Фармакогенетическое значение полиморфизмов гена бета2-адренергического рецептора в терапии и течении хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Мустафина, Малика Харисовна

• Мустафина, Малика Харисовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мустафина, Малика Харисовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология хронической обструктивной болезни легких

1.2 Фенотипы ХОБЛ

1.3 Генетика ХОБЛ

1.4 Влияние полиморфизма гена ADRB2 на вероятность развития и тяжесть течения ХОБЛ

1.5 Роль полиморфизмов гена ADRB2 при других заболеваниях

1.6 Фармакогенетика ХОБЛ

1.7 Фармакогенетическая роль полиморфизма гена ADRB2

1.8 Другие фармакогенетические исследования ХОБЛ

1.9 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования и общая характеристика больных

2.2 Методы обследования

2.2.1 Общие клинические методы обследования

2.2.2 Исследование функции внешнего дыхания

2.2.3 Мультиспиральная компьютерная томография

2.2.4 Тест с 6-минутной ходьбой

2.2.5 Респираторный опросник госпиталя Святого Георгия (St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ)

2.2.6 Генетическое исследование

2.2.7 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Частота аллелей Gly 16Arg и Gln27Glu у пациентов с ХОБJI

3.2 Связь полиморфизма гена ADRB2 с особенностями течения ХОБЛ

3.2.1 Функция внешнего дыхания и полиморфизм гена ADRB2

3.2.2 Оценка качества жизни по SGRQ и полиморфизм гена ADRB2

3.2.3 6-минутный шаговый тест и полиморфизм гена ADRB2

3.2.4 Количество обострений ХОБЛ в год у больных с различными аллельными вариантами гена ADRB2

3.2.5 Изменения легких по данным МСКТ органов грудной клетки и полиморфизмы гена ADRB2

3.2.6 Индекс массы тела у больных ХОБЛ с разными аллельным вариантами гена ADRB2

3.3 Связь полиморфизма гена ADRB2 с характером терапевтического ответа55

3.3.1 Влияние полиморфизма гена ADRB2 на динамику функции внешнего дыхания на фоне терапии формотеролом в комбинации с будесонидом

3.3.2 Влияние полиморфизмов гена ADRB2 на динамику качества жизни на фоне терапии формотеролом в комбинации с будесонидом

3.3.3 Влияние полиморфизмов гена ADRB2 на динамику толерантности к физической нагрузке на фоне терапии формотеролом в комбинации с будесонидом

3.4 Клинические примеры

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

ДОКЛАДЫ НА КОНФЕРЕНЦИЯХ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ А (справочное) Шкала Борга

ПРИЛОЖЕНИЕ Б (справочное) Анкета Госпиталя Святого Георгия для оценки

дыхательной функции (SGRQ)

ПРИЛОЖЕНИЕ В (справочное) Генотипы пациентов ХОБЛ гена ADRB2

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогенетическое значение полиморфизмов гена бета2-адренергического рецептора в терапии и течении хронической обструктивной болезни легких»

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших социально-экономических проблем здравоохранения в мире. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности [68], и к 2020г. ожидается, что ХОБЛ будет находиться на 3-м месте причин смерти [112]. В России приблизительно 11 млн. человек страдают ХОБЛ [30, 37]. Это заболевание приводит к инвалидизации в среднем через 10 лет после установления диагноза [37]. Согласно результатам фармакоэкономических исследований по величине затрат на лечение ХОБЛ занимает лидирующее место среди болезней органов дыхания. По данным Европейского респираторного общества только 25 % случаев заболевания диагностируется своевременно. Кроме того, в настоящее время, несмотря на разработанный комплекс терапии ХОБЛ, полного контроля над заболеванием не достигнуто. [6]

Программы лечения ХОБЛ определяются стадией заболевания, тяжестью симптомов, выраженностью бронхиальной обструкции, частотой и тяжестью обострений, сопутствующими заболеваниями, наличием дыхательной недостаточности и других осложнений. На всех стадиях ХОБЛ особое внимание уделяется исключению факторов риска, обучению больных, профилактическим и реабилитационным мероприятиям. Бронходилататоры являются основой симптоматической терапии при стабильном течении ХОБЛ. Предпочтительно их ингаляционное применение [19].

В настоящее время формируется концепция фенотипирования больных с ХОБЛ. Определение и последующее разделение на группы ключевых элементов синдрома ХОБЛ в клинические значимые подгруппы (фенотипы) позволят проводить более эффективную терапию у больных ХОБЛ [2, 23].

р2-агонисты - одна из групп препаратов, при лечении обструктивных легочных заболеваний, включая ХОБЛ. Индивидуальные различия терапевтического ответа на 02 агонисты могут быть обусловлены рядом

факторов: исходная степень обструкции, статус курения, возраст, генетические факторы [4].

Клиническая эффективность фармакологических препаратов может зависеть от экспрессии генов, определяющих функцию рецепторов - мишеней этих препаратов. Ответ на лекарственный препарат определяется совокупностью генетических факторов, но при этом факторы внешней среды модифицируют генетически зависимые механизмы [26].

Значительное влияние на эффективность действия лекарств могут оказывать генетические варианты клеточных рецепторов. Вариантные последовательности с прямым влиянием на ответ обнаружены в гене (32-адренергического рецептора (А1ЖВ2). Стимуляция этого рецептора (32-агонистами и циркулирующими катехоламинами приводит к дилатации дыхательных путей. Было выявлено, что некоторые аллельные варианты гена А1ЖВ2 изменяют функцию рецептора. Большая часть исследований полиморфизма гена А1ЖВ2 проводилась с участием пациентов с бронхиальной астмой, и лишь небольшая часть с участием пациентов с ХОБЛ.

Таким образом, комплексное тестирование генов клеточных рецепторов с позиции фармакогенетики позволит выявить маркерные профили для дифференциальной диагностики различных фенотипов ХОБЛ, предложить максимально эффективную схему профилактических и лечебных мероприятий.

Цель исследования:

Изучение влияния полиморфизмов гена р2-адренергического рецептора на особенности течения заболевания, а также на терапевтический ответ (32-агонистов и ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) при терапии ХОБЛ.

Задачи исследования

1 Определить частоту полиморфных вариантов гена (32-адренергического рецептора у больных ХОБЛ.

2 Изучить взаимосвязь частоты обострений ХОБЛ с полиморфизмом гена МЖВ2.

3 Изучить взаимосвязь полиморфизма гена МЖВ2 с клинико-морфологическими особенностями ХОБЛ (характером поражения легких, питательным статусом).

4 Изучить влияние полиморфизма гена |32-адренергического рецептора на динамику показателей функции внешнего дыхания у больных с ХОБЛ на фоне длительного лечения формотеролом в комбинации с будесонидом.

5 Изучить влияние полиморфизма гена (32-адренергического рецептора на динамику клинических параметров у больных ХОБЛ (изменение качества жизни и толерантности физической нагрузки) у больных с ХОБЛ на фоне длительного лечения формотеролом в комбинации с будесонидом.

Научная новизна

Научная новизна работы заключается в том, что впервые с привлечением современных методов исследования изучена связь полиморфизма гена А1ЖВ2 у пациентов, страдающих ХОБЛ, с тяжестью состояния заболевания, а также с различными вариантами ответа на терапию. Впервые была оценена связь полиморфных вариантов гена А1ЖВ2 с характером поражения легких, количеством обострений у больных с ХОБЛ.

Научно-практическая значимость

Выявлены генетические маркеры более тяжелого поражения легких, а также установлена связь количества обострений хронической ХОБЛ в год с различными полиморфными вариантами гена АОКВ2, что позволяет прогнозировать характер поражения легких, количество обострений у больных с ХОБЛ. Кроме того, результаты проведенного исследования позволяют использовать определение генотипа по аллельным вариантам С1у16Аг§ и С1п27С1и гена А1ЖВ2 для назначения терапии с учетом индивидуальных, генетически детерминированных особенностей пациента.

Положения, выносимые на защиту

1 Генотипы С1у16/С1у16 и 01п27/01и27 гена (32-адренергического рецептора наиболее часто встречаются у больных ХОБЛ.

2 Полиморфные варианты гена АЕЖВ2 оказывают влияние на характер патологических изменений в легких, питательный статус, количество обострений в год у больных ХОБЛ.

3 Полиморфные варианты гена АОКВ2 оказывают влияние на характер терапевтического ответа при длительной терапии (32-агонитами и ингаляционными глюкокортикостероидами у больных с ХОБЛ.

Апробация диссертации

Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции кафедры госпитальной терапии №1 и кафедры медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 14 февраля 2013 г.

Внедрение в практику результатов исследования

Основные результаты работы используются в клинической практике пульмонологического отделения УКБ №1 Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова для лечения больных с ХОБЛ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных научных работ, из которых 3 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ, 1 работа в зарубежном издании.

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 124 страницах машинописи. Состоит из введения, глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты

собственных исследований, обсуждение результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Иллюстрирована 18 рисунками и 19 таблицами. Библиографический указатель содержит 39 отечественных и 112 зарубежных источников. Диссертация изложена на русском языке.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Мустафина, Малика Харисовна

1 Результаты исследования позволяют рекомендовать генотипирование по полиморфизму гена (32-адренергического рецептора для прогнозирования характера поражения легких, питательного статуса, количества обострений в год у больных с ХОБЛ.

2 Генотипирование пациентов с ХОБЛ по полиморфным аллелям С1у16А^ и 01п27С1и гена АГЖВ2 может использоваться в качестве маркера ответной реакции пациента на терапию формотеролом в комбинации с будесонидом по показателям функции внешнего дыхания, толерантности к физической нагрузки, оценке качества жизни.

Практические рекомендации

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мустафина, Малика Харисовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Авдеев, С. Н. Системные эффекты у больных ХОБЛ / С. Н. Авдеев // Врач.-2006. -№12. -С. 3—8.

2 Авдеев, С. Н. Фенотипы хронической обструктивной болезни легких: особенности терапии / С. Н. Авдеев // Consilium medicum - 2010. - №1. - С. 23—28.

3 Белоусов, Ю. Б. Клиническая фармакология болезней органов дыхания / Ю. Б. Белоусов, В. В. Омельяновский. - М.: Универсум Паблишинг, 1996. - 176 с.

4 Бронхиальная астма: Монография / под ред. Г.Б. Федосеева. - СПб. : Мед. информ. агентство, 1996. -464 с.

5 Веселовская, М. В. Роль полиморфных вариантов гено-кандидатов хронической обструктивной болезни легких в особенностях течения заболевания : дисс. ... канд. мед. наук : 14.00.05 / Веселовская Мария Владимировна. - М., 2007. -116с.

6 Визель, А. А. Хроническая обструктивная болезнь легких: воспаление как ключевая проблема / А. А. Визель, И. Ю. Визель // Практическая медицина. -№1.-2009.—№3 (35). —С. 22-24.

7 Гельцер, Б. И. Хронические обструктивные болезни легких и остеопороз / Б. И. Гельцер, Е. А. Кочеткова, Е. А. Невзорова и др. // Терап. арх. -2000.-№ 11.-С. 74—77.

8 Гембицкая, Т.Е. О клиническом значении определения активности al-антитрипсина у различных контингентов пульмонологических больных // Пороки развития и генетически обусловленные формы хронических неспецифических заболеваний легких / Т. Е. Гембицкая // Л.: Медицина, 1976. - С. 115-117.

9 Генетика бронхолегочных заболеваний: Монография / под ред. А.Г.Чучалина. - М.: Атмосфера, 2010.- 160 с.

10 Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. / С. Гланц. -М.: Практика, 1998. - 459 с.

11 Ивчик, Т. В. Роль наследственных факторов в формировании и прогнозировании хронической обструктивной болезни легких: автореф. дис. ... др мед. наук : 14.00.43, 03.00.15 / Ивчик Татьяна Васильевна. - СПб., 2004. - 46 с.

12 Информационная система по медицински-значимым полиморфизмам генома человека / ФГУ НИИ Физико-химической медицины ФМБА России // Электронная база данных. URL: http://www.genepssport.ru/base (дата обращения 16.03.2013).

13 Карлова, JI. Н. Оценка наследственных факторов при хроническом необструктивном бронхите и хронической обструктивной болезни легких: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / Карлова Людмила Николаевна. - СПб, 2000.-17с.

14 Киселева, Е. А. Анализ наследственных факторов в семьях больных хроническим необструктивным бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / Киселева Е.А. -СПб., 2000. - 20с.

15 Корытина, Г. Ф. Полиморфизм промоторных областей генов матриксных металлопротеаз (ММР1, ММР9 и ММР12) у больных хронической обструктивной болезнью легких / Г. Ф. Корытина и др. // Генетика 2008. Т. 44. -№ 2. - С. 242-249.

16 Ляхович, В. В. Фармакогенетика сегодня // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / В. В. Ляхович, В. А. Вавилин; под общ. ред. А.Б. Масленникова. - Новосибирск: Альфа Виста, 2003. -С. 20-27.

17 Машенцева, Е.В. Генетические и фенотипические маркеры у больных хроническим бронхитом / Е. В. Машенцева, А. В. Рыбас, А. В. Ягода // Клин. мед. - 2005. - Т.83. - №4. - С. 34-37.

18 Мостовой, Ю. М. Клинико-генеалогические исследования при хроническом бронхите / Ю. М. Мостовой // Тер. архив. - 1988. - Т60. №3. - С. 5255.

19 Ноников, В. Е. Хроническая обструктивная болезнь легких: современные подходы к терапии / В. Е. Ноников // Consilium medicum. - 2001. -Т. 3 - № 12- С. 1-7.

20 Овчаренко, С. И. Современные проблемы диагностики ХОБЛ / С. И. Овчаренко, И. В. Лещенко // РМЖ. - 2003. - Т. 11. - № 4. - С. 10-17.

21 Респираторная медицина. В 2 т. / Под ред. А .Г. Чучалина. - М.: Гэотар-Медиа, 2007.

22 Саркисян, Л. К. Течение бронхиальной астмы в зависимости от полиморфизма гена ADRB2 ArglóGly: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / Саркисян Левон Камоевич. - М., 2006. - 112 с.

23 Сеитова, Г.Н. Анализ взаимосвязи генов-кандидатов хронической обструктивной болезни легких с клиническими направлениями у татар и русских Западной Сибири: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 03.00.15, 14.00.43 / Сеитова Гульнара Наримановна. - Томск, 2004. - 22 с.

24 Середенин, С. Б. Лекции по фармакогенетике / С. Б. Середенин. — М.: МИА, 2004. — 303 с.

25 Сычев, Д. А. Клиническая фармакогенетика: учебное пособие / Д. А. Сычев, Г. В. Раменская, И. В. Игнатьев, В. Г. Кукес; под общ. ред. В. Г. Кукеса, Н. П. Бочкова. - М.: Гэотар-Медиа, 2007. - 248с.

26 Сычев, Д. А. Фармакогенетические технологии персонализированной медицины: оптимизация применения лекарственных средств / Д. А. Сычев, О. В. Муслимова, Е. В. Гаврисюк, А. В. Косовская, В. Г. Кукес. - Terra Medica. - 2011. -№1. - С. 4-9.

27 Фогель Ф. Генетика человека / Ф. Фогель, А. Мотульски // В 3-х т. Пер. с англ. -М.: Мир, 1990. - Т. 1: 312 е., Т.2: 378 е., Т.З: 366с.

28 Функциональная диагностика в пульмонологии: Практическое руководство / Под ред. А. Г. Чучалина. - М.: Атмосфера, 2009. - 192 с.

29 Хоменко А.Г., Поспелов Л.Е., Мостовой Ю.М., Литвинов В.И. Роль наследственных факторов при обструктивном бронхите и бронхиальной астме // Проблемы наследственности при болезнях легких / А. Г. Хоменко, Л. Е.

Поспелов, Ю. М. Мостовой, В. И. Литвинов; под общ. ред. А.Г. Хоменко. - М.: Медицина, 1990.-С. 194-228.

30 Хроническая обструктивная болезнь легких: практическое руководство для врачей / под ред. А. Г. Чучалина. - М.: 2004. - 63 с.

31 Хроническая обструктивная болезнь легких: монография / под ред. А. Г. Чучалина. - М.: Атмосфера, 2008. - 568 с.

32 Цветкова, О. А. Полиморфные варианты гена сурфактантного белка С у больных хронической обструктивной болезнью легких / О. А. Цветкова, М. В. Веселовская // Терапевт, арх. 2007. - №9. - С. 65 - 69.

33 Цой, А. Н. Доказательная фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких / А. Н. Цой, В. В. Архипов // Consilium Medicum. - 2002. -Т. 4 - № 9.-С. 7-19.

34 Черкашина, И. И. Клинико-генетические аспекты бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких: автореф. дис. ... д-р мед. наук: 14.01.04, 14.01.25 / Черкашина Ирина Ивановна. - Красноярск, 2010. - 50 с.

35 Чучалин, А. Г. Эмфизема / А. Г. Чучалин // Лечащий врач. Бронхопульмонология. - 1998. - №4. URL: http://www.lvrach.ru/1998/04/4526861

36 Шмелев, Е. И. Сочетание бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких / Е. И. Шмелев // Consilium Medicum. - 2004. - Т 06.-№ 10.-С. 1-9.

37 Шмелев, Е. И. Хроническая обструктивная болезнь легких // Респираторная медицина: Руководство: в 2 т. / Е. И. Шмелев; по общ. ред. А. Г. Чучалина. - М.: Гэотар-Медиа, 2007. - Т. 1. - С. 597-651.

38 Янбаева, Д. Г. Аллельные варианты генов суперсемейства TNF как маркеры тяжести течения хронической обструктивной болезни легких и бронхоэктатической болезни / Д. Г. Янбаева, Г. Ф. Корытина, Т. В. Викторова Т.В. // Генетика. - 2004. - Т.40. - №4. - С.545-551.

39 Янчина, Е.Д. Ген-генное взаимодействие между глутатион-S-трансферазой Ml и матриксной металлопротеиназой 9 в формировании наследственной предрасположенности к развитию хронической обструктивной

болезни легких / Е. Д. Янчина, Т. В. Ивчик, Е. И. Шварц и др. // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2004. - Т. 137. - №1. - С. 75-77.

40 Ahsan, А. АСЕ I allele and eNOS G allele crosstalk may have a role in chronic obstructive pulmonary disease / A. Ahsan, R. Ram, M. A. Baig et al. // Clin. Biochem. - 2004. - V.37. - №11. - P. 1037-1040.

41 Asano, K. Impact of pharmacokinetics and pharmacogenetics on the efficacy of pranlukast in Japanese asthmatics / K. Asano, S. Nakade, T. Shiomi, T. Nakajima, Y. Suzuki, K. Fukunaga, T. Oguma, K. Sayama, H. Fujita, Y. Tanigawara, A. Ishizaka // Respirology. - 2009. - V. 14. - P. 822-827.

42 Barnes, P. J. Recent advances in asthma / P. J. Barnes, Т. H. Lee // Postgrad Med J. - 1992. - V. 68. - P. 942-953.

43 Bleecker, E. R. ADRB2 Polymorphism and Budesonide/Formoterol Response in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / E. R. Bleecker, D. A. Meyers // Chest.-2012.-March 1.

44 Bolon, C.E. Associated loss of fat free mass and bone mineral density in chronic obstructive pulmonary disease / С. E. Bolon, A. A. Ionescu, К. M. Shiels et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - V. 170. - P. 1286-1293.

45 Bristow, M. R., Hershberger RE, Port JD, Minobe W, Rasmussen R. Beta 1-and beta 2-adrenergic receptor-mediated adenylate cyclase stimulation in nonfailing and failing human ventricular myocardium / M. R. Bristow, R. E. Hershberger, J. D. Port, W. Minobe, R. Rasmussen // Mol Pharmacol. - 1989. - 35(3). - P. 295-303.

46 Burney, P. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease and asthma. In book: Antiholinergic therapy in obstructive airway disease / P. Burney; ed. by N. J. Cross. - London, 1993 - P. 18, 32.

47 Burrows, B. The emphysematous and bronchial types of chronic airways obstruction. A clinicopathological study of patients in London and Chicago / B. Burrows, С. M. Fletcher, В. E. Heard et al. // Lancet. - 1966. - V. 87. - P. 830-835.

48 Burrows, B. Carbon dioxide tension and ventilator mechanics in chronic obstructive lung disease / B. Burrows, F. B. Saksen, C. F. Diener // Ann Intern Med. -1966.-65(4).-P. 685-700.

49 Calverley, P. M. Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmonary disease / P. M. Calverley, P. S. Bürge, S. Spencer, J. A. Anderson, P. W. Jones // Thorax. - 2003. - V. 58. - P. 659-664.

50 Casanova, C. Inspiratory-to-total lung capacity ratio predicts mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease / C. Casanova, C. Cote, J. P. de Torres et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2005. - V. 171. - P. 591-597

51 Celli, B.R. The body-mass, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease / B. R. Celli, C. C. Cote, J. M. Marin et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - V. 350. - № 10. - P. 1005-1012.

52 Celli, B.R. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper / B. R. Celli, W. Macnee // European Respiratory Journal. - 2004. - №23. - P. 932-946.

53 Chalmers, G.W. Endothelin- 1-mduced bronchoconstriction in asthma / G.W. Chalmers, S.A. Little, K.R. Patel, N.C. Thomson // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997.-V. 156.-P. 382-388.

54 Connors, A.F. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators (Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments) / A.F. Connors, N.V. Dawson, C. Thomas, et al. // American Journal of Respiratory Critical Care Medicine. - 1996. -V. 154.-P. 959-967.

55 Cox, G. Glucocorticoid treatment inhibits apoptosis in human neutrophils / G. Cox // J. Immunol. - 1995. - V. 193. - P. 4719-4725.

56 Dallongeville, J. Genotype Gly/Gly of the Argl6Gly polymorphism of the beta2-adrenergic receptor is associated with elevated fasting serum insulin concentrations, but not with acute insulin response to glucose, in type 2 diabetic patients / J. Dallongeville, N. Helbecque, D. Cottel et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. -V. 88-P. 4862-4866.

57 Demeo, D.L. The SERPINE2 Gene Is Associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease / D.L. Demeo, T.J. Mariani, C. Lange, S. Srisuma, A.A. Litonjua, J.C. Celedon, S.L. Lake, J.J. Reilly, H.A. Chapman, B.H. Mecham, K.J. Haley, J.S.

Sylvia, D. Sparrow, A.E. Spira, J. Beane, V. Pinto-Plata, F.E. Speizer, S.D. Shapiro, S.T. Weiss, E.K. Silverman // Am J Hum Genet. - 2006. - V. 78(2). - P. 253-264.

58 Dewar, J.C. The glutamine 27 bet2-adrenoceptor polymorphism is associated with elevated IgE levels in asthmatic families / J.C. Dewar, J. Wilkinson, A. Wheatley et al. // J Allergy Clin Immunol. - 1997. - V. 100(2). - P. 261-265.

59 Diaz, O. Role of inspiratory capacity on exercise tolerance in COPD patients with and without expiratory flow limitation at rest / O. Diaz, C. Villafranca, H. Ghezzo et al. // Eur Respir J. - 2000. - V. 16. - P. 269-275.

60 Donaldson, G.C. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease / G.C. Donaldson, T.A. Seemungal, A. Bhowmik, J.A. Wedzicha // Thorax. - 2002. - № 57. - P. 847-852.

61 Dornhorst, A.C. Respiratory insufficiency / A.C. Dornhorst // Lancet. -1955.-V. 268.-P. 1185-1187.

62 Enright, P.L. The six-minute walk test / P.L. Enright // Respir Care. - 2003. -V. 48(8).-P. 783-785.

63 Eriksson, S.S. Studies in alpha 1 antitrypsin deficiency / S.S Eriksson // Acta MedScand. - 1965. -V. 177 (Suppl.). - P. 432.

64 FDA (Food and Drug Administration) [Электронный ресурс] / Table of Valid Genomic Biomarkers in the Context of Approved Drug Labels. // URL: http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm

65 Fishman, A. A randomized trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema / A. Fishman, F. Martinez, K. Naunheim et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - V. 348(21). - P. 2059-2073.

66 Garcia-Aymerich, J. Phenotypic Heterogeneity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / J. Garcia-Aymerich, A. Agusti, J.A. Barbera et al. // Arch Bronconeumol. - 2009. - V.45. - P. 133-42.

67 Gingo, M.R Tumour necrosis factor gene polymorphisms are associated with COPD / M.R. Gingo, L.J. Silveira, Y.E. Miller, A.L. Friedlander, G.P. Cosgrove, E.D. Chan, L.A. Maier, RP. Bowler // Eur Respir J. - 2008. - V.31 - P. 1005-1012.

68 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) [Электронный ресурс] / Global strategy for the diagnosis, management of chronic obstructive pulmonary disease (Updated 2010) // URL: http://www.goldcopd.com (Date last updated: November 2010).

69 Gonzalez Sanchez, J.L. The Glyl6-Argl6 and Gln27-Glu27 polymorphisms of beta2-adrenergic receptor are associated with metabolic syndrome in men / J.L. Gonzalez Sanchez, A.M. Proenza, M.T. Martinez Larrad et al. // Clin. Endocrinol. -2003.-V. 59.-P. 476-481.

70 Gray-Donald, K. Nutritional status and mortality in chronic obstructive pulmonary disease / K. Gray-Donald, L. Gibbons, S.H. Shapiro et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - V. 153. - P. 961-966.

71 Green, S.A. Amino-terminal polymorphisms of the human 02 adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties / S.A. Green, J. Turki, M. Innis et al. // Biochemistry. - 1994. - V.33. - P. 9414-9419.

72 Halbert, R.J. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis / R.J. Halbert, J.L. Natoli, A. Gano, E. Badamgarav, A.S. Buist, D.M. Mannino // Eur Respir J. - 2006. - V.28. - P. 523-532.

73 Hall, I.P. Association of the Glu27 02 adrenoceptor polymorphism with lower airway reactivity in asthmatic subjects / I.P. Hall, A. Wheatley, P. Wilding, et al. //Lancet. - 1995.-V. 345.-P.1213-1214.

74 Hall, LP. |32-adrenoceptor polymorphisms: are they clinically important? / LP. Hall // Thorax. - 1996. - V. 51. - P. 351-353.

75 Han, M.K. COPD phenotypes: The future of COPD / M.K. Han, A. Agusti, P.M. Calverley et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2010. - V. 182. - P. 598-604.

76 Hawkins, G.A. Clinical consequences of ADRb2 polymorphisms / G.A. Hawkins, S.T. Weiss, E.R. Bleecker // Pharmacogenomics. - 2008. - V. 9(3). - P. 349358.

77 Hegab, A.E. Polymorphisms of IL4, IL13, and ADRB2 genes in COPD / A.E. Hegab, T. Sakamoto, W. Saitoh, H.H. Massoud, H.M. Massoud, K.M. Hassanein, K. Sekizawa//Chest. - 2004. - V. 126.-P. 1832-1839.

78 Hersh, С.P. Xenobiotic metabolizing enzyme gene polymorphisms predict response to lung volume-reduction surgery / C. P. Hersh, D.L. DeMeo, J.J. Reilly, E.K. Silverman // Respir. Res. - 2007. - V. 8. - P. 59-66.

79 Hersh, C.P. Pharmacogenetics of chronic obstructive pulmonary disease: challenges and opportunities / C. P. Hersh // Pharmacogenomics. - 2010. - V.l 1(2). - P. 237-247.

80 Higham, M.A. Tumor necrosis factor-a gene promoter polymorphism in chronic obstructive pulmonary disease. M.A. Higham, N.B. Pride, A. Alikhan, N.W. Morrell // Eur Respir J. - 2000. - V.l5. - P. 281-284.

81 Hizawa, N. Beta2-adrenergic receptor genetic polymorphisms and short-term bronchodilator responses in patients with COPD / N. Hizawa, H. Makita, Y. Nashra et al. // Chest. - 2007. - V. 132(5). - P. 1485-1486.

82 Ho, L.-I. Polymorphism of the B2-adrenoceptor in COPD in Chinese subjects / L.-I. Ho, H.-J. Harn, C.-H. Chen and N.-M. Tsai // Chest. - 2001. - V. 120. -P. 1493-1499.

83 Huang, G. Beta2 adrenergic receptor gene Argl6Gly polymorphism is associated with therapeutic efficacy of benazepril on essential hypertension in Chinese /

G. Huang, H.,-Hao Xing et al. // Clin. Exp. Hypertens. - 2004. - V.26. - P. 581-592.

84 Hu, G. Association between polymorphisms of microsomal epoxide hydrolase and COPD: results from meta-analyses / G. Hu, Z. Shi, J. Hu, G. Zou, G. Peng, P. Ran // Respirology. - 2008. - V. 13. - P. 837-850.

85 HuGeNet [Электронный ресурс] // URL: http://www.hugenet.org (дата обращения 17.03.2013).

86 Ionescu, A.A. Osteoporosis in chronic obstructive pulmonary disease / A.A. Ionescu, E. Schoon // Eur. Respir. J. - 2003. - V. 22. - P. 64-75.

87 Israel, E. The effect of polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma / E. Israel, J.M. Drazen, S.B. Liggett,

H.A. Boushey, R.M. Cherniack, V.M. Chinchilli, D.M. Cooper, J.V. Fahy, J.E. Fish, J.G. Ford, M. Kraft, S. Kunselman, S.C. Lazarus, R.F. Lemanske, R.J. Martin, D.E.

McLean, S.P. Peters, E.K. Silverman, C.A. Sorkness, SJ. Szefler, S.T. Weiss, C.N. Yandava // Am J Respir Crit Care Med. - 2000. - V. 162. - P. 75-80.

88 Jatakanon, A. Correlation between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils and methacholine responsiveness / A. Jatakanon, S. Lim, S.A. Kbaritonov, K.F. Chung, P.J. Barnes // Thorax. - 1998. - V. 53. - P. 91-95.

89 Jeffery PK, Venge P, Gizycki MJ, Egerod I, Dahl R, Faurschou P: Effects of salmeterol on mucosal inflammation in asthma: a placebo-controlled study / P.K. Jeffery, P. Venge, M.J. Gizycki, I. Egerod, R. Dahl, P. Faurschou // Eur Respir J. -2002.-V. 20.-P. 1378-1385.

90 Jones, P.W. The St George's Respiratory Questionnaire / P.W. Jones, F.H. Quirk, C.M. Baveystock // Respir. Med. - 1991. - V. 85(Suppl. B). - P. 25-31.

91 Jones, P.W. A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St George's Respiratory Questionnaire / P.W. Jones, F.H. Quirk, C.M. Baveystock et al. // Am. Rev. Respir. Dis. - 1992. - V. 145(6). - P. 1321-1327.

92 Joos, L. Polymorphisms in the b2 adrenergic receptor and bronchodilator response, bronchial hyperresponsiveness, and rate of decline in lung function in smokers / L. Joos, T.D. Weir // Thorax. - 2003. - V. 58. - P. 703-707.

93 Kaye, D.M. Interaction between cardiac sympathetic drive and heart rate in heart failure: modulation by adrenergic receptor genotype / D.M. Kaye, B. Smirk, S. Finch et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - V. 10. - P. 2008-2015.

94 Keatings, V.M. A polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter region by predispose to a poor prognosis in COPD / V.M. Keatings, S.J. Cave, M.J. Henry et al. // Chest. - 2000. - V. 118. - №4. - P. 971-975.

95 Kim, W.J. Lung function response to 12-week treatment with combined inhalation of long-acting b2 agonist and glucocorticoid according to ADRB2 polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease / W.J. Kim, Y.M. Oh, J. Sung et al. // Lung. - 2008. - V. 186(6). - P. 381-386.

96 Kim, W.J. Genetic association analysis of COPD candidate genes with bronchodilator responsiveness / W.J. Kim, C.P. Hersh, D.L. DeMeo, J.J. Reilly, E.K. Silverman // Respir. Med. - 2009. - V. 103(4). - P. 552-557.

97 Kim WJ, Sheen SS, Kim TH et al.: Association between CRHR1 polymorphism and improved lung function in response to inhaled corticosteroid in patients with COPD / W.J. Kim, S.S. Sheen, T.H. Kim et al. // Respirology. - 2009. -V. 14(2).-P. 260-263.

98 Kobilka, B.K. cDNA for the human ß2 adrenoreceptor; a protein with multiple membrane spanning domains and encoded by a gene whose chromosomal location is shared by the receptor for platelet-derived growth factor / B.K. Kobilka, R.A. Dixon, H.G. Frielle et al. // Proc Natl Acad Sei USA.- 1987. - V. 84. - P. 46-50.

99 Kong, X, Coxson HO, Lomas DA, Silverman EK, Pillai SG: Genome-wide association study (GWA) of high resolution CT defined emphysema phenotypes in two independent COPD populations [abstract] / X. Kong, H.O. Coxson, D.A. Lomas, E.K. Silverman, S.G. Pillai // Am J Respir Crit Care Med. - 2009. - V. 179. - A2444.

100 Koster, E.S. Pharmacogenetics of anti-inflammatory treatment in children with asthma: rationale and design of the PACMAN cohort // E.S. Koster, J.A. Raaijmakers, G.H. Koppelman, D.S. Postma, C.K. van der Ent, L. Koenderman, M. Bracke, A.H. Maitland-van der Zee // Pharmacogenomics. - 2009. - V. 10. - P. 13511361.

101 Kueppers, F. Familial prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in a matched pair study / F. Kueppers, R.D. Miller, H. Gordon, N.G. Hepper, K. Offord // Am J Med. - 1977. - V. 63. - P. 336-342.

102 Lange L.A. Association of adipose tissue deposition and beta-2 adrenergic receptor variants: the IRAS family study / L.A. Lange, J.M. Nonis, C.D. Langefeld et al. // Int J Obes (Lond). - 2005. - V. 29(5). - P. 449-457.

103 Large, V. Human beta-2 adrenoceptor gene polymorphisms are highly frequent in obesity and associate with altered adipocyte beta-2 adrenoceptor function / V. Large, L. Heilstrom, S. Reynisdottir et al. // J. Clin. Invest. - 1997. - V. 100. - P. 3005-3013.

104 Lee, J-H. Responses to inhaled long-acting beta-agonist and corticosteroid according to COPD subtype / J-H. Lee, Y.K. Lee, E-K. Kim et al. // Respir Med. -2010. V. 104.-P. 542-549.

105 Lewitter, F.I. Genetic and environmental determinants of level of pulmonary function / F.I. Lewitter, I.B. Tager, M. McGue, P.V. Tishler, F.E. Speizer // Am J Epidemiol. - 1984. -V. 120(4). - P. 518-530.

106 Liggett, S.B. Polymorphisms of the (32 adrenergic receptor and asthma / S.B. Liggett // Am J Respir Crit Care Med. - 1997. V. 156. - P. 5156-5162.

107 Lima, J.J. Pharmacogenetics of asthma / J.J. Lima, K.V. Blake, K.G. Tantisira, S.T. Weiss // Curr Opin Pulm Med. - 2009. - V. 15. - P. 57-62.

108 Litonjua, A.A. The significance of beta2-adrenergic receptor polymorphisms in asthma / A.A. Litonjua // Curr Opin Pulm Med. - 2006. - V. 12(1). - P. 12-27.

109 Maltais, F. Intensity of training and physiologic adaptation in patient with chronic obstructive pulmonary disease / F. Maltais, P. LeBlanc, J. Jobin et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 1997. -V. 155. -P. 555-561.

110 Marsh, D.G. A genome-wide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations / D.G. Marsh, N.E. Maestri, L.R. Freidhoff et al. // Nature Gen. - 1997. - V. 15. - P. 389-392.

111 Mokry, M. B2 adrenergic receptor haplotype and bronchodilator response to salbutamol in patients with acute exacerbations of COPD / M. Mokry, P. Joppa, E. Slaba et al. // Med. Sci. Monit. - 2008. - V. 14(8). - P. 392-398.

112 Murray, C.J. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study / C.J. Murray, A.D. Lopez // Lancet. - 1997. - V. 17. -№349(9063).-P. 1436-1442.

113 National Emphysema Treatment Trial Research Group: Patients at high risk of death after lung-volume-reduction surgery // N. Engl. J. Med. - 2001. - V. 345(15). -P. 1075-1083.

114 Niu, Li-ming. Effect of polymorphisms in the (32-adrenergic receptor on the susceptibility and pulmonary function of patients with chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis / Li-ming Niu, Ying Liang // Chin Med J. - 2012. - V. 125(12). -P. 2213-2218.

115 Patel, B.D. Airway wall thickening and emphysema show independent familial aggregation in chronic obstructive pulmonary disease / B.D. Patel, H.O.

Coxson, S.G. Pillai, A.G. Agusti, P.M. Calverley, C.F. Donner, B.J. Make, N.L. Muller, S.I. Rennard, J. Vestbo, E.F. Wouters, M.P. Hiorns, Y. Nakano, P.G. Camp, P.V. Nasute Fauerbach, N.J. Screaton, E.J. Campbell, W.H. Anderson, P.D. Pare, R.D. Levy, S..L Lake, E.K. Silverman, D.A. Lomas // Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - V. 178.-P. 500-505.

116 Pauwels, R. A. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) / R.A. Pauwels, K.F. Rabe // Lancet. - 2004. - № 364. - P. 613-620.

117 Pellegrino, R. Interpretative strategies for lung function tests / R. Pellegrino, G. Viegi, V. Brusasco, R.O. Crapo, F. Burgos, R. Casaburi, A. Coates, C.P. van der Grinten, P. Gustafsson, J. Hankinson, R. Jensen, D.C. Johnson, N. Maclntyre, R. McKay, M.R. Miller, D. Navajas, O.F. Pedersen, J. Wanger // Eur Respir J. - 2005. -V. 26.-P. 948-968.

118 Pereira A.C. Beta2 adrenoceptor functional gene variants, obesity, and blood pressure level interactions in the general population / A.C. Pereira, M.S. Floriano, G.F. Mota et al. // Hypertension. - 2003. - V. 4. - P. 685-692.

119 Perez-Soler, R. Individualized therapy in non-small-cell lung cancer: future versus current clinical practice / R. Perez-Soler // Oncogene. - 2009. - V. 28(Suppl 1). -P. 38-45.

120 Pillai, S.G. A genome-wide association study in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): identification of two major susceptibility loci [Электронный ресурс] / S.G. Pillai, D. Ge, G. Zhu, X. Kong, K.V. Shianna, A.C. Need, S. Feng, C.P. Hersh, P. Bakke, A. Gulsvik, A. Ruppert, K.C. Lodrup Carlsen, A. Roses, W. Anderson, S.I. Rennard, D.A. Lomas, E.K. Silverman, D.B. Goldstein // PLoS Genet. - 2009. - Published online 2009, March 20. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2650282.

121 Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE et al. Symbols, abbreviations and units. Working Party Standartization of Lung Funktion Tests. European Community for Steel and Coal / P.H. Quanjer, G.J. Tammeling, J.E. Cotes et al. // Eur Respir J Suppl. -1993.-V. 16.-P. 85-100.

122 Rasmussen, S.G. "Crystal structure of the human ß2-adrenergic G-protein-coupled receptor" / S.G. Rasmussen, H.J. Choi, D.M. Rosenbaum, T.S. Kobilka, F.S. Thian, P.C. Edwards, M. Burghammer, V.R. Ratnala, R. Sanishvili, R.F. Fischetti, G.F. Schertier, W.I. Weis, B.K. Kobilka // Nature. - 2007. - V. 450(7168). - P. 383-387.

123 Reihsaus, E. Mutations in the gene coding for the _2-adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects / E. Reihsaus, M. Innis, N. Maclntyre et al. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1993. -V. 8. - P. 334-339.

124 Risch, N. The future of genetic studies of complex human diseases / N. Risch, K. Merikangas // Science. - 1996. -V. 273. - P. 1516-1517.

125 Rice, J.P. Definition of the phenotype / J.P. Rice, N.L. Saccone, E. Rasmussen // Adv Genet. - 2001. - V. 42. - P. 69-76.

126 Rossi, D. The biology of chemokines and their receptors / D. Rossi, A. Zlotnik // Annu. Rev. Immunol. - 2000. - V. 18. - P. 217-242.

127 Seemungal, T.A. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease / T.A. Seemungal, G.C. Donaldson, E.A. Paul, et al. // American Journal of Respiratory Critical Care Medicine. - 1998. - № 157. - P. 1418-1422.

128 Schols, A.M. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease / A.M. Schols, J. Slangen, L. Volovics, E.F. Wouters // Am J Respir Crit Care Med. - 1998. - V. 157. - P. 1791-1797.

129 Shapiro, S.D. The Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Advances in the Past 100 Years / S.D. Shapiro, E. P. Ingenito // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2005. - 32. - P. 367-372.

130 Shoup, R. Body composition and health-related quality of life in patients with obstructive air-ways disease / R. Shoup, G. Dalsky, S. Warner et al. // Eur. Respir. J. - 1997.-V. 10.-P. 1576-1580.

131 Smith, C.A.D. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema / C.A.D. Smith, D.J. Harrison // Lancet - 1997. - V. 350. - P. 630-633.

132 Smolonska, J. Meta-analyses on suspected COPD genes - a summary of 20 years' research / J. Smolonska, C. Wijmenga, D.S. Postma, H.M. Boezen // Am J Respir Crit Care Med. - 2009. - V. 180 - P. 618-631.

133 Standards for the Diagnosis and Care of patients with chronic obstructive pulmonary disease // Resp. Crit. Care Med. - 1995. - V. 152. - №5, suppl. - P.78-121.

134 Stockley, R.A. Neutrophils and protease/antiprotease imbalance / R.A. Stockley // Am J Respir Crit Care Med. - 1999. V. 160(5 Pt 2). - P. 49-52.

135 Sullivan, P.J. Platelet dynamics following allergen challenge in allergic asthmatics / P.J. Sullivan, Z.H. Jafar, P.L. Harbinson, L.J. Restrick, J.F. CosteUo, C.P. Page // Respiration. - 2000. - V. 67. - P. 514-517.

136 Tager I, Tishler PV, Rosner B, Speizer FE, Litt M. Studies of the familial aggregation of chronic bronchitis and obstructive airways disease / I. Tager, P.V. Tishler, B. Rosner, F.E. Speizer, M. Litt // Int J Epidemiol. - 1978. V. 7. - P. 55-62.

137 Tantisira, K.G. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids / K.G. Tantisira, S. Lake, E.S. Silverman et al. // Hum. Mol. Genet. -2004.-V. 13(13).-P. 1353-1359.

138 Taylor, D.R. Genetic variation of the beta(2)-adrenoceptor: its functional and clinical importance in bronchial asthma / D.R. Taylor, M.A. Kennedy // Am J Pharmacogenomics.-2001.-V. 1(3).-P. 165-174.

139 Tierney, L.M. Current medical diagnosis and treatment / L.M. Tierney, S.J. McPhee, M.A. Papadakis et al. // Stamford, CT: Appleton and Lange. - 1997. - P. 241260.

140 Thomsen, M. (32-adrenergic receptor polymorphisms, asthma and COPD: two large population-based studies / M. Thomsen, B.G. Nordestgaard // Eur Respir J -2012.-V. 39.-P. 558-566.

141 Turki, J. Genetic polymorphisms of the beta 2-adrenergic receptor in nocturnal and nonnocturnal asthma. Evidence that Gly 16 correlates with the nocturnal phenotype / J. Turki, J. PaK, S.A. Green, R.J. Martin, S.B. Liggett // J. Clin. Invest. -1995.-V. 95.-P. 1635-1641.

142 Umeda, N. Association of b2-adrenoreceptor genotypes with bronchodilatory effect of tiotropium in COPD / N. Umeda, T. Yoshikawa, H. Kanazawa, K. Hirata, S. Fujimoto: Respirology. - 2008. - V. 13(3). - P. 346-352.

143 Vacca, G. Polymorphisms of the B2 adrenoreceptor gene in chronic obstructive pulmonary disease / G. Vacca, K. Schwabe // Ther Adv Respir Dis. - 2009. -V.3.-P.3.

144 Vignola, A.M. Sputum metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ratio correlates with airflow obstruction in asthma and chronic bronchitis / A. M. Vignola, L. Riccobono, A. Mirabella et al. // Am. J. Respir. Crit. CareMed.- 1998.-V.158.-P. 1945-1950.

145 Wechsler, M.E. Beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol / M.E. Wechsler, E. Lehman, S.C. Lazarus, R.F. Lemanske, H.A. Boushey, A. Deykin, J.V. Fahy, C.A. Sorkness, V.M. Chinchilli, T.J. Craig, E. DiMango, M. Kraft, F. Leone, R.J. Martin, S.P. Peters, S.J. Szefler, W. Liu, E. Israel // Am J Respir Crit Care Med. - 2006. - V. 173.-P. 519-526.

146 Wilk, J.B. A genome-wide association study of pulmonary function measures in the Framingham Heart Study / J.B. Wilk, Т.Н. Chen, D.J. Gottlieb, R.E. Walter, M.W. Nagle, B.J. Brandler, R.H. Myers, I.B. Borecki, E.K. Silverman, S.T. Weiss, G.T. O'Connor [Электронный ресурс] // PLoS Genet. - 2009. - Published online 2009, March 20. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2652834.

147 Wilkinson, G.R. Drug metabolism and variability among patients in drug response / G.R. Wilkinson // N. Eng. J. Med. - 2005. - V. 352. - P. 2211-2221.

148 Wood, A.M. Alpha one antitrypsin deficiency: from gene to treatment / A.M. Wood, RA. Stockley // Respiration. - 2007. - V. 74. - P. 481-492.

149 Zee, R.Y. Haplotype analysis of the beta-2 adrenergic receptor gene and risk of myocardial infarction in humans / R.Y. Zee, N.R. Cook, R. Reynolds et al. // Genetics.-2005.-V. 169(3).-P. 1583-1587.

150 Zhang, X. Association of Hck genetic polymorphisms with gene expression and COPD / X. Zhang, S. Mahmudi-Azer, J.E. Connett et al. // Hum. Genet. - 2007. -V. 120(5). - P. 681-690.

151 Zhu G, Warren L, Aponte J, Gulsvik A, Bakke P, Anderson WH, Lomas DA, Silverman EK, Pillai SG: The SERPINE2 gene is associated with chronic obstructive pulmonary disease in two large populations / G. Zhu, L. Warren, J. Aponte, A. Gulsvik, P. Bakke, W.H. Anderson, D.A. Lomas, E.K. Silverman, S.G. Pillai // Am J Respir Crit Care Med. - 2007. - V. 176. - P. 167-173.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 3.1 - Частота генотипов полиморфных аллелей С1у16Аг§..............46

Рисунок 3.2 - Частота генотипов полиморфных аллелей С1п27С1и..............46

Рисунок 3.3 - Количество обострений в год у больных с ХОБЛ с

различными аллельными вариантами С1у16Аг§........................................................51

Рисунок 3.4 - Количество обострений в год у больных с ХОБЛ с

различными аллельными вариантами С1п27С1и........................................................52

Рисунок 3.5 - Динамика ОФВ1 у больных с различными генотипами

полиморфизма С1у16Аг§ гена А1ЖВ2........................................................................56

Рисунок 3.6 - Динамика ОФВ1 у больных с различными генотипами

полиморфизма 01п2701и гена АОКВ2........................................................................56

Рисунок 3.7 - Динамика ФЖЕЛ у больных с различными генотипами

полиморфизма С1у16Аг§ гена А1ЖВ2........................................................................57

Рисунок 3.8 - Динамика ФЖЕЛ у больных с различными генотипами

полиморфизма С1п27С1и гена А1ЖВ2........................................................................58

Рисунок 3.9 - Динамика ОЕЛ у больных с различными генотипами

полиморфизма С1у16Аг§ гена АОКВ2........................................................................59

Рисунок 3.10 - Динамика ОЕЛ у больных с различными генотипами

полиморфизма С1п27С1и гена А1ЖВ2........................................................................60

Рисунок 3.11 - Динамика ООЛ у больных с различными генотипами

полиморфизма С1у 16Ал^ гена АЕЖВ2........................................................................60

Рисунок 3.12 - Динамика ООЛ у больных с различными генотипами

полиморфизма 01п2701и гена А1ЖВ2........................................................................61

Рисунок 3.13 - Динамика ФОЕ у больных с различными генотипами

полиморфизма в1у 16А^ гена А1ЖВ2........................................................................62

Рисунок 3.14 - Динамика ФОЕ у больных с различными генотипами полиморфизма С1п27С1и гена АБКВ2........................................................................62

Рисунок 3.15 - Изменение общей оценки ЭОЯр на фоне терапии формотеролом в комбинации с будесонидом у пациентов с различными

генотипами полиморфизма 01у16Аг§ гена А011В2...................................................65

Рисунок 3.16 - Изменение общей оценки на фоне терапии

формотеролом в комбинации с будесонидом у пациентов с различными

генотипами полиморфизма 01п2701и гена АОКВ2...................................................66

Рисунок 3.17 - Динамика пройденной дистанции по 6-минутному тесту у

пациентов с разными генотипами полиморфизма С1у16Аг§ гена А1ЖВ2.............68

Рисунок 3.18 - Динамика пройденной дистанции по 6-минутному тесту у пациентов с разными генотипами полиморфизма 01п2701и гена А1ЖВ2.............68