Факторы риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии у детей с сахарным диабетом 1-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Александрова, Вера Крилловна

• Александрова, Вера Крилловна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Александрова, Вера Крилловна

Список сокращений.

Введение

Актуальность исследования.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Глава 1 .Обзор литературы

1.1. Распространенность диабетической ретинопатии.

1.2. Патогенез диабетической ретинопатии.

1.3. Классификация диабетической ретинопатии.

1.4. Основные факторы риска развития диабетической ретинопатии.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы лечения: лазерная коагуляция.

2.4.Статистический анализ результатов исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований 3.1. Анализ факторов риска развития диабетической ретинопатии

3.1.1.Уровень компенсации сахарного диабета 1 типа и развитие диабетической ретинопатии.

3.1.2. Влияние длительности сахарного диабета 1 типа на развитие диабетической ретинопатии.

3.1.3. Развитие диабетической ретинопатии у пациентов разного возраста.

3.1.4. Течение диабетической ретинопатии у пациентов с различным возрастом дебюта сахарного диабета 1 типа.

3.1.5. Диабетическая ретинопатии у пациентов на разных стадиях полового созревания.

3.1.6. Диабетическая ретинопатия у пациентов разного пола.

3.1.7. Влияние уровня артериального давления на развитие диабетической ретинопатии.

3.1.8. Показатели липидного обмена и развитие диабетической ретинопатии.

3.1.9. Диабетическая ретинопатиия у пациентов с разной массой тела.

3.1.10. Диабетическая ретинопатия и функциональные показатели работы почек.

3.1.11. Взаимосвязь диабетической ретинопатии с другими осложнениями сахарного диабета 1 типа.

3.1.12. Факторы, влияющие на развитие диабетической ретинопатии у пациентов со сравнимой компенсацией сахарного диабета 1 типа.

3.1.13. Факторы, влияющие на развитие диабетической ретинопатии у пациентов сравнимого возраста и длительности сахарного диабета 1 типа.

3.1.14. Факторы, влияющие на развитие диабетической ретинопатии у пациентов сравнимого возраста, длительности и уровня компенсации СД.

3.2. Генетические маркеры диабетической ретинопатии.

3.3. Роль лазерной коагуляции в лечении диабетической ретинопатии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии у детей с сахарным диабетом 1-го типа»

Актуальность исследования

Сахарный диабет 1 типа (СД1) - тяжелое, хроническое заболевание, начинающееся часто в детском и подростковом возрасте и приводящее к раннему развитию инвалидизирующих сосудистых осложнений, самым распространенным из которых является диабетическая ретинопатия (ДР). Диабетическая ретинопатия (ДР) - микрососудистое осложнение сахарного диабета (СД), являющееся в настоящее время одной из наиболее частых причин потери зрения у населения индустриально развитых стран.

Обнаружено, что риск слепоты у больных диабетом в 30-50 раз выше, чем у людей без нарушений углеводного обмена. Инвалидность по зрению отмечается более чем у 10% больных СД [141]. У 86% лиц с полной потерей зрения причиной ивалидизации является именно ДР (WESDR, 1994). По данным Всемирной Организации Здравоохранения во всем мире насчитывается около 2-х миллионов людей, ослепших из-за ДР (ВОЗ, 1999; ADA, 2003).

Появление и скорость прогрессирования ДР неодинаковы в различных группах больных сахарным диабетом. Многочисленные исследования по сравнительному анализу стоимости затрат на проведение скрининга ДР с затратами на лечение, уход и выплату пособий по инвалидности лицам, потерявшим зрение в результате ДР, единогласно подтвердили экономическую эффективность скрининга ДР [143].

Изучение факторов, способствующих возникновению и прогрессированию ДР, является важным условием для эффективной профилактики и контроля развития ДР. Знание этих факторов необходимо для разработки алгоритма мероприятий по своевременному выявлению лиц с повышенным риском потери зрения и принятия адекватных мер по ранней диагностике и лечению этих потенциально опасных для зрения изменений сетчатки.

Цель исследования

Выявить влияние клинических, биохимических и генетических факторов на возникновение и прогрессирование диабетической ретинопатии у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1 типа, и разработать оптимальный алгоритм ее диагностики.

Задачи исследования

1. Определить частоту развития диабетической ретинопатии у детей и подростков в зависимости от возраста пациента в момент дебюта сахарного диабета 1 типа, длительности заболевания и степени гликемического контроля.

2. Исследовать зависимость развития диабетической ретинопатии от пола пациента, его возраста и времени вступления в период пубертата, а также от изменений липидного обмена, уровня артериального давления и показателя индекса массы тела больного.

3. Изучить взаимосвязь диабетической ретинопатии с другими осложнениями СД1: катарактой, нефропатией, дистальной полинейропатией и хайропатией.

4. Определить роль аллельного варианта гена ангиотензин-превращающего фермента в развитии диабетической ретинопатии у детей.

5. Разработать наиболее оптимальный алгоритм диагностики диабетической ретинопатии у детей и подростков.

Научная новизна

В результате проведенного исследования установлено, что в случайной выборке детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, проживающих в Москве и Московской области, частота встречаемости диабетической ретинопатии составляет 18,25%. При этом тяжелые формы ретинопатии (пре-, пролиферативная ДР) составляют 1,5%. Подтверждена уникальная значимость периода, пубертата для начала клинической манифестации ДР. Обнаружено, что у пациентов в возрасте до 10 лет ДР отсутствует даже при раннем развитии СД. Первые проявления ДР у большинства детей отмечаются после их вступления в пубертат, в возрасте 10-11 лет. В пубертатном периоде особую группу риска развития ДР составляют пациенты с началом СД 1 типа в возрасте 3-5 лет. Именно в этой группе больных развивается 73% всей ДР, которая диагностируется у детей в возрасте от 10 до 15 лет. После достижения больными сахарным диабетом 1 типа возраста 14-16 лет количество выявляемой ДР резко нарастает. Впервые обнаружено, что в постпубертатном периоде интенсивность нарастания кумулятивной частоты ДР не зависит от допубертатной длительности СД1, а определяется длительностью заболевания после вступления ребенка в период полового созревания. Обнаружено, что у детей и подростков только достижение полной компенсации углеводного обмена (НЬА1с<7,6%) позволяет предотвратить развитие ДР. Уже при субкомпенсации углеводного обмена у детей и подростков (НЬА1с>7,6%<9,0%) количество ДР достоверно нарастает и достигает максимума при декомпенсированном течении СД 1 типа (НЬА1с>9%). Впервые обнаружена тесная взаимосвязь между развитием ДР и уровнем триглицеридемиии. Установлено, что диабетическая нефропатия и хайропатия являются «маркерами» развития ДР.

Практическая значимость исследования

На основании полученных данных предложен оптимизированный алгоритм ранней диагностики диабетической ретинопатии у различных групп детей и подростков, страдающих СД1. Учитывая, что до десятилетнего возраста в нашем исследовании ДР не выявлялась, регулярные специализированные офтальмологические осмотры детей целесообразно начинать после достижения этого возраста. Один раз в год специализированные офтальмологические осмотры необходимо проводить всем детям в возрасте от 10 -15 лет при длительности СД1 у них более 3-х лет и всем подросткам в возрасте старше 15 лет вне зависимости от длительности СД1. При наличии диабетической ретинопатии, нефропатии, хайропатии, декомпенсации СД1 и гипертриглицеридемии в вышеуказанных группах больных офтальмологические осмотры необходимо проводить дважды в год.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Александрова, Вера Крилловна

ВЫВОДЫ

1. В случайной выборке детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, диабетическая ретинопатия выявляется в 18,25%. В структуре диабетической ретинопатии преобладает непролиферативная форма ретинопатии, которая обнаружена в 91,7%, препролиферативная и пролиферативная формы - в 4,2% каждая.

2. Уровень НЬА1с<7,6% является критическим для развития ДР у детей и подростков. При повышении уровня НЬА1с>7,6% достоверно возрастает частота развития диабетической ретинопатии.

3. Частота диабетической ретинопатии нарастает с увеличением возраста пациента. До 10-летнего возраста диабетическая ретинопатия отсутствует даже у лиц с ранним развитием сахарного диабета 1 типа. В возрасте от 10 до 15 лет диабетическая ретинопатия выявляется у 14,6% детей, от 15 до 18 лет - у 36% подростков. В пубертатном периоде (10,6 - 14,6 лет) особую группу риска развития диабетической ретинопатии составляют пациенты с началом СД 1 типа в возрасте 3-5 лет. Именно эта группа больных составляет подавляющее большинство больных (73%) с диабетической ретинопатией, диагностируемой у детей в возрасте от 10 до 15 лет.

4. Пубертатный период является важным моментом для развития диабетической ретинопатии. В постпубертатном периоде интенсивность нарастания кумулятивной частоты диабетической ретинопатии не зависит от допубертатной длительности СД 1 типа, а определяется длительностью заболевания после вступления ребенка в период полового созревания. Кумулятивная частота развития диабетической ретинопатии при одинаковой длительности СД 1 типа, например 10 лет, в 6 раз выше у пациентов, заболевших СД 1 типа в возрасте старше 10 лет, чем у пациентов с началом СД 1 типа в возрасте до 5 лет.

5. Существует тесная достоверная взаимосвязь между частотой развития диабетической ретинопатией и уровнем триглицеридемиии у пациентов с СД 1 типа. Это взаимосвязь не зависит от компенсации углеводного обмена.

6. Имеется прямая корреляционная зависимость между развитием и тяжестью диабетической ретинопатии и наличием диабетической нефропатии и хайропатии. Диабетическая ретинопатия выявляется у 71% пациентов с диабетической нефропатией и у 83% с диабетической хайропатией. Диабетическая нефропатия и хайропатия являются «маркерами» развития диабетической ретинопатии.

7. Различные варианты аллелей гена ангиотензин-превращающего фермента не влияют на развитие диабетической ретинопатии у детей и подростков с СД 1 типа.

8. Лазерная коагуляция - эффективный метод лечения диабетической ретинопатии у детей. Стабилизация состояния глазного дна после проведения лазерной коагуляции отмечалась у 92% пациентов с непролиферативной формой ретинопатии, у 75% - с препролиферативной формой ретинопатии и у 50% пациентов с пролиферативной формой ретинопатии при наблюдении в течение 5-ти лет.

Практические рекомендации

Алгоритм наблюдения окулистом детей и подростков больных СД 1 типа имеет ряд отличий от соответствующего алгоритма у взрослых (рис.7).

При отсутствии жалоб на снижение зрения специальное офтальмологическое обследование для выявления диабетической ретинопатии не целесообразно начинать ранее достижения ребенком с сахарным диабетом 1 типа 10-летнего возраста. Пациенты, достигшие возраста 10 лет, при длительности СД более 3-х лет, и все пациенты достигшие возраста 15 лет, должны в дальнейшем ежегодно осматриваться окулистом для оценки состояния сосудистой системы глазного дна. При выявлении диабетической ретинопатии, а также при наличии у больных нефропатии и хайропатии, декомпенсации СД 1 типа (НвА1>7,6%), гипертриглицеридемии - осмотры должны производиться не реже 2-х раз в год.

Лазерная коагуляция стабилизирует течение диабетической ретинопатии у детей и подростков с СД 1 типа, и ее широкое применение у этого контингента больных вполне оправдано. Компенсированные больные сахарным диабетом 1 типа с наличием устойчивой гипертриглицеридемии могут рассматриваться как специфическая популяция больных, у которых профилактика и контроль диабетической ретинопатии могут быть существенно улучшены при применении медикаментозной терапии, корригирующей уровень триглицеридов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Александрова, Вера Крилловна, 2007 год

1. Абдылдаев Б.И. Отдаленный прогноз и медико-социальная адаптация больных при инсулинозависимом сахарном диабете, возникшем в детском возрасте. // Дисс.д.мед.наук., М., 1996.

2. Алексеева А.Д.Эпидемиологическая характеристика сахарного диабета 1 типа у детей и подростков Кемеровской области по данным ренионального регистра. // Мать и дитя в Кузбассе, 2005, №3(22), с. 35-36.

3. Астахов Ю.С., Шадрищева Ф.Е., Лисочкина А.Б. Лазеркоагуляция сетчатки при лечении диабетической ретинопатии. // Клиническая офтальмология , 2000, Т.1, №1, с.15-18.

4. Грацианский H.A. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. // Кардиология , 1998, № 6, с. 4-19.

5. Гогина И.Ф., Плешаков Е.В., Кавалишин В.И. О патогенетических механизмах развития ангиоретинопатии при сахарном диабете. // Вестник офтальмологии, 1987, №5, с.286-290.

6. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А., Щербачева Л.Н. // Сахарный диабет у детей и подростков, М., 2002.

7. Древаль A.B. Клинико-эпидемиологические особенности и диспансерное наблюдение детей и подростков с инсулинозависимым сахарным диабетом в Московской области по данным областного регистра сахарного диабета.

8. Жарова Е.А. Горбачева О.Н., Насонова Е.Л., Карпов Ю.А. Эндотелии. Физиологическая активность. Роль в сердечнососудистой патологии. // Терапевтический архив, 1990, № 8, с. 140-143.

9. П.Касаткина Э.П., Одуд Е.У., Сивоус Г.И., Сечинава И.Г. Современные подходы к ранней диагностике и лечению специфических осложнений СД у детей и подростков. // Сахарный диабет, 1999, №2(3), с.10-14.

10. Кондратьев Я.Ю., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. и др. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и генетическая предрасположенность к диабетической нефропатиипри инсулинзависимом сахарном диабете. // Проблемы эндокринологии, 1998, №4, с. 12-15.

11. Кондратьев Я.Ю.,Носиков В.В., Дедов И.И. Полиморфные генетические маркеры и сосудисиые осложнения сахарного диабета. // Проблемы эндокринологии, 1998, №1, с. 43-51.

12. Кравец Е.Б., Юрченко Е.В., Фрейдин М.Б., Самойлова Ю.Г., Солодинова Е.А. Взаимосвязь 1Ю полиморфизма гена АСЕ и Е174М-полиморфизма гена АОТ с диабетическими микроангиопатиями у детей и подростков. // Проблемы эндокринологии, 2006, №1(52), с. 3-6.

13. Либман Е.С., Шахова Е.В. Слепота и инвалидность вследствие патолгии органа зрения. // Вестник офтальмологии, 2006, №1, с.35-37.

14. Линник Л. А., Ганнченко И. Н., Марышев Ю. А. // Офтальмологический журнал, 1977, № 8, с. 595-600.

15. Малявская С.И. Оценка отклонений физического развития в клинике детских болезней. // Материалы 36-й областной научно-практической конференции педиатров Архангельской области. Архангельск, 26-28 апреля 2005 г. (часть 1).

16. Миленькая Т.М. Диагностика, профилактика и лечение диабетической ретинопатии у больных с инсулинозависимым сахарным диабетом. // Дисс.д.мед.наук., М., 1999.

17. Миленькая Т.М., Бессмертная Е.Г., Александрова В.К. Смирнова Н.Б, Андрианова Т.А. Диабетическая ретинопатия. //Сахарный диабет, 2005, №3, с. 18-22.

18. Миленькая Т.М., Бессмертная Е.Г., Болотская Л.Л. Особенности диабетической ретинопатии в детском возрасте. // Сахарный диабет 2000, №1, с. 11-15.

19. Мкртумян А.М., Оранская А.Н. Современный взгляд на патогенез диабетической макроангиогиопатии. // Диабетография, 2005, № 5(25), с.2-13.

20. Нестеров А. П. Диабетическая ретинопатия. // Русский медицинский журнал 2000, Т. 8, № 3-4, с.3-8.

21. Нестеров А.П. Роль местных факторов в патогенезе диабетической ретинопатии. // Вестник офтальмологии, 1994, №4, с.7-9.

22. Плешаков Е.В., Гогина И.Ф. Морфологические основы патогенеза микрососудистых нарушений при различных стадиях диабетической микроангиопатии. // Офтальмологический журнал, 1985, №4, с.211-214.

23. Салдан И. Р. // Офтальмологический журнал 1985, № 4, с. 203206.

24. Салдан И. Р., Артемов А. В. // Офтальмологический журнал 1987, № с.58-62.

25. Сивоус Г.И., Касаткина Э.П., Лобанова A.M. // Первый Российский диабетологический конгресс. 1-3.07.98, Москва, 1998, с. 283.

26. Сивоус Г.И. Автореферат диссертации на соискния научной степени доктора медицинских наук, М., 2005.

27. Тощевикова А.К. Генетические маркеры и инсулиноподобный фактор роста-1 при диабетических микроангиопатиях у детей. // Дисс. канд.мед.наук., М., 2000.

28. Экгард В.Ф. // Диабетическая ретинопатия патогенез, клиника и лечение. Челябинск, 2001.

29. Achard J., Fournier A., Mazouz Н. et.al. // Biochem Pharmacol., 2001, Vol.62(3), p.261-71.

30. Alzari A.A., Dinneen S.F., Melton L.J., Rizza R.A. // Diabetes Care, 1994- Vol 17(6), P.531-4.

31. Anthony H. Barnett, Pathogenesis of Diabetic Microangiopathy: An Overview // Am J Medicine Vol. 90, 1991, P. 67-73.

32. Barnett A.H. Origins of the microangiopathic changes in diabetes. // Eye, 1993, №7, P.218-22.

33. Bartnik M., Malmberg K., Ryden L. Managing heart disease Diabetes and the heart: compromised myocardial function a common challenge. // European Heart Journal Supplements, 2003, Vol.5, P.B33-B41.

34. Brandt C.R., Pumfery A.M., Micales B. al.et. // Curr. Eye. Res., 1994, Vol. 13, p.755-763.

35. Brownlee M., Vlassara H., Cerami A. Nonenzymatic glycosylation and the pathogenesis of diabetic complications. // Ann Intern Med, 1984, Vol.101, P.527-537.

36. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. //Nature, 2001, №736, P.873-20.

37. Canadian Diabetes Association: Clinical Practice Guidelines for the Management of Diabetes in Canada. // CMAJ, 1998, №159, P. 1-28

38. Chantelau E. Evidence that upregulation of serum IGF-1 concentration can trigger acceleration of diabetic retinopathy. // Br. J. Ophthlmology, 1998, Vol 82, P.725-30.

39. Chantelau E., Eggat H. al. et // Br. J. Ophthalmology, 1997, Vol.81, P.169-170.

40. Chiarelli F., Pomillio M., Monh A. al. et. Serum angiogenin concentrations in young patients with diabetes mellitus. // Eur J Chin Invest., 2002, Vol 32(2), P. 110-4.

41. Chistiakov DA, Demurov LM, Kondrat'ev Ialu. et. al Polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene in diabetic retinopathy patients and type 2 diabetes mellitus patients with myocardial infarction // Genetika, 1998, Vol.34(12), P.1699-703.

42. Clarke W.L., Vance M.L. Growth and the child with diabetes mellitus. //Diabetes Care, 1993, Vol 16(3).

43. Cole TJ.,Bellizini M.C., Flegal K.M. Establishing a standart of definition for children owerweigt and obesity worldwide: international survey. // BMJ, 2000, №320(7244), P. 1240.

44. Dan-Jorgensen K., Brinchmann-Hanssen O., al. et // BMJ, 1985, Vol 290, P.811-5.

45. Danne T., Kordonouri O. al. et Diabetic angiopathy in children. // Diabetes. Med., 1997, Vol 14, P.1012-25.

46. Danne T., Kordonouri O. al. et Factors modifying the effect of hyperglycemia on the development of retinopahty in adolescens with diabetes. Results of Berlin Retinopathy Study. // Horm. Res., 1998, Vol 50(1), P.28-32.

47. Danne T., Werber B., Hartmann R. al. et Long-term glycaemic has a nonlinear association to the frequency of background retinopathy in adolescent with diabetes. // Diabetes Care, 1994, Vol 17(12), P.1390-6.

48. Danne T., Werber B.,Mortensen H.B. Threshold of HbAlc for the effect of glycaemia on the rick of diabetic microangiopathy (letter). // Diabetes Care, 1996, Vol.19, P. 183.

49. De Block C. E.M., De Leeuw I.H., Van Gaal L.F. Impact of overweight on chronic microvascular complications in type 1 diabetic patients.//Diabetes Care , 2005, Vol.-28, P.1649-1655.

50. Diabetes, 2001: Vital Statistics, P.43-60.

51. Donaghue K.C., Fairchild J.M., Chan A., Hing S.J., King J., Howard N.J., Silink M Diabetes microvascular complications in prepubertal children. // J Pediatr Endocrinol Metab, 1997, Vol. 10(6), P.579-85.

52. Donaghue K.C., Fung A.T., Hing S., Faichild J., King J., Chan A., Howard N.J., Silink M. The effect of prepubertal diabetes duration on diabetes. Microvascular complication in early and late adolescence. // Diabetes Care, 1997, №20(1), P-77-80.

53. Duvnjak L., Vuckovic S. al.et Relationship between autonomic neuropathy, 24-hr blood pressure and retinopathy in normoalbuminuric and normotensive type 1 diabetic patients.// Diabetes Nutr. Metab., 2003, Vol 16(2), P.102-8.

54. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D., al.et The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. // Am J Cardiol, 2001, Vol. 88 (Suppl L), L1-L20.

55. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS report number 9. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. // Ophthalmology,1981, Vol.98, №.5, P.766-785.

56. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study design and baseline patient characteristics. ETDRS report number 7. // Ophthalmology, 1991, Vol.98, №.5, P.741-756.

57. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes; The Diabetes Atherosclerosis Interventional Study, a randomised study. // Lancet, 2005; №366, P. 905-10.

58. Engerman R.L., Kern T.S. Expiremental galactosemia produces diabetic-like retinopathy. // Diabetes, 1984, Vol.33, P.97-100.

59. Ferrari R., Guardigli G., Cicchitelli G., al.et Angiotensin II overproduction: enemy of the vessel wall. // Eur Heart J Supplements, 2002, Vol 4(Suppl A), A26-A30.

60. Fong D.S., Aiello L., Gardner T.W. al. et. Diabetic retinopathy. // Diabetes Care, 2003, Vol 26, P.99-102.

61. Frank R.N., Keirn R.J., Kennedy R.A., Frank K.W. Galactose induced retinal basement membrane thickening: prevention by sorbinil. // Invest Ophthlmol Vis Sci, 1983, Vol.24, P. 1519-1524.

62. Frank R.N., Hoffman W.H., Podgor M.J., Joondeph H.C., Lewis R.A., Margherio R.R., Nachazel D.R., Weiss H., Christopherson K.M., Cronin M.A. Rethinopathy in juvenile-onset type 1 diabetes of shotrt duration. //Diabetes, 1985, Vol.31(10), P.874-882.

63. Fujisawa T., Ikegami H., Kawaguchi Y. al. et. Meta-analysis of association of insertion/deletion polymorphism of angiotensin I-converting enzyme gene with diabetic nephropathy and retinopathy. // Diabetologia, 1998, Vo.41(l), P.47-53.

64. Fujisawa T., Ikegami H., Shen GQ. al. et. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism is associated wihh myocardian infarrction? But not with retinopathy or nefropathy? In NIDDM. // Diabetes Care, 1996,Vol 18(7), P.983-5.

65. Gabbay K.H. Hyperglykemia, poliol metabolism and complications of diabetes mellitus. // Annu Rew Med, 1975, №26, P.521-536.

66. Garner A. Histopathology of diabetic retinopathy in man. // Eye, 1993, №7, P.250-3.

67. Ghafour I.M., Allan D., Foulds W.S. Common causes of blindness and visual handicap in the West of Scotland. // British Journal of Ophthalmology, 1983, №67, P.209-213.

68. Gillow J.T., Gibson J.M.,Dodson P.M. Hypertension and diabetic retinopathy-what's the story? // Br. J. Ophthlmol., 1999, Vol 83, P.1083-7.

69. Giugliano D., Cerielolo A., Paolisso G. Oxidative stress and diabetic vascular complications. //Diabetes Care, 1996, Vol.19, P.257-267.

70. Grant M.B., Mames R.N., Fitzgerald C. al. et. Insulin-like growth factor I acts as an angiogenic agent in rabbit cornea and retina: comparative studies with basic fibroblast growth factor. // Diabetologia, 1993,Vol 36, P.282-91.

71. Grey R.H.B., Malcolm N., O Reilly D., Morris M. Ophthalmic survey of a diabetic clinic.I. Ocular finding. // British Journal of Ophthalmology, 1986, №70, P.797-803.

72. Hofman P., Blijswijk B.C., Gaillard PJ. al. et. Endothelial cell hypertrophy induced by vascular endothelial growth factor in theretina: new insights into the pathogenesis of capillary nonperfusion. // Arch, of Ophthalm. 2001-Vol 119(6), P. 861.

73. Joner C., Brinchmann-Hansen O., Torres C.G. Nationwide cross-sectional study of retinopathy and microalbuminuria in young Norwegian type 1 (insulin-dependent) diabetic patients. // Diabetolodia, 1992, Vol 35, P.-1049-54.

74. Jones J.I., Clemmons D.R. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biological actions. // Endocr Rev., 1995, №16(1), P.3-34.

75. Kern N.S., Engerman R.L. // Farmacologian ingibitor of diabetic retinopathy.//Diabetes, 2001, №50, P.1636-42.

76. Kernell A., Dedorson I., Johansoon B. al. et. Prevalence of diabetic retinopathy in children and adolescents with IDDM. A population-based multicentre study.//Diabetolodia, 1997, Vol 40(3), P. 307-10.

77. Klein B.E.R, Klein R., Moss S.E. Is menarrche associatied with diabetic retinopathy? //Diabetes Care, 1990, Vol 13(10), P. 1034-8.

78. Klein R, Klein B.E.K., Moss S.E., Cruickshanks K.J. The Wisconsin Epidemiologic Studyof Diabetic Retinopathy XIV (1994) ten-year118incidence and progression of diabetic retinopathy. // Arch Ophthalmol, 1994, Vol.112, P.1217-1228.

79. Klein R, Klein B.E., Moss S.E., Davis M.D., DeMets D.L. Retinopathy in young-onset diabetic patients. // Diabetes Care, 1985, N8(4), P.311-5

80. Klein R., Klein B.E.K., Moss S.E. Prevalence of diabetes mellitus in Southern Wisconsin. // American Journal of Epidedemiology, 1984, №119, P. 54-61.

81. Klein R., Klein B.E.R., Moss S.E. // Ann.Intern.Med. Vol 124, P. 906.

82. Klein R., Klein B.E.R., Moss S.E. al. et Wisconsis Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. // Ophthalmology, 1998, Vol 105, P.1801-15.

83. Klein R., Klein B.E.R., Moss S.E. al. et. The Wisconsis Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy.HI. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years. // Arch, of Ophthalm., 1984, Vol 102, P. 527-532.

84. Klein R., Klein B.E.R., Moss S.E. al. et. The Wisconsis Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy.III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years. // Arch, of Ophthalm., 1984, Vol 102, P. 520-526.

85. Korth-Schultz S., Levine L.S., New M.I. Serum androgens in normal prepubertat and pubertal children and children with precocious adrenarche . // J Chin Endocrinol Metab., 1976, №42, P. 117-124.

86. Kostraba J.N., Dorman J.S. al.et. Contribution of diabetes duration before puberty to development of microvascular complicatoins in IDDM subjects. //Diabetes Care, 1989,Vol 12(10), P.686-93.

87. Kross Collaborative Study Group // JAMA, 1988,Vol 260, P.37-41.

88. Krolewski A.S. Epidemiology of diabetes and complications .// N Engl J Med 318, 1988, P.1620-26.

89. Krzentowski G., Zhang L., Albert A., Lefebvre P.J. Another look at the implications of the DCCT study. // Ann Endocrinol (Paris), 2004, Oct;65(5) P.429-35.

90. Kugiyama K., Kerns S., Moirissett J.D., Roberts R., Henry P.D. Inpairment of endothelion-dependent-relaxation by lysolecithin in modified low-density lipoproteins. //Nature, 1990, №344, P.160-162.

91. Kuhn F.E., Mohler E.R., Satler L.F., Reagan K., Lu D.Y., Rackley C.E. Effects of high-density lipoprotein on acetylcholine-induced coronary vasoreactivity. // Am J Cardiol., 1991, №68, P.1425-1430.

92. Kullberg C.E., Abrahamsson M., Arnqvist H.J., Finnstrom K., Ludvigsson J., Viss Study Group Prevalence of retinopathy differs with age at onset of diabetes in a population of patients with Type 1 diabetes. //Diabetes Medicine, 2002, №19(11), P.924-31.

93. Lievre M, Marre M, Robert JJ et.al. Cross-Sectional study of care, socio-economic status and complications in young French patients with type 1 diabetes mellitus. // Diabetes Metab., 2005,Vol.31(1), P.41-6.

94. Lloyd CE, Klein R, Mazer RE al. et. The progression of retinopahty over 2 years: the Pittsburgh Epidemiologhy of Diabetes Complications (EDS)Study. // J Diabetes Complications, 1995, Vol.9(3), P.140-8.

95. Lovestam-Adrian M., Agardj E., Agardh C.D. // Diabetes Res Clin Pract, 1998 №39(1) P. 11-7.

96. Lueder G.T., Pradhat S., White N.H. Risk retinopathy in children with type 1 diabetes mellitus before 2 years of age.//American Journal Ophthalmology, 2005, Vol. 140(5), P. 930-1.

97. Lyons T.J., Jenkins A.J., Zheng D., Lackland D.T., McGee D., Garvey W.T., Klein R.L. The DCCT/EDIC Reserch Groupe Diabetic retinopathy and serum lipoprotein subclasses in the DCCT/EDIC cohort. // Invest Ophthalmol Vis Sci., 2004, Vol.45(3), P.910-8.

98. Maguire A., Chan A., Cusumano J., Hing S., Craig M., Silink M., Howard N., Donaghue K. The case for biennial retinopathy screening in children and adolescents. // Diabetes Care, 2005, №28, P.509-513.

99. Malone J.I., Morrison A.D. al.et. Prevalennce and significance of retinopathy in subjects with type 1 diabetes of less than 5 years duration screened for the diabetes control and complications trial. // Diabetes Care, 2001, Vol 24, P. 522-6.

100. Marre M. // Redusing the burden of diabetes J., 1996,Vol 8, P.5-8.

101. Marre M., Bernadet P., Gallois Y. al. et. Relationships between angiotensin I converting enzyme gene polymorphism, plasma levels, and diabetic retinal and renal complications. // Diabetes, 1994, Vol 43(3), P. 384-8.

102. Matsumoto A., Iwashima Y., Abiko A. al. et. Detection of the association between a deletion polymorphism in the gene encoding angiotensin I-converting enzyme and advanced diabetic retinopathy.// Res Clin Pract., 2000, Vol.50(3), P. 195-202.

103. Mayon-White V.A., Benjamin L., Jenkins L.M., Knight A.H. Why do diabetic patients go blind today? // Diabetic Medicine, 1994, №11, P.22.

104. Mc Nally P.G., Raymond N.T., Swift P.G., Hearnshaw J.R., Burden A.C. Does the prepubertal duration of diabetes influence the onset of microvascular complications? // Diabetes Medicine, 1993, N10(10), P.906-8.

105. Moss S.E., Klein R., Klein B.E.K. Ten-year incidence of visual loss in a diabetic population. // Ophthalmology, 1994, №101,P.1061-1070.

106. Murphy R.P., Nanda M., Plotnick L., Enger C., Vitale S., Patz A. The relationship of puberty to diabetic retinopathy. //Arch Ophthalmology, 1990, №108(2), P.215-8.

107. Myers F.L. Ophthalmological considerations in the rehabilitation of the blind. // Diabetics:A New growing and Special Contingent of Cases, 1980, P. 66-73.

108. Nagi D.K., Mansfield M.W., Stickland M.H., Grant P.J. Angiotensin converting enzyme (ACE) insertion/deletion (I/D) polymorphism, and diabetic retinopathy in subjects with IDDM and NIDDM. // Diabet. Med.,1995, Vol 12(11), P.997-1001.

109. Nilsson S.V., Nilsson J.E., Frostberg N., Emilsson T.: The Kristianstad survey.HStudies in a representative aduit diabetic population with special reference to comparison with an adequate control group. // Acta Med Scand, 1967, Vol.469 P. 1-42

110. Oh T.G., Shin C.S., Park K.S. et. al. Relationships between angiotensin I converting enzyme gene polymorphism and renal complications in Korean IDDM patients. // Korean J. Intern. Med., 1996, Vol.11, P.133-37.

111. Ohara Y., Peterson T.E., Harrison D.G. Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production. // J Chin Invest, 1993, №91, P.2546-2551.

112. Poulsen P.I., Bek T. al. et. 24-h ambulatory blood pressure and retinopathy in normoalbuminuric IDDM patients.// Diabetologia, 1998, Vol 41(1), P.105-10.

113. Rabensteiner D., Abrahamian H, Irsigler K. al. et. ACE gene polymorphism and proliferative retinoparthy in type 1 diabetes: results of a case-control study. // Diabetes Care, 1999, Vol 22(9), P.1530-35.

114. Rigat B., HubrtC., AlhencGelas F., al.et. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. // J.Clin.Invest., 1990, Vol 86, P.1343-46.

115. Rigat B., HubrtC.,Corlov P. al.et. //Nucleic Acids Res., 1992, Vol 20, P.1433.

116. Ringel J., Beige J., Kunz R. al. et. Genetic variants of the renin-angiotensin system, diabetic nephropathy and hypertension.// Diabetologia, 1997, Vol.40, P. 193-9.

117. Rogers G.D., White B., Shalwitz R.A., Palmerg P.,Smith M.E. Santiago J.V. The effect of puberty on the development of early diabetic microvascular disease in insulin-dependend diabetes.// Diabet Res Clin Pract, Vol.3, P.39-44.

118. Rudberg S., Persson B. Indications of low sex hormone binding globulin (SHBG) in young females with type 1 diabetes, and an independent association to microalbumiuria.// Diabetes Medicine, 1995 Vol.12, P.816-22.

119. Schmidt S., Zapf J., Froesch E.R. No association of converting enzyme insertion/deletion polymorphism with immunoglobulin A glomerulonephritis. // Kidney int., 1995, Vol.47, P.l 176-81.

120. Shultz C J., Konopelska-Bahu T., Dalton R.N., al. et. Microalbuminuria prevalence varies with age, sex and puberty in children with insulin dependent diabetes followed in a longitudinal study from diagnosis. // Diabetes Care, 1999, Vol.22, P.495-502.

121. Sjolie A.K.,Green A. Blindness in insulin-treated diabetic patients with age at onset<30 years. // Journal of Chronic Diseases, 1987, №40, P.-215-20.

122. Stroes E.G.S., Koomans H.A, de Bruin T.W.A, Rabelink T.J. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patient off and on lipid-lowering medication. // Lanset, 1995, №346, P.467-471.

123. Tarkannen A., Principles Ophthalmology // Vaasa, 1995.

124. Taylor R. Human insulin receptor substrate-1: variant sequences in familial non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Diabetes Medicine, 1996, №13(2), P.133-8.

125. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group // Arch, of Ophthalmol., 1995, Vol 113,P.36-51.

126. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group Clustering of long-ternm copmplication in families with diabetes in the diabetes control and complication trial. // Diabetes, 1997,Vol 46(11), P.1829-39.

127. The Oxford Regional Prospective Stud.y // Diabetes Care, 2003, Vol 26, P.-1456-61.

128. Thornalley P.J. Glycation in diabetic neuropathy: characteristics,iconsequences, causes, and therapeutic options. // Int.Rew. Neurobiol., 2002, Vol.50, P.37-57.

129. Verotti A., Lobefalo L., Chiarelli F., Mastropasqua L., Gallenga PE., Morgese G. Diabetic retinopathy. Relationship with nefropathy in pediatric age. // Panminerva Med, 1994, №36(4), P.179-83.149.

130. Vogel R.A., Corretti M.C., Plotnick G.D. Changes in flow-mediated brachial artery vasoactivity with lowering of desirable cholesterol levels in healthy middle-aged men. // Am J Cardiol, 1996, №77, P.37-40.

131. Williamson J.R., Rowold E., Chang K. al. et. Sex steroid dependency of diabetes-induced changes in polyol metabolism, vascular permeability, and collagen cross-linking. // Diabetes, 1986,Vol 35, P.20-7.

132. Wisconsis Epidemiologic Study of Diabetes Retinopathy. How many steps of progression of diabetic retinopahty are meaningful? //Arch Ophthalmol., 2001,Vol 119, P.547-553.

133. Waytier J.L., Guillausseau P.J. Advanced glycation end products, their receptors and diabetic andiopathy. // Diabete Metab, 2001, Vol.27, P.535-542.

134. Ways D.K., Sheetz M.J. The role of protein kinase C in the development of the complications of diabetes. // Vitam Horn, 2000, Vol.60 P.149-193.

135. Younis N., Broadbent D.M., Harding S.P., Vora J.P. Incidence of sight-threatening retinopathy in type 1 diabetes in a systematic screening programme. // Diabet Med, 2003, №20, P.758-765 .

136. Younis N., Broadbent D.M., Harding S.P., Vora J.P. Incidence of sight-threatening retinopathy in patients with type 2 diabetes in the Liverpool Diabetic Eye Study: a cohort study. // Lancet, 2003, №361, P. 195-200.