Этиология и иммунопатогенез туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, доктор медицинских наук Воронкова, Ольга Владимировна

• Воронкова, Ольга Владимировна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Воронкова, Ольга Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.„.„„.♦.,.*.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

I 1 Противотуберкулезный иммунитет & аспекте общей антибактериальной резиетеитности организма.

1,2 Особенности кмыуисшаггогенеза отдельных форм распространенного деструктивного туберкулюа легких. ,3. Штогенетнческий гомсостиз и туберкулезная ннфеюшя.

I.-!. Эпидемиология и молекулярная >пндс«иологня туберкулеза.

1.5. Молекулярные осноны лекарственной устойчивости микобактернй туберкулеза.

1.6. Основные принципы терапии туберкулеза. Проблема побочного действия противотуберкулезных химиопрспаратоп.

Глава П. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1- Характеристики больных туберкулезом легких.

2.2. Материал исследования.„„,.„.,.

2.3. Методы исследования параметров нммуииого статуса.

2.3.1, Определение общего количества лейкошггов в периферической крови.

2.3.2, Подсчет лейкоцитарной формулы.,.,.„.„.

2.3.3, Определение количества отдельных субпопуляикЯ лимфоинтов в периферической крови,.,.

2 .3.4. МТТ-тест оценки пролиферативной активности лимфоцитов.

23.5. Определение содержания гликогена в лимфошгглх.

2.3.6. Определение активности всспепифической эстеразы в лимфоцитах

2.3.7. Определение ферментативной активности кислой фосфатазы в лимфоцитах.

2.3.8. Исследование поверхностной архитектоники лимфоцитов периферической крови.

2.3.9. Исследование секреторных способностей у он опухл cap ных клеток периферической крови.,,,.,,.,, 8?

2-3.9.], Культивирование моноиуклеарных лейкоцитов периферической крови.,.,.

2.3.9.3. Иммунофермеитный анализ дм количественного определен»! уровней цнтакннов.

2.3. JO. Хромосомный анализ лимфоцитов периферической крови.

2 3.11. Определение концентрации иммуноглобулинов А. М, G а сыворотке крови.„.,.„„,.„■

2.3.12, Определение концентрации циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.

2.3.13. Определение концентрации суммарных антител к антигенам Mycobacterium tuberculosis а сыворотке кровн.

2.4. Методы молекулярной ^лвдемиолошн.

2.-U. Сбор н подготовка образцов биомассы Mycobacterium tuberculosis для генетического тнннровакня

2.4.2. Тнпнрование клинических изолатов Mycobacterium tuberculosis

2.5. Статистическая обработка результатов

Глава 131 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Количественные показатели белой крови у больных туберкулезом легких.

3.2. Сублопулишюнный состав лимфоцитов периферической кровн у больных туберкулезом легких.

3.3. Хромосомные нарушения в лимфоцитах периферической крови у больных туберкулезом легких.

3.4. Содержание гликогена, активность неспепифнческой эетеразн и кислой фчхфатазы в лимфоцитах крови у больных туберкулезом легких.

3.5 Про лнферат иена* активность лимфоцитов периферической кровн у больных туберкулезом легких.

3.6, Содержание циркулирующих иммунных комплексов н иммуноглобулинов А. М, О в сыворотке кропи у больных туберкулезом легких. .»».р. мтнм

3.7. Поверхностная архитектоника лнмфоштэв периферической крови у больных туберкулезом легких. .«. . £

3-8. Содержание противотуберкулезных антител в сыворотке кровн у больных туберкулезом легких. .-.

3.9 Исследование шггокннпродуцирующей активности моконухдеарных лейкоцитов периферической кровн у больных туберкулезом легких.

3.9.1. Продукция ИЛ-1рн ФНО-а монокукдеярамн крови у больных туберкулезом легких,. >.

3.9.2. Продукция ИФН-а и МФН-у ыононуклеараыи крови у больных туберкулезом легких.

3.9.3. Продукция ИЛ-2 н ИЛ-4 мононуклеврами крови у больных туберкулезом легких.

3.10. Генотнгтчесхж особенности МуооЬас1епиш шЬегси1лз15, выделенных от больных туберкулезом легких.

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Этиология и иммунопатогенез туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью»

Актуальность проблемы. Несмотря ни интенсивное развитие химиотерапии в последние годы, туберкулезная инфекция продолжает оставаться серьезной медицинской проблемой практически по всем мире [Киоркнг Б Е и соавт., 1993, Schwander S. К. et а!. 2000; Тунгусов* О.С. и совет., 2001; Duan L. et iL. 2Q02; Samten ß- ei al., 2003J- Питоморфоз туберкулеза создаст различные сложности изучения алняюи радопных факторов на характер заболевания н возможность прогнозирования его течения и исходов

Ия сегодмгттй день абсолютно доказан тог факт, что снижение эффективности иммунного надзора организма является одним из ключевых факторов предрасположенности к развитию туберкулезной инфекции, а качественные /амснсяш михобаютрияльной популяции (появление «высоковнрулентных» лекарственно-устойчивых штаммов аоэбудвтеля) приводят к утяжелению течения специфического процесса в легких и существенно осложняют лечение [Вахидова Г.А. и соает., 1991, Rouse DA, 1995; Wallersoii S.A. et al., 1998; Геиерозов Э.В. и соает., 1999; Мишин В.Ю. и соает-, 2002J.

Согласно современным представлениям, ключевую роль в формировании иммунитета к туберкулезной инфекции играют альвеолярные макрофаги и различные субпопудяцни Т-клеток [Киорииг В.Е. и соавт., 1999; Хонина Н А н соавт., 2000; Engele М. et а|„ 2002; Küijo Y. ei nl„ 2002; Turner J, et al., 2Q02; Botha Т. ei al, 2003]. Исход взаимодействия макрофагов и микобактернй зависит от баланса антимикробной активности фагоцитирующих клеток и резистентности микобисгернй к бактерицидному действию макрофагов [Хонина НА. и соавт., 2000; Lande R et al., 2003; Urdahl K B. et al-, 2003]. При этом особо важная роль отводится Т-лимфоцитаы, среди которых СЕ)4-Т-кдстки активируют фагоиитарную и бактерицидную активность макрофагов, а С08-Т-лимфоцнты способны оказывать пряное цитогоксическое дейсгвне на клетки, инфицированные Mycobacterium tuberculosis [Черных Е Р и соавт,, 2002]. Кроме того, Т-клегки играют существенную роль в запуске и регуляции специфического гуморального иммунитета при туберкулезе, протективная роль которого в защите от инфекции остается малоизученной [Влкхдодв ГЛ. н соавг. 1991; ffsrrnala L.E. ei al., 2002; Hiefcman S P elal., 2002J

Основным компонентом комплексного лечеши туберкулов являются препараты с антимикобаитернальной активностью [Байере М„ Цвншеибергер Дж., 1998, Краснов В.А„ 2004; Мишин ВЮ. Чуканов ВЦ, 2004; Мишин В.Ю. и соавт., 2005]. Приоритет в опенке 'эффективности противотуберкулезной химиотерапии принадлежит в основная только бактериологическим и кликико-рситгснолошческнм данным. Формирующиеся нарушения реакций приобретенного иммунитета в процессе лечения часто остаются без внимания Между тек, длительное применение сразу нескольких противотуберкулезных препаратов на фоне снижения общей реактивности организма» а также необходимость использовании комбинации более токсичных резервных лекарственных средств (при выявлении резистентности М. tuberculosis к основным препаратам) может приводил» к нстошеиюо клеточных гомеостзшческих механизмов, что не исключает возможности прямого повреждающего действия химноирепаратов на иммунокомпетентные клетки крови и усугубления имеющейся иммунной недостаточности [Мишин В.Ю- и соаит., 2002; Черных EJ*. и соавт., 2002; Samten В et al., 2003].

В связи с этим при обследовании больных туберкулезом важно не только установил, форму и активность процесса, но и оценить состояние иммунной системы, как до лечения, так и на различных этапах противотуберкулезной химиотерапии,

Проблема распространения штаммов М tuberculosis, резистентных и полирезнстснтных к специфическим химнопрепарагам. имеет в настоящее время огромное значение как для России, гак и для всего мира. По данным ВОЗ, около 50 млн. людей на Земле инфицированы мультирезиетентнымн штаммами мнкобакгерий туберкулеза [Aeris A-, 1998; Espinal МА. et. af„ 1998; Васильева И.А, н соавт., 2002].

Выявление источников инфекции служит основой ограничения распространенна инфицирования М- tuberculosis. Изучение эпидемиологии туберкулеза до последнего времени было затруднено и весьма несовершенно из-за отсутствия достоверных методов маркирования штаммов ынкобакгеркй в целях изучения гетерогенности популяции, определения ареалов распространения возбудителя, расшифровки путей передачи, мшрацин н механизмов формирования циркулирующих в определенном регионе полирезнстснтных штаммов [Нарвская

OB. и сомт., J999; Schwander S.K. et al., 2000; Млрьяндьинев A-Q. и соавт, 200t; Duan L <l al., 2002; Samlen В. d al, 2003J,

На протяжении последних лег в микобактеркологии широко используются молекулярные технологии генотипиромивя и дифференцирования М- tuberculosis на уровне хромосомной ДНК [Тунгусовв О.С. и соавт., 2Ü03J. Создание а последние десятилетия библиотек генов мнкобдкгернй. а также накопление информации по нуклеиновым кислотам, видовой специфичности белков возбудителей туберкулеза, открытие вставочных элементов в генном материале М. tuberculosis предоставляют возможность для внутривидовой дифференциации штаммов ынкобшгкркй н изучения их полиморфизма [Нарвская O.B, и соавт., 1999].

В связи с вышеизложенным, изучение механизмов формирования иммунологических нарушений при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких до н в динамике проведения противотуберкулезной химиотерапии, оценка значимости факторов л.113 ре гуля цип специфического иммунитета и биологических свойств инфекционного агента в определении особенностей клинического течения туберкулеза легких поможет облегчил, диагностику и прогнозирование исходов заболевания, выявление групп риска по разн]гппо прогрессирующих форм болезни, позволит проводить адекватную химиотерапию и иммунокоррекцию

Цель исследования установить особенности и механизмы иммунного дисбаланса у больных с различными формами лекарственно-устойчивого туберкулеза легких до и в процессе противотуберкулезной терапии; осенить генетическую гетерогенность лекарственно-резистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis, циркулирующих на территории Томской области, и ее рать в клиническом течении туберкулеза легких. Залами исследования

1. Вскрыть механизмы н провести сравнительную оценку иммунопатологических изменений у больных с распространенным деструктивным туберкулезом легких и у пациентов с хронической обструктнвной болезнью легких в стадии обострения,

2. Выявить особенности нарушений субдопуляциоиного состава, структурно-метаболических и функциональных свойств лимфоцитов периферической крови у больных с различными формами туберкулез« легких, выделяющих лекарственно-чувствительные и лекарственно-устойчивые мнхобакгерии туберкулеза.

Оценить состояние специфического иммунитета у больных лскаретвекно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких на этапах завершения интенсивной н поддерживающей стандартной противотуберкулезной химиотерапии.

4 Оценить генетическую гетерогенность клнинческнх изолятор МуеоЬассепит сиЬсгси1о515, распространенных на территории г, Томск! и Томской области; установить роль генетических особенностей возбудителя в определении характере течения туберкулезного процесса в легких и факторы, предрасполагающие развитию туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью.

Научна* новизна. Впервые пройдено комплексное изучение клеточного и О1 морального звеньев иммунитета при различных клинических формах лекарственно-устойчивого распространенного деструктивного туберкулеза легких до лечения н на фоне проведения противотуберкулезной химиотерапии- Установлено, что нарушения СО-субнопуляпноиного состава, онтогенетических* стругтурно-мегаболнческнх и функциональных свойств лимфоцитов периферической крови при лекарственно-чувствительном н при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких являются однонаправленными. Степень нх выраженности определяется клинической формой н варнанюм заболевания (лекарственно-чувсшггельный нлн лсиарствснно-усгойчнвый). Впервые показано, что формирование Т-лефицита у больных лекарсгвенно-чувсгвительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких обусловливается снижением числа не только СОЗ-- н С04+-лнчфоцитов, но и количества клеток, экспрессирующнх С038-1нтнген. Впервые установлено, что специфическими признаками иммунного дисбаланса, отличающими туберкулезную инфекцию от неспепифичсской инфекционной патологии легких, являются: высокое содержание в крови аберрантных лимфоцитов, низкое количество СОЗ-*-- и СОЗВ--лимфоцитов при одновременном увеличении численности С025+*илеток на фоне базальной гнпопродуюши ИЛ-2 мононухдеарами крови, Впервые продемонстрировано, что у больных лекарственно-резистентным туберкулезом легких количественный и функциональный дефицит Т-лимфоонтов менее выражен. а стимулнрованнл* «крепни мсиюнуклеарнимн клетками крови Т-активирующих ннтокннов (WI-Z, МФМ-у), Напротив, угнетена в большей степени, чем ггрк лекарственно-чувствительном варианте инфекции, Получены истые данные, свидетельствующие о том. »по нарушения структурно-метаболического, нитогснетичсского и функционального статуса лимфоцита при лекарственно-чувсгвнтедыюм и решета ттном к терапии туберкулезе легких имеют место не только в период разгара клинической картины болезни, но и сохраняются после проведения противотуберкулезной химиотерапии Цнтопагичсскос дсПствис противотуберкулезных препаратов проявляется в большей степени после поддерживающей фазы хнмио1срапни и характеризуется повышением количества аберрантных лимфоцитов, клеток с нарушением поверхностной архитектоники, СГО5окесфессируюшкх лимфоцитов, клеток с низким содержанием гликогена и высокой активностью кислой фосфатазы. Впервые проведено генетическое гилированнс клинических кзолнтов М- tuberculosis, распространенных на территории г. Томска н Томской области. Установлено наличие локального очага туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью, характеризующегося циркуляцией генетически близкородственных нггамчов М. tuberculosis с высокой степенью трансмиссии. Показано, что генотип инфицирующего штамма является одним из факторов, определяющих особенности клинического течении туберкулеза легких.

Практическое и теоретическое значение работы. Полученные данные расширяют существующие представления об иммуншшогенезс туберкулезной инфекции, механизмах формирования цнтогенегическнх, структурно-метаболических и функциональных нарушений лимфоцитов периферической крови у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких как до, так и на фоне специфической противотуберкулезной химиотерапии. Результаты исследования теоретически обосновывают необходимость включения в стандартную программу лечения больных туберкулезом легких иммуномодулирующих препаратов для профилактики и коррекции иммунодефицит них состояний, обусловленных влиянием № только возбудителя, по и противотуберкулезных препаратов. Полученные данные Moiyr быть положены в основу разработки новых подходов к прогнозированию клннттчеекогй течения туберкулеза легких, а также способов профилактики и коррекции иммунопатологических осложнений антнмикобактериальной терапии Больные с фиброзно-кавернозной формой туберкулеза лстгх (особенно с лекарственно-устойчивым его вариантом) составляют группу риска ею развитию иммунодефицита в процессе противотуберкулезной химиотерапии и требуют длительного врачебного наблюдения я назначения шиунокоррекгороя лослс окончании химнотерапевтического воздействия Существование локального очага туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью требует усовершенствования ?лндеиназопгческвх мероприятий по предотвращению распространения заболеваю«. Результаты генопгпнровани* 99 клинических гоолятов М ПдЬегсЫоте послужат основой для создания банка ^ТЛ-паттернов возбудителя с целью летального анализа трансмиссии и эпидемиологической значимости штаммов, распространенных на территории Томской области. Положения, выносимые на защиту: I. В основе иммунного дисбаланса при лекарственно-чувствительном н лекарственно-устойчивом туберкулезе легких лежат однонаправленные изменения, связанные с формированием Т-дефицнта и днзрегуллдией гуморального звена иммунитета, степень выраженности которых определяется клинической формой и вариантом {лекарственно-чувствительный или лекарственно-устойчивый) заболевания. При этом нарушения структурно-метаболического статуса лимфоцитов крови при лекарственно-чувствительном и лекарственно-устойчивом туберкулезе легких являются в равной мере выраженными и характеризуются литологией хромосомного аппарата, микрорельефа мембраны н цитохимической активности клеток, 2. Формирование Г-дефниита при туберкулезе легких связано со снижением числа СОЗ+- С04+-, С038*-лимфошггов и пролиферативной активности Т-клеток на фоне гипосехрецин Т-акгивкруюшнх шттокннов (ИЛ-1р, ИЛ-2. ФНО-а) мононухлеарныыи лейкоттми крови, а дюрегуяятя гуморального звена иммунитета - с увеличением численности С020+-лнмфоцитов и концентрации циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови прн сочетаяноы угиетеннн пролиферативной активности В-клеток, синтоза и противотуберкулезных антител в условиях нормальной продушин ИЛ-4 мононуклеарамн крови. - Основными иммунопатологическими признаками, отличающими туберкулезную инфеюга» от неспеинфической инфекционной патологии легких (хроническая обструктиимзя болезнь легких в стадии обострения), являются высокое содержание в крови аберрантных лимфоцитов, снижение количества СОЗ+- н С038+-лкмфошггов при одновременном увеличении численности С025+-клеток в условиях недостаточной базальной продукции ИЛмононуклеарными лейкоцитами крови.

Иммунодестабилнзирукмннй эффект стандартной проп 1 ватубе р кул ез ной Химиотерапии сочетается с тенденцией к нормализации цнтокннпродуцируюшей активности мононуклеариых лейкоцитов (при лекарственно-чувствительном туберкулезе) н пролифератмвной активности лимфоцитов (при лекарственно-устойчивом варианте заболевания) в период интенсивного лечения, а также СО-лопуляпжншого состава, содержания аберрантных лимфоцитов и циркулирующих иммунных комплексов в крови (более выраженной при ннфильтрзтнвной и дисссмнниромнной формах туберкулеза легких) на этапе завершения поддерживающей фазы терапии, что доказывает опрелсляюшую роль возбудителя в иммунопатологии туберкулеза легких.

На территории Томской области циркулируют генетически близкородственные лекарственно-резистентные штаммы М- шЪсгеШовй 47 УХТН-тилов, высокий показатель кластеризации (65,66%) которых свидетельствует об активной трансмиссии возбудителя и наличии на территории г. Томска и Томской области локального очага туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью^ При этом генотнпнческий профиль инфицирующих штаммов М сиЬегси1ояЕ определяет характер клинического течения заболевании. Осиовкымн предрасполагающими этнологическими факторами лекарственно-устойчивого туберкулеза легких являются злоупотребление алкоголем, длительный стаж курения и сопутствующие хронические заболевания (хронический бронхит, язвенная болезнь желудка, вирусные гепатиты, сахарный диабет и лр-)

Реализации и апробация работы Основные положение диссерпшин докладывались и обсуждались на Международной конференции «Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний'» (Новосибирск, 2004), Международной научно-практической конференции, посвященной SO-легию противотуберкулезной службы Томской области, 75-летню кафедры фтизиатрии и пульмонологи« СнбГМУ «Проблемы туберкулеза и современные пути их решения» (Томск, 2004), на Третьем Российском конгрессе по патофизиологии иДизрсгудяютонная патология органов н систем» (Москва, 2004), Всероссийской конференции 'хКомпенсаторно-прнспосоСитсльныс процессы: фундаментальные, экологические и клинические Аспекты» (Новосибирск, 2004), Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2005), Международном конгрессе «Иммунитет н болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005), VI конгрессе молодых ученых н специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), IV Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2005), V Сибирском физиологическом съезде (Томск, 2005). !5 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы выявления, лнш-ностихи и лечения туберкулеза» (Санкт-Петербург, 2006). X Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2006), Первой международной Германе- Российской конференции Форума имени Коха н Мечникова «СПИД я туберкулез - двойная проблема» (Берлин, 2006), Первой летней школе Форума имели Коха и Мечникова «Инфекционные болезни, волнующие гражданское общество» (Берлин, 2006), научных семинарах кафедр патологической физиологии, фтизиатрии и пульмонологии ГОУ ВПО дСибГМУ Росздрма» (Томск, 2003-2006).

Результаты исследования используютс* в курсе лекций по патологической физиологии (разделы «Патофизиология системы иммунитета», «Патофизиология инфекционного процесса». «Патофизиология клетки») и фтизиатрии (раздел

Иммунитет и аллергия при туберкулезе») на лечебном и педиатрическом факультетах ГОУ ВПО «СнбГМУ Ро«яра1»л.

Исследование выполнено в рамках Федеральной научно-технической программы «^Исследования и разработки гю приоритетным направлениям развития науки н техники 2002-2006 годов» но мероприятиям «Развитие системы ведушкх научных школ как среды генерации знаний и подготовки научно-педагогических кадров высшей квалификации. Проведение науч но-и сслед о вате л ьс хих работ по приоритетным направлениям Программы» (Хв РИ-112ХЮ1/158) и ■".Проведение научных исследований молодыми учеными» (№ РИ-19.СМОО1/156, контраст с Федеральным агентством по науке и инновациям № 02.442.11,7483 от 6 марта 2006 г. на проведение научно-исследовательской работы «Механизмы иммунопатологических изменений при туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью»), а также при финансовой поддержке Совете по грантам Президента Российской федерал«« для поддержки ведущих научных школ Российской Федерации НШ-1051,2003-4), молодых ученых докторов наук {Хо МД-38-80.2005.7} и кандидатов наук С>6 MK-l-t7.2003.04).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 28 работ, ш них 14 и журналах, рекомендованных ВАК РФ, н 14 статей н тезисов в сборниках научных трудов м материалов съездов, конгрессов, конференций. По материалам диссертации подготовлена и принята к печати монография в соавторстве «Иммунопатология туберкулеза легких».

Объем н структура работы Диссертация изложена на 274 страницах машинописного текста н состоит из введения, четырех глад, выводов, списка Литературы я приложения- Работа иллюстрирован^ 10 рисунками и 40 таблицами Библиографический указатель включает 384 источника, из них £8$ отечественных и 196 зарубежных

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Воронкова, Ольга Владимировна

ВЫВОДЫ

1 Течение распространенного деструктивного лекарственно-чувствительного и лекарственно-устойчивого туберкулеза легких сопровождается однонаправленными нарушениями специфического иммунитета, в основе которых лежат выраженные изменения СО-субггопуляционного состава, структурно-метаболических и функциональных свойств лимфоцитов периферической кровн. сохраняющиеся на фоне противотуберкулезной химиотерапии.

2. В основе нарушений популяционной структуры п функциональных свойств лимфоцитов крови при лекарственно-чувствительном н лекарственно-устойчивом туберкулезе легких лежат формирование Т-дефишпа (снижение числа СШ+-. С1>4+-, С038--лимфоцитов. торможение пролиферации Т-клеток на фоне гиповродукшю ИЛ-10, ИЛ-2, ФНО-а) н щпрегуляция гуморального звена иммунитета (угнетение В-клеточной пролиферации, синтеза 1цМ и противотуберкулезных антител при увеличении ннсояяюП С02СК-лиифошт>в и концентрадшн циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови в условиях нормальной секреции ИЛ-4 мононуклеарнымн лейкоштгамн).

3. Степень выраженности нарушений СО-популяцнонного состава н функциональной активности лимфоцитов кровн определяется клинической формой н вариантом (лекарственно-чувствительный или лекарстве1шо-устойчнвый) туберкулеза легких. Прп ннфнльтратнвном туберкулезе легких более выражены нарушения пролиферагнвной активности лимфоцитов, при лнееемннировакном -количественный дефицит Т-кпеток и депрессия нммуноглобулннсекретирующей активности В-лимфопнтоа, при фнброзно-кавернозном - признаки активации гуморального звена иммунитета- При этом количественный н функциональный дефицит Т-лнмфоцито» при лекарственно-устойчивом туберкулезе менее выражен, а стимулированная секреция мононуклеарнымн клетками крови Г-октнвнрующих шгтокинов (ИЛ-2, ИФН-у), напротив. угнетена в большей степени, чем при лекарственно-чувствительном варианте инфекции.

-» Нарушения етруктурно-метабодичсского статуса лимфоцитов крови при лекарственно-чувствительном и лекарственно-устойчивом туберкулезе легких являются в равной мере выраженными н проявляются увеличением числа клеток с хромосомными нарушениями, переходным типом поверхности и углублениями в мембране на фоне уменьшения доли гладких форм н высокой активностью кислой фосфатазы при снижении содержания гликогена в клетках.

5. Основными иммунопатологическими признаками, отличающими туберкулезную инфекцию от неспеиифической инфекционной патологии легких, являются: высокое содержание в крови аберрантных лимфоцитов, низкое количество CD3+- н С038+-лимфоцитов при одновременном увеличении численности CD25+-ilictok на фоне недостаточной базальиой продукции ИЛ-2 мононуклеарными лейкоцитами крови,

6. Восстановление иммунного гомеостаза на фоне интенсивной прогшютуберкулоной химиотерапии связано с нормализацией резерва иитокнштроду-цнруюгаеП активности моионуклеаров (при лекарственно-чувствительном туберкулезе) и пролнфератнвного ответа лимфоцитов (при лекарственно-устойчивом варианте заболевания); после завершения курса поддерживающей терапии - с тенденцией к нормализации CD-популяциокного состава лимфоцитов, содержания в крови циркулирующих иммунных комплексов н аберрантных клеток (более выраженная при ннфильтратнвной и днссеыкннрованной формах туберкулеза легких),

7. Иммунодестабнлнзнрующее действие противотуберкулезной химиотерапии на этапе интенсивного лечения проявляется увеличением количества клеток с повышенной готовностью к опопгозу (CD95+), хромосомными аберрациями, топографическими и метаболическими нарушениями, после курса поддерживающей терапии - угнетением бласгтрансформацни лимфоцитов (более выраженным при лекарственно-чувствительном туберкулезе легких) и шгтокннсекретнрующей активности моионуклеаров крови (более значимым при лекарственно"устойчивом варианте туберкулезного процесса)

8. На территории г. Томска н Томской области циркулируют генетически близкородственные штаммы Mycobacterium tuberculosis 47 VNTR-тннов, высокий показатель кластеризации которых (65,66%) свидетельствует об активной трансмиссии возбудителя и существовании на территории Томской области локального очага туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью, При этом генотип инфицирующего штамма возбудителя определяет особенности клинического течения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких; основными предрасполагающими этиологическими факторами заболевания являются злоупотребление алкоголем, длительный стаж курения н сопутствующие хронические заболевания (хронический бронхит, язвенная болезнь желудка, вирусные гепатиты, сахарный диабет и др.).

214

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изложенные в данном разделе диссертации материалы свидетельствуют о том, что неадекватный ответ иммунной системы организма на внедрение возбудителя с формированием выраженного иммуиодепрессивного синдрома является одной из основных причин отрицательного патоморфоза туберкулеза легких. При этом наиболее харвюериымн признаками лнз регуляции иммунных процессов при туберкулезе являются, прежде всего, нарушения структурно-метаболического, интогенетического и функционального статуса, а также апогггоза лимфоцитов и моноцитов. Между тем. многие вопросы, касающиеся патогенеза иммунной дестабилизации, молекудярно-генетнческях аспектов взаимоотношений инфекциоииого агента и организма-хозяина, остаются открытыми- Так. например, нет отчетливого патогенетического обоснования феномена длительной бессимптомной персистенцнн и реактивации инфекции, устойчивое™ микобактернй туберкулеза к противотуберкулезной терапии. Существенным и до сих пор недостаточно полно ос вешенным является вопрос о роли специфического гуморального звена иммунитета в комплексе защитных реакций при туберкулезе.

Ведущее значение в комплексе методов лечения туберкулеза занимает специфическая химиотерапия, направленная на подавление размножения М. tuberculosis или их уничтожение в организме больного. Однако выраженное в той или иной степени нммуносупресснвное действие противотуберкулезных препаратов ограничивает возможности организма в борьбе с туберкулезной инфекцией и требует своевременной диагностики и коррекции иммунопатологических осложнений на всех этапах комбинированной противотуберкулезной химиотерапии Как показано в обзоре, одним из приоритетных направлений молекулярной эпидемиологии туберкулеза является разработка методов генотипнрования икыштов микобактернй туберкулеза дня изучения распространения наиболее опасных нз них для человека и выяснение механизмов возникновения полирезкегенгных штаммов возбудителя Однако, несмотря на отдельные данные о генетическом полиморфизме М tuberculosis, сведения о его роли в определении особенностей клиническою течения туберкулезной инфекции в доступной литературе пе обнаружены

Таким образом, изучение биологических свойств возбудителя, а также механизмов формирования иммунологических нарушении при туберкулезной инфекции, детерминирующих развитие и характер клинического течения заболевания, представляется весьма актуальным и своевременным.

ГЛАВА И. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2Л. Характеристика больных туберкулезом легких

Пол наблюдением находилось 247 впервые выявленных больных с распространенным деструктивным туберкулезом легких. Пациенты находились на стационарном лечении в Томской областной туберкулезной клинической больнице (гл. врач - кандидат медицинских наук, ГЛ. Яном) во фтазиотерйясвшчссккх отделениях №1 (зав, отд. - О-И, Новосельцева), №2 (зав. отд. - Т.З, Малиновская), Амбулаторно больные наблюдались в Томском областном противотуберкулезном диспансере (гл. врач - Заслуженный врач Российской Федерации Г,Г Персмитин).

В большинстве случаев (79,78%) заболевание выявляли при обращении пациента в учреждения общей лечебной сети г. Томска и Томской области, у части пациентов (20,22%) поражение легких выявляли при флюорографическом обследовании органов грудной клетки во время профилактического осмотра. Возрастиочюловая характеристика больных представлена в табл. 4.

Клинический осмотр пациентов, сбор анамнеза, фискальные методы обследования больных н постановку диагноза осуществляли врачи-фтизиатры Томской областной туберкулезной клинической больницы: чл.-корр, РАМН, профессор Стрелис АХ, к.ы.н Янова Г.В-, к.м-н. Филинюк О-В., к.м.н. Лещев А.С. к.м.н. Петрова Л.Е., Мельникова ТЛ., Янов А.А., Щегерцов Д.А.

Днапюз туберкулеза легких устанавливали на основании клинической картины -заболевания, рентгенологического исследования легких, данных микроскопического и бактериологического исследования мокроты,

Возбудитель туберкулеза выявляли методом прямой световой микроскопии мазка мокроты, окрашенного по Цнлю-Ннльсену, а также методом люминесцентной микроскопии с использованием флкюрохромов (аурамнна). Для видовой идентификации МусоЬасгепшп 1иЬегси!ош н определения чувствительности к противотуберкулезным хнмно препаратам (методом абсолютных концентраций) производили посев мокроты на плотные питательные среды Левенштейка-Йснсена и Финн-2. Исследования проводились в бактериологических лабораториях Томской областной туберкулезной клинической больницы и Томского областного противотуберкулезного диспансера.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Воронкова, Ольга Владимировна, 2006 год

1. Беклемишев, Н. Д. Иммунопатология н нмыуиорегуляцня < Н. Д. Беклемишев. М Медицина, 1986. - 256 с.

2. I. Вартшш, Ф. Е. Туберкулез: проблемы и научные исследования в странах чира / Ф. Е, Вартакян, К. П. ШаховекнЙ // Проблемы туберкулеза. 2002, -№ 2.-С.48-50.

3. Вахндова, Г, А. Иммунологические механизмы патогенеза туберкулеза / Г, А. Вахндова, В. В Еремеев, А. М. Убайдуллаев // Проблемы туберкулеза- -1991.-№5.-С, 69-71.

4. Взаимосвязь продукции шгтокниов и активности аденозиндезаминазы прн туберкулезе легких / Б, Е Кнорннг, О, Т, Титаренко, И. Я. Сахарова и др. а Проблемы туберкулеза. 2000,-КяЗ.-С. 38-41,

5. Внзель, А. А. Туберкулез / А. А. Визель, М. Э- Гурылбва; под ред. М И. Перепиши. М : ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999 - 208 с,

6. Вишневский, Б, И- Фтизиобактернологня сегодня и завтра / Б, И, Вишневский//БЦЖ- 1999, № 3. -С. 14-15.

7. Влияние лекарственной устойчивости на фигиес мнкобактернй туберкулеза генотипа / О. С. Тунтусова, А. О. Марьяндыш с в, Д. А- Кауганг н др. И Проблемы туберкулеза н болезней легких. 2005, - № 8. - С, 46-50.

8. Во1растно-половая зависимость спонтанной частоты хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека ! А- И. Кузнецов, А, И, Кружало*. В. Г. Нлющенко и др. И Генетика 1980. Т.16, Л 7, - С. 1285-1293.

9. Вторичная иммунная недостаточность и ее коррекция мнелопидом у больных ннфильтралгекым н лиссеминированнмм туберкулезом легких / В.

10. М Аверчеяков. В. Д Ломвченков, Н. И. Федотом Н Проблемы туберкулеза. 1995. - Й 2. - 1998. - С, 20-22

11. Выделение, идентификации и определение чувствительности к антибиотикам Наетор1н1и5 шОиставе / Т. М- Богданович, О. У. Стешок, О. И. Кречнкова, Л. Г. Воронина и др. И Клиническая микробиология и и гги микробная химиотерапия. 2000. Т, 2. 1. -С. 93-109,

12. Гемопоэз, гормоны, эволюция I В, В. Новицкий. ЮЛ Козлов, В. С. Лаврова, Н. М. Шсааова- Новосибирск: Наука.- 1997. - 432 с.

13. Генетический полиморфизм клинических штаммов млкобактерий туберкулеза, циркулирующих на территории Новосибирской области / А- В. Мокеева, С, Ф, Орешковя, А. Г, Попова н др, И Вестник РАМН. 2005- - №1. -С. 20-23.

14. Генетическое маркирование полирезнстенткых штаммоа МусоЪаОепит шЬегси1о515, выделенных на Северо-западе Росснн / О. В. Ндрвская, И. В. Мокроу'сов, Т. Ф. Огтен н др. Н Проблемы туберкулеза. 1999. - Л 3. - С. 39-41.

15. Геномнка и генная инженерия: рациональные подходы для разработки новых средств борьбы с туберкулезом / А. С. Карягнна, Б. С. Народнцкнй. А. С, Апт и др. /./ Журим микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2004.-№4,-С. 94-101.

16. Геыотипнрованнс мнкобактернй выделенных от больных туберкулезом из пенитенциарного учреждения / Л. Н Черноусова, С. Н. Андреевская, Т. Г. Смирнова к др. // Проблемы туберкулеза. 2001. - Ля 7, - С, 60-62.

17. Гитатулнна, Н. М. Состояние исследований по молекулярной генетике мнкобактернй / Н. М. Гнзатулнна // Проблемы туберкулеза. 996. - № 3. -С. 58-62.

18. Глузман, Г. Ф. Диагностическая цитохимия гемобластозов / Г Ф Глузман. -Кнев: Наук, думка, 1978 -216 с.

19. Голнко», С. Н. Обшне механизмы токсического действия / С. Н. Голиков, ИВ. Саноихнй, Л. А. Тнунов. М,: Медицина, 1986. - 263 с.

20. Гольшквскяя, В, И. Роль ультрамелхих форм микобактериЛ в патоморфоэе туберкулеза 1 В. И Голышевская // Проблемы туберкулеза- 2003. - Jft 3. -С. 26-30.

21. Гояъдберг, Е. Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е. Д. Гольдберг. А, М. Дыгай, В. П. Шахов. Томск изд-во Томского ун-та, 1992.-272 с.

22. Гольдберг, Е. Д. Справочник по гематологии с атласом микрофогограмм / Е. Д. Гольдберг Томск: Нзд-во Том. ун-та. 1989, - 468 С.

23. ДНК-рспаративные цнтогенетичсские и иммунологические последствия опнеторхозной инвазии / Д. П. Кудрявцев, Е. Н. Ильинских, Б. В, Шилов н др. // Актуальные проблемы инфектолопж н паразитолопгн. -2001. Томск. Россия. -GÍ7-7L

24. Достижения и перспективы микробиологической щишканш туберкулеза 1 В- И, Годышевская, В. А. Пузанов, Э. В. Севастьянова и др. И Проблемы туберкулеза. -2001. № 7. - С. 55-59,

25. Дунтау, А. 11. Механизмы зндотокенхоза при туберкулезе легких / А- П. Дуигау, А. В. Ефремов. В. В. КатаевН Проблемы туберкулеза. 2Q0Q. - № 1. -С. 37-39.

26. Дыгай, А. М. Воспаление и гемопозз ! А. М Дыгай, R. А. Клименко. -Томск; Изд-во Том. ун-та, 1992. 276 с.

27. Еремеев, В. В. Взаимодействие макрофаг-мнкобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию / В В. Еремеев, К. Б, Майоров II Проблемы туберкуле». 2002. - Jft 3- - С, 54-57.

28. Про хин. В. В. Морфологические проявления вторичного иммунодефицита / В. В. Ерохин, М П. Ельцинская /I Проблемы туберкулеза. 1990. - № 6. - С. 65-70.

29. Ерохин, В.В. Современные представления о туберкулезном воспалении / В. В, Ерохин, 3. С. Земскова 11 Проблемы туберкулеза. 2003. - ?й 3. - С. 11-21.

30. Жаигнреев, А А. Лечение больных впервые выявленным туберкулезом легких в режиме DOTS-стратегии / А. А. Жангнреев, Ш- Ш. Исмаилов, Э. М. Берикова //Проблемы туберкулеза. 2002. 3. - С. 23-25.

31. Жслеэникоы. Г. Ф. Иммуномодулирующсе действие вакцин: новые аспекты известной проблемы / Г. Ф. Желез иккова И Иммунология. 2000. - Jft 4. - С. 20*24.

32. Жнжнна, Г. П- Химия органических перокендов: гндроперокенды пиримидин ов и их роль в радиационном повреждении ДНК / Г. Г1. Жижица, К, Е. Кругллкова. Волгоград. 1982. - С. 176-187.

33. Зубова, С Г Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей а и трансформирующего фактора роста р в процессе ответа макрофага на активацию I С. Г- Зубова, В. Б. Окулов // Иммунология. 2001. - № 5, - С. 18-22.

34. Ильинских И Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологни. 1999, -№ 9. - С. II1-112.

35. Ильинских, И. Н. Кариопатологическис изменения иммунокомлетентных клеток человека и животных пол влиянием факторов инфекционной природы; Автореф. Дне, . д-ра бнод. Наук / И, Н. Ильинских. Томск, 2002, -44 с,

36. Ильинских. К. Н. Инфекционный мутагенез / Н. Н, Ильинских, Е, Ф-Бочаров, И- Н. Ильинских. Новосибирск: Наука, 1984, 168 с,

37. Ильинских, Н. Н. Цнтогенетичсскнй гомеостаз и иммунитет I Н. И. Ильинских. И. И. Ильинских, Е Ф- Бочаров — Новосибирск: Наука, 1986. -168 с.

38. Иммунный статус у впервые выявленных больных туберкулезом легких / Л-Н. Жбанова, И. А. Мороз, Г. А Космнадн и др. Н Рос. мед. журнал. 1999. -№2.-С. 32-34.

39. Иммунокорригирующий эффект локорсгнональной цнтокннотерапин у больных туберкулезом легких / Н. А, Холима, О. Ю. Леплннз, С. Д. Никонов и др. И Проблемы туберкулеза. 2000. -№4. -С. 21 -23.

40. Иммунология туберкулеза: соиременное состояние проблемы / В, И. Литвинов. В. Я. Гергерт. А. М. Мороз и др. И Вестник РАМН. 1999. "C8.1L

41. Иммуномодулятор полиоксидоннй в комплексной терапия больных туберкулезом легких/С. С. Аршинова, Б, В, Пинегин, В, А, Стаханов и др. // Иммунология. 2001. - № 3. - С. 35-41,

42. Интерферон актнвнрует гены репарации ДНК в УФ-облученных клетках человека ' Т. А. Сннельпшкова, Е. Г. Губнцкая, Н. Б. Ахматуллнна и др. // Генетика, 1991, - Т, 27, № 7. - С, 124 Ы245.

43. Казак, Т. И. Морфологические различия очагов туберкулезного воспаления, оьрлжоюише иммунную реактивность организма / Т. И, Казак М Проблемы туберкулеза 2003, - № 3, - С. 36-40

44. Казнмирскнй, А. Н. Механизмы развития иммунодефицита при неспенифическом воспалении инфекционного генеза / А, Н. Казимирскнй, Г

45. В- Поряднн, Ж. М. Садмлси Н Патологическая физиология и экспериментадьгаятерапия. 2003. -Хе 3. - С. 23*26,

46. Каминская, Г О. Некоторые метаболические характеристики циркулирующих фагоцитов у больных с разными вариантами течения туберкулеза легких ' Г. О. Каминская, Р. Ю. Абдулласв И Проблемы ту беркулеза, 2002, - № 3. - С. 38-42.

47. Капков, Л- П Новая модель борьбы с туберкулезом в России получает признание I Л. П. Капков Н БЦЖ. 2000. - Хв 7-8. - С, 18-19,

48. Карачунский, М. А- Туберкулез в наши дни / М, А, Карачунский И Русский медашннскнй журнал. 2001.-Т 9, №21.- С. 95! -953.

49. Карпова. М. Р. Реакции системы крови при инфекционном процессе, протекающем на фоне цитмггатичсскоП болезни / М. Р. Карпова: Дис,-, д-ра мед. наук. Томск, 2000. - 351 с.

50. Кац1кнн, К. П. Иммунная реактивность организма н антибиотическая терапия / К. П. Кашхнн, 3, О. Караев. Л -Медицина, 1984 - 212 с.

51. Каткий, К. П Цнтокнны иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К. П. Кашкин Н Клиническая лабораторная диагностика. 1998, -Хг 11, - С. 21-32,

52. Кетлинский, С. А. Цнтокини мононуклезрных фагоцитов в регуляпин реакции воспаления и иммунитета 1С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина И Иммунология 1995. - № 3, - С, 18-23.

53. Клеточные н внутриклеточные маркеры активации лимфоцитов у больных илфильтративным туберкулезом легких / В. Ю. Мшпин, А. С, Павлюк, М- В. Беда и др. II Проблемы туберкулеза, 1995. - Хв 4, - С, 45-48.

54. Клиническое значение фактора некроза опухоли / Б. М. Блохнн, Е. С. Дубровине, А. Ю Щербина и др. Н Гематология и трансфузиология 1995 - Т. 40, Хг 5. - С. 34-35.

55. Кноркнг, Б. Е- О соответствии форы специфического иммунного ответа характеру туберкулезных изменений в легких / Б. Е, Кноринг, М, И Фейгин .'/ Проблемы туберкулеза. 1993. -Яа 4,- С. 21-24.

56. Козинец, Г И- Исследование системы крови в клинической практике / Г. И. Коэнкеи, В. А. Макаров -М.: Триала-Х, 1997. 480 с,

57. Козинеи, Г И. Поверхностная архитектоника клеток периферической крови в норме и при заболеваниях системы крови / Г. И. КопйЦ, Ю. Симоварт. -Таллин: Валгус, 1984. |б с.

58. Козннец, Г. И- Растровая электронная микроскопия клеток периферической крови моровых людей / Г- И. Козинец, Н. Н- Талеленова, 3. Г Шишканова // Проблемы гематологии и переливания крови, 1979. - № 7. - С. 44-47,

59. Коетромнн, А. П. Влияние различных доз туберкулина на реакцию блаеттргшеформашш лнмфошетов при экспериментальном туберкулезе у морских свинок / А, П Костромнн // Проблемы туберкулеза 1980, -Л<г 9. -С. 66-69.

60. Красилывисоа, А. П„ Микробиологический словарь-справочник / А. П. Красильинкоа, Т. Р. Романовская. Минск Асар, 1999.-310 с,

61. Краснов, В- А Бактерицидная терапия больных туберкулезом >г В- А, Краснов, И. Г Урсов // Проблемы туберкулеза. 2004. - № - С. 21-27.

62. Крыжановскнй, Г. Н. Дизретуляционная патологи* / Г Н, Крыаглноискнй И Патологическая физиология и экспериментальная терапия 2002- - 3. -С, 2-19,

63. Крымский. Л- Д. Растровая электронная микроскопия сосудов н крови / Л, Д. Крымский. М.: Медицина, 1976. - 372 с.

64. Лакни, Г, Ф. Биометрия I Г. Ф, Лакии. М. Высшая школа. 1980, - 309 с.

65. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза генотипа &е$Пл£ в местах лишения свободы Архангельской области / О. С, Тунгусова, А- О. Марьяндышсв, Г. Сьмнс и др. Н Проблемы 1убсркулсза и болезней легких -2004.-Ла 8 -С-35-41.

66. Луговская, С. А- Структура и функции моноцитов и макрофагов I С. А, Луговская Н Клиническая лабораторная диагностика 1998- - № 9. - С, 1016.84, Ляшснко, В, Л. Макрофаги в инфекционном процессе / В. А. Ляшенко // Иммунология. 1995.-№4.-С-49-53,

67. Маянский, А. Н. Туберкулез (микробиологические н иммуноттогеистичсские аспект) / А. Н, Малнсхий // Имкунштл, 2001 -X® 2,-С-53-63.

68. Медунниыи, К. В. Цитокииы и аллергия ! Н В. Медуницын // Иммунология.1999.-№5.-С. 5-9.

69. Меньшиков, В. В Лабораторные методы исследования в клинике / В. В Меньшиков, М-: Медицина, 1987. - 364 с.

70. Механизмы иммунопатологии / под ред. С, Косна, П. А. Уорда. Р. Т. Мак-Класки, М,: Медицина, 1983 - 397 с.

71. Микроядсрный анализ и онтогенетическая нестабильность / Н- Н. Ильинских, В- В. Новнцкнй, И. Н- Ванчутова, И. И- Ильинских. Томск: изд-во Том Ун-та, 1992.-272 с.

72. Митинская. Л. А. Вакцинация БЦЖ (настоящее и будущее) / Л. Д. Митинская И Проблемы туберкулеза. 1995. - № 3. — С. 54-61.

73. Мятогеннос и токсическое действие фятогемагглюгининл на лимфоцит периферической крови человека в культуре / II. Н. Дергунова, А, П, Шпакова, Н, Л. Дсйнеко и др. И Иммунолог««. 2003. - Т, 24, № 4 - С. 205208.

74. Митрохин, С. Д, Значение представителей рода НаопорЫш в инфекционной латолосин человека / С. Д. Митрохин // Инфекции и антнмикробная терапия. 2005 - Т. 7, Л 1.- С 45-49.

75. Мишин, В, Ю- К проблеме оптимизации и доказательности современных режимов химиотерапии туберкулеза легких / В. Ю Мишин, В. И. Чуканов, И. А. Васильева Н Проблемы туберкулез« и болезней легких. 2004. - - С. 7-15,

76. Мишин, В, Ю- Клинические прояапенни и особенности лечения остро прогрессирующих форм туберкулеза легких в современных условиях / В. Ю-Мкшин. В. И. Чуйков (I Росс. Мед. Журнал, 2000. - № 5. - С. 13-17,

77. Мишин, В. Ю. Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях. Проблема лекарственной устойчивости / В- Ю. Мишин. И. Э. Степанян И Русский яелщннехяй журнал. 2000. С. 496500.

78. МН1ШП1, В. К) Лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких комбинированными таблетками с фиксированной дозировкой I В. Ю Мишин, Ю. Г Григорьев. А, Е, Дитятков // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 364-369.

79. Мишин, В, Ю, Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии / В. Ю. Мишин, В. И. Чуканов, Ю Г Григорьев, М.: нзд-во «Компьютербург», 2004. - 205 с,

80. Мишин, В. Ю. Современные аспекты (диагностика, клиника и лечение) остро прогрессирующего туберкулеза легких / В. Ю. Мишин Н Вестник РАМН. 2000.-ЛЬ 12,-С. 21-25.

81. Мишин, В. Ю. Фсрмаггы лимфоцитов, активность процессов перекисного окисления липидов и антиоксидаитной зашиты у больных туберкулезом легких / В. Ю Мишин, Е. Г. Крутлова И Проблемы туберкулеза. .992,-ЛЮ-Ю. - С. 38-41.

82. Молекудярно-генетнчсская характеристика устойчивых к рифампнцину нзолятов Mycobacterium tuberculosis выделенных в Новосибирске ! О. В. Иоркина, М. Л. Филиппенко, А. А. Ннконова и др. /I Проблемы туберкулеза. 2003, - Л'а 12. - С. 22-25.

83. Мутагенез при различных функциональных состояниях организма IН. Н- Ильинских, М. А- Медведев, С. С. Бсссуднова, И. Н- Ильинских. Томск нзд-во Том. Ун-та, 1990.-228 с.

84. Нарве кал, О, В, Молекулярная эпидемиология туберкулеза / О- В. Нарвская. И. В Мокроусов, Е- В. Лнмещенко // БЦЖ 2000. - № 3. - С- 4-6.

85. Ш- Натвиг, Дяс. Б, Лимфоциты: выделение, фракционирование и характеристика / Дж. Б. Натвиг М: Медицина. 1980. - 280 с,

86. Особенности макрофагальной формулы бронхоальвеолярного смыва у больных деструктивным туберкулезом легких ¡ Л. H Лепеха, О. В. Ловачева, Н. В. Черниченко и др. И Проблемы туберкулеза, -2003. 12. С. 17-21.

87. Пальнем M А. Значение бномедишшских фундаментальных исследования для фтизиатрии / М. А. Пальцев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 2. - С. 3 -7,

88. Петрухина, M И, Эпидемиологический надзор за туберкулезом а современных условиях / М- И Петрухина, Е. В, Русакова, Г. В. Ющенко II Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии 2003. - .Ve 5. -С. 93-96.

89. Повышение эффективности иммунодиагностики туберкулеза путем применения моноклопальных аипггел против IgG человека / В. Г Авлнсико. С. Ю. Кондратов, Н. В. Куликовская и др. /I Клиническая лабораторная диагностика. 3999, - Ni 6, - С. 22-35,

90. Покровский, В, И. Оксид азота, его патологические и физиологические свойства / В. И. Покровский, Н, А. Виноградов //Терапевтический архив. -2005.-Xî i.-С. 82-87

91. Потапнсв. M П. Апоигоз клеток иммунной системы и его регуляция шггокинамн ! М. П. Потапнев // Иммунология. 2002, - Т,23, Ks 4. - С, 237243.

92. Наталией, M. П. В-лимфопиты. Цктокннобразуюшая функция / М- П.

93. Погаинев И Иммунология. 1994. - N° 4. - С. 4-S. 125- Применение системного нммуномодулятора кснмедона при деструктивных формах туберкулеза легких Í Ю. Д. Слабнов, А. А. Виэель, Г.

94. B. Чсрепиев и др. // Проблемы туберкулеза. 2000- -¿ЙЗ.-С. 28-32.

95. Продукция шггокинов при различных формах туберкулеза легких / Б. Е- Кноринг, А. С. Симбирцев, И. Я. Сахарова и др. H Проблемы туберкулеза. 998, -.N43,- С. 67-71.

96. Прокофьева-Бельговская, А. А, Основы шгтогенстнкн человека / А. А. Прокофьева-Бельговская. М.: Медицина, 1969. - 544 с.

97. Противотуберкулезные IgE-антнтела (3 часть), Иммунодомннвитные агенты / В, Г, Авдненко, Г, А- Кдемиднадн, А. В. Б ас не кий н др. // Проблемы туберкулеза. 2002. - Л» 2, - С. 30-33.

98. Противотуберкулезные IgE-airmrcia (П часть). Исследование концентрации при различных формах туберкулеза I В. Г- Авдиенко, Г. А. Космнднади. А. В, Баенский и др. // Проблемы туберкулеза. 2002. - Xî 3.1. C. 45-48,

99. Робинсон, М. В. Морфология н метаболизм лимфоцитов / М. В. Робинсон, Л. Б Топоркова, В. А. Труфакин. Новосибирск: Наука, 1986. -128 с.

100. Робинсон, М. В. Морфонитохнмические особенности лимфоцитов в норме, при дестабилизирующих воздействиях и при аутоиммунных процессах и заболеваниях: Авгорсф, лис, . д-ра биол. наук. / М, В Робинсон. Новосибирск, 1994. - 58 с.

101. Синю, Т. 10. Продукция »пггерферона-у мононуклеаркыми клетками крови больных при разных типах течения туберкулезного процесса ! Т. Ю. Салнна, Т. И Морозова // Проблемы туберкулеза- 2004. - Ля 0. - С. 19-22.

102. Симбирцев, А. С, Иитерлсйкнн-2 и реЦепторный комплекс интерлейхина-2 в рстуляпии иммунитета I А, С. Симбирцев И Иммунология. -I998.-ÄS.-C 3-8.

103. Снмбнрпев, А. С. Рать шпокнноь в регуляции физиологических функций иммунной системы ' А. С, Симбирцев Физиология и патология иммунной системы. 2004. -Ns 10.-С. 3-10,

104. Симонова, А. В. Фенотип лимфоцитов крови при инфекиношшх забазеваннях человека / А. В. Симонове // Иммунология. 2000. - -te 5. - С. 310-313.

105. Скотинкова, О- И, Матекулярно-бнологические методы во фтизиатрии / О. И. Скотникова // Проблемы туберкулеза и балезней легких. 2005. - Лв8--С, 13-15.

106. Стаханов, В, А, Клиническое значение иммунологических методов исследования при туберкулезе / В. А. Стаханов, Н- А Васильев ■'■' Рос, мед. журнал. 2001 - - St I. - С. 26-28,

107. Стратегия DOTS путь к ускоренному излечению впервые выявленных больных легочным туберкулезом в России / А, К. Стрелке, Г- В, Янова. Л. Е Петрова и др. // Пульмонология. - 2001. - Ns 4. - С. 50-54.

108. Страчунский, Л. С Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей (электронное издание) / Л, С. Страчунский, С, И. Козлов. М„ 2002, -1 CD-ROM

109. J 45. Стрел ис, Л. А. Хирургическое лечение л гкдрствгн н о-устой ч и иого туберкулеза легких и клиническая реабилитация больных. Антореф. дне. д-ра мел. наук / А- А- Стрелке. Томск, 2005. - 48 с.

110. Стрсдис, А. К Эффективность международных программ борьбы с туберкулезом н Томской области / А. К. Стрелмс Н Вестник РАМН. 2000. -№12,-0.26-31.

111. Субпапуляцианная принадлежность Т-клеток. подверженных анергии и апонтозу у больных туберкулезом легких t Е. Р Черных. Л, В. Сахно, М. Н. Хонинэ и др. Н Проблемы туберкулеза. 2002. - № 7. - С, 43-47

112. Таганонич, А. Д- Секреция цнтокинов альвеолярными макрофагами н содержание фосфолипндов в броихоальвеолярном смыве при сяркоилоос и туберкулезе легких / А. Д. Таганович, И. Л. Котовнч, Г. Л, Бородина // Проблемы туберкулеза. 2002. -№8,-С. 23-26.

113. Тестирование лекарственной чувствительности микобактсрнИ туберкулеза с использованием различных методов / Е. М. Скрягнна, О. М. Залу икая. А, Рог н др. // Проблемы туберкулеза. 2001, - We 5. - С. 43-45

114. Тканевые и клеточные реакции легких при лекарственно-усгойчнвом туберкулезе / 10. Р. Зюзя. Л. Н. Лепеха, Л. Е. Гедымнн и др. // Проблемы туберку леза 2004. - As Я. - С. 53-57.

115. Т-клсточная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулезе легких / Л. В, Сахно, М. А. Тихонова. Е. В. Курганова и др, И Проблемы туберкулеза. 2004. - № 5. - С. 23-28.

116. Тронов, В. А. Рать жешпнонных механизмов репарации ДНК в инлукцнн ллопогоза / В. А Тронов // Биохимия. 2002. - Т. 67, N* 7 - С. SS2-8S9.

117. Туберкулез легких, вызванный Mycobacterium tuberculosis различных генотипов / Н. В. Сапожникова, Л. А. Скворцова, М. В. Павлова н др. It Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003 № 10. - С, 5-10.

118. Туберкулез- патогенез, защита, контроль / Пол ред. Б. Р Блума. М Медицина, 2002- - 678 с.

119. Тунгусом, О. С. Молекулярная генетика мнкобактернй туберкулеза ! О. С, Тунгусом, Л- О. Марьяндышев // Проблемы туберкулеза 2003. - й 2, -С. 43-45.

120. Урсов, И. Г. Эпидемиология туберкулеза н диспансеризация населения /И. Г, Урсов, Новосибирск, 2003, - 182 с.

121. Фрейллнн, И С Пзрякршшые и аутокрнниые механизмы иитокинояой нммунорсгуляции / И, С. Фрейллю! // Иммунология. 2001 -Л» 5,-С, 4-7.

122. Фрс&шш, Н,С. Ключевая позиция макрофагов в интоюшовой регуляториоП сети / И. С Фрейддни tt Иммунология. 1995. - Х° 3 - С. 4448.

123. Хаитов, р. М, оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии / Р. М. Хаитов, Б. В- Пннсгин i! Иммунология. 2001 - » 4. - С. 4-7,

124. Характеристика Т-лнмфоцитов у бальных тубфкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые Mycobacterium tuberculosis // Материалы MI Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня». М-, 2003.-С.42,

125. Хейхоу, Дж. Ф, Г. Гематологическая шгтохнмня / Дж, Ф Г Хейхоу, Д. Кваглнно М.: Медицина, 1983. - 319 с.

126. Хоменко, А. Г Современные представления о патогенезе ту беркулеза / А- Г, Хоменко И РМЖ. - 1998 - Т. 6. Nt 17. - С, 23-29;

127. Хоменко, А. Г, Современные тенденции в эпидемиологии туберкулеза и пути уменьшения резервуара ннфекцнн I А- Г. Хоменко /I Проблемы туберкулеза, 1997. - J6 1.-С. 4-6.

128. Хрулева, Т. С. Резервуар туберкулезной ннфекцнн i Т. С. Хрулева И Проблемы туберкулеза, 2001. - № б, - С. 11-14,

129. Цигогенегнческнс нарушения в лимфоцитах крови больных хроническим опнеторхозом, сопровождающимся перснстеинней вируса

130. Эпштейиа-Бпрр / Е. Н. Ильинских, А. В. Лепехин, С. В, Рыжов и др. // Медицинская Ёгаркмполотя и паразитарныеболезни.-2001.-№1-С.3-7.

131. Цитогенетическне нарушения в лимфоцитах периферической крови при инфекционном мононуклеозс ! О. Н. Уралова, Л. С. Литвинова, В. В. Новицкий, А. П. Ломогаевд Н Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2001. - Т. 131. Л? 4. -С. 464-465.

132. Шилова» М. В- Итоги борьбы с туберкулезом в 2000 г. I М- В. Шилова, Т. С. Хрулева, В. С. Гаврнленко // ЕЦЖ. 200 1. - J&1 3- . 4. - С. 2-3

133. Экспрессия Apo-I/Fas (CD95)-aimtreita на лимфоцитах периферической крови в норме, при туберкулезе легких к воздействии наркотоксигаотов I С, В. Сибиряк, Р. Ш Юсупова, Э, Ю- Каюмова н др. II Гематология и трансфузнодогня. 1999. - Т. ,Nf 2. - С. 18-20.

134. Ярнлии, А. А- Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа / А. А. Ярил ни // Иммунология. 1999, - X? 1 -С-17-24.

135. Ярилин, А- А, Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы / А. А. Ярнлнн Н Иммунология. 2001. 4. - С- 16-20.

136. A prospective study of ihe risk of tuberculosis among intravenous drug users with human immunodeficiency virus infection / P. A. Selwyn, D Hand, V. A. Lewis el al. // Engl. J. Med. 1989 - Vol. 320. - P. 545-550.

137. Abbas, А К Functional diversity of helper T lymphocytes / A, K. Abbas, К. M. Murphy. A. Sher // Nature. 1996. - Vol- Ж. - P. 787-793.

138. Absence of a prominent TH2 cytokine response in human tuberculosis i Y. Lin, M. Zhang, F. M- Hoiman et at H Infect. Immun. 1996, - Vol- 64 - P. 135146.

139. Activation of human CDS* ap TCR" cells by Mycobacterium tuberculosis via an alternate class I MHC antigen-processing pathway / D, H. Canaday, C, Ziebold, Е-Я. No« et al, // J. Immunol 1999. - Vol, 162, - P. 372-378,

140. An anti-microbiaf activity of cytotoxic T cells mediated by gnmulysin f S. Stenger, D. A, Hanson, R- Tettelbaum et al It Science, 1998. - Vol. 282, - P 121-125.

141. An essential rote for mterferon-g in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. / J. L. Flyirn, J. Chan, K. J, Tricbold et al. // J Exp Med, -1993. Vol. 178 - P. 2249-2254.

142. Analysts for a limited number of gene codons can predict drug résistance of Mycobacterium tuberculosis iu a high-incidence community / A. Van Rie, R. Warren, I. Mshanga et ai. it J. Clin. Microbiol 2001. - Vol 39, N2.-P. 636641.

143. Analysis of local T lymphocyte subsets upon stimulation with intravesical BCG; a model to study tuberculosis immunity ! A, Ponticiello, F, Pema, S. Maione et al. It Respir. Med 2004, - Vol. 98, Ne 6, - P. 509-514.

144. Andersen, P Host responses and antigens involved tn protective immunity to Mycobacterium tuberculosis / P. Andersen U Scand. J. Immunol. 1997, - Vol. 45. -P.I 15-121.

145. Apoptosis and T cell hyporesponsjveness in pulmonary tuberculosis >' C S Hirsch, Z- Toossi. G. Vanham eial, U The Journal of Infectious Diseases 1999 -Vol 179,-P. 945-953.

146. Apopiosis of Th I -like cells in experimental tuberculosis / G. Das, H, Vofcua, B. Saha et al II Clinical & Experimental Immunology-, -1999 Vol. 115, Xs 2, -P. 324-328.

147. Armstrong. J. Response of cultured macrophages to Mycobacterium tuberculosis, with observations on fusion of lysosomes with phagosomes- / J. Armstrong, P. Hart //. J Exp Med. 1971. - Vol. 134, - P. 7134-7140,

148. Biochemical and genetic data suggest (hat InhA is not the primary target for activated isotriazid in Mycobacterium tuberculosis / K. Mdluli, D, R. Sherman, M. J, Mickey et at. HI. Infect Dis, 1996, - Vol. 174, N 5. - P. 1085-1090.

149. Botha, T. Reactivation of latent tuberculosis infection in TNF-deHcient mice / T. Botha, B. Ryffel II J. Immunol. 2003. - Vol, 171, AV 9 - P 31103118.

150. Bothamley, G. H. Serological Diagnosis of Tuberculosis / G- H. Bothamley //Eur. Respir. J.- 1995. Suppl. 8. Vol. 20. - P. 676-688.

151. CDI-restricied microbial lipid antigen-specific recognition found in the CDS" ofl T cell pool / 3- P. Rosat, E. P, Grant, E. M. Beckman et al. If J. Immunol. 1999. - Vol.162. - P. 366-372.

152. CD4+CD25 high regulator)' cells in human peripheral blood / C, Baecher-Allan, J. A. Brown. G. I Freeman, D. A. Hatter K Journal Immunol 2001. -Vol. 167,^3.-P. 3245-1253.

153. CD40 ligand trimer enhances the response of CDS' T cells to Mycobacterium tuberculosis / B. Saroteo, B. Wizel, H. Shams et al. //J. Immunol -2003,-Vol. 173, №3,- P. 31S0-3I86.

154. CDS* CTL from lungs of Mycobacterium tuberculosis-infected mice express perforin in vivo and lyse infected macrophages / N, V. Serbina, C, C. Liu, C A. Scanga, J. L- Flynn// J. Immunol, 2000, - Vol, 165. - P.353-363

155. CDS* T cells accumulate in the lungs of Mycobacterium tuberculosis-infected mice, but provide minimal protection t K. B, Urdahl. D. Liggfo, M. J, Bcvan etal, til. Immunol. 2003. - Vol. 170, № 2 - P. 1987-1994.

156. Characterization of a Mycobacterium tuberculosis insertion sequence, IS6110, and its application in diagnosis / D, Thierry, A. Brisson-Noel, V, Vincent-Livy-Frtfbaull el al- tt J. Clin. Microbiol. 1990. - Vol. 28, - P. 2668-2673.

157. Characterization of an IS-like element from Mycobacterium tuberculosis S F Martant, E. Piccoella. V. Cdizzi el al. // J. Gen. Microbiol. 1993. - Vol 139. ^8,-P 1762-1767.

158. Characterizalion of human CDS pT cells reactive with Mycobacterium tuberculosis-infected antigen presenting cells / D. l.ewinsohn, M- Alderson, A. Briden, S. Riddell etaL // J. Exp. Med. 1998. - Vol. 187. - P. 1633-1640.

159. Chromosome preparation of leukocytes cultured from human peripheral blood / P. S. Moorhead, P. S, Nowxll. W, J, Mellman et al, tt Exp. Cell. Res, -I960 -Vol.20.-P.613-618.

160. Clinical evaluation of MPT-64 and MPT-59, two proteins «xrated from Mycobacterium tuberculosis, for skin test reagents I J. T. Wilcke, B. N. Jensen, P. Raven et al. it Tuber. Lung Dia. 1996. - Vol. 77. - P. 250-256.

161. Collins, D. M, identification of insertion sequence, IS 1081, in Mycobacterium bovis / D- M. Collins, D. M. Stephen tt FEMS Lett- 1991. - Vol. 83.-P. 11-16.

162. Complement receptor-mediated uptake and lumor necrosis factor-utpha-mediatcd growth inhibition of Mycobacterium tuberculosis by human alveolar macrophages! C. S. Hirsch,). J. Ellner, D- G- Russell E. A. Rich it J. Immunol -1994. -Vol 152, -P 743-753.

163. ConradL, P. Impact of antigen presenting celts on cytokine profiles of human Th clones established after stimulation with Mycobacterium tuberculosis antigens / P- Conradt, S, H. E. Kaufinan // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63, - P 2079-2081.

164. Contribution of IL-18 lo Tht response and host defense against infection by Mycobacterium tuberculosis: a comparative study with IL-I2p40 I Y Kinjo, K. Kawakami, K. Uezu et al. it J. Immunol. 2002. - Vol 169, J& 7, - P. 323-329.

165. Contribution of kasA analysis to detection of tsottiazid-resislant mycobacterium uiberculosis in Singapore / A. S. Lee, L H. Uro, L-1. Tang et at. H Amimicrob. Agents Chemother 1999. - Vol 43, N 8. - P. 2087-2089,

166. Control of latent Mycobacterium tuberculosis infection is dependent on CDS T cells / L. A. van Pinxteren, J P- Cassidy, B. H. Smedcgaard et al. // Eur. J. Immunol. -2QOO. Vol 30. - P. 3689-3698.

167. Cooper, A. M. The protective immune response to Mycobacterium tuberculosis t A. M. Cooper, J. L- Flynn tt Curr Opin. Immunol 1995. - Vol 7. -P. 512*516,

168. Correlation between the kinetics of Thl/TL2 cells and pathology in a murine model of experimental pulmonary tuberculosis > R. Hemandez-Pando, H. Orozcoe, A, Sampter et aL it Immunology. 1996, - Vol. 89. - P. 26-33.

169. Critical role of mitochondrial damage in determining outcome of macrophage infection with Mycobacterium tuberculosis t L. Duan, 11 Can, D.E. Golan, H,G. Remold ft J. Immunol -2002, Vol 169, Xs 11. - P. 5181-5187.

170. Cross-modulation by transforming growth factor-p in human tuberculosis: suppression of antigen-driven histogenesis and mterferon-y production t C, S.

171. Cytokine secretion by CD4 T lymphocytes acquired in response to Mycobacterium tuberculosis infection 11. M. Orme, A, D. Roberts, I P Griffcn, J. S. Abrams // J. Immunol. 1993.-Vol. 151.-P, 518-525

172. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genom sequence / S. T. Cole, R. Brosch, J. ParkhiJl et nL // Nature. 1998. - Vol-393, Mr 11. - P. 537-544,

173. Dendritic cells infected with Mycobacterium bo vis bacillus Calmette Guerin activate CDS" T cells with specificity for a novel mycobacterial epitope 1 C, G, Feng, C. Demangel, A, T. Kamath ct al. it Immunology. 2001, - Vol, 13, №4. - P. 451-458.

174. Determining the Genomic Locations of Repetitive DNA Sequences with a Whole-Genome Microarray: IS6110 in Mycobacterium tuberculosis / M. Kivj, X. Liu, S, Raydiaudhurt et al. tt L Clio. Microbiol, 2002. - Vol. 40. - P. 21922398

175. Differential effects of cytolytic T ccll subsets on intracellular infection ! S. Stenger, R. J. Mazzaccaro, K- Uyemura d al. I! Science. 1997. - Vol. 276. -P.1684-1691.

176. DNA fingerprinting of Mycobacterium tuberculosis / D, van Soolingen, P. E. de Haas, P. W. Hermans, J. D, van Embden II Methods Enlymol- 1994. -Vol, 235, - P. 196*205.

177. Dolin, P. J. Global tuberculosis incidence and mentality during 1990-2000 / P. J Dolin, M. C Raviglione, A. Kochi It Bull WHO. 1994 - Vol, 72. - P. 213220,

178. Drug-resistant tuberculosis in the Dominican Republic: results of a nationwide survey / M- A, EspinaJ, J, Baei, G, Soriano, V, Garsia // Int Tuberc, Lung Dis, 1998 - Vol. 2, its 6. - p. 490-498.

179. EfFect of BCG vacctne on tuberculin skin tests in 7-1 |-year-old diildren / A. Bozayfcut, E. Atay, H- Sevim et el, // Acta Pediatr. -2Q04, -Vol. 93.J&8. -P. 1033-1035,

180. EfTect of nttric oxide pduse inhibitors on murine infection with Mycobactenum tuberculosis. I i Chan, К. Twiaka, D, Canoil « al. И ItifeeL Immun. 1995. - Vol. 63, - P.736-740,

181. Eflects of tumor necrosis factor alpha on bo$t irnmunc respoiise ю chronie persistem tuberculosis: possible role for ltmiting pathology / V, P Mohán, C- A. Scanga, K. Yu et al, // lufect, Immun. 2001, - Vol. 69, - P. 1847-1855.

182. Ettoer, J. J, Tlie minunc Rcsponse in Human Tuberculosis-Implica tí ons for Tuberculosis Control / J. J- ЕИпег // J-InfectDis, 1997. - VoL 176. - P 13511359.

183. Finzel, В. C, Crystal struciuíe of yeast cytochromc с peroxidase refined at 1.7-A resoluítoa / В. C. Finzel, T. L. Pontos, J. Kraut I/ J. BioL Chem, 1984, -Vol. 259, N 21,-P. 13027-13036.

184. Flcsch, L E. Л. Activation of lubetcuketMic maerophage functions by gamma m te rieron interIeukin-4. and tumor necrosis factor- i' 1- E A. Flcsch» S. H E. Kaufeiann H Infecí- Immun. 1990. - VoL 58 - P. 2675-2677,

185. Flesch, L E. A. Mycobacterial growth inhibition by interferon-g activated bone marrow macrophage} and differential susceptibility among strains of Mycobacterium tuberculosis, i I. Flesch, S. Kaufinan l/h Immunol. I9S7 - Vol. 138.-P. 4408*4413.

186. Flytuv J- L. Immune responses in tuberculosis / /. L. Flynn, J. D- Emst U Curr, Opin. Immunol. 2000. - Vol. .2,»4.-P. 432-436.

187. Flynn, J. L. Immunology of tuberculosis / J, L, Flyim, J. Chan // Annu. Rev Immunol.-2001. Vol. 19. - p. 93-129.

188. Frotliingham. R. Extensive DNA sequence conservation throughout the Mycobacterium tuberculosis complex / R. Frothingham. H. G. Hills, K R Wilson U J, Clin, Microbiol, -1994, Vol. 32. - P. 1639-1643.

189. Gao, G. F. Molecular coordination of apt-celt receptors and coreceptors CDS and CD4 in their recognition of peptidc-MHC ligands / G. F- Gao, Z. Rao, J I. Bell //Trends in Immunology 2002. - Vol. 23,№8. - P. 408-413.

190. Genotypic analysis of Mycobacterium tuberculosis in two distinct populations using molecular beacons; implications for rapid susceptibility testing/

191. A. S. Piatek. A. Telenti, M. R. Murray et ai // AntEtnicrob, Agents Chemother. -2000. Vol, 44, NI. - P. 103-110.

192. Genotypic assessment of isoniaad and rifampicin resistance in Mycobacterium tuberculosis: a blind $tudy at reference laboratory level / A-Telenti. N. Honore. C. Bcrnascom et oL //J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol. 35, N3, -P. 719-723.

193. Genotypic characterization of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from Peru / P Escalante, S. Ramaswamv, H. Sanabria et al. // Tuber. Lung Dis, -1998. Vol. 79t N 2. - P. MM 18.

194. Genotypic identification of mycobacteria by nucleic acid sequence determination: report of a 2-year experience in a clinical laboratory i1 P Kirichner,

195. B. Springer, U. Vogel et at. //J. Clin. Microbiol. 1993. - Vol. 31. - P, 28822889.

196. Griffin, i. P. Evolutton of CD4 T cell subsets following infection of naive and memory immune mice with Mycobacterium tuberculosis / J. P, Griffin, I. M. Orroe // Infect. Immun, 1994. - Vol. 62, -P, 1683-1690,

197. Hedgecock, L. Relation of pyrogallol-peroxidative activity to isoaiazid resistance in Mycobacterium tuberculosis! L. Hcdgceoclt, I. O. Faucher// Am. Rev. Tuberc. -1957. Vol 75, - P. 670-674.

198. Henderson, R A, Activation of human dendritic cells following infection with Mycobacterium tuberculosis, 1R, A. Henderson, S. C. Watkins. J. L. Flynn // J. Immunol. 1997. - Vol. 159. - P 635-643.

199. Howard, J. Cytokine production by C£>4 and CDS T cells during the growth of Mycobacterium tuberculosis in mice ( J. Howard, S. ZwUtiog II Clinical & Experimental Immunology. 1998. - Vot.t 13, Mt 3. - P 443-449

200. Howard, J. Reactivation of tuberculosis is associated with a Shift from type 1 to type 2 cytokines / J. Howard, S. Zwilting // Clinical & Experimental Immunology, 1999. - Vol. U5, J63.-P. 428-435.

201. Human cytolytic and interferon gamma-secreting CDS T lymphocytes specific for Mycobacterium tuberculosis / A, Lalvani, R. Brookes, R. Wilkinson ct al, /1 Proc. Natl. Acad. Set. USA 1998. - Vol. 95. - P, 270-275,

202. Human T lymphocytes: their diffcrentiative history and functional program / S. F, Schlossman, S. C. Metier, O. Acuto et al. // Progr, Immunol. 5 Int. Congr. -Tokyo, 1984.-p. 1069-1078,

203. Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis / J. MacMicking, R- J, Nonh, R La Course et a|.!! Proc. N'atl, Acad, Sci. USA 1997 - Vol. 94. - P. 524-538.

204. Flynn, M. M. Goldstein. K. J. Triebold ct al. //J. Immunol- 1995. - Vol. 155. -P. 2515-2524.

205. Immunosuppression by CD4* regulatory T cells induced by chronic retroviral infection / M. Iwashiro, R. J. Messer, K. E. Peterson ct al. U Proc. Natl. Acad Sci USA 2001 - VoL98, - P. 9226-9230

206. In vivo IL-10 production reactivates chronic pulmonary' tuberculosis In C57BL/6 mice / J. Turner, M- Gonzalcz-Juatrero. D. L. Ellis et al. // J. Immunol. -2002, Vol. 169, Ns 12, - P 6343-6351

207. Increase in gamma intcrferon-secreting CDS f>, as wcLI as CD4 p, T cells in lungs following aerosol infection with Mycobacterium tuberculosis i C, G. Feng, A. 0. D. Bean, H. Hooï et ai. // Infect, Immun, 1999. Vol, 67 - P. 324-327.

208. Increased exhaled nitric oxide in active pulmonary' tuberculosis due to inducible NO synthase upregulauon in alveolar macrophages ! C. H. Wang, C. Y, Liu, H. C. Lin et ai, II Eur. Respir. J, -1998. Vol 11. — P. 8Û9-S15

209. Inducible nitric oxide synthase in pulmonary alveolar macrophages from patients with tuberculosis / S. N'iehcdson, M. Bomecini-Almeida, J. R. L. Silva et al. И J. Exp. МЫ. 1996, - Vol. 184 P. 229-332.

210. Induction of in vitro human macrophage anti-Mycobacterium tuberculosis activity: requirement for IFN-gamma and primed lymphocytes. / M. Bonecini-Almtrida. S. Chitale, 1. Boutsikafcis et al. I/ f Immunol 1998. - Vol. 160. - P 4490-4499.

211. Induction of TNF in human alveolar macrophages as a potential evasion mechanism of virulent Mycobacterium tuberculosis / M. Engdc, K. Castiglione, N. Schwerduwret al.// J. Immunol. 2002. - Vol. 168, Xt 2. - P 1328-1337.

212. Infection by Mycobacterium tuberculosis promotes human alveolar macrophage apoptosis / J. Keane, M К- Batcewicz-Sablinska. H. G. Remold et at, IIInfect, Immun. 1997 - VoL 65. - P. 298-304.

213. Inhibition of interferon g induced intcrieukin 12 production a potential mechanism for the anti-inflammatory activities of tumor necrosis factor / J. Hodge-Dufow, M, W. Marino, M. R. Horion et al. //Proc. Natl. Acad. Sci- USA -1908 -Vol о-p.3S06-08!L

214. Insertion element IS986 from Mycobacterium tuberculosis; a useful tool for diagnosis and epidemiology of tuberculosis I P, W, Hermans, D. van Soolingen. J. W Dale et at. HI Clin. Microbiol. 1990. - Vol. 28. - P- 2051-2058

215. Iwamoto, T- Peptide Nucleic Acid-Mcdiatcd Competitive PCR Clamping for Detection of Rifampin-Resistant Mycobacterium tuberculosis ' T Iwamoto. T, Sonobe // Antimicrob- Agents Chemother. 2004, - Vol. 48. - P. 4023-4026.

216. Johnsson, K- Studies on the mechanism of action of isoniazid and cthionamid in the chemotherapy of tuberculosis / K. Johnsson, D, S King, P, G, Schubs// J. Am. Chem, Soc. 1995. - Vol. 117. - P. i009-5010.

217. Kapur. V. Is Mycobacterium tuberculosis 15,000 years old? / V. Kaptir, T. S. Whittam, J. M. Musset !! J- Infect. Dis, 1994. - Vol. 170, X5,-P. 13481349.

218. KatG mutations in isoni arid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates recovered from Finnish patients i H. J. Marniia, H, Soini, P, Huovinen, M- X. Vtljmten ff Antimicrcb. Agents Chemother. -1996, Vol. 40, N 9. - P. 21871189.

219. Kaufinann, S. H. E, Immunity to intracellular bacteria and protozoa / S, H, E, Kaufinann // Iramunologist- 1995. - Vol. 3t Jfc 5-6. - P. 221-225

220. Killing of virulent Mycobacterium tuberculoma by reactive nitrogen intermediates produced by activated murine macrophages / J. Chan, Y Xing. R, Magliozzo. B. R. Bloom it J Exp Med. 1992. - Vol. 175,-P. i 11-122.

221. Kintztl, P. E Recombinant inlericukin-2: A biological response t P- E. Kintzel, K. A. Calis it Clin. Pharmacol. -1991. VbL JO.-P. . 10-128.

222. Lazarevic. V. CDS* T cells in tuberculosis / V, Lazarevic, J. Flynn it American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002, - Vol, 166--P. 1116-1121.

223. Lee. A. S, Novel mutations in ndh in isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates i A. S. Lee, A. S. Teo, S. Y- Wong // Antimicrob. Agents Chemother.-2001.-Vol. 45, №7. P, 2157-2159.

224. Major histocompatibility class I presentation of soluble antigen facilitated by Mycobacterium tuberculosis infection / R. J. Mazzaccaro. M. Gedde, E. R. Jensen el al. tt proc. Nail. Acad- Scj. USA 1996. - Vol. 93 - P. 11786-1179.,

225. Major histocompatibility complex class I-restricted T cells are required for resistance to Mycobacterium tuberculosis infection / J. L, FJynn, M. M. Goldstein. K. J. Triebold et at it Proc. Nail, Acad, Sci. USA. 1992. - Vol, 89- - P. 1201312017.

226. Mice deficient in CD4 T cells have only transiently diminished levels of IFN-y, yet succumb to tuberculosis j' A. M- Caruso, N, Serbina, E. Klein et al. // J. Immunol, 1999. - Vol. 162 - P 5407-5416,

227. Mtddlebrook, G. Tuberculin reactivity and isoniazid i G. Middlebrook tt N. Engl. J. Med. 1970. - Vol. 283. N 2. - P. 101-113.

228. Molecular characterization of three mutations in katG affecting (he activity of hydropcroxidase I of Escherichia cob t P- C. Loewen, J. Switala, M- Smolensk, B. L. Triggs-Raiite tt Biochem. Cell Biol. 1990. - Vol. 6«, N 7-8 - P 10371044.

229. Molecular evidence for heterogeneity of the multiple-drug-resistant mycobacterium tuberculosis population in Scotland (1990 to 1997) / L. Fang, C, Doig. A. Rayner et ai. // J. Clin, Microbiol- 1999. - Vol. 37, N 4. - P. 9981003.

230. Molecular immunobtology of macrophages: reccnt progress / S. Gordon, S. Clarke. D. Greaves. A. Doyle tt Curr. Opin. Immunol. 1995. - Vot 7, №1 - P 24-33.

231. Multiple defects of immune cell function in mice with disrupted interferon-gamma genes. / D. K. Dalton, S- Pitts-Meek, S. Kesbav et al. H Science. 1993. -Vol. 259.-P. 1739-1742,

232. Mutations in the cataiase-peroxidase gene from isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates ! M. Altamirano, J. Marosternnaki, A. Wong et el, // J. Infect. Dis. 1994. - Vol, 169, N5, - P. 1162-1165,

233. Mycobacterium tuberculosis induces differentia. cytokine production from dendritic cells and macrophages with divergent effects on naive T cell polarization IS, P. Hickman, J. Chan, P. Safgarne //J. Immunol. 2002. - Vol. 168, N* 5. - P 4636-4642.

234. Mycobacterium tuberculosis inhibits IFN-gamma transcriptional responses without inhibiting activation of ST ATI / L. M. Ting, A, C, Kim, A. Cattamanchi, J. D. Ernst//J Immunol.- 3999. Vol. 163 -P 389-396.

235. Moss, Е- H- Mycobacterium tuberculosis inhibits MHC Class II antigen processing in murine bone marrow macrophages / E. H. Noss, С. V. Harding, W, R Boom // Cell- Immunol. 2000. - Vol. 201. - P. 63-74,

236. Novel human immunodeficiencies meal the essentia. role of type-1 cytokines in immunity to intracellular bacteria t C- A- Scanga, V. P. Mohan. K. Tanaka el a! // Immunol. Today. 1998 - Vol. 19, - P 491-494.

237. Oeitinger, T, Cloning and B-Cell-Epitope Mapping of MPT64 from Mycobacterium tuberculosis H37Rv / T. Oeitmger, A. B. Andersen ¡) Infection and Immunity 1994. - Vol. 62, Jft 5 - P. 2058-2064.

238. O'Garra, A. Role of cytokines in determining T lymphocyte function / A. CyGajTB, К Murphy II Curr. Opin.Immunol 1994. - Vol. 6. - P. 458-466

239. Origin and interstate spread of New York City mulridragresistani Mycobacterium tuberculosis clone family 1 P. J. Bifani, В. B. Plikaytis, V. Kapur et at.//JAMA 1996. - Vol. 275.- P. 452-457,

240. Parrish, N. M. Mechanisms of latency tn Mycobacterium tuberculosis / N. M. Parrish, J. D. Dick, W. R. Bishai // Trends, Microbiol. 199Й. Vol. 6. P.107-II2,

241. Pathogenic Mycobacterium tuberculosis evades apoptosis of host macrophages by release of TNF-R2, resulting in inactivaiion of TNF-e t M. K.

242. Balcewicz-Sablinika. J. Koine. H. Kornfeld, H. G, Remold i! J Immunol. 1998, -Vol. 161.-P. 2636-2641.

243. Pfeffer, S. R. Role of peroxidation in erythrocyte aging IS. R. Pfeffer, N. 1. Swislocki U Mech. Ageing and Develop, 1982. - Vol. 18. - P. 355-367.

244. Ratian, A. MuJtidnJg-resistant Mycobacterium tuberculosis: molecular perspcclives / A. Rallan, A. Kalia, N. Ahmad // Emerging Infectious Discases. -1998. -VoL 4, Л» 2- P-195-209,

245. Raupach, B. S. Immune responses to intracellular bacteria / B. S, Raupach, H Kaufmann tí Curr. Opin Immunol, 2001. - Vol, 13. - P. 417-428.

246. Ravigtione, М- C. Global cpidemiology oF tuberculosis. Morbidity and mortaltty of a worldwide epidemie / M, С Raviglionc, D, E, Jr. Snider. A- Kochi !l JAMA. 1995. - Vol. 273. - Р. 220-226.

247. Rccorobinant Mycobacterium tuberculosis KatG(S3l5T) ts a competen! catalasc-pcroxidase witb reduced activity toward isoniazid f N. L. Wengenack, J. R- Uhl, A. L, Amand et al. //J. Infect. Dis. 1997. - VoL 176, N 3. - P- 722-727

248. Rdative contribulions of distinct MHC class 1-dcpendcnt cell populations in protection to tuberculosis ínfectíon in raice / A. O, Sonsa, R. J, Mazzaccaro, R, G. Russell et al. tt Proc. Nati, Acad. Scí, USA. 2000. - VoL97. - Р, 4204-1208.

249. Romagam, S. Induction of Till ami Tlt2 responses: a key role for the "natural" immune response? / S. Ram a cam // Immunol. Today. 1992, - Vol. 13. -P. 379-381.

250. Rouse, D. A Molecular mechanisms of isoniazid resistance in mycobacteriuin tuberculosis and mycobacterium box-is / D. A. Rouse, S, L. Morris //Infect. Immun, 1995. - Vol. 63, N 4, - P. 1427-1433,

251. Saunders, B. № T cell-derived tumour necrosis factor is essential, but not sufficient, for protection against Mycobacteriuin tuberculosis infection / B- M. Saunders, H. Briscoe, W J, Britton // Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 137, Xs 2. - P. 279-287.

252. Scanning electron microscopy of cells infected with a murine leukemia vims // E. De Harven. N. Lampen, T. Sato, C. Friend // Virol- 1973- - Vol. 51 - -P. 240-243.

253. Schaible, U. E. CDl molecules and CDl-depcndent T cells in bacterial infections: a link from innate to acquired immunity? / U. E. Schaible, S. H- E. Kaufmann 11 Immunology'. 2000. - Vol 12, № 3 - P. 527-535.

254. Schlesinger» L. S- Macrophage phagocytosis of virulent but not attenuated strains of Mycobacterium tuberculosis is mediated by mannose receptors in addition to complement receptors IL, S, Schlesinger// J. Immunol, 1993. - VoL 150. - P. 2920-2930.

255. Scab, G, T- IL-4 influences apoptosis of mycobacterium-reactive lymphocytes in the presence of TNF- alpha ' G. T. Seali, G. A. Rook tl Journal Immunol, 2001. - Vol. 167, - P. 1230-1237.

256. Serbina, N, V, Early emergence of CDS b T cells primed for production of Type 1 cytokines in the lungs of Mycobacterium tuberculosis-infected mice / N. V. Serbina, J, L, Flynn H Infect, Immunology. 1999, - Vol. 67. - P. 3980-3988.

257. Shifts of T4vT8 T lymphocytes from RAI fluid and peripheral blood by clinical grade in patients with pulmonary tuberculosis /T. C. Y. Tsao, C, H. Chen, J. H. Hong et at. 11 Chest 2002. - Vol. 122, № 4. - P. 1285-1291.

258. Significance of ahpC promoter mutations for the prediction of isoniaiid resistance in mycobactcrium tuberculosis / H. Rinder, A. Thomschke, S. Rusch

259. Genies et al. // Eur. J. Clin, Microbiol. Infect Du. 1998, - Vol. 1?. N 7, - P. 508-511.

260. Simultaneous detection and strain differentiation of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology / J. Kameibcek, L. Schools, A. Kolk et al. U J, Clin. Microbiol. 1997. - Vol, 35, Jfe 4, - P. 907-914.

261. Strand displacement amplification and the polymerase chain reaction for monitoring response to treatment in patients with pulmonary tuberculosis / T J, Hellyer, T. W. Fletcher, J. H. Bates et al. //J, Infect. Dis, 1996, - Vol, 173, № 4. - P, 934-94L

262. T cell cytokine responses in human infection with Mycobacterium tuberculosis / M. Zhang, Y. Lin, D. V. Iyer et al. // Infect Immun. 1995. - Vol, 63.-P. 3231-3234.

263. T lymphocytes mediating protection and cellular cytolysis during the course of Mycobacterium tuberculosis infection /1, Oime. E, Miller, A. Roberts el al. // J. Immunol. £992. - Vol. 148, - P, 189-196

264. The catalase-peroxidase gene and isoniazid resistance of mvcobacierium tuberculosis / Y, Zhang, B. Heym, B. Allen et al. //Nature, 1992, - Vol 358. №6387,- P. 591-593.

265. The effect of oxygen-derived radicals produced by enzyme reactions on the chromosomes of cultured cells / B. J. Phillips, T. E. B. James, D. Anderson et al. // Environ- Mutagenes- 1983. - Vol, 5, - P. 383-390.

266. The inducing role of tumor necrosis factor in the development of bactericidal granulomas during BCG infection / V. Kindler, A. P Sappino, G E Grnu et al. ft Cell- 1989. - Vol- 56. - P, 731 -740.

267. Transmission of tuberculosis in New York City. An analisis by DNA fingerprinting itnd conventional epidemiologic methods / D. Alland, G. E. Kakut, A. R. Moss et al.// New Engl. J. Med. 1994 -Vol 330. - P. 1710-1716,

268. Tumor necrosis factor-a is required in the protective immune response against M tubereuJosis in mice. / J. L- Ftyrui, M.M. Goldstein, J. Chan et al. // Immunity 1995. - Vol. 2.-P. 561-572.

269. Usefulness of Mycobacterium tuberculosis genomic mutations in the genes katG and inhA for the prediction of isoniazid resistance / P. Dobner, S. Rusch-Gerdes, G. Bretzel et al. D Inl. J. Tuberc. Lung Dis. 1997, - Vol. 1T N 4. - P 365-369.

270. Van Crevel, R Innate immunity to Mycobacterium tuberculosis / R. van Crevel, T. H- M. Ottenhoif, J. W. M. van der Meer H Clin. Microbiol, Rev. -2002. Vol, 15, Ks 2. -P, 294-309.

271. Wallis, R. S. Cytokines and tuberculosis I R. S Wallis, 1. V EUner H i Leuk, Biol. 1994, - Vol. 55. - P 676-681.

272. Waring, P, Cell death induced by the Fas/Fas ligand pathway and its role in pathology / P. Waring. A. Mullbacber. H Immunol. Cell. Biol. 1999, - Vol. 77,-P. 312-317.

273. Wilson, S. M. Evaluation of strategies for molecular fingerprinting for use in the routine work of a Mycoboctcnum reference unit / S. M. Wilson. S. Goss, F, Drobniewski'/J, Clin. Microbiol 1998. - Xa 36- - P. 3385-3388.

274. Zimroerli, S- Selective receptor blockade during phagocytosis does not alter the survival and growth of Mycobacterium tuberculosis in human macrophages >' S. Zimmerli, J- D, Ernst ti Am. J Respir. Cell Mol. Biol- 1996. - Vol- 15. - p. 760-770.