ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ТРЕХКОМПОНЕНТНОГО ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОДХОДОВ К ИНИЦИИРУЮЩЕЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВН тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Ковалевская, Наталья Андреевна

• Ковалевская, Наталья Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ковалевская, Наталья Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. АНАЛИЗ ЧАСТОТЫ ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ У ЛИЦ ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА И АНАЛИЗ ВАРИАНТОВ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ СУЩЕСТВУЮЩИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ И

1.1. Частота поражения органов-мишеней при гипертонической болезни у лиц трудоспособного возраста в зависимости от метода диагностики

1.2.Частота комбинированного поражения органов-мишеней при гипертонической болезни у лиц трудоспособного возраста в зависимости от метода диагностики

1.3. Варианты инициации антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертензией по различным рекомендациям

1.4. Возможности достижения целевого уровня артериального давления в зависимости от подходов и инициации гипертензивной терапии

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБЪЕМ НАБЛЮДЕНИЙ

2.1. Клиническая характеристика больных

28

2.2. Особенности клинического обследования

2.2.1. Оценка поражения сердца

2.2.2. Оценка поражения сосудов

2.2.3. Оценка поражения почек

2.2.4. Оценка эффективности терапии

31

32

34

35

36

2.3. Методики лечения

2.4. Дизайн исследования

2.4. Статистическая обработка данных

37

37

ГЛАВА 3. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ТРЕХКОМПОНЕНТНОГО ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ДИНАМИКИ РЕГРЕССА НАРУШЕНИЙ СТРУКТУРЫ И ФУНКЦИИ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ У НЕЛЕЧЕННЫХ БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА, ИМЕЮЩИХ ТРЕХКОМПОНЕНТНОЕ ИХ ПОРАЖЕНИЕ, НА ФОНЕ РАЗЛИЧНЫХ ПОДХОДОВ К ВЫБОРУ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ

ТЕРАПИИ

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

I ФАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ABI - ankle brachial index (лодыжечно-плечевой индекс)

Al - augmentation index (индекс аугментации)

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

AT-II - ангиотензин-И

ATP-I - рецепторы к ангиотензину I типа

БА - бронхиальная астма

B-PWV - brachial pulse wave velocity (скорость распространения пульсовой

волны плечевой артерии)

ВГИ - временной гипертонический индекс

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

КДР - конечный диастолический размер

ЛЖ - левый желудочек

L-PWV - left pulse wave velocity (скорость распространения пульсовой волны слева)

МАУ - микроальбуминурия

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОТСЛЖ - относительная толщина стенок левого желудочка

ОХС - общий холестерин

ПД - пульсовое давление

ППТ - площадь поверхности тела

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

PWV - pulse wave velocity (скорость распространения пульсовой волны)

R-PWV - right pulse wave velocity (скорость распространения пульсовой

волны справа)

CAVI - cardio-ankle vascular index (кардио-лодыжечный сосудистый индекс) C-PWV - carotid pulse wave velocity (скорость распространения пульсовой волны сонной артерии)

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СИ - суточный индекс

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СПВ - скорость распространения пульсовой волны

ТГ - триглицериды

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ТИМ - толщина интимы-медиа

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛГТНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхо кардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ТРЕХКОМПОНЕНТНОГО ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОДХОДОВ К ИНИЦИИРУЮЩЕЙ АНТИГИПЕРТЕНЗИВН»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время, несмотря на высокую значимость гипертонической болезни (ГБ), как фактора риска развития инсульта, инфаркта миокарда и кардиальной смерти, контроль за АД среди гипертоников остается недостаточным и не приводит к адекватному снижению сердечнососудистого риска и распространенности артериальной гипертонии (АГ) в популяции. В 2010 году в США было зарегистрировано, что 50% больных АГ контролирует уровень АД на целевом, однако, преваленс АГ остается высоким. Планировалось, что распространенность АГ в США в 2010 году снизится до 16%, реальное значение этого показателя составило 29% [163]. В Российской Федерации по данным Мониторинга за эпидемиологической ситуацией по АГ ее распространенность сохраняется на уровне 40,8% в 2008 году, а контроль за АД - на уровне 19,1%. Распространенность АГ среди лиц трудоспособного возраста изучена недостаточно. В Пермском крае в 2009 году по данным мониторинга за эпидемиологической ситуацией преваленс АГ среди лиц в возрасте до 65 лет составил 28%.

По данным Российского регистра по АГ в 2008 году у каждого четвертого-пятого гипертоника в зависимости от степени повышения АД в дебюте регистрируется поражение органов-мишеней, что значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых событий. Данные о частоте встречаемости многокомпонентного ремоделирования органов-мишеней при АГ, особенно у лиц трудоспособного возраста отсутствуют. Изучение этого вопроса позволило бы выделить когорту больных АГ с многокомпонентным поражением, прежде всего, трудоспособного возраста, как наиболее угрожаемых в отношении риска развития преждевременной сердечнососудистой смертности и инвалидности.

Факторы риска развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), почечной дисфункции, поражений сосудов при АГ хорошо известны, но

предикторы многокомпонентного поражения органов-мишеней, особенно в дебюте АГ среди больных трудоспособного возраста практически не изучены.

Одной из ведущих причин недостаточной профилактики сердечнососудистых событий среди больных АГ в реальной клинической практике является, наряду с низким комплайнсом больных, инертность врача, не столько в достижении целевого уровня АД, сколько, в большей степени, в отсутствии мониторинга за динамикой коррекции пораженных органов-мишеней [36-37,45, 123].

До 2009 года в рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов назначение комбинированной антигипертензивной терапии в дебюте определялось как уровнем сердечно-сосудистого риска, так и степенью повышения АД в момент назначения лечения. В последнем пересмотре Рекомендаций (2009) на основании принципов доказательной медицины определено назначение комбинированной антигипертензивной терапии всем больным высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска независимо от исходного уровня АД.

Данные о влиянии комбинированной антигипертензивной терапии со старта независимо от исходного уровня АД на коррекцию поражения органов мишеней в сравнении с тактикой, учитывающей степень повышения АД при назначении антигипертензивного лечения и допускающей старт с монотерапии, недостаточны.

Таким образом, определение частоты встречаемости многокомпонентного поражения органов-мишеней в дебюте АГ среди больных трудоспособного возраста и выбора тактики применения наиболее эффективного и безопасного антигипертензивного лечения, обеспечивающего не только достижение целевого уровня АД, но и максимальных регресс органных нарушений является актуальной кардиологической задачей, позволяющей реально повлиять на снижение

преждевременной смертности и инвалидности в представленной категории лиц.

Изложенное выше и определило цель и задачи данного исследования. Цель: определить частоту встречаемости трехкомпонентного поражения органов-мишеней у нелеченных больных АГ трудоспособного возраста и оценить эффективность и безопасность различных подходов к инициирующей антигипертензивной терапии блокаторами РААС и гидрохлортиазидом в их коррекции. Задачи исследования:

1. Выявить частоту встречаемости трехкомпонентного поражения органов-мишеней у нелеченных больных АГ трудоспособного возраста при отсутствии ассоциированных клинических состояний.

2. Определить факторы риска формирования трехкомпонентного ремоделирования органов-мишеней у нелеченных больных АГ трудоспособного возраста при отсутствии ассоциированных клинических состояний.

3. Оценить в сравнительном плане частоту достижения целевого уровня АД, динамику суточного профиля и вариабельности АД при различных подходах к инициирующей антигипертензивной терапии блокаторами РААС и гидрохлортиазидом у больных АГ трудоспособного возраста при наличии трехкомпонентного поражения органов-мишеней.

4. Показать возможности различных подходов к выбору тактики применения антигипертензивной терапии со старта блокаторами РААС и гидрохлортиазидом в плане коррекции трехкомпонентного поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста.

5. Представить алгоритм выбора инициирующей антигипертензивной терапии у нелеченных больных АГ трудоспособного возраста при наличии трехкомпонентного поражения органов-мишеней, обеспечивающий максимальный их регресс, хороший профиль переносимости и бсзопасЕюсти.

Научная новизна.

В работе впервые была определена частота встречаемости трехкомпонентного поражения органов-мишеней у нелеченных больных АГ трудоспособного возраста, которая составила 21% и была сопоставима с частотой формирования одно- (26,3%) и двухкомпонептного (24,6%,) ремоделирования уязвимых при АГ органов.

По результатам проведенного исследования впервые было показано, что развитие многокомпонентного поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста не зависит от степени повышения АД и среднесуточных его показателей, а взаимосвязано с более высокой вариабельностью САД в ночные часы, деформацией суточного профиля АД, увеличение значений хотя бы одного показателя, отражающего-поражение органа-мишеии, а также с традиционными факторами риска АГ, такими как, возраст, длительность АГ, курение, отягощенная наследственность по ССЗ, дислипидемия, увеличение уровня глюкозы плазмы натощак в диапазоне нормальных значений.

В рамках обсуждения дискуссионного вопроса о выборе антигипертензивной терапии со старта у больных АГ трудоспособного возраста, в том числе с трехкомпонентным поражением органов-мишеней, обеспечивающей их максимальный регресс, в работе представлены собственные данные о том, что выраженность регресса пораженных органов-мишеней у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста зависела не столько от степени снижения исходного офисного АД и частоты достижения его целевого уровня, сколько от тактики назначения, интенсивности и выбора стартовой антигипертензивной терапии, профиля переносимости. Было найдено, что комбинированная фиксированная антигипертензивная терапия (эпросартан+гидрохлортиазид) со старта независимо от исходного уровня АД и сердечно-сосудистого риска продемонстрировала более выраженную положительную динамику

коррекции многокомпонентного поражения органов-мишеней в сравнении с монотерапией эналаприлом или его нефиксированной комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от исходной степени повышения АД.

Для категории лиц с нелеченной АГ трудоспособного возраста при наличии трехкомпонентного поражения органов-мишеней впервые было показано, что недостаточный органопротективный эффект эналаприла, в том числе в комбинации с гидрохлортиазидом, связан не только с выбором стратегии его назначения в зависимости от уровня АД, но и с избыточным снижением АД на фоне его приема, потребовавшим у 12,1% больных снижение дозы препарата из-за развития клинически проявлений, и характеризующимся по данным СМАД более выраженной динамикой снижения АД, увеличением вариабельности САД в ночное время, появлением эпизодов артериальной гипотензии, изменением циркадного ритма АД с возрастанием числа больных категории «Over-dipper».

Практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования непосредственно относятся к практической медицине. По результатам исследования впервые была показана высокая частота выявления трехкомпонентного поражения органов-мишеней у больных АГ трудоспособного возраста уже в дебюте заболевания, что определило необходимость у данной категории лиц не только выявлять больных с повышенным уровнем АД, но и более активно и тщательно оценивать состояние органов-мишеней и выявлять факторы риска их развития в целях профилактики развития неблагоприятных сердечнососудистых событий. Для раннего и своевременного выявления поражений органов-мишеней, а также факторов риска развития многокомпонентного их ремоделирования, по результатам работы было найдено, что уже в дебюте АГ у больных трудоспособного возраста, кроме традиционных исследований, необходимо проводить комплексное обследование, включающее суточное мониторирование АД (СМАД), электрокардиографию (ЭКГ),

допплерографическое эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), оценку СКФ (М01Ю), дуплексное сканирование сонных артерий или объемную сфигмоплетизмографию, мониторирование показателей углеводного и липидного обменов. В целях обеспечения максимального органопро1ективного эффекта и раннего выявления отрицательных эффектов лечения, связанных с избыточным снижением АД, по результатам работы было показано, что при назначении антигипертензивной терапии больным АГ трудоспособного возраста с трехкомпонентным поражением органов-мишеней необходимо контролировать не только достижение целевого уровня АД, но и учитывать вариабельность и суточный ритм АД, а так, же негативные изменения которых могут влиять на регресс перестройки вовлеченных в патологический процесс органов-мишеней. По данным работы было продемонстрировано, что при назначении больным АГ трудоспособного возраста при наличии многокомпонентного поражения органов-мишеней фиксированной комбинированной терапии эпросартаном мезилатом и гидрохлортиазидом со старта независимо от уровня АД и сердечно-сосудистого риска обеспечивается более выраженный органопротективный эффект при высоком уровне переносимости и безопасности.

Положения, выносимые на защиту.

1. Частота трехкомпонентного поражения органов мишеней у пелеченпых больных АГ трудоспособного возраста при отсутствии ассоциированных клинических состояний составила 21% и была сопоставима с одно- и двухкомпонентным ремоделированием, уязвимых при АГ органов. Формирование трехкомпонентного поражения органов-мишеней не зависело 01 уровня офисного АД и среднесуточных его показателей, а было связано с увеличением вариабельности САД в ночные часы, деформацией суточного профиля АД, увеличение значений хотя бы одного показателя, отражающего поражение органа-мишени, а также с традиционными факторами риска АГ.

2. Динамика и степень выраженности регресса пораженных органов-мишеней у больных гипертонической болезнью трудоспособного возраста зависела не столько от степени снижения исходного офисного АД и частоты достижения целевого АД, сколько от тактики назначения, интенсивности и выбора стартовой антигипертензивной терапии. Комбинированная фиксированная антигипертензивная терапия (эпросартан+гидрохлортиазид) со старта независимо от исходного уровня АД и сердечно-сосудистого риска продемонстрировала более выраженный трехкомпонентный органопротекгивный эффект в сравнении монотерапией эналаприлом или его нефиксированной комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от исходной степени повышения АД.

3. Недостаточный органопротективный эффект эналаприла, в том числе в комбинации с гидрохлортиазидом, был связан не только с выбором стратегии его назначения в зависимости от уровня АД, но и с избыточным снижением АД на фоне его приема, потребовавшим у 12,1% больных снижения дозы препарата, и характеризующийся более выраженной динамикой снижения АД, увеличением вариабельности САД в ночное время, появлением эпизодов артериальной гипотензии, изменением циркадного ритма АД с возрастанием числа больных категории «Over-dipper».

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику кардиологического и терапевтического отделений ГУЗ МСЧ №9 им. М.А. Тверье г. Перми, терапевтических отделений № 3,4,7 Пермского краевого госпиталя для ветеранов войн, в работу терапевтической участковой службы и кардиологов в МБУЗ «ГП №2». Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития РФ.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом МИР ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А.

Вагнера Мннздравсоцразвнтия РФ, номер государственной регистрации 01.2.00305520.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на Российских конгрессах кардиологов в г. Москве (2009, 2010, 2011), на Европейской конференции по АГ в Италии (Милан, 2011). Апробация работы проведена на совместном заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии и кафедр госпитальной терапии №1 и внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздравсоцразвития РФ «10» апреля 2012 года (протокол №7).

Публикации. Основные положения диссертации представлены в 15 научных работах, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в список ВАК.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила физикальное обследование и оценку клинического состояния, назначала необходимые обследования, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала, составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.

Структура и объем работы. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 126 страницы машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 237 источника, из них 166 зарубежных. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 11 рисунком.

14

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ АНАЛИЗ ЧАСТОТЫ ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ ПРИ ГИПЕРТНОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ У ЛИЦ ТРУДОСПОСОБНОГО ВОЗРАСТА И АНАЛИЗ ВАРИАНТОВ

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ СУЩЕСТВУЮЩИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

1.1.Частота поражения органов-мишеней при гипертонической болезни у лиц трудоспособного возраста в зависимости от метода диагностики

Гипертоническая болезнь (ГБ) относится к одной из самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний во всем мире [7], как фактора риска развития инсульта, инфаркта миокарда и кардиальной смерти, несмотря на проводимые мероприятия по ее выявлению, лечению и профилактике [95].

За последние десятилетия распространенность ГБ среди населения РФ существенно не изменилась. В России доля смертности от сердечнососудистых заболеваний в общей смертности составляет 53,5%, при этом 48,0% этой доли приходится на случаи, обусловленные ИБС, и 35,2% - на цереброваскулярные заболевания. По данным Мониторинга за эпидемиологической ситуацией в России по АГ ее распространенность сохраняется на уровне 39,5%. Осведомленность больных ГБ о наличии заболевания выросла до 77,9%, хотя принимают антигипертензивные препараты только 59,4% больных ГБ, а из них эффективно лечатся - 21,5% [19,13]. Важно отметить, что в популяции трудоспособного возраста сосудистые заболевания головного мозга выявлены у 20% лиц, из которых

65% страдает АГ, а среди больных с нарушением мозгового кровообращения более 60% имеет мягкую ГБ [23, 135].

Проведенный в 2002 году анализ стоимости терапии ГБ определил глобальность экономического бремени данной патологии для общества, которое составило 1,3% от внутреннего валового продукта РФ [8].

Схожая картина наблюдается и в других странах. По данным статистики, в Соединенных штатах ГБ наблюдается у каждого третьего взрослого населения. Ежегодно, ГБ является одной из семи причин летального исхода, что составляет примерно 50% смертности от всех сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе от инсульта [40].

Общая распространенность ГБ среди взрослого населения в Соединенных штатах в возрасте > 18 лет в 2005-2008 годах - составило 30,9%, в возрасте > 65 лет - 69,7%. Принимают антигипертензивные препараты 69,9% (в возрасте 18-39 лет только 37,4%). Постоянно контролируют артериальное давления (АД) в 2005-2008 годах в возрасте 1839 лет только 31,4% [72].

В Великобритании распространенность ГБ (АД более 140/90 мм рг ст) составляет 42% у людей в возрасте от 35 до 64 лет, контролируют уровень АД только 10% от гипертонического населения [177].

Американская Сердечная Ассоциация подсчитала, что прямые и косвенные затраты гипертонии более размере 93,5 млрд. долл. США в год, и что сердечно-сосудистые заболевания и инсульт приходится 17% от общих расходов на здравоохранение в США ежегодно [85].

Распространенность ГБ среди женщин и мужчин приблизительно одинаковая 10-20%, чаще заболевание развивается в возрасте после 40 лет, хотя гипертония нередко встречается даже у подростков. В возрасте 20-30 лет гипертония развивается у 9,4% мужчин, после 40 лег - у 35%, а после 6065 лег - уже у 50%. В возрастной группе до 40 лет ГБ чаще встречается у мужчин, в поле старшем возрасте соотношение изменяется в пользу женщин

[88,102]. Это обусловлено более высоким показателем мужской преждевременной смертности в среднем возрасте от осложнений ГБ, а также менопаузальными изменениями в женском организме. В настоящее время все чаще ГБ выявляется у людей в молодом и зрелом возрасте.

Все вышеперечисленные данные говорят о необходимое! и. повышенного внимания со стороны государства и медицинских учреждений на проводимые мероприятия с целью улучшения эффективности медицинской помощи, оптимизации результатов лечения пациентов, т.е. для предотвращения развития и прогрессирования факторов риска и увеличения качества жизни у данной когорты больных [21].

Качество жизни и прогноз у больных с ГБ зависит от выраженности поражения органов-мишеней. Такими органами являются сердце, почки, головной мозг, периферические артерии. Поражение сердца при ГБ характеризуется, прежде всего, гипертрофией миокарда левого желудочка (ГМЛЖ). Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) характеризуется увеличением массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), а за счет гипертрофии кардиомиоцитов и увеличения содержания коллагена в миокарде. ГМЛЖ встречается при ГБ в 50-70% случаев [54]. У нелеченных больных ГБ частота ГЛЖ составляет от 10% при I степени до 90,0% при III степени повышения АД. Частота обнаружения ГЛЖ в определенной степени зависит от возраста больных и выявляется в возрасте до 60 лет у 61,3% мужчин и у 45,7% женщин, в возрасте 65-79 лет — у 70,3% мужчин и у 63,2% женщин. Результаты Фремингемского исследования в США показали, что увеличение массы левого желудочка на 50 г на 1 м2 поверхности тела сопровождается увеличением 4-летнего риска сердечно-сосудистых осложнений в 2,2 раза среди женщин и в 1,7 раза среди мужчин. При наличии ГЛЖ у больных с ГБ риск развития застойной сердечной недостаточности и внезапной смерти возрастает в 5 раз [33] Установлено, что 5-летняя летальность у больных артериальной гипертензией с ГЛЖ составляет 35% у

мужчин и 20% — у женщин, у лиц пожилого возраста — 50% [87]. Частота выявления ГЛЖ зависит от метода ее диагностирования.

Электрокардиограмма (ЭКГ) является довольно распространенным методом диагностики ГЛЖ при ГБ из-за ее низкой себестоимости и доступности, однако, чувствительность ее очень низкая. Наиболее чувствительными ЭКГ критериями выявления ГЛЖ при ГБ является: индекс Соколова-Лайона и Корнельский критерий. Но, и эти критерии довольно редко используются для диагностики ГБ в лечебных учреждениях.

Электрокардиография является более чувствительным методом исследования, чем ЭКГ. Этот метод позволяет измерить ММЛЖ и определить геометрию ЛЖ, определить диастолическую дисфункцию по формулам: R.Devereux и N.Reichek (1977), Ge de Simone.

Наличие электрокардиографических признаков гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) увеличивает риск развития ишемической болезни сердца, инсультов, сердечной недостаточности, перемежающейся хромоты в 3 раза; аритмии сердца и внезапной смерти — сотни раз, инфаркта миокарда и общей летальности — в 7 раз [22,118].

Существует прямая зависимость между ГБ и функциональным состоянием почек. Частота вовлечения почек в патологический процесс при ГБ с развитием клинических проявлений, таких как протеинурия и/или повышение уровня креатинина зависит от многих факторов - длительности течения ГБ, наследственности, возраста, наличия или отсутствия проводимой терапии. В России пациентов нуждающихся в нахождении на заместительной почечной терапии больше, чем в Западной Европе и в США: доля пациентов нуждающихся в гемодиализе в возрасте до 45 лет - 4,5% в США, против 52% в России, в возрасте от 45 до 64 лет - 18,5% в США, против 43,5% в РФ. После 64 лет отмечается рост показателей в США - 76,9% и уменьшение показателей в РФ до 4,6% [8] . Это связано с высоким уровнем смертности от инсультов и инфарктов миокарда [80].

Диагностика осуществляется при помощи - общего анализа мочи с определением микроальбуминурии (МАУ) и/или протеинурии, биохимического анализа крови для оценки уровня креатинина, при помощи формул 1УЮ1Ш и Кокрофта-Голта.

Увеличение толщины интима-медиа (ТИМ) артерий более 0,9 мм и/или наличием атеросклеротической бляшки, стеноза, выявляемое при дуплексном сканировании брахеоцефальных артерий, дислипидемию (общий холестерин > 5,0 ммоль/л, или холестерин липопротеинов низкой плотности > 3,0 ммоль/л, или холестерин липопротеинов высокой плотности у мужчин < 1,0 ммоль/л, у женщин < 1,2 ммоль/л), у лиц трудоспособного возраста ассоциируется с развитием сердечно-сосудистых осложнений при ГБ, таких как инсульт и инфаркт миокарда стоит на третьем месте по частоте поражения органов-мишеней.

В последние годы в европейских странах уделяется все больше внимания простому, неинвазивному, точному и воспроизводимому методу оценки артериальной жесткости сосудистой стенки с определением каротидно-феморального, плече-лодыжечного метода скорости пульсовой волны (СПВ) и лодыжечно-плечевого индекса. Маркером изменения жесткости центральных артерий, проявляется в увеличении пульсового АД и замедлении скорости распространения пульсовой волны > 12м/с, снижение лодыжечно-плечевого индекса менее 0,9.

1.2. Частота комбинированного поражения органов-мишеней при гипертонической болезни у лиц трудоспособного возраста в зависимости ог метода диагностики

Вовлечение органов-мишеней ГБ - миокарда и сосудистой стенки, как правило, происходит параллельно с нарастанием дисфункции эндотелия, локально-почечным признаком, которой можно считать увеличение экскреции альбумина с мочой. Именно у больных с микроальбуминурией

выраженность поражения других органов-мишеней часто оказывается наибольшей: показано, что частота ГЛЖ при эссенциальной артериальной гипертензии с микроальбуминурией может достигать 55%, гипертонической ретинопатии - 69% [109]. Связь между микроальбуминурией и увеличением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) - наиболее надежного эхокардиографического признака ГЛЖ - подтверждена результатами анализа популяции пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией высокого риска, включенных в исследование LIFE [171]. В нескольких клинических исследованиях установлена ассоциация микроальбуминурии с увеличением жесткости сосудистой стенки, демонстрирующее которое нарастание каротидно-феморальной скорости пульсовой волны, превышающее 12 м/с [121].

Своевременным выявлением снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м" или клиренса эндогенного креатинипа приобретает особую важность с точки зрения оценки долгосрочного прогноза больных ГБ - не только риска терминальной почечной недостаточности, но и, в существенном росте риска сердечнососудистых осложнений [10].

1.3. Варианты инициации антигипсртеизивной терапии у больных гипертонической болезнью по различным рекомендациям

Эффективная антигипертензивная терапия позволяет значительно уменьшить риск развития сердечнососудистых событий и смертность от них на 10-30%) [119], а так же снизить экономические затраты государства, несмотря на высокую стоимость антигипертензивной терапии [66].

Так как, расходы на антигипертензивные препараты составляют 30% стоимости всего лечения от ГБ [156].

Краеугольным камнем лечения АГ остается снижение повышенного АД до целевых значений и удержание его на этом уровне. Правомерность

данного подхода не вызывает сомнений и подтверждается как результатами проспективных клинических испытаний, так и увеличением продолжительности жизни взрослого населения США и Западной Европы по мере улучшения популяционного контроля ГБ.

Основная цель лечения больных ГБ в Российских рекомендациях в 2003 г. состояла в максимальном снижении риска развития сердечнососудистых осложнений и смертности. Для достижения этой цели требовалось снижение АД до нормального уровня, коррекция факторов риска: курение, гипергликемия, ожирение, и лечение сопутствующих заболеваний — сахарный диабет и т.д. За основу целевого уровня АД при лечении АГ было принято < 140/90 мм рт. ст. у всех больных ГБ. При хорошей переносимости назначенной терапии - снижение АД до более низких значений. При сочетании ГБ с СД или поражением почек рекомендовалось снижение АД < 130/80 мм рт.ст.. Количество назначаемых препаратов зависело от исходного АД и сопутствующих заболеваний. В 2003 - 2004 гг. возможно было использование 2 стратегий стартовой терапии ГБ: монотерапии и низкодозовой комбинированной терапии (рис 2.). Однокомпонентная антигипертензивная терапия базировалась на поиске оптимального для больного препарата; переход на комбинированную терапию был целесообразен только в случае отсутствия эффекта от монотерапии. Для лечения ГБ использовались семь классов антигипертензивных препаратов: диуретики; БАБ; АК; иАПФ; БРА; АИР; а-адреноблокаторы [11].

Существенной особенностью национальных рекомендаций является то, что они опираются на Рекомендации по диагностике и лечению ГБ, разработанные Европейским обществом по ГБ и Европейским обществом кардиологов 2003 г.

Основными отличительными чертами Европейского документа являются классификация АД с сохраненными понятием «высокого

нормального» давления и трехстепенной градацией тяжести гипертонии, оценка общего риска как основы для определения порогов и активности лечения, признание первичности снижения АД, а не препарата, с помощью которого это снижение достигается, упор на комбинированную антигипертензивную терапию [90] Большинство систем оценки общего риска в Европейских рекомендациях основаны на данных Фремингемского исследования. Европейское руководство 2003 года кроме того опирается и на проект SCORE, приведший к созданию таблиц для расчета 10-летнего риска смерти от сердечно-сосудистого заболеваниям на основании данных, полученных в различных регионах Европы. Термины «низкий», «умеренный», «высокий» и «очень высокий» дополнительный риск соответствуют абсолютному риску сердечно-сосудистого заболевания <15%, 15-20%), 20-30%), >30% по критериям Фремингемского исследования, или примерному абсолютному риску смерти от сердечнососудистого заболевания <4, 4-5, 5-8 и >8 %, рассчитанному по таблицам SCORE. Решение о начале антигипертензивной терапии должно определяться оценкой общего сердечно-сосудистого риска и уровнями систолического и диастолического АД. В большинстве случаев терапия наращиваться постепенно и целевые цифры АД достигаться в течение нескольких недель. Для достижения этих цифр АД у больных требуется комбинированное лечение более чем одним средством. Естественно, потребность в нескольких лекарствах зависит от исходного уровня АД и при гипертонии I стадии чаще оказывается эффективной однокомпонентная антигипертензивная терапии. Особенно часто комбинированное антигипертензивное лечение требуется у больных диабетом, отчасти из-за более низкого целевого АД. В зависимости от исходного уровня АД и наличия или отсутствия осложнений лечение может быть начато с низкой дозы одного лекарства или с комбинации низких доз двух лекарств. При назначении монотерапии переход с одного

моноперапарата на другой считается не целесообразным, если назначенный препарат не приводит к достижению целевого АД [41,78].

Основным постулатом Рекомендаций является: «благоприятное действие аптигипертензивной терапии обусловлено достигаемым снижением АД, независимо от используемого средства, с помощью которого это снижение достигнуто», т.е. оно не связано с какими-то особенностями применяемого лекарства. Перечисляются основные классы антигипергензивных препаратов - диуретики, бета-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II. Все классы антигипертензивных препаратов одинаково подходят как для начальной и для поддерживающей терапии» [15].

Достижение и длительное поддержание АД на уровне целевых значений, коррекция органов-мишеней, улучшение качества жизни представляет собой непростую задачу особенно у пациентов, относящихся к группе высокого и очень высокого риска. Наиболее проблемную в этом отношении группу составляют больные СД и/или поражением почек. Анализ 10 крупных рандомизированных клинических испытаний (РКИ) аптигипертензивной терапии, проведенный в 2002 г. показал, что у пациентов с СД целевой уровень диастолического АД (ДАД) < 85 мм рт. ст. был достигнут лишь у трети исследований, а целевой уровень систолического АД (САД) < 130 мм рт. ст. — ни в одном из 10 испытаний [47,134]. В испанском исследовании, проведенном в 47 клиниках, было отмечено, что даже в специализированных гипертонических отделениях частота контроля АГ (целевое АД ниже 130 и 85 мм рт. ст.) у больных СД и хронической нефропатией не превышает 13% и 17% соответственно, более чем в 3 раза уступая показателям контроля АД (47%) у лиц без диабета и нефропагии. Более низкие цифры ДАД (< 80 мм рт. ст.) достигаются еще реже — в 10 и 12% случаев соответственно [69, 128]. Результаты отечественного исследования РОСА также показали, что частота контроля

АГ у больных СД практически в 3 раза ниже, чем у больных без диабета, причем это соотношение сохранялось как в группе активной ступенчатой терапии, так и в группе произвольного лечения [44, 94]. Расширение показаний для снижения АД ниже 130 и 80 мм рт. ст. за счет включения пациентов, перенесших ИМ, МИ, а также имеющих МС, делает эту проблему еще более актуальной.

1.4. Возможности достижения целевого уровня артериального давления в зависимости от подходов и инициации гипертензивной терапии

Причины не достижения целевого АД многочисленны и разнообразны. Это, прежде всего, касается выбора между монотерапией и комбинированной терапией ГБ. Не менее важной является и проблема приверженности пациентов к лечению, во многом определяемая свойствами назначенных врачом препаратов.

На сегодняшний день уже ни у кого не вызывает сомнений тот факт, что монотерапия может быть эффективна не более чем у половины больных с ГБ I степени. Больные со II степенью ГБ целесообразно начинать с комбинированной терапии. Назначение комбинированной терапии со с I ар 1а позволяет в 2 раза увеличить количество пациентов, отвечающих на терапию, а так же повысить частоту достижения целевого уровня артериального давления (АД) до 70 % [14].

Результаты РКИ антигипертензивной терапии доказывают, что в подавляющем большинстве случаев невозможно достичь целевых значений АД с помощью монотерапии. Так, в исследовании НОТ, считающемся сегодня классическим, на момент включения 59% пациентов получали монотерапию, тогда как через 3,2 года один препарат принимали лишь 32% пациентов. При этом отмечалась четкая зависимость между величиной целевого ДАД и частотой комбинированной терапии. Для достижения ДАД <

90 мм рт. ст. комбинированная терапия потребовалась в 63% случаев, ДАД < 85 мм рт. ст. — в 68% случаев, а для ДАД < 80 мм рт. ст. — в 74% случаев [79, 137]. И в других РКИ частота назначения двух и более антигипертензивных препаратов также оказалась велика: в исследовании SI-IEP — 45%, МАРНУ — 48,5%, ALLHAT — 62%, STOP-Hypertension — 66%, IPPPSH — 70%, INVEST — 84%, LIFE — 92%, СООРЕ — 93%, а в исследовании VA комбинация потребовалась всем пациентам.

Достижение более низких значений целевого АД у больных СД и/или поражением почек с помощью монотерапии вообще представляется практически нереальным. Метаанализ 5 исследований (UKPDS, НОТ, ABCD, MDRD, AASK) у больных СД, почечной недостаточностью или обеими патологиями показал, что необходимо назначение комбинированной терапии. В исследовании IDNT, включавшем наиболее тяжелую категорию пациентов — больных СД с хронической почечной недостаточностью (ХПН), достичь целевого уровня АД удалось только при назначении комбинации четырех АГП различных групп [74, 138]. Даже достижение сравнительно высокого уровня АД в исследовании UKPDS (< 150 и 85 мм рт. ст.) потребовало трех препаратов у 29% пациентов [59].

Необходимость применения нескольких препаратов для достижения целевого АД подтверждает и реальная клиническая практика. По результатам отечественной фармакоэпидемиологической программы ПИФАГОР II 82% больных АГ принимают более одного лекарственного препарата.

Дополнительным аргументом в пользу применения комбинированной терапии могут служить и результаты исследования VALUE. Это крупное РКИ, включавшее 15313 пациентов, среди прочего показало, что жесткий контроль и более быстрое снижение АД обеспечивает лучшие исходы независимо от применяемого лекарственного препарата. Так, в подгруппе с немедленным ответом на лечение (снижение САД > 10 мм рт. ст. у ранее нелеченных пациентов или САД ниже исходного в группе леченных)

относительный риск комбинированного показателя сердечных событий достоверно снизился на 12%, инсульта на 17%, летальных исходов на 10%) по сравнению с подгруппой медленного ответа [111]. Это испытание дало новые веские аргументы в пользу агрессивного, раннего и жесткого контроля АД. Очевидно, что такого эффекта легче достичь с помощью комбинированной терапии, частота которой в исследовании VALUE достигала 47,6%) и 43,3% в группах валсартана и амлодипина соответственно.

Применение комбинированной терапии со старта при лечении ГБ обосновывается многофакторной природой заболевания и гетерогенностью механизмов повышения АД. Сочетание различных факторов и механизмов у каждого пациента индивидуально и теоретически могло бы быть учтено при выборе терапии.

На сегодня именно комбинированная терапия является основной сфатегией лечения АГ. Показания к ее назначению в международных рекомендациях претерпели значительную эволюцию и на сегодняшний день в Американских рекомендациях 2003 г. [15] комбинированная терапия показана всем больным, начиная со 2 стадии АГ, то есть при уровне АД > 160 и 100 мм рг. ст., а также допускается как альтернатива монотерапии при меньших значениях АД. В предыдущих Европейских рекомендациях 2003 г. комбинированная терапия (низкодозовая) рекомендовалась в качестве альтернативы монотерапии уже при I степени АГ, а начиная со II степени □— в большинстве случаев [39]. В новых Европейских рекомендациях 2007 г. показания к назначению комбинированной терапии расширились, распространившись па пациентов с высоким и очень высоким риском, больных СД и МС, перенесших ИМ или МИ, то есть тех, у кого требуе1ся достижение целевых значений АД на уровне ниже 130 и 80 мм рт. ст. Эти положения в полной мере адаптированы и отечественными Рекомендациями третьего пересмотра [20].

Преимущества комбинированной терапии:

усиление антигипертензивного эффекта за счет взаимного потенцирования действия отдельных препаратов;

снижение частоты нежелательных явлений. Взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта позволяет использовать в комбинациях более низкие дозы препаратов тем самым снижая частоту побочных эффектов, нейтрализация побочных действий отдельных препаратов за счет взаимного потенцирования;

повышение частоты достижения целевых уровней АД. Комбинация лекарственных средств;

эффективная защита органов-мишеней ГБ; снижение риска осложнений.

снижение количества принимаемых лекарств, что сопровождается повышением приверженности пациентов к лечению;

простота назначения и титрования доз, что также улучшает приверженность и контроль за соблюдением рекомендаций врача;

уменьшение стоимости лечения, так как фиксированные комбинации всегда дешевле, чем соответствующие лекарственные препараты, назначенные по отдельности.

Таким образом, комбинация препаратов со старта при лечении ГБ не только добьется снижения АД до целевого уровня, но и возможно приведет к коррекции всех модифицируемых факторов риска, предупреждения и замедления темпов прогрессирования и/или уменьшения поражения органов-мишеней и лечении заболеваний ассоциированных и сопутствующих заболеваний [12].

27

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Ковалевская, Наталья Андреевна

ВЫВОДЫ

1. Частота встречаемости не леченной ГБ при отсутствии ассоциированных клинических состояний среди лиц трудоспособного возраста на одном из промышленных предприятий г. Перми составила 11,2%. У 71,9% не леченных больных ГБ трудоспособного возраста без ассоциированных клинических состояний зарегистрировано поражение хотя бы одного органа-мишени. У 26,3% нелеченных больных АГ зарегистрировано однокомпонентное поражение, у 24,6% двухкомпонентное поражение, у 21,0% - трехкомпонентное поражение органов-мишеней.

2. Факторами риска развития многокомпонентного поражения органов-мишеней у нелеченных больных АГ трудоспособного возраста явились возраст больных, длительность АГ, особенно более 10 лет, курение, отягощенная наследственность по АГ, инфаркту миокарда и мозговому инсульту, уровень глюкозы плазмы натощак в диапазоне нормальных значений, дислипидемия, более высокая вариабельность САД в ночные часы, деформация суточного профиля АД, увеличение значений хотя бы одного показателя, отражающего поражение органа-мишени.

3. Равнозначная частота достижения целевого уровня АД при различных вариантах инициирующей антигипертензивной терапии блокаторами РААС в комбинации с гидрохлортиазидом как через четыре недели терапии, так и через шесть месяцев лечения при одинаковой потребности в трехкомпонентной терапии не обеспечила сопоставимый регресс измененных органов-мишеней у больных ГБ трудоспособного возраста с трехкомпонентным их поражением.

4. Регресс пораженных органов-мишеней у больных ГБ трудоспособного возраста зависел не столько от степени снижения исходного офисного АД, сколько от тактики назначения, интенсивности и выбора стартовой антигипертензивной терапии, профиля переносимости.

5. Комбинированная фиксированная антигипертензивная терапия (эпросартан+гидрохлортиазид) со старта независимо от исходного уровня АД и сердечно-сосудистого риска продемонстрировала более выраженную положительную динамику уменьшения ГЛЖ, увеличения фильтрационной функции почек, обеспечила более выраженный вазопротективный эффект в сравнении монотерапией эналаприлом или его нефиксированной комбинации с гидрохлортиазидом в зависимости от исходной степени повышения АД.

6. Недостаточный органосберегающий эффект эналаприла, в том числе в комбинации с гидрохлортиазидом, связан не только с выбором стратегии его назначения в зависимости от уровня АД, но и с избыточным снижением АД на фоне его приема, характеризующегося более выраженной динамикой снижения временного гипертензивного индекса АД, увеличением вариабельности САД в ночное время, появлением эпизодов артериальной гипотензии ниже 90/60 мм рт. ст., в течение суток, изменением циркадного ритма АД с возрастанием числа больных категории «Over-dipper».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На промышленных предприятиях и других трудовых коллективах при проведении мероприятий в рамках дополнительной диспансеризации и профилактических осмотрах рекомендуется не только выявлять больных с повышенным уровнем АД, но и оценивать состояние органов-мишеней, уязвимых при АГ.

2. Для оценки состояния органов-мишеней и выявления больных с трехкомпонентным их поражением, имеющим наиболее неблагоприятный прогноз в отношении развития сердечно-сосудистых событий, при обследовании с впервые выявленной или нелеченной АГ рекомендует проводить комплексное обследование, включающее СМАД, ЭКГ, допплерографическое эхокардиографическое исследование, оценку СКФ (М01Ю), дуплексное сканирование сонных артерий или объемную сфигмоплетизмографию.

3. При выборе назначения инициирующей антигипертензивной терапии пациентам с трехкомпонентным поражением органов-мишеней рекомендуется использовать фиксированную комбинированную терапию эпросартаном мезилатом и гидрохлортиазидом независимо от уровня АД и сердечно-сосудистого риска, как наиболее эффективную и безопасную.

4. При назначении антигипертензивной терапии больным АГ с трехкомпонентным поражением органов-мишеней необходимо оценивать не только достижение целевого уровня АД, но и учитывать вариабельность и суточный ритм АД, как показателей отрицательных эффектов лечения, а также степень выраженности регресса перестройки, вовлеченных в патологический процесс, органов-мишеней.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ковалевская, Наталья Андреевна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айвазян С.А., Мхитарян B.C. (1998), Прикладная статистика и основы эконометрики. М., ЮНИТИ.-1022 с.

2. Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г. Кардиология: национальное руководство - М.: ГЭОТАР- Медиа, 2007. - 610.

3. Вилкенсхоф У., Крук И. Справочник по эхокардиографии,- М.: Медицинская литература, 2007.

4. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Российские рекомендации (третий пересмотр), РМОАГ, ВНОК. М., 2008.

5. Доугерти Кристофер (1997), Введение в эконометрику. Пер. с англ.-М., ИНФРА-М,- XIV, 402 с.

6. Кабалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению Москва, 2007. - 432 с.

7. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Цереброваскулярные осложнения АГ. Возможности антагонистов рецепторов ангиотензина II. Сердце, т.2, №4, 2003, стр.165-172

8. Курбанова Д.Р., Елисеева М.Р., Каримова Б.Ш., Турсунов P.P. Клиническая эффективность эпросартана и его влияние на регрессию гипертрофии левого желудочка у больных эссенциальной гипертонией. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003, № 1 - С. 4-8.

9. Лазебник Л.Б., Милюкова О.М., Комиссаренко И.А. Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Москва, 2001, 56 с

Ю.Леонова М.В., Ерофеева С.Б., Быков A.B., Белоусов Ю.Б. Фармакологический анализ антигипертензивной терапии: приемущества фиксированных комбинаций. Кардиология 2008; 1:4350).

11.Медик В.А., Токмачев М.С., Фишман Б.Б. Статистика в медицине и биологии: Руководство. В 2-х томах // Под ред. Ю.М.Комарова. T. I. Теоретическая статистика. - Медицина: 2000. -412 с.

12.Митьков В.В., Сандриков В. А. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Т.5. - М.: Видар, 1998.

13. Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. Кардиоренальный синдром (почечный фактор и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний). Клин фармак тер 2002; 11(3): 16-8.

Н.Мухин H.A. Снижение скорости клубочковой фильтрации -общепопуляционный маркер неблагополучного прогноза. Тер архив 2007; 6: 5-10.

15.Мухин H.A., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Тер. архив 2004; 6: 39 -46 1).

16.Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии, Москва, 2004

17.Новые Российские рекомендации по артериальной гипертонии приоритет комбинированной терапии. Кардиология; 2011: 9; 92-96

18.0ганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Профилактика сердечнососудистых заболеваний - реальный путь улучшения демографической ситуации в России. Кардиология 2007; 1: 4-7

19.Остроумова О.Д., Недогода C.B., МамаевВ.И., Шорикова Е.Г. Фармакологические аспекты эффективности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. РМЖ2003; 5: 262-266

20. Рекомендации Европейского общества кардиологов «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике» РФ РКЖ, 2012; 4 (96): 42-49.

21.Российским рекомендациям ВНОК и РМОАГ «Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии» 2008 года

22.Рыбакова М.К., Митьков В.В. Эхокардиография в таблицах и схемах. М: Издательский дом Видар - М, 2011. - 288.

23.Седьмой доклад Объединенного Национального Комитета по предупреждению, распознаванию, оценке и лечению высокого артериального давления (США) - JNC (ОНК)-7. Основные положения. Кардиология 2003; №8.

24.Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. - М. Гэотар-мед, 2001. - 256 с.

25.Смирнов A.B., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Проблема хронической болезни почек в современной медицине. Артериальная гипертензия 2006; 12 (3): 185-193.

26.Томилина H.A., Бигбов Б.Т., Эпидемиология хронической недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек. Тер архив 2005; 6: 87-92.

27.Чазова И.Е., Беленков Ю.Н., Ратова Л.Г. и др. От идеи к клинической практике. Первые результаты российского национального исследования оптимального снижения артериального давления (РОСА). Сист гиперт 2004; 2: 18-23. 13. Lithell Н, Hansson L, Skoog

28.Чихладзе Н.М., Сивакова O.A., Самедова Х.Ф. и др. Сравнительный анализ антигипертензивной эффективности лозартана и эналаприла (исследование ЭЛЛА). Рационал. фармакотер. в кардиол. 2008; 1: 44-8.

29.Шалыюва С.А., Балапова Ю.А., Константинов В.П., АГ: распространенность, осведомленность, прием АГП и эффективность лечения среди населения РФ. РКЖ, 2006г., 4: 45-50,

30.Шилов E.H., Фомин В.В., Швецов М.Ю., Хроническая болезнь почек. Тер архив 2007; 6: 75-8.

72. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25:1105-87.

73. 2010 ACCF/AHA Guideline for Assessment of Cardiovascular Risk in Asymptomatic Adults: Executive Summary,J Am Coll Cardiol. 2010; 56(25): 2182-2199.

74.Aaikar C, Eiskjar H, Mulvany M et al. Abnormal structure and function of isolated subcutaneous resistance vessels from essential hypertensive patients despite antihypertensive treatment. J Hypertens 1989; 7: 305-10.

75. Allen N, Berry J, Ning H, et al. Impact of blood pressure and blood pressure change during middle age on the remaining lifetime risk for cardiovascular disease the cardiovascular lifetime risk pooling project. Circulation 2012; Available at: http://circ.ahajoumals.org

76.Anderson K, Odell P, Kannel WB. Cardiovascular disease risk profiles. Am Heart J 1999; 121:293-298.

77. Angel i F., Verdecchia P., Reboldi G. et al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension. Am J Hypertens 2004; 17: 817-22.

78. Argenziano L., Trimarco B. Effect of eprosartan and enalapril in the treatment of elderly hypertensive patients: subgroup analysis of a 26-week, double-blind, multicentre study. Curr. Med. Res. Opin., 1999, 15, 9-14.

79. Bahlmann, F.H., De Groot, K., Mueller, O., Hertel, B., Haller, II. and Fliser, D. (2005) Stimulation of endothelial progenitor cells: a new putative therapeutic effect of angiotensin II receptor antagonists. Hypertension 45: 526-529

80. Barone F., Chandra S., Nelson A. et al. Eprosartan reduces cardiomyopathy, improves ultrasound and MRI indices of cardiac function, improves renal function and eliminates mortality in stroke prone rats. Ninth European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, 11-15 June 1999.

81. Belletti, D.A., Zacker, C. and Wogen, J. (2010) Effect of cardiometabolic risk factors on hypertension management: a cross-sectional study among 28 physician practices in the United States. Cardiovasc Diabetol 9: 7.

82. Bender SR, Devereux RB, Okin PM. Risks of electrocardiography in hypertensive individuals and benefits of treatment-induced regression. Current Cardiovascular Risk Reports 2009; 3: 247-54.

83. Bestehorn, K., Wahle, K. and Kirch, W. (2008) Stroke risk screening of adults with hypertension: prospective cross-sectional study in primary care. Clin Drug Investig 28: 281-289

84.Blood pressure control: time for action/ P. Lantelme // Arch Cardiovasc Dis. - 2009.-Vol. 102(6-7).-P. 465-467.

85.Blood pressure reduction, persistence and costs in the evaluation of antihypertensive drug treatment—a review/ P. Bramlage, J.Hasford// Cardiovasc Diabetol. - 2009. -Vol.27.- P.8-18.

86. Bottorff M., Tenero D. Pharmacokinetics of eprosartan in healthy subjects, patients with hypertension, and special populations. Pharmacotherapy, 1999, 19 (4, pt. 2), 73S-78S.

87. Bramlage P, Hasford J. Blood pressure reduction, persistence and costs in the evaluation of antihypertensive drug treatment - a review. Cardiovasc Diabetol 2009; 27: 8-18.

88.Bramlage P., Hasford J. Blood pressure reduction, persistence and costs in the evaluation of antihypertensive drug treatment—a review// Cardiovasc Diabetol. - 2009. -Vol.27.- P.8-18.

89.Bramlage, P. Wolf, WP, Stuhr T. Fronk E.M., Erdlenbruch, W., Ketelhut, P. et al. (2010a) Effectiveness and tolerability of a fixed-dose combination of olmesartan and amlodipine in clinical practice. Vase Health Risk Manag 6: 803-811.

90.Bramlage, P. Wolf, WP. Fronk, EM, Stuhr, T., Erdlenbruch, W., Wasem, J. et al. Improving quality of life in hypertension management using a fixed-

dose combination of olmesartan and amlodipine in primary care. Expert Opin Pharmacother 11: 2779-2790.

91.Brooks D., Ohlstein E., Ruffolo R. Pharmacology of eprosartan - an angiotensin II receptor antagonist: exploring hypothesis from clinical trials. Am. Heart J., 1999, 138, S247-S251.

92.Chobanian A.V., Bakris G.L., Black II.R. et al Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.// Hypertension. - 2003. - Vol.42. -P. 1206-1252.

93.Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003; 42: 1206-1252.

94.Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-72.).

95.Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: The JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-2572.;

96.Chrysant, S.G., Melino, M., Fernandez, V., Lee, J., and Heyrman, R. (2010b) Efficacy and safety of combination olmesartan medoxomil (Om)+amlodipine besylate (Aml)+hydrochlorothiazide (HCTZ) in patients with hypertension: analysis by age and gender. J Clin Hypertens (Greenwich) 12: A30-A31.

97.Chrysant, S.G., Melino, M., Karki, S., Lee, J. and Heyrman, R. (2008) The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: coach, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther 30: 587-604

98.Cockroft DW, Gault MM. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine Nephron 1976; 16:31 -41

99.Compliance with the treatment of hypertension: the potential of combination therapy/ S. Erdine // J Clin Hypertens (Greenwich). - 2010 -Vol.12(1). - P.40-46.

100. Crowley SD, Gurley SB, Herrera MJ, et al. Angiotensin II causes hypertension and cardiac hypertrophy through its receptors in the kidney. Proc Natl Acad Sci U S A 2006;103:17985-17990.

101. Cuspidi C, Muiesan ML, Valagussa L. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study. J Hypertens 2002; 20 (11): 2293-300.

102. Dahlof B, Devereux RB, Kjelddsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the LIFE study: a randomized trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003

103. Dahlof Б., Деверо, RB, Kjeldsen, SE, Юлия С., Биверс, Г. Де Faire, У. et al. (2002) Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 359: 995-1003.

104. De Gasparo M., Levens N. Does blockade of angiotensin II receptors offer clinical benefits over inhibition of angioten-converting enzyme? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

105. De La Sierra, A. (2009) Efficacy of olmesartan medoxomil/amlodipine (Olm/Aml) plus amlodipine (Ami) in age defined

subgroups of moderate-to-severe hypertensive patients. J Hypertens 27(Suppl. 4): S131

106. De Simone G., Devereux R.B., Koren M.J. et al. Methods for detection of left ventricular hypertrophy: application to hypertensive heart disease//Eur. Heart J. - 1993. - Vol. 14(Suppl. D).-P. 8-15.

107. Devereux R.B., Dahlof B., Gerdts E. et al. Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial // Circulation.-2004.-Vol. 110.-P. 1456-1462.

108. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiography determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method. Circulation. 1977; 55: 613-618.

109. Dezii CM. A retrospective study of persistence with single-pill combination therapy vs concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag Care 2009; 1: 2-6.

110. Diet F., Pratt R.E., Berry G.J. et al. Increased accumulation of tissue ACE in human atherosclerotic coronary artery disease // Circulation. - 1996. -Vol. 94.-P. 2756-2767.

111. Dtising R. Optimizing blood pressure control through the use of fixed combinations.Vase Health Risk Manag 2010; 25 (6): 321-5.

112. Dzau V. The renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. Arch Inter Med. 1993; 153:937-42.

113. Dzau V., Sasamura H.,Hein L. Heterogenity of angiotensin synthetic pathways and receptor subtypes: physiological and pharmacological implications. J Hypertens. 1993; 11 (suppl 3): SI 1-S18.

114. E.H., Brooks D.P., Feuerstein G.Z. et al. Inhibition of sympathetic ourflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan: relationship to differences in prejunctional angiotensin II receptor blockade. Pharmacology. 1997; 55: 244-51.

115. Edwards R., Aiyar N., Ohlstein E. et al. Pharmacological characterization of the nonpeptide angiotensin II receptor antagonist, SK&F 108556. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260, 175-181.

116. Egan B.M., Zhao Y., Neal Axon R. et al US Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension, 1988-2008// JAMA. -2010.- Vol.303. - P.2043-2050.

117. Erdine S. Compliance with the treatment of hypertension: the potential of combination therapy. J Clin Hypertens (Greenwich). - 2010 -Vol.12 (1). - P.40-46.

118. Esler MD, Krum H, Sobotka PA, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010; 376:1903-1909.

119. European Heart Network. European Cardiovascular Disease Statistics. 2008 edition.

120. Fabia, M.J., Abdilla, N., Oltra, R., Fernandez, C. and Redon, J. (2007) Antihypertensive activity of angiotensin II ATI receptor antagonists: a systematic review of studies with 24 h ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens 25: 1327-1336.

121. Fischer M.A., Avorn J. Economic implications of evidence- based prescribing for hypertension: can better care cost less? JAMA 2004; 291: 1850-1856).

122. Fliser, D., Buchholz, K. and Haller, LI. (2004) Antiinflammatory effects of angiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation. Circulation 110: 1103-1107.

123. Furberg C., Herrington D., Psaty B. Are drugs within a class interchangeable? Lancet, 1999, 35, 1202-1204.

124. Ganau A., Saba P.G, Roman M.J. et al. Agein induces left ventricular concentric remodeling in normotensive subjects. J Hypertens 1995; 13: 1818-1822.

125. Garsia P., Maieos A. Evaluation of uric acid excretion and blood pressure in patients with essential hypertension treated with eprosartan and losartan. J. Hypertens., 1998, 16 (Sup-1. 2), S316.

126. Garvas I., Garvas H. Safety and tolerability of eprosartan. Pharmacotherapy, 1999, 19 (4, Pt. 2), 102S-107S.

127. Gavras I., Gavras H. Effects of eprosartan versus enalapril in hypertensive patients on the renin-angiotensin-aldosterone system and safety parameters: results from a 26-week, double-blind, multicentre study. Curr. Med. Res. Opin., 1999, 15 (1), 13-24.

128. Gillespie, MS; EV Kuklina, MD, PhD; PA Briss, MD; NA Blair, MPH; Y Hong, MD, PhD; From Morbidity & Mortality Weekly Report Vital Signs: Prevalence, Treatment, and Control of Hypertension — United States, 1999-2002 and 2005-2008; 2011).

129. Gradman A., Gray J., Maggiacomo F. et al. Evaluation of the novel angiotensin II antagonist, eprosartan, used once daily in patients with systemic hypertension. Clin. Ther. (in press).

130. Gradman AH, Basile JN, Carter BL, et al. Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens 2010; 4: 42-50.

131. Gradman, AH, Basile, JN, Carter, BL, Bakris, GL, Materson, BJ, Black, HR et al . (2010) Combination therapy in hypertension. J Am Soc Hypertens 4: 90-98

132. Grass G., Seravalle G., Cattaneo B. et al. Sympathetic activation in obese normotensive subjects. Hypertension, 1995, 25, 560-563.

133. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011-1053).

134. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society

of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25 (6): 1105-87.

135. Heangerty A, Bund S, Aaikar C. Effects of drug treatment on human resistance arteriole morphology in essential hypertension: direct evidence for structural remodeling of resistance vessels. Lancet 1988; 26: 1209-12.;

m Hedher, Himmelmann A. The efficacy and tolerance of one or two daily doses of eprosartan in essential hypertension. J Hypertens. 1999; 17: 129.

137. Hedner T. Management of hypertension: the advent of a new angiotensin II receptor antagonist. J. Hypertens., 1999, 17 (Suppl. 2), S21-S25.

138. Hedner T., Himmelmann A. on behalf of the Eprosartan Multinational Study Group. The efficacy and tolerance of one or two daily doses of eprosartan inessential hypertension. J. Hypertens., 1999, 17, 129-136.

139. Hedner T., Himmelmann A. The efficacy and tolerance of one and two daily doses of eprosartan in essential hypertension. J. Hypertens., 1999, 17, 129-136.

140. Heidenreich PA, Trogdon JG, Khavjou OA, et al. Forecasting the Future of Cardiovascular Disease in the United States: A Policy Statement from the American Heart Association. Circulation, 2011.

141. Hi liege HL, Fidler V, Diercks GF, van Gilst WH, de Zeeuw D, van Veldhuisen DJ, et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation. 2002; 106: 1777-1782

142. Iacobellis G., Ribaudo M.C., Letoet G. et al. Influence of excess fat on cardiac morphology and function: study in uncomplicated obesity // Obesity Research. - 2002. - Vol. 10. - P. 767-773.

143. Ilson B., Boike S., Martin D. et al. A dose-response study to assess the renal hemodynamic, vascular, and hormonal effects of eprosartan, an

angiotensin II ATI-receptor antagonist, in sodium-depleted healthy men. Clin. Pharmacol. Ther, 1997, 63, 471-481.

144. Ilson BE, Boike SC, Martin DE, et al. A dose-response study to assess the renal hemodynamic, vascular, and hormonal effects of eprosartan, an angiotensin II ATI-receptor antagonist, in sodium-replete healthy men. Clin Pharmacol Ther 1998; 63 (4): 471-81.

145. James P.T., Rigby N., Leach R. The obesity epidemic, metabolic syndrome and future prevention strategies // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehab. - 2004. - Vol. 11. - P. 3-8.

146. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 19: 2022-31.

147. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.I I. Angiotensin II receptor antagonists: A new approach to blockade of the renin-angiotensin system. Am heart J. 1994; 127:1388^01.

148. Kannel W. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham study. Am. J. Hypertens., 2000, 13 (1, Pt. 2), 3S-10S.

149. Kannel, W.B. (1996) Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment. JAMA 275: 1571-1576.

150. Kearney PM, Whelton M Reynolds К et al. Lancet 2005; 365: 21723.), географии и/или экономического развития региона (Ezzati М., Lopez A.D., Rodgers A. Et.al. Selested major risk factors and global and regional burden of disease. Lancet 2002; 360: 1347-1360).

151. Kearney, P.M., Whelton, M., Reynolds, K., Muntner, P., Whelton. P.K. and He, J. (2005) Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 365: 217-223.

152. Kereiakes, D., Chrysant, S.G., Melino, M., Fernandez, V., Lee, J. and Heyrman, R. (2010) Efficacy and safety of combination olmesartan medoxomil (Om)+amlodipine besylate (AmI)+hydrochlorothiazide (HCTZ)

based on severity of hypertension: the Trinity Study. J Clin Hypertens (Greenwich) 12: A37.

153. Klingbeil A.U., Schneider M., Martus P. et al. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension // Amer. J. Med. - 2003. - Vol. 115. - P. 41-46.

154. Kovacs S., Tenero D., Martin D. et al. Pharmacokinetics and protein binding of eprosartan in hemodialysis-dependent patients with end-stage renal disease. Phannacotherapy, 1999, 19 (5), 612-619.

155. Labiös M, Martinez M, Gabriel F et al. Effects of eprosartan on mitochondrial membrane potential and H202 levels in leucocytes in hypertension. J Hum Hypertens 2008; 22 (7): 493-500.

156. Laeis, A. and Ammentorp, B. (2009) Efficacy and tolerability of olmesartan medoxomil/amlodipine (Olm/Aml) by baseline hypertension severity subgroup in patients with moderate to severe hypertension. J Hypertens 27(Suppl. 4): S432.

157. Lantelme P. Blood pressure control: time for action // Arch Cardiovasc Dis. - 2009. - Vol. 102(6-7). - P. 465-467.

158. Lantelme P. Blood pressure control: time for action. Arch Cardiovasc Dis 2009; 102 (6-7): 465-67.

159. Law, M.R., Wald, N.J., Morns, J.K. and Jordan, R.E. (2003) Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 326: 1427.

160. Lee M et al. Presence of baseline prehypertension and risk of incident stroke: A meta-analysis. Neurology 2011 Oct 4; 77:1330.

161. Levine B. Effect of eprosartan and enalapril in the treatment of black hypertensive patients: subgroup analysis of a 26-week, double-blind, multicentre study. Curr. Med. Res. Opin., 1999, 15, 25-32.

162. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et ai. Prognostic implications of echocardiographicaly determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990; 322: 1561-1566.

163. Lieb W., Mayer B., Stritzke J. et al. Association of low-grade urinary albumin excretion with left ventricular hypertrophy in the general population: The MONICA/KORA Augsburg Echocardiography Substudy. Nephrol. Dial. Transplant. 2006; 21(10): 2780-2787

164. Ligtenberg G., Blankestijn P., Oey P. et al. Reduction of sympathetic hyperactivity by enalapril in patients with chronic renal failure. N. Engl. J. Med., 1999,340, 1321-1328.

165. Lindholm L.H., Carlberg B., Samuelsson O. Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A metaanalysis. Lancet 2005;366:1545-53

166. Lonn E, Shaikholeslami R, Yi Q et al. Effects of ramipril on left ventricular mass and function in cardiovascular patients with controlled blood pressure and with preserved left ventricular ejection fraction: a substudy of the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Trial. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 2200-06.

167. Mancia G, Grassi G, Giannattasio C, et al. Sympathetic activation in the pathogenesis of hypertension and progression of organ damage. Hypertension 1999;34:724-728.

168. Mancia G., DiRienzo M., Parati G. et al. Sympathetic activity, BP variability and end organ damage in hypertenstion. J. Human. Hypertens., 1997, suppl. 1, S3-S8.

169. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E., Ambrosioni E., Burnier, M., Kojt(})hjia, MJ et al. (2009) Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 27: 2121-2158.

170. Manda, G., De Backer, G., Dominiczak, A., Cifkova, R., Fagard, R., Germano, G. et al. (2007) 2007 guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 25: 1105-1187.

171. Martin DE, DeCherney GS, Ilson BE et al. Eprosartan, an angiotensin II receptor antagonist, does not affect the pharmacodynamics of glyburide in patients with type II diabetes mellitus. J Clin Pharmacol 1997; 37 (2): 155— 9.

172. Martinez-Martin, F.J., Rodriguez-Rosas, H. and Lopez-Fernandez, J. (2011) Olmesartan plus amlodipine (but not plus hydrochlorothiazide) may improve oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertensive patients with metabolic syndrome. J Hypertens 29 (e-Suppl. A): e388 (PP.326.323).

173. Massie B.M. Analyses of cost effectiveness in the management of essential hypertension: what they can and what they do not teach us. Clin Cardiol 1996; 19(Suppl. 10): 810-816

174. Masuo K., Mikami H., Pgiyara T., Tuck M. Sympathetic hyperactivity preceeds hyperinsulinemia and BP elevation in a young nonobese Japanese population. Am. J. Hypertens., 1997, 10, 77-83.

175. Messerli, F.H. (2002) Vasodilatory edema: a common side effect of antihypertensive therapy. Curr Cardiol Rep 4: 479-482.

176. Milan A, Caserta MA, Avenatti E et al. Anti-hypertensive drugs and left ventricular hypertrophy: a clinical update. Intern Emerg Med 2010; 5 (6): 469-79.

177. Munakata M., Nunokawa T., Yoshinaga K. et al. Brachial-ankle pulse wave velocity is an independent risk factor for microalbuminuria in patients with essential hypertension - a Japanese trial on the prognostic implication of pulse wave velocity (J-TOPP). Hypertens. Res. 2006; 29(7): 515 -521)

178. Nicodeme R., Albessard A., Amar J. et al Poor blood pressure control in general practice: in search of explanations/.// Arch Cardiovasc Dis. -2009. - Vol. 102(6-7). - P.477-483.

179. Ohlstein E., Brooks D., Ferstein G., Ruffolo R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but no losartan, valsartan or irbesartan: relationship to differencies in prejunctional angiotensin II receptor blockade. Pharmacology, 1997, 55, 244-251.

180. Okin PM, Devereux RB, Gerdts E et al. LIFE study Investigators. Impact of diabetes mellitus on regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy and the prediction of outcome during anthyipertensive therapy: the Losartan Intervention For Endpoint (LIFE) Reduction in Hypertension study. Circulation 2006; 113 (12): 1588-96.

181. Okin PM, Devereux RB, Jern S et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy by losartan versus atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint reduction in Hypertension (LIFE) Study. Circulation 2003; 108: 684-90.

182. Okin PM, Devereux RB, Jern S et al., for the LIFE Study Investigators. Regression of Electrocardiographic Left Ventricular Hypertrophy During Antihypertensive Treatment and the Prediction of Major Cardiovascular Events. JAMA 2004; 292: 2343-9.

183. Okin PM, Gerdts E, Kjeldsen SE et al. Losartan Intervention For Endpoint (LIFE) Reduction in Hypertension study Investigators. Gender differences in regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertrnsive therapy. Hypertension 2008; 52 (1): 100-6.

184. Oparil S. Newly emerging pharmacological differencies in angiotensin II receptor blockers. Am. J. Hypertens., 2000, 13 (1, Pt. 2), 18S-24S.

185. Oparil, S., Lee, J., Karki, S. and Melino, M. (2009) Subgroup analyses of an efficacy and safety study of concomitant administration of amlodipine

besylate and olmesartan medoxomil: evaluation by baseline hypertension stage and prior antihypertensive medication use. J Cardiovasc Pharmacol 54: 427-436.

186. Oparil, S., Melino, M., Lee, J., Fernandez, V. and Heyrman, R. (2010b) Triple therapy with olmesartan medoxomil, amlodipine besylate, and hydrochlorothiazide in adult patients with hypertension: the Trinity Multicenter, Randomized, Double-Blind, 12-Week, Parallel-Group Study. Clin Ther 32: 1252-1269.

187. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specific compepitive antagonist of the vascular action of angiotensin II. Cirs Res. 1971; 29: 664-12.

188. Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, Ventura G, Iacopino S, Scozzafava A, Ferraro A, Chello M, Mastroroberto P, Verdecchia P, et al: Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. Circulation 2001, 104(2): 191—196.

189. Philipp T, Glazer RD, Wernsing M et al. Initial combination therapy with amlodipine/valsartan compared with monotherapy in the treatment of hypertension. J Am Soc Hypertens. 2011.

190. Pool JL, Glazer R, Crikelair N et al. The role of baseline blood pressure in guiding treatment choice: a secondary analysis of the use of valsartan/hydrochlorothiazide as initial therapy in hypertensive adults in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Drug Investig 2009; 29 (12): 791-802.

191. Prince D., De'Oliveira J. et al. Renal hemodynamic response to an angiotensin II antagonist, eprosartan, in healthy men. Hypertension, 1997, 30, 240-246.

192. PROGRESS Collaborative Study Group. Randomised trial of perindopril based blood pressure-lowering regimen among 6108 individuals

with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 103341.

193. R., Kazierad D., Tenero D. A review of eprosartan pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interaction studies. Pharmacotherapy, 1999, 19 (4, Pt. 2), 79S-85S.

194. Ram CV. Angiotensin blockade with eprosartan: vascular and functional implications. Curr Med Res Opin 2007; 23 (5): 5-11.

195. Ritz E. New approaches to pathogenesis and management of hypertension. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4:1886-1889.

196. Rubinshtein R, Kuvin JT, Soffler M, Lennon RJ, Lavi S, Nelson RE, Pumper GM, Lerman LO, Lerman A: Assessment of endothelial function by non-invasive peripheral arterial tonometry predicts late cardiovascular adverse events. Eur Heart J 2010, 31 (9): 1142-1148.

197. Schiffrin E, Deng L, Larochelle P. Effect of beta-blocker or a converting enzyme inhibitor on resistance arteries in essential hypertension. Hypertens 1994; 23: 83-91.

198. Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al. Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension. N Engl J Med 2009;361:932-934

199. Schmieder, R.E. and Bohm, M. (2011) Efficacy and safety of olmesartan medoxomil plus amlodipine in age, gender and hypertension severity defined subgroups of hypertensive patients. J Hum Hypertens 25: 354-363.

200. Sega K. Efficacy and safety of eprosartan in severe hypertension. Blood Pressure, 1999, 8, 114-121.

201. Serap Erdine, MD Blood Pressure Lowering and Beyond in Special Populations 2012;6( 1 ):31 -44

202. Shibasaki Y., Masaki H., Nishiue T., Nishikawa M., Matsubara H. et al. Angiotensin II Type 1 Receptor Antagonist, Losartan, Causes Regression

of Left Ventricular Hypertrophy in End-Stage Renal Disease // Nephron. — 2002. — Vol. 90 (3). — P. 256-261.

203. Sica D., Hollenberg N. The renal profile of eprosartan. Pharmacotherapy, 1999, 19 (4, Pt. 2), 86S-94S.

204. Sigare H.M., Carei R.M. The subtype-2 (AT2) angiotensin receptor regulates renal cyclic guanosine 3', 5'-monophosphate and ATI receptor-mediated prostaglandin E2 production in conscious rats. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

205. Sihm I, Schroeder AP, Aalkjaer C et al. Normalization of structural cardiovascular changes during antihypertensive treatment with a regimen based on the ACE-Inhibitor perindopril. Blood Pressure 1995; 4: 241-8.

206. Smith, R.D., Yokoyama, H., Averill, D.B., Schiffrin, E.L. and Ferrario, C.M. (2008) Reversal of vascular hypertrophy in hypertensive patients through blockade of angiotensin II Receptors. J Am Soc Hypertens 2: 165-172.

207. Steiner JF, Ho PM, Beaty BL, et al. Sociodemographic and clinical characteristics are not clinically useful predictors of refill adherence in patients with hypertension. Circ Cardiovasc Qual 0utcomes.2009; 2:451457.

208. Stumpe K. Agabiti-Rosei 3. 3enHHCKH, T. Schremmer ,2,. UJojibije ^mc. Laeis, n. h ,qp. (2007) Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) Study. Ther Adv Cardiovasc Dis 1: 97-106.

209. T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotensin receptors and their reseptors. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

210. Tarride J.-E., Morgan L., DesMeules M. et.al. A review of the cost of cardiovascular disease. Canadial J Cardiol 2009; 25: 195-202

211. Tedeschi-Reiner E, Strozzi M, Skoric B, Reiner Z, Relation of atherosclerotic changes in rational arteries to the extent of coronary artery disease. Am J Cardiol 2005; 96: 1107-1109.

212. Tenero D., Martin D., Chaplsky M. et al. Effect of hepatic disease on the pharmacokinetics and plasma protein binding of eprosartan. Pharmacotherapy, 1998, 18,42-50.

213. Tenero D., Martin D., Miller A. et al. Effect of age and gender on the pharmacokinetics of eprosartan. Br. J. Clin. Pharmacol., 1998, 46, 267-270.

214. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 2002; 288: 2981-97.

215. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007, 25: 1105-1187.

216. Toba, H., Nakagawa, Y., Miki, S., Shimizu, T., Yoshimura, A., Inoue, R. et al (2005) Calcium channel blockades exhibit anti-inflammatory and antioxidative effects by augmentation of endothelial nitric oxide synthase and the inhibition of angiotensin converting enzyme in the N(G)-nitro-L-arginine methyl ester-induced hypertensive rat aorta: vasoprotective effects beyond the blood pressure-lowering effects of amlodipine and manidipine. Hypertens Res 28: 689-700.

217. Turgan, N., Habif, S., Kabaroglu, CG, Mutaf, I., Ozmen, D., Bayindir, O. et al (2003) Effects of the calcium channel blocker amlodipine on serum and aortic cholesterol, lipid peroxidation, antioxidant status and aortic histology in cholesterol-fed rabbits. J Biomed Sci 10: 65-72.

218. Ueng KC, Lin LC, Voon WC et al. An eight-week, multicenter, randomized, double-blind study to evaluate the efficacy and tolerability of fixed-dose amlodipine/benazepril combination in comparison with amlodipine as first-line therapy in Chinese patients with mild to moderate hypertension. Blood Press 2008; 1: 24-31.

219. Unger T. Blood pressure lowering and rennin angiotensin system blockade. J.Hypertens, Vol.21, suppl. 6, 2003, p. S3-7

220. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Angiotensin receptors. J Hypertens. 1996; 14 (suppl 5): S95-S103.

221. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. Cellular localization and regional distribution of an angiotension II-forming chymase in the heart. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

222. US Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension, 1988-2008/ B.M. Egan, Y. Zhao, R. Neal Axon et al.// JAMA. - 2010. - Vol.303. - P.2043-2050.

223. Vakili BA, Okin PM, Devereux RB et al. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. Am Heart J 2001 ; 141: 334-41.

224. Verdecchia P, Sleight P, Mancia G et al. Effects of telmisartan, ramipril, and their combination on left ventricular hypertrophy in individuals at high vascular risk in the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial and the Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease. Circulation 2009; 120: 1380-9.

225. Verdecchia P., Angeli F., Borgioni C. et al. Changes in cardiovascular risk by reduction of left ventricular mass in hypertension: a meta-analysis // Amer. J. Hypertension. - 2003. - Vol. 16. - P. 11.

226. Wachte 11 K., Palmieri V., Olsen M.H. et al. Urine albumin/creatinine ratio and echocardiographic left ventricular structure and function in hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy:

the LIFE study. Losartan Intervention for Endpoint Reduction. Am. Heart J. 2002; 143(2): 319-326

227. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med. 2009; 122:290-300.

228. Ward K., Sparrow D., Landsberg L. et al. Influence of insulin sympathetic nerovus system activity and obesity on BP: the normative aging study. J. Hypertens., 1996, 14 (3), 310-308.

229. Weber M. Clinical efficacy of eprosartan. Pharmacotherapy, 1999, 19 (4, Pt. 2), 95S-101S.

230. Weir, MR, Hsueh, WA, Nesbitt, SD, Littlejohn, TJ, III, Graff, A., Shojaee, A. et al . (2011) A titrate-to-goal study of switching patients uncontrolled on antihypertensive monotherapy to fixed-dose combinations of amlodipine and olmesartan medoxomil +/- hydrochlorothiazide. J Clin Hypertension 13: 404-412.

231. Weycker D, Edelsberg J, Vincze G, et al. Blood pressure control in patients initiating antihypertensive therapy. Ann Pharmacother 2008; 42:169-176.

232. White H. et al, Comparison of office and ambulatory blood pressure measurement to assess the angiotensin II receptor antagonist eprosartan. Blood Press. Monitoring, 1996, 1, 45-50.

233. Wolf-Maer K.C.,Cuper P.S., Banegas JR, Giampaoli S, Hense HW, Joffres M, и др. Распространенность гипертонии и кровяное давление в 6 европейских странах, Канаде и Соединенных Штатах JAMA 2003; 289: 2363-9).

234. Yang, W., Chang, J., Kahler, KH, Fellers, Т., Orloff, J., Wu, EQ et al. (2010) Evaluation of compliance and health care utilization in patients treated with single pill vs. free combination antihypertensives. Curr Med Res Opin 26: 2065-2076.

235. Yusuf, S., Teo, KK, Pogue, J., Dyal, L., Copland, I., Schumacher, II. et al. (2008) Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 358: 1547-1559.

236. Zidek W. Preventing end-organ damage in hypertension. What is the significance of the VALUE Study for general practice? MMW Fortschr Med 2004; 8: 27-8.

237. Ziesche, R., Petkov, V., Lambers, C., Erne, P. and Block, L.H. (2004) The calcium channel blocker amlodipine exerts its anti-proliferative action via P21 (WAF1/CIP1) gene activation. FASEB J 18: 1516-1523.