной утомляемости и прогрессирующей слабости поперечнополосатых мышц.

Несмотря на большое число исследований, многие вопросы эпидемиологии, этиологии и механизмов патогенеза миастении остаются невыясненными.В настоящее время сложилось представление о миастении как о мультифактори-альном заболевании в развитии которого играют роль как генетические, так и средовые факторы. В пользу генетической предрасположенности может говорить наличие семейных случаев заболевания, а также данные о конкордантных по миастении монозиготных близнецах. Из средовых факторов большее значение придается загрязнению окружающей среды, дисбалансу микро- и макроэлементов [Раимова Е.К., 1986, Фельдман А.Г.Ямпольская Г.И., Боев В.М., 2000, Боев В. М.,2002, Неретин В.Я., 2009].

Миастения неравномерно распределена в различных странах и континентах, показатели распространенности варьируют от 0,5 до 32,0 на 100 000 населения [Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996, Пономарева Е.Н., 2002,ИшмухаметоваА.Т., и соавт., 2006,Котов С.В., и соват., 2006,Лихачев С.А. и соавт. 2007 Бондаренко Л.А., Пенина Г.О., 2009, Романова Т.В., Повереннова И.Е., 2011, Романова Т.В., 2012,,Bateman K.J., et. al, 2007,BreinerA., et. al., 2015].В последние десятилетия наметилась отчетливая тенденция к росту заболеваемости миастенией во всех возрастных группах [Котов C.B. с соавт., 2006]. Связано ли это с улучшением диагностики, или с увеличением риска развития заболевания - еще один неразрешенный вопрос. Но, тем не менее, количество работ, посвященных эпидемиологическим исследованиям миастении, остается немногочисленным.

В настоящее время известны диагностические критерии, как клинического, так инструментального характера, однако диагностика миастении может вызывать затруднение из-за разнообразия симптомов и их сочетания, индивидуальных особенностей течения. Кроме того, известен ряд миастенических синдромов, возникающих при поражении различных структур нейромоторного аппарата и центральной нервной системы, что также затрудняет диагностику. Наряду с этим отсутствует единое мнение о том, какие нарушения следует относить собственно к миастении, а какие к миастеническим синдромам. Наконец, отсутствуют надежные и патогномоничные лабораторные тесты, делающие диагноз миастении достоверным [Шутов А.А., и соавт., 1999].Одной из самых трудных задач клинической неврологии и нейрореаниматологии является ведение кризовых состояний, как основной причины фатальных исходов при миастении. Не ясны причины утяжеления течения заболевания, развития кризов. Авторы указывают на полиэтиологичность развития кризов у части больных и отсутствие каких-либо видимых причин их развития у других. Среди причин их развития выделяют: острые или обострение хронических инфекционных заболеваний, оперативное вмешательство (тимэктомия), нерациональное ведение больных, прием препаратов, ухудшающих нервно-мышечную проводимость, эндокринные факторы, в том числе гормональные сдвиги во время беременности и родов [Сепп Е.К. и соавт., 2008, Щербакова Н.И. и соавт., 2010,Cohen M.S. et al, 1981, Berrouschot J., et al, 1997, Гехт Б.М. и соавт., 2000, Lacomis D., et al, 2005, Berrih-AkninS., 2014].

Требуется накопление информации по таким вопросам, как частота гиперплазии вилочковой железы и тимомы, их влияние на течение заболевания, варианты течения миастении, этиология неотложных состояний.

Цель исследования

Провести клинико-эпидемиологический анализ миастении в популяции Амурской области для повышения эффективности диагностики и лечения этого заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность и заболеваемость миастении в Амурской области уточнить возможную зависимость показателей от экологической обстановки, климато-географических и социально-демографических факторов.

2. Исследовать факторы риска развития миастении.

3. Выявить клинические особенности миастении в Амурской области: клинические паттерны, сроки генерализации, особенности кризового течения. Изучить трудоспособность больных миастенией, факторы, определяющие наступление инвалидности и ее сроки.

4. Оценить частоту патологии вилочковой железы у больных миастенией, особенности течения болезни при ее наличии.

5. Изучить характер аффективных нарушений, качество жизни больных миастенией.

Научная новизна

Впервые в Дальневосточном регионе, на примере популяции Амурской области, проведено комплексное клинико-эпидемиологическое исследование, позволившее оценить эпидемиологические показатели миастении, выявлен умеренный рост заболеваемости с начала 2000-х годов.

Проанализирована клиническая картина миастении в Амурской области, выявлено: меньший процент локальных форм и частоты кризового течения в сравнении с другими регионами. Наличие патологии вилочковой железы и, особенно тимомы, ассоциируется с более тяжелым течением заболевания.

Впервые проведено исследование факторов риска развития миастении по методу «случай-контроль», выявлены ассоциации с наличием острых стрессовых ситуаций в анамнезе, а также с перенесенными острыми и хроническими бактериальными инфекциями, а именно - хроническим тонзиллитом.

Изучены особенности эмоционального статуса больных миастенией и качества жизни связанного со здоровьем. Выявлены более высокие показатели депрессии и, особенно тревожности, снижение показателей КЖ в сравнении с

контрольной группой, их связь с длительностью заболевания, возрастом больных, утратой трудоспособности.

Изучены факторы, влияющие на утрату трудоспособности при миастении - это ранняя или первичная генерализация, вовлечение краниобульбарной мускулатуры. Тимэктомия, выполненная по показаниям и адекватная терапия, оказывают положительный эффект в плане сохранения трудоспособности.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Полученные данные по эпидемиологии и возможных факторах риска развития миастении имеют значение для изучения этиологии и патогенеза заболевания.

Полученные систематизированные клинико-эпидемиологические данные могут быть использованы для научного обоснования планирования медицинской и социальной помощи больным миастенией, являются основой оптимизации диспансерной, лечебно-диагностической работы неврологов области.

Данные по психологическим особенностям больных миастенией, исследование качества жизни позволяют разработать индивидуальные программы психотерапии, адаптированной к пациентам с данной патологией.

Данные по факторам, оказывающим влияние на сроки определения стойкой нетрудоспособности, показатели качества жизни, должны учитываться для профилактики ранней инвалидизации и решения экспертных вопросов, определения прогноза трудоспособности.

Внедрение результатов работы.

Материалы исследования используются при обследовании и ведении больных миастенией в неврологическом стационаре Амурской областной клинической больницы и консультативной поликлинике, а также в неврологических отделениях стационаров и поликлиниках г.Благовещенска, неврологами ЦРБ, а также при подготовке интернов, клинических ординаторов, на циклах усовершенствования неврологов, а также в учебном процессе студентов лечебного и педиатрического факультетов Амурской ГМА.

Изданы методические рекомендации «Диагностика и дифференциальная диагностика миастении»

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Исследование заболеваемости миастенией в Амурской области с 2000 года выявило колебания показателя от 0,11 до 0,93 на 100 тыс. населения, более высокие показатели у женщин. С начала 2000-х годов отмечен незначительный рост заболеваемости. Распространенность миастении выше в южных районах с большей плотностью населения и коррелирует с количеством выбросов загрязняющих веществ.

2. Выявлены достоверные факторы, ассоциированные с риском развития миастении: наличие в анамнезе острых стрессовых ситуаций, бактериальных инфекций, а именно хронического тонзиллита, а также проживание в наиболее загрязненных районах.

3. Факторы, определяющие склонность к тяжелому кризовому течению: генерализованная форма, молодой возраст, длительность заболевания до одного года, наличие тимомы.

4. Статистически значимо повышение уровня психического напряжения и снижение качества жизни у больных миастенией по сравнению с контрольной группой.

5. На сроки установления стойкой нетрудоспособности в большей мере влияют: течение, скорость прогрессирования, сроки генерализации, адекватность медикаментозной терапии.

Личный вклад автора в проведение исследования: анализ отечественной и зарубежной литературы по рассматриваемой проблеме, изучение исходного состояния проблемы миастении в Амурской области, постановка научных задач, разработка дизайна, формирование базы данных, клиническое обследование, анализ историй болезни и амбулаторных карт, анкетирование и психологическое тестирование больных, статистическая обработка полученного материала. А также личное участие в лечении и диспансеризации больных. В соав-

торстве подготовлены публикации по основным положениям диссертации.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов проведенных исследований подтверждена достаточным объемом выборки, адекватными методами исследования, данными статистической обработки, сравнением с аналогичными результатами в других регионах (при их наличии). Выносимые на защиту положения диссертации опубликованы в рецензируемых журналах, относящихся к списку ВАК, доложены на конференциях, заседаниях общества неврологов.

Основные результаты работы представлены на XIX Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2013), Русско-Китайском форуме (Благовещенск, 2013, 2014), XXXII международной научно-практической конференции «Современная медицина: актуальные вопросы» (Новосибирск, 2014), The second European Conference on biology and medical sciences (Второй Европейской конференции по биологии и медицинским наукам, Вена, 2014), VII Сибирской межрегиональной научно-практической конференции (Новосибирск, 2014), заседаниях Амурского отделения Всероссийского научного общества неврологов (2013, 2014, 2015, 2016, 2017).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работы, из них - 5 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, методическое пособие.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, содержит 36 таблиц, иллюстрирована 10 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 80 отечественных и 88 иностранных авторов, приложение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История исследования миастении - от описания симптомов

до изучения патогенеза

Обзор некоторых исторических фактов находим в Многотомном руководстве по неврологии, Том VII [Гращенков Н.И., Перельман Л.Б., 1960]. Английский врач Т^йШв 1672 г. впервые описал заболевание: - «..женщина постепенно и временно теряла силу и возможность говорить, пока не стала молчать как рыба».В XVIII векезаболеваниеописывалось в статьях S.Wilks (1877), W.Erb (1879), H.Oppenheim (1887). Так, S.Wilks в 1877 году описал случай бульбарного паралича с вовлечением дыхательной мускулатуры, закончившийся смертью. Но при аутопсии патологии обнаружено не было^.ЕгЬ (1879) представил три случая миастении, подробно описав ее клиническую картину, отметил отсутствие у больных нарушений чувствительности и мышечных атрофии. S.Goldflamm (1893),кроме мышечной утомляемости, отметил еще один симптом миастении- склонность к ремиссиям. Эти работы послужили началом исследования данной патологии, в соответствии с именами ученых заложивших основу изучения миастении, заболевание получила другое название -«болезнь Эрба-Гольдфлама» [Гращенков Н.И., Перельман Л.Б., 1960, Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996]. W.R.Gowers (1893)описал случай гибели больного от диспноэ вследствие паралича межреберных мышц, объясняя миастению как «хронический периферический нейрит». [Гращенков Н.И., Перельман Л.Б., 1960].

В дальнейшем были описаны и другие симптомы, встречающиеся при миастении, такие как изменения слуха в виде слуховой утомляемости (Г.И. Маркелов, И.И. Русецкий) [Маркелов Г.И., 1910,Ходос Х.Г., 1965], парестезии в конечностях, гиперсаливация [Сепп Е.К., Ланцова В.Б., 2008], изменение вкуса, ощущение жжения в конъюнктиве, сужение полей зрения (А.П. Кожевников, Г.И. Маркелов), изменения зрачковых реакций, снижение остроты

цветного зрения, усиливающиеся при повторных раздражениях (М.Я. Явчу-новский). Расстройства со стороны анализаторов объяснялись нарушениями в мышцах, участвующих в обеспечении данных афферентных функций (например, внутренние глазные мышцы), и они оказывались чувствительными к про-зерину [Гращенков Н.И., Перельман Л.Б., 1960].

Вопрос о наличии мышечных атрофий при миастении активно дискутируется в литературе. Ряд авторов-Н.СатрЬе11 и B.Bramwell (1900), А.Я.Кожевников (1896), Г.И. Маркелов (1910, 1931), К^егтап (1958), В.С. Лобзин (1960), H.Oosrehuis (1984), М.И.Кузин, Б.М. Гехт (1996), в противоположность данным Н.ОррепЬет и W.Erb, сообщали об обнаружении мышечных атрофий у больных миастенией [Гращенков Н.И., Перельман Л.Б., 1960, Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996]. Отмечалось, что они были, как правило, нестойкими и умеренно выраженными, исчезали при улучшении состояния пациентов. Б.М. Гехт, А.Г. Санадзе (2003) наблюдали появление мышечных атрофий при выраженных бульбарных расстройств, причем у 4% больных они носили алиментарный характер [Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996].

В 1895 году F.Jolli описал у больных миастенией своеобразную электрическую миастеническую реакцию и назвал заболевание «myastheшagravispseu-doparalytica». Данный метод изучения электрической активности мышц, на котором в последующем стала базироваться клиническая электромиография,в настоящее время является важным дополнительным методом диагностики и дифференциальной диагностики миастении [Догель Л.В., 1964]. При помощи ритмической стимуляции регионарного нерва с частотой 3 Гц получают декремент амплитуды М-ответа, превышающий 10%, с феноменом посттетаниче-ского облегчения (уменьшение декремента) и более характерным феноменом посттетанического истощения (увеличением декремента) [Гехт Б.М., 1990, Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996^аШе^ Е., 1980 Oh SJ, 1982].

Роль вилочковой железы в развитии миастении изучалась многими отечественными и зарубежными учеными(Х.Г.Ходос (1948), S.Goldflamm (1902),

C.Bell (1917), B.Castleman (1966)). Выявленные морфологические изменения тимуса явились основанием для теории тимогенной природы миастении. Подтверждением этой теории является, в первую очередь, высокая частота гистологических изменений вилочковой железы при данной патологии. А также -наличие в тимусе маркеров элементов скелетных мышц (никотиновых ацетил-холинорецепторов (АХР) и миоидных антигенных детерминантов титина), наличие высокой концентрации Т-лимфоцитов, стимулирующих выработку антител к АХР в крови и в ткани тимуса и опыты с трансплантацией фрагментов тимуса от больных миастенией животным (Adler, Constant). Значение вилочко-вой железы в генезе заболевания подтверждается и клиническим улучшением после тимэктомии у многих больных, особенно в ранние срокиболезни. Это послужило основанием для внедрения в практику не только медикаментозного, но и оперативного метода лечения при миастении [Маркелов Г.И., 1910, Гращенков Н.И., Перельман Л.Б., 1960, Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996].

Впервые тимэктомия была выполнена в 1911г. Sauerbruch, позднее Blalock обосновал ее эффективность и ввел в клиническую практику (1936, 1944) [Мументалер М., Бассетти К., Дэтвайлер К., 2010]. В нашей стране первые операции были осуществлены А. М. Дыхно в 1940 г., а при тимоме - Б. В. Петровским в 1954 г.В 1959 г. А. С. Чечулин сообщил уже о 43 операциях на вилочковой железе, а М. И. Кузин в 1962 г.- о 50 операциях [Ветшев П.С. и соавт., 2003].

В1934 году Mary Walker выявил влияние на миастенические симптомы антикураризующих препаратов - эзерина, а затем и простигмина, что в дальнейшем послужило основанием для применения антихолинэстеразных препаратов в лечении заболевания [Пономарева Е.Н., 2002].

С 50-х годов ХХ столетия проводятся исследования с целью изучения патогенеза миастении, дискутировались две основные теории [Гращенков Н.И., Перельман Л.Б., 1960]. Первая-теория нарушения функции. Авторы считали, что в крови больных миастенией находятся блокирующие вещества, не

встречающиеся у здоровых- это продукты ферментативной природы, холин. Подтверждением этого считалось сходство миастении с клиникой отравления кураре, эксперименты с «перенесением», т.е. в воспроизведении у подопытных животных мышечной слабости при введении им крови больных миастенией (Struppel), холина (Walker M., Gony, Grob D.). Еще одна теория - недостаток стимулирующих факторов. При этом, причиной заболевания является недостаточная активности медиатора - ацетилхолина в результате повышенного его разрушения холинэстеразой, или недостаточного его синтеза, или снижения чувствительности тканей к ацетилхолину (Mc.George, Jones, Stedman, Lanary) [ГращенковН.И., ПерельманЛ.Б., 1960, GrobD. et. al, 1987, Nogales-GadeaG., etal., 2014].

Понятие о миастении как об аутоиммунном заболевании сложилось после выявления J. Strauss с соавт. (1960) антител к поперечно-полосатым мышцам. Частое сочетание миастении с другими аутоиммунными болезнями отметил Simpson (1960). Он также считал, что в основе заболевания лежит аутоиммунный процесс, направленный против двигательной концевой пластинки, что позднее было доказано при выявлении дисфункции АХР [FambroughD. еtal, 1974, SatiamurtiS., DrachmanD.B., SloneF., 1975, DrachmanD.B., 1987], и антител к АХР в плазме и на концевой пластинке [Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996, AlmonR.R., EngelA.G., 1973, AndrewC.G., AppelS.H., 1974,LindstromJ., 1976,Berrih-AkninS., 2014,GilhusN.E., 2016,TamerS. еtal., 2016].

Было выявлено, что в патогенезе миастении, при ее генерализованной форме, ведущую роль играет сенсибилизация Т-лимфоцитов и продукция высокоаффинных антител класса IgG против экстрацеллюлярного участка 67-76 а-субъединицы (главного иммуногенного региона, MIR). А при миастении с тимомой - против цитоплазматического участка 371-378 АХР постсинаптиче-ской мембраны нервно-мышечного соединения (очень иммуногенного региона, VICE) [Неретин В.Я. и соавт., 2009, Ланцова В.Б., Сепп Е.К., Козловский А.С., 2011, Санадзе А.Г., 2012, ThiruppathiM. еЫ., 2012,Nogales- GadeaG., etal.,

2014]. У больных глазной формой миастении A. Vincent (1991) и K. Oda (1993), выявили антитела не к а-, а к у-субъединице АХР, локализованной у взрослых людей в экстраокулярных мышцах, [Щербакова Н.И. и соавт., 2008, Сепп Е.К., Ланцова В.Б., 2008, Oda К., 1993, Vincent А., 2003].

К первым исследованиям можно отнести и обнаружение в крови больных миастенией большого количества аутоантител к элементам поперечнополосатой мускулатуры (титину), а также возможность их перекрестного реагирования как с антигенными структурами поперечнополосатой мышцы, так и с миоидными клетками вилочковой железы [Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996, GeldH.,StraussA.J., 1969].Последующие исследования выявили повышение уровня антител к титину у больных с тимомой, с поздним началом миастении, у которых наиболее часто выявляется атрофия тимуса, а также у наиболее тяжелых больных с ранним началом миастении без тимомы. Ряд авторов, в качестве признака злокачественного течения миастенического процесса, рассматривают появление у больных с тимомой антител к рианодиновым рецепторам, трансмембранным белкам, образующим кальций-высвобождающие каналы саркоплазматического ретикулума [Санадзе А.Г. и соавт., 2003, KusnerL.L., MyglandA., KaminskyH.J., 1998, Mygland А., 1994, RomiF., 2002]. Кроме того, в различных исследованиях описано выявление у больных миастенией и других аутоантител: к основному белку миелина, ганглиозидам миелиновой оболочки периферических нервов, гравину [Сепп Е.К., Ланцова В.Б., 2008,Неретин В.Я. и соавт., 2009,ZhangB. еЫ, 2012].

Примерно в половине случаев при миастении не выявляются антитела к АХР [Vincent А., 2003], что определяется как «серонегативная форма». Это объясняется возможной абсорбцией АХР мышечными антигенами, или их небольшим числом так, в частности, в дебюте заболевания, или иммуносупрес-сивной терапией [Неретин В.Я. и соавт., 2009]. В этих случаях, при отсутствии аутоантител к АХР, выявляются антитела к мышечной специфической киназе (MUSK), которая взаимодействуя с белком агрином синаптической щели фос-

форилирует связанные с белком рапсином субъединицы АХР, обеспечивая формирование его кластеров на постсинаптической мембране [Сепп Е.К., Лан-цова В.Б., 2008, DeChiara T.M.etal., 1996, GautamM., 1999, Vincent А., 2003].

Несмотря на наличие серонегативных форм исследование антител к АХР имеет большое значение в диагностике миастении. Кроме того, изменение их количества может быть связано с течением заболевания. Так, их повышение может быть зафиксировано еще до начала клинического обострения, а снижение - при ремиссии, что позволяет судить об активности заболевания. Ряд авторов отмечают связь между уровнем антител и выраженностью мышечной слабости, а также с продолжительностью заболевания, наличием генерализации, со степенью тяжести, типом течения миастенического процесса [Шутов А.А., Быкова А.А., Ольховская Е.Ф., 2003].Кроме изменений количества ауто-антител к АХР в несколько меньшей степени могут изменяться и антитела к поперечнополосатым мышцам при различных клинических показателях [Са-надзе А.Г. и соавт., 2003, Неретин В.Я. и соавт., 2009, LindstromJ., 1976, DrachmanD.V. etal., 1982, 1897, VoltzR., 1997].

Миастения относится к мультифакториальным заболеваниям и, соответственно, в ее этиологии важную роль играет сочетание генетических и средо-вых факторов. В пользу генетических факторов говорят семейные случаи заболевания, данные о конкордантных по миастении монозиготных близнецах. Описан ряд HLA- антигенов, ассоциированных с миастенией [Неретин В.Я. и соавт., 2009]. Из средовых факторов обсуждаются экологические факторы, особенно уровень загрязнения, инфекции [Пономарева Е.Н., 2002, Ишмухаметова А.Т. и соавт.,2006,Неретин В.Я., и соавт., 2009, Пробст Р., 2012, Валикова Т.А., Алифирова В.М., Пугаченко Н.В., 2012, Соколова В.И., Санадзе А.Г., Сычев Д.А., Бабарина М.Б. и соавт., 2014,GilhusN.E., 2016].

Таким образом, исходя из эволюции взглядов на этиопатогенез, миастения представляется гетерогенным заболеванием, требующим индивидуального подхода в выборе тактики ведения пациента в каждом конкретном случае.

Важное значение тимуса в генезе миастенического процесса определяет перспективность дальнейшего изучения антигенных детерминант тимуса, причин срыва тимической толерантности, неоднозначности изменений тимуса при различных формах миастении, а также дает возможность развивать диагностический и лечебный процесс. Актуальным, по-прежнему, остается изучение связи миастении с другими аутоиммунными заболеваниями. Расшифровка HLA-ассоциации, определение антител к неспецифическим молекулам с помощью современных иммунологических тестов предполагает обнаружение фундаментальных основ развития миастении и других аутоиммунных заболеваний. А поиск новых мишеней аутоагрессии при миастении может способствовать разработке современных патогенетических методов терапии.

1.2.Эпидемиология миастении

Эпидемиологические исследования являются необходимым этапом работы по повышению эффективности диагностики и лечения любого заболевания [Романова Т.В. и соавт., 2011]. Представления о географическом распространении миастении помогли бы полнее представить взаимодействие эндогенных (человеческого организма) и экзогенных (средовых) факторов в генезе заболевания. Обогащение знаний в этом направлении, несомненно, представляет практический интерес с точки зрения профилактики.

Знакомство с литературой первой половины XX столетия оставило совершенно четкое впечатление, что болезнь довольно широко распространена в США и Англии, реже во Франции, Германии, Швейцарии, Италии. Американские авторы (Veits H.R, 1942) писали, что в главном городе США Массачусет-те с 1934 по 1941 гг. было зарегистрировано 84 первичных больных с миастенией, в Балтиморе - за 1932-1943 гг. наблюдали 63 больных, среди них 50 белых и 13 негров. I.M. Eaton, O.T. Clagget (1950) в статье о тимэктомии, как методе лечения миастении, оперируют собственным материалом в 212 случаях, а G. Keines (1949) - 155 случаев. В то же время R. Bing (1952), пишет о редкости

миастении в Швейцарии. В 1951 г. был впервые опубликован один случай миастении у жителя Южной Африки (L.H. Horwitz).

В настоящее время распространенность, по данным эпидемиологических исследований проведенных в нашей стране и за рубежом, варьирует от 0,5 до 32,0 на 100 тыс. населения, в среднем около 14 случаев на 100 тыс. [Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996, Пономарева Е.Н., 2002, Котов С.В. и соавт., 2006, Иш-мухаметова А.Т. и соавт., 2006,Бондаренко Л.А., Пенина Г.О., 2009,Романова Т.В., Повереннова И.Е., 2011, 2012, Лихачев С.А., Куликова С.Л., Остапенко А.В., 2014,Заславский Л.Г., Хуршилов А.Б., 2015, BatemanK.J., etal, 2007, Breiner А., etal, 2015]. Так, в странах Средиземноморья колебание показателя от 8,3 в Греции [Poulas К., et al, 2001] до 14,2 на 100 000 населения в Ита-лии[Phillips L.H., et al, 1996]. Ряд зарубежных публикаций свидетельствуют об аналогичной распространенности болезни в Англии, Скандинавских и Прибалтийских странах, а также в странах североамериканского континента [Storm-Mathisen A. еЫ, 1984, PhillipsL.H., etal, 1996, SchonF., etal, 1996, Robert-sonN.P., etal, 1998, OopikM., etal, 2003]. На тропических островах Куракао и Аруба встречаемость заболевания выросла с 2,9 в 1980 г. до 7,0 в 1995 г. на 100 000 населения [Holtsema H., etal, 2000].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Конькова Дарья Юрьевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абелев Г.И. Основы иммунитета / Г.И. Абелев // Соросовский Образователь-

ный Журнал. - 1996. - № 5. - С. 4-10.

2. Агафонов Б.В. Миастения и врожденные миастенические синдромы / Б.В. Агафонов, В.С. Котов, О.П. Сидорова. - М.: ООО «Издательство «медицинское информационное агентство», 2013. - 224с.

3. Антитела к мышцам (антититиновые антитела) у больных с поздним началом миастении: клинические и электрофизиологические корреляции / А.Г. Санадзе, Д.В. Сиднев, Т.В. Давыдова и др. // Неврологический журнал. -2003. - Приложение № 1. - С. 23-26.

4. Антитела к титину в оценке эффективности тимэктомии у больных с генерализованной миастенией без тимомы / Д.В. Сиднев, А.Г. Санадзе, Н.И. Щербакова и др. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2007. - №4. -С. 48-51.

5. Антохин Е.Ю. Гендерные аспекты психогенных депрессий: особенности клиники, походы к терапии / Е.Ю. Антохин // Социальная и клиническая психиатрия. - 2010. - №2. - С.52-61.

6. Бельская Г.Н. Миастения гравис и демиелинизация центральной нервной системы - исключительное сочетание редких заболеваний / Г.Н. Бельская, Е.И. Лузанова // Уральский медицинский журнал. - 2014. - Т. 123, № 9. - С. 18-20.

7. Бондаренко Л.А. Эпидемиология, клинико-функциональные характеристики и качество жизни больных миастенией жителей Европейского Севера /Л.А.Бондаренко, Г.О. Пенина // Международный неврологический журнал. Оригинальные исследования. - 2009. - №1. - С.71-75.

8. Бондаренко О.К. Трудности диагностики миастении и полимиозита / О.К. Бондаренко, Д.Б. Бондаренко // Молодой ученый. - 2016. - Т. 133, № 29-2. -С. 5-7.

9. Бочкарёва А.В. Гендерные факторы депрессивных рас-

стройств/А.В.Бочкарёва, А.Б.Холмогорова // Материалы XIV съезда психиатров России - М., 2005. - с. 389.

10.Быков Ю.Н. Качество жизни больных миастенией с различными типами течения / Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2017. -Т.117, № 1-2. - С. 64-69.

11.Вайнер Э.Н. Валелогия: Учебник для вузов / Э.Н. Вайнер. - М.: Флинта: Наука, 2001. - 416 с.

12. Валикова Т.В. Миастения: Этиопатогенез, диагностика, клиника, лечение / Т.В. Валикова, В.М. Алифирова, Н.В. Пугаченко - Томск: Сибирский государственный медицинский университет, 2012. - 96 с.

13.Гаджиев, С.А. Диагностика и хирургическое лечение миастении /С.А.Гаджиев,Л.В. Догель,В.Л. Ваневский— Л: Медицина, 1971. — 255 с.

14.Гехт Б.М. Теоретическая и клиническая электромиография / Б.М. Гехт. - Л.: Наука, 1990. - 229 с.

15. Гехт Б.М. Миастения: диагностика и лечение /Б.М. Гехт, А.Г. Санадзе // Неврологический журнал. - 2003. - Приложение №1. - С. 8-12.

16. Гончарова З.А. Клинический случай сочетания миастении и полимиозита / З.А. Гончарова, О.В. Милованова // Медицинская иммунология. - 2017. -Т.19, № 5. - С.158.

17.Горанский Ю.И. Неврология акушерства. Миастения / Ю.И. Горанский // Тематический номер - Неврология, психиатрия, психотерапия. - 2007. - Том 6, № 1. - С. 60-61.

18. Григорьева В.Н. Влияние психического напряжения на клинические проявления в течение генерализованной формы миастении / В.Н. Григорьева, В.А. Руин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - №6. - С. 17-26.

19. Гусев Е.И. Рассеянный склероз / Е.И. Гусев, Т.Л. Демина, А.Н. Бойко. -М., 1997. - 464 с.

20. Дедаев С.И. Использование шкалы QMGS для количественной оценки

тяжести двигательных расстройств у больных миастенией / С.И. Дедаев, А.Г. Санадзе, Д.В. Сиднев// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2012. - Т.112. - №7. - С. 32-37.

21. Диагностика дыхательных нарушений у больных миастенией / Е.М. Павлова, Н.И. Щербакова, В.А. Рудниченко и др.// Неврологический журнал. -2013. - №1. - С.14-21.

22. Догель Л.В. Электромиографические изменения при миастении. Очерки клинической неврологии / Л.В. Догель. - М.: Медицины, 1964. - С.66-99.

23. Заславский Л.Г. Качество жизни и психоэмоциональные расстройства у больных миастенией / Л.Г. Заславский, А.Б. Хуршилов, Е.Н. Скорнякова // Клиницист. - 2015. - Т. 9, № 4. - С. 35-38.

24. Заславский Л.Г. Основные клинико-эпидемиологические показатели миастении в Ленинградской области / Л.Г. Заславский, А.Б. Хуршилов // Ученые записки СПБГМУ им. Акад. И.П. Павлова. - 2015. - Т.22, № 4. - С. 40-43.

25. Иммунный статус и психологические особенности больных миастенией / Антипова Л.Н., Миненко В.В., Шутова И.В. и др. // Нейроиммунология. -2004. - Т. II, №2. - Р. 7.

26. Исследование тревожности (Ч.Д.Спилбергер, адаптация Ю.Л.Ханин). Диагностика эмоционально-нравственного развития/под ред. И.Б. Дермановой - СПб.: 2002. - С.124-126.

27. Квирквелия Н.Б. Клинические особенности и электромиографические характеристики миастении в Грузии / Н.Б. Квирквелия, Р.Р. Шакаришвили // Неврологический журнал. - 2003. - Приложение №3. - С. 29-32.

28. Клинико-неврологические критерии диагностики миастении / В.Д. Косачев, С.В. Лобзин, Т.М. Алексеева, О.А. Крейс // Вестник северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2016. - Т.8, № 1. - С. 72-78.

29.Клинические проявления и лечение миастении / Т.А. Валикова, В.М. Али-фирова, Н.В. Пугаченко, О.А. Баженова // Бюллетень сибирской медицины.

- 2008. - №5.- С. 72-77.

30. Клинический случай миастенического криза: возможные механизмы развития, особенности клинического течения и тактика ведения / Н.И. Щербакова, Е.М. Павлова, А.Г. Санадзе и др. // Неврологический журнал. - 2010. - №3.

- С. 35-42.

31. Ковальский В.В. Материалы к биогеохимичексому районированию Амурской области и районов Байкало-Амурской магистрали / В.В. Ковальский, А.И. Ладан // Тр. Биогеохимической лаборатории, 1981. - Глава 19. - С. 86129.

32.Колесников И.А. Невротические депрессивные расстройства и семейное функционирование у беременных женщин (в связи с задачами психотерапии): Автореф. дис. ... канд.мед.наук / И.А. Колесников - СПб., 2010. - 161с.

33. Кондратьева М.В. Подражание в системе поведенческих паттернов взрослого человека / М.В. Кондратьева // Материалы IV международной научной конференции студентов, аспирантов, молодых ученых «Научный потенциал студенчества в XXI веке». Общественные науки / Ставрополь: СевКавГТУ, 2010. -Т.2 - С. 211-214.

34. Косачев В.Д. Метод ранней диагностики локальных форм миастении / В.Д. Косачев, Н.М. Жулев, А.В. Лоев // Вестник Санкт-Петербургского университета. - 2006. - Серия11, № 4. - С. 34-39.

35. Краснова О.В. Психология старости и старения. Хрестоматия /О.В. Краснова, А.Г. Лидерс. - М.: АСДБЕМА, 2003. - 416 с.

36. Кривопуск М.Е. Об эпидемиологии миастении в Краснодарском крае / М.Е. Кривопуск, А.С. Михалева // Журнал невропатологи и психиатрии. -1980. -№ 11. - С. 1620-1623.

37. Кузин М.И. Миастения / М.И. Кузин, Б.М. Гехт. - М.: Медицина, 1996. -224с.

38. Курпатов А.В. Руководство по системной поведенческой психотерапии / А.В. Курпатов, Г.Г. Аверьянов - М.: ЗАО «ОЛМА Медиа Групп», 2007. -

576 с.

39. Лайсек Р.П. Миастения: Пер. с англ / Р.П. Лайсек, Р.Л. Барчи-М.: Медицина, 1984. Ш271с.

40. Ланцова В.Б. Роль симпатического отдела вегетативной нервной системы в регуляции иммунного ответа при миастении / В.Б. Ланцова, Е.К. Сепп, А.С. Козловский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011.

- Том 151, № 3. - С. 328-330.

41. Лихачев С.А. Эпидемиология миастении в Республике Беларусь/ С.А. Лихачев, С.Л. Куликова, А.В. Остапенко // Журнал неврологии и психиатрии. -2014. - №1. - С. 54-57.

42. Лихачев С.А. Клинические особенности течения миастении при сочетанной аутоиммунной патологии / С.А. Лихачев, С.Л. Куликова // Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа. - 2014. - Т.21, № 1. - С. 63-72.

43. Марина И.В. Миастения. Основные подходы к диагностике и лечению / И.В. Марина, В.А. Куташов, А.С. Шульга // Центральный научный вестник.

- 2016. - Т.1, № 13. - С 20-23.

44. Маркелов Г.И. О мышечных атрофиях и изменениях мышечной электровозбудимости при миастении/ Г.И. Маркелов // Обозрение психиатрии, неврологии и экспериментальной психологии. - 1910. - № 7. - С. 385-401.

45. Миастения гравис у лиц пожилого и старческого возраста / Е.Н. Пономарева, П.А. Синевич, В.В. Пономарев, С.А. Солодовникова // Неврологический журнал. - 2010. - №1. - С.19-24.

46. Многотомное руководство по неврологии / под ред. Н.И.Гращенкова. - М. Медгиз,1960. - Том VII, глава XI. -С. 169-198.

47. Морфология вилочковой железы при миастении у детей. Физиология, морфология и патология тимуса/ Т.Н. Копьева, С.М. Секамова, О.С. Шкроб и др.

- М., 1986. - С. 69-74.

48. Мументалер М. Дифференциальный диагноз в неврологии / М. Мументалер, К. Бассетти, К. Дэтвайлер. - М.: «МЕДпресс-информ», 2010. - 360с.

49. Мурзалиев А.М. Миастения (обзор литературы) / А.м. Мурзалиев, Т.О. Му-сабекова, Н.Ш. Усенова // Вестник Кыргызско-Российского Славянского университета. - 2015. - Т.15, № 11. - С. 109-112.

50. Мусин Р.Г. Течение ювенильной миастении / Р.Г. Мусин // Материалы X Всероссийского съезда неврологом с международным участием. - Нижний Новгород, 2012. - С. 438.

51. Нейроиммунопатология: руководство / Г.Н. Крыжановский, С.В. Магаева, С.В. Макаров, Р.И. Сепишвилли.-М., 2003.- 438 с.

52.Охрана окружающей среды в Амурской области: сборник / Амурстат. -Благовещенск, 2014. - С. 99-101.

53. Петрова Н.Н. Аффективные расстройства и качество жизни у больных миастенией / Н.Н. Петрова, М.Л. Чухловина, А.А. Чухловин // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. - 2005. - №4. - С.34-37.

54. Пономарева Е. Н. Миастения гравис (эпидемиология, клинические формы, современный взгляд на патогенез) /Е.Н. Пономарева, О.И. Кузменок, П.А. Синевич // Медицинские новости. - 1998. - №9. - С. 3.

55. Пономарева Е.Н. Миастения: Клиника, патогенез, дифференциальная диагностика, тактика ведения / Е.Н. Пономарева. - Минск: МЕТ., 2002. - 175 с.

56. Популяционные исследования миастении в Московской области / С.В. Котов, В.Я. Неретин, Б.В. Агафонов, О.П. Сидорова // Журнал неврологии и психиатрии. - 2006. - № 5. - С. 52-55.

57. Принципы лечения бронхолегочной инфекции больных миастенией / В.И. Соколова, А.Г. Санадзе, Д.А. Сычев, М.Б. и др. // Медицинский научно-практический журнал «Лечащий врач». - 2014. - №10. - С. 17-20.

58. Причины и лечение миастении / В.Я. Неретин, Б.В. Агафонов, О.П. Сидорова, А.В. Кильдюшевский - М.: Медицина. - 2009. - 200 с.

59. Причины, факторы риска, предикторы развития кризов у больных миастенией / Н.И. Щербакова, М.А. Пирадов, Е.М. Павлова, Ю.В. и др. // Неврологический журнал. - 2013. - №2. - С. 11-19.

60. Пробст Р. Оториноларингология в клинической практике / Р. Пробст. - М.: Практическая медицина, 2012. - 381 с.

61. Романова Т.В. Оценка эффективности тимэктомии у пациентов с миастенией / Т.В. Романова // Саратовский научно-медицинский журнал. -2009.-Т.5.-№2. - Р.234-237.

62. Романова Т.В. Клинико-эпидемиологическое исследование миастении в Самарской области / Т.В. Романова, И.Е. Повереннова // Медицинский альманах. - 2011. - №1. - С. 187-191.

63. Романова Т.В. Факторы, влияющие на качество жизни больных миастенией / Т.В. Романова, И.Е. Повереннова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т.8, № 2. - С. 517-521.

64. Санадзе А.Г. Миастения и миастенические синдромы / А.Г. Санадзе. Руководство для врачей. - М: Литтера, 2012. - 250с.

65. Сепп Е.К. Миастения / Е.К. Сепп, В.Б. Ланцова. - М.: Медицина, 2008. -111с.

66. Сиднев Д.В. Антитела к мышцам (антитиновые антитела) в диагностике миастении, сочетающейся с тимомой / Д.В. Сиднев, А.Г., Санадзе, Т.В. Давыдова // Неврологический журнал. - 2003. - Приложение №1. - С. 21-23.

67. Синевич П.А. Особенности миастении у лиц пожилого и старческого возраста / П.А. Синевич, Е.Н. Пономарева // Нейроиммунология. - 2005. - Т. III, №2. - С.233.

68. Скворцов М.Б. Миастения. Хирургичское лечение и его эффективность / М.Б. Скворцов, А.И. Смолин // ACTA BIOMEDICA SCIENTIFICA. - 2012. -№ 4-1. - С.93-100.

69.Смолин А.И. Миастения: варианты клинического течения, дифференцированное лечение и качество жизни пациентов: дисс. ... канд. мед. наук / А.И. Смолин. - Иркутск, 2015.- 127с.

70. Фельдман А.Г. Факторы окружающей среды и заболеваемость миастенией в Оренбургской области / А.Г. Фельдман, Г.И. Ямпольская, В.М. Боев // Материалы 3 региональной научно-практической конференции областного

благотворительного фонда памяти Д.Соловых «Охрана природы и здоровья человека». - Оренбург. - 2000. - С. 28-29.

71.Фрейдлин И.С. Загадки тимуса: Возраст и иммунитет / И.С. Фрейдлин // Со-росовский Образовательный Журнал. - 1997. - № 5. - С. 26-29.

72. Хирургическое лечение тимом у больных генерализованной миастенией / П.С. Ветшев, Л.И. Ипполитов, Д.М. Меркулова и др. // Хирургия. - 2003. -№ 10. - С.15.

73. Ходос Х.Г. К вопросу о миастении и ее лечении рентгеновским облучением вилочковой железы / Х.Г. Ходос //Инфекционные и токсические заболевания нервной системы. - Иркутск: Иркутское книжное издательство, 1961. - С. 250- 271.

74. Ходос Х.Г. Нервные болезни: Руководство для врачей / Х.Г. Ходос. - М.: Медицина, 1965. - С. 580-583.

75. Частота сочетания миастении и тимомы. Особенности течения и эффективность тимэктомии при миастении / М.А. Барабанова, А.С. Михалева, Т.А. Петропавловская и др. // Материалы X Всероссийского съезда неврологом с международным участием. - Нижний Новгород, 2012. - С. 427.

76. Чухловина М.Л. Особенности патогенеза, клиники и диагностики миастении в детском возрасте / М.Л. Чуловина, Н.П. Шабалов, Н.В. Цинзрлинг // Педиатрия. - 2006. - №3. - С. 90-94.

77. Шутов А.А. Антитела к ацетилхолину в крови больных миастенией и их диагностическое значение / А.А. Шутов, А.А. Быкова, Е.Ф. Ольховская // Неврологический журнал. - 2003. - Приложение №1. - С. 31-34.

78. Щербакова Н.И. Клинический опыт ведения неотложных состояний у больных миастенией / Н.И. Щербакова, Е.М. Павлова, М.А. Пирадов // Материалы X Всероссийского съезда неврологом с международным участием. -Нижний Новгород, 2012. - С. 443-444.

79. Экологические аспекты миастении в Оренбургской области / В. М. Боев, В.В. Бурдаков, А.Г. Фельдман и др. // Гигиена и санитария. - 2002. - №5. -

С. 44-47.

80. Эпидемиологическое исследование миастении гравис в Республике Башкортостан / А.Т. Ишмухаметова, Р.Г. Мусин, И.М. Хидиятова И.М., Р.В. Маг-жанов// Неврологический журнал. - 2006. - № 6. - С. 16-21.

81. Advanced genetics in myasthenia gravis / K. Paulas, Z. Zagoriti, M. Cambouris, G. Lagouminizis // Noval chalanges in myasthenia gravis. - 2015. - P. 109-132.

82. Almon R.R. Serum globulin in myasthenia gravis ingibition of bungarotoxin binding to acetylcholine receptors /R.R.Almon, C.G.Andrew, S.H. Appel // Science. - 1974. - Vol.186. - P.55-57.

83. An up-date on health-related quality of life in myasthenia gravis -results from population based cohorts / M. I. Boldingh, L. Dekker, A. H. Maniaol et al. // Health and Quality of Life Outcomes. - 2015. - Vol.13. - P.115.

84. Analyses of serum miRNA profiles of myasthenia gravis patients / Nogales-Gadea G., Ramos-Fransi A., Suarez-Calvet X. et al. // PLOS one.- 2014. - Vol. 9, № 3. - 11 p.

85. Antibodies to neuronal targets in neurological and psychiatric diseases / A. Vincent, P. Dalton, U. Clover et al. // Ann. N Y. Acad. Sci. - 2003. - Vol.992. - P. 48-55.

86. Association of HLA-DRB1*14, DRB1*16 AND- DQB1*05 with MUSK Myasthenia Gravis in patients from Turkey / M. Alahgholi-Hajibenzad, V. Yilmaz, G. Saruhan-Direskeneli, et al. // Human Immnology. - 2013. - Vol. 74, № 12. - P. 1633-1635.

87. Association of HLA-DR/DQ polymorphism with myasthenia gravis in Tunisian patients / N. Fekih-Mrissa, S. Klai, J. Zaouali et al. //Clinical Neurology and Neurosurgery. - 2013. - Vol. 115, № 1. - P. 32-36.

88. Autoantibodies to lipoprotein-related protein 4 in patients with doubleseronegative myasthenia gravis / B. Zhang, J. S. Tzartos, M. Belimezi et al. // Archives of Neurology. - 2012. - Vol. 69, № 4. - P. 445-451.

89.Autoimmune thyroid disease with myasthenia gravis in a 28-year-old male: a case report/ Imran Masood, Mir Yasir, Aiffa Aiman et al. // Cases Journal . - 2009. -Vol. 2. - P. 8766.

90. Bedlack R.S. On the concept of myasthenic crisis / R.S.Bedlack, D.B. Sanders // J Clin Neuromuscul Dis. - 2002. - Vol.4. - P.40-42.

91. Berrih-Aknin S. Myasthenia Gravis: paradox versus paradigm in autoimmunity / S. Berrih-Aknin // J Autoimmunity. - 2014. - Vol.52 - P. 1-28.

92. Bershad E.M. Myastenia gravis crisis / E.M.Bershad, E.S.Feen, J.I. Suarez / Southern Medical Journal. - 2008. - Vol.101, №1. - P.63-69.

93. Chaudhuri A. Myasthenic crisis / A.Chaudhuri, P.O.Behan // Q. J. Med. 2008. -Vol.102. -P.97-107.

94.Clinical outcome of generalized myasthenia gravis in Hong Kong Chinese / C.Y. Lee, C.L. Lam, S.Y. Pang et al. // J. Neuroimmunol. - 2015. - Vol. 289. - P. 177181.

95. Coexisting of autoimmune diseases and autoantibodies in patients with myasthenia gravis / S. Tamer, E. Gokcal, H.N.G. Gunes, T.K. Yoldas // Neurology India. -2016. - Vol. 64, № 1.- P. 45-49.

96. Cohen M.S. Aspects of the natural history of myasthenia gravis: crisis and death / M.S.Cohen,D. Younger // Ann NY Acad Sci. - 1981, Vol. 377. - P. 670677.

97.Complicating autoimmune diseases in myasthenia gravis: A review / A. Nacu, J.F. Owe, N.E. Gilhus, et al. // Autoimmunuty. - 2015. - Vol. 48, № 6. - P. 362-368.

98. Daniel Agustin Godoy. Myasthenic patients - crisis /Daniel Agustin Godoy//Arq. Neuropsiquiatr. - 2013. - Vol.71.- P. 627-639.

99. Differential expression of the (32-adrenergic receptor by Th1 and Th2 clones: Implications for cytokine production and B cell help /Sanders V.M., Baker R.A., Ramer-Quinn D.S. et al. //J. Immunol. - 1997. - Vol.158, № 9. - P. 4200-4210.

100. Distinct phenotypes of mutant mice lacking agrin, MuSK, or rapsyn / M. Gau-tam, T.M. DeChiara, D.J. Glass et al. // Developmental Brain Research. - 1999. -

Vol. 114. - P.171-178.

101. Doering S. Coping with myasthenia gravis and implications for psychotherapy / S.Doering,T. Henze,G. Schussler// Arch. Neurol. - 1993. - Vol. 50, № 6. - P. 617-620.

102. Drachman D.B. Myasthenia gravis: biology and treatment / D.B.Drachman // Ann.N.Y. Acad. Sci. - 1987. - P. 718-724.

103. Eaton L.M. The thymus and its relationship to discases of the nervous system / L.M.Eaton,O.T. Claqqett,J.A. Bastron // Res.Publ.Assoc. Nerv.Ment. Dis. - 1952. -Vol. 32 - P. 107-124.

104. Engel A.G. Study of long-term anticholinesterase therapy: Effects on neuri-muscular transmission and on motor enoplate fine structure /A.G. Engel// Neurology. -1973. - Vol. 23, №12. - P. 1273-1281.

105. Epidemiological and clinical characteristics of myasthenia gravis in Belgrade, Yugoslavia / D. Lavrnic, M. Jarebinski, V. Rakocevic-Stojanovic et al. // J Ihorac. Cardiovask. Surg. - 1999. - Vol.118, № 3. - P. 561-563.

106. Epidemiology of myasthenia gravis in Ontario, Canada / A. Breiner, J.Widdifield, H.D. Katzberg et al. // Neuromuscul Disord. 2015. - № 10. - P. 762.

107. Experimental autoimmune myasthenia and myasthenia gravis: biochemical and immunological aspects / J. Lindstrom, V.A. Lennon, M. Seybold et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1976. - Vol.274. - P. 254-274.

108. Follow-up of myasthenia gravis. Results of longitudinal study of the significance of psychosocial predictors / J. Knieling, H. Wess, H. Faller et al. // Nervenarzt. - 1998. - Vol. 69, № 2. - P. 137-144.

109. FOXP3 -3279 and IVS9+459 polymorphisms are associated with genetic susceptibility to myasthenia gravis / J. Zhang, Y. Chen, G. Jia et al. // Neuroscience Letters. - 2013. - Vol. 534. - P. 274-278.

110. Functional activities of autoantibodies to acetylcholine receptors and the clinical severity of myasthenia gravis / D.B. Drachman, R.N. Adams, L.F. Josifek et

al. // N.Engl. J. Med. - 1982. - Vol. 307 - P. 769-773.

111. Functional defect in regulatory T cells in myasthenia gravis / M. Thiruppathi, J. Rowin, Q. Li Jiang et al. // Annals of the New York Academy of Sciences. -2012. - Vol. 1274. - P. 68-76.

112. Geld H. Myasthenia gravis: immunologic relationship between muscle and thymus / H.Geld, A.J. Strauss // Lancet. - 1969. - Vol. 1 - P. 57-60.

113. Genetic basis of myasthenia gravis - a comprehensive review / M. Avidan, A. Miller, R. Le Panse, S. Berrih-Aknin // Journal of Autoimmunity. - 2014. - Vol. 52. - P. 146-153.

114. Gilhus N.E. Myasthenia gravis / N.E. Gilhus // New England Journal of medicine. - 2016. - Vol. 375, № 26. -P. 2570- 2581.

115. Grave'sdiseaseassociatedwithmyastheniagravis: acasereport /AbdoulayePouye, DiatouGuyeDia, Souhaibou Ndongo et al. // Internal Medicine Inside. - 2014. -Vol.2.

116. Grob D. The course of myasthenia gravis and therapies affecting outcome / D.Grob //Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1987. - Vol. 505. - P. 472-499.

117. Incidence and prevalence of myasthenia gravis in the country of the coast and Gorski kotar. Croatia, 1976 through 1996 / R. Zivadinov, A. Jurjevic, K. Willheim et al. // Neuroepidemiology. - 1998. - Vol.17, № 5. - P. 265-272.

118. Incidencence of seropositive myasthenia gravis in Cape Town and South Africa / K.J. Bateman, M. Schinkel, F. Little et al. // Sam J.-2007, Vol.97.-№10.- P. 959-962.

119. Interleukin-4 receptor alpha polymorphisms in autoimmune myasthenia gravis in a Caucasian population / Z. Pal, Z. Varga, A. Semsei et al. // Human Immunology. - 2012. - Vol. 73, № 2. - P. 193-195.

120. Jani-Acsadi A. Myasthenic crisis: guidelines for prevention and treatment /A.Jani-Acsadi,R.P. Lisak // J. Neurol. Sci. - 2007. - Vol. 261. - P.127-133.

121. Jiann-Horng Yeh. Mycophenolate Mofetil Therapy in Taiwanese Myasthenia Gravis / Jiann-Horng Yeh, Wei-Hung Chen, Hou-Chang Chiu // Acta Neurologica

Taiwanica. - 2008. - Vol. 17, № 3. - P. 167-171.

122. Juel V.C. Myasthenia gravis /V.C.Juel, J.M. Massey // Orphanet. J. Rare Dis.

- 2007. - Vol.2. - P. 44.

123. Kawashima K. The lymphocytic cholinergic system and its contribution to the regulation of immune activity /K.Kawashima,T. Fujii // Life Sci. - 2003. - Vol. 74, № 6. - P. 675-696.

124. Kongkiat Kulkantrakorn. Factors correlating quality of life in patients with myasthenia gravis / Kongkiat Kulkantrakorn, Kittisak Sawanyawisuth, Somsak Tiamkao // Neurol. Sci. -2010. - Vol. 31. - P. 571-573.

125. Kusner L.L. Ryanidine receptor gene expression thymomas / L.L.Kusner,A. Mygland, H.J. Kaminsky // Muscle Nerve. - 1998. - Vol.21, №10. - P.1299-303.

126. Lacomis D. Myasthenic Crisis /D. Lacomis// Neurocritical. Care Humana Press Inc. - 2005. - Vol.3. - P. 189-194.

127. Late onset myasthenia gravis is associated with HLA DRB1*15:01 in the Norwegian population / A. H. Maniaol, A. Elsais, Ä. Lorentzen et al. // PLoS ONE. -2012. - Vol. 7, № 5.

128. Lertchavanaku L.A. Ice test for ocular myasthenia gravis /L.A.Lertchavanaku, P. Hirunwiwakul // J. Med. Assoc. Thai. - 2001. - Suppl.1 - P. 131-136.

129. Lindstrom J. Acetylcholine receptors and myasthenia/ J.Lindstrom // Muscle nerve. - 2000. - №23. - P. 453-477.

130. Mang S. Psychosomatic aspects of myasthenia gravis. A critical review of the literature /S. Mang, H.Weiss,B. Schalke // Z. Klin. Pcychol. Psychopathol. Psy-chother. -1993. - Vol. 41, №1.- P.69 - 86.

131. Mild Clinical Expression of Myasthenia Gravis Associated with Autoimmune Thyroid Diseases/Michele Mariny, Roberta Ricciardi, Aldo Pinchera et al.//The journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2013. -Vol.82. - P. 3749.

132. Miller A.H. WPA Bulletin on Depression / A.H. Miller.-2000. - Vol. 4, № 20.

- P. 3-6.

133. Mortality and survival in myasthenia gravis: a Danish population based study/ P. B. Christensen, T. S. Jensen, I. Tsiropoulos et al. //J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998. - Vol. 64. - P. 78-83.

134. Myasthenia gravis: descriptive analysis of life-threatening events in a recent nationwide registry / A. Ramos-Fransi, R. Rojas-Garcha, S. Segovia et al. // Eur J Neurol. - 2015. - Vol.22, №7. - P.1056-61.

135. Myasthenia gravis in the Dutch Antilles an epidemiological study / H. Holtse-ma, J. Mourik, R. Rico et al. //Clin. Neurol. Neurosurg. - 2000. - Vol.102, № 4. -P. 195-198.

136. Myasthenic crisis: clinical features, mortality, complications, and risk factors for prolonged intubation / C.E.Thomas, S.A. Mayer, Y. Gungor et al. // Neurology. - 1997. - Vol.48. - P. 1253-1260.

137. Nicolle M.W. Myasthenia gravis / M.W.Nicolle // Neurologist. - 2002. -Vol.8. - P.2-21.

138. Ocular myasthenia-factors predictive for generalization / M.Thomas, G.K. Ahuja, M. Behari, K. Prasad // J. Assoc. Phisicians. - 1993. - Vol.41 -P.28-29.

139. Oda K. Differences in acetylcholine receptor antibody interactions between extraocular and extremity muscle fiber /K.Oda// Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1993. -Vol.681. - P. 238-255.

140. Oh S.J. Clinical electromyography / S.J. Oh.- Baltimore, 1982. - 519p.

141. Oopik M. A population based epidemiological study on myasthenia gravis in Estonia /M.Oopik,A.E. Kaasik, J.Jakobsen // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2003. - №74. - P.1638-1643.

142. Phillips L.H. Epidemiologic evidence for a changing natural history of myasthenia gravis / L.H.Phillips, J.C. Torner // Neurology. - 1996. - № 47. - P. 12331238.

143. Poulas K., Tsibri E., Kokta A. et al. Epidemiology of seropositive myasthenia gravis in Greece // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. - 2001. - Vol.71, № 3. -P.352-356.

144. Quality of life in patients with myasthenia gravis / L. Padua, A. Evoli, I. Aprile et al.// Muscle and nerve. - 2002. - P.466-468.

145. Quality of life in 188 patients with myasthenia gravis in china / Yongxiang Yang, Min Zhang, Jun Guo et al. // International journal of neuroscience. - 2015. - P.1-8.

146. Recent Advances in Genetic Predisposition of Myasthenia Gravis / Zoi Zagori-ti, Manousos E. Kambouris, George P. Patrinos et al. // BioMed Research International. - 2013. - Vol. 555. - P. 85-90.

147. Receptor properties of developing muscle / D.Fambrough, H.C. Hartsell, J.E.Rash et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1974. - Vol. 228. - P. 47-61.

148. Reliability testing of the quantitative myasthenia gravis score / R.J. Barohn, D.McIntire, L.Herbelin et al. // Ann. N.Y. Acad.Sci. - 1998. - Vol. 841. - P. 769772.

149. Rennie G. Exophtalmic goitre combined with myasthenia gravis / G.Rennie // Review of Neurology and Psychiatry. -1908. - Vol. 6. - P. 229- 233.

150. Risk for myasthenia gravis maps to a 151 Pro^Ala change in TNIP1 and to human leukocyte antigen-B*08 / P. K. Gregersen, R. Kosoy, A. T. Lee et al. // Annals of Neurology- 2012. - Vol. 72, № 6.-P. 927-935.

151. Robertson N.P. Myasthenia gravis: a population based epidemiological study in Cambrigeshire, England /N.P.Robertson, J.Deans,D. Compston // Neurol. Neurosurg. Psychiat. - 1998. - Vol. 65. - P. 492-496.

152. Ryanodine receptor antibodies related to severety of thymoma associated myasthenia gravis / A. Mygland, J.A. Aarli, R.Matre et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1994. -Vol.57, №7. - P. 79-83.

153. Satiamurti S. Blocade of acetylcholine receptors: a model of myasthenia gravis /S.Satiamurti,D.B. Drachman, F. Slone // Science. -1975. - Vol.187. -P.954-57.

154. Schon F. Myasthenia Gravis and Elderly People /F.Schon,M. Drayson, R. A. Thompson // Age and Ageing. - 1996. - Vol.25. - P.56-58.

155. Stalberg E. Clinical electrophysiology in myasthenia gravis /E.Stalberg// J.

Neurol. Neurosurg. Psychiat. - 1980. - Vol.43. - P.622-633.

156. Storm-Mathisen A. Epidemiology of myasthenia gravis in Norwey / A.Storm-Mathisen// Acta Neurol Scand. -1984. - Vol. 70. - P. 274-284.

157. Strauss A.J. Serum autoantibodies in myasthenia gravis: relective affinity for J-bands of striated muscle as a guede to identification of antigen (S) /A.J.Strauss, P.G. Kemp // J. Immunol. - 1967. - Vol.99. - P.945-953.

158. Structural and functional analysis of the b cell epitopes recognized by antireceptor autoantibodies in patients with chagas' disease / R.Elies, I.Ferrari,G.Wallukat et al.// J. Immunol. - 1996. - Vol. 157, № 9. - P. 4203-4211.

159. Tennant C. Psychological correlates of myasthenia gravis: a brief report. / C.Tennant,J. Wilby, G.A. Nicholson // J.Psychosom. Res. - 1986. - Vol.30, № 5.

- P. 575 - 580.

160. The association of HLA-DQA1*0401 and DQB1*0604 with thymomatous myasthenia gravis in Northern Chinese patients / H. Yang, J. Hao, X. Peng et al. -Journal of the Neurological Sciences. - 2012. - Vol. 312, № 1-2. - P. 57-61.

161. The influence of age and sex on the prevalence of depressive conditions: report from the National Survey of Psychiatric Morbidity/ P. Bebbington, G.Dunn, R.Jenkins, et al. // International Review of Psychiatry. - 2003. - №15. - P. 74-83.

162. Therapy of myasthenic crisis / J.Berrouschot, I.Baumann, P.Kalischewski et al.// Crit. Care Med. - 1997. - Vol.25. - P. 1228-1235.

163. The receptor tyrosine kinase musk is required for neuromuscular junction formation in vivo / T.M. DeChiara, D.C.Bowen, D.M.Valenzuala et al. // Cell. -1996. - Vol. 85, № 4. - P. 501-512.

164. Thymectomy in myasthenia gravis: comparison of outcome in Santiago, Cuba and Nottingham, UK / N. Shahrizaila, O.A. Pacheco, D.G. Vidal et al. // J. Neurol.

- 2005. - P. 1262-1266.

165. Titin and ryanodine receptor epitopes are expressed in cortical thymoma along with costimulatory molecules / F. Romi, L. Bo, G. O. Skeie et al. // Journal of Neuroimmunology. - 2002. - Vol. 128, № 1-2. - P. 82-89.

166. Ware J.E. The MOS 36-item short form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection /J.E.Ware,C.D. Sherbourne // Med. Care. 1992. -Vol. 30, №6 - P. 473-483.

167. Wendell L.C. Myasthenic crisis /L.C.Wendell, J.M. Levine // Neurohospit. -2011. - Vol.1. - P. 16-22.

168. Zung W.W., Richards C.B., Short M.J. Self-rating depression scale in an outpatient clinic. Further validation of the SDS /W.W.Zung, C.B.Richards, M.J. Short // Arch. Gen. Psychiatry. -1965. - Vol.13, № 6. - P. 508-515.