Этиологическая структура, лечение и исходы кандемий у детей с онкогематологическими заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Калинина, Ирина Игоревна

• Калинина, Ирина Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Калинина, Ирина Игоревна

Введение

Список используемых сокращений

Глава I. Обзор литературы

1.1. Определение и эпидемиология кандидемии

1.2. Этиология и патогенез

1.3. Клиническая картина

1.4. Диагностика

1.4.1. Клинические и инструментальные методы

1.4.2. Лабораторная диагностика

1.5. Чувствительность

1.6. Профилактика

1.7. Терапия

1.7.1. Терапия системными антимикотиками

1.7.2. Удаление центрального венозного катетера

1.7.3. Применение G-CSF, трансфузии донорских гранулоцитов

1.7.4. Коррекция факторов риска

1.8. Повторные эпизоды

1.9. Прогноз

Глава II. Материалы и методы исследования

2.1. Критерии включения в исследование

2.2. Анализируемая группа пациентов

2.3. Диагностические исследования

2.3.1. Культуральные методы исследования

2.3.2. Лабораторные исследования

2.3.3. Инструментальные исследования

2.3.4. Лабораторный мониторинг

2.4. Определение понятий

2.5. Критерии оценки эффективности терапии

2.6. Статистическая обработка

Глава III. Результаты

3.1. Анализ исходных характеристик исследуемой группы пациентов

3.2. Анализ этиологической структуры кандидемий и 64 чувствительности грибов рода Candida к противогрибковым препаратам у детей с онкогематологическими заболеваниями

3.2.1. Candida albicans

3.2.2. Candida non-aibicans

3.2.3. Эпидемическая «вспышка» кандидемий

3.2.4. Анализ чувствительности грибов рода Candida

3.3. Терапия кандидемии

3.3.1. Противогрибковая терапия

3.3.2. Назначение колоние - стимулирующих факторов при 80 необходимости, применение трансфузий донорских гранулоцитов. Восстановление гемопоэза

3.3.3. Удаление ЦБК, и/или источника контаминации

3.4. Вторичная противогрибковая профилактика

3.5. Развитие повторных эпизодов кандидемии

3.6. Исходы кандидемии

3.7. Анализ летальных исходов

3.8. Общий исход

3.9. Клинические примеры

Глава IV. Обсуждение полученных результатов 100 Выводы 113 Практические рекомендации 116 Список использованной литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Этиологическая структура, лечение и исходы кандемий у детей с онкогематологическими заболеваниями»

Актуальность исследования

Интенсивная химиотерапия, иммуносупрессивная терапия и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) являются основой современной терапии лейкемий, апластических анемий и врожденных иммунодефицитных синдромов у детей. Главными осложнениями такой терапии, существенно ухудшающими прогноз основного заболевания, являются вирусные, бактериальные и грибковые инфекции. Особая роль принадлежит грибковым инфекциям, которые, несмотря на усовершенствование методов ранней диагностики и появление ряда эффективных антимикотиков, остаются важнейшей и нерешенной проблемой детской гематологии/онкологии [70, 103, 106, 130, 133].

Несмотря на тенденцию к изменению этиологической структуры и повышение доли плесневых грибов самыми частыми возбудителями инвазивных микозов (ИМ) у детей по-прежнему являются грибы рода Candida. В структуре ИМ доля кандидозов составляет 20-40% [27, 68, 212].

В настоящее время известно более 150 видов грибов рода Candida, однако лишь немногие из них являются значимыми патогенами у человека. Наиболее распространенным возбудителем является С. albicans, но за последние 15-20 лет отмечено значительное увеличение доли инфекций, вызываемых С. поп — albicans: С. tropicalis, С. parapsilosis, С. glabrata, С. krusei и др. Вероятной причиной изменения этиологической структуры инвазивных кандидозов (ИК) является широкое применение азольных антимикотиков, активных в отношении С. albicans, для профилактики и эмпирической терапии фебрильных эпизодов у онкогематологических больных, у которых С. albicans составляет только 15-35% [105, 188].

Инвазивный кандидоз характеризуется тяжелыми клиническими проявлениями и высокой атрибутивной летальностью - 10-50% [119, 128, 193, 204, 214]. Известно, что развитие кандидемии и острого диссеминированного кандидоза (ОДК) сопровождается повышением, вероятности летального исхода почти в два раза [ 192]. Общая- летальность при кандидемии и ОДК составляет 20-80% [6,122], при. этом: атрибутивная' летальность (т.е; связанная: только с кандидемией и ОДК) - 33-38% [23, 204]. У онкогематологических больных при развитии-кандидемии атрибутивная летальность составляет 33% [128].

Наиболее распространенными! вариантами- ИК являются; кандидемия и хронический -диссеминированный кандидоз (ХДК) (гепатолиенальный кандидиаз), которые составляют 75-90% всех случаев. ИК [27,68]. Большинство возбудителей кандидемии и диссеминированного кандидоза, составляют С. albicans (15-60%), С. pampsilosis (5-40%), G. glabrata (5-25%), G. tropicalis (515%)., С. krusei (3-7%). Примерно 3-7% возбудителей составляют С. lusitaniae, G. quilliermondii, С. kefyr и прочие [78, 103, 176].

Вид Candida spp. коррелирует с чувствительностью к антимикотикам. Вторичная устойчивость Candida spp. к антимикотикам развивается редко, как правило, при длительном и повторном применении противогрибковых препаратов у иммунокомпрометированных больных. Определение вида возбудителя и чувствительности к антимикотикам следует проводить у всех больных с кандидемией и ИК., Больных с онкогематологическими заболеваниями^ в аплазии, кроветворения относят к высокому риску развития инвазивных микозов. Диагностика; основана на выявлении Candida spp. из крови, и других, . стерильных' в: норме субстратов, эффективные стандартизированные серологические методы диагностики не разработаны [3, 12, 193]. Необходимо определить вид возбудителя, поскольку от этого зависит. выбор противогрибкового препарата. Адекватность противогрибковой терапии у пациентов высокой группы риска: с ИК имеет особое значение в связи с тяжестью клинических проявлений и высокой атрибутивной летальностью.

Важным компонентом лечения является устранение факторов .риска (удаление центрального венозного катетера (ЦВК), коррекция нейтропении, отмена или снижение дозы глюкокортикостероидов (ГКС) и т.д.).: .Выбор противогрибкового препарата зависит от клинического состояния, возраста больного, наличия нейтропении, вида возбудителя и его чувствительности к противогрибковым препаратам. При назначении антимикотиков следует учитывать эпидемиологическую ситуацию в данном лечебном учреждении [2, 3, 43, 124, 157, 212]. Преимущество комбинированной противогрибковой терапии препаратами разных фармакологических классов остается дискутабельным [157, 43, 123, 212].

На сегодняшний день остается нерешенным целый ряд вопросов, касающихся риска развития, диагностики и лечения кандидемий у пациентов с гематологическими/онкологическими заболеваниями, важнейшими среди которых являются: 1) оптимальная методика забора крови (из центрального венозного катетера (ЦВК) и/или периферической вены) для проведения микробиологического анализа; 2) необходимость удаления ЦВК у пациентов с кандидемией; 3) вклад терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF) и коррекции нейтропении в успешное лечение; 4) роль колонизации различных локусов организма грибами рода Candida, как фактора риска развития кандидемии.

В России достоверные данные о заболеваемости, клинических особенностях, профилактике и терапии кандидемий у детей с онкогематологическими заболеваниями отсутствуют, что и послужило поводом для проведения данного исследования. Цель исследования

Разработать оптимальный протокол лечения кандидемий у детей с различными онкогематологическими заболеваниями на основании ретроспективного анализа этиологической структуры и клинического течения кандидемий, а также анализа эффективности применения противогрибковой профилактики и терапии.

Задачи исследования

1. Изучить частоту и этиологическую структуру кандидемий у детей с онкогематологическими заболеваниями.

2. Изучить частоту встречаемости, источники и особенности течения эпидемических «вспышек» кандидемий. Сравнить спектр возбудителей, клиническое течение и исход кандидемий при эпидемических и спорадических случаях.

3. Изучить клинические особенности кандидемий: длительность эпизода кандидемии; частоту развития септического шока; спектр органных поражений; частоту, риск развития и характеристики повторных эпизодов.

4. Изучить чувствительность изолятов грибов рода Candida к антимикотикам различных классов и ее корреляцию с клиническим течением и ответом на терапию.

5. Изучить частоту встречаемости контаминации грибами рода Candida дистального конца центрального венозного катетера при кандидемиях и оценить необходимость забора крови из периферической вены.

6. Изучить инициальные факторы риска неблагоприятного исхода кандидемий у онкогематологических пациентов.

7. Изучить клинические исходы кандидемий в зависимости от удаления центрального венозного катетера, источника контаминации, разрешения гранулоцитопении.

Научная новизна

Научная новизна работы заключается в том, что впервые в России проанализированы результаты первичной профилактики и современной антимикотической терапии кандидемий у детей с онкогематологическими заболеваниями. Показано, что основными характеристиками, оказывающими влияние на прогноз кандидемии, являются: статус основного гематологического заболевания (наличие либо отсутствие ремиссии), наличие нейтропении, нахождение пациента в отделении реанимации и интенсивной терапии на момент развития эпизода кандидемии; удаление ЦБК и восстановление гемопоэза у пациентов, находящихся в нейтропении. Показана неэффективность противогрибковой профилактики при кандидемии, вызванной инокуляцией микромицетов в кровоток из контаминированных растворов. Показано, что кровь, взятая из центрального венозного катетера, является адекватным субстратом для проведения микологического исследования, что делает нерациональным забор крови из периферической вены. Практическое значение

На основании данных, полученных в настоящем исследовании показано, что профилактика системными антимикотическими препаратами должна проводиться больным высокой группы риска и при проведении вторичной противогрибковой профилактики необходимо учитывать чувствительность к антимикотикам грибов рода Candida, выделенных при первом эпизоде; забор крови для проведения микробиологического исследования может быть выполнен из центрального венозного катетера; всем больным с кандидемией показано раннее удаление ЦБК; больным, находящимся в нейтропении, показано проведение стимуляции гемопоэза G-CSF. Определен алгоритм действий во время возникновения эпидемии кандидемий, вызванных редкими видами грибов рода Candida: поиск и удаление внешнего источника контаминации, правильная терапевтическая тактика. Выявлены инициальные факторы риска неблагоприятного исхода при возникновении кандидемии (статус основного заболевания, наличие нейтропении и нахождение пациента в отделении реанимации на момент развития эпизода кандидемии). Апробация работы

Апробация работы проведена на заседании Ученого совета ФНКЦ ДГОИ 12.04.2011 г. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых "Современные проблемы гематологии и трансфузиологии" март 2011 года. Публикации: по теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Калинина, Ирина Игоревна

Выводы

1. 1) Частота кандидемий в отделениях гематологии за период исследования с 2002 по 2009 гг. составила 1 случай на 120 госпитализированных пациентов в год.

2) Этиологический спектр кандидемий был представлен: С. guilliermondii (29,5%), С. parapsilosis (23%), С. albicans (18,2%), С. pelliculosa (16%), С. krusei (4,5%), С. kefyr, С. tropicalis, С. lusitaniae, С. colliculosa — по 2,2%.

2. 1) Значительную долю в структуре кандидемий - 14 из 43 (33%) занимали эпизоды в рамках эпидемических «вспышек». Для 10 из 14 эпидемических эпизодов кандидемии был установлен источник - контаминированный инфузионный раствор.

2) Без учета эпидемических случаев спектр кандидемий был представлен следующим образом: С. albicans (28%), С. parapsilosis (25%), С. guilliermondii (17%), С. pelliculosa (14%), более редкие штаммы (С. krusei — 7%, С. tropicalis, С. lusitaniae,С. kefyr — по 3%). При развитии эпидемий наиболее часто определяемыми штаммами были - С. guilliermondii (36%), С. parapsilosis (27%) и другие штаммы С. поп — albicans, штаммов С. albicans получено не было.

3) Основным клиническим симптомом при развитии эпидемии достоверно чаще была лихорадка у 12 из 14 пациентов vs 14 из 25 (р = 0,02), а вне эпизодов эпидемии, множественные органные поражения у 10 из 25 пациентов vs 0 из 14 пациентов при развитии эпидемии (р — 0,01). Атрибутивная летальность при развитии эпидемических «вспышек» составила 0, в отличие от кандидемии, не связанной с таковыми (умерли 6 пациентов) р = 0,05. Таким образом кандидемии, развившиеся в результате контаминации из единого источника имеют благоприятное течение при правильной тактике ведения пациентов и устранении источника контаминации.

3. 1) Наиболее частыми клиническими проявлениями кандидемии были: лихорадка - 100%; пневмония - 30%; эндокардит - 9,3%; ПОН - 7%; септический шок; ХДК и поражение кожи - по 4,7%, менингит — 2,35%.

Септический шок достоверно чаще встречался у пациентов с кандидемией, вызванной грибами рода С. albicans 2 случая у 5 пациентов vs С. поп — albicans - О из 32 пациентов (р = 0,028).

2) Медиана длительности кандидемии во всей группе составила 5(1- 67) дней.

3) Зарегистрировано 9 (21%) повторных эпизодов кандидемии и выявлено формирование вторичной резистентности к ранее используемым препаратам у 50% штаммов. Семь из 9 эпизодов повторных кандидемии были купированы при применении системных антимикотиков.

4. 1) При анализе чувствительности 44 штаммов грибов рода Candida, полученных в гемокультуре, было выявлено, что устойчивы к флуконазолу были 20 (45,5%), к итраконазолу - 19 (43,2%), 14 (31,8%) штаммов были устойчивы к этим двум препаратам. Четыре из 8 штаммов (50%) С. albicans были устойчивы к флуконазолу. Наиболее устойчивая in vitro к противогрибковым препаратам была С. guilliermondii: из 13 штаммов 10 были устойчивы к каспофунгину (из них 8 устойчивы к трем препаратам: каспофунгину, итраконазолу и флуконазолу).

2) Несмотря на устойчивость грибов рода Candida к каспофунгину при 5 эпизодах кандидемии при использовании данного препарата был достигнут положительный клинический и микробиологический эффект.

5. Только в 2 случаях из 19 когда было проведено микробиологическое исследование удаленного дистального конца центрального венозного катетера получен рост одного и того же штамма грибов рода Candida из крови забранной из ЦВК и с дистального конца катетера. Следовательно, в подавляющем большинстве случаев кандидемии у детей с онкогематологическими заболеваниями не являются катетер - ассоциированными.

6. 1) При проведении монофакторного анализа выявлены инициальные факторы риска, ухудшающие прогноз кандидемии у онкогематологических больных:

- статус основного заболевания: период развернутых клинических проявлений -купировано 16 из 17 ЭК, ремиссия - купированы все 16 ЭК, прогрессия — из 10 ЭК купировано только 5 (р = 0,0000);

- наличие нейтропении на момент развития кандидемии (р = 0,04);

- нахождение пациента в отделении реанимации, в сравнении с гематологическим отделением (р = 0,016).

2) Не оказали статистически достоверных различий на исход кандидемии:

- возраст больного (р = 0,5);

- продолжительность нахождения больного в стационаре до развития кандидемии (р = 1);

- применение противогрибковой профилактики (р = 0,2), парентерального питания (р = 0,6), глюкокортикоидов (р = 0,08);

7. 1) Тридцать семь из 43 зарегистрированных в процессе исследования, эпизодов кандидемии были купированы. В шести случаях (14%) пациенты умерли до купирования эпизода кандидемии. Общая выживаемость в группе исследуемых пациентов (п = 34) составила: 30 дневная - 0,7 ±0,13 и 5-летняя -0,45 ± 0,09.

2) При анализе проведённой терапии кандидемий было выявлено, что основными характеристиками оказавшими влияние на прогноз были:

- восстановление гранулоцитопоэза — все эпизоды, протекающие на фоне восстановленного гемопоэза (17) и при 18 ЭК, при которых было восстановление гемопоэза, были купированы vs 8 ЭК, когда восстановления гемопоэза не было, летальный исход зарегистрирован в 6 случаях (р — 0,0000);

- удаление ЦВК - удаляли при 25 ЭК, умер 1 пациент vs не удаляли при 18 ЭК, умерли 5 пациентов (р = 0,03);

- использование G-CSF у больных в нейтропении - при 11 ЭК в нейтропении G-CSF не использовался, умерли 4 пациента vs 11 ЭК без нейтропении, без G-CSF, никто не умер, (р = 0,027).

- количество применяемых противогрибковых препаратов {р = 0,32), клиническое течение кандидемии (наличие очагов диссеминации) (р = 0,2), вид грибов рода Candida {р = 0,2) не оказали статистически значимых результатов на исход кандидемии.

3) Из пяти пациентов, у которых по причине развития кандидемии, специфическую £ терапию проводили .не в полном объеме (снижение доз химиопрепаратов — у троих, значительное: удлинение временных интервалов между курсами5 химиотерапии у двух больных) четверо умерли: после купирования эпизода кандидемииют рецидива основного заболевания;

Практические рекомендации

1. Для. своевременной диагностики кандидемии показано; выявление больных с высоким риском развития инвазивного кандидоза. .

2. Необходима, настороженность в отношении развития эпидемической «вспышки» развития; кандидемии. Требуется обязательный поиск и устранение источника контаминации.,

3: Необходимо проведение1 полного клинико - инструментального обследования больного с целью выявления всевозможных очагов диссеминации при развитии кандидемии у онкогематологических пациентов.

4. Забор крови для . проведения микробиологических исследований у больных с кандидемией может быть выполнен из центрального венозного катетера, нет необходимости в заборе крови из периферической вены.

5. Все: грибы. рода- Gandida,, выделенные из крови-: и других, стерильных в норме биосубстратов должны быть идентифицированы, до вида, так же показано определение- их чувствительности к антимикотикам in vitro стандартными методами.

6. Всем больным с однократным выявлением грибов рода: Candida в гемокультуре показана терапия современными антимикотиками системного действия.

7. Учитывая преобладание в этиологическом спектре грибов рода Candida штаммов С. поп-albicans и высокую частоту встречаемости резистентных к флуконазолу штаммов С. albicans, данный препарат не должен быть использован в качестве эмпирической терапии у онкогематологических больных.

8. Всем больным с онкогематологическими заболеваниями и однократным выявлением грибов рода Candida в гемокультуре показано удаление центрального венозного катетера в наиболее ранние сроки.

9. Всем больным с кандидемией, находящимся в нейтропении показано проведение стимуляции гемопоэза G-CSF до достижения уровня нейтрофилов более 1 х 109/л и купирования основных признаков кандидемии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Калинина, Ирина Игоревна, 2011 год

1. Веселов А.В. и соавт. Эпидемиология возбудителей кандидозов и их чувствительности к азолам: результаты исследования ARTEMIS DISK в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2005;7;№1;68-76

2. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. Москва, 2008;336с.

3. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. Руководство для врачей. Москва, 2009;448с.

4. Abelson J.A., Moore Т., Bruckner D., et al. Frequency of fiingemia in hospitalized pediatric inpatients over 11 years at a tertiary care institution. Pediatrics 2005; 116:617

5. Alam F.F., Abu S.M. and Zia U Khan. Comparative evaluation of (1, 3)-P~D-glucan, mannan and anti-mannan antibodies, and Candida species-specific snPCR in patients with candidemia. BMC Infectious Diseases 2007,7:103 doi: 10.1186/1471-2334-7103

6. Anaissie E.J., Rex J.H., Uzun O., Vartivarian S. Predictors of adverse outcome in cancer patients with candidemia. Am J Med 1998; 104:238-45

7. Andriole V.T., Kravetz H.M. The use of amphotericin В in man. JAMA 1962;180:269-72

8. Andreoni S., Farina C., Lombardi G. Medical mycology atlas. 2004; 240p.

9. Antachopoulos C., Walsh T.J. New agents for invasive mycoses in children. Curr. Opin. Pediatr. 2005;Vol.l7, №1,78-87

10. Arévalo M.P., Carrillo-Muñoz A.J., Salgado J. et al. Antifungal activity of the echinocandin anidulafungin (VER002, LY-303366) against yeast pathogens: a comparative study with M27-A microdilution method. J Antimicrob Chemother. 2003 Jan;51(l):163-6

11. Arjuna N.B., Ellepola and Christine J. Morrison. Laboratory Diagnosis of Invasive

12. Candidiasis. The Journal; of Microbiology, Feb 2005;Vol.43, special issue (JVT«S), 65• 84 • '

13. Bachmann S.P., Vande W.K., Ramage G. et al. In? vitro activity of caspofungin against.Gàndida:albicans;bi6films. Antimicrob Agents Chemother 2002;4б:3 591—96«

14. BellmanmRL Clinical* pharmacokinetics; of systemically administered antimycotics. Curr Clin Pharmacol; 2007 Jan;2(l):37-58

15. Bellocchio Gaziano R., Bozza Si, et al. Liposomal; amphotericin В activates antifungalresistance with reduced;;toxicity- by diverting Tol-llike receptor signalling fromiTER-2 to TLR-4.^JiAntimicrob Chemother. 2005;55:2141-22:

16. Benjamin D<K., Jr Driscoll T., Seibel N.L., et al. Safety and pharmacokinetics of intravenous anidulafungin in children with neutropenia, a thigh- risk for invasive fungal infections. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:632-8

17. Bërenguer J., M. Buck, et al. Lysis-centrifugation blood cultures in the detection of tissue-proven invasive:candidiasis. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1993; 17,103-9

18. Berg F.T., G.M. Torsk hos Barn. Stockholm: LJ Hjerta; 1846

19. Blot F., Schmidt E., et al. Earlier positivity of central venous versus periptxeraj |3joocj cultures is highly predictive of catheter-related sepsis. J Clin Microbiol. 1998.V.36.p 105-9

20. Blot S.I., et al. Estimates of attributable mortality of systemic Candida infection in the ICU. J Crit Care. 2003 Jun;18(2):130-1; author reply 131.

21. Blumberg H.M., Jarvis W.R., Soucie J.M., et al. Risk factors for candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: The TMEMIS prospective multicenter study. Clinical Infectious Diseases 2001;33:177—8<5

22. Blumer J., Hare R., Krishna G. et al. Efficacy of posaconazole salvage: therapy in pediatric subjects with invasive fungal infections. -15th ECCMID, 2005.

23. Bodey G.P., Anaissie E.J., Edwards J.E. Definitions of Candida infections. In Bodey G.P., editor. Candidiasis: pathogenesis, diagnosis, and treatment. New York- Raven Press. 1993 ;407-8

24. Bodey G., Bueltmann B., Duguid W., et al. Fungal infections in cancer patients- an international autopsy survey. J Clin Microbiol Infect Dis. 1992; 11:99-109

25. Bodey G.P., Mardani M., Hanna H. et.al. The epidemiology of Candida glabrata and Candida albicans fungemia in immunocompomised patients with cancer. Am J Med., 2002;112:380-85

26. Boucher H.W., Groll A.H., Chiou C.C., et al. Newer systemic antifungal agents-pharmacokinetics, safety and efficacy. Drugs. 2004;Vol.64,№l 8,1997-2020

27. Bow E.J., Laverdiere M., Lussier N. et. al. Antifungal prophylaxis for severely neutropenic chemotherapy recipients: a meta-analysis of randomize decontrolled clinical trials. Cancer.2002; 94,3230-46

28. Campbell C.K., Davey K.G., Holmes A.D., Szekely A., Warnoclc D.W. Comparisonof the API Candida system with the AUXACOLOR system for identification oficommon yeast pathogens. J Clin Microbiol. 1999 Mar;37(3):821-3

29. Chamilos G., Luna M., et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003). Haemalogica 2006;91;986-9

30. Cohen R., Roth F.J., Delgado E., et al. Fungal flora of the normal human small and large intestine. N. Engl J Med. 1969;280:638-41

31. Cordonnier C. et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006; 108: Abstract 2019

32. Courtney R., Pai S., Laughlin M., et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of oral posaconazole administered in single and multiple doses in healthy adults. Antimicrob. Agents Chemother. -2003;Vol.47, №9.p.2788-95

33. Crichley I.A., Douglas L.J. Differential adhesion of pathogenic Candida species to epithelial and inert surfaces. FEMS Microbiol Lett 1985;28:199-203

34. Destino L., Sutton D., Helon A., et al. Severe osteomyelitis caused by Myceliophthora thennophila after a pitchfork injury. Ann. Clin. Microbiol.Antimicrob. 2006;5:21

35. Dignani M., Rex J., et al. Immunomodulation with interferon-gamma and colony-stimulating factors for refractory fungal infections in patients with leukemia. Cancer. 2005 Jul l;104(l):199-204

36. Dimopoulos G., Ntziora F., Rachiotis G., Armaganidis A., Falagas M.E. Candida albicans versus non-albicans intensive care unit-acquired bloodstream infections: differences in risk factors and outcome. Anesth Analg. 2008 Feb;106(2):523-9

37. Domínguez J.M., Kelly V.A., Kinsman O.S. et al. Sordarins: A new class of antifungals with selective inhibition of the protein synthesis elongation cycle in yeasts. Antimicrob Agents Chemother. 1998 Sep; 42(9):2274-8

38. Dowell J., Stogniew M., Krause D. Anidulafungin dosage adjustments are not required for patients with hepatic and/or renal impairment. Proceedings of the 13th ECCMID; Glasgow, UK, May 10-13, 2003. Abstract P1222.

39. Dupont B., Lortholary O., et al. Treatment of candidemia and invasive candidiasis in the intensive care unit: post hoc analysis of a randomized, controlled trial comparing micafungin and liposomal amphotericin B. Critical Care 2009,v. 13.№5

40. ECIL-2 Antifungal therapy guidelines, www.eortc.be/cervices/unit/dg/ documents/06. Antifungaltherapv.pdf. 2007.

41. ECIL-3. Antifungal prophylaxis in leukemia patients, 2009 Update.

42. Edwards Jr. J.E. Candida species. In: Bennet JE, editor. Principles and practice of infectious disease, vol. 2. New York: Churchill Livingstone; 1995;2289-2306

43. Edwards Jr. J.E. Invasive Candida infections: evolution of a fungal pathogen. N Engl J Med 1991;324:1060-2

44. EPARs for authorised medicinal products for human use-Vfend Available at http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/vfend/vfend.htm 13 Jan 2009

45. Eriksson et al. Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused o or 24 hours: randomised controlled trial. BMJ 2001;322:579-82

46. Fenn J.P., Billetdeaux E., Segal H., et. al. Comparison of four raethodolno;forrapid and cost-effective identification of Candida glabrata. J Clin JVTicrob"" . 1999;37:3387-9

47. Filioti J., Spiroglou K., Panteliadis C.P., et al. Invasive candidiasis in pediatr' intensive care patients: epidemiology, risk factors, management, and. outconi Intensive Care Med 2007;33:1272-83

48. Franklin J.A., McCormick J., Flynn P.M. Retrospective study of the safety f caspofungin in immunocompromised pediatric patients. Pediatr. Infect JDis j 2003;Vol.22,№8.747-9

49. Frattarelli D.A.C., Reed M.D., Giacoia G.P. et al. Antifungals in systemic neonatal candidiasis. Drugs.2004;Vol.64,№9,949-68

50. Freydiere A.M., Guinet R., Boiron P. Yeast identification in the clinical microbiology laboratory: phenotypical methods. Med Mycol 2001;39:9-33

51. Gales A.C., Pfaller M.A., Houston A.K., et.al. Identification of Candida dubliniensi based on temperature and utilization of xylose and alfa-methyl-D-ghicosid detennined with the API 20C Aux and Vitelc YBC systems. J Clin Microbiol 1999;37:3804-8

52. Geha D.J., Roberts G.D. Laboratory detection of fimgemia. Clin. Lab iVled 1994;14:83-97

53. Girmenia C., Pizzarelli G., Candida guilliermondii fimgemia in patients with hematologic malignancies. J Clin Microb, 2006;Vol.44,№7.2458-64

54. Glasmacher A., Prentice A., Gorschuler M. et al. Itraconazole prevents invasive fungal infections in neutropenic patients treated for hematologic malignancies -evidence from a meta-analysis of 3,597 patients. J. Clin. Oncol. 2003;21:46j526

55. Gotzsche P.C., Johansen H.K. Routine versus selective antifungal administration for control of fungal infections in patients with cancer. J Fam Pract. 2005;54:334g The Cochrane Library, 2005. www.cochrane.org

56. Groll A.H., Gea-Banacloche J.C., Glasmacher A., et al. Clinical pharmacology of antifungal compounds. Infect. Dis. Clin. North. Am.2003;Vol.l7, №1.159-91

57. Groll A.H., Lehrnbecher T. New antifungal drugs and the pediatric cancer patient: current status of clinical development. Klin Padiatr.2005; Vol.217, №3.158-68

58. Groll A.H., Lyman C.A., Petraitis V., et al. Compartmentalized intrapulmonary pharmacokinetics of amphotericin B and its lipid formulations. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(10):3418-23

59. Groll A.H., Shah P.M., Mentzel C., et. al. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. J Infect 1996;33:23-32

60. Groll A.H., Walsh T.J. Antifungal chemotherapy: advances and perspectives. Swiss. Med. Wkly. 2002;Vol. 132, №23-24.303-11

61. Groll A.H., Walsh T.J. Fungal infections in the pediatric patient. In: Anaissie E., McGinnis M., Pfaller M., editors. Clinical mycology. 1-st ed. N.Y.: Churchill Livingstone 2003 ;417-42

62. Hageage G.J., Harrington B.J. Use of Calcofluor white in clinical mycology. Laboratory Medicine 1984;15:109-12

63. Hebart H. et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2004; 104: Abstract 192

64. Herbrecht R. Posaconazole: a potent, extended-spectrum triazole anti-fungal for the treatment of serious fungal infections. Int. J. Clin. Pract.2004; Vol.58.612-24

65. Hernandez-Castro R., Arroyo-Escalante S., Carrillo-Casas E.M. et al. Outbreak of Candida parapsilosis in a neonatal intensive care unit: a health: care workers source. Eur J Pediatr. 2010 Jul; 169(7):783-7

66. Hippocrates. Epidemics, book 3. Baltimore: WilliamsiandiWilkins; 1939; Adams, F, Trans.; original work published ca. 460-377 be.

67. Hopfer R.E., Groschel D. Six-hour pigmentation test for the identification of Cryptococcus neoformans. J Clin Microbiol 1976;2:96-8

68. Horn D. et al. Epidemiology and Outcomes of Candidemia in-2019 Patients: Data: from the Prospective Antifungal Therapy Alliance.Registry. Clin Infect Dis 2009;48: 1695-1703

69. Horstkotte D. ,et al. Guidelines on prevention, diagnosis; and- treatment of infective endocarditis executive; summary; the task force on infective endocarditis of the European society of cardiology Eur Heart J. 2004;25:267-76

70. Imhof., et al. Continuous! infusion of escalatcd doses, of amphotericin В deoxycholate: an open-label observational study. Clin Infect Dis; 2003;36:943-51

71. Jeu E., PiacentiE.Ji, et al; Voriconazole:; Clin Ther. 2003;Vol.25., №5:1321-81

72. Kamaluddin M., McNally P., Breatnach F., et. al. Potentiation of vincristine toxicity = by intraconazole in children-wich lymphoid; malignancies. Acta Paediatr. 2001; 90 (10): 1204-7

73. Kao A.S.,. Brandt MlE., Pruitt W.R., Conn L.A., et al. The epidemiology of candidemia in; two United States cities: results of a population-based; active surveillance. Clin Infect Dis 1999;29:1164-70

74. Karlsson M;0., Lutsar 1., Milligan P.A; Population; pharmacokinetic analysis of voriconazole plasma, concentration data frompediatric studies; Antimicrob Agents Chemother 2009;53:93 5-44

75. Kontoyiannis D., et all Systemic mycoses in the immunocompromised, host: an update in antifiingal therapy. J Hosp Infect 2003;53:243-58 ,

76. Kremery V., Barnes A.J. Non-albicans Candida spp. causing fungemia: pathogenicity and'antifimgahresistence^ ILib^

77. Krishna G., Wexler D., Courtney R. ;et all Posaconazole plasma concentrations in pédiatrie subjects with- invasive• fungaliinféctions.r 44'h ECCMID^ 2004:

78. Kuse E.R., Chetchotisakd P. et al. Micafungin versus;liposomal' amphotericin*B for . candidaemia and invasive candidosis: a- phase III randomised double-blind tri all

79. Lancet 2007;369:1519-27 ' : V

80. Kurtz M.B., Abruzzo>G:, et;:al. Characterization of Echinocandin-Resistant Mutants of Candida albicans: Genetic, Biochemical, and Virulence Studies. Infection and

81. Immunity:: 1996;VoL64p>8l3244-51r ;

82. Langenbeck B. Auffingung von pilzér aus den schleimhaut der speiserohre eirier typhusleichie::neue-not.' geb?.Nàtur-u-Hèillc:¿839; 12:Ï45£7\.

83. Lecciones J.A. et ah Vascular catheter-associated fungemia in patients with cancer: analysis of 155 episodes. Clin. Infect. Dis. 1992;14:875-83

84. Letscher-Bru V:, Herbrecht R. Caspofungin: the first representative of a new antifungal class. J Antimicrob Chemother 2003;51:513-21

85. Lewis R.E., Kontoyiannis D P. Rationale for combination; antifungal therapy. Pharmacotherapy 2001 ;21 (8): 149-64 .

86. Maertens J.A., Frereb P., et al. Primary antifungal prophylaxis in leukaenr^*a patients.

87. Original Research Article European Journal of Cancer Supplements,1. Vol.5,1.sue 2,43-48

88. Manzoni et al. Risk factors for progression to invasive fungal infection. -^rpretermneonates with fungal colonization. Pediatrics. 2006; 118:2359-64

89. Marco F., Pfaller M.A., Messer S.A., Jones R.N. Activity of743,872), a new echinocandin, compared with those of LY303366 ancL -#>lour otherantifungal agents tested against blood stream isolates of Candida1. Diagn

90. Microbiol Infect Dis. 1998;32:33-7

91. Marodi L., Johnston Jr R.B. Invasive Candida species disease inx :nxants andchildren: occurrence, risk factors, management, and innate host defense rr-» ^danisms.

92. Curr Opin Pediatr 2007;19:693-7

93. Marr B., Gross S., Cunningham C., Weiner L. Candidal sepsis andf ^ xneningitisin a very-low-birth-weight infant successfully treated with flucotx^Zoj ^ flucytosine. Clin Infect Dis 1994;19:795-6

94. Marr K.A., Carter R.A., Crippa F., Wald A., Corey L. EpidertxiQ-^ ^ outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recip>jeritg Infect Dis. 2002;34:909-17

95. Marr K., Crippa F., Leisening W. et al. Itraconazole versus fluoe>xaazole f prevention of fungal infections in patients receiving allogeneic stem cell "transplant J Blood 2004;103:1527-33i

96. Marr K.A., Kristy S., et al. Candidemia in allogeneic blood an^imarrowtransplant recipients: evolution of risk factors after the adoption of Prophylacf fluconazole. The Journal of InfDis. 2000;181:309-16

97. Martinez A., Aviles P. et al. Activities of sordarins in experimental models of candidiasis, aspergillosis, and pneumocystosis. Antimicrobial agents and chemotherapy .Dec. 2000^ Vol.44, №12:p.33 89-94

98. McGinnis M.R. Laboratory handbook of medical' mycology. New York: Academic Press; 1980

99. Medeiros E.A., Lott T.J., Colombo A.L., et al. Evidence for a pseudo-outbreak of Candida guilliermondii fungemia in a university hospital in Brazil. J Clin Microbiol. 2007 Mar;45(3):942-7

100. Merz W.G. Candida lusitaniae: frequency of recovery, colonization, infection, and amphotericin B resistance. J Clin Microbiol 1984;20:1194-5

101. Merz W.G., Roberts G.D. Algorithms for detectiont and identification of fungi. In: Murray P.R., Baron E.J:, Pfaller M.A., et al. editors. Manual of clinicaltVimicrobiology. 7 edition. Washington,-DC: American Society for Microbiology; 1999;1167-83

102. Messer S.A., Diekema D J., Boyken L., Tendolkar S., Hollis R.J., Pfaller M.A. Activities of micafungin against 315 invasive clinical isolates of fluconazole-resistant Candida spp. J Clin Microbiol. 2006;44:324-6

103. Michael C., Bierbach U., Frenzel K. et al. Voriconazole pharmacokinetics and safety in immunocompromised children compared to adult patients. Antimicrobial agents and chemotherapy, Aug.2010;Vol.54,№8.3225-32

104. Moghaddas J., Truant A.L., Jordan C., Buckley H.R. Evaluation of -tj-Le Rapid yeast plus system for the identification of yeast. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35(4):271-3

105. Mora-Duarte J., Betts R., Rotstein C., et al. Comparison of caspoi^jrjg^ and amphotericin B for invasive candidiasis. New Engl J Med 2002;347:2020-:>

106. Morage G., Pagano L., et all. PCR-restriction enzyme analysis for detection of Candida DNA in blood from febrile patients with hematological IT1a-lignancjes Journal of CI Micr, 1999; 1871-75

107. Morgan J., Meltzer M.I., Plikaytis B.D., et al. Excess mortality, hospital stay and cost due to candidemia: a case control study using data from population — based candidemia surveillance. Infect Control Hosp Epidemiol. 2005;26:540-7

108. Morrell et al. Delaying the empiric treatment of Candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor f0r hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3640-45

109. Neely M., Rushing T., Kovacs A. et al. Voriconazole pharmacokinetic ancI pharmacodynamics in children. Clinical Infectious Diseases 2010;50:27-3 G

110. Nguyen M.H. et al.Therapeutic approaches in patients with candidemia Evaluation in a multicenter, prospective, observational study. Arch Intern .yied ¡995 Dec 11 -25 ; 155(22) :2429-3 5

111. Nucci M., Anaissie E., Betts RF, et al. Early removal of central venous catheter in patients with candidemia does not improve outcome: analysis of 842 patients from 2 randomized clinical trials. Clin Infect Dis 2010;51:295-303

112. Nucci M., Anaissie E.J. Revisitig of source of candidemia: skin or gut? Clin Infect Dis, 2001;33, 1959-67

113. Obayashi T., M. Yoshida, T. Mori, et. al. Plasma 1-3-p-D-glucan measurement in diagnosis of invasive deep mycosis and fungal febrile episodes. Lancet 1995;345,17-20

114. Orth B., Frei R., Itin P.H., et al. Outbreak of invasive mycoses caused by Paecilomyces lilacinus from a contaminated skin lotion. Ann* Intern Med. 1996 Nov 15;125(10):799-806

115. Pagano L., Luca M., et al. Chronic disseminated candidiasis in patients with hematologic malignancies. Clinical features and outcome of 29 episodes. Hematologica 2002;87:535-41

116. Paterson P.J., McWhinney P.H., Potter M., Kibbler C.C., Prentice H.G. The combination of oral amphotericin B with azoles prevents the emergence of resistant Candida species in neutropenic patients. Br J Haematol. 2001 Jan;l 12(l):175-80

117. Patterson T.F., Kirkpatrick W.R., White M., et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. 13 Aspergillus Study Group. Medicine 2000;79:250-60

118. Pappas P.G. et al. Clinical practice guidelines for the management of candidias: 2009 update by IDSA. Clin Infect Dis 2009;48:503-35

119. Pappas P.G., Rex J.H., Lee J., et al. A prospective observational study of candidemia: epidemiology, therapy, and influences on mortality in hospitalized adult and pediatric patients. Clin Infect Dis 2003;37:634-43

120. Pappas P.G., Rotstein C.M.F., et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2007,45:883-93

121. Pestallozzi B.C., Krestin G.P., Schanz U., et. al. Hepatic lesions of chronic disseminated candidiasis may become invisible during' neutropenia. Blood 1997;90:3858-64

122. Pfaller M.A., Jones R.N., Doern G.V., et al. Bloodstream infections due to Candida species: SENTRY antimicrobial surveillance program in North America and Latin America, 1997-1998. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:747—51

123. Posteraro B., Bruno S., Boccia S;, et all Candida parapsilosis bloodstream ' infection in pediatric oncology patients:; resultsof an, epidemiologic investigation.

124. Price T., Bowden R., Boeckh M. et al. Phase I/II trial of neutrophil transfusions firom! donors stimulated with G-CSF and dexamethasone for treatment of patients withinfections in hematopoietic stem celltransplantation; Blood; 2000;95:3302-09

125. Qadota H.s Python C.P.yet al. Identification of yeast Rholp GTPase as a regulatory subunit of 1,3-beta-glucan synthase. Science. 1996 Apr 12;272(5259):279

126. Queiroz-Telles F., Berezin E., Leverger G., Freire A., van der Vyver A., Konja J. Micanfungin versus liposomal amphotericin B for pediatric patients= with invasive candidiasis. Pediatric Infect Dis. 2008;27:820-26

127. Reboli A.C., Rotstein C., Pappas P.G., et al; Anidulafungin Study Group. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2007;356(24):2472-82

128. Rex J.H., Pfaller M.A., Walsh T.J. et al. Antifungal susceptibility testing: practical aspects and current challenges. Clin Microbiol Rev 2001;14:643-58

129. Rex J.H., Sobel. Prophylactic antifungal therapy in ICU. Clin Infect Dis 2001;32:1191-200

130. Rex J.H., Walsh T.J., et al. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Clin Infect Dis 2000;30:662-78

131. Ricciardi A.M., Ricciardi R., et al. In vitro activity of voriconazole and other antifungal agents against 138 clinical isolates of Candida spp. Le Infezioni in Medicina. 2002;n. 1,24-27 .

132. Rodriguez D., Park B.J., Almirante B., et al. Barcelona Candidemia Project Study Group. Impact of early central venous catheter removal on outcome in patients with candidaemia. Clin Microbiol Infect. 2007 Aug;13(8):788-93

133. Roilides E., Farmaki E., Evdoridou J., et al. Candida tropicalis in a neonatal intensive care unit: epidemiologic and molecular analysis of an outbreak of infection with an uncommon neonatal pathogen. J Clin Microbiol. 2003 Feb;41(2):735-41

134. Roilides E., Farmaki E., Luman C.A. Immune reconstitution against human mycoses. In: Calderone R., Cihlar R., editors. Fungal pathogenesis: principles and clinical applications. New York: Marcel Dekker;2001.433-60

135. Ruhnke M., Mashmeyer G. Management of mycoses in patients with hematologic disease and cancer. E J Med Res 2002;7,5;227-35

136. Sable C., Nguyen B., Chodakewitz J. et al. Safety and tolerability of caspofungin acetate in the treatment of fungal1 infections. Transplant Infect Dis 2002;4:25-30

137. Sathiapalan R.K., AI-Nasser A., EI-Solh H., et. al. Vincristine-intraconazole interaction: cause for increasing concern. J Pediatr Hematolog Oncol. 2002;24(7):591

138. Sau K., Mambula S.S., Latz E., Henneke P., Golenbock D.T., Levitz S.M. The antifungal drug amphotericin B promotes inflammatory cytokine release by a Tolllike receptor and CD14-dependent mechanism. J Biol Chem 2003;278:37561-8

139. Seibel N.L., Walsh T.J., et. al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of micafimgin (FK 463) in febrile neutropenic pediatric patients. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:3317-24

140. Segal B.H., Freifeld A.G., Baden L.R., Brown A.E., Casper C. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Prevention and treatment of cancer-related infections. J Natl Compr Cane Netw. 2008Teb;6(2): 122-74

141. SemelkaR., Velekis N., Sallah S. et.al. Hepatosplenic fungal diseas: diagnostic accuracy and spectrum of appearances on MR imaging. AJR, 1997;169,1311-16

142. Singletary T.J., Fish D.N. et al. Safety and efficacy of amphotericin B lipid complex in thoracic transplantation. Presented at the American College of Chest Physicians; New Orleans, LA; 1997;26-30 (Abstract)

143. Sora F., Chiusolo P., Piccirillo N. Successful Treatment with Caspofungin of Hepatosplenic Candidiasis Resistant to Liposomal Amphotericin B. Clinical Infectious Diseases 2002;35:1135-6

144. Speich et al. Tolerability, safety and efficacy of conventional amphotericin B administered by 24-hour infusion to lung transplant recipients.Swiss Med Wkly 2002;132:455-8

145. Stone J., Migoya E., Li S. et al. Safety and pharmacokinetics of higher doses of caspofungin. abstr. A-1389, 42nd ICAAC, San Diego, 2002

146. Stratchounski L., Veselov A., Klimko N. et al. Susceptibility of Candida isolates to fluconazole and voriconazole in Russia. 44-th. ISAAC, 2004.

147. Suschek C.V., Bonmann E., Kleinert H., et al. Amphotericin B severely affects expression and activity of the endothelial constitutive nitric oxide synthase involving altered mRNA stability. Br J Pharmacol. 2000 Oct;131(3):473-81

148. Sychev D., Maya I., Allon M. Clinical outcomes of dialysis catheter-related candidemia in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 4: 2009; 1102-05

149. Theuretzbacher U. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of echinocandins. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004 Nov;23(l 1):805-12

150. Tortorano» A1., et all Epidemiology of candidaemia in Europe: results of 28imonth European Confederation of Medical Mycology (ECMM) hospital-based surveillance study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:317-22

151. Trick W.E., Fridkin S.K., Edwards J.R. et. al. Secular trend of hospital-acquired candidemia among intensive care unit patients in the USA during 19891999. Clin Infect Dis, 2002;35, 627-30

152. Trifilio S., Verma A., Mehta J. Antimicrobial prophylaxis in hematopoietic stem1 cell transplant recipients: heterogeneity of current clinical practice. Bone Marrow Translant 2004;33:735-9

153. Ullmann A.J., Lipton J.H., et. al. Posaconazole versus fluconazole for prophylaxis of invasive fungal' infections in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients with graft-versus-host disease: results of a multicenter trial. In:iL

154. Abstract of the 45 Interscience Conference on antimicrobial Agents and Chemotherapy, Washington, DC. American Society for Microbiology, Washington (DC, USA); 2005. p.418 abstract M-716.

155. Ullmann'A. Review of the safety, tolerability and drug interactions of the new antifungal agents caspofiingin and, voriconazole. Current Medical Research and opinion. 2003;19:263-71'

156. Vazquez N., Walsh T.J., Friedman D., et al. Interleukin-15 augments superoxide production and microbicidal activity of human monocytes against Candida albicans. Infect Immun 1998;66:145-50

157. Vermes A., Guchelaar H.J., Dankert J. Flucytosine: a review of its pharmacology, clinical indications, pharmacokinetics, toxicity and. drug interactions. J Antimicrob Chemother. 2000 Aug;46(2): 171-9

158. Verweij P.E., Breuker I.M., Rijs A.J., Meis J.F. Comparative study of seven commercial yeast identification systems. J Clin Pathol. 1999 Apr;52(4):271-3

159. Vincent J.L. et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of systemic Candida infection in surgical patients widen intensive care. Intensive Care Med. 1998 Mar;24(3):206-16

160. Viscoli C., Girmenia C., Marinus A., et al. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am J Med 1999;86:668-72

161. Walsh T.J., Adamson P.C. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of caspofungin in children and adolescents. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2005;4536-45

162. Walsh T.J., Adamson P.C., Seibal N.L. et al. Pharmacokinetics (PK) of caspofungin (CAS) in pediatric patients, abstr. M-816, 42nd ICAAC, San-Diego, 2002

163. Walsh T.J., Finberg R.W. et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med. 1999;340:764-71

164. Walsh T.J., Karlsson M.O., Driscoll T., et al. Pharmacokinetics and safety of intravenous voriconazole in children after single or multiple - dose administration. Antimicrob. Agents.Chemother. 2004; Vol.48.2166-72

165. Walsh T.J., Rex J.H. Infectious disease clinics of Korth America. Fungal infections, Part I: Recent advances in diagnosis, treatment, and prevention ^f opportunistic mycoses. 2003 ;V. 16. №4.

166. Walsh T.J., Rex J.H. Infectious disease clinics of Korth America. Fungal infections, Part II: Recent advances in diagnosis, treatment, and prevention &of endemic and cutaneous mycoses. 2003; V.17.№1.

167. Walsh T., Sable C„ DePauw B. et al. A randomized, double-blind, multicenter trial of Caspofungin vs Liposomal Amphotericin B for empirical antifungal therapy of persistently febrile neutropenic patients, abstr. M-1761 43rd ICAAC Chicag USA, 2003

168. Wayne P.A. NCCLS. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts; approved standard. NCCLS document M27-A2. 200?

169. Wenzel R.P. Nosocomial candidemia: risk factors and attributable mortality Clin Infect Dis 1995;20:1531-4

170. Wey S.B., Mori M., Pfaller M.A., Woolson R.F., Wenzel R.P. Risk factors fQr hospital-acquired candidemia: a matched case-control study. Arch. Intern Med 1989; 149(10), 2349-53

171. Wingard J.R. et al. Blood (ASH annual meeting abstracts) 2007:110; Abstract 163

172. Wingard J.F., Kubillis P., Lee G. et al. Clinical significance of nephrotoxicity in patients treated with amphotericin B for suspected or proven aspergillosis. Clin Infect Dis 1999;29:1402-07e n

173. Wisplinghoff H., Seifert H., Tallent S.M., et al. Nosocomial bloodstream infections in pediatric patients in United States hospitals: epidemiology, clinical features and susceptibilities. Pediatr Infect Dis J 2003;22:686-91

174. Yagupsky P., Dagan R., Chipman M. et al. Pseudooutbreak of Candida guilliermondii fungemia in a neonatal intensive care unit. Pediatr Infect Dis J. 1991 Dec;10(12):928-32

175. Yoon S.A., Vazquez J.A., Steffan P.E. et al. High-frequency, in vitro reversible switching of C.lusitaniae clinical isolates from amphotericin B susceptibility to resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:836—45

176. Zaoutis T.E. Candidemia in children. Current Medical Research & Opinion Vol. 2010;26,№7, 1761-68

177. Zaoutis T.E., et al. A prospective, multicenter study of caspofungin for the treatment of documented Candida or Aspergillus infections in pediatric patients. Pediatrics 2009;123:877-84

178. Zaoutis T.E, Argon J., Chu J., Berlin J.A., Walsh T.J., Feudtner C. The epidemiology and attributable outcomes of candidemia in adults and children hospitalized in the United States: < a propensity analysis. Clin. Infect. Dis. 2005;41,1232-39

179. Zaoutis T.E., Greves H.M., Lautenbach E., Bilker W.B., Coffm S.E. Risk factors for disseminated candidiasis in children with candidemia. Pediatr Infect Dis J. 2004 Jul;23(7):635-41