Фармакоэкономические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в клиническую практику тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.00, кандидат медицинских наук Барышева, Валерия Олеговна

  • Барышева, Валерия Олеговна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2017, ЧелябинскЧелябинск
  • Специальность ВАК РФ14.04.00
  • Количество страниц 175
Барышева, Валерия Олеговна. Фармакоэкономические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в клиническую практику: дис. кандидат медицинских наук: 14.04.00 - Фармацевтические науки. Челябинск. 2017. 175 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Барышева, Валерия Олеговна

Оглавление

Стр.

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Развитие фармакогенетики и применение фармакогенетического тестирования в клинической практике

1.2. Применение фармакогенетического тестирования для подбора дозы варфарина

1.3. Использование фармакогенетического тестирования на резистентность к клопидогрелу

1.4. Фармакоэкономические аспекты применения

фармакогенетического тестирования в клинической практике

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика объекта и базы исследования

2.2. Этапы исследования

2.3. Методы исследования

Глава 3. Собственные исследования

3.1. Анализ результатов фармакогенетического тестирования в Клинике ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России

3.1.1. Анализ результатов фармакогенетического тестирования для определения чувствительности к варфарину

3.1.2. Анализ результатов фармакогенетического тестирования для определения резистентности к клопидогрелу

3.1.3. Анализ связи результатов фармакогенетического тестирования и тромбоза стента у пациентов

3.2. Анализ потребления лекарственного препарата клопидогрел в медицинских организациях Челябинской области

3.3. Применение фармакогенетического тестирования с позиции

фармакоэкономики

3.3.1. Разработка модели внедрения фармакогенетического тестирования в практическую деятельность медицинской организации

3.3.2. Оценка рациональности применения тиенопиридиновых антиагрегантов при наличии или отсутствии резистентности к клопидогрелу с позиции пациента

3.4. Внедрение фармакогенетического тестирования в практику

медицинской организации

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармацевтические науки», 14.04.00 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакоэкономические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в клиническую практику»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Перспективным направлением развития медицинской науки является персонализированная медицина, которая позволяет подобрать лечение для пациента с учетом анамнеза, генетического профиля и специфических биомаркеров [85]. Одним из инструментов этого раздела медицины является клиническая фармакогенетика [48].

Связи между аллельными вариантами генов и лекарственным ответом, а также с риском развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) для определенных лекарств были зарегистрированы во многих исследованиях [91, 102, 110]. Область геномной медицины представляет возможное решение для снижения затрат на здравоохранение, связанных с НЛР и резистентностью к фармакотерапии.

Болезни сердечно-сосудистой системы занимают первое место в структуре смертности во всем мире [45].

Оральные антикоагулянты, среди которых лидером во всем мире является варфарин - широко используемые лекарственные препараты (ЛП) для лечения и профилактики тромботических осложнений. Достижение безопасной и эффективной поддерживающей дозы варфарина может занять несколько недель или месяцев из-за его узкого терапевтического диапазона и большого количества индивидуальных вариантов дозировки [58, 74]. Повышенная чувствительность к варфарину обычно приводит к длительным кровотечениям, вызванным чрезмерной антикоагуляцией, и варфарин является первой причиной госпитализации из-за развития НЛР в США [68].

По данным отечественного фармакоэпидемиологического исследования применения непрямых антикоагулянтов в амбулаторной практике, только для 8% пациентов значения международного нормализованного отношения (МНО)

соответствуют целевым [10]. При этом даже под контролем МНО могут появляться проблемы с безопасностью применения данных ЛП [21]. Вариабельность дозы варфарина обусловлена сочетанием различных факторов [140, 178], однако наибольший вклад вносят генетические особенности [74, 190] - различия в генах VKORC1 и CYP2C9, влияющих на клиническую эффективность препарата [56, 65, 152, 183, 185, 206].

Подбор антикоагулянтной терапии необходимо осуществлять персонализированно для обеспечения безопасной и эффективной терапии. С данной позиции применение фармакогенетического тестирования (ФГТ) является наиболее доступным для широкого применения и может сократить время, необходимое для подбора оптимального МНО. Данная методика основывается на выявлении полиморфизмов генов, продукты которых влияют на фармакокинетику (CYP2C9) и фармакодинамику (VKORC1, GGCX, MDR1, CYP4F2 и др.) варфарина [47]. Применение фармакогенетического подхода по результатам исследования 2014 года «Варфаген» позволяет осуществить подбор дозы варфарина в более короткие сроки и обеспечить стабильный эффект уже в первый месяц терапии [22].

Антиагреганты также являются одними из самых востребованных медикаментов в области терапии кардиоваскулярных заболеваний. Наиболее часто применяемым в российской практике антиагрегантом после ацетилсалициловой кислоты является клопидогрел [34].

Эффективность тиенопиридиновых антиагрегантов в виде монотерапии или двойной антиагрегантной терапии у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) в плане снижения частоты развития осложнений была доказана в крупных клинических исследованиях [171, 205].

Клопидогрел является пролекарством и ему требуется биотрансформация в активный метаболит при помощи печеночного фермента CYP2C19. Аллель дикого типа CYP2C19*1 ассоциируется с функциональным CYP2C19-опосредованным метаболизмом.

Носители генотипа *1/*1 считаются «экстенсивными» метаболизаторами, и характеризуются нормальным антиагрегантным эффектом от приема клопидогрела и нормальной остаточной агрегацией тромбоцитов. Для данных пациентов клопидогрел применяется в дозах в соответствии с инструкцией. Метаболизаторы средней активности (*1/*2, *1/*3, *2/*17) характеризуются меньшим снижением агрегации тромбоцитов, чем в норме и более высокой остаточной агрегацией тромбоцитов, а также увеличением риска возникновения сердечно-сосудистых событий. Для данной категории пациентов рекомендована альтернативная антиагрегантная терапия (тикагрелор, прасугрел) [175]. У медленных метаболизаторов (*2/*2, *2/*3, *3/*3), снижение агрегации тромбоцитов значительно ниже нормы, возрастает остаточная агрегация тромбоцитов и риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Таким пациентам строго рекомендована смена терапии на альтернативный препарат [143, 175, 194].

Для группы ультрабыстрых метаболизаторов (*1/*17 и * 17/* 17) характерно усиление антиагрегантной активности и снижение остаточной агрегации тромбоцитов, что может быть связано с риском развития кровотечений. Однако терапия клопидогрелем должна проводиться в соответствии с инструкцией по применению [175].

Клопидогрел часто назначают при остром коронарном синдроме (ОКС) и/или после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Имеется немало доказательств, связывающих генотип СТР2С19 с клиническими исходами среди больных, перенесших ОКС, которых лечили клопидогрелем [80], особенно тех, кто подвергался ЧКВ [120, 196, 200], вероятно, вследствие снижения образованием активного метаболита клопидогрела.

Крупный мета-анализ показал, что терапия клопидогрелем у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ, которые являются гетерозиготами или гомозиготами по СТР2С19*2 приводит к увеличению риска серьезных негативных кардиоваскулярных событий по сравнению с *1 гомозиготами [162].

Данные о частоте встречаемости аллельных вариантов CYP2C19 значительно разнятся, в зависимости от национальной принадлежности.

Проведенный в 2015 году первый мета-анализ российских исследований фармакогенетики клопидогрела, выявил, что наличие полиморфизма CYP2C19*2 достоверно увеличивает риск развития таких осложнений как кардиоваскулярная смертность/инфаркт миокарда/тромбоз стента/ишемический инсульт/транзиторная ишемическая атака [51]. Полученные данные совпадают с зарубежными мета-анализами по соответствующей тематике [61, 156]. Результаты исследований подтверждают целесообразность ФГТ у больных, получающих антиагрегантную терапию. ФГТ для определения метаболизма клопидогрела настоятельно рекомендовано FDA и ведущими экспертами в области фармакогенетики.

Существует мнение, что лучшим вариантом персонализации терапии при применении клопидогрела является сочетание генотипирования и оценки функции тромбоцитов при выявлении гомозиготного носительства CYP2C19*2 при наличии высокого риска развития осложнений после ЧКВ [13].

Относительно новым антиагрегантом является тикагрелор. Сравнение эффективности и безопасности его с клопидогрелем при ОКС было проведено в крупномасштабном исследовании PLATO , которое выявило, что тикагрелор является более эффективным при лечении ОКС и не увеличивает частоту развития кровотечений [218].

Сообщения показывают, что использование фармакогенетического тестирования постепенно расширяется [128, 130, 164]. Однако в современных условиях развития всемирного здравоохранения первостепенное значение приобретает наиболее эффективное использование имеющихся ресурсов, что особенно актуально при выборе технологий здравоохранения, обеспечиваемых за счет средств государственного бюджета. Оптимальные управленческие решения в этой области должны обеспечивать достижение поставленных целей при использовании минимально достаточного объема ресурсов, применительно к конкретным локальным условиям системы здравоохранения, будь то

федеральный, региональный уровень или уровень отдельной медицинской организации [55]. Применение методик фармакоэкономического исследования широко используется для рационализации использования способов диагностики или лечения с позиций экономической выгоды [16].

Эффективнее всего применение фармакоэкономических методов в тех случаях, когда речь идет о новых методах диагностики или лечения, поскольку доказательная база зачастую еще недостаточна. В данной ситуации это применимо для фармакогенетического тестирования. Этот метод диагностики подходит пока не для всех лекарственных препаратов, но экономическая целесообразность внедрения данной методики уже активно изучается [172].

Данные фармакоэкономических исследований, полученные при проведении зарубежных исследований, невозможно использовать в реалиях нашей страны, поскольку существуют значимые различия в ценообразовании на ЛП и медицинские услуги, а также в организации медицинской помощи населению [1 2], в связи с чем, требуется проведение отечественных исследований по данной теме.

В течение последних лет лечение больных стенокардией как стабильной, так и нестабильной, пополнили новые методы лекарственной терапии, а также расширились и возможности инвазивных вмешательств [122, 202]. Одной из самых часто применяемых медицинских процедур стало ЧКВ, что требует внедрения соответствующего медицинского сопровождения в том числе и после проведения оперативного вмешательства. В ряду самых актуальных осложнений при вмешательствах на артериях сердца первое место занимают тромбозы и рестенозы [17].

После имплантации первого стента до появления метода двойной антиагрегантной терапии частота значимых тромбозов стента достигала 24% [220], при последующем совершенствовании методов стентирования и появлением двойной антиагрегантной терапии частота снизилась в среднем до 1-2% по данным зарубежной литературы [4, 59, 220]. Однако, согласно данным российских исследований, в нашей стране данная ситуация остается

неутешительной, так как рецидив ОКС вследствие тромбоза стента развивается в среднем у 8% пациентов [4, 7].

По данным современных российских и зарубежных рекомендаций двойная антиагрегантная терапия должна проводиться в комплексной терапии различных заболеваний сердечно - сосудистой системы [27, 33, 114, 135, 137, 146, 165, 173, 219], в том числе и для пациентов после ЧКВ.

Категория больных, перенесших кардиохирургические вмешательства, имеет высокий риск развития инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти, к тому же в случае рецидивирования клиники ИБС после проведения хирургической реваскуляризации миокарда медикаментозная терапия зачастую малоэффективна, а повторное оперативное вмешательство связано с высоким риском и значительными техническими сложностями [36].

Риск развития тромбоза наиболее высок в течение первого года после оперативного вмешательства [3], а по данным некоторых исследователей [17], в течение первого месяца и чаще всего заканчивается Q-инфарктом миокарда или летальным исходом.

Адекватность и эффективность двойной антитромбоцитарной терапии в значительной степени определяют прогноз [1]. При недостаточном снижении повышенной агрегации тромбоцитов может развиться повторное кардиоваскулярное событие или тромбирование стента [1].

Резистентность к клопидогрелу играет важную роль в процессе формирования тромбоза стента, что было доказано в ряде клинических исследований [17, 123]. Данная особенность может являться причиной тромбирования стента, несмотря на проводимую антиагрегантную терапию. Доказано, что ФГТ позволяет определить пациентов с высоким риском развития тромбоза стента и сменить терапию для данной категории больных, что дополнительно позволяет снизить затраты на лечение [31].

По литературным данным в европейской популяции резистентность к клопидогрелу встречается в 11,4% [48], а крупные мета-анализы показали, что в

среднем 25%, согласно лабораторному тестированию, резистентны к клопидогрелу [5].

Рестеноз после ЧКВ не всегда может быть диагностирован, основываясь на субъективных симптомах. Нагрузочное тестирование позволяет выявить признаки рестеноза у 20% бессимптомных пациентов [62].

Указанные факты наглядно свидетельствуют об актуальности изучения применения фармакогенетики и фармакоэкономического обоснования внедрения фармакогенетического тестирования в практику.

Цель исследования

Обоснование целесообразности внедрения фармакогенетического тестирования в клиническую практику на основании фармакогенетического, фармакоэпидемиологического и клинико-экономического анализа.

Задачи исследования

1. Проанализировать результаты фармакогенетического тестирования: определение чувствительности к варфарину, резистентности к клопидогрелу у пациентов многопрофильного стационара

2. Изучить госпитальные и амбулаторные закупки антиагрегантов в медицинских организациях Челябинской области.

3. Провести фармакоэкономическое моделирование применения фармакогенетического тестирования на резистентность к клопидогрелу при стентировании коронарных артерий в сравнении со стандартными методами лечения без применения фармакогенетического тестирования.

4. Разработать мероприятия по внедрению фармакогенетического тестирования в клиническую практику.

Методология и методы исследования

В работе использована методология, основанная на системном подходе с применением формально-логических, общенаучных и специфических методов. Для проведения настоящего исследования использовался комплексный подход, включающий эпидемиологические, фармакогенетические, клинические, социологические и статистические методы.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие

автора

Степень достоверности результатов исследования достигнута за счет применения в качестве методологической и теоретической базы фундаментальных трудов отечественных и зарубежных ученых в области персонализированной медицины, клинической фармакологии, фармакогенетики; соответствия результатов современному уровню методик проведения исследований, а также требованиям законодательства РФ, регламентирующего использование лекарственных средств.

Основные положения диссертации были представлены в виде докладов. Доложены и обсуждены на всероссийской научно-технической конференции «Разработки Российской Федерации по приоритетным направлениям развития науки, технологий и техники» (г. Челябинск, июнь 2014); на Всероссийской научно-практической конференции «Клинико-диагностические аспекты

полипатий в амбулаторно-поликлинической практике. Междисциплинарный подход» посвящённой 70-летию ГБОУ ВПО «ЮУГМУ» МЗ РФ (г. Челябинск, ноябрь 2014); на VI международной научно-практической конференции молодых ученых «SCIENCE4HEALTH 2015» (г. Москва, апрель 2015); на областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы фармакоэкономики в практическом здравоохранении» (г. Челябинск, апрель 2015); на юбилейном Х научно-практическом конгрессе с международным участием «Рациональная фармакотерапия 2015» (г. Санкт-Петербург, октябрь 2015); на международной конференции «Доказательная медицина: достижения и барьеры» QIQUM 2015 (первой в истории конференции Кокрейн в России) (г. Казань, декабрь 2015); на XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, апрель 2016); на Фокусной встрече Европейской ассоциации клинических фармакологов и терапевтов (ЕАСРТ) 2016 (г. Опатия, Хорватия, октябрь 2016).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования.

Выдвижение основной идеи, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования проводились совместно с научным руководителем д.м.н., профессором Галиной Григорьевной Кетовой и научным консультантом д.м.н. Сергеем Леонидовичем Кремлевым. Цель и задачи сформулированы совместно с научным руководителем и научным консультантом. Дизайн исследования разработан диссертантом совместно с научным руководителем. Анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме проведен лично диссертантом. Получение и интерпретация клинико-анамнестических данных осуществлялись диссертантом. Все лабораторные исследования проведены совместно с сотрудниками отделения клинической фармакологии Клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (заведующая отделением - д.м.н., профессор Галина Григорьевна Кетова) и иммунологической лаборатории Клиники

ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (заведующая лабораторией - к.м.н. Светлана Валерьевна Квятковская). Статистическая обработка первичных данных, интерпретация и анализ полученных результатов, написание и оформление рукописи диссертации, представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов на конференциях осуществлялись соискателем лично.

Положения, выносимые на защиту

1. Распространенность генотипов, ассоциированных с резистентностью к клопидогрелу, в исследованной популяции составила для СУР2С19 *1/*2 -15,6%, CYP2C19 *2/*2 - 2,1% и С^2С19 *2/*17 - 4,3%. Частота встречаемости генотипов, ассоциированных с высокой чувствительностью к варфарину, в исследуемой популяции составила: СУР2С9*1/*2 - 17,9%, CYP2C9*1/*3 -13,7%, CYP2C9 *2/*3 - 2,1% и G3673A (АА) гена VKORC1 - 21,1%.

2. В структуре общих и розничных продаж клопидогрела наиболее часто закупаемым препаратом является воспроизведенный «Плагрил» (производитель «Д-р Реддис», Индия), в структуре госпитальных продаж - «Клопидогрел» (производитель - «Северная звезда», Россия). Среди медицинских организаций Челябинской области по сумме затрат на лекарственные препараты клопидогрела первое место занимает ФГБУ «ФЦССХ» Минздрава России (г. Челябинск).

3. Проведение фармакогенетического тестирования пациентам перед стентированием коронарных артерий позволяет достигнуть значительных экономических преимуществ (экономическая выгода в 43,7 тыс. рублей на пациента в 2014 году и 36,1 тыс. рублей на пациента в 2015 году) по сравнению с обычной тактикой ведения пациентов по данным фармакоэкономического анализа.

4. Созданный регистр пациентов позволяет использовать полученные данные в практической деятельности, а созданный Центр Персонализированной медицины - персонализировать лечение пациентов путем применения методик фармакогенетического тестирования.

Научная новизна

Впервые на территории Челябинской области определена частота встречаемости генотипов, ассоциированных с высокой чувствительностью к варфарину, которая составила: CYP2C9*1/*2 - 17,9%, CYP2C9*1/*3 - 13,7%, CYP2C9 *2/*3 - 2,1% и G3673A (АА) гена VKORC1 - 21,1%.

Определена частота встречаемости аллельных вариантов, ассоциированных с резистентностью к клопидогрелу: CYP2C19 *1/*2 - 15,6%, CYP2C19 *2/*2 - 2,1% и CYP2C19 *2/*17 - 4,3%. Таким образом, аллельные варианты, ассоциированные с резистентностью к клопидогрелу в исследуемом регионе встречается у каждого пятого пациента.

Впервые проведена оценка потребления лекарственного препарата клопидогрел в медицинских организациях Челябинской области, которая позволила установить потребность в данном лекарственном препарате. При сравнении потребления лекарственных препаратов в 2013 и 2014 году потребление тиенопиридиновых антиагрегантов выросло более чем на 13 тысяч упаковок (с 60547 до 73964 упаковки). И в среднем ежемесячно пациенты принимали 18491 упаковку данных ЛП в месяц против 15136 упаковок в 2013 году. Среднее количество использования упаковок оригинального препарата «Плавикс» снизилось на 7,8% (с 21,5% до 13,7%). Самые востребованные воспроизведенные лекарственные препараты по данным проведенного анализа: «Плагрил», потребление которого увеличилось на 1,9% (37,9% вместо 36,0% соответственно), доля продаж препарата «Лопирел» так же увеличилась на

3,2% (13,5% вместо 10,3% соответственно), возросла доля продаж препарата «Клопидогрел» на 2,5% (10,9% вместо 8,4% соответственно), практически не изменились общие продажи препарата «Зилт» (10,3% против 10,5% соответственно).

Проведено моделирование применения фармакогенетического тестирования на резистентность к клопидогрелу перед проведением стентирования коронарных артерий для крупной федеральной медицинской организации и определена возможная экономическая выгода от предлагаемых мероприятий: в 2014 году она могла составить 43,7 тыс. рублей на пациента, а в 2015 году - 36,1 тыс. рублей на пациента.

Также была проведена оценка экономической целесообразности приема клопидогрела или тикагрелора для пациента с учетом данных фармакогенетического тестирования.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты работы вносят определенный вклад в изучение структуры полиморфизмов генов, ассоциированных с резистентностью к клопидогрелу и чувствительностью к варфарину, способствуют внедрению персонализированных мероприятий в медикаментозной терапии данными лекарственными препаратами.

Фармакоэкономический АВС/VEN - анализ лекарственных препаратов из группы тиенопиридиновых антиагрегантов позволил оценить потребности в данной группе ЛП.

Создание модели внедрения фармакогенетического тестирования на резистентность к клопидогрелу перед стентированием коронарных артерий для крупной федеральной медицинской организации позволило выявить

экономические преимущества применения подходов персонализированной медицины по сравнению с традиционными методами лечения.

Материалы данного исследования послужили основой для организации «Центра персонализированной медицины», на базе которого стало возможным проведение фармакогенетического тестирования и применение методов персонализированной медицины в регионе.

На основе базы данных полученных результатов, разработан регистр пациентов, прошедших фармакогенетическое тестирование. Регистр помогает повысить качество медицинской помощи, обеспечивая врачам Клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России доступ к информации о пациентах, прошедших фармакогенетическое тестирование. Данная информация позволяет проводить персонализированное назначение ряда лекарственных препаратов (варфарин, клопидогрел, ингибиторы протонной помпы, статины).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования использованы для создания Центра Персонализированной медицины Клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, в процессе проведения фармакогенетического тестирования в медицинском центра «Кемма», а также в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России.

Результаты фармакогенетического тестирования занесены в регистр пациентов, прошедших фармакогенетическое тестирование в Клинике ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, и применяются для персонализации терапии.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Развитие фармакогенетики и применение фармакогенетического тестирования в клинической практике

В настоящее время медицина не стоит на месте и постоянно развивается. Происходят все новые и новые открытия, а в центре изучения находится конкретный пациент с его индивидуальными особенностями. Одним из таких новейших и перспективных направлений развития медицины, направленной на лечение конкретного индивидуума, является персонализированная медицина.

Персонализированная медицина позволяет подобрать лечение для пациента с учетом анамнеза, генетического профиля и специфических биомаркеров [85]. Одним из инструментов этого раздела медицины является клиническая фармакогенетика (раздел клинической фармакологии и генетики, изучающий место и роль генетических факторов в формировании ответа организма человека на лекарственные средства: эффективность, неэффективность, развитие неблагоприятных лекарственных реакций) [48].

Осознание того факта, что каждому больному необходим персонализированный подход, появилось еще на заре развития медицины. Гиппократ утверждал, что необходимо «давать разные лекарства разным пациентам» для того, чтобы одновременно повысить эффективность и снизить риск побочных реакций [88]. Это утверждение является одним из постулатов медицины, который гласит, что необходимо «лечить больного, а не болезнь», назначать больному «правильное лекарство в правильных дозах» [126].

Однако традиционная медицина, как правило, основывается на широком применении стандартов медицинской помощи для лечения всех пациентов с конкретным диагнозом, независимо от их генетических особенностей.

Связи между аллельными вариантами генов и лекарственным ответом, а также с риском развития НЛР для определенных лекарств были зарегистрированы во многих исследованиях. В ответ на это Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) внесло изменения в инструкции более чем для 100 препаратов, включив в них рекомендации о проведении генетического тестирования перед их применением [91, 103, 110].

Еще до появления персонализированной медицины врачи так или иначе стремились индивидуализировать подход к лечению, используя доступные персональные особенности пациентов (клинический мониторинг), например, возраст, индекс массы тела, данные лабораторных анализов, наследственность и т.д. Во время лечения оценивается эффективность для конкретного пациента, при необходимости, проводится смена терапии [14].

Индивидуальный подход персонализированной медицины к подбору лекарственной терапии имеет несколько потенциальных преимуществ. Данная методика может снизить частоту развития НЛР на лекарственные препараты (ЛП), что улучшит приверженность пациентов к лечению. Больший комплаенс может предотвратить рецидив заболевания или развитие вторичных осложнений, что приведет к улучшению клинических и экономических результатов [91].

Похожие диссертационные работы по специальности «Фармацевтические науки», 14.04.00 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Барышева, Валерия Олеговна, 2017 год

Список литературы:

1. Алекян, Б.Г. Роль тестирования функциональной активности тромбоцитов в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных, получающих антитромбоцитарную терапию. Заключение междисциплинарного Совета Экспертов Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов, Российского научного общества специалистов по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению, Национальной ассоциации по борьбе с инсультами, Национального научного общества воспаления / Б.Г. Алекян, С.А. Абугов, Д.А. Андреев [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2014.- Т. 20, № 6. - С. 679-687.

2. Аронов, Л.С. Оптимизация использования лекарственных средств с применением АВС и VEN анализа в практике городского стационара / Л.С. Аронов, Н.С. Богачева, М.А. Ивжиц // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2012. - Т. 7, № 1. - С. 68-72.

3. Березовская, Г.А. Рестеноз и тромбоз внутри стента: патогенетические механизмы развития и прогностические маркеры / Г. А. Березовская, В. И. Ганюков, М. А. Карпенко //Российский кардиологический журнал. - 2012. - Т. 98, № 6. - С. 91-95.

4. Бернс, С.А. Предикторы тромбоза стента у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся первичной процедуре на коронарной артерии [Электронный ресурс] / С.А. Бернс, Е.А. Шмидт, Е.С. Киприна [и др.] // Кардиология. - 2011. - Т. 51, № 4. - Режим доступа : http://www.cardio-journal.ru/ru/archive/article/2669 (Дата обращения : 01.05.2016).

5. Бокерия, О.Л. Оптимальная медикаментозная терапия больных со стабильной ишемической болезнью сердца и после операций реваскуляризации миокарда / О.Л. Бокерия, З.Ф. Кудзоева, Т.Н. Канаметов // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2015. - Т. 16, №4. - С. 4-16.

6. Бубнова, М.Г. Реваскуляризация миокарда при стабильной коронарной болезни сердца: показания, реабилитация и лекарственная терапия согласно современным рекомендациям / М.Г. Бубнова, Д.М. Аронов // СаМюСоматика. - 2011. - Т. 2, № 2. - С. 35-43.

7. Буза, В.В. Оценка течения ишемической болезни сердца после установки стентов с лекарственным покрытием и непокрытых металлических стентов: данные трехлетнего наблюдения [Электронный ресурс] / В.В. Буза, Ю.А. Карпов, А.Н. Самко [и др.] // Кардиология. - 2009. - T. 49, № 1. - Режим доступа : http://www.cardio-journal.ru/ru/archive/article/2217 (Дата обращения : 01.05.2016).

8. Воробьев, П.А. АВС-, VEN- и частотный анализы в здравоохранении/ П.А. Воробьев // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2004. -№ 3. - С. 30-34.

9. Воробьева, Н.М. Новые пероральные антикоагулянты и ацетилсалициловая кислота в лечении венозных тромбоэмболических осложнений / Н.М. Воробьева, Е.П. Панченко // Атеротромбоз. - 2013. - № 1. -С. 53-65.

10. Гаврисюк, Е.В., Анализ применения непрямого антикоагулянта варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях / Е.В. Гаврисюк, И.В. Игнатьев, Д.А. Сычев [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2012. - №1. - С.42-46.

11. Галявич, А.С. Полиморфизм гена CYP2C19 у больных инфарктом миокарда, применяющих клопидогрел [Электронный ресурс] / А.С. Галявич, Д.Д. Валеева, Р.Ш. Миннетдинов [и др.] // Кардиология. - 2012. - Т. 52, № 4. -Режим доступа : http://www.cardio-journal.ru/ru/archive/article/2850 (Дата обращения : 01.05.2016).

12. Герасимова, К.В. Клиническая фармакогенетика: фармакоэкономические аспекты / К.В. Герасимова, Д.А. Сычев, М.В. Авксентьева [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - Т. 18, № 4. - С. 87-91.

13. Голухова, Е.З. Современные аспекты фармакогенетики клопидогрела и его клиническое значение / Е.З. Голухова, М.В. Григорян, М.Н. Рябинина // Креативная кардиология. - 2014. - № 3. - С. 39-52.

14. Дедов, И.И. Персонализированная медицина: современное состояние и перспективы / И.И. Дедов, А.Н. Тюльпаков, В.П. Чехонин [и др.] // Вестн. РАМН. - 2012. - Т. 67, № 12. - С. 4-12.

15. Зеленская, Е.М. Генетические, патофизиологические и клинические аспекты антиагрегантной терапии (обзор литературы) / Е.М. Зеленская, А.А. Слепухина, Н.В. Кох [и др.] // Фармакогенетика и Фармакогеномика. - 2015. -№ 1. - С. 12-19.

16. Иващенко, Д.В. Экономическая целесообразность фармакогенетического тестирования при назначении антипсихотиков (обзор литературы) / Д.В.Иващенко, Д.Н.Сосин, К.А. Кирничная [и др.] // Фармакогенетика и Фармакогеномика. - 2015. - № 1. - С. 30-39.

17. Карпов, Ю.А. Отдаленные результаты коронарного стентирования: роль антиагрегантной терапии [Электронный ресурс] / Ю.А. Карпов, А.Н. Самко, В.В. Буза, [и др.] // Рус.мед. журн. - 2008. - № 21. - Режим доступа : http://www.rmj.ru/articles/obshchie-

stati/Otdalennye_rezulytaty_koronarnogo_stentirovaniya_roly_antiagregantnoy_terap п/(Дата обращения : 01.05.2016).

18. Клинико-экономический анализ / П.А. Воробьев, О.В. Борисенко, А.И. Воробьев [и др.]. - 3-е изд., доп. - Москва :Ньюдиамед, 2008. - 778 с.

19. Козлова, Т.В. Новые оральные антикоагулянты и варфарин: преимущества, недостатки, клиническая практика / Т.В. Козлова, Т.В. Таратута, А.А. Румянцев // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2014. - Т. 13, № 4. - С. 234-244.

20. Конахович, И.И. ABC- и VEN-анализ фармакотерапии острых отравлений веществами разъедающего действия / И.И. Конахович, М.М. Сачек, С.А. Голубев [и др.] // Вестн. Витебского гос. мед.ун-та. - 2008. - Т. 7, № 2. - С. 101-110.

21. Кропачева, Е.С. Сравнение эффективности и безопасности длительной терапии варфарином и аценокумаролом у больных с мерцательной аритмией / Е.С. Кропачева, Е.П. Панченко, Д.М. Атауллаханова // Клиническая медицина. - 2005. - № 1. - С. 24-27.

22. Кропачева, Е.С. Фармакогенетика варфарина / Е.С. Кропачева // Атеротромбоз. - 2015. - № 1. - С. 107-111.

23. Кукес, В.Г. Организационные аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в лечебнопрофилактическую работу многопрофильного стационара / В.Г. Кукес, В.Н. Шан, М.К. Алимурадов [и др.] // Биомедицина. - 2012. - № 4. - С. 124-126.

24. Курчева, Н.П. Многофакторный алгоритм прогнозирования антиагрегантного действия клопидогрела, как потенциальный способ повышения эффективности и безопасности антиагрегантной терапии / Н.П. Курчева, К.Б. Мирзаев, Д.А. Сычёв // Фармакогенетика и Фармакогеномика. -2015. - № 2. - С. 29-32.

25. Кутишенко, Н.П. Эффективность и безопасность антиагрегантной терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний : рекомендации ВНОК / Н.П. Кутишенко, С.Н. Толпыгина // Рациональная терапия в кардиологии. - 2011. - Т. 7, № 5 (прил.). - С. 2-72.

26. Лагута, П.С. Тикагрелор при остром коронарном синдроме: новые возможности повышения эффективности и безопасности лечения / П.С. Лагута // СonsШшmmedicum. - 2014. - № 1. - С. 51-56.

27. Марцевич, С.Ю. Эффективность, безопасность и приверженность антитромбоцитарной терапии у пациентов с высоким риском тромботических осложнений [Электронный ресурс] / С.Ю. Марцевич, Н.П. Кутишенко, М.Л. Гинзбург [и др.]. - Режим доступа : http://cardюdmg.ru/media/Шe/Ыmry/2013/8/5/201123960374/effektivms^ bezopasnost-i-priverzhennost-anti.pdf?srv=app1 (Дата обращения : 01.05.2016).

28. Мешков, А.Н. Фармакогенетика клопидогрела / А.Н. Мешков // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2010. - Т. 6, № 4. - С. 569-572.

29. Министерство здравоохранения Российской Федерации Об утверждении отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования. Общие положения» [Электронный ресурс] : приказ от 27 мая 2002 г. №163. -Режим доступа : http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=EXP;n=307916 (Дата обращения : 1.06.2016).

30. Мирзаев, К.Б. Влияние метаболической активности изофермента CYP3A4 и полиморфных маркеров гена CYP2C19 на антиагрегантный эффект клопидогрела у больных с острым коронарным синдромом, перенесших чрескожное коронарное вмешательство / К.Б. Мирзаев, Р.Е. Казаков, В.В. Смирнов [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2015. -Т. 11, № 4. - С. 344-354.

31. Мирзаев, К.Б. Значение фармакогенетического тестирования по CYP2C19 для персонализации применения антиагрегантов в кардиологической практике / К.Б. Мирзаев, Д.А. Сычев, Д.А. Андреев [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2013. - Т. 9, № 4. - С. 404-408.

32. Морозова, Т.И. Использование ABC/VEN - анализа фармакотерапии в противотуберкулезном диспансере / Т.И. Морозова, Л.Е. Паролина, Н.П. Докторова // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2011. - Т. 4, № 1. - С. 51-52.

33. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10, № 6 (прил. 2). -С. 1-64.

34. Нечаева Г.И. Современная антиагрегантная терапия: место тикагрелора в клинических рекомендациях [Электронный ресурс] / Г.И. Нечаева, О.В. Дрокина, Н.И. Фисун // Лечащий врач. - 2015. - № 3. - Режим доступа : http://www.lvrach.ru/2015/03/15436189/ (Дата обращения: 04.11.2015).

35. Основные показатели здравоохранения Челябинской области в динамике 1995-2014 гг. [Электронный ресурс]. - Режим доступа : http://chelstat.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_ts/chelstat/resources/fcfbde804a46b2a

3Ь 1 a2f9758571 d025/%D0%9E%D 1 %81 %D0%BD%D0%BE%D0%B2%D0%BD% D1%8B%D0%B5+%D0%BF%D0%BE%D0%BA%D0%B0%D0%B7%D0%B0%D 1 %82%D0%B5%D0%BB%D0%B8+%D0%B7%D0%B4%D 1 %80%D0%B0%D0% B2%D0%BE%D0%BE%D 1 %85%D 1 %80%D0%B0%D0%BD%D0%B5%D0%BD «Хс^/с^'Ж 1 %8F+%D0%A7%D0%B5%D0%BB%D 1 %8F%D0%B1 %D0%B8% D0%BD%D 1 %81 %D0%BA%D0%BE%D0%B9+%D0%BE%D0%B1 %D0%BB%D 0%B0%D 1 %810%01 %82%D0%B8+%D0%B2+%D0%B4%D0%B8%D0%BD%D0 %B0%D0%BC%D0%B8%D0%BA%D0%B5+1995-2014+%D0%B3%D0%B3.pdf (Дата обращения: 05.01.2016).

36. Панов, А.В. Антиагрегантная терапия у больных ишемической болезнью сердца после хирургической реваскуляризации миокарда / А.В. Панов, М.Л. Гордеев, В.Ю. Козулин [и др.] // Артериальная гипертензия. -2009. - Т. 15, № 3. - С. 256-261.

37. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при инфаркте мозга» [Электронный ресурс] : приказ от 29 декабря 2012 г. №1740 н : зарегистрировано в Минюсте России 05.03.2013 № 27483. - Режим доступа : https://static-

1 .rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/026/131/original/%D0%9F%D 1 % 80%D0%B8%D0%BA%D0%B0%D0%B7_%D0%9C%D0%B8%D0%BD%D0%B8 1 %81 1 %82%D0%B5%D 1 %80%D 1 %81 1 %82%D0%B2%D0%B0_%D0 %B7%D0%B4%D 1 %80%D0%B0%D0%B2%D0%BE%D0%BE%D 1 %85%D 1 %80 %D0%B0%D0%BD%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%8F_%D0%A0%D0%BE% D1 %81 1 %81 %D0%B8%D0%B9%D 1 %81 %D0%BA%D0%BE%D0%B9_%D0 %A4%D0%B5%D0%B4%D0%B5%D 1 %80%D0%B0%D 1 %86%D0%B8%D0%B8 _%D0%BE%D 1 %82_29_%D0%B4%D0%B5%D0%BA%D0%B0%D0%B 1 %D 1 % 80%D1%8F_2012_%D0%B3._%E2%84%96_1740%D0%BD.pdf?1432032909 (Дата обращения : 17.08.2016).

38. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации «Об утверждении стандарта скорой медицинской помощи при остром

коронарном синдроме без подъема сегмента $Т» [Электронный ресурс] : приказ от 24 декабря 2012 г. №1387 н : зарегистрировано в Минюсте России 07.02.2013 № 29915. - Режим доступа : https://static-

1.rosmLnzdrav.ru/system/attachшents/attaches/000/025/674/original/%D0%9F%D1% 80%D0%B8%D0%BA%D0%B0%D0%B7_%D0%9C%D0%B8%D0%BD%D0%B8

1 %81 1 %82%D0%B5%D 1 %80о/с^ 1 %81 %D 1 %82%D0%B2%D0%B0_%D0 %B7%D0%B4%D 1 %80%D0%B0%D0%B2%D0%BE%D0%BE%D 1 %85%D 1 %80 %D0%B0%D0%BD%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%8F_%D0%A0%D0%BE% D1 %81 «Ш1 %81 %D0%B8%D0%B9%D 1 %81 %D0%BA%D0%BE%D0%B9_%D0 %A4%D0%B5%D0%B4%D0%B5%D 1 %80%D0%B0%D 1 %86%D0%B8%D0%B8 _%D0%BE%D 1 %82_24_%D0%B4%D0%B5%D0%BA%D0%B0%D0%B 1 %D 1 % 80%D 1 %8F_2012_%D0%B3 ._%E2%84%96_1387%D0%BD.pdf?1429620847 (Дата обращения : 17.08.2016).

39. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации «Об утверждении стандарта скорой медицинской помощи при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента SТ» [Электронный ресурс] : приказ от 24 декабря 2012 г. №1383 н : зарегистрировано в Минюсте России 21.01.2013 № 26639. - Режим доступа :

2.rosшinzdrav.ru/systeш/attachшents/attaches/000/025/673/original/%D0%9F%D1% 80%D0%B8%D0%BA%D0%B0%D0%B7_%D0%9C%D0%B8%D0%BD%D0%B8

1 %81 1 %82%D0%B5%D 1 %80%D 1 %81 %D 1 %82%D0%B2%D0%B0_%D0 %B7%D0%B4%D 1 %80%D0%B0%D0%B2%D0%BE%D0%BE%D 1 %85%D 1 %80 %D0%B0%D0%BD%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%8F_%D0%A0%D0%BE% D1 %81 %D 1 %81 %D0%B8%D0%B9%D 1 %81 %D0%BA%D0%BE%D0%B9_%D0 %A4%D0%B5%D0%B4%D0%B5%D 1 %80%D0%B0%D 1 %86%D0%B8%D0%B8 _%D0%BE%D 1 %82_24_%D0%B4%D0%B5%D0%BA%D0%B0%D0%B 1 %D 1 % 80%D 1 %8F_2012_%D0%B3 ._%E2%84%96_1383%D0%BD.pdf?1429619875 (Дата обращения : 17.08.2016).

40. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации «О мерах по реализации постановления Правительства Российской Федерации от

26 декабря 2013 г. N 1278 «Об утверждении Правил финансового обеспечения оказания высокотехнологичной медицинской помощи гражданам Российской Федерации в федеральных государственных бюджетных и автономных учреждениях за счет бюджетных ассигнований, предусмотренных в федеральном бюджете Министерству здравоохранения Российской Федерации, в 2014 году» [Электронный ресурс] : приказ от 7 февраля 2014 г. №63 н : ред. От 15 августа 2014 г. : зарегистрировано в Минюсте России 10.02.2014 № 31268. - Режим доступа :

http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_158911/ (Дата обращения : 1.06.2016).

41. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации «О перечне видов высокотехнологичной медицинской помощи» [Электронный ресурс] : приказ от 10 декабря 2013 г. №916 н : зарегистрировано в Минюсте России 25.12.2013 № 30804. - Режим доступа : http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base=LAW;n=157176 (Дата обращения : 01.06.2016).

42. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации «О совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов» от 22 октября 2003 г. N 494. - Режим доступа : http://base.garant.ru/12133140/#ixzz4Alyd2gN7 (Дата обращения : 1.06.2016).

43. Ряженов, В.В. Анализ влияния на бюджет: особенности применения метода / В.В. Ряженов, С.Г. Горохова, Н.Д. Бунятян // Фармация. - 2011. - № 1. - С. 41-44.

44. Ряженов, В.В. Фармакоэкономические преимущества стратегии применения препарата Цераксон при остром ишемическом инсульте / В.В. Ряженов, С.Г. Горохова // Клиническая фармакология и терапия. - 2013. - Т. 22, № 1. - С. 86-90.

45. Сердечно-сосудистые заболевания. Информационный бюллетень [Электронный ресурс]. - 2015. - № 317. - Режим

доступа:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/ru/ (Дата обращения : 27.05.2016).

46. Сычев, Д.А. Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фармакогенетического тестирования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии / Д.А. Сычев, И.М. Антонов, С.В. Загребин [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - Т. 3, № 2. - С. 5966.

47. Сычев, Д.А. Прикладные аспекты применения фармакогенетического тестирования для персонализации применения пероральных антикоагулянтов в российских условиях / Д.А Сычев, Р.Е. Казаков, В.А. Отделенов [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - Т. 9, № 5. - С. 525-531.

48. Сычев, Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов : рекомендации для практикующих врачей / Д.А. Сычев. - Москва, 2011 - 90 с.

49. Ушкалова, Е.А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение / Е.А. Ушкалова // Фарматека. -2006. - № 13 (128). - С. 35-41.

50. Федеральная служба государственной статистики [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/de mography/# - (Дата обращения : 28.02.2016).

51. Чернов, А.А. Первый мета-анализ отечественных фармакогенетических исследований клопидогрела / А.А. Чернов, К.Б. Мирзаев, Д.А. Сычёв // Фармакогенетика и Фармакогеномика. - 2015. - № 2. - С. 19-23.

52. Щербакова, Н.В. Возможности фармакогенетического тестирования в кардиологии на основе данных экзомногосеквенирования / Н.В. Щербакова, А.И. Ершова, А.А. Суворова [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2014. -Т. 10, № 6. - С. 646-650.

53. Ягудина, Р.И. Регистры пациентов: структура, функции, возможности использования / Р.И. Ягудина, М.М. Литвиненко, И.В. Сороковиков // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2011. - Т. 4, № 4. - С. 3-7.

54. Ягудина, Р.И. Теоретические основы фармакоэкономического метода: анализ «влияния на бюджет» / Р.И. Ягудина, А.Ю. Куликов // Фармакоэкономика. - 2011. - Т. 4, № 2. - С. 9-12.

55. Ягудина, Р.И. Фармакоэкономика для организаторов здравоохранения. Алгоритм принятия решений на основе фармакоэкономической оценки / Р.И. Ягудина, В.Г. Серпик, А.Ю. Куликов // Фармакоэкономика теория и практика. - 2014. - Т. 2, № 1. - С. 5-12.

56. Aithal, G. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications / G. Aithal, C. Day, P. Kesteven [et al.] / Lancet. - 1999. - Vol. 353. - Р. 717-719.

57. Anderson, J. A randomized and clinical effectiveness trial comparing two pharmacogenetic algorithms and standard care for individualizing warfarin dosing (CoumaGen-II) / J.L. Anderson, B.D. Horne, S.M. Stevens [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 125, № 16. - P. 1997-2005.

58. Anderson, J. Randomized trial of genotype-guided versus standard warfarin dosing in patients initiating oral anticoagulation / J.L. Anderson, B.D. Horne, S.M. Stevens [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 116, № 22. - P. 2563-2570.

59. Aoki, J. Early stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with drug-eluting and bare metal stents: the Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy trial / J. Aoki, A.J. Lansky, R. Mehran [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 119, № 5. - P. 687-689.

60. Baldwin, R.M. Increased omeprazole metabolism in carriers of the CYP2C19*17 allele; a pharmacokinetic study in healthy volunteers / R.M. Baldwin, S. Ohlsson, R.S. Pedersen [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2008. - Vol. 65, № 5. -P. 767-774.

61. Bauer, T. Impact of CYP2C19 variant genotypes on clinical efficacy of antiplatelet treatment with clopidogrel: systematic review and meta-analysis [Electronic resource] / T. Bauer, H. Bouman, J. van Werkum [et al.] // BMJ. - 2011. - Vol. 343. - Mode of access : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3191560/?report=reader (Date of access: 20.05.2016).

62. Bengtson, J.R. Detection of restenosis after elective percutaneous transluminal coronary angioplasty using the exercise treadmill test / J.R. Bengtson, D.B. Mark, M.B. Honan [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1990. - Vol. 65, № 1. - P. 28-34.

63. Bertrand, M.E. CLASSICS Investigators. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS) / M.E. Bertrand, H.J. Rupprecht, P. Urban [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 102, № 6. -P. 624-629.

64. Bhatt, D. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease / D. Bhatt, B. Cryer, C. Contant [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, № 20. - P. 1909-1917.

65. Bodin, L. Cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) and vitamin K epoxide reductase (VKORC1) genotypes as determinants of acenocoumarol sensitivity / L. Bodin, C. Verstuyft, D. Tregouet [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 106, № 1. - P. 135140.

66. Bouman, H.J. Paraoxonase-1 is a major determinant of clopidogrel efficacy / H.J. Bouman, E. Schomig, J.W. van Werkum // Nat. Med. - 2011. - Vol. 17, № 1. - P. 110-116.

67. Brandt, J.T. Common polymorphisms of CYP2C19 and CYP2C9 affect the pharmacokinetic and pharmacodynamic response to clopidogrel but not prasugrel / J.T. Brandt, S.L. Close, S.J. Iturria [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 5, № 12. - P. 2429-2436.

68. Budnitz, D.S. Emergency hospitalizations for adverse drug events in older Americans / D.S. Budnitz, M.C. Lovegrove, N. Shehab [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365, № 21. - P. 2002-2012.

69. Buzoianu, A.D. Analysis of CYP2C9*2, CYP2C9*3 and VKORC1 -1639 G>A polymorphisms in a population from South-Eastern Europe/ A.D. Buzoianu, A.P. Tripa, D.F. Muresanu [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2012. - Vol. 16, № 12. - P. 2919-2924.

70. Caldwell, M.D. CYP4F2 genetic variant alters required warfarin dose / M.D. Caldwell, T. Awad, J.A. Johnson [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 111, № 8. - P. 4106-4112.

71. Caraco, Y. CYP2C9 genotype-guided warfarin prescribing enhances the efficacy and safety of anticoagulation: a prospective randomized controlled study / Y. Caraco, S. Blotnick, M. Muszkat // Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 83, № 3. -P. 460-470.

72. Carcas, A.J. PGX-ACE Spanish Investigators Group. Efficiency and effectiveness of the use of an acenocoumarolpharmacogenetic dosing algorithm versus usual care in patients with venous thromboembolic disease initiating oral anticoagulation: study protocol for a randomized controlled trial / A.J. Carcas, A.M. Borobia, M. Velasco [et al.] // Trials. - 2012. - Vol. 13. - P. 239.

73. Carlquist, J.F. Genotypes of the cytochrome p450 isoform, CYP2C9, and the vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 conjointly determine stable warfarin dose: a prospective study / J.F. Carlquist, B.D. Horne, J.B. Muhlestein [et al.] // J. Thromb. Thrombolysis. - 2006. - Vol. 22, № 3. - P. 191-197.

74. Carlquist, J.F. Using pharmacogenetics in real time to guide warfarin initiation: a clinician update / J.F. Carlquist, J.L. Anderson // Circulation. - 2011. -Vol. 124, № 23. - P. 2554-2559.

75. Cavallari, L. Role of cytochrome P450 genotype in the steps toward personalized drug therapy / L. Cavallari, H. Jeong, A. Bress // Pharmacogenom Personalized Med. - 2011. - Vol. 4. - P. 123-136.

76. Cha, P.C. Genome-wide association study identifies genetic determinants of warfarin responsiveness for Japanese / P.C. Cha, T. Mushiroda, A. Takahashi [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2010. - Vol. 19, № 23. - P. 4735-4744.

77. Chariot, M. Proton-pump inhibitors are associated with increased cardiovascular risk independent of clopidogrel use: a nationwide cohort study / M. Chariot, O. Ahlehoff, M. Norgaard [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2010. - Vol. 153, № 6. - P. 378-386.

78. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. - 2002. -Vol. 324, № 7329. - P. 71-86.

79. Collet, J.P. Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting / J.P. Collet, T. Cuisset, G. Ranqe [et al.] // N. Engl. J. Med. -2012. - Vol. 367, № 22. - P. 2100-2109.

80. Collet, J.P. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study [Electronic resource] / J.P. Collet, J.S. Hulot, A. Pena [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373. -Mode of access : http://www.academia.edu/10002081/Cytochrome_P450_2C19_polymorphism_in_yo ung_patients_treated_with_clopidogrel_after_myocardial_infarction_a_cohort_study( Date of access: 17.08.2016).

81. Coumadin Package Insert [Electronic resource]. - Mode of access : http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2007/009218s105lblv2.pdf (Date of access: 20.05.2016).

82. Coumadin Package Insert. Available at [Electronic resource]. - Mode of access : http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/009218s108lbl.pdf (Date of access: 20.05.2016).

83. CPIC - Dosing Guidelines [Electronic resource]. - Mode of access :https://www.pharmgkb.org/view/dosing-guidelines.do?source=CPIC (Date of access: 23.05.2016).

84. D'Andrea, G. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin / G. D'Andrea, R.L. D'Ambrosio, P. Di Perna [et al.] // Blood. - 2005. - Vol. 105, № 2. -P. 645-649.

85. Dancey, J.E. The genetic basis for cancer treatment decisions / J.E. Dancey, P.L. Bedard, N. Onetto [et al.] // Cell. - 2012. - Vol. 148, № 3. - P. 409420.

86. Dandona, S. Cardiovascular Drugs and the Genetic Response / S. Dandona // Methodist DebakeyCardiovasc. J. - 2014. - Vol. 10, № 1. - P. 13-17.

87. De Leon, J. Clinical guidelines for psychiatrists for the use of pharmacogenetic testing for CYP450 2D6 and CYP4502C19 / J. De Leon, S. Armstrong, K. Cozza // Psychosomatics. - 2006. - Vol. 47, № 1. - P. 75-85.

88. DeGoma, E.M. Personalized vascular medicine: individualizing drug therapy / E.M. DeGoma, G. Rivera, S.M. Lilly [et al.] // Vascular Med. - 2011. -Vol. 16, № 5. - P. 391-404.

89. Desta, Z. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism / Z. Desta, X. Zhao, J. Shin [et al.] // Clin. Pharmacokinet. - 2002. -Vol. 41, № 12. - P. 913-958.

90. Do, E. Genetics informatics trial (GIFT) of warfarin to prevent deep vein thrombosis (DVT): rationale and study design / E.J. Do, P. Lenzini, C.S. Eby [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2011. - Vol. 12, № 5. - P. 417-424.

91. Dorfman, R. Application of personalized medicine to chronic disease: a feasibility assessment / R. Dorfman, Z. Khayat, T. Sieminowski [et al.] // Clin. Transl. Med. - 2013. - Vol. 2, № 1. - P. 16.

92. DPWG: DosingGuidelines [Electronic resource]. - Mode of access : https://www.pharmgkb.org/search/search.action?typeFilter=&annoFilter=DOSING_ GUIDELINES&exactMatch=false&query=DPWG (Date of access: 23.05.2016)

93. Early Communication about an Ongoing Safety Review of clopidogrel bisulfate (marketed as Plavix) [Electronic resource]. - Mode of access : http: //www.fda. gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsa

ndProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm079520.htm (Date of access: 20.05.2016).

94. Eckman, M. Cost-effectiveness of using pharmacogenetic information in warfarin dosing for patients with nonvalvular atrial fibrillation / M. Eckman, J. Rosand, S. Greenberg [et al.]// Ann. Intern. Med. - 2009. - Vol. 150,№2. - P. 73-83.

95. Ellis, K. Clopidogrel pharmacogenomics and risk of inadequate platelet inhibition: US FDA recommendations / K. Ellis, G. Stouffer, H. McLeod [et al.] // Pharmacogenomics. - 2009. - Vol. 10, № 11. - P. 1799-1817.

96. Enhancing the oversight of genetic tests: Recommendations of the SACGT [Electronic resource]. - Mode of access : http://oba.od.nih.gov/oba/sacgt/reports/oversight_report.pdf - (Date of access: 20.11.2013).

97. Epstein, R. Warfarin genotyping reduces hospitalization rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study) / R. Epstein, T. Moyer, R. Aubert [et al.] // J. Am. CollCardiol. - 2010. - Vol. 55, № 25. - P. 28042812.

98. Eriksson, N. Prediction of warfarin dose: why, when and how? / N. Eriksson, M. Wadelius // Pharmacogenomics. - 2012. - Vol. 13, № 4. - P. 429-440.

99. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST segment elevation of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2011. - Vol. 32. - P. 2999-3054.

100. Faruki, H. Application of a pharmacogenetic test adoption model to six oncology biomarkers / H. Faruki, M. Lai-Goldman // Personalized Med. - 2010. -Vol. 7. - P. 441-450.

101. FDA (2010b) PLAVIX (clopidogrel bisulfate) Package Insert (revised August 2010) [Electronic resource]. - Mode of access : http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/020839s048lbl.pdf (Date of access: 20.05.2016).

102. FDA (2010c) PLAVIX (clopidogrel bisulfate) Package Insert (revised March 2010). [Electronic resource]. - Mode of access : http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/020839s042lbl.pdf (Date of access: 20.05.2016).

103. FDA (2012 c) Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labels. [Electronic resource]. - Mode of access : http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm0 83378.htm (Date of access: 20.05.2016).

104. FDA drug safety communication: reduced effectiveness of plavix (clopidogrel) in patients who are poor metabolizers of the drug [Electronic resource]. - Mode of access : http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsan dProviders/ucm203888.htm (Date of access: 20.05.2016).

105. Fihn, S.D. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons [Electronic resource] / S.D. Fihn, J.M. Gardin, J. Abrams [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 126, № 25. - Mode of access : http://circ.ahajournals.org/content/126/25/3097.long (Date of access: 17.08.2016).

106. Flowers, C. The role of cost-effectiveness analysis in the era of Pharmacogenomics / C. Flowers, D. Veenstra // Pharmacoeconomics. - 2004. - Vol. 22, № 8. - P. 481-493.

107. Frelinger, A.L.Clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics vary widely despite exclusion or control of polymorphisms (CYP2C19, ABCB1, PON1), noncompliance, diet, smoking, co-medications (including proton pump

inhibitors), and pre-existent variability in platelet function / A.L. Frelinger, D.L. Bhatt, R.D. Lee [et al.]//J Am CollCardiol. - 2013. - Vol. 61, №8. - P.872-879

108. . French, B. Statistical design of personalized medicine interventions: The Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics (COAG) trial / B. French, J. Joo, N. Geller [et al.] // Trials. - 2010. - Vol. 11. - P. 108.

109. Frére, C. The CYP2C19*17 allele is associated with better platelet response to clopidogrel in patients admitted for non-ST acute coronary syndrome / C. Frére, T. Cuisset, B. Gaborit [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 7, № 8. -P. 1409-1411.

110. Frueh, F. Pharmacogenomic biomarker information in drug labels approved by the United States food and drug administration: prevalence of related drug use / F. Frueh, S. Amur, P. Mummaneni [et al.] // Pharmacotherapy. - 2008. -Vol. 28, № 8. - P. 992-998.

111. Fukuda, T. Warfarin dose requirement for patients with both VKORC1 3673A/A and CYP2C9*3/*3 genotypes / T. Fukuda, T. Tanabe, M. Ohno [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 80, № 5. - P. 553-554.

112. Furie, B. Mechanisms of thrombus formation / B. Furie, B.C. Furie // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, № 9. - P. 938-949.

113. Furuta, T. Individualized therapy for gastroesophageal reflux disease: potential impact of pharmacogenetic testing based on CYP2C19 / T. Furuta, M. Sugimoto, N. Shirai // Mol. Diagn. Ther. - 2012. - Vol. 16, № 4. - P. 223-234.

114. Fuster, V. Guided Antithrombotic Therapy: Current Status and Future Research Direction. Report on a National Heart, Lung and Blood Institute Working Group / V. Fuster // Circulation. - 2012. - Vol. 126, № 13. - P. 1645-1662.

115. Gage, B.F. Pharmacogenetics and anticoagulant therapy / B.F. Gage, C.S. Eby // J. Thromb. Thrombolysis. - 2003. - Vol. 16, № 1-2. - P. 73-78.

116. Geisler, T. CYP2C19 and nongenetic factors predict poor responsiveness to clopidogrel loading dose after coronary stent implantation / T. Geisler, E. Schaeffeler, J. Dippon [et al.] // Pharmacogenomics. - 2008. - Vol. 9, № 9. - P. 1251-1259.

117. Giacomini, K.M. The pharmacogenetics research network: from SNP discovery to clinical drug response / K.M. Giacomini, C.M. Brett, R.B. Altman [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 81, № 3. - P. 328-345.

118. Gilard, M. Influence of omeprazol on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin / M. Gilard, B. Arnaud, G. Le Gal [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4, № 11. - P. 2508-2509.

119. Giusti, B. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism, but not CYP3A4 IVS10 + 12G/A and P2Y12 T744C polymorphisms, is associated with response variability to dual antiplatelet treatment in high-risk vascular patients / B. Giusti, A.M. Gori, R. Marcucci [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2007. - Vol. 17, № 12. - P. 1057-1064.

120. Giusti, B. Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombosis / B. Giusti,

A.M. Gori, R. Marcucci [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2009. - Vol. 103, № 6. - P. 806811.

121. Gong, I. Prospective evaluation of a pharmacogenetics-guided warfarin loading and maintenance dose regimen for initiation of therapy / I. Gong, R. Tirona, U. Schwarz [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118, № 11. - P. 3163-3171.

122. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary // Eur. Heart. J. - 2006. - Vol. 27, № 11. - P. 1341-1381.

123. Gurbel, P.A. Antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: duration, resistance, alternatives and management of surgical patients / P.A. Gurbel, J. DiChiara, U.S.Tantry // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 3, № 4. - P. 441451.

124. Gurbel, P.A. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet / P.A. Gurbel, K.P. Bliden,

B.L. Hiatt [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 23. - P. 2908-2913.

125. Guyatt, G. Introduction to the ninth edition: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-

Based Clinical Practice Guidelines / G. Guyatt, E. Akl, M. Crowther [et al.] // Chest. - 2012. - Vol. 141, 2 Suppl. - P. 48-52.

126. Hamburg, M.A. The path to personalized medicine / M.A. Hamburg, F.S. Collins // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, № 4. - P. 301-304.

127. Higashi, M.K. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy / M.K. Higashi, D.L. Veenstra, L.M. Kondo [et al.] // JAMA. - 2002. - Vol. 287, № 13. - P. 1690-1698.

128. Higgs, J. Pharmacogenetic testing in the United Kingdom genetics and immunogenetics laboratories / J. Higgs, N. Gambhir, S. Ramsden [et al.] // Genet. Test Mol. Biomarkers. - 2010. - Vol. 14, № 1. - P. 121-125.

129. Holmes, M.V. CYP2C19 genotype, clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis / M.V. Holmes, P. Perel, T. Shah [et al.] // JAMA. - 2011. - Vol. 306, № 24. - P. 27042714.

130. Hoop, J. Clinical and ethical considerations in pharmacogenetic testing: views of physicians in 3 «early adopting» departments of psychiatry / J. Hoop, M. Lapid, R. Paulson [et al.] // J. Clin. Psychiatry. - 2010. - Vol. 71, № 6. - P. 745-753.

131. Hresko, A. Insurance coverage policies for personalized medicine / A. Hresko, S. Haga // J. Personalized Med. - 2012. - Vol. 2, № 4. - P. 201-216.

132. Hulot, J.S. CYP2C19 but not PON1 genetic variants influence clopidogrel pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical efficacy in post-myocardial infarction patients / J.S. Hulot, J.P. Collet, G. Cayla [ et al.] // Circ. Cardiovasc. Interv. - 2011. - Vol. 4, № 5. - P. 422-428.

133. Hulot, J.S. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects / J.S. Hulot, A. Bura, E. Villard [et al.] // Blood. - 2006. - Vol. 108, № 7. - P. 2244-2247.

134. Hylek, E.M. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation / E.M. Hylek, S.J. Skates, M.A. Sheehan [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335, № 8. - P. 540546.

135. Jauch, E.C. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association / E.C. Jauch, J.L. Saver, H.P. Jr. Adams [et al.] // Stroke. - 2013. - Vol. 44, № 3. - P. 870-947.

136. Jeong, Y. Carriage of cytochrome 2C19 polymorphism is associated with risk of highpost-treatment platelet reactivity on high maintenance-dose clopidogrel of 150 mg/day results of the ACCEL-DOUBLE (Accelerated Platelet Inhibition by a Double Dose of Clopidogrel According to Gene Polymorphism) study / Y. Jeong, I. Kim, Y. Park [et al.] // JACC Cardiovasc. Intervent. - 2010. - Vol. 3, № 7. - P. 731741.

137. Jneid, H. 2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction (updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / H. Jneid, J. Anderson, R. Wright [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60, № 7. - P. 645-681.

138. Johnson, J.A. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for CYP2C9 and VKORC1 genotypes and warfarin dosing / J.A. Johnson, L. Gong, M. Whirl-Carrillo [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 90, № 4. - P. 625-629.

139. Johnson, J.A. Clopidogrel: a case for indication-specific pharmacogenetics / J.A. Johnson, D.M. Roden, L.J. Lesko [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 91, № 5. - P. 774-776.

140. Johnson, J.A. Warfarin pharmacogenetics: a rising tide for its clinical value / J.A. Johnson // Circulation. - 2012. - Vol. 125, № 16. - P. 1964-1966.

141. Johnson, M. Warfarin Dosing in a Patient with CYP2C9 3 3 and VKORC1-1639 AA Genotypes / M. Johnson, C. Richard, R. Bogdan [et al.] // Case Rep. Genet. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1-4.

142. Juurlink, D. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and Clopidogrel / D. Juurlink, T. Gomes, D. Ko [et al.] // CMAJ. - 2009. - Vol. 180, № 7. - P. 713-718.

143. Kaikita, K. Impact of CYP2C19 polymorphism on platelet function tests and coagulation and inflammatory biomarkers in patients undergoing percutaneous coronary intervention / K. Kaikita, T. Ono, S. Iwashita [et al.] // J. Atheroscler. Thromb. - 2014. - Vol. 21, № 1. - P. 64-76.

144. Kamali, F. Contribution of age and body size and CYP2C9 genotype to anticoagulant / F. Kamali, T.I. Khan, B.P. King [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. -2004. - Vol. 75, № 3. - P. 204-212.

145. Karaniewicz-Lada, M. Impact of common ABCB1 polymorphism on pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel and its metabolites / M. Karaniewicz-Lada, D. Danielak, B. Rubis [et al.] // J. Clin. Pharm. Ther. - 2015. -Vol. 40, № 2. - P. 226-231.

146. Kernan, W.N. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association / W.N. Kernan, B. Ovbiagele, H.R. Black [et al.] // Stroke. - 2014. - Vol. 45, № 7. - P. 2160-2236.

147. Klein, T. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data / T. Klein, R. Altman, N. Eriksson [et al.] // N. Engl. J. Med. -2009. - Vol. 360, № 8. - P. 753-764.

148. Lee, S.J. Identification of new CYP2C19 variants exhibiting decreased enzyme activity in the metabolism of S-mephenytoin and omeprazole / S.J. Lee, W.Y. Kim, H. Kim [et al.] // Drug MetabDispos. - 2009. - Vol. 37, № 11. - P. 22622269.

149. Lenzini, P.A. Laboratory and clinical outcomes of pharmacogenetic vs. clinical protocols for warfarin initiation in orthopedic patients / P.A. Lenzini, G.R. Grice, P.E. Milligan [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 6, № 10. - P. 1655-1662.

150. Lesko, L. Academia at the crossroads: education and training in pharmacogenomics / L. Lesko, J. Johnson // Personalized Med. - 2012. - Vol. 9, № 5. - P. 10. •

151. Lewis, J. The CYP2C19*17 variant is not independently associated with clopidogrel response / J. Lewis, S. Stephens, R. Horenstein [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2013. - Vol. 11, № 9. - P. 1640-1646.

152. Li, T. Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase / T. Li, C. Chang, D. Jin [et al.] // Nature. - 2004. - Vol. 427. - P. 541-544.

153. Li, Y. The gain-of-function variant allele CYP2C19*17: a double-edged sword between thrombosis and bleeding in clopidogrel-treated patients / Y. Li, H.L. Tang, Y.F. Hu [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 10, № 2. - P. 199-206.

154. Limdi, N.A. Influence of CYP2C9 and VKORC1 1173C/T genotype on the risk of hemorrhagic complications in African-American and European-American patients on warfarin / N.A. Limdi, G. McGwin, J.A. Goldstein [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 83, № 2. - P. 312-321.

155. Liou, S. The impact of pharmacogenomics research on drug development / S. Liou, F. Stringer, M. Hirayama // Drug. Metab. Pharmacokinet. -2012. - Vol. 27, № 1. - P. 2-8.

156. Mao, L. Cytochrome CYP2C19 polymorphism and risk of adverse clinical events in clopidogrel-treated patients: A meta-analysis based on 23,035 subjects / L. Mao, C. Jian, L. Changzhi [et al.] // Arch. Cardiovasc. Dis. - 2013. -Vol. 106, № 10. - P. 517-527.

157. Mauskopf, J. Principles of good practice for budget impact analysis: Report of the ISPOR Task Force on Good Research Practices - Budget Impact Analysis / J. Mauskopf, S. Sullivan, L. Annemans [ et al. ] // Value Health. - 2007. -Vol. 10, № 5. - P. 336-347.

158. Mega, J. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel / J. Mega, S. Close, S. Wiviott [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 354-362.

159. Mega, J. Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease / J. Mega, W. Hochholzer, A. Frelinger [et al.] // JAMA. - 2011. - Vol. 306, № 20. - P. 2221-2228.

160. Mega, J.L. Cytochrome P450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel: relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamic, and clinical outcomes / J.L. Mega, S.L. Close, S.D. Wiviott [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 119, № 19. - P. 2553-2560.

161. Mega, J.L. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis / J.L. Mega, S.L. Close, S.D. Wiviott [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 1312-1319.

162. Mega, J.L. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis / J.L. Mega, T. Simon, J.P. Collet [et al.] // JAMA. - 2010. - Vol. 304, № 16. - P. 1821-3024.

163. Militaru, F.C. Pharmacogenetics aspects of oral anticoagulants therapy / F.C. Militaru, S.C. Vesa, T.R. Pop [et al.] // J. Med. Life. - 2015. - Vol. 8, № 2. - P. 171-175.

164. Moaddeb, J. Pharmacogenetic testing: current evidence of clinical utility / J. Moaddeb, S.B. Haga // Ther. Adv. Drug. Saf. - 2013. - Vol. 4, № 4. - P. 155169.

165. Montalescot, G. ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease / G. Montalescot, U. Sechtem, S. Achenbach [et al.] // Eur. Heart. J. -2013. - Vol. 34, № 38. - P. 2949-3003.

166. Moyer, T.P. Warfarin sensitivity genotyping: a review of the literature and summary of patient experience / T.P. Moyer, D.J. O'Kane, L.M. Baudhuin [et al.] // Mayo Clin Proc. - 2009. - Vol. 84, № 12. - P. 1079-1094.

167. Mrazek, D. Facilitating clinical implementation of Pharmacogenomics / D. Mrazek, C. Lerman // JAMA. - 2011. - Vol. 306, № 3. - P. 304-305.

168. O'Donoghue, M. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of Clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials / M. O'Donoghue, E. Braunwald, E. Antman [et al.] // Lancet. -2009. - Vol. 374. - P. 989-997.

169. Obayashi, K. VKORC1 gene variations are the major contributors of variation in warfarin dose in Japanese patients / K. Obayashi, K. Nakamura, J. Kawana [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 80, № 2. - P. 169-178.

170. Paré, G. Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment / G. Paré, S.R. Mehta, S. Yusuf [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, № 18. - P. 1704-1714.

171. Patrono, C. Antiplatelet drugs: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8 th edition) / C. Patrono, C. Baigent, J. Hirsh // Chest. - 2008. - Vol. 133, № 6. - P. 1995-2335.

172. Payne, K. Cost-effectiveness analysis in Pharmacogenomics / K. Payne, F.H. Shabaruddin // Pharmacogenomics. - 2010. - Vol. 11, № 5. - P. 643-646.

173. Perk, J. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) / J. Perk, G. De Backer, H. Gohlke [et al.] // Eur. Heart. J. - 2012. - Vol. 33, № 13. - P. 1635-1701.

174. Peyvandi, F. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy / F. Peyvandi, M. Spreafico, S.M. Siboni [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 75, № 3. - P. 198-203.

175. PharmGKB, Clopidogrel [Electronic resource]. - Mode of access : https://www.pharmgkb.org/drug/PA449053 - (Date of access: 11.08.15).

176. Plumpton, C.O. A Systematic Review of Economic Evaluations of Pharmacogenetic Testing for Prevention of Adverse Drug Reactions [Electronic resource] / C.O. Plumpton, D. Roberts, M. Pirmohamed [et al.] // Pharmacoeconomics. - 2016. - Vol. 34, № 344. - Mode of access : http : //link.springer.com/article/10.1007%2Fs40273-016-0397-9#page-1 (Date of access: 20.05.16).

177. Price, M.J. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial / M.J. Price // JAMA. - 2011. - Vol. 305, № 11. - P. 1097-1105.

178. Rasmussen, M. Multivariate analysis of the relation between diet and warfarin dose / M. Rasmussen, J. Skov, E. Bladbjerg [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2012. -Vol. 68, № 3. - P. 321-328.

179. Ray, W. Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors: a cohort study / W. Ray, K. Murray, M. Griffin [et al.] // Ann. Intern. Med.

- 2010. - Vol. 152, № 6. - P. 337-345.

180. Registries for Evaluating Patient Outcomes [Electronic resource] : A User's Guide / eds. R.E. Gliklich, N.A. Dreyer. - 2-nd ed. - Rockville ; MD : Agency for Healthcare Research and Quality, 2010. - Mode of access : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK49444/pdf/Bookshelf_NBK49444.pdf -(Date of access : 01.06.2016).

181. Rehman, K.U. Allele frequency distribution of CYP2C19*2 allelic variants associated with clopidogrel resistance in cardiac patients / K.U. Rehman, T. Akhtar, M.F. Sabar [et al.] // Exp. Ther. Med. - 2015. - Vol. 10, № 1. - P. 1-7.

182. Relling, M. CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network / M. Relling, T. Klein // Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 89, № 3. - P. 464-467.

183. Rieder, M. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose / M. Rieder, A. Reiner, B. Gage [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005.

- Vol. 352, № 22. - P. 2285-2293.

184. Roffi, M. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) / M. Roffi, C. Patrono, J.P. Collet [et al.] // Eur. Heart J. - 2015. - Vol. 37, № 3. - P. 267-315.

185. Rost, S. Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and multiple coagulation factor deficiency type 2 / S. Rost, A. Fregin, V. Ivaskevicius [et al.] // Nature. - 2004. - Vol. 427. - P. 537-541.

186. Saminathan, R. VKORC1 pharmacogenetics and pharmacoproteomics in patients on warfarin anticoagulant therapy: transthyretin precursor as a potential biomarker [Electronic resource] / R. Saminathan, J. Bai, L. Sadrolodabaee [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 12. - Mode of access : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3001467/ (Date of access: 27.05.2016).

187. Sanderson, S. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis / S. Sanderson, J. Emery, J. Higgins // Genet Med. - 2005. - Vol. 7, № 2. - P. 97-104.

188. Schnoll, R. Physician barriers to incorporating pharmacogenetic treatment strategies for nicotine dependence into clinical practice / R. Schnoll, A. Shields // Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 89, № 3. - P. 345-347.

189. Schwarz, U.I. Genetic determinants of response to warfarin during initial anticoagulation / U.I. Schwarz, M.D. Ritchie, Y. Bradford [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358, № 10. - P. 999-1008.

190. Sconce, E.A. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen / E.A. Sconce, T.I. Khan, H.A. Wynne [et al.] // Blood. -2005. - Vol. 106, № 7. - P. 2329-2333.

191. Scott, S. Personalizing medicine with clinical pharmacogenetics / S. Scott // Genet Med. - 2011. - Vol. 13, № 12. - P. 987-995.

192. Scott, S.A. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2013 Update / S.A. Scott, K. Sangkuhl, C.M. Stein [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 94, № 3. - P. 317-323.

193. Scott, S.A. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19 / S.A. Scott,

K. Sangkuhl, A.R. Shuldiner [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2012. - Vol. 22, № 2. - P. 159-165.

194. Sen, H.M. Effects of CYP2C19 and P2Y12 Gene Polymorphisms on Clinical Results of Patients Using Clopidogrel after Acute Ischemic Cerebrovascular Disease/ H.M. Sen, F. Silan, C. Silan [et al.] // Balkan J Med Genet. - 2014. - Vol. 17, № 2. - P. 37-41.

195. Sibbing, D. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement / D. Sibbing, W. Koch, D. Gebhard [ et al.] // Circulation. - 2010. -Vol. 121, № 4. - P. 512-518.

196. Sibbing, D. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention / D. Sibbing, J. Stegherr, W. Latz [et al.] // Eur. Heart. J. - 2009. - Vol. 30, № 8. - P. 916-922.

197. Sibbing, D. Isolated and interactive impact of common CYP2C19 genetic variants on the antiplatelet effect of chronic clopidogrel therapy / D. Sibbing, D. Gebhard, W. Koch [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 8, № 8. - P. 1685-1693.

198. Sibbing, D. No association of paraoxonase-1 Q192R genotypes with platelet response to clopidogrel and risk of stent thrombosis after coronary stenting / D. Sibbing, W. Koch, S. Massberg [et al.] // Eur. Heart. J. - 2011. - Vol. 32, № 13. -P. 1605-1613.

199. Siller-Matula, J. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel / J. Siller-Matula, A. Spiel, I. Lang [et al.] // Am. Heart J. -2009. - Vol. 157, № 1. - P. 148.

200. Simon, T. French Registry of Acute ST-Elevation and Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) Investigators. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events / T. Simon, C. Verstuyft, M. Mary-Krause [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360, № 4. - P. 363-375.

201. Skott, S.A. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy

/ S.A. Scott, K. Sangkuhi, E.E. Gardner [et al.] // Clin. PharmacolTher. - 2011. - Vol. 90, №2. - P. 328-332.

202. Smith, S.C.Jr. ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention, Practice Guidelines, 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary / Jr. S.C. Smith, Jr. J.W. Hirshfeld, A.K. Jacobs [et al.] // Intervention J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 51. - P. 172209.

203. Sorich, M.J. Prasugrel vs. clopidogrel for cytochrome P450 2C19-genotyped subgroups: integration of the TRITON-TIMI 38 trial data / M.J. Sorich, A. Vitry, M.B. Ward [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 8, № 8. - P. 16781684.

204. Spertus, J.A. Prevalence, Predictors, and Outcomes of Premature Discontinuation of Thienopyridine Therapy After Drug-Eluting Stent Placement. Results From the PREMIER Registry / J.A. Spertus, R. Kettelkamp, C. Vance [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 113, № 24. - P. 2803-2809.

205. Steg, G. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Steg, S.K. James, D. Atar [et al.] // Eur. Heart J. -2012. - Vol. 33, № 20. - P. 2569-2619.

206. Steward, D. Genetic association between sensitivity to warfarin and expression of CYP2C9*3 / D. Steward, R. Haining, K. Henne [et al.] // Pharmacogenetics. - 1997. - Vol. 7, № 5. - P. 361-367.

207. Su, J.F. Risk factors for clopidogrel resistance in patients with ischemic cerebral infarction and the correlation with ABCB1 gene rs1045642 polymorphism / J.F. Su, X.H. Hu, C.Y. Li // Exp. Ther. Med. - 2015. - Vol. 9, № 1. - P. 267-271.

208. Sukasem, C. CYP2C19 polymorphisms in the Thai population and the clinical response to clopidogrel in patients with atherothrombotic-risk factors / C.

Sukasem, R. Tunthong, M. Chamnanphon [et al.] // Pharmgenomics Pers. Med. -2013. - Vol. 6. - P. 85-91.

209. Summary Minutes of the Clinical Pharmacology Subcommittee Meeting of the Advisory Committee for Pharmaceutical Science [Electronic resource]. - Mode of access : http://www.fda.gov/0HRMS/D0CKETS/AC/05/minutes/2005-4194M1.pdf (Date of access: 20.05.2016).

210. Sychev, D.A. The frequency of CYP2C19 genetic polymorphisms in Russian patients with peptic ulcers treated with proton pump inhibitors / D.A. Sychev, N.P. Denisenko, Z.M. Sizova [et al.] // Pharmgenomics Pers. Med. - 2015. -Vol. 8. - P. 111-114.

211. Table of pharmacogenomic biomarkers in drug labels [Electronic resource]. - Mode of access : http://www.fda.gov/drugs/scienceresearch/researchareas/pharmacogenetics/ucm0833 78.htm - (Date of access:20.05.16).

212. Takeuchi, F. A genome-wide association study confirms VK0RC1, CYP2C9, and CYP4F2 as principal genetic determinants of warfarin dose [Electronic resource] / F. Takeuchi, R. McGinnis, S. Bourgeois [et al.] // PLoS Genet. - 2009. -Vol. 5, № 3. - Mode of access : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2652833/pdf/pgen.1000433.pdf (Date of access: 27.05.2016).

213. Taube, J. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment / J. Taube, D. Halsall, T. Baglin // Blood. - 2000. - Vol. 96, № 5. - P. 1816-1819.

214. Taubert, D. Impact of P-glycoproteine on clopidogrel absorption / D. Taubert, N. von Beckerath, G. Grimberg [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2006. -Vol. 80, № 5. - P. 486-501.

215. Tiroch, K.A. Protective effect of the CYP2C19 *17 polymorphism with increased activation of clopidogrel on cardiovascular events / K.A. Tiroch, D. Sibbing, W. Koch [et al.] // Am. Heart J. - 2010. - Vol. 160, № 3. - P. 506-512.

216. Trenk, D. Cytochrome P450 2C19 681G>A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug-eluting or bare-metal stents / D. Trenk, W. Hochholzer, M.F. Fromm [et al.] // J. Am. CollCardiol. - 2008. - Vol. 51, № 20. - P. 1925-1934.

217. vanSchie, R. Implementation of pharmacogenetics in clinical practice is challenging / R.M. van Schie, A. de Boer, A.H. Maitland-van der Zee // Pharmacogenomics. - 2011. - Vol. 12, № 9. - P. 1231-1233.

218. Wallentin, L. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes / L .Wallentin, R.C. Becker, A. Budaj [et al.] // N. Engl. J. Med.

- 2009. - Vol. 361. - P. 1045-1057. http://www.dhm. mhn. de/shared/data/pdf/esc wallentin.pdf

219. Windecker, S. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial Revascularization / S. Windecker, P. Kolh, F. Alfonso [et al.] // Eur. Heart J. - 2014.

- Vol. 35, № 37. - P. 2541-2619.

220. Windecker, S. Late coronary stent thrombosis / S. Windecker, B. Meier // Circulation. - 2007. - Vol. 116, № 17. - P. 1952-1965.

221. Wiviott, S.D. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the prasugrel in comparison to clopidogrel for inhibition of platelet activation and aggregation-thrombolysis in myocardial infarction 44 trial / S.D. Wiviott, D. Trenk, A.L. Frelinger [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 116, № 25. - P. 2923-2932.

222. Wiviott, S.D. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes / S.D. Wiviott, E. Braunwald, C.H. McCabe [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 2. - P. 2001-2015.

223. Xie, H.G. Molecular basis of ethnic differences in drug disposition and response / H.G. Xie, R.B. Kim, A.J. Wood [et al.] // Annu Rev. Pharmacol. Toxicol.

- 2001. - Vol. 41. - P. 815-850.

224. Yan, L. Pharmacogenetics and pharmacogenomics in oncology therapeutic antibody development / L. Yan, R. Beckman // Biotechniques. - 2005. -Vol. 39, № 4. - P. 565-568.

225. Yang, J.C. CYP2C19 genotypes in the pharmacokinetics / pharmacodynamics of proton pump inhibitor-based therapy of Helicobacter pylori infection / J.C. Yang, C.J. Lin // Expert Opin. Drug. Metab.Toxicol. - 2010. - Vol. 6, № 1. - P. 29-41.

226. Yildirim, E. Warfarin dose requirement in Turkish patients: the influences of patient characteristics and polymorphisms in CYP2C9, VKORC1 and factor VII / E. Yildirim, K. Erol, A. Birdane // Hippokratia. - 2014. - Vol. 18, № 4. -P. 319-327.

227. Yin, T. Warfarin dose and the pharmacogenomics of CYP2C9 and VKORC1 - rationale and perspectives / T. Yin, T. Miyata // Thromb. Res. - 2007. -Vol. 120, № 1. - P. 1-10.

228. Yuan, H.Y. A novel functional VKORC1 promoter polymorphism is associated with inter-individual and inter-ethnic differences in warfarin sensitivity / H.Y. Yuan, J.J. Chen, M.T.M. Lee [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2005. - Vol. 14, № 13. - P. 1745-1751.

229. Zhang, J.E. Effects of CYP4F2 genetic polymorphisms and haplotypes on clinical outcomes in patients initiated on warfarin therapy / J.E. Zhang, A.L. Jorgensen, A. Alfirevic [et al.] // Pharmacogenet Genomics. - 2009. - Vol. 19, № 10.

- P. 781-789.

230. Zineh, I. Allopurinol pharmacogenetics: assessment of potential clinical usefulness / I. Zineh, P. Mummaneni, J. Lyndly [et al.] // Pharmacogenomics. - 2011.

- Vol. 12, № 12. - P. 1741-1749.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.