Фармакогенетические основы развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у жителей Республики Азербайджан: значение полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Гасанов, Новруз Ахмед оглы

• Гасанов, Новруз Ахмед оглы
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Гасанов, Новруз Ахмед оглы

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Система детоксикации ксенобиотиков.

1.2. Фармакогенетика CYP2C9 и серьезные нежелательные лекарственные реакции.

1.3. Фармакогенетика CYP2D6 и серьезные нежелательные лекарственные реакции.

1.4. Фармакогенетика CYP3A4 и серьезные нежелательные лекарственные реакции.

1.5. Фармакогенетика гликопротеина Р и серьезные нежелательные лекарственные реакции.

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Клиническая характеристика участников и ход исследования.

2.2. Материалы исследования.

2.3. Экспериментальные методики.

Глава 3 КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА

CYP2C9 У НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ АЗЕРБАЙДЖАН.

3.1 Изучение частот аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3, а также частот формируемых ими генотипов в различных этнических группах республики Азербайджан.

3.2. Изучение ассоциации генотипов, формируемых аллелями CYP2C9*2 и CYP2C9*3, с развитием желудочно-кишечных кровотечений при применеиии нестероидных противовоспалительных средств.

3.3. Изучение ассоциации генотипов, формируемых аллелями CYP2C9*2 и CYP2C9*3, с развитием геморрагического инсульта при применении непрямых антикоагулянтов.

Глава 4 КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА

CYP2D6 У НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ АЗЕРБАЙДЖАН.

4.1. Изучение частот аллелей CYP2D6*4 и CYP2D6*10, а также частот формируемых ими генотипов в различных этнических группах республики Азербайджан.

4.2. Изучение ассоциации генотипов, формируемых аллелями CYP2D6*4 п CYP2D6*10, с развитием серьезных нежелательных лекарственных реакций при применении антидепрессантов.

4.3. Изучение ассоциации генотипов, формируемых аллелями CYP2D6*4 и CYP2D6*10, с развитием серьезных нежелательных лекарственных реакций при применении бета-адреноблокаторов.

Глава 5 КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА

CYP3A4 У НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ АЗЕРБАЙДЖАН.

5.1. Изучение частоты аллсля CYP3A4*1B, а также частот формируемых им генотипов в различных этнических группах республики

Азербайджан.

5.2. Изучение ассоциации генотипов, формируемых аллелем CYP3A4*1B, с развитием серьезных нежелательных лекарственных реакций при применении блокаторов медленных кальциевых каналов.

5.3. Изучение ассоциации генотипов, формируемых аллелем CYP3A4*1B, с развитием серьезных нежелательных лекарственных реакций при применении статинов.

Глава 6. КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИЗУЧЕНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОГО

ПОЛИМОРФИЗМА ГЛИКОПРОТЕИНА-Р У НАСЕЛЕНИЯ

РЕСПУБЛИКИ АЗЕРБАЙДЖАН.

6.1. Изучение частот аллелей и генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 в различных этнических группах республики Азербайджан.

6.2. Изучение ассоциации генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с развитием серьезных нежелательных лекарственных реакций при применении блокаторов медленных кальциевых каналов.

6.3. Изучение ассоциации генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с развитием серьезных нежелательных лекарственных реакций при применении статинов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогенетические основы развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у жителей Республики Азербайджан: значение полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков»

Актуальность темы. В настоящее время известен ряд факторов, влияющих на эффективность и безопасность лекарственных средств. При этом генетические особенности пациентов являются наиболее важными из них, поскольку около 50%, а по некоторым данным и до 90% всех «неблагоприятных» ответов на лекарственные средства (неэффективность и/или нежелательные лекарственные реакции) имеют в своей основе генешческую предрасположенность [Evans WE, 1952, Motulsky AG, 1957, Kalow W., 1973, Скакун Н.П., 1976, Бочков Н.П., 1978, Лпльин E.T., 1984, Середенин С.Б., 2004]. Генетические факторы могут влиять как на фармакокинетику, так и на фармакодинамику лекарственных средств.

Не вызывает сомнения, что именно работа системы детоксикацни ксенобиотиков, в которую входят и ферменты биотрансформации, и транспортеры JIC, определяет уровень концентрации JIC в плазме крови [Ingelman-Sundberg М., 1999, Marsolini С., Kim RB, 2002, 2004]. При этом влияние на нее различных факторов, включая генетические, будет приводить к изменению концентрации JIC в плазме крови. В частности, при повышении концентрации соответствующего JIC увеличивается риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), происходит снижение эффективности и безопасности [Кукес В.Г., Сычев Д.А., 2006, 2007]. При этом наиболее генетически полиморфными «участниками» системы детоксикации ксенобиотиков являются CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и гликопротеин-Р [Nebert DW, 2005].

Наиболее широко применяемыми JIC, которые метаболизируются данными изоферментами, являются блокаторы медленных кальциевых каналов, антидепрессанты, бета-адреноблокаторы, НПВС, непрямые антикоагулянты. Из субстратов гликопротеина-Р наиболее часто применяются блокаторы медленных кальциевых каналов и статины. И хотя эффективность перечисленных лекарственных средств при различных заболеваниях подтверждена в мультицентровых контролируемых исследованиях, проведенных в соответствии с методологией доказательной медицины, проблема оптимизации фармакотерапии данными JIC в плане увеличения их безопасности далека от совершенства [Лепахин В.К., 2006]. Несмотря па внедрение современных методов контроля за безопасностью, частота развития серьезных нежелательных реакций (повлекших смерть, госпитализацию или ее продление, инвалидизацию) при их применении остается высокой. Например, частота развития «больших» кровотечении при применении непрямых антикоагулянтов составляет 0,5-2%, частота желудочно-кишечных кровотечений при применении НПВС - 1%, частота повышения ACT и АЛТ более чем в 3 раза и КФК более чем в 5 раз при применении статинов происходит в 5% случаях, частота развития серьезных НЛР при применении бета-адренобокаторов достигает 3%, антидепрессантов - 6%, блокаторов медленных кальциевых каналов - 3% [WHO, 2006]. Таким образом, НЛР при применении ЛС, фармакокинетика которых зависит от генетически полиморфных изоферментов цитохрома Р-450 и гликопротеина-Р, является не только медицинской, но и экономической проблемой. Только в США ежегодно тратится до 140 миллиардов долларов на коррекцию серьезных НЛР [FDA, 2007].

Изучение влияния генетических факторов на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС. которое, по сути, является фармакогенетическим исследованием, может послужить основой для разработки индивидуализированного подхода к выбору режима дозирования. Это будет способствовать снижению частоты развития серьезных НЛР при проведении фармакотерапии соответствующими ЛС и приведет к положительным экономическим последствиям для здравоохранения любого государства. Данный эффект планируется достигнуть путем изучения ассоциаций между развитием серьезных НЛР при применении того или иного ЛС и определенными генотипами по CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и MDR1. А предпосылками подобного рода исследования являются уже имеющиеся результаты, свидетельствующие о наличии влияния полиморфизмов генов CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и MDR1 на фармакокинетику НГТВС, непрямых антикоагулянтов, бета-адреноблокаторов, антидепрессантов, блокаторов медленных кальциевых каналов и статинов [Сычев Д.А., 2006]. Однако внедрение результатов подобных фармакогенетических исследований в широкую клиническую практику невозможно без знания частот аллельных вариантов изучаемых генов в том регионе, в котором оно планируется. Тем более важна информация о частотах аллельных вариантов у представителей различных этнических групп, проживающих на данной территории [Weinshilboum R., 2003]. Эти различия в частотах аллельных вариантов могут являться основой «этнической предрасположенности» к развитию серьезных НЛР. На территории Республики Азербайджан проживает несколько этнических групп. Из них наиболее крупными являются: азербайджанцы, курды и лезгины, и во всех этих группах существует необходимость изучения частот аллельных вариантов генов CYP4A4, CYP2D6, CYP2C9 и MDR1, что должно учитываться при составлении Национального формуляра по использованию лекарственных средств, а также при составлении региональных формуляров на территориях компактного проживания тех или иных этнических групп в Азербайджане. Таким образом, только комплексный подход позволит изучить фармакогенетические основы развития серьезных IIJTP в Азербайджане и разработать подходы к снижению их частоты.

Цель исследования: оценить роль фармакогенетических факторов в виде полиморфизма генов системы детоксикации ксенобиотиков в развитии серьезных нежелательных лекарственных реакций у жителей республики Азербайджан.

Задачи исследования:

1. Оценить значение генетического полиморфизма CYP2C9 в развитии серьезных НЛР у жителей Республики Азербайджан:

•Изучить частоты аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и формируемых ими генотипов в трех этнических группах Республики Азербайджан (азербайджанцы, курды, лезгины).

•Изучить ассоциацию генотипов по CYP2C9 с развитием желудочно-кишечных кровотечений, вызванных применением НПВС.

•Изучить ассоциацию генотипов по CYP2C9 с развитием острых нарушений мозгового кровообращения геморрагического типа (геморрагических инсультов), вызванных применением непрямых антикоагулянтов.

2. Оценить значение генетического полиморфизма CYP2D6 в развитии серьезных HJIP у жителей Республики Азербайджан:

•Изучить частоты аллелей CYP2D6*4 и CYP2D6*10 и формируемых ими генотипов в трех этнических группах Республики Азербайджан (азербайджанцы, курды, лезгины).

•Изучить ассоциацию различных генотипов по CYP2D6 с развитием серьезных HJIP (коллапс, нарушения ритма сердца), вызванных применением антидепрессантов.

•Изучить ассоциацию различных генотипов по CYP2D6 с развитием серьезных НЛР (коллапс, выраженная брадикардия, полная поперечная блокада сердца), вызванных применением бета-адреноблокаторов.

3. Оценить значение генетического полиморфизма CYP3A4 в развитии серьезных НЛР у жителей Республики Азербайджан:

•Изучить частоты аллеля CYP3A4*5B и формируемых им генотипов в трех этнических группах Республики Азербайджан (азербайджанцы, курды, лезгины).

•Изучить ассоциацию генотипов по CYP3A4 с развитием серьезных HJIP (коллапс, полная поперечная блокада сердца) прп применении блокаторов медленных кальциевых каналов.

•Изучить ассоциацию генотипов по CYP3A4 с развитием HJIP со стороны печени и поперечнополосатой мускула гуры (увеличение активности ACT, АЛТ, КФК) при применении статинов.

4. Оценить значение генетического полиморфизма гликопротеина-Р в развитии серьезных НЛР у жителей Республики Азербайджан:

•Изучить частоты аллелей и генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 в трех этнических группах Республики Азербайджан (азербайджанцы, курды, лезгины).

•Изучить ассоциацию генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с развитием серьезных НЛР (коллапс, полная поперечная блокада сердца) при применении блокаторов медленных кальциевых каналов.

•Изучить ассоциацию генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 с развитием НЛР со стороны печени и поперечнополосатой мускулатуры (увеличение активности ACT, АЛТ, КФК) при применении статинов.

5. Разработать критерии отбора пациентов для изучения полиморфизма генов CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 и MDR1 в Республике Азербайджан.

6. Разработать принципы коррекции Национального формуляра по использованию лекарственных средств в Республике Азербайджан на основании результатов исследований генетического полиморфизма изоферментов цитохрома Р-450.

Научная новизна. Впервые сопоставлены частоты аллелей и формируемых ими генотипов для генов CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 и MDR1 в трех этнических группах республики Азербайджан: азербайджанцев, курдов и лезгин; выявлено отсутствие различий в их распространенности у представителей различных этнических групп. Впервые в республике Азербайджан продемонстрировано наличие ассоциаций различных полиморфизмов генов CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 и MDR1 с развитием серьезных HJIP при терапии широко применяемыми в Азербайджане JIC: о Обнаружена ассоциация полиморфизма гена CYP2C9 с развитием желудочно-кишечных кровотечений при применении НПВС и ОНМК по геморрагическому типу при применении непрямых антикоагулянтов; о Обнаружена ассоциация полиморфизма гена CYP2D6 с развитием серьезных HJIP при применении антидепрессантов и бета-адреноблокаторов; о Не обнаружено ассоциации полиморфизма генов CYP3A4 и MDR1 с развитием серьезных HJIP при применении блокаторов медленных кальциевых каналов и статинов;

Практическая значимость. Разработаны критерии отбора пациентов для изучения генетического полиморфизма CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 и MDR1 в Республике Азербайджан: фармакогенетические исследования CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 и MDR1 рекомендуется проводить больным с высоким риском развития HJIP для выбора индивидуального режима дозирования в рамках комплексной программы оценки безопасности. На основании полученных данных предложены поправки в Национальный формуляр по использованию лекарственных средств в Республике Азербайджан.

Внедрение в практику. Разработанная методология отбора пациентов для изучения генетического полиморфизма CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 и MDR1 внедрена в лечебно-диагностическую работу Больницы г. Менгечаур, Азербайджан. Предложения с поправками в Национальный формуляр по использованию лекарственных средств в Республике Азербайджан рассматриваются в Министерстве здравоохранения Республики Азербайджан.

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.

Материалы диссертационного исследования использованы при подготовке учебного пособия для студентов медицинских вузов «Клиническая фармакогенетика», утвержденного Министерством здравоохранения Республики Азербайджан.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выявлена ассоциация генетического полиморфизма CYP2C9 с развитием желудочно-кишечных кровотечений при применении НПВС и ОНМК по геморрагическому типу при применении непрямых антикоагулянтов.

2. Обнаружена ассоциация генетического полиморфизма CYP2D6 с развитием серьезных НЛР при применении аптидепрессантов и бета-адреноб локаторов.

3. Не выявлено ассоциации полиморфизма генов CYP3A4 и MDR1 с развитием серьезных НЛР при применении блокаторов медленных кальциевых каналов и статинов.

4. С учетом полученных данных о более высокой частоте аллеля CYP2C9*3 в этнической группе курдов Республики Азербайджан, существует необходимость в коррекции Национального формуляра по применению лекарственных средств.

5. С учетом полученных данных о частотах аллелей и генотипов по CYP2D6, CYP3A4 и MDR1 в различных этнических группах Республики Азербайджан, отсутствует генетическая основа «этнической» чувствительности к ЛС, являющимся субстратами CYP2D6, CYP3A4 и гликопротеина-Р.

Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно практической конференции филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (март 2008 г.), VI Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, ноябрь 2007 г.), XIII и XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2006 г., апрель 2007 г.), III Съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, октябрь 2007 г.).

Связь задан исследований с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова и филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН по открытому плану «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер государственной регистрации 01.206.110468) на базе Больницы г. Менгечаур, Республика Азербайджан.

Публикации по работе. По результатам выполненных исследований опубликовано 23 печатные работы, из них 8 - в журналах, рекомендованных ВАК России.

Структу ра и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Гасанов, Новруз Ахмед оглы

ВЫВОДЫ

1. Клинически значимый аллель 144Arg выявлен с частотой 8%, 7% и 7% в группах курдов, лезгин и азербайджанцев, соответственно; более значимый в клиническом плане аллель 359Leu - с частотой 14%, 9% п 11% в группах курдов, лезгин и азербайджанцев, соответственно.

2. Носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 встречалось статистически значимо чаще у больных с желудочно-кишечными кровотечениями при применении НПВС, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие НПВС, у которых не было осложнений): 51% против 28%, р-0,029, %2=4,766.

3. Носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 встречалось статистически значимо чаще у больных с геморрагическими инсультами в анамнезе при применении непрямых антикоагулянтов, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие непрямые антикоагулянты, терапия у которых не осложнялась «большими» кровотечениями, включая геморрагические инсульты): 70% против 32%, р=0,045, Х2=4,014.

4. Клинически значимый аллель 100Т выявлен с частотой 17%, 13% и 14% в группах курдов, лезгин и азербайджанцев, соответственно, а еще более значимый аллель 1846А - с частотой 16%, 15% и 11% в группах курдов, лезгин и азербайджанцев, соответственно.

5. Носительство аллельного варианта CYP2D6*4 встречалось статистически значимо чаще у больных с серьезными HJIP при применении антидепрессантов, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие антидепрессанты, терапия у которых не осложнялась развитием серьезных НЛР): 78% против 23%, р=0,003, х2=6,998.

6. Носительство аллельного варианта CYP2D6*4 встречалось статистически значимо чаще у больных с серьезными НЛР при применении p-адреноблокаторов, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие p-адреноблокаторы, терапия у которых не осложнялась развитием серьезных HJIP): 58% против 20%, р=0,004, % =8,322.

7. Функционально дефектный аллель CYP3A4*1B и формируемый им генотип по CYP3A4 не выявлены с адекватной для статистических расчетов частотой.

8. Статистически значимых различий в частотах ноеительетва аллельного варианта CYP3A4*1B у больных с серьезными HJIP при применении БМКК, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие БМКК, терапия у которых не осложнялась развитием серьезных HJIP) не наблюдалось: 6% против 4%, р=0,56.

9. Статистически значимых различии в частотах ноеительетва аллельного варианта CYP3A4*JB у больных с серьезными НЛР при применении статинов, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие статины, терапия у которых не осложнялась развитием серьезных НЛР) не наблюдалось: 6% против 4%, р-0,557.

10. Частота клинически значимого аллеля 3435Т гена MDR1 составила 54%, 55% и 52% в группах курдов, лезгин и азербайджанцев, соответственно.

11. Статистически значимых различий в частотах ноеительетва генотипа 3435ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у больных с серьезными НЛР при применении БМКК, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие БМКК, терапия которым не осложнялась развитием серьезных НЛР) не наблюдалось: 30% против 25%, х2=0.007, р=0,935.

12. Статистически значимых различий в частотах ноеительетва генотипа 3435ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у больных с серьезными НЛР при применении статинов, по сравнению с группой контроля (больные, принимающие статины, терапия которым не осложнялась развитием серьезных НЛР) не наблюдалось: 47% против 28%, %2- 1,227, р-0,268.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления «этнической» чувствительности к лекарственным средствам рекомендуется определение частот генотипов по CYP2C9 и CYP2D6 в каждой этнической группе, проживающей на территории многонационального государства.

2. У лиц, принадлежащих к этнической группе курдов, рекомендуется применять НПВС в сочетании с ингибиторами протонного насоса для снижения риска желудочно-кишечных кровотечений.

3. У лиц, принадлежащих к этнической группе курдов, рекомендуется начинать терапию непрямыми антикоагулянтами в минимальной дозе, с более частым контролем MHO (не реже 1 раза в 2 недели).

4. Нецелесообразно проведение фармакогенетических исследований CYP3A4 и гликопротеина-Р для оптимизации терапии БМКК и статинами.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Гасанов, Новруз Ахмед оглы, 2008 год

1. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. -М.: Наука, 1975 -327 с.

2. Бочков Н.П. // Клинические исследования лекарственных средств в России. -2002; №2. с. 4-6.

3. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева Л.А. Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону. Феникс. 2001. 383 с.

4. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. -Москва: Медицина, 1981.-е. 342.

5. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику. Москва: Медицина, 1984.- 160 с.

6. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врача.-М.: Медицина, 1990.-е. 176-187

7. Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология. -М. -Медицина. -1993. Т.1. С. 208-215.

8. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Гришанова А.Ю., Макарова С.И., Коваленко С.П. Фармакогенетика и современная медицина. Вестник РАМН 2004; 10: 40-45.

9. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. М.: Бином, 2002. 925 с.

10. Полякова Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы. // Аптека. -2006. -№5 (526).

11. Приказ Минздрава РФ от 22 октября 2003 г. N 494 "О совершенствовании деятельности врачей клинических фармакологов". http://vmw.phamivestnik.ru/issues/0320/documents/032017.html

12. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. Москва: МИА, 2004. - 303 с.

13. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Шарошина И.А., Махмутходжаев С.А., Батыралиев Т.А., Першуков И.В. Место сердечных гликозидов в лечении хронической сердечной недостаточности. Часть I. Клиническая фармакология. Кардиология 2005: 4: 36-44.

14. Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика. Киев: Здоровье, 1981. - 200 с.

15. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. -Будапешт: Издательство Академии наук Венгрии, 1984. — с. 248.

16. Сулейманов С.Ш., Маркова С.М., Шепелева Е.Н. и др. // Здравоохранение Дальнего Востока. 2003, №2. — с. 11-14.

17. Терещенко С.Н. Как мы назначаем 3-адреноблокаторы при ХСН. // Хроническая сердечная недостаточность.- 2004. № 4 (26). - с. 123-124.

18. Хайс Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций / Новосиб. гос. ун-т. Новосибирск, 2003. 208 с.

19. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation,2001

20. Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 1999;353:717-719

21. Arranz MJ, Collier D, Kerwin RW. Pharmacogenetics for the individualization of psychiatric treatment. Am J Pharmacogenomics 2001;1:3-10.

22. Babaoglu MO, Yasar U, Sandberg M, Eliasson E, Dahl ML, Kayaalp SO, Bozkurt A. CYP2C9 genetic variants and losartan oxidation in a Turkish population. Eur J Clin Pharmacol. 2004 Jul;60(5):337-42.

23. Balram C, Sharma A, Sivathasan C, Lee EJ. Frequency of C3435T single nucleotide MDR1 genetic polymorphism in an Asian population: phenotypic-genotypic correlates. Br J Clin Pharmacol. 2003 Jul;56(l):78-83.

24. Bertilsson L, Lou YQ, Du YL, Liu Y, Kuang TY, Liao XM, et al. Pronounced differences between native Chinese and Swedish populations in the polymorphic hydroxylations of debrisoquin and S-mephenytoin. Clin Pharmacol Ther 1992;51:388-97.

25. Bertilsson L, Kalow W. Why are diazepam metabolism and polymorphic S-mephenytoin hydroxylation associated with each other in white and Korean populations but not in Chinese populations? Clin Pharmacol Ther 1993;53:608-9.

26. Bertilsson L, Dahl ML, Dalen P, Al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs. Br J Clin Pharmacol 2002;53:111-122.

27. Bertilsson L, Lou YQ, Du YL, Liu Y, Kuang TY, Liao XM, et al. Pronounced differences between native Chinese and Swedish populations in the polymorphic hydroxylations of debrisoquin and S-mephenytoin. Clin Pharmacol Ther 1992;51:388-97.

28. Bland JM, Altman DJ. Statistics Notes: The odds ratio. BMJ. 2000;320:1468.

29. Brinkmann U, Roots I, Eichelbaum M. Pharmacogenetics of the human drug-transporter gene MDR1: impact of polymorphisms on pharmacotherapy. Drug Discov Today 2001;6:835-9.

30. Budowle В., Baechtel F.S. Modifications to improve the effectiveness of restriction fragment length polymorphism // Appl. Electrophor. 1990. - Vol. 1. - P. 181-187.

31. Cascorbi I, Gerloff T, Johne A, Meisel C, Hoffmeyer S, Schwab M, et al. Frequency of single nucleotide polymorphisms in the P-glycoprotein drug transporter MDR1 gene in white subjects. Clin Pharmacol Ther 2001;69:169-174.

32. Chou WH, Yan FX, de Leon J, Barnhill J, Rogers T, Cronin M. Extension of a pilot study: impact from the cytochrome P450 2D6 polymorphism on outcome and costs associated with severe mental illness J Clin Psychopharmacol 2000;20:246-251.

33. Chowbay B, Li H, David M, Bun Cheung Y, Lee EJ. Meta-analysis of the influence of MDR1 C3435T polymorphism on digoxin pharmacokinetics and MDR1 gene expression. Br J Clin Pharmacol. 2005 Aug;60(2): 159-71.

34. Coutts R.T., Bach M.V., Baker G.B. // Metabolism of amitriptyline with CYP2D6 expressed in a human cell line.// Xenobiotica; 1997, Vol.27(1) -P.33-47

35. Cummins L. Sex-related differences in the clearance of cytochrome P450 3A4 substrates may be caused by P-glycoprotein. Clin Pharmacol Ther 2002; 75: 56-67.

36. Daly AK, King BP. Pharmacogenetics of oral anticoagulants. Pharmacogenetics. 2003 May;13(5):247-52.

37. Damy T, Pousset F, Caplain H, Hulot JS, Lechat P. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between metoprolol and dronedarone in extensive and poor CYP2D6 metabolizers healthy subjects. Fundam Clin Pharmacol. 2004 Feb; 18(1): 113-23.

38. Drescher S, Schaeffeler E, Hitzl M, Hofmann U, Schwab M, Brinkmann U, Eichelbaum M, Fromm MF. MDR1 gene polymorphisms and disposition of the P-glycoprotein substrate fexofenadine. Br J Clin Pharmacol. 2002 May;53(5):526-34.

39. Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics-drug disposition, drug targets, and side cffccts. N Engl J Med. 2003 Feb 6;348(6):538-49.

40. Freeman BD, Zelinbauer BA, McGrath S, Borecki I, Buchman TG. Cytochrome P450 polymorphisms are associated with reduced warfarin dose. Surgery 2000;128:281-285.

41. Fruech FW. Education in pharmac о genomics: closing the gap between possibility and realility. http://www.fda.gov/cder/genomics/presentations.htm.

42. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al "Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Groop" Ann Intern Med 1993 Aprl; 118(7);511-20

43. Furuya H, Fernandez-Salguero P, Gregory W, Taber H, Steward A, Gonzalez FJ, et al. Genetic polymorphism of CYP2C9 and its effect on warfarin maintenance dose requirement in patients undergoing anticoagulation therapy. Pharmacogenetics 1995;5:389-92.

44. Gaedigk A, Casley WL, Tyndale RF, Sellers EM, Jurima-Romet M, Leeder JS. Cytochrome P4502C9 (CYP2C9) allele frequencies in Canadian Native Indian and Inuit populations. Can J Physiol Pharmacol. 2001 Oct;79(10):841-7.

45. Gardiner SJ, Begg EJ. Pharmacogenetic testing for drug metabolizing enzymes: is it happening in practicc? Pharmacogenet Genomics. 2005 May;15(5):365-9.

46. Gerloff T, Schaefer M, Johne A, Oselin K, Meisel C, Cascorbi I, Roots I. MDR1 genotypes do not influence the absorption of a single oral dose of 1 mg digoxin in healthy white males. Br J Clin Pharmacol. 2002 Dec;54(6):610-6.

47. Ghahramani P., Ellis S.W., Lennard M.S., Ramsay L.E., Tucker G.T. // Cytochromes P450 mediating the N-demethylation of amitriptyline. // Br. J. Clin. Pharmacol.; 1997, Vol.43(2) — P.137-144

48. Gorter J.W. for the Stroke Prevention hi Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) and European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. "Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors" Neurology 1999;53:1319-27

49. Griese EU, Zanger UM, Brudermanns U, Gaedigk A, Mikus G, Morike K, et al. Assessment of the predictive power of genotypes for the in-vivo catalytic function of CYP2D6 in a German population. Pharmacogenetics 1998;8:15-26.

50. Goldstein JA. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily. Br J Clin Pharmacol 2001;52:349-55.

51. Goodman & Gilman's The Pharmacological basis of therapeutics. Ninth Edition. McGraw-Hill. New York. 2002.

52. Guidance for industry. Drug metabolism interaction studies in the drug development process: studies in vitro. FDA. April 1997.

53. Guidance for industry. In vivo drug metabolism / drug interaction studies- study design, data analysis, and recommendations dosing and labeling. FDA. November 1999.

54. Guidance for industry. Pharmacogenomics data submissions. FDA. March 2005.

55. Guruprasad P Aithal, Christopher P Day, Patrick J L Kesteven, Ann К Daly . Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. The Lancet. 1999, 9154:717-719.

56. Haji SA, Movahed A. Update on digoxin therapy in congestive heart failure. Am Fam Physician 2000;62:409-16.

57. Herman D, Locatelli I, Grabnar I, Peternel P, Stegner M, Mrhar A, et al. Influence of CYP2C9 polymorphisms, demographic factors and concomitant drug therapy on warfarin metabolism and maintenance dose. Pharmacogenomics J. hi press 2005.

58. Hermida J, Zarza J, Alberca I, Montes R, Lopez M-L, Molina E, et al. Differential effects of 2C9*3 and 2C9*2 variants of cytochrome P-450 CYP2C9 on sensitivity to acenocoumarol. Blood 2002;99:4237-4239.

59. Herman D, Locatelli I, Grabnar I, Peternel P, Stegnar M, Mrhar A, Breskvar K, Dolzan V. Influence of CYP2C9 polymorphisms, demographic factors and concomitant drug therapy on warfarin metabolism and maintenance dose. Pharmacogenomics J. 2005 Apr 12.

60. Hummers-Pradier E, Hess S, Adham IM, Papke T, Pieske B, Kochen MM. Determination of bleeding risk using genetic markers in patients taking phenprocoumon Eur J Clin Pharmacol 2003;59:213-219.

61. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, Wittkowsky AK, Srinouanprachanh SL, Farin FM. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy JAMA 2002;287:1690-1698.

62. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, Wittkowsky AK, Srinouanprachanh SL, Farin FM, et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA 2002;287:1690-8.

63. Hillman MA, Wilke RA, Caldwell MD, Berg RL, Glurich I, Burmester JK. Relative impact of covariates in prescribing warfarin according to CYP2C9 genotype. Pharmacogenetics. 2004 Aug;14(8):539-47.

64. Hirsch J, Dalen JE, Anderson DR, Poller L, Bussey H, Ansell J, et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness and optimal therapeutic range. Chest 2001;119:8S-21S.

65. Hong X, Zhang S, Mao G, Jiang S, Zhang Y, Yu Y, Tang G, Xing H, Xu X. CYP2C9*3 allelic variant is associated with metabolism of irbesartan in Chinese population. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Nov;61(9):627-34.

66. Hokama N, Hobara N, Kameya H, Ohshiro S, Sakanashi M. Rapid and simple micro-determination of carvedilol in rat plasma by high-performance liquid chromatography. J Chromatogr В Biomed Sci Appl 1999;732:233-238.

67. Huang SM. Effect of pharmacogenetics and drug-drug interactions on exposure-response: what needs to be done, http://www.fda.gov/cder/genomics/presentations.htm.

68. Huang J, Chuang SK, Cheng CL, Lai ML. Pharmacokinetics of metoprolol enantiomers in Chinese subjects of major CYP2D6 genotypes. Clin Pharmacol Ther. 1999 Apr;65(4):402-7

69. Huang CW, Lai ML, Lin MS, Lee HL, Huang JD. Dose-response relationships of propranolol in Chinese subjects with different CYP2D6 genotypes. J Chin Med Assoc. 2003 Jan;66(l):57-62.

70. Idle J. R., Mahgoub, A., Lancaster R., Smith R. L.: Hypotensive response to debrisoquine and hydroxylation phenotype. Life Sci. 22: 979-984, 1978.

71. Ieiri I, Takane H, Otsubo K. The MDR1 (ABCB1) gene polymorphism and its clinical implications. Clin Pharmacokinet. 2004;43(9):553-76.

72. Ismail R, Teh LK. The relevance of CYP2D6 genetic polymorphism on chronic metoprolol therapy in cardiovascular patients. J Clin Pharm Ther. 2006 Feb;31(1):99-109

73. Johnson J.A., Zineh I., Puckett B.J., McGorray S.P., Yarandi H.N., Pauly D.F. Betal-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol //Clin. Pharmacol. Ther. 2003. - № 74(1). - P. 44-52.

74. Johnson JA, Burlew BS. Metoprolol metabolism via cytochrome P4502D6 in ethnic populations. Drug Metab Dispos. 1996 Mar;24(3):350-5.

75. Jurima-Romet M, Foster ВС, Casley WL, Rode A, Vloshinsky P, Huang HS, Geertsen S. CYP2D6-related oxidation polymorphism in a Canadian Inuit population. Can J Physiol Pharmacol. 1997 Mar;75(3):165-72.

76. Kalow W. Pharmacogenomics: historical perspective and current status. Methods Mol Biol. 2005;311:3-16.

77. Kewal J.Personalized Medicine // Current Opinion in Molecular Therapeutics. Basel: Current Drugs. 2002. Vol. 4 (6). P. 548-558 http://www.genomica.net/FARMACI/Genaissance.htm.

78. Kim RB. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers. Drug Metab Rev 2002;34:47-54.

79. Kirchheiner J, Fuhr U, Brockmoller J. Pharmacogenetics-based therapeutic recommendations—ready for clinical practice? Nat Rev Drug Discov. 2005 Aug;4(8):639-47.

80. Kirchheiner J, Stormer E, Meisel C, Steinbach N, Roots I, Brockmoller J. Influence of CYP2C9 genetic polymorphisms on pharmacokinetics of celecoxib and its metabolites. Pharmacogenetics 2003;13:473-480.

81. Kirchheiner J, Brosen K, Dahl ML, Gram LF, Kasper S, Roots I, et al. CYP2D6 and CYP2C19 genotype-based dose recommendations for antidepressants: a first step towards subpopulation-specific dosages. Acta Psychiatr Scand 2001;104:173-192.

82. King BP, Khan T, Kamali F, Daly AK. Novel CYP2C9 polymorphisms and their relationship to warfarin dose requirement, abstract. Drug Metab Rev 2003;35:133.

83. Kim RB, Leake BF, Choo EF, Dresser GK, Kubba SV, Schwarz UI, et al. Identification of functionally variant MDR1 alleles among European Americans and Native Americans. Clin Pharmacol Ther 2001;70:189-99.

84. Koski A, Sistonen J, Ojanpera I, Gergov M, Vuori E, Sajantila A. CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and amitriptyline metabolite ratios in a series of medicolegal autopsies. Forensic Sci Int. 2005 Jul 14.

85. Koytchev R, Aiken RG, Vlahov V, Kirkov V, Kaneva R, Thyroff-Friesinger U, Rehak E. Influence of the cytochrome P4502D6*4 allele on the pharmacokinetics of controlled-release metoprolol. Eur J Clin Pharmacol. 1998 Aug;54(6):469-74.

86. Kromann N, Christiansen J, Flachs H, Dam M, Hvidberg EF. Differences in single dose phenytoin kinetics between Greenland Eskimos and Danes. Ther Drug Monit 1981;3:239-45.

87. Lee CR, Pieper JA, Hinderliter AL, Blaisdell JA, Goldstein JA. Losartan and E3174 pharmacokinetics in cytochrome P450 2C9*1/*1, *l/*2, and *l/*3 individuals. Pharmacotherapy. 2003 Jun;23(6):720-5

88. Lee CR, Goldstein JA, Pieper JA. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data. Pharmacogenetics 2002;12:251-263.

89. Lennard, M. S.; Ramsey, L. E.; Silas, J. H.; Tucker, G. Т.; Woods, H. F. : Protecting the poor metaboliser: clinical consequences of genetic polymorphism of drug oxidation. Pharm. Int. 4: 61-65, 1983.

90. Lennard, M. S.; Silas, J. H.; Freestone, S.; Ramsay, L. E.; Tucker, G. Т.; Woods, H. F. : Oxidation phenotype~a major determinant of metoprolol metabolism and response. New Eng. J. Med. 307: 1558-1560, 1982.

91. Levine M., Hirsh J. and Gent M. et al. Double-blind randomised trial of very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer. Lancet 1994, 343:886-889.

92. Lindh JD, Lundgren S, Holm L, Alfredsson L, Rane A. Several-fold increase in risk of overanticoagulation by CYP2C9 mutations. Clin Pharmacol Ther. 2005 Nov;78(5):540-50.

93. Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J., Tarbit M.H., Goldfard P.S. Cytochrome P450 Substrate Specificities, Substrate structural Templates and Enzyme Active Site Geometries. Drug metabolism and drug interactions. 1999. V. 15, 1:1-51.

94. Lindpaintner K. Pharmacogenetics and pharmacogenomics. Methods Mol Med. 2004;108:235-60.

95. Loebstein R, Yonath H, Peleg D, Almog S, Rotenberg M, Lubetsky A, et al. Interindividual variability in sensitivity to warfarin: nature or nurture? Clin Pharmacol Ther 2001;70:159-64.

96. Lumholtz В., Siersbaek-Nielsen K. and Skovsted L. et al. Sulfamethizole-induced inhibition of diphenylhydantoin, tolbutamide, and warfarin metabolism. Clin Pharmacol Ther 1975, 17:731-734.

97. Marandi T, Dahl ML, Rago L, Kiivet R, Sjoqvist F. Debrisoquine and S-mephenytoin hydroxylation polymorphisms in a Russian population living in Estonia. Eur J Clin Pharmacol. 1997;53(3-4):257-60.

98. Margaglione M, Colaizzo D, D'Andrea G, Brancaccio V, Ciampa A, Grandone E, et al. Genetic modulation of oral anticoagulation with warfarin. Thromb Haemost 2000;84:775-8.

99. Marzolini, Paus, Buclin, Kim. Polymorphisms in human MDR1 (P-glycoprotein): Recent advances and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther 2004;75:1.

100. McLeod HL, Evans WE. Pharmacogenomics: unlocking the human genome for better drug therapy. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001 ;41:101-121.

101. Metabolic Drug Interactions/editors Levy R.H., Thummmel K.E., Trager W.F., Hansten P.D., Eichelbaum M. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins. 2000. 793 p.

102. Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet 2000;356:1667

103. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001-7.

104. Mhairi Copland, BSc, MBChB, MRCP; Walker I.D., MD, FRCP, FRCPath; Campbell R., BSc, FRCP, MRCPath "Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation" Arch Inter Med Vol. 161 N17, September 24, 2001

105. Mizuno, Takuro Niwa, Yoshihisa Yotsumoto and Yuichi Sugiyama. Impact of Drug Transporter Studies on Drug Discovery and Development. Pharmacol Rev 55:425-461,2003.

106. Morin S, Bodin L, Loriot MA, Thijssen HH, Robert A, Strabach S. Pharmacogenetics of acenocoumarol pharmacodynamics Clin Pharmacol Ther 2004;75:403-414.

107. Muszkat M., Stein C.M. Pharmacogenetics and response to beta-adrenergic receptor antagonists in heart failure // Clin. Pharmacol. Ther. 2005. - № 77(3). - P. 123-6.

108. Nebert D.W., Adesnik M. and Coon M.J. et al. The P450 gene superfamily: recommended nomenclature. DNA 1987, 6:1-11.

109. Nomenclature for human cytochrome P450 alleles. Available at http://www.imm.ki.se/CYP alleles/.

110. Nolte K, Backfisch G, Neidlein R. In vitro absorption studies with carvedilol using a new model with porcine intestine called BM-RIMO (Boehringer-Mannheim ring model). Arzneimittelforschung 1999;49:745-749.

111. Ohmori O., Suzuki Т., Koj'ima H., Shinkai Т., Terao Т., Mita Т., Abe K.// Tardive dyskinesia and debrisoquine 4-hydroxylase (CYP2D6) genotype in Japanese schizophrenics.// Schizophr. Res.; 1998, Vol.32(2)-P.107-113

112. Olesen O.V., Linnet K. // Metabolism of the tricyclic antidepressant amitriptyline by cDNA-expressed human cytochrome P450 enzymes. // Pharmacology; 1997, Vol.55(5) -P.235-243

113. Oldham HG, Clarke SE. In vitro identification of the cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of R(+)- and S(-)-carvedilol. Drug Metab Dispos 1997;25:970-977.

114. Oselin K, Gerloff T, Mrozikiewicz PM, Pahkla R, Roots I. MDR1 polymorphisms G2677T in exon 21 and C3435T in exon 26 fail to affect rhodamine 123 efflux in peripheral blood lymphocytes. Fundam Clin Pharmacol. 2003 Aug;17(4):463-9.

115. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure //J. Amer. Coll. Cardiology. 1992. - Vol. 20. - P. 248-254.

116. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001 ;344:1651-1658.

117. Pauli-Magnus C, Feiner J, Brett C, Lin E, Kroetz DL. No effect of MDR1 C3435T variant on loperamide disposition and central nervous system effects. Clin Pharmacol Ther. 2003 Nov;74(5):487-98.

118. Peyvandi F, Spreafico M, Siboni SM, Moia M, Mannucci PM. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy. : Clin Pharmacol Ther. 2004 Mar;75(3): 198-203

119. Pharmacogenomics/ edited by Rothstein M.A. Willy-liss. New Jersey. 2003. 3681. P

120. Peiming-van Beest FJA, van Meegen E, Rosendaal FR, Strieker BHC. Characteristics of anticoagulant therapy and comorbidity related to overanticoagulation. Thromb Haemost 2001;86:569-574.

121. Rathore S. S., Wang Y., Krumholz H. M. Sex-Based Differences in the Effect of Digoxin for the Treatment of Heart Failure. N Engl J Med 2002; 347:1403-1411, Oct 31, 2002.

122. Rau T, Wohileben G, Wuttke H, Thuerauf N, Lunkenheimer J, Lanczik M, et al. CYP2D6 genotype: impact on adverse effects and nonresponse during treatment with antidepressants—a pilot study. Clin Pharmacol Ther'2004;75:386-93.

123. Rau T, Heide R, Bergmann K, Wuttke H, Werner U, Feifel N, Eschenhagen T. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment. Pharmacogenetics. 2002 Aug;12(6):465-72.

124. Rowland M, Tozer TN. Multiple dose regimens, hi Clinical pharmacokinetics, concepts and implications, eds Rowland M and Tozer TN. Williams & Wilkins, Baltimore (MD) 1995,83-105.

125. Sadeque, Wandel, He, Shah, Wood. Increased drug delivery to the brain by P-glycoprotein inhibition. Clin Pharmacol Ther 2000;68:231-9

126. Sakaeda T, Nakamura T, Okumura K. Pharmacogenetics of drug transporters and its impact on the pharmacotherapy. Curr Top Med Chem. 2004;4(13): 1385-98.

127. Sanderson S, Emery J, Higgins J. Genet Med. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis. 2005 Feb;7(2):97-104.

128. Schalekamp T, van Geest-Daalderop JH, de Vries-Goldschmeding H, Conemans J, Bernsen Mj M, de Boer A. Acenocoumarol stabilization is delayed in CYP2C9*3 carriers Clin Pharmacol Ther 2004;75:394-402.

129. Schwab, Eichelbaum, Fromm. Genetic polymorphisms of the human MDR1 drug transporter. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003. 43:285-307.

130. Scordo MG, Pengo V, Spina E, Dahl ML, Gusella M, Padrini R. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose and metabolic clearance Clin Pharmacol Ther 2002;72:702-710.

131. Sekino K, Kubota T, Okada Y, Yamada Y, Yamamoto K, Horiuchi R, Kimura K, Iga T. Effcct of the single CYP2C9*3 allele on pharmacokinetics and pharmacodynamics of losartan in healthy Japanese subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Nov;59(8-9):589-92

132. Shaw AA, Ziemniak J., Liu S., Chervenick SA, Rackley RG. Pharmacokinetic disposition of nebivolol in extensive and poor CYP2D6 metabolizers. Clin Pharmacol Ther. 2005 Mar;77(2).

133. Shintani M, Ieiri I, Inoue K, Mamiya K, Ninomiya H, Tashiro N, et al. Genetic polymorphisms and functional characterization of the 5'-flanking region of the human CYP2C9 gene: in vitro and in vivo studies. Clin Pharmacol Ther 2001;70:175-82.

134. Shintani M, Ieiri I, Inoue K, Mamiya K, Ninomiya H, Tashiro N, et al. Genetic polymorphisms and functional characterization of the 5'-flanking region of the human CYP2C9 gene: in vitro and in vivo studies. Clin Pharmacol Ther 2001;70:175-182.

135. Shon JH, Yoon YR, Hong WS, Nguyen PM, Lee SS, Choi YG, Cha U, Shin JG. Effect of itraconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of fexofenadine in relation to the MDR1 genetic polymorphism. Clin Pharmacol Ther. 2005 Aug;78(2):191-201.

136. Silber BM in «Pharmacogenomics», Ed. Kalow W., Meyer U., Tyndale R.F. New York, NY, USA: Marcel Dekker, 2001.

137. Stamer UM, Lehnen K, Hothker F, Bayerer B, Wolf S, Hoeft A, Stuber F. Impact of CYP2D6 genotype on postoperative tramadol analgesia. Pain. 2003 Sep;105(l-2):231-8.

138. Stecn VM, Andreassen OA, Daly AK, Tefre T, Borresen AL, Idle JR, et al. Detection of the poor metabolizer-associated CYP2D6 gene deletion allele by long-PCR technology. Pharmacogenetics 1995;5:215-223.

139. Sweet DH, Bush KT, Nigam SK. The organic anion transporter family: from physiology to ontogeny and the clinic. Am J Physiol Renal Physiol. 2001 Aug;281(2):F197-205.

140. Szewczuk-Boguslawska M, Grzesiak M, Beszlej JA, Kiejna A. Assessment of CYP2D6 activity as a form of optimizing antidepressant therapy. Psychiatr Pol. 2004 Nov-Dec;38(6): 1093-104.

141. Tabrizi AR, Zehnbauer BA, Borecki IB, McGrath SD, Buchman TG, Freeman BD. The frequency and effects of cytochrome P450 (CYP) 2C9 polymorphisms in patients receiving warfarin J Am Coll Surg 2002;194:267-273.

142. Takahashi H, Echizen H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications. Clin Pharmacokinet 2001;40:587-603.

143. Takahashi H, Kashima T, Nomizo Y, Muramoto N, Shimizu T, Nasu K, et al. Metabolism of warfarin enantiomers in Japanese patients with heart disease having different CYP2C9 and CYP2C19 genotypes. Clin Pharmacol Ther 1998;63:519-28.

144. Taube J, Halsall D, Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood 2000;96:1816-1819.

145. Taguchi M, Nozawa T, Igawa A, Inoue H, Takesono C, Tahara K, Hashimoto Y. Pharmacokinetic variability of routinely administered bisoprolol in middle-aged and elderly Japanese patients. Biol PharmBull. 2005 May;28(5):876-81.

146. Tassies D, Freire C, Pijoan J, Maragall S, Monteagudo J, Ordinas A. Pharmacogenetics of acenocoumarol: cytochrome P450 CYP2C9 polymorphisms influence dose requirements and stability of anticoagulation Haematologica 2002;87:1185-1191.

147. Taube J, Halsall D, Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment. Blood 2000;96:1816-9.

148. Thijssen HHW, Ritzen B. Acenocoumarol pharmacokinetics in relation to cytochrome P450 2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther 2003;74:317-26.

149. Thijssen HHW, Verkooijen IWC, Frank HLL. The possession of the CYP2C9*3 allele is associated with low dose requirement of acenocoumarol. Pharmacogenetics 2000;10:757-60.

150. Thorn CF, Klein ТЕ, Altman RB. PharmGKB: The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base. Methods Mol Biol. 2005;311:179-92.

151. Topic E., Stefanovic M., Ivanisevic A.M., Blazinic F., Culav J., Skocilic Z. // CYP2D6 genotyping in patients on psychoactive drug therapy. // Clin. Chem. Lab. Med.; 2000, Vol.38(9) P.921-927

152. Topic E, Stefanovic M, Samardzija M. Clin Chem Lab Med. 2004 Jan;42(l):72-8. Association between the CYP2C9 polymorphism and the drug metabolism phenotype.

153. Tsujikawa K, Dan Y, Nogawa K, Sato H, Yamada Y, Murakami H, Ohtani H, Sawada Y, Iga T. Potentiation of domperidone-induced catalepsy by a P-glycoprotein inhibitor, cyclosporin A. Biopharm Drug Dispos. 2003 Apr;24(3): 105-14.

154. TucKer GT, Houstjn JB, Huang SM. Optimizing drug development: to asses drug metabolism / tranporter interaction potential- toward a consensus. Clinical pharmacology and therapeuticus. 2001; v. 70; №2.

155. Verstuyft C, Schwab M, Schaeffeler E, Kerb R, Brinkmann U, Jaillon P, Funck-Brentano C, Becquemont L. Digoxin pharmacokinetics and MDR1 genetic polymorphisms. Eur J Clin Pharmacol. 2003 Apr;58(12):809-12.

156. Visser LE, Schaik RH, Vliet Mv M, Trienekens PH, De Smet PA, Vulto AG. The risk of bleeding complications in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon Thromb Haemost 2004;92:61-66.

157. Voora D, Eby C, binder MW, Milligan PE, Bukaveckas BL, McLeod HL, Maloney W, Clohisy J, Burnett RS, Grosso L, Gatchel SK, Gage BF. Prospective dosing of warfarin based on cytochrome Р-450 2C9 genotype. Thromb Haemost. 2005 Apr;93(4):700-5.

158. Weber W.W. Pharmacogenetics. Oxford: Oxford University Press, 1997.

159. Wedlund PJ. The CYP2C9 enzyme polymorphism. Pharmacology 2000;61:17483.

160. Weinshilboum R. Inheritance and drug response. N Engl J Med 2003;348:529537.

161. Wood AJJ, Zhou HH. Ethnic differences in drug disposition and responsiveness. Clin Pharmacokinet 1991;20:350-73.

162. Woolf T.F. Handbook of drug metabolism. 1999. 153-169.

163. Wuttke H, Rau T, Heide R, Bergmann K, Bohm M, Weil J, Werner D, Eschenhagen T. Increased frequency of cytochrome P450 2D6 poor metabolizers among patients with metoprolol-associated adverse effects. Clin Pharmacol Ther. 2002 Oct;72(4):429-37.

164. Xie HG, Prasad HC, Kim RB, Stein CM. CYP2C9 allelic variants: ethnic distribution and functional significance Adv Drug Deliv Rev 2002;54:1257-1270.

165. Yang JQ, Morin S, Verstuyft C, Fan LA, Zhang Y, Xu CD, et al. Frequency of cytochrome P450 2C9 allelic variants in the Chinese and French populations. Fundam Clin Pharmacol 2003;17:373-376.

166. Yasar U, Forslund-Bergengren C, Tybring G, Dorado P, Lerena A, Sjoqvist F, Eliasson E, Dahl ML. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin harmacol Ther 2002;71:89-98

167. Yassar U, Eliasson E, Dahl ML, Johansson I, Ingleman-Sundberg M, Sjoqvist F. Validation of methods for CYP2C9 genotyping: frequencies of mutant alleles in a Swedish population. Biochem Biophys Res Commun 1999;254:628-631.

168. Yi SY, Hong KS, Lim HS. A variant 2611A allele of the MDR1 gene affects fexofenadine disposition. Clin Pharmacol Ther 2004;76:231-9

169. You JH, Chan FW, Wong RS, Cheng G. The potential clinical and economic outcomes of pharmacogenetics-oriented management of warfarin therapy a decision analysis. Thromb Haemost. 2004 Sep;92(3):590-7.

170. Yoon YR, Cha IJ, Shon JH, Kim KA, Cha YN, Jang IJ, Park CW, Shin SG, Flockhart DA, Shin JG. Relationship of paroxetine disposition to metoprolol metabolic ratio and CYP2D6*10 genotype of Korean subjects. Clin Pharmacol Ther. 2000 May;67(5):567-76.

171. Yu A, Kneller BM, Rettie AE, Haining RL. Expression, purification, biochemical characterization, and comparative function of human cytochrome P450 2D6*1, 2D6*2, 2D6*10, and 2D6*17 allelic isoforms. J Pharmacol Exp Ther 2002;303:1291-1300.

172. Zanger UM, Fischer J, Raimundo S, Stuven T, Evert BO, Schwab M, et al. Comprehensive analysis of the genetic factors determining expression and function of hepatic CYP2D6. Pharmacogenetics 2001;11:573-585.

173. Zhou HH, Wood AJJ. Stereoselective disposition of carvedilol is determined by CYP2D6. Clin Pharmacol Ther 1995;57:518-524.