Факторы, определяющие прогноз и эффективность антитромбоцитарной терапии у больных хронической ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор медицинских наук Комаров, Андрей Леонидович

  • Комаров, Андрей Леонидович
  • доктор медицинских наукдоктор медицинских наук
  • 2013, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.01.05
  • Количество страниц 310
Комаров, Андрей Леонидович. Факторы, определяющие прогноз и эффективность антитромбоцитарной терапии у больных хронической ишемической болезнью сердца: дис. доктор медицинских наук: 14.01.05 - Кардиология. Москва. 2013. 310 с.

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Комаров, Андрей Леонидович

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Атеротромбоз: клинические проявления, патогенез и оценка риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

1.1.1. Эпидемиология атеротромбоза.

1.1.2. Патоморфология и фазы развития атеротромбоза.

1.1.3. Система матриксных металлопротеиназ и ее роль в развитии атеротромбоза.

1.1.4. Маркеры активации свертывания крови и возможность использования коагулологических тестов для оценки риска развития атеротромбоза.

1.1.4.1. Маркеры функциональной активности тромбоцитов.

1.1.4.2. Маркеры активации свертывания крови и фибринолиза.

1.1.5. Генетическое исследование и оценка риска развития атеротромбоза.

1.1.6. Нарушение обмена гомоцистеина как возможный фактор риска атеротромбоза.

1.1.6.1. Обмен гомоцистеина и возможные причины гипергомоцистеинемии.

1.1.6.2. Прогностическая значимость полиморфизмов генов, участвующих в обмене гомоцистеина.

1.2. Хроническая ишемическая болезнь сердца как одно из проявлений атеротромбоза. Эпидемиология. Общие сведения о прогнозе и стратификации риска больных.

1.3. Возможности улучшения прогноза больных ХИБС.

1.3.1. Выбор тактики лечения больных ХИБС. Оптимальная медикаментозная терапия либо реваскуляризация миокарда.

1.3.2. Возможности оптимизации антиагрегантной терапии у больных ИБС.

1.3.2.1. Современные рекомендации по применению антиагрегантных препаратов у больных хронической ИБС.

1.3.2.2. Способы оценки действия антиагрегантов.

1.3.2.2.3. Причины развития резистентности к антиагрегантам и их клиническое значение.

1.3.2.2.4. «Механизмы» развития резистентности к клопидогрелу.

1.3.2.2.5. Существующие возможности для увеличения эффективности терапии клопидогрелом.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Кардиология», 14.01.05 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы, определяющие прогноз и эффективность антитромбоцитарной терапии у больных хронической ишемической болезнью сердца»

Актуальность проблемы. Заболевания сосудистой системы, прежде всего, ишемическая болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярная болезнь (ЦВБ) и их осложнения являются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения развитых стран. Так, в Европе на долю острых коронарных синдромов (ОКС) и ишемического инсульта (ИИ) приходится около половины всех случаев смерти и 23% случаев утраты трудоспособности [1]. Известно, что в основе патогенеза этих заболеваний лежит общий субстрат в виде поврежденной атеросклеротической бляшки с разрывами ее поверхности и формированием внутрисосудистого тромбоза (атеротромбоз) [2, 3, 4].

Возникновение повреждения или т.н. «дестабилизация» атеросклеротической бляшки обусловлены сложным взаимодействием ряда процессов: увеличением размеров липидного ядра, истончением фиброзной капсулы и, наконец, механическим напряжением стенки, зависящим от диаметра сосуда, профиля скорости кровотока и структурных особенностей стенотизированного участка [4, 5, 6]. Среди всех этих процессов наиболее важным с патогенетической точки зрения представляется разрушение фиброзного каркаса атеросклеротической бляшки под действием протеолитических ферментов - матриксных металл опротеиназ (ММП), синтезируемых различными клетками воспаления, содержащимися в самой атероме [7, 8, 9].

Повреждение, либо разрыв атеросклеротической бляшки являются безусловно необходимыми, но не достаточными факторами для обострения атеросклеротического процесса. Возникновение или усугубление симптомов ишемии связано прежде всего с быстрым, «скачкообразным» ростом бляшки, приводящим к резкому нарушению кровоснабжения того или иного сосудистого бассейна. Причиной этого в большинстве случаев является тромб на поверхности поврежденной атеромы, скорость формирования и размеры которого определяют в конечном итоге клиническую картину заболевания [4-6, 10, 11, 12]. Тромбообразование происходит за счёт активации тромбоцитов и каскада коагуляции. Оба процесса происходят одновременно, и мембрана тромбоцитов служит фосфолипидной поверхностью, на которой происходит активация каскада.

Мысль о тромботической природе атеросклероза была впервые высказана von Rokitansky более 150 лет назад [13]. Однако лишь в последние десятилетия было получено большое число экспериментальных, патоморфологических и клинических доказательств тому, что атеросклеротические процессы, приводящие к формированию и росту бляшки, и тромбоз на ее поврежденной поверхности тесно связаны друг с другом.

Как следствие описанных выше патофизиологических процессов, у больных с различными клиническими проявлениями атеротромбоза в периферической крови обнаруживаются признаки системной гиперкоагуляции в виде повышения уровня маркеров активации свертывания крови и фибринолиза [14-19], а также увеличивается содержание циркулирующих матриксных металлопротеиназ [20, 21]. Важно отметить, что активация систем гемостаза и ММП отмечается не только при острых тромботических эпизодах (ОКС, ИИ и т.д.), но и при относительно стабильном течении атеротромботического процесса, в частности у больных хронической ИБС (ХИБС) [15, 18]. За последние три десятилетия были получены свидетельства того, что активация атеротромбоза у клинически стабильных больных, определяемая по уровню тех или иных лабораторных маркеров, может быть связана с риском развития неблагоприятных сосудистых осложнений (исследования ARIC, 2001 г [22], Caerphilly, 2005 [23], AtheroGene, 2006 [24], Edinburgh 2007 г [25] и др.).

Ш\ ! JafbY«, j Iii tolilf vlbi.n

Таким образом, на момент планирования настоящей работы 1 имелись определенные доказательства тому, что активация свертывания крови и ММП возможна не только при обострениях, но и при стабильном течении ИБС. Несмотря на большое количество исследований в этом направлении, ряд важных с практической точки зрения вопросов оставались невыясненными. Так, при анализе литературы за последние 15-20 лет можно отметить попытки изучения взаимосвязи большого числа маркеров, отражающих различные звенья активации каскада коагуляции, фибринолиза и системы ММП, с прогнозом больных со стабильными проявлениями атеротромбоза [1425]. Учитывая наличие множественных физиологических взаимодействий в этих системах, остается неясным, какой из маркеров (образования и деградации фибрина, активации плазминогена или наоборот - угнетения фибринолиза, активации тех или иных ММП и т.д.) обладает максимальной предсказательной способностью [23, 25]. Также, не вполне понятно, есть ли смысл в одновременном определении нескольких маркеров или можно в определенных клинических ситуациях ограничиться одним показателем, лучше всего отражающим прогноз. Мы попытались ответить на эти вопросы, изучив у больных ХИБС основные лабораторные маркеры прогрессирования атеротромботического процесса (Д-димер, комплекс плазмин - антиплазмин (ПАП), ингибитор тканевого активатора плазминогена (ИАП-1), ММП-9 и ММП-2), рассматривавшиеся к моменту начала работы в качестве вероятных предикторов развития сосудистой смерти, ОКС, а также цереброваскулярных осложнений - ишемического инсульта / транзиторной ишемической атаки (ТИА).

В данной работе были также проанализированы полиморфизмы ряда генов, кодирующих синтез белков системы гемостаза. Поиск генетических ассоциаций с развитием сосудистых осложнений проводился для мутаций Лейдена, гена протромбина, гена й-цепи фибриногена, а также для полиморфизмов генов, участвующих в обмене гомоцистеина.

К настоящему времени проведено множество исследований (как полногеномных, так и отдельных генов-кандидатов), направленных на выявление врожденной предрасположенности к развитию атеротромбоза [26 - 32]. Результаты этих исследований были неоднозначными, и пока ни один генетический маркер не рекомендован для рутинной оценки сосудистого риска (по крайней мере, у исходно здоровых лиц) [33]. Есть основания считать, что реализация эффектов генотипа может сильно варьировать. Это зависит как от частоты носительства изучаемой полиморфной аллели в том или ином географическом регионе, так и от исходных клинических характеристик выборки (здоровые лица, больные с различными проявлениями атеротромбоза и т.д.). Особенностью нашего исследования, таким образом, явилось изучение риска неблагоприятных сосудистых исходов, связанного с протромботическими мутациями и полиморфизмами, в российской популяции больных со стабильными проявлениями атеротромбоза в коронарном бассейне.

Естественно, что оценка прогностической значимости коагуляционных и генетических маркеров атеротромбоза невозможна вне связи с «классическими» клиническими и биохимическими факторами риска (ФР). С нашей точки зрения, методически правильным было исходное определение именно этих «классических» клинических и биохимических предикторов, обладающей высокой предсказующей силой в отношении основных неблагоприятных сосудистых событий (смерти, ОКС, ИИ, транзиторной ишемической атаки и потребности в процедурах реваскуляризации), учитывавшихся в исследовании.

Клиническая стратификация риска больных ХИБС представляется 9 чь.

Л; ^ШЛ^.'-^И! , ; Ми («'.п'-«, «< ни .лиМ'^ЛЫМЧь! сп^'Л,! ^«'^МийММ

Последние десятилетия ознаменовались широким внедрением в стандартную клиническую практику инвазивных методов лечения ИБС. Поэтому в настоящей работе при оценке прогноза было необходимо учитывать выполнение реваскуляризации миокарда, имевшее место более чем у половины больных на этапе включения. К моменту начала работы преимущество процедур реваскуляризации в отношении влияния на жесткие клинические конечные точки было хорошо доказано лишь для лечения ОКС [34 - 36, 38, 39, 40, 45 - 47]. Долгосрочная польза от этих вмешательств у больных со стабильными формами ИБС была не столь очевидна. Рандомизированных исследований, посвященных сравнению консервативного лечения и 4KB у больных стабильной ИБС на сегодняшний день немного, и наиболее крупными из них являются COURAGE (2007 г) [48] и BARI 2D (2009 г) [49]. В этих исследованиях выполнение 4KB у стабильных больных, получавших оптимальную медикаментозную терапию, не уменьшило риск смерти, ОКС и других неблагоприятных сосудистых событий. Одной из возможных причин «неудачи» 4KB многие авторы считали преимущественное использование в то время голометаллических стентов и относительно короткий период назначения двойной антитромбоцитарной терапии ю

MftÉít'll'ií VV*Í' ч» . t'VSVirfiM M^xtlM Ь и n't WA,1, Л^. tttiü И * i' ¡ fcteliKta i i V / определявшийся стандартами клинической практики, существовавшими на момент выполнения исследований).

Особенностью нашей работы являлось имплантация стентов с лекарственным антипролиферативным покрытием и продолжительное (>12 месяцев) назначение поддерживающей терапии кпопидогрелом и аспирином у подавляющего большинства больных, подвергнутых ЧКВ. Оценка эффективности инвазивного лечения в таких условиях ранее не проводилась.

Прогноз больных ИБС определяется не только совокупностью клинических, биохимических, генетических и др. факторов риска, но и эффективностью длительного профилактического лечения. Учитывая ведущую роль тромбоцитов в патогенезе атеротромбоза, безусловный интерес представляет оценка действия антиагрегантных препаратов, и в первую очередь - клопидогрела. В последние годы было продемонстрировано, что реакция на клопидогрел обусловлена многими факторами, прежде всего - генетическими особенностями метаболизма препарата в системе цитохрома Р-450 (СУР 450), а также сопутствующей терапией и, возможно, самой тяжестью атеротромботического процесса [50, 51]. Показано, что снижение чувствительности к клопидогрелу, определяемое с помощью различных функциональных тестов (т.н. остаточной реактивности тромбоцитов) [52 - 55] и/или генотипирования [56, 57], может ассоциироваться с увеличением риска развития неблагоприятных исходов у больных ОКС, в т.ч. подвергаемых инвазивному лечению.

На момент планирования настоящего исследования не было ясно, какой из тестов лучше подходит для оценки действия клопидогрела и какой должна быть тактика в отношении больных, идентифицированных как «плохие ответчики» на данный препарат. Дать ответ на некоторые из этих вопросов мы постарались в соответствующем фрагменте диссертационной работы.

ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ явилось определение клинических, биохимических и генетических предикторов развития сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической ИБС, создание шкалы для оценки долгосрочного риска их развития и поиск факторов, определяющих межиндивидуальные различия в эффективности антитромбоцитарной терапии.

ЗАДАЧИ:

1. Изучить частоту основных сердечно-сосудистых факторов риска и распространенность атеросклеротического поражения у больных ХИБС.

2. На основании результатов пятилетнего проспективного наблюдения за больными ХИБС создать клиническую шкалу для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений (сосудистая смерть, ОКС, ИИ/ТИА, тромбоз периферических артерий, потребность в реваскуляризации пораженного сосудистого бассейна).

3. У больных ХИБС сравнить клинические исходы за пять лет наблюдения при оптимальной медикаментозной терапии (препараты, влияющие на улучшение выживаемости) и при ее комбинации с ЧКВ.

4. Установить факторы, определяющие различия в клинической эффективности консервативной стратегии лечения и ЧКВ у больных ХИБС.

5. Изучить связь полиморфизмов генов, кодирующих белки системы гемостаза, с прогнозом больных ХИБС.

6. Определить распространенность умеренной гипергомоцистеинемии в обследованной когорте больных ХИБС и оценить значимость нарушений обмена гомоцистеина (обусловленных

1'! I 41 11 мг

Л) 1 различными клиническими и генетическими факторами) в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений.

7. Изучить у больных ХИБС маркеры активации свертывания крови, фибринолиза и циркулирующие ММП:

- определить взаимосвязи этих показателей с классическими ФР атеросклероза;

- изучить потенциальные взаимосвязи между маркерами свертывания крови, фибринолиза и матриксными металлопротеиназами;

- определить значимость изученных показателей в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений.

8. У больных ХИБС на протяжении 18 месяцев наблюдения оценить исходы при различных вариантах длительной антитромбоцитарной терапии: аспирином (75 - 150 мг/сут), клопидогрелом (75 мг/сут) и их комбинацией и установить факторы, определяющие межиндивидуальные различия в эффективности антиагрегантов.

- изучить остаточную реактивность тромбоцитов на фоне лечения антиагрегантами и установить её зависимость от клинических ФР и значение для оценки прогноза;

- изучить фармакогенетику клопидогрела в когорте больных, проживающих в центральном регионе РФ;

- оценить значение остаточной реактивности тромбоцитов и фармакогенетических показателей для оценки эффективности клопидогрела.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в рамках единого проспективного исследования с длительным периодом наблюдения у больных ХИБС изучено течение заболевания в условиях применения современных средств эндоваскулярного лечения и медикаментозной профилактики. С

13 iW^ .<1 ' <» Л' ^/нЛЛ'Ь» I I,- i^ui.'U'iib M^'.V 'V> ill/ 'I W <' использованием процедуры многофакторного анализа определена прогностическая значимость "классических" клинических и биохимических факторов риска, маркеров активации гемостаза, матриксных металлопротеиназ и врожденных тромбофилий.

Установлены клинические предикторы и создана шкала для клинической стратификации риска больных ХИБС.

Показано что выполнение плановых процедур ЧКВ на фоне оптимального медикаментозного лечения не улучшает исходы больных ХИБС. У больных стабильной ИБС, относящихся к категории низкого клинического риска (в соответствии с разработанной нами шкалой), инвазивная стратегия ухудшает отдаленный прогноз как в отношении тромботических осложнений, так и в отношении всех неблагоприятных исходов, включая потребность в реваскуляризации пораженного сосудистого бассейна.

Установлено, что среди изученных генетических факторов, связь с прогнозом у больных ХИБС имеют полиморфизмы генов, контролирующих обмен гомоцистеина, и в первую очередь - гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), аллели ТТ/СТ в позиции 677 и АА в позиции 1298. Влияние на прогноз генетических вариантов MTHFR 677 ТТ/СТ и 1298 АА проявляется лишь при сопутствующем снижении уровня фолиевой кислоты (ФлК) плазмы крови, обнаруженном более, чем у половины обследованных больных.

Изучены маркеры активации свертывания крови, фибринолиза и системы ММП, а также их связь с прогнозом у больных ХИБС. Независимыми предикторами тромботических осложнений оказались высокое (выше первого квинтиля распределения, Qn-Qv) содержание комплекса ПАП и Д-димера, а также высокая (Qn-Qv) активность циркулирующей ММП-2. Наибольшей предсказательной силой обладал показатель, отражавший одновременное повышение ПАП и ММП-2.

14 liii', I, i^ftf.'it ftiri-iVui , liJ.ihiAV V'Art « ¿44M J , ' i>if№H > >v

Д-димер был независимым предиктором тромботических осложнений только у больных, лечившихся консервативно. Определение уровня Д-димера в течение ближайших дней после выполнения процедуры 4KB значительно снижало предсказательную ценность данного показателя.

Впервые в рамках единого исследования проведено сопоставление двух принципиально разных методов оценки эффективности длительной терапии клопидогрелом у больных ХИБС -исследования функции тромбоцитов in vitro и генетического тестирования. Подтверждено, что для выявления больных, недостаточно реагирующих на клопидогрел, может быть использовано генетическое тестирование с определением носительства аллелей, контролирующих активность фермента CYP2C19*. По нашим данным, оценка остаточной реактивности тромбоцитов с использованием теста оптической агрегометрии {Born) мало пригодна для определения эффективности антиагрегантов (как клопидогрела, так и аспирина) в клинической практике. Это связано с низкой специфичностью теста и его зависимостью от множества клинических факторов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Итогом настоящего исследования было создание многофакторной модели для оценки долгосрочного прогноза больных ХИБС, учитывающей не только "классические" клинические и биохимические факторы риска, но и новые коагуляционные и генетические маркеры прогрессирования атеротромбоза.

Связь с развитием неблагоприятных исходов была продемонстрирована для носительства определенных полиморфных аллелей генов, кодирующих ферменты MTHFR (варианты СТ / ТТ в позиции 667 и АА в позиции 1298) и транскобаламин (вариант СС в it, .А

1« Ч, м"' I »1 Ч t

I [|

I и г I'v-'Vlf,!1 I V» позиции 776). Установлено, что реализация негативного эффекта генотипа MTHFR осуществляется в условиях дефицита витаминного кофактора - ФлК.

Среди маркеров активации систем гемостаза и ММП влияние на прогноз было продемонстрировано для повышенного содержания комплекса ПАП, Д-димера и повышенной активности циркулирующей ММП-2.

Изученные коагуляционные и генетические маркеры являются независимыми предикторами прогноза, т.е. они дают дополнительную информацию с учетом общепринятых факторов риска. Таким образом, на основании полученных данных можно рекомендовать использование этих маркеров в рутинной клинической практике.

В ходе настоящего исследования установлены факторы, определяющие межиндивидуальные различия в эффективности клопидогрела. Результаты работы свидетельствуют об оправданности внедрения в практику генетического тестирования (аллельные варианты CYP2C19*) для идентификации больных, недостаточно реагирующих на кпопидогрел.

По нашим данным, метод оптической агрегометрии (Born) мало пригоден для рутинной оценки реактивности тромбоцитов у больных, принимающих антиагреганты (клопидогрел и / или аспирин). Тест не дает дополнительной информации для оценки прогноза из-за его низкой специфичности, обусловленной влиянием множества клинических факторов. iSli'n.l! t

16

Л1« xlh I у */' to J-u < ( , i 11 4 , iM Ч , " ^ !,h'[ ilЛ',

Похожие диссертационные работы по специальности «Кардиология», 14.01.05 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Комаров, Андрей Леонидович

выводы

1. В обследованной когорте больных ХИБС, помимо частого выявления «классических» сердечно-сосудистых факторов риска, в 19 % случаев обнаружено сопутствующее поражение церебрального и в 24% -периферического сосудистых бассейнов, а суммарная частота ССО за 5 лет наблюдения составила 31%.

2. В обследованной когорте больных ХИБС клиническими показателями, связанными с развитием ССО, являются: стенокардия I! -III ФК, перенесенный ИМ, поражение трех основных / ствола левой коронарной артерии, анамнез ИИ/ТИА, значения ЛПИ <0,9 / >1,3, ИМТ > 31,6 кг/м2, клиренс креатинина < 67 мл/мин, эрозивный гастрит.

3. Выполнение плановых процедур ЧКВ на фоне оптимального медикаментозного лечения не улучшает исходы больных ХИБС. Частота тромботических осложнений в группах больных, леченых консервативно и подвергнутых ЧКВ, составила соответственно 5,3/100 человек/лет и 4,8/100 человек/лет, а частота всех ССО - 7,1/100 человек/лет и 7,3/100 человек/лет.

У больных с низким риском развития осложнений {й 1 клинического показателя, определяющего неблагоприятный прогноз) выполнение ЧКВ ассоциируется с увеличением частоты тромботических осложнений (ОР = 1,6, р=0,001) и всех ССО (ОР = 1,4, р=0,001).

4. Генотипирование белков системы гемостаза (мутация Лейден (G1691A) и гена протромбина (G20210A), полиморфизмы генов бета-цепи фибриногена (455 G>A) и тромбоцитарного гликопротеина Illa 1565 Т>С Leu33Pro) не приносит дополнительной пользы при стратификации риска больных ХИБС.

5. Генотипирование белков, контролирующих обмен гомоцистеина, имеет значение для оценки прогноза больных ХИБС. Риск развития ССО повышается при носительстве как минимум одного полиморфного аллеля МТНРР 677 Т (ОР = 1,64, р=0,003); «дикого» генотипа МТНР1Ч 1298 АА (ОР = 1,63, р=0,006); «дикого» генотипа ТСЫ 776 СС (ОР = 1,37, р=0,04).

Носительство полиморфизмов МТНРР оказывает влияние на прогноз лишь при сопутствующем дефиците ФлК, выявленном у 56% больных из обследованной когорты.

6. Стабильное течение атеротромбоза характеризуется активацией систем свертывания крови, фибринолиза и матриксных металлопротеиназ, что подтверждается увеличением содержания комплекса ПАП, Д-димера и повышением активности циркулирующей ММП-2. Степень активации каскада коагуляции, фибринолиза и ММП определяется количеством имеющихся клинических показателей, связанных с неблагоприятным прогнозом.

7. Коагуляционными предикторами ТО у больных ХИБС являются: содержание Д-димера £ 250 нг/мл (ОР 3,1, р=0,03), активность ММП-2 > 213,7 нг/мл (ОР = 2,1, р=0,02), содержание комплекса ПАП > 173,1 нг/мл (ОР = 1,8, р=0,07). Одновременное повышение активности ММП-2 и содержания комплекса ПАП ассоциируется с максимальным риском ТО (ОР = 3,6, р=0,03).

8. Оптическая агрегометрия не пригодна для оценки действия АСК и кпопидогрела в клинической практике, что связано с низкой специфичностью теста и его зависимостью от множества клинических факторов (пол, возраст, анамнез ОКС, наличие сахарного диабета, снижение ФВ).

9. В обследованной когорте больных ХИБС (центральный регион РФ) частота носительства полиморфных аллелей гена, контролирующего всасывание клопидогрела (АВСВ1 С3435Т), составляет: гетерозиготы -54,5%, гомозиготы - 18,1%. Частота носительства полиморфизмов гена СУР2С19*, контролирующего трансформацию клопидогрела в печени, составляет: *1/*1 (достаточный метаболизм) - 38,7%, *17/*1 и *17/*17 усиленный метаболизм) - 35,2%, *1/*2 (промежуточный метаболизм) -16,5%, *2/*2 (ослабленный метаболизм) - 2,4%.

10. Носительство полиморфных аллелей гена АВСВ1 С3435Т не влияет на исходы лечения клопидогрелом.

11. У больных ХИБС носительство аллелей ослабленного метаболизма CYP2C19 (*2) влияет на эффективность терапии клопидогрелом. Гетерозиготное носительство (*1/*2) повышает риск ССО в 2,4 раза (р=0,01), а гомозиготное (*2/*2) в 5,4 раза (р=0,003).

Негативное влияние аллелей ослабленного метаболизма в наибольшей степени проявляется у больных, получающих клопидогрел в качестве единственного антиагреганта: частота ССО за 18 месяцев лечения у носителей генотипа промежуточного / ослабленного метаболизма (1*/2* и 2*12*) составила 50% против 14,1% у носителей генотипа достаточного метаболизма (1*/1*), р=0,02.

12. У больных, подвергнутых плановым процедурам 4KB, эффективность и безопасность поддерживающих доз клопидогрела (75 и 150 мг/сут) связана с носительством аллельных вариантов CYP2C19*.

У носителей генотипа промежуточного / ослабленного метаболизма (1*/2* и 2*12*) доза клопидогрела 150 мг/сут по сравнению с дозой 75 мг/сут ассоциируется со снижением частоты ССО при отсутствии увеличения кровотечений.

У носителей генотипа достаточного (*1/*1) и усиленного (*17) метаболизма доза клопидогрела 150 мг/сут не способствует снижению частоты ССО и ассоциируется с увеличением частоты кровотечений.

13. Сопутствующий прием омепразола у больных, получающих клопидогрел, увеличивает относительный риск ССО в 1,9 раза (р=0,04).

14. Увеличение продолжительности приема клопидогрела свыше 1 года не приводит к улучшению клинических исходов у больных, подвергнутых плановым процедурам 4KB.

251

3 ' * ) ч1 "С (' 1 ч

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение генотипов MTHFR 677 ТТ/СТ и 1298 АА, а также TCN 776 СС может быть рекомендовано у больных ХИБС с целью уточнения риска развития ССО. При выявлении носительства полиморфных аллелей MTHFR 667 ТТ/СТ и 1298 АА, целесообразно определять уровень ФлК и, при наличии дефицита, проводить заместительную терапию данным витамином в дозах, близких к суточной потребности 400 мкг/сут).

2. Для оценки прогноза больных ХИБС могут быть использованы маркеры активации свертывания крови, фибринолиза и ММП. Риск ССО возрастает при содержании Д-димера > 250 нг/мл, активности ММП-2 £ 213,7 нг/мл и содержании комплекса ПАП >173,1 нг/мл.

3. Метод оптической агрегометрии не рекомендуется использовать в клинической практике для оценки действия АСК и/или клопидогрела.

4. Определение носительства генетических вариантов CYP2C19* может быть рекомендовано для оценки чувствительности к клопидогрелу у больных, подвергаемых плановым процедурам 4KB высокого риска, а также у больных, которым предполагается назначение клопидогрела в качестве единственного антиагрегантного препарата. Необходимо одновременное определение аллелей, ассоциированных с нормальной (*1), ослабленной (*2) и усиленной (*17) функцией фермента.

5. Увеличение поддерживающей дозы клопидогрела до 150 мг/сут в течение двух месяцев после плановых процедур 4KB может быть рекомендовано у носителей аллелей низкой активности СУР2С19*2.

252

6. У больных ХИБС с нормальной (*1/*1) или усиленной (*17) активностью CYP2C19 рутинное увеличение поддерживающей дозы клопидогрела до 150 мг/сут после 4KB не целесообразно.

7. У больных ХИБС - носителей аллелей низкой активности СУР2С19*2 не рекомендуется использование клопидогрела в качестве единственного антиагреганта.

8. У больных ХИБС, получающих клопидогрел и нуждающихся в приеме ИПН, омепразол не является препаратом выбора.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Комаров, Андрей Леонидович, 2013 год

1. Guilbert JJ. World health report 2002. Reducing risks, promoting healthy life. Geneva, World Health Organization, 2002 // Educ Health (Abingdon). 2003. Vol.16, №2. 230 ps.

2. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. — М.: Спорт и культура, 1999. 464 с.

3. Национальные рекомендации по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. Т. 8, №6, Приложение 6. С. 163-188.

4. Atherothrombosis and high-risk plaque. / Fuster V, Moreno PR., Fayad ZA, Corti R, Badimon JJ. // J Am Coll Cardiol. 2005. Vol. 46, № 6. P. 937-954.

5. Fuster V, Badimon JJ, Chesebro JH. Atherothrombosis: mechanisms and clinical therapeutic approaches. // Vascular Medicine. 1998. Vol. 3, № 3. P.231-239.

6. Falk E. Pathogenesis of atherosclerosis. // J Am Coll Cardiol. 2006. Vol. 47, Suppl. 8. P. 7-12.

7. Ketelhuth DF, Back M. The Role of Matrix Metalloproteinases in Atherothrombosis. // Curr Atheroscler Rep. 2011. Vol.13, № 2. P. 162-169.

8. Galis ZS, Khatri JJ. Matrix Metalloproteinases in Vascular Remodeling and Atherogenesis The Good, the Bad, and the Ugly.// Circ Res. 2002. Vol.90, №3. P.251-262.

9. Liu P, Sun M, Sader S. Matrix metalloproteinases in cardiovascular disease. // Can J Cardiol. 2006. Vol. 22, Suppl B. P. 25-30.

10. Libby P. The interface of atherosclerosis and thrombosis: basic mechanisms. //Vascular Medicine. 1998. Vol. 3, № 3. P. 225-229.

11. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (1). / Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. // N Engl J Med. 1992. Vol. 326, №4. P. 242-250.

12. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (2). / Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. // N Engl J Med. 1992. Vol. 326, № 5. P.310-318.

13. Rokitansky K.Von. A manual of pathological anatomy // London. New Sydenham Society. 1852.

14. Комаров А.Л. Д-димер и функция тромбоцитов как предикторы тромботических осложнений у больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (результаты 5-летнего наблюдения). // Кардиология. 2000. № 9. С. 16-22.

15. D-dimer and fibrinolysis in patients with various degrees of atherosclerosis./ Panchenko E, Dobrovolsky A, Davletov K, Titaeva E, Kravets A, Podinovskaya J, KarpovY. //Eur Heart J. 1995. Vol.16, № 1. P. 38-42.

16. Tissue plasminogen activator antigen and coronary heart disease. Prospective study and meta-analysis. / Lowe GD, Danesh J, Lewington S, Walker M, Lennon L, Thomson A, Rumley A, Whincup PH. // Eur Heart J. 2004. Vol. 25, № 3. P. 252-259.

17. Lowe GD, Rumley A. Use of fibrinogen and fibrin D-dimer in prediction of arterial thrombotic events. //Thromb Haemost. 1999. Vol. 82, № 2. P. 667-672.

18. Circulating matrix metalloproteinase-9 is associated with cardiovascular risk factors in a middle-aged normal population. // Garvin P, Nilsson L, Carstensen J, Jonasson L, Kristenson M. // PLoS one. 2008. Vol. 3, № 3. P. 1774.

19. Matrix metalloproteinases and peripheral arterial disease. // Busti C, Falcinelli E, Momi S, Gresele P. // Intern Emerg Med. 2010. Vol. 5, № 1. P. 13-25.

20. Relative value of inflammatory, hemostatic, and rheological factors for incident myocardial infarction and stroke: the Edinburgh Artery Study. / Tzoulaki1. Mi i > s it i 1» • i «;

21. Murray GD, Lee A. Rumley A, Lowe GD, Fowkes FG. // Circulation. 2007. Vol.115, №16. P. 2119-2127.

22. Factor V Leiden: The Copenhagen City Heart Study and 2 metaanalyses. / Juul K, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Kofoed S, Jensen G, Nordestgaard BG. // Blood. 2002. Vol. 100, № 1. P. 3-10.

23. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66.155 cases and 91.307 controls. / Ye Z, Liu EH, Higgins JP, Keavney BD, Lowe GD, Collins R, Danesh J. // Lancet. 2006. Vol. 367, № 9511. P. 651-658.

24. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. Рекомендации ВНОК. Ред. Руда М.Я. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6 (8), Приложение 1. С. 415-500.

25. Национальные рекомендации по лечению ОКС без стойкого подъема ST на ЭКГ Рекомендации ВНОК. Ред. Грацианский H.A. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2006; (5), Приложение 1. С. 411 -440.

26. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation / Hamm CW, Bassand JP, Agewall S et al. // Eur Heart J. 2011. Vol.32, № 23. P. 2999-3054.

27. Guidelines on myocardial revascularization. / Wijns W, Kolh P, Danchin N, et al. // Eur Heart J. 2010. Vol.31, № 20. P. 2501-2555.

28. A new tool for the risk stratification of patients with complex coronary artery disease: the clinical SYNTAX score. / Garg S, Sarno G, Garcia-Garcia HM,

29. Girasis C, Wykrzykowska J, Dawkíns KD, Serruys PW; ARTS-II Investigators.Circ. // Cardiovasc Interv. 2010. Vol. 3, № 4. P. 317-326.

30. Risk of assessing mortality risk in elective cardiac operations / Ranucci M., Castelvecchio S., Menicanti L. Frigiola A, Pelissero G. II Circulation. 2009. Vol.119, № 24. P. 3053-3061.

31. Simplified Scoring System for Predicting Mortality After Percutaneous Coronary Intervention./ Qureshi MA, Safian RD, Grines CL, Goldstein JA, Westveer DC, Glazier S, Balasubramanian M, O'Neill WW.// J Am Coll Cardiol. 2003. Vol. 42, № 11. P. 1890-1895.

32. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. / Frye RL, August P, Brooks MM, et al. // N Engl J Med. 2009. Vol. 360, №24. P. 2503-2515.

33. Грацианский H. А. Антитромбоцитарная терапия при коронарной болезни сердца. Некоторые проблемы и достижения. //Атеротромбоз. 2010. Т.4, №1. С. 2-55.

34. Steinhubl SR. Genotyping, clopidogrel vetabolism, and the search for the therapeutic window of thienopyridines. // Circulation. 2010. Vol.121, № 4. P. 481-483.

35. Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent placement. / Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn HP, Fischer B, Valina CM, Ferenc M, Gick

36. M, Caputo A, Büttner HJ, Neumann FJ. // J Am Coll Cardiol. 2006. Vol. 48, № 9. P. 1742-1750.

37. Edinburgh Artery Study: prevalence of asymptomatic and symptomatic peripheral arterial disease in the general population. / Fowkes FG, Housley E, Cawood EH, Macintyre CC, Ruckley CV, Prescott RJ. // Int J Epidemiol. 1991. Vol. 20, № 2. P. 384 -392.

38. Aronow WS, Ahn C. Prevalence of coexistence of coronary artery disease, peripheral arterial disease, and atherothrombotic brain infarction in men and women > or =62 years of age. //Am J Cardiol. 1994. Vol. 74, № 1. P. 64-65.

39. Low priority of cardiovascular and chronic diseases on the global health agenda: a cause for concern./ Fuster V, Voute J, Hunn M, Smith SC Jr. // Circulation. 2007. Vol.116, № 17. P. 1966 -1970.

40. Davies AR, Smeeth L, Grundy EM. Contribution of changes in incidence and mortality to trends in the prevalence of coronary heart disease in the UK: 19962005.// Eur Heart J. 2007. Vol. 28, № 17. P. 2142-2147.

41. Explaining the decrease in U.S. deaths from coronary disease, 1980-2000./ Ford ES, Ajani UA, Croft JB, Critchley JA, Labarthe DR, Kottke ТЕ, Giles WH, Capewell S.// N Engl J Med. 2007. Vol. 356, № 23. P. 2388-2398.

42. A randomised, blinded, trial of Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. //Lancet. 1996. Vol. 348, № 9038. P. 1329 -1339.

43. Duguid J. В. Thrombosis as a factor in the pathogenesis of aortic atherosclerosis. //J. Pathol. Bacteriol. 1946. Vol. 58. P. 207-212.

44. Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis (first of two parts). // N Engl J Med. 1976. Vol. 295, № 7. P. 369 -377.

45. Ross R, Glomset JA. The pathogenesis of atherosclerosis (second of two parts). // N Engl J Med. 1976. Vol. 295, № 8. P. 420 -425.

46. Stary HC. Natural history and histologic classification of atherosclerotic lesions: an update.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. Vol. 20, № 5. P. 1177-1178.

47. Localizing role of hemodynamics in atherosclerosis in several human vertebrobasilar junction geometries. / Ravensbergen J, Ravensbergen JW, Krijger JK, Hillen B, Hoogstraten HW. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998. Vol. 18, № 5. P. 708-716.

48. Nerem RM. Vascular fluid mechanics, the arterial wall, and atherosclerosis. // J Biomech Eng. 1992. Vol.114, № 3. P. 274-282.

49. Gimbrone MA Jr., Nagel T, Topper JN. Biomechanical activation: an emerging paradigm in endothelial adhesion biology. // J Clin Invest. 1997. Vol. 99, № 8. P. 1809-1813.

50. Kunsch C, Medford RM. Oxidative stress as a regulator of gene expression in the vasculature. // Circ Res. 1999. Vol.85, № 8. P.753- 766.

51. Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress.// Circ Res. 2000. Vol. 87, № 10. P. 840-844.

52. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. // Nature. 2002. Vol. 420, № 6917. P. 868-874.

53. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. //N Engl J Med. 2005. Vol. 352, № 16. P. 1685-1695.

54. Roberts WC., Buja LM. The frequency and significance of coronary arterial thrombi and other observations in fatal acute myocardial infarction: a study of 107 necropsy patients. // Am. J. Med. 1972. Vol. 52, № 4. P. 425-443.

55. Ridolfi RL., Hutchins GM. The relationship between coronary artery lesions and myocardial infarcts: ulceration of atherosclerotic plaques precipitation coronary thrombosis. //Am. Heart J. 1977. Vol. 93, № 4. P. 468-486.

56. Factors influencing the presence or absence of acute coronary artery thrombi in sudden ischaemic death. / Davies MJ., Bland JM., Hangartner JR, Angelini A, Thomas AC. // Europ. Heart J. 1989. Vol. 100, № 3. P. 203-208.

57. Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis. // Br. Heart J. 1983. Vol. 50, № 2. P. 127-134.

58. Identification and distribution of fibrinogen, fibrin and fibrinogen degradation products in atherosclerosis: use of monoclonal antibody. / Bini A, Fenoglio JJ Jr, Mesa-Tejada R, Kudryk B, Kaplan KL. //Arteriosclerosis. 1989. Vol. 9, № 1. P. 109-121.

59. Fate of fibrinogen in human arterial intima. / Smith EB, Keen GA, Grant A, Stirk C. //Arteriosclerosis. 1990. Viol. 10, № 2. P. 263-275.266

60. Am'. 'H'V^k^", • ^;r/f^.V^'iI¿^v^IH"f^* A'i'AA

61. Грацианский Н.А., Попов Ю.М., Панченко Е.П. Нестабильная стенокардия: частота внутрикоронарного тромбоза в зависимости от наличия клинических признаков коронарного спазма. // Кардиология. 1988. №8. С 100-102.

62. Грацианский Н.А., Ананич В.А., Маевская Е.Г. Впервые возникшая стенокардия: электрокардиографические и ангиографические сопоставления, возможность выполнения внутрипросветной дилатации коронарных артерий. // Кардиология. 1985. № 6. С. 81-85.

63. Чазов Е. И. Патогенез тромбоза коронарных сосудов и сопутствующих нарушений венечного кровообращения. // Сб. «Современные вопросы кардиологии». М., 1960. С. 333-335.

64. Sharma SK., Siddiqui S, Fyte В. Histopathologic complications of culprit vs. non-culprit lesions in the same patient: multivessel atherectomy tissue analysis in acute coronary syndromes (abstract). //J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 27: 251 A.

65. Waxman S, Ishibashi F, Muller JE. Detection and treatment of vulnerable plaques and vulnerable patients: novel approaches to prevention of coronary events. // Circulation. 2006. Vol. 114, № 22. P. 2390- 2411.

66. Relationship of clinical presentation and calcification of culprit coronary artery stenoses. / Beckman JA, Ganz J, Creager MA, Ganz P, Kinlay S. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001. Vol. 21, № 10. P. 1618-1622.267

67. К >' 1 '•.V'1' ' 'Vv V Vr>> 1 ' J '"И ii'il,

68. Hansson GK. Immune mechanisms in atherosclerosis. // ArteriosclerThromb Vase Biol. 2001. Vol. 21, № 12. P. 1876-1890.

69. Macrophage infiltration in acute coronary syndromes. Implications for plaque rupture. / Moreno PR, Falk E, Palacios IF, Newell JB, Fuster V, Fallon JT. // Circulation. 1994. Vol. 90, № 2. P.775-778.

70. Visse R, Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure function and biochemistry. //Circ Res. 2003. Vol. 92, № 8. P. 827-839.

71. Newby AC. Dual role of matrix metalloproteinases (Matrixins) in ilntimal thickening and atherosclerotic plaque rupture. // Physiol Rev. 2005. Vol. 85, № 1. P. 1-31.

72. Woessner JF. Introduction to serial reviews: the extracellular matrix.// FASEB J. 1993. Vol.7, № 9. P. 735-736.

73. Newby AC. Dual role of matrix metalloproteinases (matrixins) in intimal thickening and atherosclerotic plaque rupture.// Physiol Rev. 2005. Vol. 85, N 1. P.1-31.

74. Matrix metalloproteinases in peripheral vascular disease. / Hobeika MJ, Thompson RW, Muhs BE, Brooks PC, Gagne PJ. // J Vase Surg. 2007. Vol. 45, № 4. P. 849-857.268vWr", hYV," r\ n\1 p / ( » i s < °',1

75. Jones CB, Sane DC, Herrington DM. Matrix metalloproteinases: a review of their structure and role in acute coronary syndromes. // Cardiovasc Res. 2003. Vol. 59, № 4. P. 812-823.

76. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques. / Galis ZS, Sukhova GK, Lark MW, Libby P. // J Clin Invest. 1994. Vol. 94, № 6. P. 24932503.

77. Lijnen HR, Soloway P, Collen D. Tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1 impairs arterial neointima formation after vascular injury in mice.//Circ Res. 1999. Vol. 85, № 12. P. 1186-1191.

78. Ye S. Influence of matrix metalloproteinase genotype on cardiovascular disease susceptibility and outcome.// Cardiovasc Res. 2006. Vol. 69, № 3. P. 636-645.

79. Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase B gene in relation to severity of coronary atherosclerosis. / Zhang B, Ye S, Herrmann SM,

80. Eriksson P, de Maat M, Evans A, Arveiler D, Luc G, Cambien F, Hamsten A, Watkins H, Henney AM.// Circulation. 1999. Vol. 99, № 14. P. 1788 -1794.

81. Elevated matrix metalloproteinase-9 associated with stroke or cardiovascular death in patients with carotid stenosis. / Eldrup N, Gronholdt ML, Sillesen H, Nordestgaard BG. // Circulation. 2006. Vol. 114, № 17. P. 18471854.

82. Evolving concepts in the triad of atherosclerosis, inflammation and thrombosis. / Corti R, Hutter R, Badimon JJ, Fuster V. // J Thromb Thrombolysis. 2004. Vol.17, № 1. P. 35-44.

83. Tripodi A, Mannucci PM. Markers of activated coagulation and their usefulness in the clinical laboratory. // Clinical Chemistry. 1996. Vol. 42, № 5. P. 664-669.ю HI ¡\Пl.lllt ,s

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.