Эпителио-мезенхимальная пластичность мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток в норме и патологии (экспериментальное исследовние) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор биологических наук Сабурина, Ирина Николаевна

  • Сабурина, Ирина Николаевна
  • доктор биологических наукдоктор биологических наук
  • 2010, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.03.03
  • Количество страниц 261
Сабурина, Ирина Николаевна. Эпителио-мезенхимальная пластичность мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток в норме и патологии (экспериментальное исследовние): дис. доктор биологических наук: 14.03.03 - Патологическая физиология. Москва. 2010. 261 с.

Оглавление диссертации доктор биологических наук Сабурина, Ирина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Регенерация: основные понятия, процессы и концепции

1.2. Регенерация тканей и стволовые клетки

1.2.1. Эмбриональные стволовые клетки

1.2.2. Региональные стволовые клетки.

1.2.3. Научно - практическое применение РСК

1.2.4. Костный мозг как источник РСК

1.2.5. Характеристика мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга

1.3. Многоклеточные модули бактерий: происхождение стволовых клеток

1.4. Изучение пластичности стволовых и соматических клеток в 2-D/3-D культуре

1.4.1. Сфероиды из переживающих мини-эксплантатов фетальнойи взрослой ткани

1.4.2. Сфероиды из диссоциированных клеток тканей и органов в 3D культуре

1.4.3. Сфероиды из ЭСК в 3D культуре

1.4.4. Эпителио-мезенхимальная конверсия в 3D культурах

1.4.5. Сфероиды из мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Выделение, культивирование и исследование 2D культур in vitro

2.2. Культивирование мини-эксплантатов тканей

2.3. 3D культивирование ММСК, СКЖТ и СКПК

2.4. Исследование поведения ММСК и НСПК после инъекции в» органотипическую культуру сетчатки

2.5. Экспериментальные исследования на животных

2.5.1. Трасплантация ММСК крысам с моделью пигментной дегенерации сетчатки.

2.5.2.Трансплантация МВ и ММСК в скелетные мышцы мышей

2.5.3. Трансплантация НСПК и ММСК крысам с ишемическим повреждением головного мозга

2.5.4. Трансплантация ММСК мышам с модельным стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика первичных клеточных культур

3.1.1. Ю культура стромальных клеток жировой ткани (СКЖТ)

3.1.2. 20 культура стромальных клеток пупочного канатика (СКПК)

3.1.3. 2Б культура миобластов человека (МБ)

3.1.4. 20 культура нейральных стволовых/прогениторных клеток (НСПК)

3.1.5. Мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки костного мозга (ММСК)

3.2. Эпителио-мезенхимальная пластичность 20 культуры ММСК

3.3. ЗО культивирование миниэксплантатов пренатальных и дефинитивных тканей

3.3.1. Образование сфероидов в культуре миниэксплантатов головного мозга

3.3.2. Образование энтеросфероидов из миниэксплантатов мукозы тонкого кишечника

3.3.3. Образование сфероидов из миниэксплантов сетчатки

3.3.4. Обрзование сфероидов из миниэксплантов скелетных

3.4. 3D культивирование диссоциированных первичных культур СКЖТ, СКПК, МБ и ММСК

3.5. Исследование поведения ММСК и НСПК при инъекции в органотипическую культуру сетчатки

3.6. Трансплантация ММСК животным с экспериментальной патологией

3.6.1. Трасплантация ММСК крысам с моделью пигментной дегенерации сетчатки.

3.6.2. Трансплантация ММСК и НСПК в мозг крыс с моделью локальной ишемии головного мозга

3.6.3. Трансплантация ММСК и MB животным в поврежденную мышечную ткань

3.6.4. Трансплантация ММСК животным с стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Патологическая физиология», 14.03.03 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпителио-мезенхимальная пластичность мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток в норме и патологии (экспериментальное исследовние)»

С середины XX века сформировалась концепция, что все органы и ткани млекопитающих и человека способны к физиологической и репаративной регенерации [8, 30,43].

Спонтанная физиологическая репарация и поддержание общей численности клеток характерны для всех здоровых органов. Каждый орган имеет свой независимый автоматический ритм клеточных обновлений (7-10 дней для полного обновления! кишечной крипты, несколько месяцев для полного обновления эндотелия артерий, 4 — 8 месяцев для полного обновление миоцитов в одной миофибрилле, 4-6 месяцев для полного обновления гепатоцитов в ацинусе, несколько лет для полного обновления клеток гиппокампа головного мозга). Удаление единичных устаревших клеток происходит путем апоптоза, а восстановление (замещение одиночных клеток органа) происходит за счет пролиферации/ миграции соседних эпителиальных или эндотелиальных клеток. Региональные стволовые клетки и мезенхимальные клетки костного мозга могут лишь опосредованно влиять на темпы естественного обновления клеток в разных органах.

При мелких и средних повреждениях эпителия или эндотелия тип репаративного ответа зависит от состояния базальной мембраны, разделяющей паренхиму и строму. Причиной повреждений могут быть региональная ишемия, вирусы, иммунные, механические, химические и сигнальные факторы. Мелкие повреждения (3-5 клеток) восстанавливаются за 24-48 часов при отсутствии повреждений базальной мембраны. За несколько часов поверхность раны покрывается распластанными тромбоцитами и лейкоцитами. Подлежащая строма секретирует ростовые факторы (ЬБОР, ЕОБ, НОР), ускоряющие пролиферацию и распластывание соседних эпителиальных (эндотелиальных) клеток. Через 48 часов целостность пласта полностью восстанавливается без видимого участия стромы.

В случае мелких и средних повреждений пласта с одновременным разрывом базальной мембраны подлежащая строма локально производит фиброзную ткань из фибробластов и матрикса, заполняющих весь раневой дефект ткани. Одновременно краевые эпителиальные (эндотелиальные) клетки формируют второй пул фибробластов путем эпителио-мезенхимальной трансформации [399]. Под действием дополнительных сигналов из фибробластов формируются линии миофибробластов, продуцирующих рубцовую ткань. Миофибробласты образуются только во взрослой репарационной ткани. Они полностью отсутствуют в фетальных органах после повреждений. Миофибробласты подавляют ре-эпителизацию и способствуют формированию рубца после повреждений. Показано, что в зоне хронических дефектов накапливаются стромальные прогениторы из циркулирующей крови. Мононуклеары и ММСК тормозят рост фиброзной ткани. Избыток грануляционной ткани образуется, когда в популяции преобладают пролиферирующие перициты из периваскулярных пространств [137]. Таким образом, если мелкие и средние повреждения фетальных органов и тканей завершаются безрубцовой физиологической регенерацией, то те же дефекты взрослых тканей могут инициировать очаги фиброза (патологической репарации). Быть или не быть фиброзу - зависит от региональных факторов микроокружения.

В случае крупных повреждений эпителиальной паренхимы возникает очаг патологической репарации в виде потока фибробластов, миофибробластов, грануляционной ткани, который резко сдвигает равновесие и границы между эпителием и стромой органа. Поэтому полноценная регенерация поврежденных взрослых тканей при разной патологии часто невозможна.

Атеросклеротическая фиброзная бляшка — характерный пример патологической репарации, запускаемой активированной соединительной тканью сосуда [336, 384]. Другой пример патологической репарации -это острый или хронический цирроз печени, при котором стромальные клетки синусоидов инициируют фиброз в виде активно пролиферирующей рубцовой ткани из матрикса и миофибробластов. Это ведет к портальной гипертензии и печеночной недостаточности [67, 334]. Различные повреждения миокарда ведут к активации интерстициальных фибробластов, формированию избытка фиброзной ткани, кардиосклерозу, что множественными путями снижает функциональные характеристики миокарда [392]. Нервная ткань в ответ на повреждение также формирует глиальный рубец. Однако патогистологическое исследование тканей не дает ответа на вопрос о путях и механизмах клеточной, репарации. Остаётся неизвестным, почему при средних и крупных повреждениях дефинитивных тканей не мобилизуются и не принимают участие в репарации собственные запасы региональных стволовых клеток (РСК), а наблюдается патологическая репарация (фиброз) в ответ на повреждение.

Изучение репарации повреждений тканей и органов в норме и при патологии требует разработки новых клеточных моделей in vitro.

Сравнительно недавно эксплантаты поврежденной соматической ткани, а также 2D/3D культуры с модельными дефектами стали использовать для изучения вклада локального эпителия и мезенхимы, а также локальных и циркулирующих стволовых клеток в репаративные процессы. Накопленные предварительные данные показали множественные механизмы и пути участия соматических и стволовых клеток в репарации повреждений [36, 37, 177]. Но остается актуальным вопрос, почему региональные и системные эпителио-стромальные резервы тканей и органов взрослых организмов не дают полноценной регенеративной ткани без фиброза.

В последнее время показано, что локальная и системная трансплантация мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток

ММСК) ускоряет процессы репарации в поврежденных органах и тканях. Например, трансплантация ММСК из костного мозга в зону глубокого кожного повреждения блокировала: избыточный фиброз и формирование рубца в очаге повреждения [145, 343]. Введение ММСК в кровоток блокировало формирование мелких и средних хронических повреждений эндотелия и стимулировало реэндотелизацию крупных повреждений [133]. Трансплантация ММСК оказалась эффективной нри= лечении хронической и подострой печеночной- недостаточности и сахарного диабета I и II типа [10, 45, 51, 273]; Однако до сих пор остаются не изученными механизмы репарационных эффектов ММСК в органах при разной патологии.

Показано- что ММСК направленно находят мелкие и средние повреждения in vivo [63], что указывает на возможность их участия в клеточной репарации! [231, 298]: В зоне повреждения разных соматических тканей ММСК пролиферировали и дифференцировались в разных направлениях под влиянием локальных сигналов микроокружения [134]. Однако не известно, могут ли ММСК влиять на равновесие и границы между эпителием; и стромой органа, снимать блок реэпителизации, запускать репаративную регенерацию, и каков вероятный механизм этого процесса. Первые результаты исследований в этом? направлении показали, что циркулирующие в кровотоке ММСК с высокой эффективностью опознавали мелкие эпителиальные повреждения. Часть адгезированных ММСК приобретали эпителиальный статус, участвуя в репарации [318, 358].

Разрабатываемая в нашей лаборатории концепция эпителио-мезенхимальной (ЭМ) пластичности ММСК дала основание предположить, что мультипотентные стромальные клетки in vitro и in vivo формируют 2D/3D модули из клеток, находящихся в двух устойчивых эпигенетических состояниях [37, 39, 40]. Согласно этой гипотезе, пластичные эпителио-мезенхимальные сфероиды (ЭМ сфероиды) могут одновременно служить донорами эпителия/стромы в зонах повреждения, когда процесс реэпителизации ограничен.

Изучение образования ЭМ сфероидов in vitro открывает новую модель для< исследования ЗО-пластичности ММСК и дает возможность с новых позиций изучать клеточные механизмы ЗО-репарации поврежденных органов и тканей, и поэтому представляется актуальным, научно и практически значимым.

Цель. исследования. Изучить эпителио-мезенхимальную пластичность ММСК в 2D/3D культурах диссоциированных клеток и. культуре эксплантатов фетальной и взрослой ткани и их вклад в репаративные процессы при повреждении эпителио-стромальных тканей в условиях эксперимента.

Задачи исследования.

Изучить, формирование репаративных сфероидов в культуре миниэксплантатов фетальных тканей (головного мозга, миофибрилл, слизистой оболочки тонкой кишки, сетчатки) и органов взрослого организма (миофибрилл, тонкой кишки, сетчатки).

Получить и изучить сфероиды из первичных клеточных культур здоровых органов! и тканей (стромальных клеток жировой ткани, пупочного канатика, сетчатки, миобластов). Изучить индуктивную роль поврежденных миниэксплантатов в 3D культуре.

Разработать воспроизводимую модель 3D < культивирования ММСК; исследовать полученные сфероиды ММСК на жизнеспособность и уровень экспрессии мезенхимальных и эпителиальных маркеров.

Изучить и сопоставить эпителио-мезенхимальную пластичность клонов ММСК в 2D и 3D культуре.

На моделях животных с экспериментальной патологией исследовать поведение ММСК, соматических клеток при системном и локальном введении и проверить возможность формирования репарационных сфероидов в зонах повреждений.

Обобщить полученные результаты и обосновать новые представления о роли сфероидов в репарации взрослых тканей в норме и при патологических процессах.

Научная новизна исследования

Впервые отработана оригинальная воспроизводимая методика получения ММСК человека и животных в стабильном эпителио-мезенхимальном статусе в 2D и 3D культуре. Прослежена динамика образования сфероидов и проведена характеристика фенотипа и поведения in vitro. Данная технология позволяет наращивать мезенхимальные стромальные клетки человека в виде лабораторных репаративных модулей с регулируемым соотношением эпителий/строма. Прогениторные клетки в сфероидах становятся непосредственными предшественниками эпителия-и стромы в зоне повреждений ткани. За счет эпителио-мезенхимальной пластичности сфероиды могут стать донором эпителия, одновременно блокируя фиброз.

Также впервые была разработана и изучена методика получения ЭМ-сфероидов из ферментативно диссоциированных соматических клеток разных органов и тканей (первичные культуры РСК пупочного канатика, подкожной жировой ткани, скелетных мышц).

Подтверждена способность поврежденных нормальных фетальных и. взрослых тканей и органов формировать репаративные агрегаты (сфероиды) в культуре изолированных мини-эксплантатов.

Впервые было продемонстрировано, что трансплантация ММСК и миобластов человека в скелетную мышцу mdx-линии мышей приводила к ограниченному новообразованию дистрофин+ мышечных волокон в зоне введения (преимущественно в раневом канале). Ограниченную миграцию миобластов и ММСК наблюдали в течение только первых 6 часов после введения.

При трансплантации НСПК и ММСК человека крысам с ишемическим повреждением головного мозга также наблюдали ограниченную (в течение первых 6 часов) миграцию ММСК на незначительное расстояние с образованием, новых капилляров^ вокруг зоны введения. НСПК при трансплантации сохраняли способность, к миграции до 10 дней с последующей дифференцировкой введенных клеток в нейроны и глию.

Внутриартериальная трансплантация ММСК человека приводила лишь к частичной репарации- островковой ткани поджелудочной железы с улучшением показателей эндокринного статуса и восстановлению структуры почечных гломерул.

Предложена гипотеза, что» наблюдаемая эффективность трансплантаций ММСК при повреждении как эпителиальных, так и соединительных тканей объясняется их эпителио-мезенхимальной пластичностью, проявляющейся в ЗЮ культуре.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

Впервые описаны лабораторные условия и протокол получения сфероидов из ММСК с автоматической обратимой конверсией стромальных клеток в эпителий. До сих пор способность к спонтанной обратимой эпителио-мезенхимальной конверсии клеток была описана в трех тканях зародыша: примитивной полоске, узелке и нервном гребне.

Вторым важным источником репаративных сфероидов являются мини-экспланты поврежденных фетальных тканей и органов. Третьим источником репаративных сфероидов могут служить диссоциированные клетки от взрослых тканей и органов. Добавленные мини-экспланты поврежденной ткани индуцировали образование репаративных сфероидов со смешанным эпителио-мезенхимальным фенотипом. Клетки в сфероидах формировали интенсивные межклеточные контакты и ограниченно синтезировали фрагменты базальной мембраны. Сфероиды являются первичной регенерационной тканью. Полученные по данной методике сфероиды могут быть использованы как ЗО - модель для изучения сигнальных и клеточных механизмов физиологической регенерации и репарации.

Полученные данные существенны для трансплантологии и клинической медицины, подсказывая пути создания более оптимальных «репарационных модулей» на базе первичных сфероидов млекопитающих и человека.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту;

• Изолированные ММСК костного мозга, фетальных и взрослых эксплантатов, а также первичных культур взрослых органов и тканей способны формировать сфероиды в ЗО культуре с ограниченной способностью к синтезу экстрацеллюлярного матрикса.

• В формирующихся сфероидах активно идет обратимая мезенхимо-эпителиальная конверсия незрелых клеток с одновременной экспрессией ранних генов эмбриогенеза.

• Эффективность клеточных трансплантаций мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток при повреждениях объясняется эпителио-мезенхимальной пластичностью ЗО-модулей.

• В патологических тканях формирование репаративных сфероидов не наблюдается.

Апробация работы'

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на международных научных конгрессах и конференциях: конференции «Клеточные и молекулярные аспекты регенерации и реконструкции тканей» (Москва, 1998); Международном междисциплинарном семинаре «Новые технологии в медицине и экологии, интегративная медицина» (Словакия, Татры, 2003); II Московском Международном Конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2003); Международной научной конференции «Фундаментальные основы инженерных наук» (Москва, 2006); Британско-Российский Конгрессе по проблемам изучения стволовых клеток (Москва, 2007); 1П и V Международном междисциплинарном Конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2007, 2009); Международном научном симпозиуме «Стволовые клетки, перспективы применения» (Австралия, Сидней, 2007); 7-ой Всероссийской научно-практической конференции «Федоровские чтения — 2008» (Москва, 2008); Международном симпозиуме «Аутологичные стволовые и прогениторные клетки: экспериментальные и клинические достижения» (Москва, 2008); VII Международной конференции «Молекулярная генетика соматических клеток» (Москва, 2009); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Клеточные исследования и технологии в современной биомедицине» (Тула, 2009); IV Всероссийском симпозиуме с международным участием «Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии» (Санкт-Петербург, 2010); Международном симпозиуме «Стволовые клетки в биологии и медицине» (Португалия, Лиссабон, 2010).

Внедрение результатов исследования

Культуры клеток, полученные в результате исследования, используются при проведении научно-исследовательских работ по разработке новых клеточных технологий. Результаты исследования используются с учебной целью на кафедре общей патологии и патофизиологии РАМПО и в других учебных учреждениях.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 30 статей (в т.ч. 19 статей в рецензируемых журналах), 19 тезисов докладов, 1 монография (в соавторстве), получено 8 Российских патентов и 2 Международных патента.

Похожие диссертационные работы по специальности «Патологическая физиология», 14.03.03 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Сабурина, Ирина Николаевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ I 1

Как известно, ММСК всей, соединительной ткани имеют онтогенетически «тёмную» историю происхождения. [283]. Генеалогия стромальных клеток, поиски «родительских» линий- и- эмбриональных предшественников во взрослой ткани и органах наталкиваются на серьезные методические трудности.

1) Природную исходную» гетерогенность банка, стволовых/прогениторных популяций- во взрослой строме индивидуального' органа. Клоны ММСК отличаются выраженной сигнальной и биохимической гетерогенностью на уровне РНК регуляторных генов. [260]. Сигнальные РНК локализованы в микровезикулах (сигнальных эндосомах) цитоплазмы и секретируются в ответ на сигналы микроокружения [92, 168, 322]. Другая, часть, РНК микровезикул выполняет роль репрессоров альтернативной дифференцировки, некоммитированных клеток [214].

2) Пластичность фенотипа и множественность, потенциала дифференцировки ММСК. Например, исследование 100 колоний МСК, полученных одномоментно из одной выборки клеток (второй-третий пассаж) выявило высокую гетерогенность наборов мРНК от колонии к колонии. Одновременно, 20 клоны МСК имели разный исходный потенциал дифференцировки в разные соматические линии клеток [311, 330].

3) Эпигенетическую пластичность поведения ММСК, которая первично регулируется факторами микроокружения и культивирования.

4) Наличие множественных альтернативных механизмов поддержания пластичности фенотипа клеток для репаративного органогенеза в 2D и 3D системах.

5) Гетерогенность фенотипа ММСК в культурах высокой и низкой плотности клеток [33, 335].

Открытие ММСК А.Я. Фриденштейном опиралось не столько на новые молекулярные маркеры, сколько на особенности поведения клеток:

1) селективную адгезию ММСК на пластике в среде с высокой концентрацией сыворотки;

2) клоногенность в низкой плостности культуры;

3) пересадки изолированных ММСК под капсулу почки или под кожу вызывали образование эктопической кости с сосудами реципиента;

4) эктопические пересадки ММСК в камере (с целью блока инвазии клеток хозяина) приводили в образованию соединительной ткани из фибробластов, адипо- и остеоцитов. Образование сосудов из ММСК в камере не было верифицировано.

При этом фенотип ММСК in situ, в том числе сравнительный фенотип ММСК в разных органах и тканях, оставался плохо изученным. Были предложены следующие морфологические критерии для идентификации ранних мезенхимальных клеток в 2D прикрепленной культуре:

1) передне-задняя полярность (вместо апикально-базальной у эпителия) в сочетании с высокой подвижностью;

2) вытянутая фибробласто-подобная морфология;

3) филоподии;

4) инвазивная подвижность;

5) синтез З-О-матрикса по всей поверхности клеток (а не базальной j [ i мембраны);

6) отсутствие экспрессированных генов мезодермы и эндодермы; . 7) молекулярные маркеры, идентичности- ММСК.

Большинство, накопленных сведений относятся к прикрепленным линиям ММСК, полученным в 10-15% FBS. Эти два, условия «упрощают» рабочий фенотип клеток за счет подавления региональных генов органогенеза и селекторных генов закладок и зачатков органов [326, 391] . Адгезированные стромальные клетки теряют тот набор «ранних» генов органогенеза, который участвует в репарации и защите ткани. Специальные сигнальные эндосомы защищают клетки от новых повреждений в зонах репарации. Как фенотип индивидуальных ММСК, ! так и фенотип клонов и плотной конфлуентной культуры остается главной переменной, которая мешает созданию общепринятых золотых стандартов. Лишь в самые последние годы стал очевидным ограниченный потенциал развития прикрепленных к подложке , стромальных клеток.

Стандартные жесткие режимы выделения пластичных популяций в культуру, процедуры многократного пассирования клеток неизбежно «обрезают» естественную природную гетерогенность МСК во имя так называемой однородности и воспроизводимости «клеточных препаратов». Отсюда возникает коренное противоречие и начинает работать «принцип неопределенности» в отношении критериев выделения и критериев изучения МСК in vitro по отношению к природной популяции МСК in situ [371, 372]. Воспроизводимость результатов находится в обратной зависимости от гетерогенности материала, пластичности индивидуального и корпоративного фенотипа клеток [85, 321, 385].

Международное общество Клеточной терапии (International Society of Cell Therapy) и 10 лидирующих специалистов предложили программу-минимум для фено-паспорта адгезированных ММСК. Экспансия прикрепленных к подложке клеточных популяций должна проходить, в стандартных условиях и заканчиваться наработкой клеток следующего фенотипа: CD105+, CD73+ и CD90+ (95% и больше), CD45-. CD34-, CD 14-, CD lib-, С079альфа-, CD9-, HLA-DR- ( меньше 2%). Полученные ММСК должны как минимум дифференцироваться в три линии соединительной ткани — адипо-, остео- и хондроциты [141]. Эти культуры теряют маркеры ранней эмбриональной мезенхимы, и лишены автоматики эпителио-мезенхимальных конверсий.

Поэтому в первой части нашей работы мы сосредоточились на разработке нового оптимального протокола выделения и культивирования ММСК из минимального объема ткани, позволяющем на выходе получать максимальное количество некоммитированных клеток за минимальное число пассажей. Нами в ходе исследований была подтверждена высокая молекулярная однородность изолированных популяций в сочетании с сохранностью их фенотипической и функциональной гетерогенности.

Прикрепленные к подложке ММСК не имеют общих маркеров склеротома, хотя и сохраняют следы селекторных ключевых генов региональных мезодермальных/эндодермальных прогениторов, краткосрочно функционирующих в период закладки сердца, печени, поджелудочной железы (Nkx6.1, Nkx5.2, Nkx5.3, Pdxl) [141, 262, 304, 355, 405]. Экспрессия перечисленных селекторных генов органогенеза резко возрастала, когда из изолированных ММСК формировались плотные

7f суспензионные конденсаты [107].

Сильный антагонизм ключевых генов мезо-, экто- и эндодермы г укорачивает время существования зародышевых листков до нескольких суток. Эпителио — мезенхимальные конверсии зародышевых листков используются в первую очередь для перезагрузки «репертуара» софт-программ и контрольных генов эмбриогенеза. Изолированные экспланты эпибласта в культуре индуцируют формирование узелка или первичной полоски лишь после добавления «чистых» сигналов или ЭЭ-тканей-индукторов.

Главным принципиальным отличием между МСК эмбриональной и взрослой ткани, а также прогениторами мезодермы является наличие мРНК и белков f нейроэктодермы (нестин, виментин, GFAP, beta-tubulin Ш). Истинные мезодермальные клетки за счет экспрессии Brachyury, Goosecoid, Nodal, Cripto и других мезодермальных генов, полностью блокируют экспрессию генов нейроэктодермы [192]. Клетки мезодермы обособлены отдельной программой и не смешиваются с нейроэктодермой, эндодермой и ЭЭ-тканями. Вторым важнейшим отличием эмбриональной мезенхимы от мезодермы является способность МСК к спонтанной агрегации в суспензионной культуре высокой плотности. Мезодермальные одиночные клетки преимущественно взаимодействуют с подлежащим матриксом с помощью системы рецепторов и аппарата миграции. По этой причине мезодермальные прогениторные клетки не агрегируют в сферы на низко адгезивном матриксе. Третьей важной особенностью эмбриональной и взрослой мезенхимы является отсутствие экспрессии ключевых генов мезо- и эндодермы. Более того, в ходе 2-D- и 3-D- дифференцировки МСК в экто нейроны) - эндо (гепатоциты, островки Лангерганса) — или мезодермы (миоциты, кардиомиоциты) образование соматических линий in vitro идет в обход экспрессии генов зародышевых листков. Только при определенном фенотипе (ошаренные клетки) и- статусе культуры МСК (сферы или пеллет) удается добиться ре-экспрессии генов гаструлы.

Выращивание ММСК в суспензии без сыворотки индуцирует экспрессию нестина [391]. Выращивание ММСК в 10-15% фетальной сыворотке вызывает репрессию многих ранних генов эмбриогенеза. Когда первичную культуру ММСК помещали в бессывороточную среду, наблюдали восстановление эспрессиии Oct4; Nanog, Rex-1, GATA-4, Tert . Если те же образцы ММСК культивировали в среде с высоким содержанием сыворотки, то экспрессия упомянутых генов полностью подавлялась [326]. Если первичное выделение и культивирование ММСК проводили без сыворотки, то многие первичные клетки культуры экспрессировали Oct4, Rex-1, Tert. Длительное культивирование ММСК в суспензии в бессывороточной среде в N2/B27 среде приводило к стабильной экспрессии нестина, А2В5, GFAP, МВР, CNP-азы, Ol, GalC [242].

Жировая ткань, как и костный мозг, возникая из зародышевой мезодермы, представляет весьма гетерогенную клеточную популяцию. Однако незрелые стромальные клетки сохраняли широкий диапазон дифференцировки в линии всех трех зародышевых листков [219, 265, 329, 407]. Пролиферирующие ММСК сохраняли нестин ABCG2, SCF, Thy-1 маркеры, как и транскрипционный фактор закладки поджелудочной железы — Ilsl [374]. Уже накопились серьезные экспериментальные наблюдения, убеждающие в том, что ММСК являются уникальным клеточным, резервом, который наиболее точно и адэкватно реагирует на местные повреждения эпителиальной паренхимы взрослых органов, формируя локальные репарационные ответы [248, 309]. На мышах и крысах разработаны^ модели хронической и острой печеночной недостаточности, в основе которых лежит частичное удаление или повреждение паренхимы печени [154, 288, 301]. Эти- модели функциональной недостаточности печени широко используются для оценки биологической активности свежих гепатоцитов, а также дериватов печеночной эндодермы, полученной из ММСК и ЭСК.

Изучение динамики репарации кожных повреждений показало, что ВШЖ-меченые или ОБР-меченые МСК дифференцируются не только в кератиноциты, но и региональный, сосудистый' эндотелий и эпителий сальных желез [153]. Аутогенные МСК на- полужидком матриксе способны существенно- ускорять заживление мелких и крупных повреждений, кожи [402]. Максимальный эффект репарации кожи был достигнут, когда плотность, добавленных ММСК составляла 106 л клеток/см [144]. В зоне кожных повреждений было увеличено образование эпиморфина, который стимулирует конверсию стромальных клеток в кератиноциты [293]. Аутогенные пересадки ММСК в зоны трофических язв нижних конечностей у пациентов, страдающих диабетом, оказались эффективными в ситуациях, когда другие средства лечения оказывались не эффективными. Локально апплицированные ММСК стимулировали реэпителизацию эпидермиса, формирование грануляционной ткани и ангиогенез. Внутривенное введение 2x105 стволовых стромальных клеток костного мозга вызвало снижение индексов острой почечной недостаточности на модели взрослых мышей, где острые двухсторонние повреждения паренхимы почек вызывались циспластином [276]. Локальные трансплантации- ММСК или кондиционированная среда от стромальных клеток вызывали достоверные усиление регенерации поврежденной роговицы (в том числе крупных повреждений, которые самостоятельно не заживали) [291, 409]. В отличие от других эпителиальных органов, в зоне повреждения роговицы не наблюдали образования нео-эпителиальных клеток из пересаженных MMGK. Репарация, усиливалась за счет усиления* реваскуляризации ткани вокруг повреждений [409].

В'практическом плане вторичная региональная дифференцировка ММСК в, зоне поврежденной паренхимы, опосредованная сигналами4 дифференцированных эпителиальных клеток, является наиболее продвинутой областью теории и практики, где результаты фундаментальных находок раньше всего и. скорее всего находят подтверждения в предклинических и пилотных исследованиях. Только ММСК свойствена особая пластичность: в. дифференцированных репарирующих эпителиальных тканях: они подвергаются репаративной дифференцировке, которая связана с автоматикой мезенхимо -эпителиальной конверсии. Мезенхима в ходе реэпителизации имеет возможность экспрессировать ключевые транскрипционные комплексы соматических линий, начинающих региональную специализацию клеток. Автоматизм включения этих ключевых Nkx транскрипционных факторов еще блокирован в мезодерме и эндодерме и запускается сразу после выключения генов зародышевых листков (например, выключение Brachyury запускает экспрессию Nkx2.5 /GATA- 4 в кардиогенной мезодерме.

Одни факторы микроокружения индуцируют экспрессию ключевых транскрипционных факторов и селекторных генов эпителиальных линий. Второй эшелон факторов обеспечивает быструю перестройку цитосклета и реорганизации фенотипа стромальных клеток в региональный эпителий [73]. Главное отличие пластичности ранней эмбриональной мезенхимы (гаструлы) в том, что взаимные обратимые переходы эпителия в мезенхиму не связаны с непременным повреждением и гибелью клеток.

Долгое время эти идеи не воспринимались морфологами, поскольку нарушали привычные представления о стереотипном поведении и стабильности фенотипа эпителия и стромы главных органов.

Первые важные находки относительно судьбы ММСК in situ были сделаны на пациентах после пересадки костного мозга. Пересадки костного мозга мужчины выявили стабильную химеризацию (0.01 -0.1%) эпителия ротовой полости женщины-реципиента донорскими XY-клетками [378]. В экспериментальных исследованиях было показано, что пересадки костного мозга сопровождаются появлением и размножением эпителия донорского происхождения во многих органах, особенно в случае частичного повреждения органа [194, 233]. Однократное переливание 0.5 литра женской крови в кровоток мужчины-реципиента приводило к стабильной химеризации органов мужчины женскими XX-стромальными клетками. Изолированные линии МСК человека могут дифференцироваться в множественные соматические линии при следующих условиях: после введения клеток в брюшную полость фетусов [249]; 2) после внутривенного введения животным с модельным минимальным повреждением органов [63].

Системное введение ММСК сопровождается встраиванием I

I вводимых клеток в паренхиму органов реципиента, особенно в зонах повреждений легкого, печени, почек, мышц, поджелудочной железы- [89,

207, 232, 233, 234]. Показано, что только малая' часть ММСК, коммитированная к эпителио-мезенхимальной конверсии, активно, принимает участие в репаративной эпителизации поврежденной, ткани: I

Для этого ММСК должны иметь готовый «инструментарий» эпителио-мезенхимальной трансформации. Причем экспрессии одного-двух генов ЭМТ достаточно для активации всей батареи генов. Например, фибробласты кожи, трансфицированные одним геном кадгерин-11, приобретают способность к ре-эпителизации в зоне повреждения паренхимы органов [225, 324]. В здоровых тканях и органах (без повреждения эпителия) уровень захвата и реэпителизации донорскими ММСК был на уровне порога детекции [86].

Паренхима органов и кожные покровы новорожденных животных демонстрируют на порядок более высокую скорость» накопления эпителиальных клеток — дериватов донорской ММСК [63, 93, 127]. Потенциал инфузии аллогенных ММСК в кровоток увеличивается, благодаря мощной иммуно-супрессивной активности изолированных ММСК [128]. Системное и региональное введение ММСК костного мозга от мышей с резистентностью к блеомицину изучали на чувствительных к блеомицину мышах с индуцированными некротическими повреждениями легочной ткани. Оказалось, что донорские ММСК способны распознавать зоны поврежденных альвеол и накапливаться в зонах повреждений.

Часть донорских ММСК ре-эпителизировалась и встраивалась в новообразованные альвеолы. Часть донорских ММСК встраивалась в дуктулярный легочной эпителий [298].

Как известно; облитерирующий бронхиолит является главной причиной неудачных пересадок лёгкого на почве иммунного конфликта и летальных перибронхиальных осложнений. На новой мышиной модели облитерирующего бронхиолита было показано, что массированные инфузии аллогенных ММСК в значительной степени блокируют воспаление в периваскулярных пространствах бронхиол и защищают животных от неизбежной гибели [302]. Введение донорских ММСК в кровоток защищает животных от пост-радиационной гибели» вследствие массированного некроза альвеол. Существует критический период максимальной эффективности ММСК в индексе выживаемости животных, который не совпадает с максимумом повреждений легочной ткани [194, 195]. В лаборатории Д; Прокопа была разработана* специальная клеточная модель - монослой легочного эпителия,, с повреждениями, куда встраивались меченые ММСК [317], включая регистрацию tight junctions и ионных каналов между соседними клетками [389].

На следующем этапе было показано, что предварительная инкубация ММСК с кусочком эпителиальной ткани, первичной культурой эпителия или средой инкубирования от культуры эпителия, «коммитирует» ММСК к более эффективному встраиванию в поврежденную паренхиму органов in situ [68, 73,101, 110, 317, 348].

Накопились данные о том, что поврежденные клетки паренхимы взрослых органов и поврежденный экстраклеточный матрикс вырабатывают сигналы, которые через кровоток обеспечивают направленную миграцию циркулирующих ММСК в зоны повреждения. Например фрагменты коллагена и матрикс после воздействия локальных протеиназ становятся не только индуктором ангиогенеза но и провоцируют образование новых капиллярных сетей вокруг повреждения [382]. Ишемизированная или механически поврежденная почечная^ ткань многократно активирует сигнальный каскад тревоги через Бека 1 /№^с112/НеБ 1 сигнализацию. Эти сигналы привлекают стволовые и прогениторные клетки в область повреждения [228].

Первые данные о репаративной эпителизации донорских ММСК в почках были получены у мужчины, который наблюдался после трансплантации- женской почки. Стромальные и эпителиальные XX-клетки были выявлены в дуктулярном эпителии в, зонах репарации повреждений. Были выявлены циркулирующие ХХ-ММСК в кровотоке [314]. Диффузный мезангиальный склероз (наследственный дефект гена), Бапуз-Бгаз!! синдром — наиболее известные наследственные дегенеративные заболевания почек в детском возрасте - привлекают внимание специалистов по органной/клеточной трансплантации, поскольку не имеют эффективного медикаментозного лечения. На мышиной модели \\^-дефекта было показано, что пересадка здорового костного мозга резко снижала клинические манифестации заболевания, хотя встраивание донорских ММСК в почечную паренхиму оставалось на уровне 0.4% [182, 183]. Клинический эффект у всех пациентов был больше, чем доля регистрируемой репаративной эпителизации почек. На следующем этапе было доказано, что ОБР-меченые ММСК встраиваются и восстанавливают паренхиму почек при остром поражении ткани [169, 193, 276, 403]. Более того, системное введение ММСК защищает почки от новых раундов повреждений [84, 183, 207]. Поврежденная паренхима почки секретирует важный селективный сигнал для привлечения ММСК и

J t.

I инициации репарации - KIM-1( kidney injury molecule) [306]. B< i присутствии локальных вторичных индукторов до 70-80% ММСК принимают участие в мезенхимо-эпителиальной репарации органов [94].

Эффекты донорских GFP-MMCK прослеживались на животных с массированным циррозом печени, вызванном 4-нед введением СС14. После введения в кровоток основная масса меченых МСК оказалась локализованной-в поврежденных ацинусах. Никакие другие гематогенные s или эпителиальные клетки не накапливались в зонах повреждений.

Авторы сделали вывод, что поврежденные дольки печени секретируют хемо-аттракторы, привлекающие ММСК в зоны острых и хронических повреждений эпителия. Эпиморфин, ретиноевая кислота, V

HGF, ВМР-7 и антагонисты Wnt оказались важными локальными агонистами регенеративной эпителизации ММСК в зонах повреждений [179, 221, 294]. Однако лабораторные гепатоциты, полученные с помощью вторичной индукции из ММСК, в ряде случае демонстрировали низкий индекс направленной миграции в печень и низкие цифры колонизации ацинусов [148. 290]. Опубликованы обнадеживающие результаты первой фазы клинических испытаний системной пересадки ММСК у пациентов с декомпенсированным циррозом печени [273].

Предклинические испытания терапевтических эффектов ММСК на динамику регенерации миокарда после инфаркта позволили лучше понять механизм активации ММСК в кровотоке, пути их направленной доставки к участкам поврежденного миокарда и характер первичных взаимодействий между ММСК и поврежденной тканью. Показано, что локальные факторы ишемии, Jagged/Notch, SDF1/CXCR4, G-CSF, VEGF/Flk играют существенную роль в направленной миграции МСК в зоны поврежденного миокарда. На следующем этапе ErbB2/Src программа реорганизации цитоскелета формирует филоподии и ламеллоподии у стромальных клеток для контактного взаимодействия в зоне поврежденной, мышцы. Эффекторная система цитоскелета из сети Src/ErbB2/FAK/pl30/paxilin. формирует репаративные ламеллы для» стабильной стыковки донорских и реципиентных клеток [287]. Из-за сложностей визуализации гораздо хуже прослежены следующие два важнейших процесса репарации: 1)локальная пролиферация кардиомиоцитов и собственных стволовых клеток; 2) реэпителизация пришлых ММСК и их встраивание в фибриллы. Наилучшим маркером репаративного регионального кардиогенеза признано появление мРНК и белков Nkx2.5/GATA-4, поскольку в моноцитах и. незрелых ММСК эти два транскрипционных фактора отсутствуют. Наилучшими« маркерами регионального ангиогенеза признано повышение РНК/белка Flkl, VIII фактора [136].

Прямая дифференцировка фетальных ММСК человека в инсулин продуцирующие клетки была продемонстрирована на модели изолированной фетальной поджелудочной железы человека, пересаженной в брюшную полость nude мышей. ММСК, предварительно изолированные из фетального костного мозга фетусов человека, вводили иглой в ткань поджелудочной железы. Через несколько дней наблюдали скопления, донорских ММСК вокруг регенерирующих островков эндокринной ткани. С помощью селективных антител удалось определить присутствие Nkx2.2+ Nkx6.1+ Pdxl+ дериватов ММСК в виде клеточных инфильтратов в зонах повреждений эндокринной части железы [56]. Наличие маркерных транскрипционных факторов, характерных для линии бета-клеток, говорит о- локальной индуцируемой дифференцировке, запускаемой поврежденной? эндокринной, тканью: Если? синхронная экспрессия Ккх2.2/Ыкх6.1 факторов транскрипции: в. 1з1еИ+ прогениторных клетках характерна для начала дифференцировки: бета-клеток, то синхронная активация Мсх2.2/Р(1х1ЛЧ§пЗ факторов транскрипции, в ¡б^И- свидетельствует о появлении мультипотентных прогениторов островковой ткани, способной дифференцироваться, в любую эндокринную, линию клеток [258]. В другой' работе изолированные, высокоочищенные ММСК вводили после лапартэктомии непосредственное ткань ,поджелудочной»железы диабетическим, мышам. Изучали судьбу БУДР-меченых клеток, в зонах, регенерации, островков: Многие пересаженные клетки интенсивно пролиферировали в. зонах повреждения ткани-и принимали фенотип дуктулярного эпителия. Часть клеток начинали встраиваться в региональные дуктулы. Новообразованные эпителиальные клетки окрашивались позитивно антителами против Рс1х1, N§113, >1кх2.2, Nkx61., Рах4, Рахб. Через 2 недели клетки новообразованного эпителия начинали синтезировать инсулин [160].

Подробно изучены эффекты системных пересадок ММСК в кровоток на заживление хронических язв кожи, не* поддающихся лекарственному лечению. Ускорение регенерации трофических язв связывают с региональной неоваскуляризацией, которая, предшествует последующей ММСК-реэпителизации [72]. Местная аппликация ММСК, выращенных на фибриновом геле, также ускоряла заживление хронических язв кожи [144]. Кератиноциты кожи получены из ММСК, изолированной из взрослого костного мозга [113].

Показано, что сокультивирование высокоочищенных пассированных ММСК с фетальными кардиомиоцитами приводит к индукции ключевых генов кардиомиоцитов (Ыкх2.5,ОАТА-4, ОАТА-6) в стромальных клетках в течение 10- 14 дней совместного выращивания [405]. На втором этапе начинается перестройка цитоскелета и фенотипа клеток. Между тем, совместное культивирование ММСК с взрослыми зрелыми'кардиомиоцитами заметно активировало экспрессию поздних генов созревания кардиомиоцитов без фазы экспрессии «ранних» генов (№х 2.5, ОАТА-4,ОАТА-6) (1Л X. & а1. 2007).

Таким образом, репарационная* активность ММСК в зонах повреждения характеризовалась; 1)низкой краткосрочной выживаемостью и миграцией одиночных клеток 2) клетки в области повреждения не формировали регенерационной ткани или сфероидов 3) часть клеток подвергалась дифференцировке в локальные соматические клетки 4) клетки практически- не встраивались в поврежденную ткань.

Очевидно, что лишь ЗБ-конструкции клеток на матриксе приближают нас к ответу на главный вопрос регенеративной медицины -что такое оптимально устроенная регенерационная ткань млекопитающих? Первые предварительные исследования» в этом направлении показывают, что, в отличие от эмбриональной (фетальной) ткани, строма поврежденных органов взрослых лишена способности создавать репаративные модули в зонах повреждения.

В отличие от мезодермы, все дериваты соединительной ткани на базе ММСК из склеротома имеют упрощенный эмбриогенез (кость, хрящ, жировая ткань, дерма). Для эффективной репарации необходимо образование так называемых репаративных модулей из 106-108 клеток/мл, прикрепленных к матриксу-индуктору [404]. Сборка модулей' in« vitro одновременно контролируется индуктивным матриксом, сигнальным микроокружением и стромальными. прогениторными клетками. Переход от адгезированной «плоской» культуры к. 3?D> сферам, собранным за счет высокоафинных взаимодействий, открыл дорогу к получению «лабораторного^ эмбриобласта» из ММСК и более зрелых клеток. Подобно эпибласту, лабораторные сфероиды, из ММСК* приобретают способность к новой клеточной автоматике - эпителио-мезенхимальной пластичности: Подобно клеткам примитивной полоски, узелка- и нервного гребня ММСК приобретает способность генерировать клетки пластичной «досклеротомной» мезенхимы, - прямой предшественницы клеток эндодермы И' нейроэктодермы. Образование репаративных 3D модулей ММСК (или фетальных тканей), поставляющих одновременно линии эмбриональной стромы и эпителия^ существенно повышает репаративный потенциал тканей за счет того, что: 1) ранняя мезенхима лишена1 способности? генерировать фибробласты и миофибробласты; 2) новые резервы стромы/эпителия поврежденных тканей возникают из общего пула- клеток-предшественников.

Подобно регуляторным модулям эмбриогенеза, модули репарации Q из 10-10° клеток формируют вертикальную ось сигнализации и управления, с помощью которой' направляется и координируется корпоративное выходное поведение клеток. Модуль в морфогенезе и регенерации работает эффективно, потому что сигнальное микроокружение способно выделять наиболее приоритетные топ-сигналы, которые управляют сборкой и морфогенезом клеточной корпорации. Первые модули регенерации уже используются для репарации крупных дефектов кожи, хряща и костной ткани. Известно, что дефекты хряща или кости размером 5-6 см спонтанно не репарируют, в том числе из-за репаративного фиброза и инкапсуляции. Особенно замедлена репарация вдоль границы кости с мягкими тканями. В настоящее время крупномасштабные сегменты кости размером 5-7 см создаются в чашке Петри в трехкомпонентной культуральной системе в составе:

1) остеоиндуктивного крупнопористого ЗБ-матрикса;

2) остеобластов, стромальных прогениторов или линий ММСК;

3) среды культивирования, которая содержит все необходимые сигналы первичного остеогенеза.

Обычно такие среды содержат ингибиторы адипо-, хондро-, кардиомиодифференцировки [168].

Пересаживая такой трансплантат в мышцу, получают хорошо васкуляризованный костный графт. Помещая ЗБ-хрящевой модуль в подкожную жировую клетчатку, добиваются значительного роста ткани in vivo. Покрывая хрящ кожей, получают модельные ушные раковины разных размеров и форм.

Полученные в нашей работе данные полностью подтверждают концепцию модульной «регенерационной ткани» на базе ММСК и фетальных тканей.

• Эксплантаты фетальных и взрослых тканей в культуре формируют репаративные ЭМ- сфероиды из стромальных мезенхимальных клеток. Эксплантаты взрослой патологически измененной ткани в сходных условиях культивирования сфероидов не формируют.

• При культивировании в низкой плотности ММСК костного мозга проявляют эпителио-мезенхимальную пластичность в виде формирования 2Б колоний 3 видов: 1) типичных мезенхимальных колоний из СБ 105, Ы-кадгерин, виментин,. альфа-актин позитивных клеток; 2) эпителиоидных колоний из Е-кадгерин, нестин позитивных клеток; 3) смешанных эпителио/мезенхимальных колоний из клеток двух перечисленных фенотипов.

• Разработанная новая методика получения сфероидов ММСК в условиях ЗБ суспензионной культуры методом «висячей капли» позволяет проследить динамику образования сфероидов и провести характеристику фенотипа и поведения исходных изолированных ММСК и сфероидов ММСК.

• Эпителио-мезенхимальная пластичность сфероидов ММСК подтверждена наличием эпителиоидных нестин+ ОАТА-6+ клеток с их преимущественной локализацией во внешнем слое сфероидов (вместе с компонентами базальной мембраны - ламинином, коллагеном IV). Высказано предположение, что сфероиды могут участвовать в репарации за счет сбалансированной поставки эпителия и стромы в зону повреждения.

189 у т

• Диссоциированные клетки» первичных культур нормальных

5 органов г и тканей, подобно, тканевым^ эксплантатам, формируют ЗБ сфероиды. Добавление миникусочков поврежденной фетальной ткать ускоряет образование клеточных сфероидов в суспензионных культурах. Диссоциированные клетки первичных культур патологически измененных органов не формируют ЗБ. сфероидов! Предложена гипотеза, что именно, агрегаты стромальных клеток или ММСК являются модулем безрубцовой репарации.

• При повреждении мышечной ткани введение ММСК и МБ приводило к ограниченному образованию'новых дистрофин+ мышечных волокон в> зоне введения. Трансплантированные ММСК в патологически, измененной мышечной ткани репаративных сфероидов не формировали:

• При трансплантации НСПК и ММСК крысам с ишемическим повреждением головного мозга ММСК мигрировали* на* незначительное расстояние в течение первых 6 часов. При этом отмечалось образование новых капилляров вокруг зоны введения. НСПК при трансплантации сохраняли способность к миграции до 10 дней с последующей дифференцировкой введенных клеток в нейроны и глию. ММСК формировали небольшие скопления в зоне, но образования репаративных сфероидов введения не наблюдали.

• Системное введение ММСК животным с индуцированным стрептозотоцином диабетом приводило к частичному восстановлению островковой части поджелудочной железы и восстановлению нарушенной эндокринной функции. Системное введение ММСК животным с модельным повреждением почек приводило к восстановлению функции гломерул.

• Предложена новая концепция об участии ММСК в репаративном восстановлении поврежденных тканей и органов за счет их ЭМ-пластичности, проявляющейся в ЗБ культуре.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Сабурина, Ирина Николаевна, 2010 год

1. Базиева Ф.Х. Поддержание функций пораженной печени методом экстракорпоральной гемоперфузии через взвесь криоконсервированных изолированных гепатоцитов и фрагментов селезёнки. Автореф: дисс. к.м.н. М., 1992. - 34 с.

2. Бельков, A.B. Перфузионные методы комплексного интенсивного лечения перитонитов с использованием клеток печени1 и селезёнки. Автореф. дисс. д.м.н. М., 1992. - 44 с.

3. Берсенев A.B., Крашенинников М.Е., Онищенко H.A. Клеточная терапия дислипидемий и атеросклероза // Вестник трансплантологии и искуственных органов, 2001. №2 - С. 47-53.

4. Вермель А.Е. Стволовые клетки: общая характеристика и перспективы применения в клинической практике // Клиническая, медицина, 2004. №1. - С. 5-11.

5. Викторов И.В., Александрова М.А., Алексеева Н.Ю. Роллерная органная культура сетчатки, постнатальных крыс // Бюлл. эксп. биол. и мед., 2006. №142. - С. 486-489.

6. Владимирская Е.Б., Румянцев А.Г. Дифференцировочные потенции стволовых гемопоэтических клеток // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2002. -№1. С. 7-11.

7. Воронцова М.А. Восстановление утраченных органов у животных и человека. М., 1953.

8. Воронцова М.А., Лиознер Л.Д. Физиологическая регенерация. М., 1955.

9. Гольдберг Е.Д., Хлусов И.А., Дыгай A.M. и др.

10. Адренергические механизмы контроля пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-предшественников в условиях иммобилизационного стресса // Бюлл. эксп. биол. и мед., 1993.-№11.-С. 457-460.

11. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. и др. Состояние пулов стволовых клеток при экспериментальном сахарном диабете // Клеточные технологии в биол. и мед., 2006а. -№3. С. 123-126.

12. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. и др. Участие мезенхимальных клеток-предшественников в заживлении ран на модели кожного лоскута// Клеточные технологии в биол. и мед., 20066. №3. - С. 132-134.

13. Гумерова A.A., Киясов А.П. Могут ли перисинусоидальные клетки быть региональными стволовыми (прогениторными) клетками печени // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия, 2010. — T.V. №1. — С. 33-41.

14. Деев Р.В., Исаев A.A., Кочиш А.Ю. и др. Клеточные технологии в травматологии и ортопедии: пути развития // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия, 2007. — Т. П. -№4.-С. 18-31.

15. Зинькова H.H., Гилерович Е.Г., Соколова И.Б. и др. Терапия ишемического инсульта головного мозга у крыс с помощью мезенхимных стволовых клеток // Цитология, 2007. — Т. 7. С. 566-575.

16. Зотиков Е.А. Возможен ли обмен генами между клетками донора и реципиента при аллогенной трансплантации костного мозга HLA-идентичных сибсов // Клиническая лабораторная диагностика, 2000. №3. - С.46-47.

17. Зотиков Е.А., Бабаева А.Г., Порешина JI. П. Клеточный химеризм и химеризм клетки при трансплантации костного мозга. -Москва.: Хризостом, 2003. 110 с.

18. Карпов С.М., Герасимова М.М., Решетник М.А., Мальченко Н.И. Состояние церебральной гемодинамики в остром и отдаленном периодах черепно-мозговой травмы // Неврологический Вестник, 2004. Т. 36. - С. 8-11.

19. Кирпатовский В.И., Казаченко A.B., Надточин О.Н. Перспективы использования стволовых клеток в лечении острой и хронической почечной недостаточности (обзор литературы) // Урология, 2007. -№6. С. 27-32.

20. Корочкин JI. И., Ревищин A.B., Охотин В.Е. Нейральные стволовые клетки, их значение в восстановительных процессах в нервной системе // Морфология., 2005. — Т. 127. — С. 7-16.

21. Крыжановский Г.Н. Дисрегуляционная патология, М.: Медицина, 2002. С. 386-394.

22. Лищук В.А. Жизнеспособность: принципы управления репарацией // Валеология, 2000. №3. — С. 4-9.

23. Лиознер Л. Д. О проявлениях регенерационной способности млекопитающих // Успехи современной биологии, 1957. -№2.-С. 224-247.

24. Малайцев В.В., Богданова И.М., Сухих Г.Т. Современные представления о биологии стволовой клетки // Архив патологии, 2002. №4. - С. 7-11.

25. Нахаев В. И., Базиева Ф. X., Оншценко Н. А. Использование эфферентных и гибридных перфузионных систем в комплексном лечении острой печеночной недостаточности при вирусном гепатите В // Вестник транспл. и искусств, органов, 1995. №3. - С. 79-81.

26. Онищенко Н. А., Базиева Ф. X., Иванова-Смоленская И. А. и др. Экстракорпоральное подключение систем биоискусственной поддержки печени в комплесном лечении гепатоцеребральной дистрофии // Вестник транспл. и искусств, органов, 1999. №1. - С. 54-59.

27. Отеллин В. А. Морфологические обоснования применения метода нейротрансплантации в клинике. Обзор // Вопросы нейрохирургии, 1999. №4. - С. 32-37.

28. Первакова Э.И. Коррекция восстановительных процессов в пораженной печени при использовании систем биоискусственной поддержки. Автореф. дисс. к.м.н. М., 1998. - 33 с.

29. Полежаев Л.В. Восстановление нерегенерирующих костей черепа у млекопитающих // Известия АН СССР, биол.серия, 1957. -№5.-С. 556-558.

30. Полежаев JI.В. Утрата и восстановление регенерационной способности органов и тканей у животных. М., 1968.-112 с.

31. Полтавцева P.A., Ржанинова A.A., Ревищин А. В. и др. Развитие in vitro нейральных прогениторных клеток мозга эмбрионов человека. Бюлл. эксп. биол. и мед., 2001. Т. 132. - №9. -С. 290-293.

32. Потапов И.В., Крашенинников М.Е., Онищенко H.A. Клеточная кардиомиопластика. // Вестник транспл. и искусств, органов, 2001. №2. - С. 54-62.

33. Пулин A.A., Сабурина И.Н., Репин B.C. Поверхностные маркеры, характеризующие мультипотнтные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК) костного мозга человека // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия, 2008. №3. — С. 25-31.

34. Ревищин A.B., Полтавцева P.A., Марей М.В. и др. Характеристика клеточных кластеров возникающих в культуре диссоциированных клеток эмбрионального мозга человека // Бюлл. эксп. биол. и мед. 2001. №132. - С. 856-860.

35. Репин B.C., Сухих Г.Т. Медицинская клеточная биология // Бюлл. эксп. биол. и мед., 1998. 200 с.

36. Репин В. С., Ржанинова А. А., Шаменков Д. А. Эмбриональные стволовые клетки: фундаментальная биология и медицина. М.: РеМеТекс, 2002. - 220 с.

37. Репин B.C., Сабурина И.Н. Обратимые эпителио-меэенхимальные трансформации клеток в эмбриогенезе ипостнатальном обновлении тканей // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия, 2006. №3. — С. 64-73.

38. Румянцев А.Г., Маочан A.A. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. М.: Медицинское информ. Агентство, 2003. — 910 с.

39. Сабурина И.Н., Репин B.C. 3D культивирование: от отдельных клеток к регенерационной ткани (К вопросу о феномене эпителио-мезенхимальной' пластичности)! // Клеточная Трансплантология и Тканевая Инженерия — 2010. — Т. 5. №2. -С.75-87.

40. Савченко В.Г. Трансплантация костного мозга при острых лейкозах: аргументы за и против // Тер. Архив., 1993. №7. -С. 7-18.

41. Саркисов Д.С. Регенерация и ее клиническое значение. М.: Медицина., 1970. 283с.

42. Скалецкий H.H., Кирсанова JI.А., Загребина О.В. и; др: Получение культур островковых клеток из поджелудочной железы кролика, для трансплантации // Сб.: Трансплантация органов, (Труды съезда трансплантологов). Львов, 1990. - С. 124-125.

43. Скалецкий H.H., Фатеева Н.Л., Сухих Г.Т., Молнар Е.М. Трансплантация культур островковых клеток фетальной поджелудочной железы в лечении инсулинзависимого сахарного диабета. Бюлл. эксп. биол. и мед., 1994. №4. - С. 356-363.

44. Соколова И.Б., Зинькова H.H., Билибина. A.A. и др. Возможности применения клеточной терапии- при лечении ишемического инсульта в эксперименте // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия, 2007. — Т. П. №4. — С. 5463.

45. Сухих Г.Т., Малайцев В.В., Богданова И.М. и др. Мезенхимальные стволовые клетки // Бюлл. эксп. биол и мед., 2002. -Т. 133. -№2.-С. 124-130.

46. Угрюмов М.В. Экспериментальная и клиническая нейротрансплантация современное состояние и перспективы. -Наука Долголетия, 2001. -№1. - С. 9-17.

47. Фриденштейн А.Я., Горская Ю.Ф., Лациник Н. В. и др. Возрастные изменения содержания стромальных клоногенных клеток в кроветворных и лимфоидных органах // Бюл. эксп. биол. и мед., 1999. Т. 127. - №5. - С. 550-553.

48. Цыпин А.Б., Шумаков В.И., Макаров A.A. и др. Клиническое применение экстракорпорального подключения селезенки свиньи в лечении сепсиса // Клиническая хирургия, 1988.-№1.-С. 17-20.

49. Шумаков В.И., Блюмкин В.Н., Скалецкий Н.Н. Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы. М.: Канон, 1995.-382 с.

50. Шумаков В.И., Васильченков А.В., Цыпин А. Б. и др. Природные цитокины новые возможности иммунотерапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Бюлл. эксп. биол. и мед., 2005. - Т. 140. - № 7. - С. 72 - 76.

51. Шумаков В.И., Онищенко Н.А. Биологические резервы клеток костного мозга и коррекция органных дисфункций. Москва.: Лавр., 2009. 307 с.

52. Шумаков В.И., Скалецкий Н.Н. Регуляция углеводного обмена и коррекция его нарушений при сахарном диабете // В кн. Очерки по физиологическим проблемам трансплантологии и применения иск. органов. Тула: Репроникс, 1998. - С. 93 - 118.

53. Яруллин Х.Х. Клиническая реоэнцефалография. М.: Медицина., 1983. 270 с.

54. Ai С., Todorov I., Slovak M.L. et al. Human marrow-derived mesodermal progenitor cells generate insulin-secreting islet-like clusters in vivo // Stem Cells Dev., 2007. V. 16. - P. 757 - 770.

55. Ailhaud G. Extracellular factors, signalling pathways and differentiation of adipose precursor cells // Curr. Opin. Cell Biol., 1990. -V2.-P. 1043-1049.

56. Alison M. R., PoulsomR., Jeffery R. et al. Hepatocytes from non-hepatic adult stem cells // Nature, 2000. V. 406. - P. 257.

57. Alvarez-Dolado M., Pardal R., Garcia-Verdugo J. et al. Fusion of bone-marrow-derived cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes // Nature, 2003. V. 425. - P. 968-972.

58. Andersen R.M., Johansen M., Blaabjerg M. et al. Neural tissue spheres: a microexplant culture method for propagation of precursor cells from the rat forbrain subventricular zone // J. Neurosci. Methods, 2007. V. 165. - P. 55-63.

59. Anjos-Afonso F., Siapati E.K., Bonnet D. In. vivo contribution of murine MSC into multiple cell-types under minimal damage conditions // J. Gell Sci., 2004. V. 117. - P. 5655 - 5664:

60. Anjos-Afonso F., Bonnet D. Nonhematopoietic/endothelial SSEA-1+ cells define the most primitive progenitors in the adult murine bone marrow mesenchymal compartment // Blood, 2007. V. 109. — P. 1298-1306.

61. Arsic N., Mammaeva D., Lamb J. et al. Muscle-derived stem cells isolated as non-adherent population give rise to cardiac, skeletal muscle and neural lineages // Exp. Cell Res., 2008. — V. 314. — P. 12661280.

62. Assmus B., Schachinger V., Teupe C. et al. Transplantation of Progenitor cells and. Regeneration Enhancement in Acute Myocardial Infarction // Circulation, 2002. V. 206. - P. 3009-3017.

63. Atzori L., Poli J., Perra A. Hepatic stellate cells: a star cellsin the liver // Int. J. Cell Biochem. Cell Biol., 2009. V. 41. - P. 16391642.

64. Aurich I., Mueller L.P., Aurich H. et al. Functional integration of hepatocytes derived from human mesenchymal stem cells into mouse livers // Gut., 2007. V. 56. - P. 405-415.

65. Azizi S.A., Stokes D.G., Augelli B.J. et al. Engraftment and migration of human bone marrow stromal cells implanted in the brains of albino rats-similarities to astrocyte grafts // PNAS 1998. V. 95. № 7. -P. 3908-3913.

66. Bachoud-Levi A. C., Bourdet C., Brugieres P. et al. Safety assessment of intrastriatal neural allografts in 5 patients with Huntington's disease // Exp. Neurol., 2000. V. 161. - P. 194-202.

67. Bachoud-Levi A.C., Remy P., Nguyen J. P. et al. Motor and cognitive improvements in patients with Huntington's disease after intracerebral cell transplantation // Lancet., 2000. V. 356. - P. 19751979.

68. Badiavas E.V., Ford D., Liu P. et al. Long-term bone marrow culture and its clinical potential in chronic wound healing // Wound Repair Regen., 2007. -V. 15. P. 856 - 865.

69. Banas A., Yamomoto Y., Teratani T. et al. Stem cell plasticity: learning from hepatogenic differentiation strategies // Dev. Dyn., 2007. V. 236. - P. 3228 - 3241.

70. Barberi T., Willis L.M., Socci N.D. et al. Derivation of multipotent MSC precursors from hESCs // PloS Medicine, 2005. — V. 2. -P. 161-169.

71. Barry F.P., Boynton R.E., Haynesworth S.E. et al. Themonoclonal antibody SH-2, raised against human mesenchymal stem cells, recognizes.an epitope on endoglin (CD 105) // Biochem. Biophys. Res. Com., 1999.-V. 265l.-P. 134-139.

72. Barry F., Boynton R., Murphy M et al. The SH-3 and SH-4 antibodies recognize distinct epitopes on CD73 from human mesenchymal stem cells // Biochem. Biophys. Res. Com., 2001. — V. 289.-P. 519-524.

73. Battista S., Guarnieri D., Borselli C. et al. The effect of matrix composition on ESC differentiation // Biomaterials., 2005. — V. 26.-P. 6192-6207.

74. Becker A., Mc Culloch E., Till J.E. Cytological demonstration of the clonal nature of spleen colonies derived from transplanted mouse marrow cells // Nature., 1963. V. 197. - P: 452-454.

75. Behr R., Heneweer C., Viebahn C. et al. Epithelialmesenchymal transition in colonies of rhesus monkey ESCs: a model for processes involved in gastrulation // Sem Cells, 2005. — V. 23. — P. 805816.

76. Berditchevski F. Complexes of tetraspanins with integrins: more than meets the eye // J. Cell Sei., 2001. -V. 114. P. 4143-4151.

77. Beresford N.N., Bennett J.H., Devlin C. et al. Evidence for an inverse relationship between the differentiation of adipocytic andosteogenic cells in rat marrow stromal cell cultures // J. Cell Sci., 1992. — V. 102.-P. 341-351.

78. Bi B., Schmitt R., Izrailova M. et al. Stromal cells protect against acute tubular injury via an endocrine effect // J. Am. Soc. Nephrol., 2007. V. 18. - P. 2486 - 2496.

79. Bianco P., Ruminicci M., Gronthos S. et al. Bone marrow stromal cells: nature, biology and potential application // Stem Cells, 2001.-V. 10.-P. 180-192.

80. Borue X., Lee S., Grove J. et al. Bone marrow-derived cells contribute to epithelial engraftment during wound healing // Am. J. Pathol., 2004. -V. 165. P. 1767 - 1772.

81. Brazelton T.R., Rossi P.M., Keshet G.I. et al. Turning blood into brain: expression of neuronal phenotypes in adult mice // Science., 2001. V. 290. - P. 1775 - 1779.

82. Brophy C.M., Luebke-Wheeler J.L., Amiot B.P. et al. Rat hepatocyte spheroids formed by rocked technique maintain differentiated hepatocytes gene expression and function // Hepatology, 2009. — V. 49. — P. 578-586.

83. Brouard N., Barrandon Y. Male cells in female recipients of hematopoietic-cell transplant // N. Eng. J. Med., 2002. V. 347. - P. 218-220.

84. Bruder S.P., Horowitz M.C., Mosca J.D., Haynesworth S.E. Monoclonal antibodies reactive with human osteogenic cell surface antigens // Bone, 1997. V. 21. - P. 225-235.

85. Bruno S., Grange C., Deregibus M.C. et al. MSC-derived microvesicles protect against acute tubular injury // J. Am. Soc. Nephrol., 2009. V. 20. - P. 1053 - 1067.

86. Bruscia E.M., Ziegler E.G., Price J.E. et al. Engraftment of donor-derived epithelial cells in multiple organs following bone marrow transplantation into newborn mice // Stem Cells, 2006. — V. 24. — P. 2299 -2308.

87. Brzoska M., Geiger H:, Gauer S. et al. Epithelial differentiation of human adipose tissue-derived adult stem cells // Biochem. Biophys. Res. Comms., 2005. -V. 330. P. 142 - 150.

88. Buhring H.J., Battula V.L., Treml S. et al. Novel markers for the prospective isolation of human MSC // Ann. N. Y. Acad. Sci., 2007. -V. 1106.-P. 262-271.

89. Cairo M.S., Wagner J.E. Placental and/or umbilical cord blood: an alternative source of hematopoietic stem sells for transplantation//Blood, 1997. V. 90. - P. 4665-4678.

90. Caplan A. I. Mesenchymal stem cells // J. Ortho. Res., 1991. -V. 9.-№5.-P. 641-650.

91. Caplan A.I. Osteogenesis imperfecta, rehabilitation medicine, fundamental research and mesenchymal stem cells // Connect. Tissue

92. Res., 1995.-V. 31.-P. 9-14.

93. Caplan A.I., Dennis J.E. Mesenchymal stem cells as trophic mediators // J. Cell Biochem., 2006. V. 98. - № 5 . - P. 1076-1084.

94. Capone C., Frigerio S., Fumagalli S. et al. Neurosphere-derived cells exert a neuroprotective action by- changing the ischemic microenvironment // PloS ONE., 2007. V. 2. - P. 373.

95. Cardosso W.V. Lung morphogenesis revisited: old facts versus new ideas // Dev. Dyn., 2000. V. 219. - P. 121 - 130.

96. Carlsson J., Nilsson K., Westermark B. et al. Formation and growth of multicellular spheroids of human origin // Int. J. Cancer., 1983. -V. 31.-P. 523-533.

97. Carter R.A., Wicks I.P. Vascular cell adhesion molecule 1 (CD 106): a multifaceted regulator of joint inflammation // Arthritis Rheum., 2001. -V. 44. P. 985-994.

98. Castro-Malaspina H., Gay R.E., Resnick G. et al. Characterization of human bone marrow fibroblast colony-forming cells (CFU-F) and their progeny // Blood, 1980. V. 56. - P. 289-301.

99. Chang C., Niu D., Zhou H. et al. MSCs contribute to insulin producing cells upon microenvironmental manipulations in vitro // Transpl. Proc., 2007. V. 39. - P. 3363-3368.

100. Chao K.S., Chao K.F., Fu Y.S. et al. Islet-like clusters derived from MSC in Wharton jelly of the human umbilical cord for transplantation // PLoS. ONE, 2008. V. 3. - P. 1451-1457.

101. Chen M.H., Chen Y.J., Liao C.C. et al. Formation of salivary acinar cell spheroids in vitro above a polyvinyl alcohol-coated surface // J. Biomed. Mater. Res., 2009. -V. 90. P. 1068-1072.

102. Chen X.D., Qian H.Y., Neff L. et al. Thy-1 antigen expression by cells,in the osteoblast lineage // J. Bone Miner. Res., 1999. -V. 14.-P. 362-375.

103. Chen Y., Dong X.J., Zhang G.R. et al. Transdifferentiation of mouse BM cells into hepatocyte-like cells // Cytotherapy, 2006. — V. 8. — P. 381 -389.

104. Chopp M, Zhang X.H., Li Y. et al. Spinal cord injury in rat: treatment with bone marrow stromal cell transplantation // NeuroReport, 2000.-V. 11(13).-P. 3001-3005.

105. Chun M.H. Serum signaling factors and spheroids // Crit. Rev.Oncol. Hematol., 2000. V. 36. - P. 89-98.

106. Chun-mao H., Su-yi W., Ping-ping S. Human BM-MSC differentiate into epidermal like cells in vitro // Differentiation, 2007. — V. 75.-P. 292-298.

107. Cibelli J.B., Grant K.A., Chapman K.B. et al. Parthenogenetic stem cells in nonhuman primates // Science, 2002. V. 295.-P. 819.

108. Clark B.R., Keating A. Biology of bone marrow stroma // Ann. N.Y. Acad. Sci., 1995. -V. 770. P. 70-78.

109. Colter D.„ Class, R., Digirolamo C.M., Prockop D.J. Rapid expansion of recycling stem cells in cultures of plastic-adherent cells fromhuman bone marrow // PNAS, 2000. V. 97. - P. 3213-3218.

110. Colter D.C., Sekiya L., Prockop D.J. Identification, of a subpopulation of rapidly self-renewing and multipotential adult stem cells in colonies of human marrow stromal cells // PNAS, 2001. — V. 98. -P. 7841-7845.

111. Conget P. A., Minguell J J. Phenotypical and functional properties of human bone marrow mesenchymal progenitor cells // J. Cell Physiol., 1999. V. 181. - P. 67-73.

112. Conley B.J., Traunson A.O., Mollard R. Human embryonic stem cells form embryoid bodies containing visceral endoderm-like derivatives // Fetal Diagn. Ther., 2004. V. 19. - P: 218 - 223.

113. Coppi P.D., Bartsch G., Siddiqui M.M. et al. Isolation of amniotic stem cells lines with potential' for therapy // Nat. Biotechnol., 2007. V. 25. - №1. - P. 100-106.

114. Cornier J.T., zur Nieden N.I., Rancourt D.E. et al. Expansión, of undifferentiated murine embryonic stem cells as aggregates in suspension culture bioreactors // Tissue Eng., 2006. — V. 12. — P. 32333245.

115. Cottrill C.P., Archer C.W., Wolpert L. Cell sorting and hondrogenic aggregate formation in micromass culture // Dev. Biol., 1987. V. 122. — P. 503-515;

116. Cunha G.R. Mesenchymal-epithelial' interactions: past, present and future // Differentiation, 2008. V. 76. - P. 578-586.

117. Curcio E., Salerno S., Barbieri G. et al. Mass transfer metabolic reactions in hepatocyte spheroids cultured in rotating wall gaspermeable membrane syste // Biomaterials, 2007. — V. 28. №36. — P. 5287-5297.

118. Da Silva Meirelles L., Chagastelles P.C., Nardi N.B. Mesenchymal stem cells reside in vitually 11 post-natal organs and tissues // J.Cell Sei., 2006. V. 119. - P. 2204 - 2213.

119. Dazzi F., Harwood N.G. Potential of mesenchymal stem cell therapy // Curr. Opin. Oncol., 2007. V. 19. - P. 650 - 655.

120. Dean C., Ito M., Makarenkova N.P. et al. BMP-7 regulates branching morphogenesis of the lacrimal gland by promoting mesenchymal proliferation and condensation // Development, 2004. — V. 131.-P. 4155-4165.

121. Demetriou A.A., Rozga J., Podesta L. et al. Early clinical experience with a hybrid bioartificial liver // Scand J. Gastroenterol., 1995. V. 30.-№ 208.-P. 111-117.

122. Dennis J.E., Carbillet J.P., Caplan A.I., Charbord P. The STRO-1+ marrow cell population is multipotential // Cells Tissues Organs, 2002. -V. 170. P. 73-82.

123. Deschaseaux F., Charbord P. Human marrow stromalprecursors are alpha 1 integrin subunit-positive // J. Cell Physiol., 2000. -V. 184. -№3. -P. 319-325.

124. Devanesan A.I., Laughlan K.A., Girn H.R. Endothelial progenitor cell as a therapeutic opton in peripheral arterial diseases // Eur. J. Vascul. Endovascul. Surg., 2009. V. 38. - P. 475 - 481.

125. Devine S.M., Cobbs C., Jennings M. et al. MSCs distribute to a wide range of tissues following systemic infusion into non-human primates // Blood., 2003. -V. 101. -P. 2999-3001.

126. Dezawa M., Hoshino M., Nabeshima Y. Marrow stromal cells: implications in health and disease in the nervous system // Curr. Opin. Mol.Med., 2005. -V. 5 P. 723-732.

127. Di Meglio F., Nurzhinska D., Casteldo C. In vitro cultured progenitors and precursors of cardiac cell lineages from human normal and ischemic heart // Eur. J. Histochem., 2007. V. 51. - P. 275 - 282.

128. Diaz-Florez L., Gutierrez R., Madrid J.F. Adult stem cells and repair through granulation tissue // Front. Biosci., 2009. V. 14.- P. 1433-1470.

129. Djordjevic B., Lange C.S. Cell-cell interactions in ESC spheroids maintained in suspension // Acta Oncol., 2006. — V. 45. — P. 373-375.

130. Doherty M., Boot-Handford R.P., Grant M.E., Canfield A.E.1.entification of genes expressed during the osteogenic differentiation of vascular pericytes in vitro // Biochem. Soc. Trans., 1998. — V. 26. № l(Suppl 4).

131. Evans G.S., Flint N., Somers A.S. et al: The development of a method for the preparation of rat intestinal: epithelial, cell primary culture//J. Cell Sei., 1992. .-V. 101. P. 219-231.

132. Falanga V., Iwamoto S., Chartier M. et al. Autologous bone marrow-derived cultured mesenchymal stem cells delivered in a! fibrin spray, accelerate healing» in murine and human cutaneous wounds // Tissue Eng., 2007. V. 13. - P. 1299 - 1312.

133. Falanga V. Bone marrow cell can manipulate healing // Blood., 2009. V.1T3: - P. 952-953.

134. Ferrari G, Cusella-De Angeles G., Coletta M. et al. Muscle regeneration by bone marrow-derived myogenic progenitors // Science., 1998. V. 279: - P. 1528-1530.

135. Fjellbirkeland L., Bjerkvig A., et al. Non-adhesive stationary organ culture of human bronchial mucosa // Am. J: Resp. Cell Mol. Biol., 1996.-V. 15.-P. 197-206.

136. Fox I.G., Strom S.C. To be or not to be: generation ofhepatocytes from cells outside the liver // Gastroenterology, 20081 — V. 134.-P. 878-881.

137. Freeman T.B., Gicchetti F., Hauser R. A. et al. Transplanted fetal striatum in Huntington disease: phenotypic development and lack of pathology // Proc.Natl. Acad. USA., 2000. V. 97. - P. 13877-13882.

138. Friedenstein A J., Chailakhjan R.K., Lalykina K.S. The development of fibroblast colonies in monolayer cultures of guinea-pig bone marrow and spleen cells // Cell Tissue Kinet., 1970. — V. 3. — P. 393-403.

139. Fu X., Fang L., Li X. et al. Enhanced wound-healing quality with bone marrow mesenchymal stem cells autografting after skin injury // Wound Repair Regen., 2006. V. 14. - P. 325 - 335.

140. Fujii H., Hirose T., Oe S. et al. Contribution of bone marrow cells to liver regeneration after partial hepatectomy in mice // J. Hepatol., 2002. V. 36, - P. 653 - 659.

141. Funderburgh M.L., Du Y., Funerburgh J. Primary keratocytes form spheroid bodies in vitro // Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 2005. — V. 46.-P. 298-301.

142. Gage F. Mammalian CNS // Science, 2000. V. 287. - P. 1433-1438.

143. Gao X., Song L., Shen K. et al: Transplantation of bone marrow derived cells promotes pancreatic islet repair in diabetic mice // Biochem. Biophys. Res. Comms., 2008. -V. 371. -P: 132 137.

144. Garcia-Pacheco J.M, Oliver C., Kimatrai M. et al. Human decidual stromal cells express CD34 and STRO-1 and are related to bone marrow stromal precursors // Mol: Hum. Reprod., 2001. — V. 7. — P. 1151-1157.

145. Garzoni L.R., Rossi M J., de Barros A.P. et al. Dissecting coronary angiogenesis: 3D culture of cardiomyocytes with endothelial or mesenchymal cells // Exp. Cell Res., 2009. V. 315. - P. 3406-3418.

146. Gati I., Danielsson O., Betkark T. Spheroid-like structures in cultures of muscle biopsies // Neuromusc. Disorders, 2007. V. 17. — P. 876-882.

147. Gati I ., Danielsson G., Betmark T. et al. Culturing of diagnostic muscle biopsies as spheroid-like structures: a pilot study of morphology and viability // Neurol Res., 2009, Aug.5. Epub ahead ofprint.

148. Gerecht S., Burdick J.A., Ferreira R.S. et al. Hyaluronic acid hydrogel for controlled self-renewal and differentiation of human embryonic stem cells // Proc. Natl. Acad. Sci. US., 2007. V. 104. - P. 11298-11303.

149. Gibbons H.M., Oragunow M. Adult human brain cell culture for neuroscience research // Int. J. Biochem. Cell Biol., 2010. — V. 42. -№6.-P. 844-856.

150. Gilette J.M., Larochelle A., Dunbar C.E. et al. ntracellular transfer of signaling endosomes regulates an ex vivo bone marrow niche //Nat. Cell Biol., 2009. -V. 11. -P. 303 310.

151. Gilliot P.V., Cook H.T., Pusev C.D. et al. Transplantation of human fetal mesenchymal stem cells improves glomerulopathy in a collagen type I alpha 2-deficient mouse // J. Pathol., 2008. V. 214. - P. 627 - 636.

152. Giordano A., Galderisi U., Marino I.R. From the laboratory bench to the patient's bedside: an update on clinical trials with mesenchymal stem cells // J. Cell Physiol., 2007. V. 211. - P. 27-35.

153. Gonzalez P., Epstein D.L., Luna C. et al! Characterization of free-floating, spheres from human trabecular meshwork cell culture in vitro // Exp. Eye Res., 2006; V. 82. - P. 959-967.

154. Goodwin U.S., Bicknese A.R., Chien S.N. et al. Multilineage differentiation activity by cells isolated from umbilical cord blood: expression of bone, fat, and neural markers // Biol. Blood Marrow Transplant., 2001. V. 7. -№11.- P. 581-588.

155. Gregory C.A., Ylostalo J., Prockop D.J; Adult bone marrow stem/ progenitor cells (MSCs) are preconditioned by microenvironmental «niches» in culture: a twostage hypothesis for regulation of MSG fate // Sci. STKE., 2005. V. 2005. - № 294. - P. 37.

156. Griffith L.G., Swartz M.A. Capturing complex 3D tissue physiology in vitro // Molecular Cell Biology, 2006. V. 7. - P. 211224:

157. Grobstein C. Mechanisms of organogenetic tissue interaction // J. Natl. Cancer Inst. Monogr., 1967. V. 26. - P. 219-299.1791 Gronemeyer H., Muturski R. Molecular mechanisms of retinoid action // Cell. Molec. Biol. Letts., 2001. V. 6. - P. 3 - 52.

158. Gronthos S., Franklin D.M, Leddy H.A. et al. Characterization^ of surface protein expression'on human adipose tissue-derived stromal cells // J. Cell. Physiol., 2001. V. 189. - P. 54-63.

159. Gronthos S., Zannettino A.C., Hay SJ. et al. Molecular and cellular characterisation of highly purified stromal stem cells derived from human bone marrow // J. Cell Sei., 2003. V. 116. - P. 1827-1835.

160. Guo J.K., Schedl A., Krause D.S. Bone marrow transplantation can attenuate the progression of mesangial sclerosis // Stem Cells, 2006. V. 24. - P. 406 - 415.

161. Guo J.K., Ardito T.A., Kashgarian M. et al. Prevention of mesangial sclerosis by bone marrow transplantation // Kidney Int., 2006. -V. 70. — P. 910-913.

162. Gussoni E., Soneoka Y., Strickland C. et al. Dystrophin expression in the mdx mouse restored by stem cells transplantation // Nature, 1999. V. 401. - P. 390-394.

163. Haas S., Weidner N., Winker J. Adult stem cell therapy in stroke // Curr. Opin. Neurol., 2005. V. 18. - P. 59-64.

164. Hader C., Marlier A., Cantley L. Mesenchymal-epithelial transition in epithelial response to injury: the role of FoxC2 // Oncogene, 2009. — V. 131.-P. 1-10.

165. Hamazaki T., Oka M., Yamanaka S. et al. Aggregation of ESCs induces Nanog repression and primitive endoderm differentiation // J. Cell Sei., 2004. V. 117. P. 5681 - 5686.

166. Hay E.D., Zuk A. Transformation between epithelium1 and mesenchyme: normal, pathological and experimentally induced // Am. J. Kidney Dis., 1995. V. 26. - P. 678-690.

167. Haynesworth S.E., Baber M.A., Caplan A.I. Cell surface antigens on human marrow-derived mesenchymal cells are detected by monoclonal antibodies. Bone, 1992. — V. 13. — P. 69-80.

168. Hermann A., Gastl R., Liebau S. et al. Efficient generation of NSC-like cells from adult human bone marrow stromal cells // J. Cell Sci., 2004. V. 117. - P. 4411 - 4422.

169. Herrera M.B., Bussolati B., Bruno S. et al. Mesenchymal stem cells contribute to the renal repair of acute tubular epithelial injury //Int. J: Mol. Med., 2004. -V. 14. P. 1035 - 1041.

170. Herzog E.L., Krause D.S. Engrafltment of marrow-derived epithelial cells: the role of fusion // Proc. Am. Thorac. Soc., 2006. — V. 3. -P. 691-695.

171. Herzog E.L., Van Arnam J., Hu B. et al. Threshold of lung injury required for the appearance of marrow-derived lung epithelia // Stem Cells, 2006. V. 24. - P. 1986 - 1992.

172. Hess D.C., Hill W.D., Martin-Studdard A. et al. Bone marrow as a source of endothelial cells and NeuN-expressing cells afterstroke // Stroke., 2002: V. 33. - №5. - P. 1362-1368.

173. Hisatomi Y., Okumura K., Nakamura K. et al. Flow cytometric isolation of endodermal progenitors from mouse salivary gland differentiate into hepatic and pancreatic lineages // Hepatology, 2004.-V. 39. -P. 667-675.

174. Hoem D., Dalen H., Andren-Sandberg A. et al. Nonadhesive organ culture of human exocrine pancreatic cells" with their stroma // Pancreas, 2002. V. 26. - P. 71-77.

175. Hoffman R.M. To do culture in 2D or 3D? That is the question II Stem Cells, 1993.- V. 11.- P. 105-111.

176. Howson K.M., Aplin A.C., Gelati M. et al. The postnatal rataorta contains pericyte progenitor cells that form spheroidal colonies in suspension culture // Am. J. Physiol. Cell Physiol., 2005. V. 289. - P. 1396-1407.

177. Hwang N.S., Varghese S., Lee H.J. et al. In vitro commitment and. functional regeneration using hESC-derived MSCs // Proc. Natl. Acad. Sci. US, 2008. -V. 105. P. 20641-20646.

178. Hudson L.G., Newkirk K.M., Chandler H.L. et al. Cutaneous wound reepithelialization is compromised in mice lacking functional Slug (Snail2) // J. Dermatol. Sci., 2009. V. 56 - P. 19-26.

179. Humphreys B.D., Bonventre J.V. MSC in acute kidney injury // Ann.Rev. Med., 2008. V. 59. - P. 311-325.

180. Hung S.C., Chen N.J., Hsieh S.L. et al. Isolation and characterization of size-sieved stem cells from human bone marrow // Stem Cells, 2002. V. 20. - P. 249 - 258.

181. Hunt P., Robertson D., Weiss D. et al. A single bone-marrow-derived stromal cell type supports in vitro growth of early lymphoid and myeloid cells // Cell., 1987. -Y. 48. P. 997-1007.

182. Javanzon E.H., Keswani E.G., Badillo A.T.et al. Enhanced epithelial gap closure and increased angiogenesis in wounds of diabetic mice treated with adult murine bone marrow stromal progenitor cells // Wound Rep.Regen., 2007. V. 15. - P. 350 - 359.

183. Iversen P. O., Hjeltnes N., Holm B. et al. Depressed immunity and impaired proliferation of hematopoietic progenitor cells in patients with complete spinal cordiinjury // Blood, 2000. V. 96. - №6. -P. 2081-2083.

184. Ivey K.N., Muth A., Arnold J. et al. Micro-RNA regulation of cellilineages in mouse and human-ESCs and MSCs // Cell Stem Cell, 2008.-V. 2:-P. 219-229.

185. Jabbar A.A., Kazarian T., Hakobyan N., Valentino L.A. Gangliosides promote platelet adhesion and facilitate neuroblastoma cell adhesion under dynamic conditions simulating blood flow // Pediatr. Blood Cancer., 2006. V. 46. P. 292-299.

186. Ji J.F., He B.P., Dheen S.T., Tay S.S: Interactions of chemokines and chemokine receptors mediate the migration of mesenchymal stem cells to the impaired site in the brain after hypoglossal nerve injury // Stem Cells, 2004. V. 22.-P. 415-427.

187. Joyner C.J., Bennett: A., Triffitt J.T. Identification and enrichment of human osteoprogenitor cells by using: differentiation stage-specific monoclonal antibodies // Bone, 1997. — V. 21. № 1. — P. 1-6.

188. Juarez J., Bendall L., Bradstock K. Chemokines and their receptors as therapeutic targets: the role of the SDF-1 /CXCR4 axis // Curr. Pharm. Des., 2004. V. 1. - P. 1245-1259.

189. Kang S.K., Jun E.S;, Bae Y.C. et al. Interactions between human adipose stromal cells and mouse NSC // Dev. Brain Res., 2003. —1. V. 145.-P. 141-149:

190. Kato V., Tani T., Sotomaru Y. et al. 8 calves cloned from somatic cells of single adult // Science, 1999. Y. 288. - P. 2095-2098.

191. Ke Z., Zhou F., Wang L. et al. Down-regulation of Wnt signaling could promote bone marrow-derived mesenchymal stem cells, to differentiate into hepatocytes // Biochem. Biophys.Res. Comms., 2008. V. 367. - P.1 342 - 349.

192. Keller G. The hemangioblast // Cold Spring Harbon, New York: Cold Spring Harbon Laboratory Press, 2001. P: 329-348.

193. Keim. J.M., Dijonov V., Ittner M. Design of custom shaped-' vascularized microtissues using spheroids as a minimal building units // Tissue Eng., 2006. -V. 12. P. 2151-2160.

194. Kim S., Honmou O., Kato K. et al. Neural differentiation potential of peripheral blood and bone marrow-derived MSCs // Brain Res., 2006. Y. 1123. - P. 27 - 33.

195. Kimura Y., Matsunami H., Inoue T. et al. Cadherin-11 expressed in association,with mesenchymal morphogenesis, in the head, somite and limb bud of early mouse embryos // Dev. Biol., 1995. — V. 169:-P. 347- 358.

196. Kishimoto T., Kikutani G. Leukocyte Typing VI. White cell1 differentiation antigens // Garland Publishing Inc. NY. London, 1997.

197. Kobayashi H., Kawakami K., Asashima M. et al. Sixl and

198. Six4 are essential for Gdnf expression in the metanephric mesenchyme and ureteric bud formation, while Sixl deficiency alone causes mesonephric-tubule defects.// Mech. Dev., 2007. V. 124. - P. 290 -303.

199. Koc O.N., Day Jl, Nieder M. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell * infusion for treatment of metachromatic leukodystrophy (MLD) and Hurler syndrome (MPS-IH) // Bone Marrow Transplant:, 2002. — V. 30.-P. 215-222.

200. Kolf C.M, Cho E., Tuan R.S. Biology of adult mesenchymal stem cells: regulation of niche, self-renewal and differentiation, // Arthritis Research & Therapy, 2007. V. 9. - № 1. - P. 204.

201. Kopen G.C., Prockop D.J., Phinney D.G. Marrow stromal cells migrate throughout forebrain and cerebellum; and they differentiate into astrocytes after injection into neonatal mouse brains // PNAS, 1999. -V. 96. -№ 19.-P. 10711-10716.

202. Kotton D.N., Ma B.Y., Cardoso W.V. et al. Bone marrow-derived progenitor of lung alveolar epithelium // Development, 2001. — V. 128.-P. 5181-5188.

203. Krause D.S., Theise N.D:, Collector M.I. et al. Multi-organ and multi-lineage engraftment by a single bone-marrow derived stem cell //Cell, 2001.-V. 105.-P. 369-377.

204. Krause D.S. Engraftment of bone marrow-derived epithelial cells // Ann. N. Y. Acad. Sci., 2005. V. 1044. - P. 117 - 124.

205. Krause D., Gantley L.G. Bone marrow plasticity revisited: protection or differentiation in kidney tubules? // J. Clin. Invest., 2005. — V. 115. — P. 1705 -1708.

206. Kubota A., Nishida K., Nakashima K. et al. Conversion of mammalian Muller glial cells into a neuronal lineage by in vitro aggregate- culture // Biochem. Biophys. Res. Com., 2006.- V. 351. — P. 514-520.

207. Kucia M, Ratajczak J., Ratajczak M.Z. Bone marrow as a source of circulating CXCR4+ tissue-committed» stem cells // Biol. Cell., 2005.-V. 97.-P. 133-146.

208. Kuwashima Y., Yamada T., Saio M. et al. Formation and growth of multicellular spheroids in medium containing low concentration of agarose // Cancer Letters, 1993. — V. 71. — P. 31-36.

209. Kuznetsov S.A., Krebsbach P.H., Satomura K. et al. Single-colony derived strains of human marrow stromal fibroblasts form bone after transplantation in vivo // J. Bone Miner. Res., 1997. — V. 12. № 9. -P. 1335-1347.

210. Kuznetsov S.A., Mankani M.N., Gronthos S.et al. Circulating skeletal stem cells // J. Cell Biology, 2001. V. 153. - №5. - P. 11331140.

211. Laib A.M., Bartol A., Alajati A. et al. Spheroid-based human endothelial cell microvessel formatio in vivo // Nat. Protoc., 2009. — V. 4.-P. 1202-1215.

212. Lamouiy F.M., Croitoru-Lamoury J., Brew B,J. Undifferentiated mouse mesenchymal stem cells spontaneously express neural and stem cell markers Oct-4 and Rex-1 // Cytotherapy, 2006. — V. 8.-P. 228-242.

213. Layer R.G., Willbold E. Regeneraion of the avian retina by retinospheroid technology // Progr. Retinal Eye Res., 1994. — V. 13. — P.197.207.

214. Lee R.H., Hsu S.C., Munoz J. et al. A subset of human rapidly self-renewing marrow stromal cells preferentially engraft in mice //Blood, 2006.-V. 107.-P. 2153-2161.

215. Levy Y.S., Stroomza M., Melamed E., Offen O. Embryonic and adult stem cells as a source for cell therapy in Parkinson's disease // J. Mol. Neurosci., 2004. V. 361. - P. 353-386.

216. Li M.L., Aggler J., Farson O.A. Influence of reconstituted basement membrane and its components on casein gene expression and secretion in mouse mammary epithelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci US, 1987. V. 84. — P. 136-140.

217. Li X., Xu X., Lin Q. et al. Bone marrow mesenchymal stem cells differentiate into functional cardiac phenotypes by cardiac microenvironment // J.Mol. Cell Cardiol., 2007. V. 421 - P. 295 - 303.

218. Liechty K.W., MacKenzie T.C., Shaaban A.F. et al. Human mesenchymal cells engraft and demonstrate site-specific differentiation after in utero transplantation in sheep // Nat. Med., 2000. — V. 6. — P. 1282 -1286.

219. Liechty K.W., MacKenzie T.C., Shaaban A.F. et al. Human MSCs engraft and demonstrate site-specific differentiation after in utero transplantation in sheep // Nat. Med., 2002. V. 11. - P. 1282 - 1286.

220. Lin R.Z., Chou L.F., Chien C-C.M. et al. Dynamic analysis hepatoma spheroid formation: roles of E-cadherin and bl-integrin // Cell and tissue Research., 2006. V. 324. - №3. - P. 411-422.

221. Lin R.Z., Chang H.Y. Recent advances in 3-D-multicellularspheroid culture for biomedical research // Biotechnology, 2008. — V. 3. -P. 1172-1184.

222. Liu Z.J., Zhuge Y., Velazquez O.C. Trafficking and differentiation of Mesenchymal Stem Cells // J. of Cellular Biochemistry, 2009.-V. 106.-P. 984-991.

223. Locatelli F., Corti S., Donadoni C. et al. Neural differentiation of murine bone marrow Thy-1 and Sca-1 positive cells // J. Hematotherapy Stem Cell Res., 2003. V. 12. - P. 727 - 734.

224. Long S.H., Smith J., Hyde C. Differentiation of prostate epithelial cell cultures by matrigel/stromal cell glandular reconstruction // In Vitro Cell Dev. Anim., 2006. V. 42. - P. 273-280.

225. Lu O., Mahmood A., Wang L. et al. Adult bone marrow stromal cells administered intravenously to rats after traumatic brain injury migrate into brain and improve neurological outcome // Regeneration and Transplantation., 2001. — V. 35. — P. 559-563.

226. Lumelsky N., Blondel O., McKey R. et al. Differentiation of ESCs to insulin-secreting cells similar to pancreatic islets // Science, 2001.-V.292. -P. 1389 1393.

227. Madras N., Gibbs A.L., Zhou Y. et al. Modeling stem cell' development by retrospective analysis of gene expression profiles in single progenitor derived colonies // Stem Cells, 2002. — V. 20: — P. 230 — 240:

228. Mahmood A., Lu D., Qu C. et al. Human marrow stromal cell treatment provides long-lasting benefit after traumatic brain injury in rats // Neurosurgery., 2005. V. 57. - P. 1026-1031.

229. Malin D., Kim I.M., Boetticher E. et al. Forkhead box F1 is essential for migration of mesenchymal cells and directly induces integrin-beta3 expression // Mol. Cell Bioli, 2007. V. 27. - P. 2486 -2498.

230. Marga F., Neagu A., Kostzin I. et al. Developmental Biology and Tissue Engineering // Birth Defects Res. Part C., 2007. — V. 81. — P. 320-328.

231. Martinez C., Hofmann T.J., Marino R. et al. Human bone marrow mesenchymal stromal cells express the neural ganglioside GD2: a novel surface marker for the identification of MSCs // Blood, 2007. — V. 109.-P. 4245-4248.

232. Martinez-Estrada O.M., Munoz-Santos Y., Julve J. et al. Human adipose tissue as a source of Flkl+ cells: new method of differentiation and expansion // Cardiovasc. Res., 2005. —V. 65. — P. 328 -333.f

233. Masaki Hi, Nishida T., Kitajima S. et al. Developmental pluripotency associated 4 (DPPA4) localized in active chromatin inhibits1.mESC differentiation into a primitive ectoderm lineage // J. Bioll Chem.,2007. V. 282. - P. 33034-33042.

234. Matsumoto S., Okumura K., Ogata A. et al. Isolation of tissue progenitor cells from duct-ligated« salivary gland of swine // Cloning Stem Cells, 2007. V. 9. - P. 176-190.

235. McCullough B., Peppa D., Monk P.N. etal. A role for C063 in signal transduction // Immunol., 1996. V. 89.(Suppll : OM 114).269.* Miller B.E. Michelson S. Tumor micro-ecology and competitive interactions // J. Theoret. Biol., 1987. V. 128 - P. 233-246.

236. Mimura T., Amano S., Yokoo S. et al. Isolation and distribution of rabbit keratocyte precursors // Mol. Vision., 2008! — V. 14.-P. 197-208.

237. Mironov V., Visconti R:R., Kasjanov V. et al. Organ printing: spheroids as a building blocks // Biomaterials, 2009. — V. 30. — P. 2164-2174.

238. Miyake K., Medina K.L., Hayashi S. et al. Monoclonal antibodies to Pgpl /CD44 block lympho-hemopoiesis in long-term bone marrow cultures // J. Exp. Med., 1990. V. 171. - № 2. - P. 477-488.

239. Mohamadnejad M., Alimoghaddam K., Mohyeddin-Bonab M. et al. Phase 1 trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in patients with decompensated liver cirrhosis // Arch. Iran Med., 2007. -V. 10. P. 459 - 466

240. Mohr J.C., Pablo J.J., Palecek S.P. 3D microwell culture of human ESC // Biomaterials, 2006. V. 27. - P. 6032-6042.

241. Morales J., Alpaugh M.L. Gain in cellular organization of inflammatory breast cancer: a 3D in vitro model that mimics the in vivo metastasis // BMC Cancer, 2009. V. 9. - P. 462-469.

242. Morigi M., Imberti B., Zoja C. et al. MSC are renotropic, helping to repair the kidney and improve function in acute renal failure // J. Am. Soc. Nephrol., 2004.-V. 15.-P. 1794-1804.

243. Morrison S.J., Weissman I.L. The long term repopulating subset of hematopoietic stem cells is deteministic and isolable by phenotype // Immunity, 1994. V. 1. - P. 661-673.

244. Moscona A., Moscona H. The dissociation and aggregation of cells from organ rudiments of the early chick embryos // J. Anat., 1952. V. 86. - P. 287-303.

245. Moscona A.A. Tissues from dissociated cells // Sci. Amer., 1959.-V. 200.-P. 132-134.

246. Murray P., Edgar D. Regulation of the differentiation and behavior of EE-endoderm by basement membranes // J. Cell Sci., 2000. — V. 114.-P. 931-939.

247. Murry C. H., Soonpaa M., Reinecke H. et al. Haematopoietic stem cells do not trans-differentiate into cardiac myocytes in myocardial infarcts // Nature, 2004. V. 428. - P. 664-668.

248. Nardi N.B. All the adult stem cells, where do they all come from? An external source for organ specific stem cell pool // Med. Hypotheses, 2005. -V. 64. P. 811 - 817.

249. Neufeld D.A. Formation of prechondrogenic mesenchymal cell aggregates in the regenerating newt limb // Dev. Biol., 1982. — V. 93. -P. 36-42:

250. Ninomiya H., Winklbauer R. Epithelial coating controls mesenchymal shape change through tissue-positioning effects and reduction of surface- minimizing tension // Nat. Cell Biol., 2008. — V. 10.-P. 61-71.

251. Nomura T., Ashihara E., Tateishi K. et al. Skeletal myosphere derived progenitor cell transplantation promotes neovascularization in sarcoglycan knock down cardiomyopathy // Biochem. Biophys. Res. Com., 2007. V. 352. - P. 668 - 674.

252. Novotny N.M., Ray R., Markel T.A. et al. Stem cell therapy in myocardial repair and remodeling // J. Am. Coll. Surg., 2008.( doi. 10.1016/j.jamcollsurg. 2008. 04. 013).

253. Nussler A., Konig S., Ott M. et al. Present status, and perspective of cell-based therapy for liver diseases // J. Hepatol., 2006.-V. 45.-P. 144-159.

254. Nygren J., Jovinge S., Breitbach M. et al. Bone-marrow-derived hematopoietic cells generate cardiomyocytes at a low frequency through cell fusion, but not trans-differentition // Nature Medicine, 2004.- V. 105. P. 494-501.

255. Oertel M., Schafritz D.A. Stem cells, cell transplantation and liver repopulation // Biochem. Biophys. Acta., 2008. — V. 1782. — P. 61

256. Oh J:Y., Kim M.K., Shin M.S. et al. The anti-inflammatory and. anti-angiogenic role of mesenchymal stem cells in corneal wound healing following chemical injury // Stem .Cells, 2008. V. 26. - P. 1047 - 1055.

257. Oh S.K., Chen A.K., Mok Y. et al. Long-term microcarrier suspension cultures of hESCs // Stem Cell Res., 2009. V. 2. - P. 219230.

258. Okugawa Y.,. Hirai Y. Overexpression of extracellular epimorphin leads to impaired epidermal differentiation in HaCaT keratnocytes //J. Invest. Dermatol., 2008.(doi. 10.1038/jid.2008. 22):

259. Ong S.Y., Dai H., Leong K.W. Hepatic differentiation potential of commercially available human mesenchymal stem cells // Tissue Eng., 2006. V. 12. - P. 3477 - 3485.

260. Doyle M.J., Siissel L. Nkx2:2 regulates^ beta-cell function in the mature islets // Diabetes., 2007. V. 56. - P. 1999 - 2007.

261. Orlic Dl, Kajstura J., Chimenti S. et al. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium //Nature, 2001. V. 410. - P. 701-705.

262. Orschell- Traycoff C.M., Hiatt K., Dagher R.N. et al. Homing and engraftment potential of Sca-1 (+ )lin( -) cells fractionated on the basis of adhesion molecule expression and position in cell cycle // Blood, 2000. -V. 96. P. 1380rl387.

263. Ortiz L.A., Gambelli F., McBride C. et al. MSG engraftment in lung is enhanced in response to bleomycin exposure and ameliorates its fibrotic effects // Proc. Natl. Acad. Sci. US, 2003. V. 100. - P. 8407-8411.

264. Ouyang A., Ng R., Yang S.T. et al. Long term culturing of undifferentiated ESCs in conditioned media and 2D fibrous matrices // Stem Cells, 2007. V. 25. - P. 447-454.

265. Owen M, Friedenstein A.J. Stromal stem cells: marrow-derived osteogenic precursors // Proceedings of a symposium held at the Ciba Foundation. London. Oct. 13-15, 1987. London: John Wiley & Sons, 1988.-V. 136.-P. 42-60.

266. Palmes D., Skawran S., Spiegel H.U. Acute liver failure: from bench to bed-side // Transpl. Proc., 2005. V. 37. - P. 1628 -163K

267. Panoskaltsis-Mortari A., Tram K.V., Price A.P. et al. A new murine model for bronchiolitis obliterans post-bone marrow transplant // Am. J. Respir. Grit. Care Med., 2007. V. 176. - P. 713 - 723.

268. Paguet-Durand F., Tan S., Bicker G. Turning teratocarcinoma cells into neurons: rapid differentiation of NT-2 cells in floating spheres // Dev. Brain Res., 2003. V. 142: - P. 161-167.

269. Pedersen J.K., Nelson S.B., Jorgensen M.C. et al. Endodermal expression of Nkx6 genes depends differentially on Pdxl // Dev. Biol., 2005. V. 288. - P. 487 - 501.

270. Penick K.J., Solchaga L.A., Welter J.F. High-throughput aggregate culture system to assess the chondrogenic potential of mesenchymal stem cells // Biotechniques, 2005. — V. 39. №5. — P. 687691.

271. Perco P., Oberbauer R. Kidney injury molecules -1 (KEM-l)as a biomarker of acute kidney injury in renal transplant recipients I I Nat. Clin. Practice. Nephrology, 2008.(doi. 10.1038/ncpneph0828).

272. Pereira R.F., Halford K.W., O'Hara M.D. et al. Cultured adherent cells from marrow can serve as long-lasting precursor cells for bone, cartilage, and lung in irradiated mice // PNAS, 1995. — V. 92. № 11.-P. 4857-4861.

273. Perin E.C., Geng Y.J., Willerson J.T. Adult stem cell therapy in perspective // Circulation, 2003. V. 107. - P. 935-938.

274. Pittinger M.F., Mackay A.M., Back S.C., et al., Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells // Science, 1999. — V. 284.-P. 143-147.

275. Poole T. Y., Finkelstein E. B., Cox C. M. The role of FGF and VEGF in angioblast induction and migration during vascular development // Dev. Dyn., 2001, V. 220. - P. 1-17.

276. Post S., Abadallah B.M., Bentzon J.F. et al. Demonstration of the presence of independent pre-osteoblastic and pre-adipocytic cell populations in bone marrow derived MSCs // Bone, 2008. — V. 43. — P. 32-39.

277. Potapova I.A., Gaudette G.R., Brink P.R. et al. Mesenchymal stem cells support migration, extracellular matrix invasion, proliferation and survival of endothelial cells in vitro // Stem Cells, 2007. — V. 25. — P. 1761-1768.

278. Potten C. Stem cells in gastrointestinal epithelium: numbers, characteristics and death // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B., 1998. V. 353. -P. 821-830.

279. Poulsom R., Forbes S.J., Hodivala-Dilke K. et al. Bonemarrow contributes to renal parenchymal turnover and regeneration // J. Pathol., 2003. V. 195. - P. 229 - 235.

280. Pozzobon M., Picolli M., Ditadi A. et al. Mesenchymal stem cells can be derived from CD 133+ cells: implication for therapy // Stem Cell Dev., 2009. V. 18, - P. 497-507.

281. Prindull G., Zipori D. Environmental guidance of normal and tumor cell plasticity: epithelio-to-mesenchymal transitions as a paradigm // Blood, 20041 V. 8. - P. 8-12.

282. Prockop D.J., Gregory C.A., Spees J.L. et al. One strategy for cell and gene therapy: harnessing the power of adult stem cells to repair tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. US, 2003. Y. 100. - P. 11917 - 1 ¿923.

283. Prockop D.J. Repair of tissues by adult stem/progenitor MSCs: cjntroversies, myths and changing paradigms // Mol.Ther., 2009. -V. 17.-P. 939-946.

284. Prockop D.J. Marrow stromal cells as stem cells for nonhematopoietic tissues // Science, 1997. — V. 276. — P. 711-774.

285. Prockop D.J., Olson S.D. Clinical trials with adult stem/progenitor cells fortissue repair: let's not overlook some essential precautions // Blood, 2007. V. 109. - P. 3147-3151.

286. Quesenberry P.J., Abedi M., Aliotta J. et al. Stem cell plasticity: an overview // Blood Cells Molec. Dis., 2004. — V. 32. — P. 14.

287. Quesenberry P.J., Dooner M.S., Aliotta J.M. et al. Stem cell plasticity revisited: the continuum marrow model and phenotype changes mediated by microvesicles//Exp. Hematol., 2010. — V. 38. —1. P. 581 592.

288. Raiteri M. Functional pharmacology in human brain // Pharmacol. Rev., 2006. -V. 58. P. 162-193.

289. Ramburan A., Govender D. Cadherins and catenins in pathology // Curr. Diagnost. Pathol., 2002. V. 8. - P. 305 - 317.

290. Ringden O., Uzunel M, Rasmusson I. et al. Mesenchymal stem cells for treatment of therapy-resistant graft-versus-host disease // Transplant., 2006. -V. 81. -P. 1390-1397.

291. Roche S., Richard M.J., Favrot M.G. Oct-4, Rex-1, and Gata-4 expression in human' MSC increase the differentiation efficiency but not hTERT expression // Ji Cell Biochem., 2007. V. 101. - P. 271 -280.

292. Ryan E.A., Paty B.W., Senior P.A. et al. Five-year follow-up after clinical islet transplantation // Diabetes., 2005. V. 54. - №7. - P. 2060-2069.

293. Ryan P., Foty R.A., Kohn J. et al. Tissue spreading on implantable substrates is a competitive outcome of cell-cell as cell-substratum adhesivity // Proc. Natl. Acad. Sei. US, 2001. V. 98. - P. 4323-4327.

294. Safford K.M., Safford S.D., Gimble J.M. et al. Characterization of neuronal/glial differentiation of murine adipose-derived adult stromal cells // Exp. Neurol., 2004. V. 187. - P. 319 -328.

295. Sauerzweig S., Munsch T., Lessmann V. et» all A populationiof serum deprivation-induced bone marrow MSCs express markers typical for embryonic and neural1 stem cells // Exp. Cell Res., 2009. — V. 315. -№k- P. 50-66.

296. Schaison G., Eden O.B., Henze G. et al. Recommendations on the use of colony-stimulating factors in children: Condusion of European panel // Evro. J. Pediatr., 1998. V. 157. - P. 955-966.

297. Schuppan D., Afdal N.H. Liver chirrosis // Lancet., 2008. — V. 371.-P: 838-851.

298. Sekiya I., Larson B.L., Smith J.R. et al. Expansion of human adult stem cells from bone marrow stroma: conditions that maximize the yields of early progenitors and evaluate their quality // Stem,Cells, 2002. -V. 20. P. 530 - 541.

299. Shantsila E., Watson T., Lip G.Y. et al. Endothelial progenitors, in cardiovascular disorders // J. Am. Coll. Cardiol., 2007. — V. 49.-P. 741-752.

300. Shipp M.A., Look A.T. Hematopoietic differentiation antigens that are membrane-associated enzymes: cutting is the key! // Blood, 1993. -V. 82. № 4. -P. 1052-1070.

301. Shiota M., Heike T., Haruyama M. et al. Isolation and characterization of bone marrow-derived mesenchymal'progenitor cells with myogenic and neuronal properties // Exp.Cell Res., 2007. — V. 313. -P. 1008-1023.

302. Shook D., Keller R. Mechanisms, mechanics and function of epithelio-mesenchymal transition in early development // Mech. Dev., 2003.-V. 120.-P. 1351-1383.

303. Simmons P J., Torok-Storb B. Identification of stromal cell precursors in human bone marrow by a novel monoclonal antibody, STRO-1 //Blood, 1991. -V. 78: -PI 55-62.

304. Slack J.M. Stem cells in epithelial tissues // Science, 2000. -V. 287.-P. 1431-1433.

305. Slorach E.M., Campbell F.C., Dorin J.R: A mouse model of intestinal stem cell function and regeneration // J. Cell Sci., 1999. — V. 112.-P. 3029-3038.

306. Smith A.N., Willis E., Chan V.T. et al. MSCs induce dermal fibroblast response to injury // Exp. Cell Res., 2010. V. 316. - P. 48-54.

307. Smith- J.R., Pochampally R., Perry A. et al. Isolation of a highly clonogenic and multipotential subtraction of adult stem cells»from, bone marrow stroma // Stem Cells, 2004. V. 22. - P. 823-831.

308. Smith D.A., Monk P.A., Partridge L.J. Antibodies against human CD63 activate transfected rat basophilic leukemia (RBL -2H3) cells //Mol.Immunol., 1995. -V. 32. -P. 1339-1344.

309. Soria B., Roche- E., Bema G. et al. Insulin secreting cells derived from ESC normalize glycemia in diabetic rats // Diabetes, 2000. V. 49.-P. 157-162.

310. Sordi V., Malosio M.L., Marchesi F. et al. Bone marrow mesenchymal stem cells express a restricted set of functionally active chemokine receptors capble of promoting migration to pancreatic islets // Blood, 2005. -V. 106. P. 419-427.

311. Spees J.L., Olson» S.D., Ylostalo J. et al. Differentiation, cell fusion and nuclear fusion during ex vivo repair of epithelium by human adult stem cells from bone marrow stroma // Proc. Natl. Acad. Sci. US, 2003.-V. 100.-P. 2397-2402.

312. Staindler D.A., Pincus D:W. Stem cells and neuropoiesis in the adult human brain // Lancet., 2002. V. 359. - P. 1047 - 1054.

313. Stauer B.E., Kornowski R. Stem cell Therapy in perspective // Ciculation, 2003. V. 107. - P. 929-934.

314. Steinberg M.S. Reconsttution of tissues by dissociated cells: some morphogenetic tissue movements and the sorting out of embryonic cells may have a-common explanation // Science, 1963. — V. 141. — P. 401-408

315. Steinberg M.S. Differential adhesion and morphogenesis: a modern view // Curr. Opin. Genet. Dev., 2007. V. 17. - P. 281-285.

316. Stojkovich P., Lako M., Stewart R. et al. An autogenic feeder cells system that efficintly supports growth of undifferentiated hESCs // Stem Cells, 2005. V. 23. - P. 306-314.

317. Sussel L., Kalamaras J., Hartigan-O'Connor D.G. et al. Mice lacking the homeodomain transcription factor Nkx2.2 have diabetes due to arrested differentiation of pancreatic beta cells // Development, 1998. -V. 125.-P. 2213-2221.

318. Sutherland R.M. Cell and environment interactions in tumor genesis: the multicell spheroid model // Science, 1988. — Y. 240.' — P. 177-184.

319. SykovaE., Jendelova P. Migration, fate and in vivo imaging of adult stem cells in the CNS // Cell Death and Differentiation., 2007. -V. 14.-P. 1336-1342.

320. Syn W.K., Omenetti A., Abdelmalek M. SHH-mediated epithelio-mesenchymal transition and fibrogenic rehair in non-alkoholic fatty liver disease // Gastroenterology, 2009. -V. 167. P. 1478-1488.

321. Szilvassy S.J., Meyerrose T.E., Grimes B. Effects of cell cycle activation on the short-term engraffcment properties of ex vivo expanded murine hematopoietic cells // Blood, 2000. -V. 95. P. 28292837.

322. Tait I.S., Flint N., Cambell F.C. et al. Generation of neomucosa in vivo by transplantation of dissociated rat postnatal small intestinal epithelial cells // Differentiation, 1994. — V. 56. — P. 91100.

323. Takahashi K., Mitsui M., Takeuchi K. et al. Preservation of the characteristics of the cultured human type 2 alveolar epithelial cells // Lung, 2004. V. 182. - P. 213-228.

324. Takezawa T., Mori Y., Yonaha T. et al. Characterization of morphology and cellular metabolism during spheroid formation // Exp. Cell Res., 1993. -V. 208. P. 430-441.

325. Tay Y.C., Wang Y., Kairaitis L. et al. Can murine diabetic nephropathy be separated from superimposed acute renal failure? // Kidney Int., 2005. V. 68. - № 1 - P. 391-398.

326. Temple S., Alvares-Buylla A. Stem cells in the adult mammalian central' nervous system I I Curr. Opin. Neurobio. Pathol., 1999:-V. 9:-P. 135-141.

327. Terai S., Ishikawa T., Omori K. et al. Improved liver function in patients with liver cirrhosis after autologous bone marrow cell infusion therapy // Stem cells, 2006. V. 24. - № 10. - PI 2292-2298.

328. Tesei A., Zoli W., Arienti C. et al: Isolation of stem/progenitor cells from normal lung tissue of adult humans // Cell Prolif., 2009. V. 42. - P. 298-308.

329. Teunissen C.E. Whole brain spheroids cultures as a model to study the development of NO-synthase guanylate cyclase signal transduction // Brain Res., 2000. V. 125. - P. 99-115.

330. Theise N.D., Saxena R., Portmann B. et al. The canals of Hering and hepatic stem cells in humans // Hepatology, 1999: V. 30. -P. 1425-1433.

331. Thiery J.P., Sleeman J.P. Complex networks orchestrate epithelio- mesenchymal transition // Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2006. — V. 7.-P. 131-141.

332. Thiery J.P., Acloque H., Huang R.Y. et al. Epithelial-to-mesenchymal transitions in development and disease // Cell, 2009. — V. 139.-P. 871-890.

333. Thiese N.D., Krause D.S. Toward a new paradigm of cell plasticity // Leukemia, 2002. V. 16. - P. 542 - 548.

334. Theise N.D. Perspective: stem cells react! Cell lineages as complex adaptive system // Exp. Hematol., 2004. — V. 32. — P. 25 — 27.

335. Till J.E. and McCullough E.A. A direct measurement of theradiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells // Radiat. Res., 1961.-V. 21.-P. 778-782.

336. Timper K., Seboek D., Eberhardt' M. et al. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells differentiate into insulin, somatostatin, and glucagon expressing cells // Biochem. Biophys. Res. Comms., 2006. V. 341. - P. 1135 - 1140.

337. To L.B., Haylock D.H., Simmons P.J. et al. The biology and clinical used of blood stem cells // Blood, 1997. V. 89. - P. 2233-2258.

338. Tondreau T., Lagneaux L., Oejeneffe M. et al. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells already express specific neural proteins before any differentiation // (Differentiation., 2004. V. 7. - P. 319-326.

339. Torisawa Y., Takagi A., Nashimoto Y. A multicellular spheroid assay to realize spheroid formation, culture-and'viability assay on a chip // Biomaterials, 2007. V. 28. - P. 559-566.

340. Tran S.D., Pillemer S.R., Dutra A. et al., Differentiaion of human bone marrow-derived cells into buccal epithelial cells in vivo: a molecular analytical study // Lancet, 2003. V. 361. - P. 1084-1085.

341. Tsuchiya H., Kitoh H., Sugiura F. et al. Chondrogenesis enhanced by over-expression of Sox-9 gene in the mouse MSCs // Biochem. Biophys. Res. Comms., 2003. -V. 301. P. 338 - 343.

342. Urbich C., Dimmeler S. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology // Circ. Res., 2004. — V. 95. -P. 343-353.

343. Ushida S., Yokoo E., Yanagi Y. et al. Sphere formation and expression of neural proteins by human corneal stromal cells in vitro // Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 2005. -V. 46. P. 1620-1625.

344. Varan i J., Perone V., Warner R.L. et al. Vascular tube formation on matrix-metallo-proteinase- damaged collagen? // Br. J. Cancer., 2008. V. 98. - P. 1646 - 1652.

345. Verfaillie C.M. Adhesion receptors as regulators of the hematopoietic process // Blood, 1998. V. 92. -P. 2609-2612.

346. Versari D., Lerman A., Lerman L.O. The importance of reendothelialization after arterial injuries // Curr. Pharm., 2007.- V. 13.-P. 1811-1824.

347. Wagner W., Ho A.D. Mesenchymal stem cell preparations -comparing apples and oranges // Stem Cell Rev., 2007. — V. 3. — P. 239 — 248.

348. Wakitani S., Saito T., Caplan A.I. Myogenic cells derived from rat bone marrow mesenchymal stem cells exposed to 5-azacytidine // Muscle Nerve, 1995.-V. 18. №12.-P. 1417-1426.

349. Walsh K., Megyesi J., Hammond R. Human CNS. tissue cultures: a historical review and examination of recent advances // Ncurobiol. Dis., 2005. V. 18. - P. 2-18.

350. Wang G., Bunnell B.A., Painter R.G. et al., Adult stem cells from bone marrow stroma differentiate into airway epithelial cells: potential therapy for cystic fibrosis // Proc. Natl. Acad. Sci. US, 2005. — V. 102.-P. 188-191.

351. Wang W., Itaka K., Ohba S. et al. 3D spheroid cultur system on micropatterned substrates for improved differentiation efficiency of multipotent mesenchymal' stem cells // Biomaterials, 2009. — V. 30. — P. 2705-2715.

352. Wautier F., Wislet- Gendebien S., Chanas G. et al. Regulation of nestin expression by thrombin and cell' density in cultures of bone mesenchymal stem cells and radial glial cells // BMC Neurosci., 2007.-V. 8.-P. 104- 106.

353. Weber K. T., Pick R., Jalil J.E. et ah Patterns of myocardial fibrosis//J. Mol. Cell. Cardiol., 1989.-V. 21 (Suppl.V). P. 121-131.

354. Weinlich M., Baumstark C., Usta E. et al. Human duodenal spheroids for non-invasive intracellular pH measurement andt guantification of regulation mechanisms under physiological conditions // In Vitro Cell Dev., 2002. V. 38. - P. 7-13.

355. Weissman J:F. Stem cells: units of development, units of regeneration and units in evolution // Cell. 2000. V. 100. - P. 157-168.

356. Welter J. F., Solchaga L.A., Penick K.J. Simplification of aggregate culture of human mesenchymal stem cells as a chondrogenic screening assay // Biotechniques, 20071 V. 42. - P. 732-737.

357. Wiesmann A., Behring HJ., Mentrup C., Wiesmann H.P. Decreased CD90 expression in human mesenchymal stem cells by applying mechanical stimulation // Head'& Face Medicine, 2006. — V. 2. -P. 8.

358. Whitlock C.A., Tidmarsh G.F., Muller-Sieburg C. et al. Bone marrow stromal'cell line with lymphopoietic activity express high levels of a neoplasia-associated molecule // Cell, 1987. V. 48. - P. 1009-1021.

359. Willbold E., Berger J., Reinicke M. et al. On the role of Muller glia cells in histogenesis: Only retinal spheroids, but not tectal, telencephalic and cerebellar spheroids evelop histiotypical patterns // J. Hirnforsch., 1997. V. 38. - P. 383-388.

360. Wilson M.S., Wynn T.A. Pulmonary fibrosis: pathogenesis, etiology and regulation // Nature Immun., 2009. —V. 2. — P. 103-113.

361. Woodbury D., Schwarz E.J., Prockop D.J., Black I.B. Adult rat and human bone marrow stromal cells differentiate into neurons // J. Neurosci. Res., 2000. V. 61. - № 4. - P. 364-370.

362. Wu X., Miyake K., Medina K.L. et al. Recognition of murine integrin beta 1 by a rat anti-stromal cell monoclonal antibody // Hybridoma, 1994. -V. 13. № 5. - P. 409-416.

363. Wu Y., Chen L., Scott P.G. et al. Mesenchymal stem cells enhance wound healing through differentiation and angiogenesis // Stem Cells, 2007. V. 25. - P. 2648 - 2659.

364. Yakoo T., Kawamura T. Ex vivo regeneration of the murine kidney from human mesenchymal stem cells // Kidney Int., 2005. — V. 68.-P. 1967-1973.

365. Yamada Y., Kioussi C., Schubert F.R. et al. Regulated expression of Brachyury (T), Nkxl.l and Pax genes in embryoid bodies // Biochem. Biophys. Res. Comms., 1994. V. 199. - P. 552 - 563.

366. Yang J., Weinberg R.A. Epithelial-mesenchymal transition: at the crossroads of development and tumor metastasis // Dev. Cell., 2008.-V. 14.-P. 318-328.

367. Yashimora K., Shigeura T., Matsumoto D. et al. Characterization of freshly isolated and cultured cells derived' from the fatty and fluid portion of liposuction aspirates // J. Cell. Physiol., 2006. — V. 208. — P. 64 -76.

368. Yau T.M., Tomita S.H., Weisel R.D. et al. Beneficial* effect of autologous cell Transplantation on infarcted Heart function: comparison between bone marrow stromal cells and Heart Cells // Ann. Thorac. Surg., 2003. V. 75. - P. 169-177.

369. Ye J., Yao K., Kim J.C. Mesenchymal stem cell transplantation in a rabbit corneal alkali'burn model: engraftment and involvement in wound healing // Eye., 2006. V. 20. - P. 482 - 490.

370. Yim E.K., Wen J., Leong K.W. Enhanced extracellular matrix production and differentiation of hESCs derivatives in biodegradable poly-caprolactone-co-ethyl ethylenephosphate scaffold // Acta Biomaterialia., 2006. V. 2. - P. 365-376.

371. Yoo J.U., Barthel T.S., Nishimura K. et al. The chondrogevic potential of human bone-marrow-derived mesenchymal progenitor cells // Journal of Bone and Joint Surgery., 1998. V. 80-A(12). - P. 17451757.

372. Yoo H.J., Yoon S.S., Park S. et al. Production and characterization of monoclonal antibodies to mesenchymal stem cells derived from human bone marrow // Hybridoma (Larchmt.), 2005;. — V. 24. P. 92-97.

373. Yuasa C., Tomita Y., Shono M. et al. Importance of cell aggregation for expression of liver functions and regeneration demonstrated with the primary cultured hepatocytes // J. Cell. Physiol., 1993.-V. 156.-P. 522-530.

374. Zhang C., Saatman K.E., Royo N.C. et al. Delayed transplantation of human neurons following brain injury in rats: a long-term graft survival and behavior study // J. Neurotrauma., 2005. — V. 22. -P. 1456-1474.

375. Zipori D. MSCs: harnessing cell plasticity to tissue and organ repair // Blood Cell Mol. Dis., 2004. V. 33. - P. 211-215.

376. Zipori D. The stem state: mesenchymal plasticity as a paradigm // Curr. Stem Cell Res. Ther., 2006. -V. 1. P. 95-102.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.