Фармакокоррекция стресс-индуцированной тревожной депрессии у животных новыми агентами на основе терпеновых соединений (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Маренина, Мария Константиновна

• Маренина, Мария Константиновна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Маренина, Мария Константиновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность и классификация тревожных и депрессивных расстройств

1.1.1 Депрессивные расстройства

1.1.2 Тревожные расстройства

1.1.3 Коморбидность тревожности и депрессии

1.2. Этиология тревожных расстройств и депрессии: генетическая предрасположенность и влияние внешних факторов

1.3. Патогенез тревожности и депрессии

1.3.1. Моноаминовая теория

1.3.2. Изменения в гипоталамо-гипофизарно-надночечниковой системе

1.3.3. Оксидативный стресс

1.4. Фармакологический подход к лечению депрессии и тревожных расстройств

1.4.1. Антидепрессанты

1.4.2. Противотревожные препараты - анксиолитики

1.5. Разработка новых препаратов на основе растительных метаболитов

1.5.1. Ламбертиановая кислота и ее производные

1.5.2. Глицирризиновая кислота и образование ее комплексов с лекарственными препаратами

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальные животные

2.2. Исследуемые соединения

2.2.1. Ламбертиановая кислота и ее производные

2.2.2. Буспиглизин - комплекс буснирона с глицирризиновой кислотой

2.3. Определение острой токсичности

2.4. Первичный скрининг ламбертиановой кислоты и ее производных

2.5. Оценка влияния исследуемых веществ на тревожно-депрессивное состояние у мышей, вызванное социальным стрессом

2.5.1. Моделирование тревожно-депрессивного состояния у мышей линии С57ВЬ/61

2.5.2. Исследование влияния производных ламбертиановой кислоты на тревожно-депрессивное состояние у мышей

2.5.3. Исследование влияния бусииглизина па тревожно-депрессивное состояние у мышей

2.5.4. Оценка влияния исследуемых веществ на поведение мышей

2.5.5. Оценка влияния исследуемых веществ на биохимические показатели крови

2.5.6. Оценка влияния исследуемых веществ на уровни гормонов

2.6. Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Исследование фармакологических свойств ламбертиановой кислоты и ее производных

3.1.1. Определение острой токсичности

3.1.2. Изучение влияния однократного введения ламбертиановой кислоты и ее производных на поведение белых беспородных мышей

3.1.3. Изучение влияния однократного введения ламбертиановой кислоты и ее производных на поведение мышей линии С57В1761

3.1.4. Исследование метилового эфира и незамещенного амида ламбертиановой кислоты в качестве фармакокорректоров экспериментальной тревожной депрессии

3.1.5. Изучение влияния незамещенного амида ламбертиановой кислоты на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему мышей в модели тревожной депрессии

3.2. Исследование буспиглизина в качестве корректора тревожно-депрессивного состояния у мышей

3.2.1. Влияние буспиглизина на поведение мышей в модели тревожной депрессии

3.2.2. Влияние буспиглизина на биохимические показатели крови у мышей в модели тревожной депрессии

Заключение

Выводы

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5-ГИУК - 5-гидроксииндолуксусная кислота

АКТГ - адренокортикотропный гормон

АЛК - незамещенный амид ламбертиановой кислоты

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

ГК - глицирризиновая кислота

ЗАЛК - замещенный амид ламбертиановой кислоты

ИМАО - ингибиторы моноаминоксидазы

ИФА - иммуноферментный анализ

КРФ - кортикотропин-рилизинг-фактор

ЛК - ламбертиановая кислота

МАО - моноаминоксидаза

МДА - малоновый диальдегид

МеЛК - метиловый эфир ламбертиановой кислоты

МКБ-10 - международная классификация болезней

ОКР - обсессивно-компульсивное расстройство

ПКЛ - приподнятый крестообразный лабиринт

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПЭТ - позитронно-эмисионная томография

СИОЗС - селективный ингибитор обратного захвата серотонина

СИОЗСиН - селективный ингибитор обратного захвата серотонина и

норадреналина

СОД - супероксиддисмутаза

ТПГ-2 - триптофангидроксилаза-2

ТЦА - трициклические антидепрессанты

ЦНС - центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокоррекция стресс-индуцированной тревожной депрессии у животных новыми агентами на основе терпеновых соединений (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В современном мире депрессия и тревожные расстройства являются самыми распространенными нарушениями психического здоровья людей (Kessler et al., 2009). Депрессия это хроническое, рецидивирующее и потенциально опасное для жизни расстройство, от которого страдает 20% населения по всему миру (Berton, Nestler, 2006). По прогнозам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), в 2020 году депрессия займет второе место в списке причин нетрудоспособности населения (WHO, 2001). Тревожные расстройства также широко распространены - только за 2010 год они были выявлены у 14% населения развитых стран (Griebel, Holmes, 2013). Важно отметить, что эти две психопатологии имеют перекрывающиеся симптомы и часто сочетаются, поэтому в клинической практике нередко говорят о смешанном тревожно-депрессивном расстройстве у людей (Пезнанов, Борцов, 2005; Kaufman, Charney, 2000). Это наиболее тяжелые случаи, поскольку они обостряют течение болезни и труднее других поддаются лечению (Den Boer et al., 2000). Несмотря на наличие широкого ассортимента анксиолитиков и антидеирессантов, фармакотерапия тревожных и депрессивных расстройств все еще недостаточно эффективна, и требует особого подхода в связи с высокой продолжительностью лечения. Поэтому важное место в современной психофармакологии занимает разработка малотоксичных и высокоэффективных лекарственных средств, в том числе на основе растительного сырья. Известно, что терпеновые соединения, выделенные из растений, обладают широким спектром биологического действия (Galeotti et al., 2002; Grodnitzky, Coats, 2002; Han, 2005; Murakami et al., 2004), что делает их перспективными при создании новых психотропных препаратов. Одним из таких соединений является ламбертиановая кислота

(JTK) - дитерпеноид, получаемый из живицы сибирского кедра.

6

Предварительные исследования показали, что производные ЛК проявляют нейротропное действие, а исходное соединение обладает хорошим потенциалом в качестве платформы для синтетических преобразований (Толстиков и др., 2011). На основе этих данных было решено исследовать возможные анксиолитические и антидепрессивные свойства ЛК и ее новых производных. Другое соединение - глицирризиновая кислота (ГК) относится к классу тритерпеноидов и содержится в корне солодки различных видов. Важной особенностью ГК является способность образовывать комплексы с лекарственными средствами (Толстикова и др., 2010; То1викоуа е1 а1., 2012). Такой подход позволяет получить комплексы со сниженной дозой исходного препарата, то есть более безопасные новые соединения при сохранении фармакологической активности. Это особенно важно, поскольку терапия психических расстройств обычно проводится длительно. Основой для нового комплекса с ГК, исследованного в данной работе, был выбран широко применяемый в практике анксиолитик буспирон. Новый агент получил название буспиглизин.

Цель работы: изучение новых агентов терпенового ряда в качестве возможных фармакокорректоров при экспериментальной тревожной депрессии, вызванной социальным стрессом.

Исходя из этой цели, были сформулированы следующие задачи:

1. Исследовать влияние ламбертиановой кислоты и ее производных на поведение мышей разного генотипа (беспородные животные и мыши инбредной линии С57ВГ/61) и выбрать наиболее активные соединения для дальнейшего углубленного скрининга.

2. Изучить влияние выбранных производных ламбертиановой кислоты (метилового эфира и незамещенного амида) на поведение, биохимические показатели крови, уровень эстрадиола и развитие гипертрофии надпочечников у самок мышей линии С57ВГ/6.1 в модели тревожной депрессии.

3. Исследовать влияние незамещенного амида ламбертиановой кислоты на уровень гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, для установления его механизма действия.

4. Изучить влияние буспиглизина на поведение и биохимические показатели крови мышей в модели тревожной депрессии при превентивном и лечебном способах введения.

Научная новизна работы

В настоящей работе впервые исследованы производные ламбертиановой кислоты (замещенный и незамещенный амиды) и показано их различное влияние на поведение животных в зависимости от генотипа: стимулирующий эффект на двигательную и исследовательскую активность у беспородных мышей и анксиолитический эффект с седативным действием у мышей инбредной линии С57ВЬ/6^ Для незамещенного амида ламбертиановой кислоты установлен стресс-протекторный эффект при развитии экспериментальной тревожной депрессии, и показан широкий спектр влияния на уровни гормонов гипоталамо-гшюфизарно-надпочечниковой системы.

Впервые показано, что превентивное введение буспиглизина препятствует развитию тревожно-депрессивного состояния у животных. Лечебное введение буспиглиизина активирует антиоксидантную систему организма, что положительно влияет на состояние организма в условиях оксидативного стресса, развивающегося при тревожной депрессии.

Теоретическая и практическая значимость

Исследовано действие новых агентов терпенового ряда на состояние экспериментальной тревожной депрессии у мышей линии С57ВЬ/61 Полученные данные позволяют лучше понять эндокринные и нейрохимические механизмы развития тревожно-депрессивного состояния,

а также могут быть использованы при разработке новых схем лечения психических расстройств.

Незамещенный амид ламбертиановой кислоты рекомендован для расширенного доклинического скрининга в качестве профилактического средства при развитии стресс-индуцировапной тревожной депрессии. Данный агент положительно влияет на поведение животных в условиях социального стресса, повышает активность антиоксидантной системы организма, а также на уровне тенденции препятствует развитию гипертрофии надпочечников.

Показано, что буспиглизин - комплекс буспирона с глицирризиновой кислотой, является перспективным низкодозным аналогом буспирона для терапии тревожно-депрессивных расстройств.

Положения, выносимые на защиту

1. Амиды ламбертиановой кислоты при однократном введении по-разному влияют на поведение животных, в зависимости от генотипа мышей, проявляя стимулирующий эффект у беспородных мышей и анксиолитический эффект с седативным действием у мышей линии С57ВЬ/61.

2. Незамещенный амид ламбертиановой кислоты проявляет стресс-протекторное действие при развитии тревожной депрессии у мышей, способствуя нормализации поведения и биохимических показателей крови животных. При превентивном введении амида установлена тенденция к снижению гипертрофии надпочечников.

3. Превентивное введение незамещенного амида ламбертиановой кислоты приводит к снижению уровней адренокоргикотропного гормона и кортикотропин-рилизинг-фактора у животных, что может являться ключевым фактором в механизме стресс-протекторного действия агента,

опосредованном через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

4. Буспиглизин обладает протекторным действием при развитии экспериментальной тревожной депрессии у животных, препятствуя развитию тревожности и сохраняя коммуникативность мышей.

5. При лечебном введении буспиглизин активирует антиоксидантную систему организма, и проявляет меньшее седативное действие на поведение тревожно-депрессивных животных, чем буспирон.

6. Исследованные агенты терпенового ряда - незамещенный амид ламбертиановой кислоты и буспиглизин являются перспективными соединениями для расширенного доклинического скрининга в качестве фармакокорректоров при развитии тревожной депрессии.

Апробация результатов

Основные результаты работы были представлены на «IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), на «VII Сибирском съезде физиологов «Физиология - медицине» (Красноярск, 2012), на международной научно-практической конференции «Свободные радикалы и антиоксиданты в химии, биологии и медицине» (Новосибирск, 2013), на «IX международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Украина, Крым, Судак, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных перечнем ВАК, и получен 1 патент на изобретение № 2534987.

Работа выполнена при поддержке интеграционной программы Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» № 39 и программы ФНИ РАН - V.48.1.5. Развитие современных подходов к фармакологическим исследованиям перспективных для медицины агентов, полученных на основе целенаправленного органического синтеза

Структура и объем работы

Диссертация включает введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследований и обсуждение, заключение, выводы и список цитируемой литературы, включающий 145 источников. Работа изложена на 105 страницах, содержит 11 рисунков и 14 таблиц.

Работа выполнена в лаборатории фармакологических исследований Отдела медицинской химии ФГБУП Новосибирскою института органической химии им H.H. Ворожцова СО РАН (зав. лаб. д.б.н., проф. Т.Г. Толстикова).

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность и классификация тревожных и депрессивных расстройств

В современном мире депрессия и тревожные расстройства являются самыми распространенными нарушениями психического здоровья людей, о чем говорят результаты международных исследований ВОЗ (Kessler et al., 2009). Эти исследования, охватывающие 28 стран, определяют специфические фобии, которые относятся к классу тревожных расстройств, как наиболее представленные в обществе - они встречаются хотя бы раз в жизни у 6-12% людей, при этом у 4-8% населения зарегистрированы за последний год. Депрессия занимает второе место, имея аналогичные показатели 4-10% и 3-6%. Социальные фобии, также относящиеся к тревожным расстройствам, располагаются на третьем месте. Сходные результаты получены и в исследованиях по странам Евросоюза - по данным за 12 месяцев от тревожных расстройств в целом страдает 14% населения, причем на долю специфических и социальных фобий приходится но 6,4% и 2,3%, соответственно (Wittchen et al., 2011). Аффективные расстройства выявлены у 7,8% общества, в большинстве случаев это депрессия (6,9%). Стоит отметить, что существуют различные системы диагностики и классификации депрессии и тревожных расстройств. Приведенные данные базируются на опросах, которые составлены с учетом определений и критериев, принятых в двух основных таких системах:

• Международная классификация болезней (МКБ-10, ICD-10) используемая в странах - членах ВОЗ, включая Россию;

• Руководство по диагностике и статистике психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV), принятая и используемая в CILIA.

1.1.1 Депрессивные расстройства

Согласно МКБ-10 депрессия определяется при наличии двух основных и не менее трех дополнительных симптомов из последующего списка, при этом длительность их проявления должна составлять не менее двух недель.

Основные симптомы депрессии:

• сниженное депрессивное настроение большую часть дня;

• утрата интересов и способности получать удовольствие от того, что ранее радовало - ангедония;

• снижение энергии и выраженная утомляемость.

Дополнительные:

• снижение способности к концентрации внимания;

• снижение самооценки и неуверенность в себе;

• идеи самоуничижения и виновности;

• пессимистическое видение будущего;

• нарушения сна (бессонница или гииерсомния);

• нарушения аппетита (отказ от пищи или наоборот, переедание);

• суицидальные мысли или действия.

Сходный список, но из 9 симптомов, представлен в Б8М-1У, при этом ключевыми также являются подавленное настроение и ангедония.

В настоящее время существует несколько вариантов классификации депрессивных расстройств, где за основу приняты различные критерии. Например, в МКБ-10 классификация построена по характеру течения и включает: биполярное аффективное расстройство - смена эпизодов депрессии и мании; единичный депрессивный эпизод; рекуррентное депрессивное расстройство - повторные эпизоды депрессии; хронические или устойчивые расстройства настроения: циклотимия и дистимия. Далее описание текущего эпизода основано на стенени тяжести: легкая степень, умеренно выраженная и тяжелая. Кроме того, для тяжелой степени предусмотрено выделение случаев с психотическими симптомами

- галлюцинациями, бредом, с психомоторной заторможенностью или ступором, то есть - по наличию специфических признаков. Данная классификация общепринята и достаточно обширна, однако она не является всеобъемлющей. Так, существуют определения эндогенной, соматогенной и психогенной депрессии, основанные на ее происхождении (Нуллер, 1981). Кроме того, в клинической психиатрии депрессивные состояния различают в соответствии с психопатологической картиной. По такому критерию выделяют простые депрессии (меланхолические, тревожные, апатические) и сложные (с навязчивостями, с бредом) (Незнанов, Борцов, 2005). Также меланхолическая депрессия часто противопоставляется атипической депрессии (O'Keane et al., 2012; Penninx et al., 2013). Основная разница между ними кроется в активации или заторможенности системы организма, обеспечивающей реакцию на стресс (Chrousos, Gold, 1992). Атипическая депрессия сопровождается низкой активностью, выраженной в постоянной усталости, сонливости, повышенном потреблении пищи и увеличении веса тела. Для этого расстройства характерно постоянное чувство апатии и опустошенности, перемежающееся вспышками эмоциональных реакций на внешние стимулы. В то время как меланхолическая депрессия характеризуется чрезмерной возбудимостью ЦНС, тревожностью, неуверенностью в себе и в будущем, бессонницей, снижением аппетита и полового влечения.

1.1.2 Тревожные расстройства

В отличие от множества классификаций депрессии, для тревожных расстройств существует превалирующая единая система, представленная авторами современных обзоров (Griebel, Holmes, 2013; Singewald, 2007), а также в МКБ-10 и DSM-IV. Она составлена на основе симптомов расстройства и характере его течения и классифицирует пять типов тревожных расстройств:

Фобии представляют группу расстройств, при которых единственным

или преобладающим симптомом является боязнь определенных ситуаций,

14

не представляющих по существу опасности. Две самые распространенные из них: агорафобия - боязнь выходить из дома, входить в магазины, боязнь толпы и общественных мест, боязнь в одиночку путешествовать поездом, автобусом, самолетом; социальные фобии - боязнь пристального внимания со стороны других людей, ведущая к избеганию социальных ситуаций.

Паническое расстройство характеризуется рецидивирующими приступами резко выраженной тревоги (паники), которые не ограничены какой-либо особой ситуацией или комплексом обстоятельств и, следовательно, непредсказуемы.

Генерализованное тревожное расстройство - тревога, которая является распространенной и устойчивой, но не ограниченной или преимущественно вызванной какими-либо особыми обстоятельствами. Часто выражена боязнь несчастного случая или болезни, которые, по мнению больного, ожидают его или его родственников в ближайшее время.

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) характеризуется наличием повторяющихся навязчивых мыслей (обсессий), которые представляют собой идеи, образы или побуждения, вновь и вновь приходящие больному в голову в стереотипном виде, а также вынужденных действий, или ритуалов.

Посттравматическое стрессовое расстройство - это тяжелое психическое состояние, которое возникает в результате нсихотравмирующих ситуаций. Данное расстройство выделено не только на основе симптоматики и характера течения, но также на основе причин возникновения, поскольку определяется при очевидности влияния неблагоприятного события в жизни, вызвавшего острую стрессовую реакцию.

1.1.3 Коморбидность тревожности и депрессии

Важно отметить, что для многих тревожных расстройств описано

наличие депрессивных симптомов, также как и для аффективных

расстройств часто характерно наличие тревожности. При этом депрессия в

15

чистом виде встречается у людей существенно реже, чем в сочетании с другими психическими расстройствами, особенно - с тревожными (Kaufman, Charney, 2000). Кроме того, эти две патологии имеют перекрывающиеся симптомы (нарушение сна, слабость, невозможность сконцентрироваться, чувство обеспокоенности или вины и суицидальные мысли), поэтому в клинике специалисты часто говорят о смешанном тревожно-депрессивном расстройстве у людей, с преобладанием того или иного аффекта (Незнанов, Борцов, 2005). Многочисленные исследования показывают, что такое сочетание является наиболее тяжелым случаем, поскольку обостряет течение болезни и труднее других поддается лечению, усиливает рецидивы и имеет более серьезные социальные последствия (суициды) (Den Boer et al., 2000; Kaufman, Charney, 2000).

1.2. Этиология тревожных расстройств и депрессии: генетическая предрасположенность и влияние внешних факторов

Тесная взаимосвязь депрессии и тревожности также определяется их

этиологией, которая представляет собой сложное взаимодействие

генетической предрасположенности и воздействия внешних факторов на

организм. Генетическую предрасположенность изучают на основе поиска

определенных генов, способных повышать или снижать риск

возникновения психологических расстройств. Наиболее изученным,

является полиморфизм в иромотерной области гена серотонинового

транспортера (аллельные варианты с 14 повторами (short allele) и 16 повторами

(long allele)), для которого было показано влияние, как на тревожность

человека, так и на развитие депрессии и вероятность суицидов (Caspi et al.,

2003; Lesch et al., 1996). При этом, такое влияние изучают не само но себе,

а при взаимодействии с неблагоприятными факторами среды, к которым, в

первую очередь, относят стрессовые события в жизни (Caspi et al., 2003).

На данный момент авторы обобщили многие исследования в этой области

и пишут уже о роли данного полиморфизма в определении

чувствительности человека к стрессу и предрасположенности к

16

психопатологиям (Caspi et al., 2010). Еще один полиморфизм - в гене, кодирующем нейротрофический фактор (BDNF), также влияет на устойчивость человека к стрессирующим событиям в жизни, ведущим к развитию депрессии (Brown et al., 2014). В целом, на сегодняшний день, показано участие многих генов в проявлении того или иного психиатрического расстройства (Finn et al., 2003). Кроме поиска конкретных генов, исследование предрасположенности проводят с помощью семейного анализа и метода близнецов. На основе таких данных установлено, что развитие большой депрессии и тревожности на 30-40% зависит от наследственных факторов (Middeldorp et al., 2005), остальное же приходится на неблагоприятное влияние внешней среды. Крупный вклад психосоциальных стрессов в развитие данных расстройств также отражен в системе DSM-IV, где они выделены в отдельную категорию факторов, необходимых для формулирования полного диагноза. Ускоренный темп жизни в современном обществе резко повышает нагрузки на психику людей, нарушая физиологические механизмы устойчивости к стрессу (Фурдуй, 1990). Учитывая такой значительный вклад стрессов в развитие тревожных расстройств и депрессии, становятся понятными причины постоянного роста распространенности этих патологий.

1.3. Патогенез тревожности и депрессии

В настоящее время патогенез депрессии и тревожных расстройств связывают, прежде всего, с нейрохимическими и эндокринными изменениями в организме (Nestler et al., 2002; Ressler, Nemeroff, 2000). Существует большое количество теорий развития таких психопатологий, среди которых наиболее изученной и развитой является моноаминовая теория.

1.3.1. Моноаминовая теория

Моноаминовая теория отводит первичную роль при развитии депрессии

изменениям в моноаминергических системах мозга, особенно - в

норадренергической и серотонергической (Blier, Ward, 2003; Ressler,

17

Nemeroff, 2000). Впервые депрессию стали рассматривать как биохимический феномен в 50-60-х годах XX века (Schildkraut, 1965). На основе эмпирических данных, полученных при использовании антидепрессантов первого поколения, были сделаны выводы, что изменения психики, характерные для депрессии, связаны с дефицитом моноаминергической активности в мозге, и корректируется веществами, повышающими эту активность, причем преобладающую роль отводили норадренергической системе (Elhwuegi, 2004; Schildkraut, 1965). Однако, по последним данным, острое повышение уровня моноаминов в синапсе вслед за введением антидепрессантов лишь запускает сложный процесс, который в частности ведет к десенситизации рецепторов, локализованных в определенных отделах мозга (Albert et al., 2014; Pineyro, Blier, 1999). Участие рецепторного звена моноамнновых систем, а именно, изменение в плотности и чувствительности рецепторов, согласно современным представлениям, и является определяющим фактором развития депрессии (Blier, Ward, 2003; Elhwuegi, 2004). Что касается активности моноамнновых систем при тревожности и депрессии, то на фоне множества противоречивых данных, большинство исследователей склоняются к мнению о повышенной нейротрансмиссии норадреналина наряду со сниженной серотониновой нейротрансмиссией (Kessler, Nemeroff, 2000).

Ссротошшовая система при депрессии и тревожности

Хотя изменения в серотонергической системе, несомненно, являются ключевыми при формировании депрессии и тревожности, полного понимания этого процесса до сих пор не достигнуто.

Первые исследования в этой области были направлены на определение

уровней серотонина, его предшественника триптофана и основного

метаболита серотонина - 5-гидроксииндолукусуной кислоты (5-ГИУК).

Было показано, что у депрессивных больных снижено содержание

триптофана в плазме крови, и это коррелирует с низким уровнем

серотонина в стволовой части мозга (Coppen, Doogan, 1988). Наиболее

18

противоречивые данные получены по содержанию 5-ГИУК в спинномозговой жидкости. Одни исследователи находили сниженное содержание 5-ГИУК в спинномозговой жидкости у больных депрессией (Burrows, Norman, 1996), однако, другие - нормальные и даже высокие уровни 5-ГИУК (Janowsky et al., 1988). Эти данные, основанные на метаболических показателях, не дают ясной картины об активности серотонергической системы у пациентов с депрессией.

В настоящее время многие исследования направлены на изучение

плотности и/или чувствительности серотониновых рецепторов при

депрессии и тревожности. В первую очередь, это рецепторы 5-1 ГГ|Л типа,

поскольку они расположены как постсинаптически, так и пресинаптически.

Последние способны ингибировать выброс серотопнна в синаптическую

щель (ауторецепторы), опосредуя, таким образом, обратную связь в

системе. При этом, исследуют в основном такие структуры мозга, как кору,

миндалину и гипноками, которые играют значительную роль при

тревожно-депрессивных психопатологиях. Особое внимание уделяют

гиппокампу, поскольку эта структура мозга очень восприимчива к

повреждающему действию хронического стресса (Sapolsky, 1993), вплоть

до атрофии, наблюдаемой при депрессии (Lee et al., 2002; Sheline et al.,

1999). Так, данные полученные методом нозитронно-эмисионной

томографии (ПЭТ), показывают, что связывание 5-НТ(д рецепторов

снижено у пациентов с депрессией в таких отделах мозга как гиппокамп,

фронтальная и височная кора (Sargent et al., 2000), а также в ядрах шва

(Drevets et al., 2007). Причем этот эффект сохраняется и у больных после

ослабления симптомов заболевания (Bhagwagar et al., 2004). Данные ПЭТ

согласуются с результатами исследования иостмортальных образцов

суицидальных больных. У них обнаружена сниженная плотность 5-ПТ|Л

рецепторов в гиппокампе на 20% (Cheetham et al., 1990). Пациенты с

паническим расстройством также имеют сниженное 5-11Т1Л-рецепторное

связывание в коре и ядрах шва мозга (Neumeister et al., 2004). Аналогичные

19

изменения были выявлены у пациентов с социальными фобиями в таких структурах мозга, как миндалина, кора и средний мозг, но не в гиппокампе (Lanzenberger et а!., 2007). Даже у здоровых людей была найдена отрицательная корреляции плотности 5-HTiA рецепторов в коре мозга с индивидуальным уровнем тревожности (Tauscher et al., 2001).

Изменения плотности/чувствительности 5-HTia рецепторов при депрессии и тревожности показаны и на животных. Так, например, мыши с нокаутом по гену, кодирующему серотониновый транспортер, и проявляющие поведенческие признаки депрессии (Holmes et al., 2003), имеют сниженную плотность 5-HTiA рецепторов в гипоталамусе, миндалине и ядрах шва (Li et al., 2004). Л мыши с нокаутом но гену 5-HTia рецептора проявляют тревожное поведение в таких тестах, как «открытое поле», «приподнятый крестообразный лабиринт» и «темная и светлая камера» (Heisler et al., 1998). Помимо использования нокаутных животных, участие 5-HTiA рецепторов при формировании депрессии и тревожности исследуют и на моделях, использующих хронический стресс. Динамические изменения в активности серотонергической системы при развитии тревожно-депрессивного состояния у мышей показаны в модели «сенсорного контакта» (Kudryavtseva et al., 1991). На начальной стадии формирования экспериментальной тревожной депрессии происходит активация серотонергической систем!,i, сопровождаемая изменениями в уровне серотошша или его метаболита, а также фермента синтеза серотонина - триитофангидроксилазы-2 (ТПГ2) (Августинович и др., 2004). На стадии ВЕлраженной патологии у мышей снижается чувствительность 5-НТ|Л рецепторов в миндалине и активность ферментов ТПГ2 и МАО-А в гиппокампе, что свидетельствует о гипофункции серотонергической системы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маренина, Мария Константиновна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Августинович Д.Ф., Алексеенко О.В., Бакштаиовская И.В. и др. Динамические изменения серотонергической и дофаминергической активности мозга в процессе развития тревожной депрессии: Экспериментальное исследование // Успехи физиологических наук - 2004. -Т. 35,-№4. -С. 19-40.

2. Августинович Д.Ф., Алексеенко О.В., Попова П.К. Поведение мышей шести генотипов в двух тестах на тревожность // Жури. высш. нерв, деятельности им. И. П. Павлова - 1998.-Т. 48. --№ 6. - С. 1080-1089.

3. Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л. Формирование патологии поведения у самок мышей линии C57BL/6J под влиянием длительного психоэмоционального воздействия // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова-2004.-Т. 90.-№ П.-С. 1324-1336.

4. Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л., Сорокина И.В. и др. Изменение биохимических показателей крови мышей в процессе развития экспериментальной депрессии // Бюлл. экси. биол. мед. - 2003. - Т. 135. - №

4.-С. 406-409.

5. Августинович Д.Ф., Фомина М.К. Эффекты бусгшрона на поведение самок мышей в модели социального дискомфорта // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова - 2012. - Т. 98. - № 6. - С. 693-705.

6. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта// Ленинград: Медгиз, 1963. - 146с.

7. Зенков Н.К., Ланкип В.З., Меньшикова 1г.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. // Москва: МАИК "Наука/Интерпериодика", 2001. - 343с.

8. Калуев A.B. Груминг и стресс // Москва: АВИКС, 2002. - 161с.

9. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике // Минск: Беларусь, 2000. -495с.

10. Коваленко И. Л., Августинович Д.Ф., Толстикова Т.Г. Эффекты

однократного и хронического введения флюоксетина у тревожно-

90

депрессивных самцов и самок мышей // Российский физиологический журнал имени Сеченова-2007.-Т. 93.-№ 12.-С. 1401-1412.

11. Колла В.Э., Шеленкова С.А. Поиск новых нротивосудорожных веществ: монография // Пермь: ГТГФА, 2006. - 192с.

12. Королюк М.А., Иванова Л.И. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело - 1988. № 1.-С. 16-18.

13. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., О.В. С. Серотониновый синдром при лечении депрессии // Международный журнал медицинской практики - 2000. - № 8.-С. 28-34.

14. Незнанов Н.Г., Борцов A.B. Диагностика и лечение тревожно-депрессивных расстройств в общеклинической практике // Санкт-Петербург: Научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, 2005. - 28с.

15. Нуллер Ю.Л. Депрессия и деперсонализация // Ленинград: Медицина, 1981.-207с.

16. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. и др. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта // Вестник РАМН - 1998. - № 11.-С. 3-9.

17. Толстиков Г.А., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э. и др. Смоляные кислоты хвойных России. Химия, фармакология // Новосибирск: Академическое издательство Тео", 2011. - 395с.

18. Толстикова Т.Г., Толстиков А.Г., Толстиков Г.А. Лекарства из растительных веществ // Новосибирск: Академическое издательство "Гео", 2010. - 215с.

19. Фурдуй Ф.И. Стресс и здоровье // Кишинев: Штиипца, 1990. - 239с.

20. Харкевич Д.А. Фармакология. Девятое издание. // Москва: ГЭОТАР -Медиа, 2006. - 736с.

21. Albert P.R., Vahid-Ansari F., Luckhart С. Serotonin-prefrontal cortical circuitry in anxiety and depression phenotypes: pivotal role of pre- and post-

synaptic 5-HT1A receptor expression // Front Behav Neurosci - 2014. - Vol. 8. -P. 199.

22. Altar C.A. Neurotrophins and depression // Trends Pharmacol Sci - 1999. -Vol. 20,-№2.-P. 59-61.

23. Anderson I.M. Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants: a meta-analysis of efficacy and tolerability // J Affect Disord -2000.-Vol. 58. -№ l.-P. 19-36.

24. Apter J.T., Allen L.A. Buspirone: future directions // J Clin Psychopharmacol -1999.-Vol. 19. -№ l.-P. 86-93.

25. Avgustinovich D.F. [Anxiety in females caused by long-term psycho-emotional stress] // Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova - 2003. - Vol. 89. - № 7. -P. 858-67.

26. Berton O., Nestler E.J. New approaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines // Nat Rev Neurosci - 2006. - Vol. 7. - № 2. - P. 137-51.

27. Bhagwagar Z., Rabiner E.A., Sargent P.A. et al. Persistent reduction in brain serotonin 1A receptor binding in recovered depressed men measured by positron emission tomography with [11CJWAY-100635 // Mol Psychiatry - 2004. - Vol. 9. -№ 4. - P. 386-92.

28. Blackwell B., Marley E., Price J. et al. Hypertensive interactions between monoamine oxidase inhibitors and foodstuffs // Br J Psychiatry - 1967. - Vol. 113. -№497.-P. 349-65.

29. Blier P., Ward N.M. Is there a role for 5-HT1A agonists in the treatment of depression?//Biol Psychiatry - 2003. - Vol. 53.3. - P. 193-203.

30. Bodkin J.A., Lasser R.A., Wines J.D., Jr. et al. Combining serotonin reuptake inhibitors and bupropion in partial responders to antidepressant monotherapy // J Clin Psychiatry - 1997.-Vol. 58.-№4.-P. 137-45.

31. Bolden-Watson C., Richelson E. Blockade by newly-developed antidepressants of biogenic amine uptake into rat brain synaptosomes // Life Sci - 1993. - Vol. 52. -№ 12.-P. 1023-9.

32. Borsini F., Meli A. Is the forced swimming test a suitable model for revealing antidepressant activity? // Psychopharmacology (Berl) - 1988. - Vol. 94. - № 2. -P. 147-60.

33. Boyer W.F., Feighner J.P. The efficacy of selective serotonin uptake inhibitors in depression, in Selective Serotonin Uptake Inhibitors // Chichester: John Wiley & Sons, Inc., 1991.

34. Brown G.W., Craig T.K., Harris T.O. et al. Functional polymorphism in the brain-derived neurotrophic factor gene interacts with stressful life events but not childhood maltreatment in the etiology of depression // Depress Anxiety - 2014. ~ Vol. 31. -№4.-P. 326-34.

35. Brummeltc S., Galea L.A. Depression during pregnancy and postpartum: contribution of stress and ovarian hormones // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry - 2010. - Vol. 34. - № 5. - P. 766-76.

36. Burrows G.D., Norman T.R. Stress, neurotransmitters and depression // New York: Gordon and Breach Science Publishers S.A., 1996.

37. Caspi A., Hariri A.R., Holmes A. et al. Genetic sensitivity to the environment: the case of the serotonin transporter gene and its implications for studying complex diseases and traits // Am J Psychiatry - 2010. - Vol. 167. - № 5. - P. 509-27.

38. Caspi A., Sugden K., Moffitt T.E. et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene // Science - 2003. - Vol. 301. -№ 5631.-P. 386-9.

39. Castren E. Neurotrophins and psychiatric disorders // Handb Exp Pharmacol -2014.-Vol. 220.-P. 461-79.

40. Chang H.J., Kim II.J., Chun II.S. Quantitative structure-activity relationship (QSAR) for neuroprotective activity of terpenoids // Life Sci - 2007. - Vol. 80. -№9.-P. 835-41.

41. Cheetham S.C., Crompton M.R., Katona C.L. et al. Brain 5-1IT1 binding sites in depressed suicides // Psychopharmacology (Berl) - 1990. - Vol. 102. - № 4. -P. 544-8.

42. Choleris E., Thomas A.W., Kavaliers M. et al. A detailed ethologieal analysis of the mouse open field test: effects of diazepam, chlordiazepoxide and an extremely low frequency pulsed magnetic field // Neurosci Biobehav Rev - 2001. -Vol. 25.- №3.- P. 235-60.

43. Chopra K., Kumar B., Kuhad A. Pathobiological targets of depression // Expert Opin Ther Targets - 2011. - Vol. 15. - № 4. - P. 379-400.

44. Chrousos G.P., Gold P.W. The concepts of stress and stress system disorders. Overview of physical and behavioral homeostasis // JAMA - 1992. - Vol. 267. -№9.-P. 1244-52.

45. Clayton A.H., Warnock J.K., Kornstein S.G. et al. A placebo-controlled trial of bupropion SR as an antidote for selective serotonin reuptake inhibitor-induced sexual dysfunction // J Clin Psychiatry - 2004. - Vol. 65. - № 1. - P. 62-7.

46. Coppen A.J., Doogan D.P. Serotonin and its place in the pathogenesis of depression // J Clin Psychiatry - 1988. - Vol. 49 Suppl. - P. 4-11.

47. Costall B., Jones B.J., Kelly M.E. et al. Exploration of mice in a black and white test box: validation as a model of anxiety // Pharmacol Biochem Behav -1989.-Vol. 32. - № 3. - P. 777-85.

48. Crabbe J.C. Genetic differences in locomotor activation in mice // Pharmacol Biochem Behav - 1986. - Vol. 25. - № 1. - P. 289-92.

49. Dalvi A., Lucki I. Murine models of depression // Psychopharmacology (Berl) - 1999.-Vol. 147.-№ l.-P. 14-6.

50. de Boer T. The pharmacologic profile of mirtazapine // J Clin Psychiatry -1996.-Vol. 57 Suppl 4.-P. 19-25.

51. De Nayer A., Geerts S., Ruelens L. et al. Venlafaxine compared with fluoxetine in outpatients with depression and concomitant anxiety // Int J Neuropsychopharmacol - 2002. - Vol. 5. - № 2. - P. 115-20.

52. de Oliveira M.R., Silvestrin R.B., Meilo E.S.T. et al. Oxidative stress in the hippocampus, anxiety-like behavior and decreased locomotory and exploratory activity of adult rats: effects of sub acute vitamin A supplementation at therapeutic doses // Neurotoxicology - 2007. - Vol. 28. - № 6. - P. 1191 -9.

53. Den Boer J.A., Bosker F.J., Slaap B.R. Serotonergic drugs in the treatment of depressive and anxiety disorders // Hum Psychopharmacol - 2000. - Vol. 15. - № 5.-P. 315-336.

54. Drevets W.C., Thase M.E., Moses-Kolko E.L. et al. Serotonin-1A receptor imaging in recurrent depression: replication and literature review // Nucl Med Biol - 2007. - Vol. 34. - № 7. - P. 865-77.

55. Duman R.S., Heninger G.R., Nestler E.J. A molecular and cellular theory of depression // Arch Gen Psychiatry - 1997. - Vol. 54. - № 7. - P. 597-606.

56. Einarson T.R., Arikian S.R., Casciano J. et al. Comparison of extended-release venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors, and tricyclic antidepressants in the treatment of depression: a meta-analysis of randomized controlled trials // Clin Ther- 1999.-Vol. 21.-№2.-P. 296-308.

57. Elhwuegi A.S. Central monoamines and their role in major depression // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry - 2004. - Vol. 28. -№ 3. - P. 435-51.

58. Fava M. Diagnosis and definition of treatment-resistant depression // Biol Psychiatry - 2003. - Vol. 53. - № 8. - P. 649-59.

59. Finn D.A., Rutledge-Gorman M.T., Crabbe J.C. Genetic animal models of anxiety // Neurogenetics - 2003. - Vol. 4. - № 3. - P. 109-35.

60. Galeotti N., Di Cesare Mannelli L., Mazzanti G. et al. Menthol: a natural analgesic compound // Neurosci Lett - 2002. - Vol. 322. - № 3. - P. 145-8.

61. Glassman A.II., Bigger J.T., Jr., Giardina E.V. et al. Clinical characteristics of imipramine-induced orthostatic hypotension // Lancet - 1979. - Vol. 1. - № 8114. -P. 468-72.

62. Goa K.L., Ward A. Buspirone. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an anxiolytic // Drugs - 1986. - Vol. 32. - № 2.-P. 114-29.

63. Griebel G., Holmes A. 50 years of hurdles and hope in anxiolytic drug discovery // Nat Rev Drug Discov - 2013. - Vol. 12. - № 9. - P. 667-87.

64. Grodnitzky J.A., Coats J.R. QSAR evaluation of monoterpenoids' insecticidal activity // J Agric Food Chem - 2002. - Vol. 50. - № 16. - P. 4576-80.

65. Hall A.C., Turcotte C.M., Betts B.A. et al. Modulation of human GABAA and glycine receptor currents by menthol and related monoterpenoids // Eur J Pharmacol - 2004. - Vol. 506. - № 1. - P. 9-16.

66. Han Y. Ginkgo terpene component has an anti-inflammatory effect on Candida albicans-caused arthritic inflammation // Int Immunopharmacol - 2005. - Vol. 5. -№6.-P. 1049-56.

67. Haria M., Fitton A., McTavish D. Trazodone. A review of its pharmacology, therapeutic use in depression and therapeutic potential in other disorders // Drugs Aging - 1994.-Vol. 4,-№4.-P. 331-55.

68. Heisler L.K., Chu H.M., Brennan T.J. et al. Elevated anxiety and antidepressant-like responses in serotonin 5-HT1A receptor mutant mice // Proc Natl Acad Sei U S A - 1998. - Vol. 95. - № 25. - P. 15049-54.

69. Holm K.J., Markham A. Mirtazapine: a review of its use in major depression // Drugs - 1999. - Vol. 57. - № 4. - P. 607-31.

70. Holmes A., Murphy D.L., Crawley J.N. Abnormal behavioral phenotypes of serotonin transporter knockout mice: parallels with human anxiety and depression // Biol Psychiatry - 2003. - Vol. 54. -№ 10. - P. 953-9.

71. Horst W.D., Preskorn S.H. Mechanisms of action and clinical characteristics of three atypical antidepressants: venlafaxine, nefazodone, bupropion // J Affect Disord - 1998.-Vol. 51.-№3.-P. 237-54.

72. Jack M., Gorman M.D., Dennis S. et al. Antidepressants and Anxiolytics // Essentials of clinical psychopharmacology. Second edition. Washington, London: American Psychiatric Publishing, Inc., 2006. - P.

73. Janowsky D.S., Golden R.N., Rapaport M. et al. Neurochemistry of depression and mania // Depression and mania New York: Elsevier, 1988. - P. 244-264.

74. Joffe R.T., Schuller D.R. An open study of buspirone augmentation of serotonin reuptake inhibitors in refractory depression // J Clin Psychiatry - 1993. -Vol. 54. -№ 7.-P. 269-71.

75. Kadota T., Kawario S., Chikazawa II. et al. [Acute toxicity study of buspirone hydrochloride in mice, rats and dogs] // J Toxicol Sci - 1990. - Vol. 15 Suppl 1. -P. 1-14.

76. Kagamiishi Y., Yamamoto T., Watanabe S. Ilippocampal serotonergic system is involved in anxiety-like behavior induced by corticotropin-releasing factor // Brain Res-2003.-Vol. 991.-№ 1-2.-P. 212-21.

77. Kaufman J., Charney D. Comorbidity of mood and anxiety disorders // Depress Anxiety-2000.-Vol. 12 Suppl 1.-P. 69-76.

78. Kessler R.C. The effects of stressful life events on depression // Annu Rev Psychol - 1997. - Vol. 48. - P. 191-214.

79. Kessler R.C., Aguilar-Gaxiola S., Alonso J. et al. The WHO World Mental Health (WMH) Surveys // Psychiatrie (Stuttg) - 2009. - Vol. 6. - № 1. - P. 5-9.

80. Krolow R., Arcego D.M., Noschang C. et al. Oxidative imbalance and anxiety disorders // Curr Neuropharmacol - 2014. - Vol. 12. - № 2. - P. 193-204.

81. KudryavtsevaN.N. Experience of defeat decreases the behavioural reactivity to conspecifics in the partition test // Behav Processes - 1994. - Vol. 32. - № 3. - P. 297-304.

82. Kudryavtseva N.N., Bakshtanovskaya I.V., Koryakina L.A. Social model of depression in mice of C57BL/6J strain // Pharmacol Biochem Behav - 1991. -Vol. 38.-№2.-P. 315-20.

83. Lanzenberger R.R., Mitterhauser M., Spindelegger C. et al. Reduced serotonin-1A receptor binding in social anxiety disorder // Biol Psychiatry - 2007. - Vol. 61. - № 9. - P. 1081-9.

84. Lee A.L., Ogle W.O., Sapolsky R.M. Stress and depression: possible links to neuron death in the hippocampus // Bipolar Disord - 2002. - Vol. 4. - № 2. - P. 117-28.

85. Lesch K.P., Bengel D., Ileils A. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science -1996. - Vol. 274. - № 5292. - P. 1527-31.

86. Li Q., Holmes A., Ma L. et al. Medial hypothalamic 5-hydroxytryptamine (5-HT)1A receptors regulate neuroendocrine responses to stress and exploratory locomotor activity: application of recombinant adenovirus containing 5-HT1A sequences // J Neurosci - 2004. - Vol. 24. - № 48. - P. 10868-77.

87. Lister R.G. The use of a plus-maze to measure anxiety in the mouse // Psychopharmacology (Berl) - 1987. - Vol. 92. - № 2. - P. 180-5.

88. Loane C., Politis M. Buspirone: what is it all about? // Brain Res - 2012. - Vol. 1461.-P. 111-8.

89. Lopresti A.L., Maker G.L., Hood S.D. et al. A review of peripheral biomarkers in major depression: the potential of inflammatory and oxidative stress biomarkers // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry - 2014. - Vol. 48. - P. 102-11.

90. Lotufo-Neto F., Trivedi M., Thase M.E. Meta-analysis of the reversible inhibitors of monoamine oxidase type A moclobemide and brofaromine for the treatment of depression // Neuropsychopharmacology - 1999. - Vol. 20. - № 3. -P. 226-47.

91. Majercsik E., Haller J., Leveleki C. et al. The effect of social factors on the anxiolytic efficacy of buspirone in male rats, male mice, and men // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry - 2003. - Vol. 27. -№ 8. - P. 1187-99.

92. Marley E., Wozniak K.M. Interactions of a non-selective monoamine oxidase inhibitor, phenelzine, with inhibitors of 5-hydroxytryptamine, dopamine or noradrenaline re-uptake // J Psychiatr Res - 1984. - Vol. 18. - № 2. - P. 173-89.

93. McKittrick C.R., Blanchard D.C., Blanchard R.J. et al. Serotonin receptor binding in a colony model of chronic social stress // Biol Psychiatry - 1995. - Vol. 37.-№6.-P. 383-93.

94. Middeldorp C.M., Cath D.C., Van Dyck R. et al. The co-morbidity of anxiety and depression in the perspective of genetic epidemiology. A review of twin and family studies // Psychol Med - 2005. - Vol. 35. - № 5. - P. 611 -24.

95. Millan M.J. Multi-target strategies for the improved treatment of depressive

states: Conceptual foundations and neuronal substrates, drug discovery and

therapeutic application // Pharmacol Ther-2006. - Vol. 110. - JVl> 2. - P. 135-370.

98

96. Miyazawa M., Watanabe I I., Kameoka I I. Inhibition of Acetylcholinesterase Activity by Monoterpenoids with a p-Menthane Skeleton // J. Agric. Food Chem. -1997. - Vol. 45. - № 3. - P. 677-679.

97. Murakami A., Tanaka T., Lee J.Y. et al. Zerumbone, a sesquiterpene in subtropical ginger, suppresses skin tumor initiation and promotion stages in ICR mice // Int J Cancer - 2004. - Vol. 110. - № 4. - P. 481 -90.

98. Muth E.A., Haskins J.T., Moyer J.A. et al. Antidepressant biochemical profile of the novel bicyclic compound Wy-45,030, an ethyl cyelohexanol derivative // Biochem Pharmacol - 1986. - Vol. 35. - № 24. - P. 4493-7.

99. Nestler E.J., Barrot M., DiLeone R.J. et al. Neurobiology of depression // Neuron-2002.-Vol. 34.-№ l.-P. 13-25.

100. Neumeister A., Bain E., Nugent A.C. et al. Reduced serotonin type 1A receptor binding in panic disorder // J Neurosci - 2004. - Vol. 24. - № 3. - P. 58991.

101. Nunes S.O., Piccoli de Melo L.G., Pizzo de Castro M.R. et al. Atherogenic index of plasma and atherogenic coefficient are increased in major depression and bipolar disorder, especially when comorbid with tobacco use disorder // J Affect Disord-2014.-Vol. 172C.-P. 55-62.

102. O'Keane V., Frodl T., Dinan T.G. A review of Atypical depression in relation to the course of depression and changes in MPA axis organization // Psychoneuroendocrinology - 2012. -Vol. 37.-JV» 10.-P. 1589-99.

103. O'Leary O.F., Dinan T.G., Cryan J.F. Faster, better, stronger: Towards new antidepressant therapeutic strategies // Eur J Pharmacol - 2014.

104. Owens M.J., Nemeroff C.B. The role of corticotropin-releasing factor in the pathophysiology of affective and anxiety disorders: laboratory and clinical studies // Ciba Found Symp- 1993. - Vol. 172. - P. 296-308; discussion 308-16.

105. Pellow S., File S.E. Anxiolytic and anxiogenic drug effects on exploratory activity in an elevated plus-maze: a novel test of anxiety in the rat // Pharmacol Biochem Behav- 1986. - Vol. 24. - № 3. - P. 525-9.

106. Penninx B.W., Milaneschi Y., Lamers F. et al. Understanding the somatic consequences of depression: biological mechanisms and the role of depression symptom profile//BMC Med - 2013. - Vol. 11.-P. 129.

107. Pineyro G., Blier P. Autoregulation of serotonin neurons: role in antidepressant drug action // Pharmacol Rev - 1999. - Vol. 51. - № 3. - P. 533-91.

108. Porsolt R.D., Anton G., Blavet N. et al. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments // Fur J Pharmacol - 1978. - Vol. 47. - № 4. - P. 379-91.

109. Porsolt R.D., Le Pichon M., Jalfre M. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments 11 Nature - 1977. - Vol. 266. - № 5604. - P. 730-2.

110. Preskorn S.H., Ross R., Stanga C.Y. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors // Antidepressants: Past, Present and Future Berlin: Springer, 2004. - P. 241-262.

111. Prut L., Belzung C. The open field as a paradigm to measure the effects of drugs on anxiety-like behaviors: a review // Fur J Pharmacol - 2003. - Vol. 463. -№ 1-3.-P. 3-33.

112. Pryor J.C., Nemeroff C.B. Stress associated psychiatric disorders: Focus on the role of neuropeptides // Neurobiology and Neuroendocrinology of Stress. New York: Marcel Dekker, 1990. - P. 375-393.

113. Ramos A., Mormede P. Stress and emotionality: a multidimensional and genetic approach // Neurosci Biobehav Rev - 1998. - Vol. 22. - № 1. - P. 33-57.

114. Randrup A., Braestrup C. Uptake inhibition of biogenic amines by newer antidepressant drugs: relevance to the dopamine hypothesis of depression // Psychopharmacology (Berl) - 1977. - Vol. 53. -№ 3. - P. 309-14.

115. Ressler K.J., Nemeroff C.B. Role of serotonergic and noradrenergic systems in the pathophysiology of depression and anxiety disorders // Depress Anxiety -2000. - Vol. 12 Suppl 1. - P. 2-19.

116. Rybka J., Kedziora-Kornatowska K., Banas-Lezanska P. et al. Interplay between the pro-oxidant and antioxidant systems and proinflammatory cytokine

levels, in relation to iron metabolism and the erythron in depression // Free Radic Biol Med - 2013. - Vol. 63. - P. 187-94.

117. Sapolsky R.M. Potential behavioral modification of glucocorticoid damage to the hippocampus // Behav Brain Res - 1993. - Vol. 57.- №2. -P. 175-82.

118. Sarandol A., Sarandol E., Eker S.S. et al. Major depressive disorder is accompanied with oxidative stress: short-term antidepressant treatment does not alter oxidative-antioxidative systems // Hum. Psychopharmacol Clin Exp - 2007. -Vol. 22.-P. 67-73.

119. Sargent P.A., Kjaer K.H., Bench C.J. et al. Brain serotoninlA receptor binding measured by positron emission tomography with [1 lCjWAY-100635: effects of depression and antidepressant treatment // Arch Gen Psychiatry - 2000. -Vol. 57.-№2.-P. 174-80.

120. Schildkraut J.J. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence // Am J Psychiatry - 1965. - Vol. 122. -№ 5. - P. 509-22.

121. Schirren C.A., Baretton G. Nefazodone-induced acute liver failure // Am J Gastroenterol - 2000. - Vol. 95. - № 6. - P. 1596-7.

122. Seredenin S.B., Blednov Yu A., Badyshtov B.A. et al. Pharmacogenetic analysis of mechanisms of emotional stress: effects of benzodiazepines // Ann 1st Super Sanita - 1990. - Vol. 26. - № 1. - P. 81 -7.

123. Seredenin S.B., Nadorova A.V., Kolik E.G. et al. Effects of phenazepam on the behavior of C57BL/6 and BALB/c mice in the open field test after naloxone pretreatment // Bull Exp Biol Med - 2013. - Vol. 155. - № 3. - P. 346-9.

124. Settle E.C., Jr. Bupropion sustained release: side effect profile // J Clin Psychiatry - 1998. - Vol. 59 Suppl 4. - P. 32-6.

125. Sheehan D.V., Uzogara E., Coleman J.H. et al. The treatment of panic attacks with agoraphobia with alprazolam and ibuprofen: a controlled study. // Toronto: 1982.

126. Sheline Y.I., Sanghavi M., Mintun M.A. et al. Depression duration but not age predicts hippocampal volume loss in medically healthy women with recurrent major depression // J Neurosci - 1999. - Vol. 19. - № 12. - P. 5034-43.

127. Silva M.I., Silva M.A., de Aquino Neto M.R. ct al. Effects of isopulegol on pentylenetetrazol-induced convulsions in mice: possible involvement of GABAergic system and antioxidant activity // Fitoterapia - 2009. - Vol. 80. - № 8. -P. 506-13.

128. Simon G.E., VonKorff M., Piccinelli M. et al. An international study of the relation between somatic symptoms and depression // N Engl J Med - 1999. - Vol. 341.-№ 18.-P. 1329-35.

129. Singewald N. Altered brain activity processing in high-anxiety rodents revealed by challenge paradigms and functional mapping // Neurosci Biobehav Rev - 2007. - Vol. 31. - № 1. - P. 18-40.

130. Steckler T., Holsboer F., Reul J.M. Glucocorticoids and depression // Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab - 1999. - Vol. 13. - № 4. - P. 597-614.

131. Tatsumi M., Groshan K., Blakely R.D. et al. Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters // Eur J Pharmacol - 1997. - Vol. 340. - № 2-3. - P. 249-58.

132. Tauscher J., Bagby R.M., Javanmard M. et al. Inverse relationship between serotonin 5-IIT(lA) receptor binding and anxiety: a [(11)C]WAY-100635 PET investigation in healthy volunteers // Am J Psychiatry - 2001. - Vol. 158. - № 8. -P. 1326-8.

133. Tolstikova T.G., Onischuk A.A., Sorokina I.V. et al. Research and Development of a New Safe Form of Drugs // Aerosols Handbook. Measurement, Dosimetry, and Health Effects. Second Edition London - New York: CRC Press, Taylor&Francis group, 2012. - P. 249-284.

134. Tsuji M., Takeda H., Matsumiya T. Different effects of 5-HT1A receptor agonists and benzodiazepine anxiolytics on the emotional state of naive and stressed mice: a study using the hole-board test // Psychopharmacology (Berl) -2000. - Vol. 152. - № 2. - P. 157-66.

135. van Praag H.M. Can stress cause depression? // World J Biol Psychiatry -2005. - Vol. 6 Suppl 2. - P. 5-22.

136. Veenema A.H., Koolhaas J.M., de Kloet E.R. Basal and stress-induced differences in HPA axis, 5-HT responsiveness, and hippocampal cell proliferation in two mouse lines // Ann N Y Acad Sci - 2004. - Vol. 1018. - P. 255-65.

137. Waif A.A., Frye C.A. Antianxiety and antidepressive behavior produced by physiological estradiol regimen may be modulated by hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity // Neuropsychopharmacology - 2005. - Vol. 30. - № 7. - P. 1288-301.

138. Ward I I.E., Johnson E.A., Goodman I.J. et al. Corticotropin-releasing factor and defensive withdrawal: inhibition of monoamine oxidase prevents habituation to chronic stress // Pharmacol Biochem Behav - 1998. - Vol. 60. - № 1. - P. 20915.

139. Warden D., Rush A.J., Trivedi M.H. et al. The STAR*D Project results: a comprehensive review of findings // Curr Psychiatry Rep - 2007. - Vol. 9. - № 6. - P. 449-59.

140. World Health Organization The World health report. Mental health: new understanding, new hope // Geneva. -http://www.who.int/whr/2001 /en/whr0 l_en.pdf. - 2001.

141. Wissink S., Meijer O., Pearce D. et al. Regulation of the rat serotonin-lA receptor gene by corticosteroids // J Biol Chem - 2000. - Vol. 275. - № 2. - P. 1321-6.

142. Wittchen H.U., Jacobi F., Rehm J. et al. The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010 // Eur Neuropsychopharmacol - 2011. - Vol. 21. - № 9. - P. 655-79.

143. Zeller E.A., Barsky J. In vivo inhibition of liver and brain monoamine oxidase by l-Isonicotinyl-2-isopropyl hydrazine // Proc Soc Exp Biol Med - 1952. - Vol. 81.-№2.-P. 459-61.

144. Zhang X.Y., Yao J.K. Oxidative stress and therapeutic implications in psychiatric disorders // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry - 2013. -Vol. 46.-P. 197-9.

145. Zisook S. Side effects of isocarboxazid // J Clin Psychiatry - 1984. - Vol. 45. - № 7 Pt 2. - P. 53-8.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор искренне благодарит сотрудников лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН за помощь в выполнении экспериментальной части работы. Автор выражает глубокую благодарность своему научному руководителю д.б.н., проф. Т.Г. Толстиковой за ценные указания в ходе экспериментальной работы и помощь при написании диссертационной работы, а также д.б.н. И.В. Сорокиной за помощь в выполнении биохимических исследований и интерпретации полученных результатов. Автор искренне признателен и благодарен научному консультанту д.б.н. Д.Ф. Августинович за неоценимую поддержку и помощь на протяжении всех этапов исследования, а также при обсуждении научных результатов.