Фармако-токсикологические свойства и эффективность применения препарата азитронит при болезнях органов дыхания у телят тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.01, кандидат наук Осянина, Марина Николаевна

• Осянина, Марина Николаевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Осянина, Марина Николаевна

Оглавление

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1 Болезни органов дыхания у телят (этиология, патогенез, клинические признаки)

1.2 Терапия болезней органов дыхания у телят

1.3 Характеристика действующего вещества препарата Азитронит

Глава II. Собственные исследования

2.1 Материалы и методы исследований

2.2 Результаты исследований

2.2.1 Определение острой и подострой токсичности препарата Азитронит на белых мышах и крысах

2.2.2 Морфологические исследования

2.2.3 Определение раздражающего действия и аллергизирующих свойств препарата Азитронит

2.2.4 Исследование переносимости препарата Азитронит на телятах

2.2.5 Разработка метода определения действующего вещества препарата Азитронит в плазме крови и тканях телят

2.2.6 Исследование фармакокинетики действующего вещества препарата Азитронит в образцах плазмы крови телят

2.2.7 Анализ содержания действующего вещества препарата Азитронит в образцах органов и тканей телят

2.2.8 Эффективность применения препарата Азитронит при лечении болезней органов дыхания телят

2.2.8.1 Определение оптимального режима дозирования Азитронита при лечении острой катаральной бронхопневмонии телят

2.2.8.2 Результаты изучения терапевтической эффективности Азитронита при подострой бронхопневмонии телят

2.2.8.3 Результаты изучения терапевтической эффективности Азитронита при хронической бронхопневмонии телят

2.2.8.4 Результаты изучения терапевтической эффективности Азитронита при остром трахеобронхите

2.2.8.5 Результаты изучения терапевтической эффективности Азитронита при остром бронхите телят

2.2.8.6 Результаты изучения терапевтической эффективности Азитронита при гнойно-катаральной пневмонии, осложненных гастроэнтеритом

Обсуждение

Выводы

Практические предложения

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармако-токсикологические свойства и эффективность применения препарата азитронит при болезнях органов дыхания у телят»

Введение

Актуальность темы. В настоящее время в животноводческой отрасли значительная роль отводится скотоводству. Тормозом для повышения продуктивности и сохранности молодняка животных являются болезни, в результате которых возникают наибольшие экономические потери в период выращивания телят.

Дальнейшее развитие животноводства требует разработки и внедрения в практику более эффективных и безопасных лекарственных препаратов для ветеринарного применения, в том числе и для лечения болезней органов дыхания молодняка крупного рогатого скота.

Данные литературных источников указывают на то, что болезни органов дыхания занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваемости молодняка и существенно ограничивают рост поголовья и продуктивность крупного рогатого скота [4].

Уровень заболеваемости органов дыхания на территории Российской Федерации зависит от региона, сопутствующих климатических условий, технологии содержания, кормления животных и составляет от 30 до 70%, при этом летальность может достигать 9,7-30,6% [5]. По сведениям литературы [63], болезни органов дыхания регистрируются у 11% поголовья скота, что составляет 25% от всего заболевшего крупного рогатого скота. При этом потери могут соствлять до 40% от числа заболевших животных, с учетом гибели и вынужденного убоя [3]. Болезни органов дыхания у телят проявляются в форме бронхитов, бронхопневмонии, плевритов и т.д. Наиболее часто среди заболеваний дыхательной системы встречаются бронхопневмонии различной этиологии [2].

Несвоевременная и неправильная выпойка молозива, несбалансированное и неполноценное кормление, нарушение условий содержания, сырость, сквозняки и другие изменения микроклимата в родильных отделениях и телятниках приводят к возникновению различных болезней органов дыхания молодняка. В этиопатогенезе этих болезней основную роль играют незаразные болезни,

инфекционные и др. При изменении внешней среды и понижении устойчивости организма условно патогенная микрофлора становится патогенной, что может стать причиной развития патологического процесса. Все это, в конечном итоге, при отсутствии адекватного лечения, приводит к гибели молодняка [1, 6, 8, 9, 14, 20,24,30,38,55].

На сегодняшний день для лечения болезней органов дыхания молодняка предложены различные схемы и большое количество фармакологических средств, включая антибиотики, сульфаниламиды, фторхинолоны и др [3].

Общим недостатком антимикробных средств является то, что длительное применение одних и тех же препаратов приводит к появлению большого числа устойчивых штаммов микроорганизмов, и тем самым к снижению их лечебной эффективности, что в свою очередь усложняет и удорожает процесс лечения [23].

В этой связи изыскание новых резервных антибактериальных препаратов имеет важное практическое значение в ветеринарной практике.

Для внедрения любого нового препарата в ветеринарную практику необходимо проведение научно-исследовательских работ по выявлению общетоксических свойств препарата, фармакокинетики действующего вещества в организме животных для установления научно - обоснованных доз препарата, кратности его введения, разработки наиболее рациональных схем применения при различных болезнях животных.

Одним из важнейших направлений исследований является обеспечение безопасности животноводческой продукции для потребителя. В связи с этим актуальными остаются вопросы разработки методов определения остаточных количеств антибиотиков в органах и тканях животных. Такие исследования особенно необходимы при создании нового класса антибактериальных препаратов, которые ранее не применялись в ветеринарии и на сегодняшний день не имеют аналогов.

Компанией ООО «НИТА-ФАРМ», г. Саратов был разработан оригинальный инъекционный антибактериальный препарат широкого спектра действия на

основе азитромицина, являющегося представителем новой подгруппы макролидных антибиотиков - азалидов.

Степень разработанности темы. В настоящее время фрагмент выполненной работы был одобрен экспертным советом и препарат рекомендован к регистрации в Российской Федерации для лечения болезней бактериальной этиологии у крупного и мелкого рогатого скота и свиней.

Цель и задачи исследований. Изучить и внедрить в ветеринарную практику новый антибактериальный препарат Азитронит на основе азитромицина для лечения болезней дыхательной системы у телят.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

- определить острую и подострую токсичность препарата на лабораторных животных при пероралыюм и внутримышечном введении;

- изучить раздражающее действие препарата на кожный покров и конъюнктиву кроликов и выявить возможные аллергизирующие свойства препарата на мышах и морских свинках;

- изучить подострую токсичность препарата на телятах;

- разработать метод ВЭЖХ с масс-спектрометрическим определением действующего вещества в биосубстратах;

- изучить фармакокинетику азитромицина в организме телят, чтобы научно обосновать схемы и оптимальные дозировки препарата для лечения болезней дыхательной системы у телят;

- определить наличие остаточных количеств азитромицина в органах и тканях телят после курсового применения препарата;

- изучить клинические проявления болезней дыхательной системы у телят и определить терапевтическую эффективность препарата при данной патологии у молодняка крупного рогатого скота.

Научная новизна работы. Впервые дана фармако - токсикологическая характеристика лекарственного препарата Азитронит для лечения болезней дыхательной системы у телят. Определены параметры острой и подострой

токсичности, раздражающего, аллергизирующего действия препарата на лабораторных животных. Изучена токсичность повышенных доз препарата на телятах. Разработан метод ВЭЖХ с масс-спектрометрическим определением действующего вещества в органах и тканях телят.

Изучена фармакокинетика действующего вещества препарата Азитронит в организме телят после однократного внутримышечного введения. Установлены сроки возможного использования мяса и субпродуктов для пищевых целей после курсового применения данного препарата. Научно обоснованы оптимальные терапевтические дозы и схемы применения препарата для лечения болезней дыхательной системы у телят.

Теоретическая и практическая значимость работы. Для лечения болезней дыхательной системы у телят рекомендован новый препарат Азитронит на основе азитромицина. Разработана методика определения остаточных количеств азитромицина в органах и тканях животных с использованием метода ВЭЖХ с масс-спектрометрическим определением. Данные по исследованию фармако-токсикологических свойств, терапевтической эффективности и фармакокинетики легли в основу разработки нормативных документов (ТУ и инструкции по применению лекарственного препарата Азитронит).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- результаты изучения фармако - токсикологических свойств препарата на лабораторных животных и телятах;

- результаты разработки метода ВЭЖХ с масс-спектрометрическим определением действующего вещества в органах и тканях телят;

—результаты изучения фармакокинетики азитромицина и определение его остаточных количеств в органах и тканях телят;

—результаты изучения терапевтической эффективности препарата при лечении болезней органов дыхания у телят.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на XXII международной научной конференции студентов

и молодых ученых «Живые системы и биологическая безопасность населения», г. Москва (2015 год), 5-ая Международная научно-практическая конференция «Ветеринария-2014», г. Кемер.

Личный вклад соискателя. Основные результаты исследований проведены автором самостоятельно. Статьи, написанные в соавторстве, включают более 80% материалов диссертационной работы. Соавторы не возражают в использовании результатов совместных исследований (справки предоставлены в диссертационный совет).

Публикации результатов исследований. По теме диссертации опубликованы 3 печатных работы в изданиях, входящих в перечень ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 132 страницах компьютерного текста и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, собственных исследований, обсуждения, выводов, практических предложений, списка литературы и приложения. Список литературы включает 181 источник, в том числе 97 отечественных и 84 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 12 рисунками и 8 графиками.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Респираторные болезни телят

Массовые болезни органов дыхания телят существенно ограничивают возможности развития животноводства в Российской Федерации, являясь серьезной проблемой ветеринарной медицины.

По опубликованным данным, болезни органов дыхания занимают второе место после желудочно-кишечной патологии молодняка [28].

Основной экономический ущерб от болезней животных складывается из падежа, вынужденного убоя, потери продуктивности, повышении затрат корма и медикаментов на выращивание и лечение животных [3].

По данным разных авторов летальность и вынужденный убой телят от патологических процессов в органах дыхания составляют от 5 до 90%, причем ведущее место среди таких патологических процессов принадлежит бронхопневмонии [7, 12, 13].

Нарушение условий содержания животных, наличие сквозняков и сырости в телятниках и родильных отделениях, несбалансированный рацион приводят к снижению иммунного статуса телят. На фоне ослабленного иммунитета патогенные и условно-патогенные микроорганизмы, находящиеся в организме животных в латентном состоянии, приобретают вирулентные свойства, что значительно осложняет течение заболевания и при отсутствии адекватного лечения может привести к гибели животных [1, 6, 8, 10, 26, 32, 41, 105].

Из пораженных очагов в легких, трахеальной и бронхиальной слизи у большинства заболевших и павших животных чаще всего изолируют следующих представителей бактериальной флоры: Streptococcus pneumonia, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pasteurella multocida, Pseudomonas aeruginosa, а также различных возбудителей вирусной природы, принадлежащих к высокопатогенным латентным семействам Herpesviridae, Adenoviridae, Paramyxoviridae и др. [15,18,21,29, 45,54, 111, 115].

В последние десятилетия частота смешанных форм заболеваний крупного рогатого скота существенно возросла. Развитие патологического процесса в этом случае обусловлено одновременным или последовательным воздействием на макроорганизм двух или более инфекционных агентов (вирусов, бактерий, микоплазм, хламидий, риккетсий, грибков, бактерий и простейших) [10, 28].

Респираторные заболевания проявляются у телят в форме бронхитов, трахеобронхитов, плевритов, но наиболее часто среди патологий дыхательной системы встречаются бронхопневмонии [25]. Патологический процесс, начинаясь в одном локусе, достаточно быстро распространяется на функционально связанные с этим локусом органы, вследствие чего ветеринарные специалисты обычно имеют дело с системным заболеванием. Например, трахеит обычно сопровождается бронхитом (трахеобронхит), который в свою очередь переходит в бронхопневмонию [46].

Бронхит - это воспаление слизистой оболочки и подслизистой ткани бронхов. Чаще бронхитом болеют молодые, старые и ослабленные животные. По течению различают острые и хронические бронхиты, по поражению бронхов -макробронхиты, когда воспалительный процесс локализуется в крупных бронхах, микробронхиты, когда в процесс вовлекаются мелкие бронхи, и диффузный, когда воспаление распространяется вдоль всего бронхиального дерева. По характеру воспаления бронхиты подразделяют на катаральные, гнойные, геморрагические и фибринозные. По степени поражения бронхиальной стенки бронхиты подразделяют на эндобронхиты (когда процесс локализуется в слизистой оболочке и подслизистом слое) и перибронхиты (поражаются наружные слои бронхиальной стенки и серозный покров) [50, 57, 60, 176].

При отсутствии своевременного лечения бронхит обычно переходит в бронхопневмонию. Бронхопневмония - это заболевание, характеризующееся воспалением бронхов и лёгких, скоплением в бронхах и альвеолах экссудата, состоящего из большого количества слизи, отторгнутой эпителиальными клетками слизистой оболочки, лейкоцитов, выключением поражённых участков

из дыхательной функции, расстройством кровообращения и газообмена с нарастающей дыхательной недостаточностью и интоксикацией организма [4, 6].

Регистрируется бронхопневмония преимущественно у молодых животных. Болезнь возникает обычно в зимне-весенний и летний сезоны. Зимне-весенняя вспышка чаще начинается в феврале, максимальное количество больных животных и их гибель наблюдается с марта по апрель. Болеют преимущественно телята от 2-недельного до 4-месячного возраста. В период летней вспышки заболевают телята в возрасте 2-3 месяцев и даже 4 месяцев [87].

Бронхопневмонию рассматривают не только как местный воспалительный процесс с локализацией в легких, но и как общее заболевание, проявляющееся нарушением функционирования всех органов и систем организма вследствие недостаточного поступления в ткани кислорода и интоксикации [88].

По своему происхождению бронхопневмонии, как и бронхиты, подразделяют на первичные и вторичные.

Первичные бронхопневмонии обычно возникают вследствие воздействия неблагоприятных факторов внешней среды и нарушения санитарно-гигиенического режима содержания [8, 41].

Вторичные бронхопневмонии наблюдаются при ряде инфекционных заболеваний и осложняют течение патологического процесса в других органах и системах.

При остром течении болезни вначале поражаются, как правило, поверхностно лежащие дольки легких. Как указывают большинство авторов, основными клиническими признаками острой бронхопневмонии являются: лихорадка с повышением температуры тела на 1-2 °С, вялость, напряженное дыхание, смешанная одышка, отечность слизистой носовой полости и трахеи, серозно-катаралыюе или катаральное истечение из носовых отверстий, выделение во время кашля катарального экссудата, хрипы в грудной клетке, глубокий кашель. В начальных стадиях бронхопневмонии и при остром ее течении в верхушечных и сердечных долях обнаруживают множественные дольковые

поражения в виде пневмонических очажков, расположенных поверхностно или в толще легкого [63, 110].

Подострая бронхопневмония характеризуется более затяжным течением и более длительной лихорадкой.

Для хронических бронхопневмоний характерно длительное течение, часто с периодами обострений и затуханий. Клиническая картина в таких случаях обычно не характерна, животные отстают в развитии, у них снижен аппетит, наблюдается потеря массы. В зависимости от длительности процесса, в результате слияния дольковых поражений часто обнаруживаются плеврит, перикардит [99, 100, 113].

1.2 Терапия болезней органов дыхания телят

Учитывая полиэтиологическую структуру заболеваний органов дыхания телят, для лечения следует использовать антибактериальные препараты широкого спектра действия, так как типирование возбудителя заболевания требует специальных методов исследования, недоступных специалистам на местах [44].

Важным фактором при выборе антибактериального препарата является активность его в отношении внутриклеточных возбудителей - микоплазм и хламидий.

В настоящее время наиболее эффективными в отношении возбудителей пневмоний являются фторхинолоны и макролиды [3]. Максимальную активность в отношении гемолитических стрепто - и стафилококков проявляет энрофлоксацин (МПК 0,05-0,38 мкг/мл). При гнойно-катаральных бронхопневмониях показаны внутритрахеальные введения стерильных растворов антибиотиков или сульфаниламидов. Растворы антибиотиков или сульфаниламидов назначают 1-2 раза в сутки в течение 3-5 дней [31].

Для лечения животных, больных бронхопневмонией, в настоящее время широко используются многочисленные антибактериальные препараты. Создано их большое количество и выпускаются новые модификации [85].

Так, например, терапевтическая эффективность комплексного препарата на основе флолфеникола и доксициклина в дозе 1,0 мл/7,5 кг массы животного, один

раз в сутки, в течение 5-7 дней при бронхопневмонии телят составила 92,3-100%

[3].

Рядом авторов установлена лечебная эффективность левоксида (препарата на основе левомицетина, окситетрациклина гидрохлорида, полиэтиленоксида) при бронхопневмонии у телят на уровне 94,1% [94].

Имеются данные о высокой эффективности препарата на основе тилмикозина фосфата при бронхопневмонии телят в дозе 12,5 мг/кг массы тела животного, 2 раза в день, в течение 5 суток, при оральном применении индивидуальным способом [61].

Окситетрациклин также имеет высокий лечебный эффект при применении животным с поражениями легочного тракта и носовых путей [49].

Несмотря ira широкий спектр различных химиотерапевтических препаратов, проблема заболеваемости телят респираторными инфекциями по-прежнему не решена. К любому антибактериальному средству со временем развивается привыкание микроорганизмов, что требует повышения доз или изменения схем лечения.

Скорость развития и степень выраженности устойчивости связаны также с видом и даже штаммом возбудителя. Наиболее быстро и часто резистентность к антибактериальным препаратам возникает у стафилококков, эшерихий, сальмонелл, синегнойной палочки. [108]. Наиболее распространенным механизмом резистентности является инактивация антибиотиков энзимами, изменения структуры чувствительных к действию антибиотиков органелл в микробной клетке, формирование «обходного пути» метаболизма и снижение проницаемости микробной стенки. Резистентность может быть как наследуемым видовым признаком, так и приобретенным. Важную роль в распространении генов резистентности играют хромасомные мутации и R-плазмиды [140].

Одним из путей решения данной проблемы является разработка и внедрение в ветеринарную практику новых соединений, к которым у микроорганизмов еще не сформировались механизмы устойчивости.

К числу препаратов, способных оказывать положительное влияние на устранение патологического процесса в респираторных органах, относится азитромицин. Он применяется в медицинской практике для лечения органов дыхания, но пока еще не нашел широкого практического применения в лечении респираторных болезней телят.

1.3 Характеристика действующего вещества препарата Азитронит

Происхождение азитромищша

Азитромицин является полусинтетическим антибиотиком, первым представителем подкласса азалидов, несколько отличающихся по структуре от классических макролидов [20].

История рождения класса макролидных антибиотиков начинается с 1952-го года, когда из культуры Streptomyces erythreus, полученной из образцов почвы филиппинского острова Рагау, был выделен эритромицин, который с успехом применялся в течение многих лет при инфекциях кожи и мягких тканей, дыхательных путей и др. Однако низкая биодоступность эритромицина при приеме его внутрь, большое число нежелательных явлений, быстрая элиминация, требующая частого повторного приема препарата, с одной стороны, и осознание клинического значения в патологии человека таких возбудителей, как Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamydophila spp., Campylobacter spp. и других внутриклеточных патогенов - с другой, послужили толчком к созданию новых препаратов с более высокой кислотоустойчивостыо, биодоступностью, привлекательным профилем безопасности и широким спектром антимикробного действия [86, 107].

В настоящее время известно более 20 макролидных антибиотиков и их производных, из которых 11 разрешены к клиническому применению на территории Российской Федерации.

По происхождению макролиды подразделяются на природные, полусинтетические и пролекарства. Основу всех макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими

углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода макролидные антибиотики подразделяются на 14-членные (природные - эритромицин, олеандомицин; полусинтетические - кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), 15-членные (азалиды) - азитромицин (полусинтетический препарат) и 16-членные (природные - спирамицин, джозамицин, мидекамицин; полусинтетические - рокитамицин, мидекамицина ацетат). Пролекарства представляют собой эфиры, соли и соли эфиров природных макролидов, характеризующиеся большей кислотоустойчивостыо и, соответственно, более высокой биодоступностыо при приеме внутрь по сравнению с исходными продуктами, выпускаемыми в виде оснований [117, 140, 149, 152, 163].

Исследовательская группа, возглавляемая Slobodan Dokic фармацевтической компании «PLIVA» (Хорватия), в 1981 г. путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо эритромицина между 9-м и 10-м атомами углерода синтезировала новый антибиотик, отнесенный к группе полусинтетических 15-членных макролидных антибиотиков - азалидов, в которой азитромицин до настоящего времени остается единственным представителем. В 1988 г. по завершении многочисленных доклинических и клинических исследований азитромицин был выведен на мировой фармацевтический рынок [118].

Физико-химические свойства

Химическое название:

l-Oxa-6-azacyclopentadecan-l 5-one, 13-[(2,6- dideoxy-3-C-methyl-3-0-methyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)oxy]-2-ethy 1-3,4,10-trihydroxy- 3,5,6,8,10,12,

14-heptamethyl-11 -[[3,4,6-trideoxy-3 -(dimethylamino)-beta-D-xylo-hexopy-ranosyl] oxy] -, dihydrate, [2R- (2R*, 3S*, 4R*, 5R*, 8R*, 10R*, 11R*, 12S*, 13S*, 14R*)] [118].

Структурная формула:

н.с

W-,C.~v'N~ \ ..сн, но Л" / си.

Cr г -о

о—с

Ch

,. У_v СИ-, -гнгО

3 О V-OCH.J

Cf Ьм

H-jCT

Молекулярная формула: СзвНтгИгОш-НгО [118].

Молекулярная масса: 785,02 [118].

Внешний вид: Азитромицин дигидрат - белый кристаллический порошок [118].

Растворимость: 39 мг азитромицина растворяется в 1 мл воды (pH 7,4) при 37 °С [118].

Фармакологическое действие

Азитромицин высокоактивен в отношении вероятных возбудителей инфекций нижних дыхательных путей: пневмококков (МПК 0,03-0,12 мкг/мл), микоплазм (МПК 0,001-0,01 мкг/мл), хламидий (МПК 0,06-0,25 мкг/мл), гемофиллюсов (МПК 0,25-1 мкг/мл), моракселл (МПК 0,03-0,06 мкг/мл), стафилококков (МПК 0,06-0,5 мкг/мл), легионелл (МПК 0,5 мкг/мл) [13, 70].

Азитромицин стоит на первом месте среди макролидов по активности в отношении Н. influenzae, М. catarrhal is, N. gonorrhoeae, R. rickettsii, В. melitensis, включая их бета-лактомазопродуцирующие штаммы. По действию на Н. influenzae он уступает аминопенициллинам и цефалоспоринам, но превосходит эритромицин в 2-8 раз. При концентрации 1 мкг/мл азитромицин подавляет рост 100%, эритромицин - 16%, а рокситромицин - 5% штаммов Н. Influenzae [115].

Минимальная бактерицидная концентрация (МБК), приводящая к гибели 99,9% штаммов гемофильной палочки, для азитромицина составляет 4 мкг/мл, для эритромицина - 16 мкг/мл, для рокситромицина - 64 мкг/мл [86, 103, 132].

Для азитромицина и других макролидов характерен постантибиотический эффект, т.е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды. Это обусловлено необратимыми изменениями рибосом возбудителя, ведущими к блокированию транслокации [16, 52, 68, 77].

Азитромицин (в меньшей степени эритромицин и кларитромицин) обладает и суб-МПК-постантибиотическим эффектом - влиянием на микроорганизмы после воздействия субингибирующих концентраций антибиотика. Под влиянием концентраций этих препаратов даже ниже МПК микроорганизмы, в том числе обычно резистентные к ним (синегнойная палочка), становятся более чувствительными к факторам иммунной защиты [80].

Азитромицин проявляет постантибиотический и суб-МПК-постантибиотический эффект в отношении S. pyogenes, S. pneumoniae, Н. influenzae, L. pneumophila, по продолжительности которого превосходит кларитромицин [17, 81].

Механизм действия азитромицина аналогичен действиям других макролидов, а именно ингибирование РНК-зависимого синтеза удлинения белковой молекулы бактерии, чувствительной к действию антибиотика. Антибиотик обратимо связывается с 508-субъединицей бактериальной рибосомы, блокируя процессы транспептидации и/или транслокации, в результате преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка и прекращается сборка белковой молекулы. Характер антимикробного действия макролидов бактериостатический, но при определенных условиях (в зависимости от вида микроорганизма, концентрации антибиотика, размера инокулюма и pH среды) в отношении таких микроорганизмов, как Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes возможен и бактерицидный эффект. Данное свойство наиболее выражено именно у азитромицина за счет создания высоких внутриклеточных концентраций. Кроме того, азитромицин характеризуется наличием значимого постантибиотического и суб-МПК эффекта в отношении S. pneumoniae, S. pyogenes, Haemophilus influenzae и Legionella pneumophila. При этом продолжительность постантибиотического

эффекта против гемофилыюй палочки и L. pneumophila превосходит таковую кларитромицина [44, 52, 76, 82, 136].

Азитромицин также обладает противовоспалительными,

иммуномодулирующими и мукорегулирующим свойствами [16, 52, 53]. Антибиотик способен подавлять активность свободнорадикалыюго окисления, ингибирует синтез цитокинов - интерлейкина-1 (ИЛ), ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли-a, усиливает экспрессию противовоспалительных медиаторов. Создавая высокие концентрации в клетках-фагоцитах, азитромицин стимулирует процессы хемотаксиса и фагоцитоза. Благодаря мукорегулирующиму действию, антибиотик оказывает благоприятное влияние на клиренс бронхиального и назального секретов. Существуют данные о том, что макролиды, в том числе и азитромицин, способны тормозить экспрессию факторов вирулентности Pseudomonas aeruginosa и Proteus mirabilis, препятствуют их адгезии на слизистой оболочке дыхательных путей и тем самым снижают выраженность колонизации бронхиального дерева данными микроорганизмами [16, 17, 52, 53, 68, 77, 97, 122, 146, 175].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Осянина, Марина Николаевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамов С.С. Лечение и профилактика бронхопневмонии молодняка (рекомендации) / С.С. Абрамов.- Мн: Ураждай, 1983.- 20 с.

2. Абрамов С.С. Профилактика незаразных болезней молодняка. — Москва: Колос. 2000. С. 97-130.

3. Абрамов C.B., Жукова H.H., Панфилова М.Н. Изучение терапевтической эффективности нового препарата на основе флорфеникола и доксициклина на телятах// Международный вестник ветеринарии.-2010.-№4.-С.39-42.

4. Абрамов В.Е., Осянина М.Н., Балышев A.B., Глухарева Е.В., Сафарова М.И. Новый препарат азитронит при гастоэнтерите поросят. Свиноводство. 2014. № 7. 48-51. с.

5. Авакаянц Б.М. Патоморфологические изменения при бронхопневмонии телят / Авакаянц Б.М. // Ветеринария . 2006.- №2. - 9-12 с.

6. Аксенова В.М., Никулина Н.Б. Неспецифическая бронхопневмония телят. - Пермь. 2012. 39 с.

7. Алексеева И.Г. Средства, методы лечения, профилактики и иммунокоррекции при инфекционных болезнях крупного рогатого скота смешанной этиологии: дис.... на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук / Омский государственный аграрный университет имени П.А. Столыпина. Омск, 2013. 125 с.

8. Анохин В.М. Профилактика болезней телят /В.М. Анохин//.-Воронеж: Центрально-Чернозёмное издательство, 1980.- 68 с.

9. Антипкин Ю.Г., Лапшин В.Ф., Уманец Т.Р. Принципы диагностики и лечения негоспитальных пневмоний у детей // Здоровье Украины. - 2008. - 24 с.

10. Антипов В.А. Проблемы адаптации импортного молочного скота / Антипов В.А., Сапунов А .Я., Турченко А.Н., Басова Н.Ю.// Вестник Российской академии сельскохозяйственных наук. 2009. № 5. 70-72 с.

11. Антипов В.А., Семененко М.П., Соколовский C.JI. Медикаментозные премиксы в животноводстве и ветеринарии. // Экологические проблемы патологии, фармакологии и терапии животных. Тезисы междунар. коорд. совещ. Воронеж. - 2007. - 157 с.

12. Апатенко В.М. Смешанные инфекции сельскохозяйственных животных. - Киев. : Урожай. - 1990. - 172 с.

13. Аржанова E.H. Влияние комплексной антибиотикотерапии на гематологические показатели при бронхопневмонии телят ГНУ Самарская научно-исследовательская станция, г. Самара. «Материалы Региональной научно-практической конференции» Достижения современной науки и практики в области охраны здоровья животных и человека, 2011 - 5-8 с.

14. Атамась В. А. Респираторные болезни сельскохозяйственных животных /В.А. Атамась, Е.В. Андреев, Н.В. Чечеткина и др.//.- Киев: Урожай, 1986.- 184 с.

15. Бобрович В.Р. Клинико-эпизоотологическая характеристика заболеваний телят с поражением органов дыхания / В.Р. Бобрович //. Ветеринарная наука - производству: Межведомственный сборник,- Мн.: Ураджай, 1982.- вып. 19.-71-73 с.

16. Белоусов Ю.Б., Шатунов С.М. Антибактериальная химиотерапия. М.: Ремедиум, 2001.-473 с.

17. Буданов C.B. Азитромицин (сумамед): основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии //Антибиотики и химиотерапия. 2000. - 28-37 с.

18. Бухаловский, H.H. Стафилококковые пневмонии / И.Н. Бухаловский, Н.И. Колычев // Терапевтический архив.- М., 1982.- № 4.- 145-151 с.

19. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. «Биокинетика» Практический курс, 1999 г.

20. Веселов A.B. Применение азитромицина при заболеваниях респираторного тракта//Фарматека.2007; Пульмонология (специальный выпуск); 46-52.

21. Ветеринарная Энциклопедия webvet.ru; www.studsell.com

22. Веткорминфо. Лекарственные средства для животных, кормовые добавки, корма. // Справочник под ред. Б.В. Виолина. - М.: Издательский дом Медол.-2005.- 127- 134 с.

23. Воронин Е.С. Профилактика диареи и респираторных болезней телят с помощью новейших препаратов / Е.С. Воронин, Д.А. Девришов //Актуальные проблемы ветеринарной и зоотехнической науки в интенсификации животноводства: Материалы научной конференции.- М., 1990.- 123 с.

24. Высокопоясный А.И. и др. Респираторные болезни телят на Кубани// Ветеринария, 2000, № 12.- 8-11 с.

25. Гоглидзе К.Н. Этиология респираторных заболеваний телят / К.Н. Гоглидзе// Актуальные проблемы патологии и морфологии животных: Материалы международной научно-производственной конференции.- Воронеж: Научная книга, 2006.- 420-424 с.

26. Головяшкин В.А. Фармакопрофилактика катаральных бронхопневмоний у телят раннего возраста/Материалы Всероссийского съезда ветеринарных фармакологов и токсикологов « Эффективные и безопасные лекарственные средства в ветеринарии. С.П. 2009.- 31 с.

27. Горьков М.П. Клинико-анатомические, патоморфологические и анатомо - рентгенологические аспекты и параллели при неспецифической бронхопневмонии у телят /М.П. Горьков // Диагностика, лечение и профилактика незаразных болезней сельскохозяйственных животных.- Омск, 1980.- 39-50 с.

28. Данилевский В.М. Бронхопневмония телят: этиология, патогенез, диагностика, профилактика и лечение / В.М. Данилевский // Ветеринария.- М., 1985.-№ 1,- 16-19 с.

29. Данилевский В.М. Структура внутренних незаразных болезней в промышленном животноводстве и путь профилактики / В.М. Данилевский, В.В.

117

Близко, A.B. Дюсембаева // Актуальные проблемы ветеринарной и зоотехнической науки в интенсификации животноводства: Материалы конференции посвященной 70-летию МВА.-М., 1990.- 10-11 с.

30. Данилевский, В.М. Болезни дыхательной системы / Б.А. Анахин В.М. Данилевский, Н.Г. Замарин // Внутренние незаразные болезни животных.- М.: Агропромиздат, 1991.- 124-178 с.

31. Данилевский, В.М. Профилактика и лечение респираторных болезней молодняка /В.М. Данилевский, H.A. Зимогляд // Профилактика и лечение заболеваний молодняка сельскохозяйственных животных.- М., 1974.- 15 с.

32. Данилевский В.М., Кориков П.Н. Бронхопневмония телят: этиология, патогенез, диагностика, профилактика и лечение./ Ветеринария, 1985, №2. 48-50 с.

33. Демидчик Л.Г. Доксиветин - антибиотик пролонгированного действия. Ветеринария. Реферативный журнал. 2001. № 1. 69 с.

34. Елизарова О.Н. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении//Изд. «Медицина», М., 1971.

35. Ефременко Д.В., Ефременко В.И., Кузнецова И.В., Таран Т.В., Ефременко A.A., Коготкова О.И. Распределение антибактериальных липосомальных препаратов в организме экспериментальных животных в зависимости от состава мембран наноконтеейнеров. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2013. Т. 8. № 4 (32). 5-9 с.

36. Зайченко А.И. Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснование предельно допустимых уровней загрязнений кожи (методические указания) 1 ноября 1979 г. N2102-79

37. Игнатова И. Д. Фармако-токсикологические свойства и терапевтическая эффективность антибактериального препарата на основе флорфеникола. Дисс. канд.биол.наук., М., 2007.- 164 с.

38. Кавенькин В.А. Особенности эпизоотического процесса при острых вирусных респираторных болезнях КРС / В.А. Кавенькин, В.А. Кузьмин, М.Н. Лимаренко и др. // Вет. консультант, 2005. №5.-8 с.

39. Карпов О.И. Короткие курсы антибиотиков в лечении осложненных респираторных инфекций у детей // Детские инфекции. — 2006. — 2. — 3942 с.

40. Карбон К., Пул М.Д. Значение новых макролидов при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей: обзор экспериментальных и клинических данных // КМАХ. 2000. Т. 2, № 1.

41. Ковалев А.С. Влияние условий содержания на микробный фон и заболеваемость телят/А.С.Ковалев//Ветеринария. 1989.-№2,- 23-25 с.

42. Ковалев В.Ф. Пути повышения эффективности антибиотиков // Ж. Ветеринария. 1983.- № 10, - 72-74 с.

43. Коваленко, Л.И. Бронхопневмония телят: предупреждение и лечение /Л.И. Коваленко // Ветеринария.- М., 1982.- вып. 11 - 57-59 с.

44. Козлов Р.С., Веселов А.В. Макролиды и кетолиды. В кн.: Внебольничные инфекции дыхательных путей: диагностика и лечение. М., 2008; с. 49-65.

45. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность S.pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС1 и ПеГАС2 // Клин, микроб., антимикроб, химиотер. — 2006. — 8. — 3347.

46. Конопелько П.Я. Респираторные болезни молодняка животных, их диагностика, терапия и профилактика /П.Я. Конопелько, К.П. Клименков //Актуальные вопросы профилактики и борьбы с болезнями сельскохозяйственных животных в специализированных хозяйствах и комплексах: тезисы докладов республиканской научно - производственной конференции,-Минск, 1983.-С. 125-126.

47. Красочко Н.А. Моно и ассоциативные вирусные респираторные инфекции крупного рогатого скота, иммунологическая диагностика, профилактика и терапия. Автореф, дис. Д-ра веет. Наук. / П.А. Красочко; Бел НИИЭВ.- Минск,1997. - 34с.

48. Курочкина К.Г. Методические указания по определению аллергенных свойств новых противопаразитарных препаратов. М., 2009. С. 1-14. -Коньюнктивальный тест.

49. Лебедева К.Н. альдяков А.В., Назаров С.Д.Лечение бронхопневмонии телят.// Ветеринарная патология.-2003.-№3.-С.82-85.

50. Левченко В.И Лечение бронхопневмонии телят/ В.И. Левченко, Г.И. Скачков// Ветеринария. 1976. -№7.- С.91-92.

51. Лещинский И.И. Макролиды - препараты выбора для борьбы с микоплазмозами животных. Российский ветеринарный журнал. Сельскохозяйственные животные. 2009. № 1. 44-45 с.

52. Лукьянов С.В. Клиническая фармакология макролидов // Consilium medicum. 2004. Т. 6, № 10. С. 769-773.

53. Лукьянов С.В. Фармакология и клиническое применение азитромицина у детей //Consilium medicum. 2005. Приложение: № 10. С. 18-25.

54. Магомедов М.З. Бронхопневмония телят, её патогенез, функциональная морфология и фармакотерапия композиционными препаратами: дис.... Д-ра вет. наук / Воронежский государственный аграрный университет им. К.Д. Глинки. Воронеж. 2007. 78-95 с.

55. Митрофанов, П.М. Инфекционная патология органов дыхания телят / П.М. Митрофанов// Хронические инфекционные заболевания.- Новосибирск, 1981.- С. 86-92.

56. Мищенко В.А., Мищенко А.В., Черных О.Ю. Проблема респираторной патологии новорожденных телят. Ветеринария Кубани. 2013. № 6. 19-20 с.

57. Мысик А.Т. Развитие животноводства в мире в 2008-2009 годах//3оотехния.2012. № 1. С.2-5.

58. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко. -2000. - 262 с.

59. Научная библиотека диссертаций и авторефератов disserCat http://w\v\v.dissercat.com/content/respiratornye-bolezni-molodnyaka-krupnogo-rogatogo-skota-infektsionnoi-etiologii-v-usloviyak#ixzz3HFScyJWA

60. Никулина Н.Б., Аксенова В.М. Анализ распространенности бронхопневмонии у телят, полученных от коров немецкой и голландской селекции в хозяйствах пермского края. Известия Оренбургского государственного аграрного университета. 2011. Т. 3. № 31-1. 101-102 с.

61. Панфилова М.Н., Сазонов A.A., Сафарова М.И. Применение препарата Пневмотил при терапии бронхопневмонии телят.

62. Папуниди К.Х. Сравнительная эффективность ПВ-1 и димефосфона в лечении больных бронхопневмонией телят / К.Х. Папуниди, О.Г. Бусыгина // Актуальные проблемы патологии и морфологии животных: Материалы международной научно-производственной конференции.- Воронеж: Научная книга, 2006. 750-755 с.

63. Пахмутов В.М., Балкова И.И., Бабенко Ю.В. и др. Сведения о незаразных болезнях сельскохозяйственных животных в субъектах Российской Федерации в 2005 г. // Вет. консультант. -2006, № 6. ( 121).

64. Петрова О.Г., Рубинский И. А. «Острые респираторные заболевания крупного рогатого скота». Москва, 2012. С. 88-95.

65. Погорелов В.И., Степанова Э.Ф., Мичник JI.A. и др. Фармацевтическая технология. - Ростов-на-Дону: Феникс, 2002. 544.

66. Полозюк О.Н. Лечение телят больных бронхопневмонией / О.Н. Полозюк, A.C. Лысухо, Т.Н. Лысухо// Актуальные проблемы болезней молодняка в современных условиях: Материалы научно-практической конференции.-Воронеж: ВГУ, 2002.- С. 494-496.

67. Правила лабораторной практики//Минмедпром. -1991.

68. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С. Н. Козлова. М.: Боргес, 2002. 379 с.

69. Приказ МЗ СССР № 1045-73 от 6.04.73 г. «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально биологических клиник (вивариев)».

70. Приказ МЗ СССР № 755 от 12.08.77 г. «Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных».

71. Приказ МЗ СССР № 1179 от 10.10.83 г. «Об утверждении нормативов затрат кормов для лабораторных животных в учреждениях здравоохранения».

72. Птицина С.Н., Бобров В.И., Борисов М.М. Химиотерапевтическая активность и фармакокинетика воспроизведенных форм фторхиноло-нов офлоксацина-ФПО и пефлоксацина-генова // Антибиотики и химиотерапия. 2007. - № 6. - С. 13-16

73. Рабинович М.И. Несовместимость и побочное действие лекарств, применяемых в ветеринарии. - Москва: КолосС, 2006. 248 с.

74. Решедько Г.К., Козлов P.C. Состояние резистентности к антиинфекционным химиопрепаратамв России. В кн.: Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.И.Козлова. М., 2007; с. 32-47.

75. СанПиН 2.3.2.2804-10 «Дополнения и изменения № 22 к СанПиН 2.3.2.1078-01 «Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов»

76. Середа Е.В., Катосова Л.К. Место азитромицина в педиатрической практике // Совр. педиатр. — 2010. — 6(34). — 13.

77. Синопальников А.И. Макролиды в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей // Consilium medicum. 2004. Приложение: Т. 6, № 5.

78. Смирнов A.M. Дорожкин В.И. Научно-методические аспекты исследования токсических свойств фармакологических лекарственных средств для животных. М. 2008. - 120с.

79. Соколов В.Д., Ноздрин Г.А., Рыбаков Ю.Н. Лекарственные средства, применяемые в ветеринарной практике. Справочник. Новосибирск. 1992. - 262с.

122

80. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике // [e-mail].

81. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике, 2007. Болезни органов дыхания. 2012. № 1. 14-22 с.

82. Стуров Н.В., Ушкалова Е.А. Эффективность и безопасность азитромицина при лечении инфукции верхних дыхательных путей. Фарматека. 2008. №4. 61-65 с.

83. Сулейманов С.М. Предупреждение респираторных болезней телят/ С.М. Сулейманов//Ветеринария.-М., 1986.- вып. 11.- С. 11-13.

84. Тевяшова А.Н., Олсуфьева Е.Н., Преображенская М.Н. Создание антибиотиков двойного действия как путь поиска новых перспективных лекарственных препаратов. Успехи химии. 2015. Т. 84. № 1. 61-97 с.

85. Тулева Н.П., Тулев Ю.В. Респираторные болезни телят инфекционного генеза. // Международный вестник ветеринарии.-2009.-№2.-С.31-47.

86. Тягнибедина Н.И. Диссертация. «Фармако-токсикологические свойства и терапевтическая эффективность инъекционной формы азитромицина» /Москва, 2013,45-75 с.

87. Уша Б.В., Беляков И.М., Пушкарев Р.П. Клиническая диагностика внутренних незаразных болезней животных. М.: КолосС, 2004. - 487 с.

88. Уша Б.В., Беляков И.М., Беляков, Пушкарев Р.П. Клиническая диагностика внутренних незаразных болезней животных / Москва, 2003. - С. 273299.

89. Хабриев Р.У. /Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ// Москва.- Медицина-2005.-832с.

90. Хенд В. Л., Хенд Д. Л. Механизмы накопления и выброса азитромицина в полиморфонуклеарных лейкоцитах человека. Антибиот. и химиотер. 2002; 47 (7): 6-12.

91. Хусаинов В.Р. Профилактика болезней телят молочного периода / В.Р. Хуеаинов/ Ветеринария сельскохозяйственных животных. 2006.-№2.- С. 57-59.

92. Шабунин С.В.// Актуальные проблемы болезней молодняка в современных условиях/ международная научно-практическая конференция, Воронеж, 17-19 сентября 2008 г.: материалы конф. Воронеж, Изд-во «Истоки», 2008. - С. 66-69.

93. Шабунин С.В. Современные и подходы к созданию лечебно-профилактических средств в ветеринарии// Ветеринарный врач. 2009. № 3 С. 1025.

94. Шабунин С.В., Магомедов М.З., Паршин П,А., Сулейманов С.М. Лечебная эффективность Левоксида и Леводиоксида при бронхопневмонии телят. // Ветеринарная патология.-2009.-№1.-С.69-72

95. Шахов А.Г. Диагностика и эпизоотология вирусного иммунодефицита крупного рогатого скота/А. Г. Шахов, Д. В. Федосов, А. П. Золототрубов // Вестн. РАСХН, 2007. т.№ 4 (июль-август).- С.74-75.

96. Шахов А.Г. Респираторные болезни телят / А.Г. Шахов// Эколого-адаптационная стратегия защиты здоровья и продуктивности животных в современных условиях.- Воронеж: ВГАУ, 2001.- С. 136-155.

97. Яковлев С.В., Ухин С.А. «Азитромицин: основные свойства, оптимизация режимов применения на основе фармакокинетических и фармако динамических параметров» / Антибиотики и химиотерапия : Ежемесячный научно-практический журнал. - 2003. - Том48, N2. - С. 22-28 . -ISSN 0235-2990

98. Adams HR, editor. Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 8th ed. Ames: Iowa State University Press. 2001. p. 876-882.

99. Amaya-Tapia G., Aguirre-Avalos G., Andrade-Vilianueva J. et al. Once-daily azithromycin in the treatment of adult skin and skin-structure infections//Antimicrob. Chemother., 1993; 31: Suppl. E: 129-135.

100. Amsden G. W. Anti-inflammatory effects of macrolides -an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract

124

unfections and chronic inflammatory pulmonary conditions?//Antimicrob Chemother. -2005.-V. 55 (1). -P. 10-21.

101. Amsden G, Nafziger A, Foulds G. Abstr. of The 4-th Intern. Conference on the macrolides, azalides, streptogramins & ketoldes, Barselona 1998; 109: abstr.12.05.

102. Andrews, A.H. Respiratory disease in calves / A.H. Andrews, C.S. Grunsell, F. W. Hill //The veterinary annual Issue.- L., 1983.- v.23.- p.48-55.

103. Azithromycin package insert (Zithromax, Pfizer—US). Available at www.zithromax.com. Accessed on July 2, 2002.

104. Ballard R.C., Ye H., Matta A. et al. Treatment of chancroid with azithromycin//Int. J. STD & AIDS. 1996; 7: Suppl. 1:9-12.

105. Beech J. Drug therapy of respiratory disorders. Vet Clin North Am Equine Pract 1987; 3(1): 59-80.

106. Bergan T. Pharmacokinetics of newer macrolides. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice. Neu HC, Young LS, Zinner SH, Acar JF. (eds.). New York, etc., 1995; 51-60.

107. Bibhuti Ranjan, Vinod Kumar Dumka, Ajay Kumar Ola, «Pharmacokinetics, Urinary Excretion and Plasma Protein Binding of Azithromycin in Water Buffalo (Bubalus bubalis L.) Calves». 2012 P. 468-482

108. Blondeau J.M., DeCarolis E., Metzler K.L. et al. The macrolides//Expert Opin Investig Drugs/2002; 11: 189-215.

109. Breitschwerdt EB, Papich MG, Hegarty BC, et al. Efficacy of doxycycline, azithromycin, or trovafloxacin for treatment of experimental Rocky Mountain spotted fever in dogs. Antimicrob Agents Chemo 1999 Apr; 43(4): 813-21.

110. Bryskier A., Bergogne-Berezin E. Macrolides. In: Antibacterial and antifungal agents. Bryskier A, editor. ASM-Press (Washington DC), 2005

111. Culic O, Erakovich V, Pamham M. Anti-inflammatory effects of macrolide antibiotics. Eur J Pharmacol 2001; 429: 209-29.

112. Chen X, Keithly JS, Paya CV, et al. Cryptosporidiosis. N Engl J Med 2002, May 30; 346(22): 1723-31.

113. Davis JL, Gardner SY, Jones SL, et al. Pharmacokinetics of azithromycin in foals after i.v. and oral dose and disposition into phagocytes. J Vet Pharmacol Ther 2002; 25(2): 99-104.

114. Dionisio D, Orsi A, Sterrantino G, et al. Chronic cryptosporidiosis in patients with AIDS: stable remission and possible eradication after long term, low dose azithromycin. J Clin Path 1998; 51: 138-42.

115. Dunn C, Barradell L. Azithromycin: a review of its pharmacologal properties and use as 3-day therapy in respiratory tract infections. Drugs 1996; 51: 483505.

116. Ellis M.N., Eidson C.S., Brown J. et al. Serological responses to Mycoplasma synoviae in chickens infected with virulent or avirulent strains of Marek's disease virus. Poult Sei, 1981, 60, 6, 1344-13447.

117. Ferech M, Coenen S, Malhotra-Kumar S et al. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient antibiotic use in Europe. J Antimicrob Chemother 2006; 58 (2): 401-7.

118. Foulds G., Johnson R.B. Selection of dose regimens of azithromycin // J. Antimicrob. Chemother. 1993. V. 31 (Suppl. E). P. 39-50.

119. Fraser-Hurt N, Bailey RL, Cousens S, et al. Efficacy of oral azithromycin versus topical tetracycline in mass treatment of endemic trachoma. Bulletin of the World Health Organization 2001; 79: 632-40.

120. Garcia-Delgado, G. A., P. B. Little, and D. A. Barnum. A comparison of various Haemophilus somnus strains. Can. J. Сотр. Med. 2001, p. 380-388.

121. Gerchman I., Lysnyansky I., Perk S., Levisohn S. In vitro susceptibilities to fluoroquinolones in current and archived Mycoplasma gallisepticum and Mycoplasma synoviae isolates from meat-type turkeys, Vet Microbiol, 2008, 131, 3-4, 266.

122. Gialdroni Grassi G, Grassi C. Clinical application of macrolides and azalides in Legionella, Mycoplasma, and Chlamydia respiratory infections. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice. Neu HC, Young LS, Zinner SH, Acar JF. (eds.). New York, etc., 1995; 147-54.

123. Gogolewski, R. P., S. A. Kania, T. J. Inzana, P. R. Widders, H. D. Liggitt, and L. B. Corbeil.. Protective ability and specificity of convalescent serum from calves with Haemophilus somnus pneumonia. Infect. Immun. 2007 p. 1403-1411.

124. Guay D. Short-course antimicrobial therapy of respiratory tract infections. Drugs 2003; 63: 2169-84.

125. Guillemot D, Carbon C, Balkau B et al. Low dosage and long treatment duration of b-lactam: risk factors for carrige of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. JAMA 1998; 279: 365-70.

126. Giguere S, Jacks S, Roberts GD, et al. Retrospective comparison of azithromcyin, clarithromycin, and erythromycin for the treatment of foals with Rhodococcus equi pneumonia. J Vet Intern Med 2004; 18: 568-73.

127. Gomex-Garces JL, Cogollos R, Alos JI. Susceptibilities of fluoroquinolone-resistant strains of Campylobacter jejuni to 11 oral antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemo 1995 Feb; 39(2): 542-4.

128. Hayes C., Williamson H. Management of group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis. Am. Fam. Physician, 2002, 65 (7), 1282.

129. Hillidge C.J. Use of erythromycin-rifampin combination in treatment of Rhodococcus equi pneumonia. Vet Microbiol 1987; 14: 337-42.

130. Hingorani et al. Acute systemic inflammation impairs endothelium -dependent dilatation in humans//Circulation. -2000. -№ 102. -P. 994-999.

131. Holmberg SD, Moorman AC, Von Bargen JC, et al. Possible effectiveness of clarithromycin and rifabutin for cryptosporidiosis chemoprophylaxis in HIV disease. J Am Med Assoc 1998 Feb; 279(5): 384-6.

132. Hopkins S.J. Clinical Toleration and Safety of Azithromycin in Adults and Children//Rev. Contemp. Pharmacother. 1994. V. 5. P. 383-389.

133. Hunter R.P, Lynch M.J, Ericson J.F, et al. Pharmacokinetics, oral bioavailability and tissue distribution of azithromycin in cats. J Vet Pharmacol Ther 1995; 18:38-46.

134. Hunter, R. P., Koch, D. E., Coke, R. L., Goatley, M. A. & Isaza, R. Azithromycin metabolite identification in plasma, bile, and tissues of the ball python (Python regius). J. vet. Pharmacol. Therap. 26, 2003, 117-121.

135. Ioannidis J, Contopoulos-Ioannidis D, Chew P, Lau J. Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for upper respiratory tractinfections. J Antimicrob Chemoter 2001; 48: 677-89.

136. Jacks S, Giguere S, Gronwall RR, et al. Pharmacokinetics of azithromycin and concentration in body fluids and bronchoalveolar cells in foals. Am J Vet Res 2001; 62(12): 1870-5.

137. Jacks SS, Giguere S, Nguyen A. In vitro susceptibilities of Rhodococcus equi and other common equine pathogens to azithromycin, clarithromycin, and 20 other antimicrobials. Antimicrob Agents Chemother 2003 May; 47(5): 1742-45.

138. Jacks S, Giguere S, Gronwall RR, et al. Disposition of oral clarithromycin in foals. J Vet Pharmacol Ther 2002; 25: 359-62.).

139. Klasco RK, editor. USP DI Drug information for the healthcare professional. Volume I. Greenwood Village, CO: MICROMEDEX, Inc.; 2006.

140. Klein J. Pediatr Infect. Dis J 1997; 16 (4): 427-34.

141. Krishna, L. Etiopathological studies on spontaneous cases of pneumonia in neonatal lambs and kids / L. Krishna, S.B. Kulsherstha, R. Kumar // Indian, veter. med. J.- L., 1987.- v.ll.-№ 2.-p.91-94.

142. Labro M. T., Abdelghaffar H., Bryskier A. L-cladinose is involved in the antioxidant and degranulating effect of erythromycin A-derived macrolides//Antimicrib. Agents and Chemotherapy. -1996 abstr. -P. 22.

143. Labro M. T., Benna J., Babin-Chevaye C. Comparison of the in vitro effect of several macrolides on the oxidative burst of human neutrophil//Antimicrob Chemother. -1989. -V.24. -P. 561-572.

144. Landman W.J., Mevius D.J., Veldman K.T., Feberwee A. In vitro antibiotic susceptibility of Dutch Mycoplasma synoviae field isolates originating from joint lesions and the respiratory tract of commercial poultry. Avian Pathol, 2008, 37, 4, 415/

128

145. Liauder L., Soriano F. G., Szabo C. Biology of nitric oxide signaling//Crit. Care. Med. -2000. -V. 28. -P. 37-52.

146. Lucas MF, Errecalde JO, Mestorino N. «Pharmacokinetics of azithromycin in lactating dairy cows with subclinical mastitis caused by Staphylococcus aureus» J Vet Pharmacol Ther. 2010 Apr;33(2): 132-40. doi: 10.1111/j.1365-2885.2009.01128.x

147. Martin DH, Mroczkowski TF, Dalu ZA, et al. A controlled trial of a single dose of azithromycin for the treatment of chlamydial urethritis and cervicitis. New England J Med 1992 Sep; 327(13): 921-5.

148. Mazzei T., Mini E., Novelli A., et al. Chemistry and mode of action of macrolides. J. Antimicrob. Chemother., 1993, 31 (suppl. C): 5-14.

149. McCaig L, Besser R, Hughes J. Antimicrobial drug prescription in ambulatory care settings, United States, 1992-2000. Emerg Infect Dis 2003; 9 (4): 4327.

150. McEvoy GK, editor. AHFS Drug Information. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists. 2001. p. 288-312.

151. Mead JR. Cryptosporidiosis and the challenges of chemotherapy. Drug Resist Updat 2002 Feb; 5(1): 47-57.

152. Metz-Gercek S, Maieron A, Strau R et al. Ten years of antibiotic consumption in ambulatory care: Trends in prescribing practice and antibiotic resistance in Austria. BMC Infectious Diseases 2009. http://www.biomedcentral.eom/i47i-2334/9/6i.

153. Metz-Gercek S, Maieron A, Strau R et al. Ten years of antibiotic consumption in ambulatory care: Trends in prescribing practice and antibiotic resistance in Austria. BMC Infectious Diseases 2009. http://www.biomedcentral.com/1471-2334/9/61.

154. Morgan J.H., Aitken I.A., Collins P. The efficacy of I-feed antibiotics for prevention on Actinobacillus pleuropneumonia // Congress IPVS. - 1994.

155. Montvale NJ, Thomson PD. Physicians Desk Reference. 57th ed. 2004, 2684.

156. Muhlestein J. B., Anderson J. L., Carlquist J. F. et al. Randomized secondary prevention trial of azithromycin in patients with coronary artery disease: primary clinical results of the ACADEMIC study//Circulation. -2000. -V. 102. -P. 1755-1760.

157. Niki Y, Kimura M, Miyashita N, et al. In vitro and in vivo activities of azithromycin, a new azalide antibiotic, against chlamydia. Antimicrob Agents Chemo 1994 Oct; 38(10): 2296-9.

158. Noyes, E.P. Venation, housing and respiratory disease / E.P. Noyes //Proceedings Ann. meet. Amer. assoc. of swine practitiones.- Minneapolis, Minn, 1986.-p.651-659.

159. Ostapchuk M., Roberts D., Haddy R. Community-acquired pneumonia in infants and children. Am. Fam. Phys., 2004, 70, 899-908.

160. Owen WMA, Sturgess CP, Harbour DA, et al. Efficacy of azithromycin for the treatment of feline chlamydophilosis. J Feline Med Surg 2003; 5: 305-11.

161. Odenholt-Tornqvist I, Lowdin E, Cars O. Postantibiotic effects and postantibiotic sub-MIC effects of roxithromycin, clarithromycin, and azithromycin on respiratory tract pathogens. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 221-6.

162. Peters D, Clissold S. Clarithromycin. A review of its antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potencial. Drugs 1992; 44 (1): 117-64.

163. Rangel-Frausto M, Pittet D, Costigan M et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS): a prospective study. JAMA 1995; 273: 117-23.

164. Roe C.P. A review of the environmental factors influencing calf respiratory disease / C.P. Roe// Agr. Meteorol.- L., 1982.- v. 26.- № 2.- p. 127-144.

165. Ruuskanen 0. Safety and to/erability of azithromycin in pediatric infectious diseases: 2003 update. Pediatr Infect Dis J 2004 Feb:23(2 Suppl):S 135-39.

166. Schito G, Debbia E, Marchese A. The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: new data from the Alexander project. J Antimicrob Chemother 2000; 46(1): 3-9.

167. Schmieder R. E. Endothelial dysfunction: how can one intervene at the beginning of the cardiovascular continuum?//! Hypertens. -2006. -V. 24 (2). -P. 31-35.

168. Shepard RM, Falkner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. Antimicrob Chemother 1990; 25(Suppl A): 49-60.

169. Stamler D.A., Edelstein M.A., Edelstein P.H «Azithromycin pharmacokinetics and intracellular concentrations in Legionella pneumophila-infected and uninfected guinea pigs and their alveolar macrophages» http://www.ncbi.nlm.nih.gOv/pubmed/8192446.

170. Sweeney CR, Sweeney RW, Divers TJ. Rhodococcus equi pneumonia in 48 foals: response to antimicrobial therapy. Vet Microbiol 1987; 14: 329-36.

171. Samra Z, Rosenberg S, Soffer Y, et al. In vitro susceptibility of recent clinical isolates of Chlamydia trachomatis to macrolides and tetracyclines. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 2001; 39: 177-9.

172. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells. Chest 2004; 125:41-51.

173. Taylor DE, Chang N. In vitro susceptibilités of Campylobacter jejuni and Campylobacter coli to azithromycin and erythromycin. Antimicrob Agents Chemo 1991 Sep; 35(9): 1917-8.

174. The United States Pharmacopeial Convention, Inc.; 2005.

175. Treadway G, Pontani D. Paediatric savety of azithromycin: worldwide experience. J Antimicrob Chemother 1996; 37 (suppl. C): 143-9.

176. Wildfeurer A, Laufen H, Zimmermann T. Uptake of azithromycin by various cells and its intracellular activity under in vivo conditions. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 75-9.

177. Williams J, Sefton A. Comparison of macrolide antibiotics. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl. C): 11-26.

178. Wyatt A. W. Modulation of the L-arginine/nitric oxide signalling pathway in vascular endothelial cells//Biochem. Soc. Symp. -2004. -V. 71. -P. 143-156.

179. Zimmermann T, Riedel K, Laufen H et al. Intravenous toleration of azithromycin in comparison to clarithromycin and erythromycin. In: The 36th

131

Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. New Orleans, 1996: A82.

180. Zithromax, Product monograph, Pfizer Products Inc, USA, 2012.

181. Zithromax, Pfizer - US. Available at www.zithromax.com. Accessed on July 2, 2002.