Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, частота и клиническое значение атеросклероза у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Кузнецова, Екатерина Ильинична

• Кузнецова, Екатерина Ильинична
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецова, Екатерина Ильинична

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль иммунновоспалительных механизмов на развитие атеросклероза при ревматических заболеваниях

1.2 Атеросклероз при ревматоидном артрите и системной красной волчанке

1.3 Атеросклероз при системных васкулитах

1.4 Атеросклероз при гранулематозе с полиангиитом (Вегенера)

1.5 Современные методы оценки субклинического атеросклероза

1.5.1 Ультразвуковое исследование сонных артерий

1.5.2 Аппланационная тонометрия

1.5.3 Измерение лодыжечно-плечевого индекса 32 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Критерии отбора участников исследования

2.2 Обследование пациентов

2.3 Методы исследования

2.3.1 Ультразвуковое исследование сонных артерии

2.3.2 Аппланационная тонометрия

2.3.3 Измерение лодыжечно-плечевого индекса

2.4 Сердечно-сосудистые осложнения

2.5 Методы статистического анализа полученных результатов 44 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Характеристика группы

3.2 Частота «традиционных» факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний

3.3 Влияние факторов, ассоциированных с гранулематозом с полиангиитом, на частоту «традиционных» факторов риска сердечнососудистых заболеваний

3.4 Субклинический атеросклероз

3.4.1 Сравнительная характеристика больных гранулематозом с полиангиитом и пациентов контрольной группы

3.4.2 Ультразвуковое исследование сонных артерий

3.4.3 Измерение лодыжечно-плечевого индекса

3.4.4 Аппланационная тонометрия

3.5 Сердечно-сосудистые осложнения

3.6 Многофакторный анализ 75 ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ 78 ВЫВОДЫ 85 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 86 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

АКШ аорто-коронарное шунтирование

АНЦА антитела к цитоплазме нейтрофилов

АС К атеросклеротическая

БТШ белок теплового шока

ВСА внутренняя сонная артерия

ГКС глюкокортикостероиды

ГКА гигантоклеточный артериит

ГПА гранулематоз с полиангиитом

ГХЕ гиперхолестеринемия

ДАД диастолическое артериальное давление

ДП давление прироста

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ 6 интерлейкин

ИМ инфаркт миокарда

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ индекс массы тела

ИП индекс прироста

ИП-75 индекс прироста, нормированный к ЧСС 75 уд/мин

КИМ комплекс интима-медиа

КТ компьтерная томография

лвп липопротеины высокой плотности

лнп липопротеины низкой плотности

ЛОНП липопротеины очень низкой плотности

лпи лодыжечно-плечевой индекс

мк мочевая кислота

МПА микроскопический полиангиит

мпо миелопероксидаза

МРТ магнитно-резонансная томография

онмк острое нарушение мозгового кровообращения

ОСА общая сонная артерия

охс общий холестерин

пв пульсовая волна

ПД пульсовое давление

ПКА подключичная артерия

ПР-3 протеиназа-3

РА ревматоидный артрит

САД систолическое артериальное давление

СКВ системная красная волчанка

СКФ скорость клубочковой фильтрации

соэ скорость оседания эритроцитов

СРВ С-реактивный белок

СРПВкф скорость распространения пульсовой волны каротидно-феморальная

ссз сердечно-сосудистое заболевание

ссо сердечно-сосудистое осложнение

тг триглицериды

ТИМ толщина интима-медиа

УЗИ ультразвуковое исследование

УПА узелковый полиартериит

ФНО-а фактор некроза опухоли а

ХБП хроническая болезнь почек

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЦАД центральное артериальное давление

ЦФА циклофосфамид

ЭГПА эозинофильный гранулематоз с полиангиитом

ЭКГ электрокардиография

ЭхоКГ эхокардиография

ANCA anti-neutrophil cytoplasmic antibody

BVAS Birmingham Vasculitis Activity Score

EULAR The European League Against Rheumatism

KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes

SCORE Systematic COronary Risk Evaluation

VDI Vasculitis Damage Index

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, частота и клиническое значение атеросклероза у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера; ГПА) относится к васкулитам, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами - АНЦА (anti-neutrophil cytoplasmic antibody - ANCA). В прошлом прогноз для жизни у больных с АНЦА-ассоциированными васкулитами был неблагоприятным; большинство пациентов умирали в течение года после установления диагноза. Однако применение глкжокортикостероидов (ГКС), а позднее цитостатиков привело к значительному увеличению выживаемости пациентов, что отразилось на структуре их смертности. Если раньше причиной смерти таких пациентов чаще всего было тяжелое поражение внутренних органов в рамках основного заболевания, то сегодня в структуре заболеваемости и смертности увеличилась доля сердечно-сосудистых катастроф (острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения, внезапная сердечная смерть), обусловленных атеросклеротическим поражением сосудов [1].

При ревматических заболеваниях, в частности ревматоидном артрите (РА) и системной красной волчанке (СКВ), установлено ускоренное развития атеросклероза, что послужило основанием для разработки рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных ревматоидным артритом и другими воспалительными заболеваниями суставов [2].

В некоторых исследованиях отмечено увеличение частоты субклинического атеросклероза и неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных АНЦА-ассоциированными васкулитами, в том ГПА. Однако исследований, посвященных проблеме атеросклероза при системных васкулитах, в том числе АНЦА-ассоциированных, проведено немного. В силу низкой распространенности системных васкулитов изучение проблемы

проводилось на небольших выборках. В эти исследования, как правило, включали пациентов с различными заболеваниями, что затрудняло оценку сердечно-сосудистого риска при отдельных системных васкулитах. Большинство работ предполагало оценку выраженности атеросклеротического поражения сосудов с помощью одного метода, в том числе ультразвукового измерения толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий, расчета лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) или определения скорости распространения пульсовой волны (СРПВ). Результаты этих исследований оказались неоднозначными.

Возможными причинами ускоренного атерогенеза у больных системными васкулитами считают не только традиционные факторы риска атеросклероза, но и факторы риска, ассоциированные с ревматическими заболеваниями, такие как персистирующее воспаление, хроническая болезнь почек, нарушение эндотелиальной функции, хотя роль последних изучена недостаточно.

В связи с этим представляется актуальным изучение частоты сердечнососудистых осложнений, распространенности субклинического атеросклероза периферических артерий с помощью неинвазивных методов исследования, а также оценка роли «традиционных» факторов риска сердечно-сосудистых катастроф и факторов, ассоциированным с основными заболеваний, в развитии атеросклероза у больных ГПА.

Цель исследования.

Изучить частоту и факторы риска развития субклинического атеросклероза брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей с помощью неивазивных методов у больных гранулематозом с полиангиитом (Вегенера).

Задачи исследования

1. Изучить частоту «традиционных» факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний у больных ГПА;

2. Определить частоту субклинического атеросклероза на основании результатов ультразвукового исследования сонных артерий и измерения лодыжечно-плечевого индекса;

3. Оценить жесткость артерий с помощью аппланационной тонометрии и изучить ее связь с активностью ГПА;

4. Оценить клиническое значение факторов, ассоциированных с ГПА, в развитии субклинического атеросклероза сонных и периферических артерий;

5. Изучить частоту сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта, перемежающейся хромоты, вмешательств на сосудах) и их связь с «традиционными» факторами риска и факторами, ассоциированными с ГПА.

Научная новизна

Впервые для диагностики субклинического атеросклероза церебральных и периферических артерий у 102 больных ГПА использованы одновременно три основных метода: ультразвуковое измерение толщины интима-медиа (ТИМ) брахиоцефальных артерий, измерение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) и определение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ).

У обследованных больных установлена высокая частота «традиционных» факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (CCO), в том числе гиперхолестеринемии (ГХ), артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета, избыточной массы тела, ранней менопаузы, возраста, пола, курения, хронической болезни почек (ХБП), а также показана их зависимость от особенностей течения ГПА и проводимой терапии. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений, который оценивали с помощью шкалы SCORE, был высоким или очень высоким у половины больных ГПА, что отражало высокую частоту традиционных факторов риска, в том числе ухудшения функции почек.

Результаты исследования показали, что определенный вклад в развитие атеросклероза у больных ГПА вносят не только «традиционные» факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, но и факторы, ассоциированные с системным васкулитом, такие как длительность заболевания, его вариант, наличие АНЦА, индекс активности васкулита (ВУАБ), индекс необратимых повреждений при васкулите (УЭ1), длительность терапии ГКС, суммарная доза циклофосфамида (ЦФА) и др.

Практическая значимость

У больных ГПА установлена высокая частота некоторых традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (особенно ГХ, АГ, избыточной массы тела), что требует своевременного выявления данных нарушений и их коррекции путем диетотерапия, снижения массы тела, дозированных физических нагрузок, применения гиполипидемических и антигипертензивных препаратов.

У больных ГПА показана высокая частота субклинического атеросклероза церебральных и периферических артерий, что обосновывает применение УЗИ сонных артерии и измерение ЛПИ с целыо ранней диагностики атеросклеротического поражения сосудов, особенно при наличии ССО, таких как ИМ или инсульт в анамнезе.

Результаты данного исследования могут способствовать совершенствованию ранней диагностики и профилактики атеросклеротического поражения сосудов и ССО у больных ГПА.

Внедрение в практику.

Результаты используются в работе ревматологического и терапевтического отделений УКБ№3 Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, в

учебном процессе на кафедре внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Апробация работы состоялась 17 апреля 2014 г. на заседании кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова и врачей УКБ №3 (Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева). Материалы диссертации представлены на ANCA Workshop (Париж, 2013), EULAR (Мадрид, 2013), заседании Московского кардиологического общества (Москва, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 5 — в журналах ВАК.

Положения, выносимые на защиту:

1. «Традиционные» факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ГПА наблюдаются с высокой частотой, большинство больных ГПА находятся в группе высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE;

2. Субклинический атеросклероз по данным ультразвукового исследования сонных артерий и измерения ЛПИ выявляется у больных ГПА с большей частотой, чем в группе контроля, сопоставимой по профилю «традиционных»факторов, полу и возрасту;

3. Показатели жесткости сосудов выше у больных ГПА выше, чем в контрольной группе, при этом СРПВ не зависит от активности васкулита и достоверно не отличается у больных с обострением и ремиссией заболевания;

4. На развитие субклинического атеросклероза периферических артерий оказывают влияние как «традиционные» факторы, так и факторы, ассоциированные с ГПА;

5. Сердечно-сосудистые заболевания развиваются среди пациентов с ГПА с высокой частотой, которая зависит от выраженности «традиционных» и ассоциированных с ГПА факторов.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль иммунновоспалитсльных механизмов в развитии атеросклероза при ревматических заболеваниях

В исследованиях последних лет показано, что увеличение риска ССЗ при системных васкулитах и других ревматических заболеваниях связано не только с «традиционными» факторами риска, но и с иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе развития как ревматических заболеваний, так и атеросклероза [3]. При хронической активации иммунного ответа создаются условия для гиперпродукции провоспалительных цитокинов и относительной недостаточности синтеза противовоспалительных медиаторов. В результате развиваются сосудистые нарушения, составляющие основу атерогромбоза: дисфункция эндотелия, синтез активированным эндотелием и иммунокомпетентными клетками «проатерогенных» и «прокоагулянтных» медиаторов, модификация липидов и отложение их атерогенных фракций в сосудистой стенке [1,3]. Многие иммунологические маркеры атеросклероза (белки острой фазы воспаления, провоспалительные цитокины, клеточные молекулы адгезии), с одной стороны, отражают активность хронического воспалительного процесса при ревматических заболеваниях, с другой - являются предикторами атеротромботических осложнений и ассоциируются с «традиционными» факторами риска ССЗ [3-5]. К таким иммунологическим маркерам относят фактор некроза опухоли-а (ФНО-а) и интерлейкин-6 (ИЛ 6) [6-10]. Помимо прямого провоспалительного действия, они обладают широким спектром иммунорегуляторных эффектов и оказывают влияние на обменные процессы [7,8]. ФНО-а способствует миграции лейкоцитов в эндотелий, вызывает увеличение синтеза молекул адгезии и хемоатрактантов и проницаемости капилляров [9]. Дисфункция эндотелия развивается и благодаря прямому действию ФНО-а на интиму сосудов. Биологические эффекты ИЛ 6 реализуются через активацию эндотелиальных клеток, пролиферацию и

миграцию гладкомышечных клеток [10-12]. Изучение эффектов данных медиаторов послужило основанием для разработки нового класса биологических «антицитокиновых» препаратов, первыми из которых стали ингибиторы ФНО-а. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы ФНО-а не только подавляют активность РА, но и оказывают благоприятное влияние на обменные нарушения (улучшение инсулиночувствительности, нормализация липидного обмена) и развитие атеросклероза [13,14, 15].

Воспалительные изменения интимы сосудов развиваются и при атеросклерозе, и при АНЦА-ассоциированных системных васкулитах. В обоих случаях активация эндотелиоцитов и их повреждение происходят как под действием факторов окружающей среды (бактериальная или вирусная инфекция, токсины, курение) или биохимических изменений (гипергликемия, дислипидемия и т.д.), так и в результате иммунной реакции in situ [16, 17]. Активированные эндотелиальные клетки экспрессируют адгезивные молекулы, секретируют цитокины, хемокины, факторы роста, металлопротеиназы, проявляют прокоагуляционные свойства [18]. Различие между атеросклерозом и системными васкулитами заключается в клеточно-молекулярных особенностях воспаления и вариантах повреждения сосудов. Для атеросклероза характерны инфильтрация бляшки Т-лимфоцитами и моноцитами/макрофагами, образование пенистых клеток и активация миоцитов. При поражении сосуда в рамках васкулита отмечают нейтрофильную инфильтрацию и развитие фибриноидного некроза и/или гранулематозного воспаления.

Повышение системной и локальной секреции медиаторов воспаления, а также усиленное взаимодействие между эндотелиоцитами и моноцитами при васкулите может способствовать формированию атеросклеротических бляшек и развитию генерализованной эндотелиальной дисфункции.

Активация эндотелия при системном васкулите может быть следствием образования специфических аутоантител, в том числе против эндотелиальных клеток и АНЦА [19, 20]. Васкулит поддерживает развитие иммунных реакций, сопровождающих атерогенез, например, за счет экспрессии аутоантигенов (в том числе белка теплового шока 60/65 - БТШ 60/65) на активированных эндотелиоцитах. Экспериментальные данные подтверждают важную роль иммунного ответа, направленного против БТШ 60/65, в атерогенезе. Антитела к БТШ 60/65 рассматривают в настоящее время как независимый фактор риска развития атеросклероза коронарных и сонных артерий [21]. Кроме того, типичные для васкулита изменения эндотелия (эндотелиальная дисфункция) могут способствовать повышенному окислению циркулирующих липопротеинов низкой плотности (ЛНП) [22] и накоплению окисленных ЛНП в субэндотелиальной области. Окисленные ЛНП усугубляют провоспалительные процессы в эндотелии, способствуют активации моноцитов и макрофагов и формированию пенистых клеток. Усиленная продукция антител к окисленным ЛНП, наблюдающаяся при васкулитах и других ревматических заболеваниях, коррелирует с частотой развития инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения, прогрессированием коронарного атеросклероза, а также развитием рестеноза коронарных артерий после ангиопластики [23].

1.2 Атеросклероз при ревматоидном артрите и системной красной волчанке

В последние годы в многочисленных исследованиях установлено увеличение риска развития ССЗ и частоты бессимптомного атеросклероза сосудов различной локализации у больных ревматоидным артритом (РА) и системной красной волчанкой. Эти ревматические заболевания служат классическими моделями для изучения взаимосвязи аутоиммунной патологии и атеросклероза [1,3]. Сегодня ведущую роль в структуре

смертности больных РА играют сердечно-сосудистые осложнения, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов (ИМ, хроническая сердечная недостаточность, внезапная смерть), развивающиеся у таких больных примерно на 10 лет раньше, чем в общей популяции [1, 24, 25]. На рисунке 1 приведены результаты мета-анализа 24 исследований, которые показали, что риск смерти от ССЗ у больных РА примерно в 1,5 раза выше, чем в общей популяции. [26].

INDIVIDUAL S1 UDlliS Uildln 1970 Mojtson 1976 Lewis I9HO t.¡nos 1480 Attcbcd. 19K2 Vandcnbrnuckc I9K4 Mutiu 198S Eihanlt 1989 itcilly 1990 Jdcotu-son 1993 Wolfe 1994 W&llberg-inna«m 1997 I Symmuns 1998 \ Turcsson 1990 Kvalvik 2000 RiL^e 2CK1I f RjoTTttMlal 2002 ,

Goatfeon 2002

lhanu»20U] [ Watson 2UOJ t Krlshnjn 2(KM ' Sihvuncii 20O4 Hook 200S Cjoodson 2DOS ALL. STIJtJtLS ICMALES MA LPS

SUHOHOUH ANALYSIS

IllCCptÙKl Non-inception Ilefnre 1987 After 1987 Comtnunlty.bAS«! CluilobAsed Higher Quality iicoicG; 10) Lower Quality Score (^10)

a

Standardized Mortality Ratio

Figure 1. Meta-analysis of 24 studies on cardiovascular disease mortality in patients with rheumatoid arthritis.

Рисунок 1. Данные метаанализа 24 исследований смертности от ССЗ при РА [26].

Особенности терапии РА и образ жизни пациентов подразумевают дефицит физической нагрузки и способствуют развитию АГ, сахарного диабета, ожирения, которые являются основными факторами риска ССЗ [14, 15, 27]. Однако РА и сам по себе повышает риск развития раннего атеросклероза и ССЗ. Полагают, что ключевую роль в атерогенезе при РА играют хроническое воспаление и иммунные нарушения [14, 15]. По аналогии с ревматоидным синовитом, атеросклеротическая бляшка

характеризуется повышенной активностью адгезивных молекул и содержит

большое число клеток, секретирующих провоспалительные цитокины. Высвобождение медиаторов, разрушающих коллаген, по-видимому, приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки. Хроническое воспаление, характерное для РА, может быть триггером, ускоряющим развитие распространенного атеросклероза. Показано, что сердечнососудистые катастрофы преимущественно наблюдаются у пациентов с более длительным, тяжелым, генерализованным вариантом заболевания, характеризующегося поражением легких, наличием васкулита и маркеров системного воспаления [28, 29, 30].

Системная красная волчанка (СКВ) чаще развивается у молодых женщин, у которых риск развития атеросклероза низкий. Тем не менее, у больных СКВ смертность от атеросклеротических сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний сопоставима со смертностью от самой СКВ. По данным некоторых авторов, ИМ и инсульт занимают второе место среди причин смертности больных СКВ [31-33]. Несмотря на снижение общей смертности больных СКВ в последние годы, сердечно-сосудистая смертность остается на прежнем уровне [1].

M.Ward и соавт. [31] сопоставили заболеваемость ИМ, хронической сердечной недостаточностью и инсультом у женщин, страдающих СКВ, и в общей популяции. В возрастной группе 18-44 лет заболеваемость инфарктом миокарда у больных СКВ превышала таковую в общей популяции в 8,5 раз, хронической сердечной недостаточностью - в 13 раз, а инсультом - в 10 раз. В возрасте 45-64 лет различия уменьшались, но, тем не менее, заболеваемость ИМ, хронической сердечной недостаточность и инсультом у больных СКВ была, соответственно, в 2,9, 3,7 и 2,7 раза выше, чем в общей популяции. После 65 лет различия практически отсутствовали. Приведенные данные свидетельствуют о том, что у больных СКВ атеросклероз развивается существенно раЕ1ьше, чем в общей популяции. В первую очередь это касается

женщин, поскольку ряд факторов, обусловленных особенностями течения СКВ, подавляет протективное влияние эстрогенов, препятствующее развитию атеросклероза до наступления менопаузы.

У больных СКВ распространенность «традиционных» модифицируемых факторов риска развития атеросклероза, таких как ГХ, АГ, сахарный диабет, ожирение, курение, малоподвижный образ жизни, выше, чем в общей популяции у людей того же пола, возраста и расы [34, 35]. Пожилой возраст, ГХ и АГ являются основными факторами риска развития ССЗ [36-38]. Тем не менее, ускоренное развитие атеросклероза при СКВ может быть следствием не только «традиционных» факторов риска, но и факторов риска, ассоциированных с аутоиммунным заболеванием или его лечением. Среди «нетрадиционных» факторов риска ведущее значение придают кумулятивной дозе и/или продолжительности терапии ГКС и длительности заболевания [37, 38]. Определенное значение могут иметь маркеры воспаления (С-реактивный белок, фибриноген, интерлейкин-1, адгезивные молекулы), иммунологические факторы (антитела к кардиолипинам, антитела к окисленным ЛНП, антитела к бета-2-гликопротеину-1, антитела к БТШ), маркеры коагуляции (фибриноген, ингибитор активатора плазминогена-1, гомоцистеин).

Для диагностики атеросклеротического поражения сосудов, в том числе субклинического, при СКВ используют различные методы, в том числе УЗИ сонных артерий [39-44] и компьютерную томографию [45-49]. При однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (8РЕСТ) и перфузионной сцинтиграфии миокарда [45] нарушение коронарного кровообращения были выявлены у 40% пациентов с СКВ [46]. Наиболее распространенным методом диагностики субклинического атеросклероза является УЗИ сонных артерий. По результатам ультразвукового обследования частота обнаружения атеросклеротических бляшек у пациентов

с СКВ варьируется от 17% до 65% [39-44].

В целом развитие атеросклероза при ревматических заболеваний можно рассматривать как результат взаимодействия «традиционных» факторов риска (возраст, АГ, нарушения липидного обмена и др.) и факторов, ассоциированных с основным заболеванием (активность заболевания, его продолжительность и тяжесть, поражение почек, особенности терапии, в том числе доза и продолжительность терапии ГКС, базисная терапия и др.).

1.3 Атеросклероз и системные васкулиты

Системные васкулиты — группа болезней со сходным патогенезом, в основе которых лежит генерализованное поражение сосудов (артерий и вен различного калибра) со вторичным вовлечением в патологический процесс органов и тканей [50]. Клинические проявления системных васкулитов зависят от локализации и калибра пораженных сосудов, а также от природы воспалительного процесса. Васкулит может развиться на фоне других патологических состояний (инфекций, системных заболеваний соединительной ткани и т.д.), но чаще всего является самостоятельным аутоиммунным заболеванием [50, 51].

По данным немногочисленных исследований, скорость развития атеросклероза и частота ССЗ отличаются при различных системных васкулитах [52]. Так, при гигантоклеточпом артерииите (ГКА), относящемся к группе васкулитов с поражением крупных сосудов, убедительных данных в пользу повышения заболеваемости и смертности от ССЗ, ассоциированных с атеросклерозом, не получено [53-56]. Более того, С. Соп2а1е2^иапа1еу и соавт. недавно показали, что ТИМ сонных артерий у пациентов с ГКА была меньше, чем у пациентов контрольной группы того же возраста [54]. В то же время при артериите Такаясу атеросклероз развивается быстрее, чем в общей популяции [57-59], что было

подтверждено при морфологическом исследовании аутопсийного материала

[60]. Е. Seyahi и соавт. провели ультразвуковое исследование сонных артерий у 30 молодых пациентов с артериитом Такаясу [58]. Атеросклеротические бляшки были выявлены у 27% больных и только у 2% пациентов контрольной группы того же пола и возраста.

К системным васкулитам с поражением сосудов среднего калибра относят болезнь Кавасаки и узелковый полиартериит. N. Noto и соавт. измеряли ТИМ сонных артерий у 20 подростков с болезнью Кавасаки и здоровых людей того же пола и возраста. ТИМ и жесткость сонных артерий у больных васкулитом были значительно увеличены по сравнению с контролем

[61]. На основании полученных данных исследователи сделали вывод о том, что пациенты с поражением коронарных артерий в рамках болезни Кавасаки предрасположены к более быстрому развитию атеросклероза. Эта гипотеза была подтверждена в более крупном исследовании, проведенном в Гонконге

[62]. У больных узелковым полиартериитом частота атеросклеротического поражения сосудов не изучалась.

И, наконец, выделяют системные васкулиты с поражением мелких сосудов, которые классифицируют в зависимости от наличия антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА). АНЦА отсутствуют в крови у пациентов с пурпурой Шенлейн-Геноха, криоглобулинемическим васкулитом или кожным лейкоцитокластическим ангиитом. Важным этапом эволюции представлений о системных васкулитах стало формирование понятия о некротизирующих васкулитах и выделение группы АНЦА-ассоциированных васкулитов, к которым относят гранулематоз с полиангиитом, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит [63-66]. По данным большинства исследований, проведенных в последнее время, ССЗ являются одной из ведущих причин смертности при АНЦА-ассоциированных васкулитах [67-

71]. Для АНЦА-васкулитов характерна также высокая частота субклинического атеросклероза. Так, М. Zaenker и соавт. [72] и К. de Leeuw и соавт. [73] продемонстрировали увеличение ТИМ сонных артерий у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами по сравнению с таковой в контрольной группой. К. Raza и соавт. оценивали эндотелиальную функцию у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами путем измерения поток-зависимой дилатации плечевой артерии после реактивной гиперемии и выявили значительное нарушение вазодилатации у пациентов с активным заболеванием, причем эндотелиальная дисфункция уменьшалась под действием иммуносупрессивной терапии [74]. Кроме того, имеются данные о снижении лодыжечно-плечевого индекса и/или повышении жесткости сосудов у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами [75, 76]. При этом степень жесткости артерий коррелировала с активностью заболевания. Во время ремиссии васкулита этот показатель был сопоставим с таковым у здоровых людей.

1.4 Атеросклероз при гранулематозе с полиангиитом (Вегенера)

Представления о гранулематозе с полиангиитом с течением времени эволюционировало от варианта узелкового полиартериита до отдельной нозологии [77].

В настоящее время известно, что гранулематоз с полиангиитом (ГПА) -АНЦА-ассоциированный васкулит, который характеризуется развитием гранулематозного воспаления верхних и нижних дыхательных путей и некротизирующего васкулита, поражающего мелкие и средние сосуды (капилляры, венулы, артериолы и артерии), а также некротизирующего гломерулонефрита. При ГПА наблюдается тяжелое поражение верхних дыхательных путей, которое проявляется болью в области придаточных пазух и кровянисто-гнойным отделяемым из носа и может привести к изъязвлению слизистой оболочки носа, перфорации перегородки и

седловидной деформации носа. Поражение легких наблюдается у 85-90% пациентов и сопровождается рентгенологическими изменениями, а также кашлем, одышкой, кровохарканьем и болыо в груди. Гранулематозное воспаление и рубцевание могут привести к стенозу гортани, который развивается у 16% пациентов и может осложниться тяжелой обструкцией дыхательных путей. В 52% случаев наблюдается поражение глаз - от легкого конъюнктивита до дакриоцистита, эписклерита, склерита, гранулематозного склероувеита, иридоциклита, гранулемы ретробульбарной клетчатки и экзофтальма.

По данным некоторых авторов симптоматика обусловленная гранулематозным поражением, с течением времени может занять доминирующее положение в клинической картине заболевания: несмотря на проводимое лечение возрастает частота развития псевдотумора орбиты и подскладочного гранулемы гортани, в то время как доля симптомов, ассоциированных с некротизирующим васкулитом, в результате иммуносупрессивного лечения, как правило, снижается [78].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецова, Екатерина Ильинична, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1) Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Атеротромбоз при аутоиммунных заболеваниях: современное состояние проблемы //Consilium Medicum: Болезни сердца и сосудов - 2010. -№ 1. - С. 15-19.

2) Peterson MJ, Symmons D РМ, McCarey D et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis //Ann Rheum Dis. -2010.-№69.-C. 325-331.

3) Ревматология: Национальное руководство / E. Л. Насонов, В. А. Насонова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 647-661

4) Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. - М.: Литтерра, 2004. - С. 440

5) Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. //Тер. Архив. - 2002. - №5. - С. 80-5.

6) Елисеев М.С., Барскова В.Г., Насонов Е.Л. Роль фактора некроза опухоли-a (ФНО-а) в развитии обменных нарушений и атеросклероза и влияние на них ингибиторов ФНО-а у больных ревматическими заболеваниями //Науч-практич ревматол. - 2009. - №2. - С. 67-73.

7) Lang С.Н., Dobrescu С., Bagby GJ. Tumor necrosis factor impairs insulin action on peripheral glucose disposal and hepatic glucose output. //Endocrinology. - 1992. - №130. - C. 43-52.

8) Chia S., Quadan M., Newton R. et al. Intra-arterial tumor necrosis factor-alpha impairs endothelialdependent dilatation in humans. //Arterioscler. Thromb.Vasc. Biol. - 2003. - №23. - C. 695-701.

9) Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. // Circulation. - 2002. - №105. - C.l 135-43.

10) Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Интерлейкин-6 и сердечно-сосудистая патология при ревматоидном артрите. //Науч-практич ревматол. - 2011. - № 4. - С. 64-7.

11) Woods A., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery Н.Е. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-6. //Eur Heart J. - 2000. - T. 21, № 19. - С. 1574-83.

12) Gotsman I., Stabholz A., Planer D. et al. Serum cytokine tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 associated with the severity of coronary artery disease: indicators of an active inflammatory burden? //Isr Med Assoc J. -2008. - T. 10, №7, C. 494-8.

13) Насонов E. Л., Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли в ревматологии. //Рус мед журн. - 2003. - Т11, №7. - С. 390-394.

14) Jacobsson L.T., Turesson С., Gulfe A. et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. //J. Rheumatol. - 2005. - T32, №7. -C.1213-8.

15) Naranjo A., Sokka Т., Descalzo M.A. et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. //Arthr. Res. Ther. - 2008. - T10, №2. - C. 30.

16) Naranjo A., Sokka Т., Descalzo M.A. et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. //Arthr. Res. Ther. - 2008. - T10, №2. - C. 30.

17) Qiao JH, Castellani LW, Fishbein MC, Luis AJ. Immune complex-mediated vasculitis increases coronary artery lipid accumulation in autoimmune-prone MRL mice. //Arterioscler Thromb. - 1993. - №13. - C. 932-943.

18) Wick G, Romen M, Amberger A., Metzler В, Mayr M. Atherosclerosis, autoimmunity, and vasculo-associated lymphoid tissue. //FASEB J. - 1997. - № 11.-C. 1199-1207.

19) Shoenfeld Y., Gerli R., Doria A. et al. Accelerated Atherosclerosis in Autoimmune Rheumatic Diseases. //Circulation. - 2005. - №112. - C. 3337-3347.

20) Kallenbera CG. Pathogenesis of ANCA-associated vasculitis, an update. //Clin Rev Allergy Immunol. - 2011. - T. 41, №2. - C. 224-31.

21) Caroline O.S. Savage and Julie M. Williams. Anti-Endothelial Cell Antibodies in Vasculitis. //Am Soc Nephrol. - 2007. - №18. - C. 2424-2426.

22) Wikk G., Millonig G., Xu Q. The autoimmune pathogenesis of atherosclerosis: an evolutionary-Darwinian concept. /Atherosclerosis and Autoimmunity./Shoenfeld Y., Harats D. - Amsterdam, Netherlands: Elsevier Publishers, 2001. - C. 5-13.

23) Sherer Y., Pagnoux C., Chironi G. et al. Carotid artery intima-media thickness, heat shock proteins and oxidized LDL autoantibodies in systemic necrotizing vasculitis.//Rheum. Int. - 2011. - № 28. - C. 1099-1103.

24) Swets BP, Brouwer DAJ, Cohen Tervaert JW. Patients with systemic vasculitis have increased levels of autoantibodies against oxidized LDL. //Clin Exp Immunol.-2001. -№124.-C. 163-167.

25) Комаров В. Т., Девина О. В., Воеводина Т. С. Характеристика причин смертности при ревматоидном артрите. //Научно-практ ревматол. -2003.-№2.-С. 46.

26) Вдовченко JT. В., Марасьев В. В. Анализ причин смерти у больных ревматоидным артритом. //Научно-практ ревматол. - 2001. - №3. -С. 22.

27) Avina-Zubieta JAl, Choi UK, Sadatsafavi M, Etminan M, Esdaile JM Risk of cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. // Arthritis Rheum. - 2008. - T.59, №12. - C. 1690-7.

28) Попкова T.B., Новикова Д.С., Новиков А.А. и др. Роль нарушений в системе транспорта холестерина крови в развитии атеросклероза при ревматоидном артрите. //Науч.-практич. Ревматол. - 2007. -№ 5.-С. 4-10.

29) Kremers МН, Nicola Р, Crowson С et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis. //Arthritis Rheum. - 2005. - № 52. - C. 722-32.

30) Якушева В. А., Мазуров В. И. Влияние системных проявлений ревматоидного артрита и его продолжительности на течение ишемической болезни сердца. //Научно-практ ревматол. - 2003. - №2.- С. 117.

31) Якушева В. А., Мазуров В. И. Клинические варианты течения ишемической болезни сердца у больных ревматоидным артритом. //Научно-практ ревматол. - 2002. - №2. - С. 52.

32) Ward MM. Premature morbidity from cardiovascular and cerebrovascular diseases in women with systemic lupus erythematosus. //Arthritis Rheum. - 1999. - №42. - C. 338-346.

33) Abu-Shakra M, Mader R, Langevitz P et al. Quality of life in systemic lupus erythematosus: a controlled study. //J Rheumatol. - 1999. - T.26, №2. - C. 306-9.

34) Moss KE, loannou Y. Sultan SM. Над I, Isenberg DA. Outcome of a cohort of 300 patients with systemic lupus erythematosus attending a dedicated clinic for over two decades. //Ann Rheum Pis. - 2002. - T.61, №5. - C. 409-13.

35) Petri M, Spence D, Bone LR, Hochberg MC. Coronary artery disease risk factors in the Johns Hopkins Lupus Cohort: prevalence, recognition by

patients, and preventive practices. //Medicine (Baltimore). - 1992. - T.71,№5. -C.291-302.

36) Попкова Т.В., Новикова Д.С., Герасимова E.B. и др. Метаболический синдром у больных системной красной волчанкой. //Научно-практическая ревматология. - 2008. - № 4. - С. 14-20.

37) Bulkley ВН, Roberts WC. The heart in systemic lupus erythematosus and the changes induced in it by corticosteroid therapy: a study of 36 necropsy patients. //Am J Med. - 1975. - №58. - C. 243-264.

38) Petri M, Perez-Gutthann S, Spence D, Hochberg MC. Risk factors for coronary artery disease in patients with systemic lupus erythematosus. //Am J Med. - 1992. -№93.-C. 513-9.

39) Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE et al. Age specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham study. //Am J Epidemiol. - 1997. - №145. - C. 408-15.

40) Manzi S, Selzer F, Sutton-Tyrrell K, Fitzgerald SG et al. Prevalence and risk factors of carotid plaque in women with systemic lupus erythematosus. //Arthritis Rheum. - 1999. - № 42. - C. 51-60.

41) Svenungsson E, Jessen-Urstad K, Heimburger M, et al. Risk factors for cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus. //Circulation. - 2001. -№ 104. - C. 1887-1893.

42) Roman MJ, Shanker B-A, Davis A et al. Prevalence and Correlates of Accelerated Atherosclerosis in Systemic Lupus Erythematosus. //N Engl J Med. -2003. - №349. - C. 2399-2406.

43) Doria A, Schoenfeld Y, Wu R et al. Risk factors for subclinical atherosclerosis in a prospective cohort of patients with systemic lupus erythematosus. //Ann Rheum Dis. - 2003. - №51. - С. 1071 -1077.

44) Серикова С. Ю., Козловская Н. Л., Шилов Е. М.. Волчаночный нефрит как фактор риска атеросклероза у больных системной красной волчанкой. //Тер архив. - 2008. - № 6. -С. 52-58.

45) Belibou С., Ancuta С., Ancuta Е. et al. Carotid intima-media thickness and plaque as surrogate biomarkers of atherosclerosis among consecutive women with systemic lupus erythematosus. //Rom J Morphol Embryol. - 2012. - T. 53, № 1. - C. 29-34.

46) Bruce IN, Burns RJ, Gladman DD et al. Single photon emission computed tomography dual isotope myocardial perfusion imaging in women with SLE. //J Rheumatol. - 2000. - №27. - C. 2372-2377.

47) Sun SS., Shiau YS., Tsai SC., Lin CC., Kao A., Lee CC. The role of technetium-99m sestamibi myocardial perfusion single-photon emission tomography (SPECT) in the detection of cardiovascular involvement in SLE patients with non-specific chest complaint. //Rheumatology. - 2001. - №40. - C. 1106-1111.

48) Asanuma Y, Oeser A, Shintani AK et al. Premature coronary-artery atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. //NEJM. - 2003. - №349. - C. 2407-2415.

49) Romero-Diaz J., Vargas-Vorackova F., Kimura-Hayama E. et al. Systemic lupus erythematosus risk factors for coronary artery calcifications. //Rheumatology. - 2012. - № 51.- С. 110-119.

50) Bruce IN, Burns RJ, Gladman DD et al. Single photon emission computed tomography dual isotope myocardial perfusion imaging in women with SLE. //J Rheumatol. - 2000 - №27,- C. 2372-2377.

51) Семенкова E. H. Системные васкулиты: монография / E. H. Семенкова. - М. : Медицина, 1988. - С. 240.

52) Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. //Arthritis Rheum.-1994.-№37.-C. 187-92.

53) Шилкина H. П., Дряженкова И. В. Системные васкулиты и атеросклероз. //Тер архив. - 2007. - Т. 79, №3. - С. 84-92.

54) Matteson EL, Gold KN, Bloch DA, Hunder GG. Long-term survival of patients with giant cell arteritis in the American College of Rheumatology giant cell arteritis classification criteria cohort. //Am J Med. - 1996. - №100. - C. 193-6.

55) Gonzalez-Gay MA, Blanco R, Abraira V, et al. Giant cell arteritis in Lugo, Spain, is associated with low longterm mortality. //J Rheumatol. - 1997. -№24.-C. 2171-6.

56) Gonzalez-Gay MA, Rubiera G, Pineiro A, et al. Ischemic heart disease in patients from Northwest Spain with biopsy proven giant cell arteritis. A population based study. //J Rheumatol. - 2005. - №32. - C. 502-6.

57) Gonzalez-Juanatey C, Lopez-Diaz MJ, Martin J, Llorca J, GonzalezGay MA. Atherosclerosis in patients with biopsy-proven giant cell arteritis. //Arthritis Rheum. - 2007. - №57. - C. 1481-6.

58) Filer A, Nicholls D, Corston R, Carey P, Bacon P. Takayasu arteritis and atherosclerosis: illustrating the consequences of endothelial damage. //J Rheumatol. -2001. - №28. - C. 2752-3.

59) Seyahi E, Ugurlu S, Cumali R, et al. Atherosclerosis in Takayasu arteritis. //Ann Rheum Dis. - 2006. - №65. - C. 1202-7.

60) Rav-Acha M, Plot L, Peled N, Amital H. Coronary involvement in Takayasu's arteritis. //Autoimmun Rev. - 2007. - №6. - C. 566-71.

61) Numano F, Okawara M, Inomata H, Kobayashi Y. Takayasu's arteritis. //Lancet. - 2000. - №356. - C. 1023-5.

62) Noto N, Okada T, Yamasuge M, et al. Noninvasive assessment of the early progression of atherosclerosis in adolescents with Kawasaki disease and coronary artery lesions. //Pediatrics. - 2001. - № 107. - С. 1095-9.

63) Cheung YF, Wong SJ, Ho MH. Relationship between carotid intima-media thickness and arterial stiffness in children after Kawasaki disease. //Arch Dis Child. - 2007. - №92. - C. 43-7.

64) Kallenberg CG, Brouwer E, Weening JJ, Tervaert JW. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies: current diagnostic and pathophysiological potential. //Kidney Int. - 1994. -№46. -C. 1-15.

65) Jennette J., Falk R., Bacon P et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of vasculitides. //Arthritis Rheum. -2013.-№65.-C. 1-11.

66) Т. В. Бекетова. Исторические этапы изучения системных некротизирующих васкулитов. /Научно-практ ревматол. - 2012. - Т.З, №52. -С. 133-137.

67) Новиков П. И, Семенкова Е. Н, Моисеев С. В. Современная номенклатура системных васкулитов. //Клин. Фармакол тер. - 2013. - Т.22, №1. - С. 70-74.

68) Allen A, Pusey С, Gaskin G. Outcome of renal replacement therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. //J Am Soc Nephrol. - 1998. - №9.-C. 1258-63.

69) Gayraud M, Guillevin L, le Toumelin P, et al. Long-term followup of polyarteritis nodosa, microscopic polyangiitis, and Churg-Strauss syndrome: analysis of four prospective trials including 278 patients. //Arthritis Rheum. -2001. - №44.-C. 666-75.

70) Slot MC, Tervaert JW, Franssen CF, Stegeman CA. Renal survival and prognostic factors in patients with PR3-ANCA associated vasculitis with renal involvement. //Kidney Int. - 2003. - №63. - C. 670-7.

71) Aasarod К, Iversen BM, Hammerstrom J, Bostad L, Vatten L, Jorstad S. Wegener's granulomatosis: clinical course in 108 patients with renal involvement. //Nephrol Dial Transplant. - 2000. - №15. - C. 611-8.

72) Zaenker M, Aries PM, Herlyn K, Lamprecht P, Bacon PA, Gross WL. Accelerated atherosclerosis in Wegener's granulomatosis (WG): a sonographic case-control study on intima media thickness. //Arthritis Rheum. - 2002. - №46. -C. 35.

73) de Leeuw K, Sanders JS, Stegeman C, Smit A, Kallenberg CG, Bijl M. Accelerated atherosclerosis in patients with Wegener's granulomatosis. //Ann Rheum Dis. - 2005. - №64. - C. 753-9.

74) Raza K, Thambyrajah J, Townend JN, et al. Suppression of inflammation in primary systemic vasculitis restores vascular endothelial function: lessons for atherosclerotic disease? //Circulation. - 2000. - №102. - C. 1470-2.

75) Booth AD, Wallace S, McEniery CM, et al. Inflammation and arterial stiffness in systemic vasculitis: a model of vascular inflammation. //Arthritis Rheum. - 2004. - №50. - C. 581-8.

76) Sangle SR, Davies RJ, Mora M, Baron MA, Hughes GR, D'Cruz DP. Ankle-brachial pressure index: a simple tool for assessing cardiovascular risk in patients with systemic vasculitis. //Rheumatology (Oxf). - 2008. - №47. - C. 1058-60.

77) Тареев E. M. Коллагенозы: эволюция учения и современные концепции // Ревматизм. - 1984. - № 1. - С. 74-86.

78) Бекетова Т. В. Гранулематоз с полиангиитом, патогенетически связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами: особенности клинического течения. /Научно-пркт ревматол. - 2012. - Т. 6, №50.-С. 19-28.

79) Бекетова Т. В., Семенкова Е. Н., Козловская JI. В. Эволюция представлений об ANCA-ассоциированном гломерулонефрите. /Терапевтический архив. - 2008. - Т. 80, №12. - С. 69-73

80) Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону. /Э. Фаучи, Ю. Браунвальда и др., 2005. - Т. 5. - С. 2306-2319.

81) Tervaert JW, Stegeman СА, Kallenberg CG. Standard therapeutic regimens for vasculitis. //Progress in Inflammation Research. -2001. - C. 21-40.

82) Баранов А. А. Системные васкулиты: современные стандарты диагностики и лечения. //РМЖ. - 2005. - №24. - С. 1577-1582.

83) Seferovic P.M., Ristic A.D., Maksimovic R. et al. Cardiac arrhythmias and conduction disturbances in autoimmune rheumatic dieases. //Rheumatology. -2006. - T.45, №4. - C. 39-42.

84) Ghaussy N.O., Du Clos D. W., Ashley P.A. Limited Wegener's granulomatosis presenting with complete heart block. //Scand J Rheumatol. -2004. - T.33, №4. - C. 115-118.

85) Korantzopoulos P., Papaioannides D., Siogas K. The Heart in Wegener's Granulomatosis. //Cardiology. - 2004. - №102. - C. 7-10.

86) Forstot J.Z., Overlie P.A., Neufeld G.K. Cardiac complications of Wegener granulomatosis: A case report of complete heart block and review of the literature. // Semin Arthritis Rheum. - 1998. - № 10. - С. 148-154.

87) Стрижаков JT. А., Кривошеее О. Г., Семенкова Е. Н. Клинические варианты поражения сердца при системных васкулитах. /Терапевтический архив. - 2008. - Т. 80, №9. - С. 79-80.

88) Morelli S., Gurgo G.M., Di Castelmenardo et al. Cardiac involvement in patients with Wegener's granulomatosis. //Rheumatol. Int. - 2000. - T. 19, № 3. -C. 209-12.

89) Faurschou M., Mellemkajer L., Sorensen I.J., Svalgaard Thomsen B. [et al.] Increased morbidity from ischemic heart disease in patients with Wegener's granulomatosis. //Arthritis Rheum.- 2009. - T. 69, № 4. - С. 1187-1192.

90) Suppiah R, Judge A, Batra R, Flossmann О, Нафег L. A model to predict cardiovascular events in patients with newly diagnosed Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis. //Arthritis Care Res (Hoboken). - 2011. - T.63, №4. - C.588-96.

91) Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (третий пересмотр). //Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т.6., Прилож 2. - С. 1-32.

92) Salonen J.T., Salonen R. Ultrasonographically assessed carotid morphology and the risk of coronary artery disease. //Arterioscler. Thromb. Vascul. Biol. - 1991.-№ П.-C. 1241-1249.

93) Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, Hofman A, Grobbee DE. Common carotid intima-edia thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study. /Circulation. - 1997. - №96. - C. 1432-7.

94) Hodis H.N., Mack W.J., LaBree L et al. The role of carotid artery intima-media thickness in predicting clinical coronary events. /Ann Intern Med. -1998.-№128.-C. 262-9.

95) Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. Carotid-artery intima-media thickness as risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. /N Eng J Med. - 1999. - T. 340, №1. - C. 14-22

96) Chironi G., Pagnoux C., Simon A. et al. Increased prevalence of subclinical atherosclerosis in patients with small-vessel vasculitis. //Heart. - 2007. -T. 93, №1. - C.96-99.

97) В.А. Милягин, В.Б. Комиссаров. Современные методы определения жесткости сосудов. //Артериальная гипертензия. - 2010. - №2. -С. 134-141.

98) Mackenzie IS, Wilkinson IB, Cockcroft JR. Assessment of arterial stiffness in clinical practice. //QJM. - 2002. - №95. - C. 67-74.

99) Segers P. Basic principles of wave reflection and central pressure. /Laurent S., Cockroft J. Central aortic blood pressure. 2008. - C. 19-25.

100) Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L., et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. //Eur Heart J.- 2006.- №27.- C. 2588-2605.

101) Benetos A, Laurent S, Hoeks AP et al. Arterial alterations with ageing and high blood pressure. A noninvasive study of carotid and femoral arteries. //Arterioscler Thromb. - 1993. - №13. - C. 90-97.

102) Safar ME, O'Rourke MF. Handbook of Hypertension, volume 23: Arterial stiffness in hypertension. - Paris, Elsevier, 2006. - C.598.

103) O'Rourke M.F., Safar M.E., Nichols W.W. Pulse wave form analysis and arterial stiffness: realism can replace evangelism and scepticism. //J. Hypertens. -2004. - №22. - C. 1633-1634.

104) Stefanadis C, Dernellis J, Tsiamis E et al. Arterial stiffness as a risk factor for recurrent acute coronary events in patients with ischaemic heart disease. //Eur Heart J. - 2000. - №21. - C. 390-396.

105) Laurent S., Katsahian S., Fassot C., et al. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. //Stroke.- 2003.- № 34.- C. 1203-1206.

106) Asmar R. Arterial stiffness and pulse wave velocity. Clinical applications. Paris, Elsevier, 1999. - C. 167.

107) Latham RD, Westerhof N, Sipkema P et al. Regional wave travel and reflections along the human aorta: a study with six simultaneous micromanometric pressures. //Circulation. - 1985. - №72. - C. 1257-1269.

108) McEniery CM, Cockcroft JR, Hathogenesis of cardiovascular events in response to high central blood pressure. /Laurent S., Cockroft J. Central aortic blood pressure. 2008. - C. 55-60.

109) Filipovsky J. Predictive value of central blood pressure and arterial stiffness for cardiovascular events. /Laurent S., Cockroft J. Central aortic blood pressure. 2008. - C. 61-67.

110) Shokawa T., Imazu M., Yamamoto M., et al. Pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality: findings from the Hawaii-Los AngelesHiroshima study. //Circ. J. - 2005. - №69. - C. 259-264.

111) Mattace-Raso F.U., van der Cammen T.J., Hofman A., et al. Arterial stiffness and risk of corornary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. //Circulation. - 2006. - №113. - C. 657-663.

112) DeLoach SS, Townsend RR Vascular stiffness: Its Measurements and Significance for Epidemiologic and Outcome Studies. //Clin J Am Soc Nephrol. -2008. - №3. - C. 184-192.

113) Laurent S, Katsahian S, Fassot C et al. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in essential hypertension. //Stroke. - 2003. -№34. - C. 1203-1206.

114) Boutouyrie P. New techniques for assessing arterial stiffness. //Diabetes & Metabolism. - 2008. - № 34. - C. 21-26.

115) Kelly R, Fitchett D. Noninvasive determination of aortic input impedance and external left ventricular power output: a validation and repeatability study of a new technigue. Hi Am Coll Cardiol. - 1992. - T. 20, №4. - C. 952-963.

116) Mills N, Miller J, Anand A et al. Increased arterial stiffness in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a mechanism for increased cardiovascular risk. //Thorax. - 2008. - №63. - C. 306-311.

117) O'Rourke M.F., Safar M.E., Nichols W.W. Pulse wave form analysis and arterial stiffness: realism can replace evangelism and scepticism [letter]. //J. Hypertens. - 2004. - № 22. - C. 1633-1634.

118) O'Rourke M.F. Diastolic heart failure, diastolic left ventricular dysfunction and exercise intolerance. //JACC. - 2001. - C. 803-805.

119) Short RI, Somes GW. Can Diastolic Blood Pressure be Excessively Lowered in the Treatment of Isolated Systolic Hypertension? //J Clin Hypertens (Creenwich). - 2000. - T. 2, №2. - C. 134-137.

120) Buckberg GD, Fixler DE, Archie JP, et al. Experimental subendocardial ischemia in dogs with normal coronary arteries. //Circ Res. - 1972. -№30. -C. 67-81.

121) Yildiz M., Soy M., Kurum T. et al. Arterial distensibility in Wegener's granulomatosis: a carotid-femoral pulse wave velocity study. //Anadolu Kardivol Регц. - 2007. - T.7, №3. - С. 281-5.

122) Рогоза A.H., Балахонова Т.В., Чихладзе Н.М. Методы определения лодыжечно-плечевого индекса систолического давления при массовых обследованиях. //Consilium Medicum. - 2009. - №10. - С. 13-7.

123) Zheng ZJ, Sharrett AR et al. Associations of ankle-brachial index with clinical coronary heart disease, stroke and preclinical carotid and popliteal atherosclerosis: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. //Atherosclerosis. - 1997. - T. 131, №1. - С. 115-25.

124) McDermott MM, Liu K, Criqui MH et al. Ankle-brachial index and subclinical cardiac and carotid disease: the multi-ethnic study of atherosclerosis. //Am J Epidemiol. - 2005. - T. 162, №1. - C. 33^11.

125) Кириченко A.A., Иванов С.С. Значение сринингового измерения лодыжечно-плечевого индекса у здоровых людей. //Функцион. Диагност. -2008.-№3.-С. 16-22.

126) Greenland Р, Abrams et al. Prevention Conference V: Beyond secondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention: noninvasive tests of atherosclerotic burden: Writing Group III. //Circulation. -2000.-T. 101, № l.-C. 16-22.

127) Abbott R, Petrovitch H, Rodriguez BL et al. Ankle/brachial blood pressure in men > 70 years of age and the risk of coronary heart disease. //Am J Cardiol. - 2000. - № 86. - C. 280-4.

128) Norgren L, Hiatt WR et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II).TASC II Working Group. //J Vase Surg. - 2007. - № 45 (Suppl. S). - C. 5-67.

129) Adiseshiah M, Cross FW, Belsham PA. Ankle blood pressure measured by automatic oscillotonometry: a comparison with Doppler pressure measurements. //Ann R Coll Surg Engl. - 1987. - T. 69, №6. - C. 271-3.

130) Nukumizu Y, Matsushita M, Sakurai T et al. Comparison of Doppler and oscillometric ankle blood pressure measurement in patients with angiographically documented lower extremity arterial occlusive disease. //Angiology. - 2007. - T. 58, №3 — C. 303-8.

131) Benchimol D, Pillois X, Benchimol A et al. Accuracy of antebrachial index using an automatic blood pressure device to detect peripheral artery disease in preventive medicine. //Arch Cardiovasc Dis. - 2009. - T.102, № 6-7. -C. 519-24.

132) Pan CR, Staessen JA, Li Y, Wang JG. Comparison of three measures of the ankle-brachial blood pressure index in a general population. //Hypertens Res. - 2007. - T. 30, №6. - C.555-61.

133) Leavitt R., Fauci A., Bloch D. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. //Arthritis Rheum. - 1990. - №33. - С. 1101-1107.

134) Jennette J., Falk R., Bacon P. et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. //Arthritis Rheum. -2013.-№, 65.-C. 1-11.

135) Neil Basu, Richard Watts, Ingeborg Bajema, Bo Baslund et al. EULAR points to consider in the development of classification and diagnostic criteria in systemic vasculitis. //Ann Rheum Dis. - 2010. - №69. - C. 1744-1750.

136) Тищенко В. А., Бекетова Т. В., Семенкова Е. Н. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела при гранулематозе Вегенера: анализ с помощью иммуноферментного и иммунофлюоресцентного методов. /Терапевтический архив. - 1995. - №5. - С. 48.

137) Mukhtyar С., Lee R., Brown D. et al. Modification and validation of the Birningham Vasculitis Actvity Score (Version 3). //Ann Rheum. Dis. - 2009. T. 68, № 12.-C. 1827-1832.

138) Bhamra K., Luqmani R., Damage assessment in ANCA-associated vasculitis. //Сип. Rheumatol. Rep. - 2012. - T. 14, №6. - C. 494-500.

139) The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). //Europ. Heart J. - 2012. - № 33. - C. 1635-1701.

140) International Society of Nephrology. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. //Kidney Int Suppl. - 2013. - T.3, №1. - C. 1-150.

141) M.Y. Rhee, H.Y. Lee, and J. B. Park. Measurements of Arterial Stiffness: Methodological Aspects Korean. //Circ J. - 2008. - T.38, №7. - C.№43-350.

142) Giesseppe Germano, Assessment of early cardiac and vascular complications. ESC Congress, 2010.

143) The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing CommitteeGuidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008. //Cerebrovasc Dis. - 2008. - T. 25, №5. - C.457-507.

144) Семенкова E. И., Кривошеев О.Г., Новиков П. И., Поражение легких при гранулематозе Вегенера. //Клиническая медицина. - 2011. - №1. -C.10-J3.

145) WGET Research Group: Copland SC, Hsieh ТС et al. Design of the Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET). //Control Clin Trials. ^2002. - T.23, № 4. - C.450-68.

146) Моисеев В. С., Кобалава Ж. Д. Кардиоренальный синдром (почечный фактор и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний). //Клин. Фармакол тер. - 2002. - Т. 11, №3.- С. 16-18.

147) Wei L., MacDonald Т., Walker В. Taking glucocorticoids by prescription is associated with subsequent cardiovascular disease. //Ann Intern Med.- 2004. - №141.- C.764-770.

148) Peterson MJ, Symmons DP, McCarrey DW et al. Cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis - EULAR TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA». //Ann Rheum Dis. - 2008. - № 67 (Suppl II). - C. 310.

149) Насонов E.Jl. Перспективы применения статинов в ревматологии. //РМЖ. - 2003. - Т.11, №23. - С. 1273-76.

150) Choi HK, Hernan MA, Seeger JD et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. //Lancet. - 2002. - № 359. -C. 1173-7.

151) Cartin-Ceba r. Goibin jm. Keogh ka et al. Rituximab for remission induction and maintenance in refractory granulomatosis with polyangiitis (Wegener's): ten-year experience at a single center. //Arthritis Rheum. - 2012. - T. 64, №11. - C.3770-8.

152) H. А. Мухин, П. И. Новиков, С. В. Моисеев с соавт. Эффективность и безопасность генно-инженерных препаратов у пациентов с ревматоидным артритом и другими ревматическими заболеваниями (проспективное неконтролируемое исследование). //Клиническая фармакология и терапия. - 2012. - Т.21, №5. - С. 25-32.

153) Van der Goes М С, Jacobs J WG, Boers M et al. Patients' and rheumatologists' perspectives on glucocorticoids an exercise to improve the implementation of the EULAR recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. //Ann Rheum Dis. - 2009. - №10. -C. 235-9.