Фармакологическая активность производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Мостипака, Людмила Анатольевна

  • Мостипака, Людмила Анатольевна
  • кандидат биологических науккандидат биологических наук
  • 1999, БелгородБелгород
  • Специальность ВАК РФ14.00.25
  • Количество страниц 147
Мостипака, Людмила Анатольевна. Фармакологическая активность производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов: дис. кандидат биологических наук: 14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология. Белгород. 1999. 147 с.

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мостипака, Людмила Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИИ ПОЧЕК И ПОИСКУ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗО-ЛИДИНА.„4.

1.1.Современный анализ механизмов мочеобразования.

1.2.Фармакологическая регуляция нарушений диуреза и водно-электролитного баланса.

1.3. Поиск биологически активных веществ в ряду производных тиазолицина.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 .Характеристика исследуемых материалов.

2.2.Методы фармакологического исследования.

ГЛАВА 3. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СПЕКТРА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 2-ГИДРАЗИНО-4-ОКСОТИАЗОЛИНОВ.

ГЛАВА 4. СТРУКТУРНО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ГИДРАЗИ-НО-4-ОКСОТИАЗОЛИНОВ.

4.1.Первичная оценка фармакологической активности.

4.2.Изучение острой токсичности.

4.3.Взаимодействие производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов с барбитуратами.

4.4.Взаимодействие производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов с аналептиками.

4.5.Влияние некоторых производных 2-гидразино-4-оксо-тиазолина на агрессивность поведения животных.

4.6.Анальгетическая активность производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов.

4.7. Противовоспалительная активность 2-гидразино-4оксотиазолинов.

4.8. Антибактериальная и фунгицидная активность производных 2-гидразино-4-оксотиазолина.

4.9.Влияние 2-гидразино-4-оксотиазолинов на диурез с водной нагрузкой.

ГЛАВА 5. СПЕЦИФИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ХРОНИЧЕСКАЯ

ТОКСИЧНОСТЬ ОКСТИАФУРА.

5.1 .Влияние окстиафура на диурез с водной нагрузкой.

5.2.Действие окстиафура на спонтанный диурез.

5.3.Влияние окстиафура на экскрецию воды и электролитов у крыс после водной и солевой нагрузок.

5.4.Влияние окстиафура на деятельность почек в хроническом эксперименте.

5.5.Влияние окстиафура на обьем внеклеточной жидкости и содержание электролитов в сыворотке.

5.6.Влияние окстиафура на уровень простагландина В2 в сыворотке крови у белых крыс.

5.7.Влияние окстиафура на содержание калликреина и калликреиногена в сыворотке крови у белых крыс.

5.8.Изучение возможного ульцерогенного действия окстиафура.

5.9.0страя и хроническая активность окстиафура.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.00.25 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая активность производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов»

Актуальность исследования. Поиск новых фармакологически активных веществ осуществляющих регуляцию процессов мочеобразования и деятельности почек является актуальной проблемой современной экспериментальной фармакологии.

В настоящее время аптечная сеть располагает обширным арсеналом мочегонных препаратов, среди них наиболее эффективные - фуросемид (лазикс), этакриновая кислота, клопамид (бринальдикс), большинство из которых зарубежного производства и наряду с терапевтической эффективностью могут вызвать метаболический алкалоз, гипокалиемию, гиперлипидемию и другие побочные явления и осложнения /Б.И. Шулутко, 1994; И.Е. Тареева, 1995; H.A. JIo-паткин, 1995; М.Д. Машковский, 1997/. В связи с этим исследования по созданию эффективных и менее токсичных отечественных диуретических препаратов являются актуальными и требуют дальнейшего изучения /М.Г. Глезер, 1996; Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин, 1997; Ю.Ф. Крылов, 1997, 1998/.

В последние годы большое внимание уделяется синтезу биологически активных веществ в ряду производных тиазолинона-4 / Э.Л. Тарасяьлчюс, Ф.В. Малинаускас, 1996,1997; Б.С. Зименовский, В.А. Музыченко, 1996/.

Учитывая спектр биологической активности производных тиазолинона-4, целенаправленный синтез и фармакологический скрининг впервые синтезированных замещенных 2-гидразино-4-оксотиазолина является актуальной задачей экспериментальной фармакологии.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Белгородского государственного университета и Каунасской медицинской академии.

Цель и задачи работы. Целью настоящей работы явилось сравнительное экспериментальное изучение зависимости фармакологической активности от химической структуры впервые синтезированных производных 2-гидразино-45 оксотиазолинов и отбор наиболее активного вещества, обладающего диуретической активностью.

Задачи исследования. Цель исследования предопределила решение следующих экспериментальных задач:

1.Провести компьютерный прогноз фармакологической активности заме-щен-ных 2-гидразино-4-оксотиазолинов с помощью комплекса программ «ОРАКУЛ».

2.На основании результатов компьютерного прогноза провести фармакологический скрининг 47-ми впервые синтезированных веществ.

3.Отобрать наиболее активные вещества для проведения экспериментального доклинического изучения специфической активности.

4.Провести изучение диуретической активности и хронической токсичности наиболее активного соединения в соответствии с требованиями Фармакологического комитета МЗ РФ.

Научная новизна исследования. Впервые в сравнительном аспекте изучена фармакологическая активность 47-ми оригинальных ароматических и гетероциклических 2-гидразино-4-оксотиазолинов. Установлены некоторые закономерности зависимости биологической активности от химической структуры. Проведено доклиническое экспериментальное изучение отобранного соединения 20 с выраженной диуретической активностью.

Впервые изучена специфическая активность и хроническая токсичность нового фармакологического вещества (3 -(4 - оксо-Д2-тиазолин-2-ил) - гидразид N - фурил - оксаминовой кислоты (условное название "окстиафур").

Полученные экспериментальные данные позволили считать программу доклинического изучения специфической активности окстиафура практически выполненной. Полученные данные предполагают перспективность проведения первой фазы клинических испытаний в качестве диуретического средства.

Практическая значимость работы. Впервые проведены исследования по 6 изучению зависимости фармакологической активности от химической структуры 47-ми впервые синтезированных 2-гидразино-4-оксотиазолинов, содержащих в ядре молекулы тиазолина ароматические и гетероциклические заместители. Отобраны перспективные соединения для экспериментального доклинического изучения специфической активности и хронической токсичности. Полученные результаты структурно-фармакологического анализа зависимости биологической активности от химической структуры используются в преподавании курса фармакологии на медицинском факультете Белгородского государственного университета и кафедре фармакотерапии с фармакокинетикой Украинской фармацевтической академии при проведении исследований по модификации химической структуры для повышения эффективности целенаправленного синтеза новых органических веществ.

Результаты исследования диуретической активности и хронической токсичности окстиафура использованы при составлении нормативно-технической документации.

Апробация работы. Основное содержание работы докладывалось на научных конференциях медицинского факультета Белгородского государственного университета (Белгород, 1997,1998), научно-практической конференции Украинской фармацевтической академии (Харьков, 1997, 1998), V и VII- ой международных научно-практических конференциях по созданию и апробации новых лекарственных средств ( Москва 1997, 1998), V и УШ-ой международных научно-практических конференциях по созданию и апробации новых лекарственных средств (Каунас, 1997; Вильнюс, 1998).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и обьем работы. Диссертационная работа изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов и приложения. Диссертация содержит 20 рисунков и 24 таблицы. Биб

Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.00.25 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Мостипака, Людмила Анатольевна

ВЫВОДЫ

1. Проведенное компьютерное прогнозирование возможных видов фармакологической активности 47-ми производных 2-гидразино-4оксотиазолинов позволило установить основное направление экспериментальных исследований для соединений этого класса - поиск веществ с диуретической, нейролептической, анальгетической, противовоспалительной и антимикробной активностью.

121

2. Результаты изучения острой токсичности 47-ми соединений показали, что в соответствии с классификацией К.К. Сидорова 28 веществ являются умеренно токсичными (II класс), а 19 малотоксичными веществами (III класс). Наименее токсичными среди производных 4-оксотиазолинов оказались производные ал-коксикарбонильного ряда. 2

3.В ряду производных ß,ß,-6nc-(4-oKcö-A -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот выявлено соединение 3 с выраженным депримирующим действием, которое увеличивает продолжительность действия барбитуратов на 163,7% и превосходит действие аминазина.

4. Соединение 3, содержащее фторбензильный заместитель в молекуле оксотиа-золина, увеличивает латентный период первых судорожных реакций и проявляет антиконвульсивную активность. л

5. В ряду производных ß-(4-0KC0-A -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот выявлено соединение 24, оказывающее выраженный противовоспалительный эффект, который сопоставим с аналогичным действием анальгина и вольтарена.

6.В ряду замещенных 2-гидразино-4-оксотиазолинов обнаружено соединение 20 (условное название - «окстиафур»), обладающее выраженным диуретическим действием, которое превосходит действие гипотиазида и сопоставимо с активностью фуросемида.

7.0кстиафур обладает натрийуретическим действием и улучшает клубочковую фильтрацию.

8.0кстиафур относится к малотоксичным веществам (III класс) и при длительном применении не изменяет морфоструктуру и функцию жизненно важных органов лабораторных животных, не оказывает ульцерогенного действия, что предполагает перспективность проведения первой фазы его клинических испытаний в качестве диуретического средства.

122

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С помощью комплекса программ «ОРАКУЛ» проведен компьютерный прогноз видов фармакологической активности 47-ми впервые синтезированных веществ в ряду замещенных 2-гидразино-4-оксотиазолинов.

Анализ результатов компьютерного прогноза проводили с помощью коэффициентов доверия и эффективности, отражающих прогностическую ценность спектра фармакологической активности. Установлено, что для большинства веществ вероятно проявление следующих видов фармакологической активности: салуретической, анальгетической противовоспалительной, противосудорожной, нейролептической, транквилизирующей, антимикробной, противогрибковой, ан-типротозойной, гипогликемической, спазмолитической, ингибиторы МАО, про-тивогельминтной и противотуберкулезной.

Проведенный структурно-фармакологический анализ послужил основани

109 ем для выработки рекомендаций химикам-синтетикам по модификации химической структуры, с целью повышения эффективности целеноправленного синтеза новых органических веществ.

На основании результатов компьютерного прогноза был проведен целе-ноправленный фармакологический скрининг исследуемых веществ.

Анализ результатов изучения острой токсичности вперве синтезированных Р,р-бис-(4-оксо-Д -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 1-13) показал, что в соответствии с классификацией К.К. Сидорова /109/ большинство веществ относятся к малотоксичным соединениям. Наболее токсичным оказалось соединение 3, (ЛД50 = 27 мг/кг). Замена 4-фторбензильного (со-ед.З) радикала на 4-гидроксибензильный (соед.6), фенилизопропильный (соед. 13), 3-нитробензильный (соед.9) приводит к уменьшению острой токсичности. Наименее токсичным оказалось соединение 11, которое содержит фурфури-лиденовый заместитель в 3-м положении тиазольного ядра.

Острая токсичность производных (3-(4-оксо- Д2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот(соед. 14-31) находится в диапазоне от 47 до 385 мг/кг. Наименее токсичным оказалось соединение 29 (ЛД50 = 3 85 мг/кг). Замена 4-нитробензилхлорэтильного (соед.29) радикала на Ы-карбоксиметил-2-оксоиндолиденовый (соед.31), 5-нитрофурфурилиденовый (соед.ЗО) приводит повышению острой токсичности.

Параметры острой токсичности производных (3-(4-оксо- А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов К-алкоксикарбонил-п-метиленоксаминовых кислот (соед.32-39) имеют границы от 69 до 735 мг/кг. Среди изученных 8-и веществ данного ряда, в соответствии с классификацией К.К.Сидорова/109/ семь соединений, относятся к малотоксичным веществам. Наиболее токсичным оказалось соединение 33 (ЛД50 = 69 мг/кг). Перемещение из 2-го положения этильного (соед.ЗЗ) радикала в 1-е положение (соед. 32) приводит к уменьшению острой токсичности в два раза. Наименее токсичным оказалось соединение 39, содержащее Ы

110 карбоксиметил-2-оксоиндолиденовый заместитель (ЛД50= 735 мг/кг).

Более токсичными оказались большинство производных Ы,Ы-п-метилен-бис-{Р~(4-оксо-А -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 40-47), острая токсичность которых находится в интервале от 74 до 545 мг/кг. Наиболее токсичным оказалось соединение 47 (ЛД50 = 74 мг/кг). Введение в молекулу р-(4-оксо-Д2-тиазолин-2-ил)-гидразидов 5-ни грофурфурилиденового (соед.46), 4-нитробензильного (соед. 44), 4-диметиламинобензильного (соед. 43) способствует снижению острой токсичности данных соединений.

Таким образом, исследование острой токсичности 47-ми производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов показало, что среди изученных веществ 28 соединений являются умеренно токсичными (II класс), а 19 - малотоксичными веществами (III класс). Введение в молекулу 2-гидразино-4-оксотиазолинов фторбен-зильного, гидроксибензильного, фенилизопропильного и нитробензильного радикалов приводит к повышению острой токсичности.

Учитывая результаты компьютерного прогноза и первичную экспериментальную оценку фармакологической активности исследуемых веществ, в опытах на нелинейных белых крысах, было изучено влияние 2-гидразино-4-оксотиазолинов на функциональное состояние центральной нервной системы по тесту взаимодействия с барбитуратами.

Установлено, что большинство производных р,р-бис-(4-оксо-А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 1-13) потенцируют субнаркотическое действие этаминал-натрия на 25,6 - 163,7%. Наиболее выраженное депримирующее действие оказывает соединение 3, которое увеличивает продолжительность этаминал-натриевого сна в среднем на 163,7%. Замена 4-фторбензильного (соед.З) на 4-бромбензильный (соед.5), 4-хлорбензильный (со-ед.4) и 3-нитробензильный (соед.9) радикалы приводит к снижению деприми-рующего действия данных веществ.

Антагонизм по отношению к барбитуратам оказывали соединения 7 и 11,

Ill которые в изучаемых дозах вызывали незначительное уменьшение продолжительности барбитурового сна.

В ряду производных Р-(4-оксо- А -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксамино-вых кислот (соед. 14-31) большинство веществ потенцируют действие этаминал-натрия в среднем на 23,9-143,1%. Наиболее выраженное депримирующее действие оказывали соединения 24 и 31, которые в изучаемых дозах увеличивали продолжительность наркотического сна в среднем на 87,7 и 88,9% соответственно. Замена 4-нитробензилхлорэтильного (соед.24) радикала на N-карбоксиметил-2-оксоиндолиденовый (соед.26), изобутильный (соед. 17) и 5-нитрофурфурилиденовый (соед. 30) приводит к уменьшению снотворного действия этаминал-натрия.

Среди производных р-(4-оксо- А2-тиазолин-ил)-гидразидов N-алкокси-карбонил-п-метиленоксаминовых кислот (соед.32-39) соединения 37 и 39 увеличивали продолжительность этаминал-натриевого сна у белых крыс в среднем на 103,5 и 98,1% соответственно. Однако, большинство веществ данного ряда проявляли слабое пробуждающее действие, незначительно уменьшая продолжительность барбитурового сна.

В ряду производных N,N-n-MeTHneH-6HC-{P~(4-0KC0- А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед.40-47) большинство веществ проявляли антагонизм к наркотическому действию этаминал-натрия, которые уменьшали продолжительность наркотического сна на 15,2-36,6%. Замена 4-нибензил-хлорэтильного (соед.45) радикала на 4-нитробензильный (соед.44), 5-нитро-фурфурилиденовый (соед.46), 4-диметиламинобензильный (соед. 43) и N-карбок-симетил-2-оксоиндолиденовый (соед.47) заместители, приводит к увеличению аналептической активности. Наибольший психостимулирующий эффект, среди всех изученных соединений, был выявлен у соединения 47, которое уменьшало действие этаминал-натрия в среднем на 36,6%.

Таким образом, введение в молекулу тиазолина фгорбензильного, бром

112 бензильного, хлорбензильного, нитробензильного и фенилизопропильного заместителей приводит к потенцированию действия барбитуратов, а замена их на пропильный, М-карбоксиметил-2-оксоиндолиденовый, диметиаминобензильный и нитрофурфурилиденовый радикалы способствуют проявлению аналепти-ческих свойств в исследуемых соединениях.

Исследования взаимодействия с аналептическими средствами производных Р,(3-бис-(4-оксо-А -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (со-ед.1-13) наиболее выраженное противосудорожное действие оказывал (3,|3-бис-[4-фторбензил-(4-оксо-А -тиазолин-2-ил)-гидразид] оксаминовой кислоты (со-ед.З), который предупреждал наступление клонико-тонических судорог и гибель животных. Замена 4-фторбензильного (соед.З) на 4-бромбензильный (со-ед.5), 4-хлорбензильный (соед.4), 4-гидроксибензильный (соед.6), 4-нитро-бензильный (соед.9) и фенилизопропильный (соед.13) радикалы приводит к снижению противосудорожной активности. Слабый защитный эффект проявляли соединения 8 и 10, которые в изученных дозах увеличивали латентный период первых судорожных проявлений и уменьшали тяжесть течения клонико-тонических судорог у животных.

Большинство исследованных производных р-(4-оксо- А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 14-31) антиконвульсивной активностью не обладают. Слабый противосудорожный эффект оказывали соединения 15, 24 и 27, которые уменьшали количество погибших животных от действия веществ, вызывающих судороги. Соединения 23,27,28,29 проявили синергизм к действию индукторов судорог и у животных наблюдали выраженные клонико-тонические судороги с падением животных на бок, четкой фазой тонической экстензии и последующей гибелью всех животных. л

Среди производных р-(4-оксо- А -тиазолин-ил)-гидразидов Ы-алкоксикар-бонил-п-метиленоксаминовых кислот (соед.З2-39) большинство веществ потенцировали судорожное действие коразола и кордиамина и вызывали у животных

113 проявление клонико-тонических судорог. Умеренный защитный эффект оказывали соединения 37 и 39, которые увеличивали время наступления клонико-тонических судорог и уменьшали тяжесть их течения.

В ряду производных К,К-п-метилен-бис-{Р-(4-оксо-А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед.40-47) все вещества проявили синергизм к действию веществ, вызывающих судороги, которые в изучаемых дозах укорачивали латентный период наступления клонико-тонических судорог и усугубляли тяжесть их течения.

Таким образом, проведенные исследования показали, что введение в молекулу 2-гидразино-4-оксотиазолинов фторбензильного, хлорбензильного, бромбензильного, диметиламинобензильного и фенилизопропильного радикалов способствует проявлению антиконвульсивной активности, а замена их на нитро-бензильный, нитробензилхлорэтильный и нитрофурфурилиденовый приводит к усилению клонико-тонических судорог. Полную защиту от действия индукторов судорог оказывает соединение 3, которое по противосудорожной активности сопоставимо с антиконвульсивным действием мидокалма и фенобарбитала.

Исследование нейролептической активности было проведено по тесту изучения влияния синтезированных веществ на агрессивность поведения животных. Установлено, что некоторые производные 2-гидразино-4-оксотиазолинов оказывали депримирующее действие, снижая порог писка у лабораторных животных, при раздражении кожных ноцицепторов электрической стимуляцией.

Наиболее активным оказалось соединение 3, которое вызывало увеличение порога писка у животных на 33,3% .

Замена в тиазольном цикле замещенных гидразидов оксаминовых кислот 4-фторбензильного (соед.З) радикала на 4-хлорбензильный (соед.4), 4-бромбен-зильный (соед.5), 4-нитробензильный (соед.24) и 4-нитробензилхлорэтильный (соед.37) приводит к снижению нейролептической активности, а их замена на 4-нитробензильный (соед.23), 4-диметиламинобензильный (соед.43) и Ы

114 карбоксиметил-2-оксоиндолиденовый заместители в молекуле 2-гидразино-4-оксотиазолинов приводит к появлению психостимулирующей активности у данных веществ.

Таким образом, среди изученных веществ отобраны соединения проявляющие нейролептические свойства, среди которых по активности соединение 3 сопоставимо с действием аминазина.

Изучение анальгетической активности показало, что большинство прол изводных Р,|3-бис-(4-оксо-Д -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед.1-13), проявляли умеренную анальгетическую активность, уменьшая количество уксусных корчей. Наиболее активным оказалось соединение 6 содержащие в молекуле тиазольного цикла 4-гидроксибензильный (соед.6) заместитель, а его замена на 4-хлорбензильный (соед.З) и 4-бромбензильный (соед.4) приводило к уменьшению анальгетической активности.

Среди производных |3-(4-оксо- А -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 14-31) большинство веществ проявляли умеренную анальгетическую активность.

Умеренный анальгетический эффект проявляли производные (3-(4-оксо-А -тиазолин-ил)-гидразидов М-алкоксикарбонил-п-метиленоксаминовых кислот (соед.32-39), которые в изучаемых дозах имели тенденцию к уменьшению количества уксусных корчей.

Производные Ы^-п-метилен-бис- {|3-(4-оксо- Д2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот(соед.40-47), оказывали слабую анальгетическую активность.

Таким образом, введение в тиазольный цикл производных 2-гидразино-4-оксотиазолинов бромбензильного, гидроксибензильного, Ы-карбоксиметил-2-оксоиндолиденового заместителей способствовало проявлению анальгетическо-го эффекта среди изученных веществ, однако наиболее активные соединения уступают анальгетическому эффекту анальгина и вольтарена.

115

Противовоспалительная активность изучаемых веществ была исследована на модели формалинового отека лапок у крыс. Установлено, что большинство Р,Р-бис-(4-оксо-А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 1-13) обладают умеренной антиэкссудативной активностью. Наибольший противовоспалительный эффект был выявлен у соединения 6, которое вызывало уменьшение отека лапки крыс на 22,7% . Замена 4-гидроксибензильного (соед.6) радикала на 4-бромбензильный (соед.5), фурфурилиденовый (соед.11), 4-хлорбензильный (соед.4) и 5-нитрофурфурилиденовый (соед.12) приводило к уменьшению противовоспалительной активности. л

Среди производных ß-(4-0KC0- Д -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 14-31) большинство веществ проявляли умеренную противовоспалительную активность. Наибольший антиэкссудативный эффект был выявлен у соединения 24, которое вызывало угнетение экспериментального отека лапки у крыс в среднем на 41,5%.

Среди производных Р-(4-оксо- Д2-тиазолин-ил)-гидразидов N-алкоксикар-бонил-п-метиленоксаминовых кислот (соед.32-39) большинство веществ оказывали слабую противовоспалительную активность. Замена 5-нитрофурфурили-денового (соед.38) радикала на 4-нитробензилхлорэтильный (соед.37), 4-диметиламинобензильный (соед.35), 4-нитробензильный и Ы-карбоксиметил-2-оксоиндолиденовый (соед.39) проводило к уменьшению противовоспалительного эффекта.

В ряду производных N,N-n-MerafleH-6HC-{ß-(4-0KC0- Д -тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед.40-47), умеренный антиэкссудативный эффект был выявлен у соединений 45-47. Наибольшее противовоспалительное дейстие было выявлено у соединения 47, которое снижало развитие экспериментального отека в среднем на 25,6%.

Таким образом, проведенные исследования показали, что среди изученных веществ наиболее активным оказалось соединение 24, противовоспалительная

116 активность которого сопоставима с аналогичным действием вольтарена и анальгина.

Результаты изучения антимикробной активности показали, что болыпин-ство производных ß,ß-6HC-(4-oKCo-A "тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 1-13) обладают умеренной антибактериальной активностью. В опытах in vitro наиболее активным оказалось соединение 3, которое проявляло антибактериальную активность в отношении кишечной палочки, синегнойной палочки, золотистого стафилококка и дизентерийной палочки. Минимальная подавляющая концентрация соединения 3 на указанные штаммы микроорганизмов находилась в интервале от 125 до250 мкг/мл.

Исследование антимикробной активности производных ß-(4-0KC0-A2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 14-31) показали, что соединение 27, оказывало антибактериальное действие в концентрации 62,5-250 мкг/мл, а другие соединения оказались менее активными. л

Большинство производных ß-(4-0KC0-A -тиазолин-2-ил)-гидразидов N-алкоксикарбонил-п-метиленоксаминовых кислот (соед.32-39) оказывали слабую антимикробную активность, что для большинства микроорганизмов МПК составляет 250 и 500 мкг/мл. Наиболее активном в данном ряду оказалось соединение 37, которое в концентрации 250 мкг/мл подавляло рост бактерий кишечной палочки.

В ряду производных М,Ы-п-метилен-бис-^-(4-оксо-А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед.40-47) наибольший антибактериальный эффект проявляло соединение 43, которое подавляет рост микроорганизмов в концентрации 250 и 500 мкг/мл.

Таким образом, антимикробная активность исследуемых веществ уступает эталонным препаратам сравнения, нашедшим широкое применение при лечении инфекционных заболеваний.

Результаты изучения влияния синтезированных веществ на выделитель

117 ную функцию почек у нелинейных белых крыс показали, что большинство производных р,Р-бис-(4-оксо-Д2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед.1-13) вызывали увеличение количества выделяемой мочи в среднем на 25,6-83%. Наибольший диуретический эффект оказывало соединение 9, которое вызывало увеличение диуреза на 83%. Замена в молекуле 3-нитробензильного (соед.9) радикала на 2-нитробензильный (соед.8), 4-нитробензильный (соед. 10), фенилизопропильный (соед. 13) приводит к уменьшению диуретического эффекта. Антидиуретический эффект оказывало соединение 5, которое вызывало уменьшение диуреза на 35,8% по сравнению с контрольной группой.

Большинство производных р-(4-оксо-А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед. 14-31) оказывали усиление выделительной функции почек на 54,7-104,2%. Наибольший диуретический эффект выявлен у соеднинения 20, которое увеличивало диурез на 152,9%. Антидиуретическую активность оказывали соединения 19, 22, 25, 27 и 29, которые уменьшали количество выделяемой мочи на 20,3-41,3%. Наибольший антиэксудативный эффект был проявило соединение 23, которое уменьшало диурез на 41,3%.

Большинство производных р-(4-оксо-А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов 14-алкоксикарбонил-п-метиленоксаминовых кислот (соед.32-39) увеличивали диурез на 25,6-85,1%. Введение в молекулу гиазолингидразидов метиленоксамино-вых кислот 5-нитрофурфурилиденового (соед.38) и Ы-карбоксиметил-2-оксоиндолиденового (соед.39) заместителей способствовало проявлению выраженного диуретического действия данных соединений.

В ряду производных НЫ-п-метилен бис-{р-(4-оксо-А2-тиазолин-2-ил)-гидразидов оксаминовых кислот (соед.40-47) наиболее выраженный диуретический эффект оказывали соединения 44 и 47, которые увеличивали диурез на 81 и 97,5%. Замена ]Ч-карбоксиметил-2-оксоиндолиденового (соед.47) радикала на 4-нитробензильный (соед.44), 5-нитрофурфурилиденовый (соед.46) и 4-диметиламинобензильный (соед.43) приводило к уменьшению диуретической

118 активности.

Таким образом, введение в молекулу 2-гидразино-4-оксотиазолинов нит-робензильного, фурфурильного, бензильного, 5-нитрофурфурилиденового и N-карбоксиметил-2-оксоиндолиденового радикалов приводило к усилению диуреза, а их замена на бромбензильный, нитробензилхлорэтильный и нитробензиль-ный вызывало проявление антидиуретической активности. Среди всех изученных веществ наибольший диуретический эффект оказывало соединение 20, которое по активности превосходит гипотиазид и не уступает фуросемиду.

На основании выполненых экспериментальных исследований для доклинического изучения было отобрано соединение 20 (условное название «окстиафур»), обладающее выраженной диуретической активностью.

Острая токсичность окстиафура при внутрижелудочном введении составляет 252 мг/кг, при подкожном - 315 мг/кг, а при пероральном - 420 мг/кг, что позволяет отнести его к малотоксичным соединениям.

При изучении специфической активности окстиафура установлено, что он в условиях 5% водной нагрузки увеличивал мочеотделение за 4часа в среднем на 80,6-216,9%. На основании проведенных исследований была вычислена ЛД50, которая равна 18,5 мг/кг. Диуретическая активность окстиафура в дозе 17,2 мг/кг в 1,8 раза превосходит действие гипотиазида и сопоставимо с активностью фуросемида.

Исследование влияние окстиафура на спонтанный суточный диурез показало, что окстиафур в дозе 18,5 мг/кг увеличивал суточное выделение мочи на 182,6%, незначительно усиливал экскрецию креатинина, что свидетельствовало об улучшении выделительной функции почек. Эталонные препараты сравнения фуросемид и гипотиазид в среднеэффективных дозах увеличивали спонтанный диурез на 209,6% и 66,1% соответственно.

При изучении влияния окстиафура на электролитный состав мочи было выявлено, что по сравнению с контролем выведение ионов натрия из организма

119 животных увеличилось на 38,7%, а выведение ионов калия не изменилось. Эталонные препараты сравнения гипотиазид и фуросемид усиливали экскрецию натрия на 33,8 и 57,3% соответственно и выведение калия - на 25,1 и 30,9% соответственно.

Таким образом, диуретический эффект окстиафура вызван улучшением фильтрационной функции почек, усилением натрийуреза. Его диуретическая активность в 2,7 раза превосходит действие гипотиазида и достоверно не отличается от активности фуросемида. Преимуществом окстиафура перед эталонными препаратами является его меньшая калийуретическая активность.

В опытах по изучению влияния окстиафура на выделительную функцию почек в условиях водной и солевой нагрузок было выявлено, что окстиафур усиливал диурез при водной нагрузке на 178,5% и при солевой - на 204%, что было больше мочегонного эффекта гипотиазида в 2,5 и 2,7 раза соответственно. Под действием окстиафура калий из организма выводится меньше, чем под действием гипотиазида и фуросемида при водной нагрузке на 20,8 и 27,1% соответственно, а при солевой - на 24,5 и 34,2% соответственно.

При проведении хронического эксперимента, нелинейным белым крысам массой 130-180 г. в течениие 7 суток внутрижелудочно вводили окстиафур в дозе 18,5 мг/кг. Анализ полученных данных показал, что окстиафур увеличивал диурез на 126% с одновременным улучшением фильтрационной функции почек, экскреция натрия незначительно возрасла, а выведение калия достоверно не изменилось.

Исследование влияние окстиафура на содержание простагландинов в сыворотки крови крыс изучено в опытах с солевой и водной нагрузкой. В результате чего было выявлено, что у животных с солевой нагрузкой повышается содержание простагландина Е2 на 13,7% по сравнению с контрольной группой.

Влияние окстиафура на содержание калликреина и калликреиногена в сыворотке крови у нелинейных белых крыс было изучено в опытах с водной на

120 грузкой. Полученные экспериментальные данные свидетельствовали о том, что окстиафур достоверно не изменяет содержание калликреина и калликреиногена в сыворотке лабораторных животных.

Введение окстиафура животным в течение 7 и 14 суток не вызывало повреждение слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Проведенные па-томорфогистологические исследования показали, что окстиафур после трехмесячного изучения хронической токсичности у лабораторных животных не вызывал изменение морфоструктуры и функций жизненно важных органов и систем.

При изучении повреждающего действия окстиафура на слизистую желудочно-кишечного тракта голодавших животных установлено, что окстиафур обладает мало выраженным ульцерогенным действием в дозе 100 мг/кг, превышающей терапевтическую дозу в 5 раз. В отличие от аспирина, окстиафур не потенцирует ульцерогенное действие этанола.

Таким образом, на основании полученных экспериментальных данных можно предположить, что диуретическое действие окстиафура реализуется за счет улучшения фильтрационной функции почек и повышения натрийуреза.

Учитывая широкий спектр фармакологической активности, окстиафур может найти применение в практическом здравоохранении как потенциальное диуретическое средство для фармакотерапевтической коррекции патогенетических нарушений механизмов регуляции выведения натрия и воды из организма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мостипака, Людмила Анатольевна, 1999 год

1. A.c. 952844 СССР, МКИ С 07 D 277/40. Способ получения 2-иминотиазолидона-4 / В.Г.Зубенко (СССР).- № 2819215/23-04; Заявлено 19.09.79; Опубл.23.08.82; Бюл. № 31 С. 127.

2. A.c. 1139732 СССР, МКИ С 07 D 288/54. Способ получения симметричных азинов З-аллилтиазолидин-4-онов /И.Б.Левшин, И.В.Николаева, А.А.Цуркан (СССР).- № 3668747/23-04; Заявлено 02.12.83; Опубл. 15.02.85; Бюл. № 6.-С.75.

3. A.c. 1460952 СССР, МКИ С 07 D 417/12 А 61 К 31/40, 31/425. 4-(5у

4. Бензилиден-4-оксо- А -тиазолин-2-ил)-1 -(2-оксоиндолиден-3 -аминогуанидин, проявляющий антидиуретическую активность /Э.Л.Тарасявичюс, Р.Й.Раджюнас, Б.А.Самура, С.В.Шапоренко (СССР).-№ 4257007/ 28-04; Заявлено 03.06.87.- Не подлежит публ.

5. A.C. 1460951 СССР, МКИ С 07 D 417/12 А 61 К 31/50, 1-5-(3л

6. Антибактер1альна актившсть нових ампюгуанццнових замшдених 5-штрофурану i пазолщину/Б.А.Самура, А.В.Дралкш, Э.Л.Тарасяв1чус та iH. //Вюник фармацп.-1996.-№1-2.-С.78-81.

7. Арабидзе Г.Г., Новикова Л.С. Злокачественный синдром системной артериальной гипертонии (Патогенез, диагностика, лечение).-М. Медицина, 1987.220 с.

8. Беленький М.Л.Элементы количественной оценки фармакологического эффекта//2-е изд.,-Л.:Медиц.,1963.-148 с.

9. Белоусов Ю.Б.,Моисеев В.С.,Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия М.:Универсум паблишинг., 1997.-С.258-266.

10. Березнякова А.И. Некоторые аспекты методологии изучения противовоспалительных средств //фармакология: состояние и перспективы исследова126ние. VI съезд фармакологов Украинской ССР /25-27 сент. 1990 г, Харьков/: Тез.докл.-Харьков, 1990.- С.22-23.

11. Берхин Е.Б. .Методы изучения влияния новых химических соединений на функцию почек //Хим.-фармац. журн.- 1977.-T.il, № 5.-С.З-11.

12. Берхин Е.Б. Фармакология почек и ее физиологические основы.-М.:Медицина, 1979.- 336 с.

13. Вальдман A.B., Алмазов В.А., Цырлин В.А. Клиническая нейрофармаколо-гия гипотензивных средств.-М.:Медицина 1990.-271 с.

14. Веремеенко К.Н. Кининовая система.- Киев: Здоров'я.- 1977.- 182 с.

15. Виноградов А.В.Мочегонные средства в клинике внутренних болезней.-М. :Медицина, 1989.-148 с.

16. Вихерт A.M., Соколова Р.Н., Волков В.Н. Ренин-ангиотензиновая-система в условиях изменения синтеза простагландинов//Бюлл.экспер.биол.-1986.-№9.-С. 1034-1036.

17. Влияние нифумизина на функцию печени/Э.Л.Тарасявичюс, Е.В.Тарусина, Э.Л.Торяник, С.В.Семенюк //«Лекарства-человеку» Межд.сб.науч.тр.У-ой науч.-практ.конф. по созданию и апробации новых лек,средств.-4-5 июня 1997г., Москва, 1997.-С.443.

18. Гаврилов O.K., Кавешликова Б.Ф. Роль нростагландинов в системе регуляции агрегатного состояния крови /В кн.: Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови /Под ред. О.К.Гаврилова.-М.:Медицина.-1981.-С.76-100.

19. Галанкин В.Н. Об особенностях взаимодействия системы полиморфноя-дерного лейкоцита с бактериальными агентами //Арх. патол.- 1984. Вып. 11.-С. 80-86.

20. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ //М.: Медицина,- 1974.- 143 с.

21. Глезер Г.А., Левинсон А,М„Курилова Л.П. Побочные эффекты терапии ги127потиазидом при артериальной гипертонии//Клин.мед.-1985.-Т.63, № 2.-69-73.

22. Глезер Г.А. Диуретики. Руководство для врачей.-М.: Интербук-бизнес, 1993.-352 с.

23. Глезер Г.А., Левинзон А.М.О необходимости компенсации потери калия при терапии мочегонными средствами //Клин.мед.-1989.-Т.67, № 6.- С. 2126.

24. Глезер Г.А., Мерзон А.К., Липко Д,С, Сравнительное изучение калийсбери-гающего эффекта триамтерена и амилорида при лечении гидрохлортиазидом //Клин.мед.—Т.68, №9. -С.61-64.

25. Глезер Г.А.Левинзон А.М.Влияние различных доз диуретиков на гемодинамику у больных гипертонией //Кардиология. -1988.-Т.28,№10.-С.24-27.

26. Глезер М.Г., Глезер Г.А. Справочник по фармакотерапии сердечнососудистых заболеваний.-М.: Авицена, ЮНИТИ, 1996.-С.147-170.

27. Глушков Р.Г., Машковский М.Д. Современные тенденции развития поиска и создания новых лекарственных средств.//Хим.фарм.журн.-1990.-Т.24.-№7.-С.4-10.

28. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств.-Рига: Зинатые, 1988.-231 с.

29. Головченко Н.Л., Тотрова М.Ю. Стратегия поиска физиологически активных веществ по их метаболитам //Хим.-фармац. журн.- 1986.Т. 20, № 3.- С. 148-156.

30. Дан М. Простагландины почки//Современная иефропатология:Пер.с анг./Подред. С.Клар, С.Массри.-М.:Медицина,1984.- С.80-121.128

31. Ди Бона Дж.Ф.Катехоламины и нейроадренергическая регуляция функции почек//Почечная эндокринология/Под ред.М.Дж.Данн/Пер.с анг.-М. ¡Медицина, 1987.-С.422-481.

32. Дралкш A.B. Х1мютерапевтична актившсть нових замнцених амшогуанщша в дослщах in vitro i in vio//Cy4acHi проблеми фар-мацп:Тез.доп.респ.наук.-практ.конф.-Харыав, 1994.-С.258.

33. Дралкин A.B., Кашута В.Е., Ельманов A.C. Антибактериальная активность новых синтезированных производных аминогуанидина против клинических штаммов бактерий //Тез.докл.науч.-практ.конф.-Харьков,16-17 апреля 1992 г.-С.64-66.

34. Дралкин A.B., Кашута В.Е., Ельманов A.C. Антибактериальная активность in vitro новых синтезированных производных аминогуанидина против эталонных тест- бактерий/ЛГез.докл.науч.-практ.конф.-Харьков, 16-17 апреля 1992 г.-С.66-69.

35. Дралкин A.B., Самура Б.А. Изучение тератогенности и эмбриотоксичности новых физиологически активных замещенных аминогуаниди-на//Тез.докл.науч.-практ.конф.«Современные аспекты создания, исследования и апробации лек.средств».-Харьков, 1995.-С.24-29.

36. Дралкин A.B., Мостипака JI.A., Ивкина Л.Ю. Антибактериальная активность гутиафурана//»Лекарства-человеку». Межд.сб. научн.тр. науч.-практ.конф по созданию и апробации новых лек.средств.-М:1998.-Т.У11,-С.79-80.

37. Евстигнеева Р.П., Шеленц Т.А. Количественная взаимосвязь структура активность замещенных аминогуанидина// Хим.-фармац.журн.-1986.-Т.20, № 9.-С.1088-1095.

38. Зубенко В.Г. Синтез похщних азолидину з можливою гшоппкем1чною д1ею. УШ: Амшометилування похщних азол1дину з можливою гшоглшем1чною Д1ею//Фармац.журн.-1971 .-№5.-С. 11-19.

39. Зубенко В.Г., Зубенко О.В. Похщш ам!ногуанщину як лкувальш препарати // Фармац.журн.-1981.- №1.-С.19-24.

40. Изыскание биологически активных соединений среди 2- и 5-замещеиных130тиазолидинов. У: Пестицидная активность новых 2имино(амино)тиазоли-дитнин(тиазолидин-2)онов-4 /Р.Б.Пячюра, Э.Л.Тарасявичюс,

41. А.К.Прашкявичюс, Г.Л.Абрамова; Каунас, мед. ин-т. Каунас, 1983,- 11с. Библиогр.:4 назв. Деп. В Лит.НИИНТИ 08.09.83,№ 1114 ЛИ-Д83.

42. Изучение противовоспалительного действия гутиафурама инифумези-на/А.В.Дралкин,Л.А.Мостипака,Р.В.Тетерич, Н.С.Туренкова//«Лекарства-человеку».Межд.сб.научн.тр. науч.-практ.конф по созданию и апробации новых лек.средств.-М:1998.-Т.У 11.-С.78-79.

43. Изучение аллергизирующих свойств нифумизина/Э.Л.Тарасявичюс, С.А.Зарицкий, Ю.Ф.Захаров и др.//«Лекарства-человеку» Межд.сб.науч.тр.У-ой науч.-практ.конф. по созданию и апробации новых лек. средств.- 4-5 февраля 1997г., Харьков, 1997.-С.323.

44. Исследование местно раздражающего действия нифумизина/Р.Й.Раджюная, Э.Л.Тарасявичюс, Э.Л.Торяник, И.А.Титов//«Лекарства-человеку» Межд.сб.науч.тр.У-ой науч.-практ.конф. по созданию и апробации новых лек. Средств.- 4-5 июня 1997г., Москва, 1997.-С.332.

45. Климас P.M., Тарасявичюс Э.Л., Гендролис A.A. Антидиуретическая активность адиурекрина//«Лекарства-человеку» Межд.сб.науч.тр.У-ой науч.-практ.конф. по созданию и апробации новых лек. Средств.- 3-5 ноября 1997г., Каунас, 1997.-С.200.

46. Кузьмин В.Е., Витюк Н.В., Позичук В.В. Дескрипторно-топологическая модель анализа связи "Структура активность'7/Хим.-фармац.журн.-1989.№5.-С. 605-607.

47. Кузьмин О.Б. Взаимодействие диуретиков с простагландиновой системой131почек // Фармакол. и токсикол.-1988.- №1.-С. 100-104.

48. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник/Меньшиков В.В.,Денекторская А.И.,Золотницкая Р.П. идр.-Под ред.В.В.Меныникова.-М.¡Медицина.-1987.-368 с.

49. Лебяк М.М.,Владзимирская Е.В. Синтез биологически активных 5-илиден-3-аллил-2-иминотиазолидинов-4//Львов.гос.мед.ин-т.-Львов, 1987.-15 с.

50. Лекарственные препараты в России: Справочник /Под ред. Ю.Ф.Крылова//РАМН.-М.: ИнФармхим,1995.- 487 с.

51. Лекарственные препараты в России: Справочник/Под ред. Ю.Ф.Крылова. М.: АстраФармСервис, 1996:-496 с.

52. Лебедяк М.М., Владзимирская Е.В. Синтез биологически активных 5-илиден-аллил-2-иминотиазолидинов-4/Львов. гос.мед.ин-т. Львов, 1987.-15с. Библиогр.:8 назв.-Деп.в ОНИИТЭХИМ г.Черкасы 08.01.86, № 21-ХН87.

53. Литвинчук М.Д. Фармакологические исследования новых туберкулостати-ческих препаратов.-Фаомакол.и токсикол., 1963, т.26, № 6.- С.725-729.

54. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология:В 2-х т.М.Медицина, 1991 ,-С.436-477.

55. Малинаускас Ф.В., Тарасявичюс Э.Л. Синтез биологически активных замещенных амидов 3-Ы-(Д2-тиазолин-4-он-2-ил) гидразида щавелевой кислоты //Тез. докл. научн.конф.посвящ.200-летию высшего фармацевтического образования.-Каунас, 1985.-С. 156.

56. Малинаускас Ф.В., Тарасявичюс Э.Л. Синтез биологически активных про132изводных 2-гидразино-Д2-тиазолин-4-она и некоторых сульфанилами-дов//Тез.докл. научн. конф. посвящ.200-летию высшего фармацевтического образования.-Каунас, 1985.-С. 155.

57. ОМалинаускас Ф.В., Тарасявичюс Э.Л. Синтез биологически активныхлпроизводных 2-гидразино-4-оксо-Д -тиазолина//Актуальные проблемы современной фармации: Сб. науч.трЛ Моск.мед.ин-т им. И.М.Сеченова.-М., 1986.-С.69-71.

58. Машинное прогнозирование биологической активности и синтез в ряду производных дикарбоновых кислот /Е.М.Сопельник, С.Н.Коваленко, Л.А.Шемчук и др. //Синтез и послед, биологич. актив, соедин.: Тез. докл. 10-й конф. молодых ученых.- Рига, 1989.- С. 115.

59. Машковский М.Д.Лекарственные средства. В 2-х частях.-13-е изд.Х.Медицина, 1997,4.1-560с.,Ч.Н.- 592с.

60. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ /Под ред. Тринуса Ф.П. Управление по внедр. нов. лек. средств и мед. техники, ФК МЗ СССР.- М., 1983.- 11 с.

61. Методические указания к количественному анализу простагландинов, тромбоксана, простациклина и циклических нуклеотидов в биологических жидкостях и тканях /Под ред. А.М.Эфендиева, В.Д.Помейнецкого.- МЗ Азерб. ССР, Баку.- 1984.- 42 с.

62. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществб предлагаемых в качестве нестероидных противовоспалительных средств /С.М.Дроговоз, Н.А.Мохорт, ИЛ.Зупанец и др.-Киев:ФК МЗ Украины, 1994.-40 с.

63. Мостипака Л.А., Тарасявичюс ЭЛ., Малинаускас Ф.В. Влияние оксалиль-ных производных тиазолина на деятельность почек// «Лекарства-человеку».Межд.сб.научн.тр.науч.-практ.конф по созданию и апробации новых лек.средств.-М:1998.-Т.У11. С. 91.

64. Мостипака Л.А., Тарасявичюс Э.Л., Малинаускас Ф.В. Нейротропная активность производных 2-амино-4-оксотиазолина //»Лекарства-человеку». Межд.сб. научн. тр.науч.-практ.конф по созданию и апробации новых лек.средств.-М: 1998.- Т. У11. С. 160.

65. Музыченко В.А. Синтез и некоторые свойства 5-изонитро-производных тиазолидиндиона-2,4 //Тез.доклЛУ съезда фармацевтов Укр.ССР.-Запорожье, 1984.-С.157-158.

66. Нефрология: Руководство для врачей. В 2-х томах /под ред. И.Е.Тареевой//РАМН.-М.¡Медицина 1995.-Т.1.-496 е., Т.2.-416 с.

67. Нижний C.B., Дмитриева Н.В., Скрининг физиологически активных соединений.- М.: Медицина, 1985.- 160 с.

68. Орлинський М.М., 31менковський Б.С. Комп'ютерний анал1з зв'язку «Структура-активнють» в ряду бщиюнчних неконденсованих ттолщошв-2 та 1,3-т1азаношв-2//Тез.докл.наук.-практ.конф.присвяч. 75-р1ччю УкрФА.-Харьков, 1996.- С. 61.

69. Ратнер М.Я.Клиническая оценка некоторых механизмов действия лазикса при диффузных поражениях почек//Клин.мед.1979.-Т.57, № 8.-С.24-30.

70. Розенблит А.Б.,Голендер В.Е.,Сухова A.M. Компьютерное прогнозирова134ние и исследование биологических свойств нитрофурилвенил(полиенил) холинов//Хим.-фармац.журн.-1991.- № 5.-С.55-58.

71. Пасхина Т.С., Кринская A.B. Упрощенный метод определения калликреи-ногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях//Вопр.мед.химии.-1974.-Т. 20, № 6. -С. 660-663.

72. Пасхина Т.С. Калликреин плазмы крови новые функции//Биохимия.-1976. -Т. 41, №8.- С. 1347.

73. Производные тиазолидина с адамантильными заместителя-ми/Н.М.Туркевич, К.А. Агеев, П.Н.Стеблюк и др.//Хим.фармац.журн.-1982.-№ 9.-С.44-45.

74. Простой специальный скрининг новых химических веществ: Метод, рекомендации /Под ред. Тринуса Ф.П. Киев, 1985. - 26 с.

75. ЮО.Раджюнас Р.И., Тарасявичюс Э.Л. Изучение физикохимических свойств и биологической активности некоторых гуанилгидразоновых производных тиазолин-2-онов-4//Тез. доклЛУ съезда фармацевтов Лит.ССР-Каунас, 1987.-С.210.

76. Ю1.Раджюнас Р.Й., Тарасявичюс Э.Л., Береговых Г.В. Синтез и биологическая активность аминогуанидиновых производных тиазолин-2-онов-4//Тез.докл.ГУ съезда фармацевтов Лит.ССР-Каунас, 1987.-С.209.

77. Ю2.Раджюнас Р.Й., Тарасявичюс Э.Л., Малинаускас Ф.В. Синтез биологически активных солей производных 2-тионтиазолидинона4//Тез.докл.научн.конф. посвящ. 200-летию высшего фармацевтического образования в Литве.-Каунас, 1985.-С.157.

78. Раевский К.С. Фармакология нейролептиков.-М.Медицина, 1976. 276 с.

79. Раевский O.A. Моделирование связи структар-активность. Системный физико-химический подход к конструированию биологически активных ве-ществ//Хим.-фармац. журн.-1990.-№1.-С.43,46.135

80. РЖХ 1992 1039П.Пат.4870210 США,МКИ С 07 С 133/10. Производные аминогуанидина в качестве противовоспалительных средств/Musser John Н; American Home Products Corp.-№ 134672; Заявл. 18.12.87; Опубл.26.09.89; НКИ 564/228.

81. Юб.Розенблит A.B., Голендер В.Е., Логико-комбинированные методы в конструировании лекарств.- Рига: Зинатне, 1963.- 352 с.

82. Ю7.Сапегин А.Е., Раевский O.A. Моделирование связи структура-активность. Алгоритм построения классомных моделей прогноза биологической актив-ности//Хим.-фармац.-журн.-1990.- №1 .-С.46,48.

83. Сидоренко Б.А. Диуретики в лечении недостаточности кровообраще-ния//Кардиология.-1986.-Т. 16,№8.-С. 140-150.

84. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения //Токсикология новых пром. хим. в-в.- М., 1973.- Вып. 13.- С. 47-60.

85. Синтез и прогнозирование с помощью ЭВМ биологической активности производных 2-амино-4-оксо-Д2-тиазолина /Э.Л.Тарасявичюс,Р.Б.Пячюра, Ф.В.Малинаускас, Р.Й.Раджюнас//Тез.докл.Х1У Менделеевского съезда по общей и прикладной химии.-Ташкент, 1989.-С.493.

86. Синтез и противоопухолевая активность производных 2-гидразинотиазола/А.С.Андронникова, С.В.Усальцев, С.Л. Николаева и др.//Хим.-фармац.журн.-1988.-С. 1326-1329.

87. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии /Под ред. И.С.Чекмана, А.П.Пелещука, О.А.Пятака.- Киев: Здоров'я, 1987.- 736 с.

88. Н.Стьюпер Э.Ю., Брюггер У, Джуреп П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности.-М.:Мир, 1982.-235 с.

89. Тарасявичюс Э.Л., Малинаускас Ф.В. Сахароснижающая активность производных тиазолина//«Лекарства-человеку» Межд.сб.науч.тр.У-ой науч.-практ.конф. по созданию и апробации новых лек. Средств.- 3-5 ноября 1997г., Каунас, 1997.-С.371.

90. Тарасявичюс Э.Л., Муляр А.Г., Раджюнас Р.Й. Влияние нифумизина на сердечно-сосудистую систему у кошек //«Лекарства-человеку» Межд.сб.науч.тр.У-ой науч.-практ.конф. по созданию и апробации новых лек. средств.- 4-5 июня 1997г., Москва, 1997.-С.439.

91. Ткачук Л.1.,Владз1м1рська О.В.,Дасюк C.B. Похщш тназолщину, синтезо-ваш на основ1 оксалшдигщразону // Фармац. журн.-1987.-№ 2.-С.72-74.

92. Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ /Под ред. Арзамасцева Е.В. Управление по внедрению нов. лек. средств и мед. техники, ФК МЗ СССР.- М., 1985.19 с.

93. Трегер А., Штейн Г., Кейд Е. Фармакодинамика и эффект фуросемида у больных с нарушением функции почек //Фармакол. и токсикол.-1982.-Т.45,1373.-C.l 14-122.

94. Тринус Ф.П. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств: Метод, реком.- Киев, 1974.- 27 с.

95. Урология: Учебник/Н.А.Лопаткин, А.Ф.Даренков, В.Г.Горюнов и др.;Под ред.Н.А.Лопаткина.-4-е изд., стереотипное.-М.-Медицина, 1995.-495 с.

96. Х1мютерапевтична актившсть амшогуашдинових похщних 5-штрофурану i т1азолщину в дослщах in vitro/А.В.Дралкш, Б.А.Самура, Е.Л.Тарасяв1чюс та iH.//BicHHK фармацц. 1995. - № 1-2. - С. 94-97.

97. Хорунжая Л.В., Мерзов К.А., Цой А.Н. Применения антикалийуретическо-го диуретика амилорида у больных с хронической сердечной недостаточностью// Кардиология.- 1989.-Т.23,№3 .-С.98-102.

98. Abrahamson D.R. Recent studies on the structure and pathology of basement membranes //J.Pathol.-1986. -Vol.-149.-№ 4.-P.-257-278.

99. Adams D.J., Hamilton T.A. Phagocitic Cells: Cytotoxic Activities of Macrophages //Inflamation: Basic Principles and clinical correlations /Eds. by J.I.Gallin et al. New York, 1988. - P. 471-492.

100. Alarcon-Segovia D., Cardiel M.H., Reyes E. Antiphospholipid artemal vasculopathy //J.Rheumatol. 1989.- V.16, № 6. - P.762-767.

101. Arendshorst W.J., Gottschalk C.W. Glomerularultrafiltracion dynavics; historical perspective //Amer. Phhysiol.-1985.-V.248.-P.F163-F174.

102. Assem E.S., Azizan A.N., Cowie A.G. Kidney mast cell, Ig E and release of138inflammatory mediators capoble of altering renal haemodynamics //Arch.Allergy a. Appl. Immunol.-1987.- V.84.- № 2.- P. 212-226.

103. Atarashi K., Mulrow P.J., Franco-Saenz R. Et al. Inhiibition of aldosterone production by atrial extract.//Science.-1984/-Vol. 224.- P. 992-994.

104. Baranov S.N.,Zhitar B.E.,Kchkanian R.O. Investigat- ions of chemical transformations ant the reactivity of the methylene group in thiazolidones-4//Int.J.Sulfur Chem.A.-1972.-Vol.2, N 3.-P.242-243.

105. Bhargava P.N.,Pracash SHREE, Lakhan Ram.Synthesis of 2-(4,5-disubstituted-thiazol-2-ylimido)-3-(m-methylphenyl)-5-methyl (or H)-4-thiazolidinones and their fungicidal activity//Indian J.Chem.B.-1981.-Vol.20 B, N 10.-P.927-929.

106. Bekemeier H., Hischelmann R. Systemische Modulaion der entziindung //Z.klin.Med. 1987. - Bd 42, № 10. - S. 839-846.

107. Bercowitz R.I. Anti-Hypertensive drucs in the pregnant patttient//Obstet. and Gynec. Surg.- 1989/-Vol. № 4.-P. 191-204.

108. Biverfield P., Portwit A., Bergstrom A.L. et al. Pathogenic Mechanisms in the Development of Limphodenopathy //Path. Res. Pract. 1987. - V.182. - P.467.

109. Boom B.W., Mommaas M., Daha M.R. Complement-mediated endothelial cell damage in immune complex vasculitis of the skin: ultrastructural localization of the membrane attack complex //J. Invest. Dermatol.- 1989. V. 93, Suppl. № 2. -P. 68-72.

110. Breckenridge A., Dollery C.T. Glucose tolerance in hypertensive patients on long-ferm diuretic therapy// Lancet.-1987/-Vol/1. №7481. P. 61-64.

111. Brown C.B., Ogg C.S., Camerone I.S. High-dose furosemide in acute renal failure: a controlled trai // Clin.Nephrol.- 1981.-Vol.l5.№ 2.- II. 90-96.

112. Buchanan M.R. Mechanisms of pathogenesis of arterial thrombosis //SeminarThromb.Hemost.-1988.-V.14.-P.33-40.

113. Cavagnaro J. Molecular basis for the bidirectional modulation of the neuroendocrine and the immune systems //¿Immunol. 1986.-V.2.(basel).1391. P.303-322.

114. Chemistry and biological activity of thiazolidinones/S.P.Singh, S.S.Parmar, K.Raman, V.I,Stenberg//Chem.Rev.-1981 .-Vol.81, N 2.-P.175-203.

115. Choughuley A.S.Uchadha M.S. Reactions of some epoxy acids with thioures.-Indian J.Chem.,1988, v.l, N 10, P.437-440.

116. Chren M.-M., Silverman R.A., Sorensen R.U., Elmets C.A. Leukocytoclastic vasculitis in a patient with human immundeficiency virus //J.Amer. Acad. Dermstol.- 1989. V. 21, № 5, Pt. 2. - P. 1161-1164.

117. Church M.K., Lowman M.A., Rees P.H. et al. Plenaty lecture, Mast cells, neuropeptides and Actions. 1989. - V. 27, № 1, - P. 8-16.

118. Clinical experiens and results of treatment with suprofen /M.Giovannini, R.Longi, R.Besana et al. //Arzneimittel-Forsch.-1986.-lg.36,H.6. S. 959-964.

119. Clive D.M., Stoff J.S. Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs //N.Engl.J. Med. 1984. - Vol. 310. - P. 563-572.

120. Comparison of the inhibitory effects of cilostarol, acetylsalicylic acid and ticlopidine on plateled functions ex vivo /Ikeda Y., Kikuchi M., Murakami H. et al. //Arzneim.-Forsch.-1987.-Vol.37(I),№5.-P. 563-566.

121. Conn D.U. Update on systemic necrotizing vasculitis //Mayo Clin. Proc. 1989. - V.64, № 5. - P. 535-543.

122. Cotran R.S., Pober J.S. Endothelial activation. Its role in inflammatory and immune reactiond //Endothelial Cell Biology in Health and Disease /Eds.N.Simonescu, M.Simonescu. New York, London: Plenum Press, 1988. -P. 335-347.

123. De Carvalho J.G.R., Emery A.S., Fröhlich E.D. Spironolacton and triamterene in volume-dependent essential hypertesion // Clin. Pharmacol. Ther.-1980.-Vol.27. №1.- P. 53-56.

124. De Blasi A., Fratelli M., Wielosz M. Regulation of beta adrenergic receptors on rat mononuclear leukocytes by stress: receptor redistribution and down140regulation are altered with aging //J.Pharmacol. Exp.Ther. 1987. - V.240, № 1. - P. 228-233.

125. De Carvalho J. G. R., Dun F.G., Frahlich E.D. Hemodinamic co of prolonged-thiaside therapy : comparison respondres and nonrespondes // Clin. Pharmacol. Nytr.- 1988.-Vol.22. №6.- P. 875-880.

126. Degitz K., Kind P., Laromer H.J. Levido racemosa bei Nachweis von Antiphospholipid-antirijrpern//Hautarzt.- 1989.- Jg. 40, H 7.- S. 437-440.

127. Dehuri S.N.,Nayak A. Studies on thiazolidines.Pt.XH:Synthesis and antimicrobial activities of thiazolidininones andntheir derivatives from cyclic thioureas//J.Indian Chem.Soc.-1993.-Vol.70, N 8.-P.812-820.

128. Dimri A.K., Parmar S.S. Synthesis of 3-aryl-4-oxothiazolin-2-yl(4-ethoxy-3-methoxy)phenyl hydrazones as possibles anticonvulsants//J.Heterocycl.Chem.-1988.-Vol.27, N 10.-P.301-3304/.

129. Dirks J.H., Sutlon R.A.I. Diuretics: physiology, pharmacology and clinical use.-Phyladelphia: W.B. Saunders comp. 1988.- 396 p.

130. Dusso A., Lopez-Hilker S., Rapp N. Extrarenal production of calcitriol in chronic renal failure. //Kidney int.- 1988.-Vol. 34.- P.368-375.

131. Effects of BR 750 (2,6-dichlorbenzylidenfvinoguanidine acetate) on cardiac some smoth muscles/R.K.Saini, F.Rosi, A.P.Caputi, E.Marmo//Farmaco Ed.prat.-1988.- Vol. 28, N 12.H.642-658.

132. Esmon C.T. The regulation of natural anticoagulant pathways //Science. 1987. -V.225.-P. 1348-1352.

133. Faraj B., Caplan P. Salicylat and mitochondrial monoamine oxidase function in Reye's syndrome //J.Pharmacent.Sci. 1987. - Vol. 76, № 6. - P. 423-426.

134. Ferris T.F. Prostoglandins and the kidney //Amer.J.Nephrol.- 1989.-Vol. 3.- № 2/3.-P. 139-144.

135. Formation of thiazoles, thiasines from 1-phthalasine thiosemicarbaazides as potential anticonvulsants/R.Soliman,M.Gabr, M.S.Abouseit-IIar,141

136. F.M.Sharabi//J.Pharm.Sci.-1992.-Vol.78, N 2.-P.124-129.

137. Fossum S. Dendritic leukocytes, features of their in vivo physiology //Res.Immunol. 1989. - V.140. № 9. - P.883-991.

138. Ganz T. Extracellular release of antimicrobial defensins by human polymorphonuclear leukocytes //Infect, and Immun. 1987. - V.55, № 3. -P.568-571.

139. Garmichael I. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on prostaglandins and renal function //Am.J. Med.- 1985. Vol.78, № 6. - P. 992-1000.

140. Gazi G., Sheikh T. Lack of evidence for craniofacial dysmorphism in perinatal human immunodeficiency virus infection //J.Pediat.-1988.-V.l 12.-№1. P. 7-11.

141. Gifford R.W. The role of diuretics in the treamterent of hypertension // Amer.J. Med.-1988.- Vol. 77. N 7.- P. 1021 -106/

142. Goldman M. Autoimmune glomerulonephritis: new concepts and therapeutic perspectives //Rev.Med.Brus. 1988. - Now. Spec. - P. 71-78.

143. Grau G.E., Rous-Lombard P., Gesler C. Serum cytokine changes in systemic vasculatis //Immunology. 1989. - V.68, № 2. - P. 196-198.

144. Greer I.A. Plateler function in pregnancy induced hypertension following treatment with labetalol and low dose aspirin//Thromb.Res.-1987.-Vol.46,№4.-P. 607-611.

145. Gupta R.S.,Nath R., Shanker K. Biologically active thiazolidinone.-J.Indian Chem.Soc.,1988, vol.55, N 8.-P.832-834.

146. Hahn F. Antibiotics.- New York Springer-Verlag.-1979.- 545 p.

147. Hartung H.-P., Wolters K., Toyka K.V. Substance P: binding properties and studies on cellular responses in guinea pig macrophages //J.Immunol. 1986. -V.136,№ 10.-P. 3856-3863.

148. Holgate S., Chirch M. Mast cells heterogeneity and the clinical implications //Allergology.- 1989.- V.12, № 9.- P. 109-113.

149. Hostteter T.H., Rennce H. G., Brenner B.M. The case for intrarenal hypertension142on the initiation and progression of diabetic and other glomerulopathies //Am. J. Med.-1987.- Vol.- P. 375-380.

150. Husain M.I., Amir Mohd. Synthesis of some new 2-arylimino-3-p-(3,4,5-trimethoxybenzamido)-benzoylamino-thiazolid-4-ones as possible anticonvulsant agents //Acta pharm.Jugosl.-1993.-Vol.35, N 3.-P.167-173.

151. Jennette J.C., Wilkman A.S., Falk R.J. Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody-associated glomerulonephritis and vasculitis //Amer.J.Path. 1989. - V.135. - № 5. - P. 921-930.

152. Jones M.G., Lee K. The effect of dietary protein on glomerular filtration rate in normal subjects//Clin.Neohrol.-1987.-Vol.27.- N 2.- P. 71-75.

153. Katayama I., Masurawa M., Nishioka K. Anticardiolipin antibody in Henoch-Schonlein purpura and related vascular disoders //Ard. Dermatol. Res. 1989. -V.281, № 4. - P. 296-298.

154. Kato G. Studies of the synthesis of furan compounds/XXIl/Synthesis and antibacterial activity of 5-(2-(5-nutro-2-furil)- l-(2-furil)vinyl-2-amino-1,3,4143thiadozol and its related compounds.-Bull.Chem.Soc. Jap.-1971.-Vol.44 .N 11.- P. 3136-3139.

155. Kaysen G.A.,Gambertoglio I.,Jiminez 1. Effect of dietary protien intake on albumin homeostasis in nephrotic patients//Lidney Intern.- 1989.-Vol.29.-P.572-578.

156. Labouta I.M., Soliman F.S., Kassem M.G. Some substituted imidazol,2-b.[l,2,4]triazints fnd 8 H-pyrimidino[l,2-b][l,2,4]triazin-8-ones as potential antineoplastic agents//Pharmacie.-1993/-Jg.41. HI 1 .-S.812-813.

157. Lewin M.,Smith C., Walters M.D.Steroid responsive nephrotic syndrome: a generalised disorder of membrane negative charge//Lancet.-1989.-Vol.2.-P.239-242.

158. Lockwood C.M. Autoimmune responses in systemic vasculitis //Amer.J.Nephrol.-1989.-V.9, Suppl.l, P. 30-32.

159. Malmsten C.L. Prostaglandins, tromboxanes, and leukotrienes in inflammation //Am. J. Med. 1986. - Vol.80. № 4. - P. 11-17.

160. Masuyoshi S., Arai S.,Migamoto V. Antimicrob. Agents Chemother/Arzneim.-Forch/Drug Res.-1980.-Vol. 18,N 1 .-2-8.

161. Messerli F. H., Frohlich E.D. Diuretics as antihypertensive agents //Hypertensive cardiovasculsr disease: pathophisiology and treatment / Ed. A. Amery.- Marni-liusNiJhoff Publishers, 1989.- P. 708-741.

162. Mikami T., Miyacaka K. The potentiating effects of prostaglandins on bradykinin induced pain and the effects of varions analgesic drugs on in rats //J. Pharm.and Pharmacol.-1979.-Vol.31,№ 12. P. 856- 857.

163. Mizuno K., Yamamoti S., Lands W. Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on Fathy acid cyclooxigenase and prostaglandin hidroperoxidase activités //Prostaglanlins. 1982. - Vol.23, № 5. - P. 743-754.

164. Mishra V.K., Bahel S.C. Synthesis jf aryl thioureas and related compaunds as possible fungicides //J.Indian Chem.Soc.-1994.-Vjl.61, N 10.-P.914-916.144

165. Mitsukude M., Inoue M., Mitsuhashi In vitro and vivo Antibacterial activity jf the New Semisynthetic Cephalosporin Cefpirome /Arzneim.-Forsch./Dryg.Res. Vol.39, N 1.- 1989. -P. 26-30.

166. Morgan D.B., Davidson C. Occasional review: Hipokalemia and diuretiks and analysis of publikations//Brit.Med.J.-1980.- Vol. 280, N 6218.-P.905-908.

167. Muller-Estere W. Novel functions of the kininogens // Seminats Thormb. Hemost. 1987. - V.13. - P.l 15-126.

168. Muto N., Jamamotoe E., Tani S. Alteration in gastric mucosal acid protease activity induces by necrotizing agent and prevention by prostagkandin E2 //J. Pharmacobio-Dyn. 1987. - Vol.10, № 3. - P. 128-134.

169. Niarchos A.P., Laragh J.H. Effekt of diuretic therappy in low-, normal- and high-renin isolated systolic system hypertension // Amer. J. Card.- 1984.- Vol.53, N .6.- P.797-801.

170. Niwa Т., Assada H., Jamada K. Prostaglandine El infusion therapy in chronic glomerulonephritis, a double-blind, cross-over study //Prostaglandins Leukotr.Med.- 1988.- Vol. 19,- p.227-233.

171. Niwa Т., Macda K., Asada H. Beneficial effects of prostaglandin Ei in rapidly progressive glomerulonephritis // New. Engl. J. Med. 1988.- Vol 308.- P. 969.

172. Nochy D., Barres D., Camilleri P. Et.al. Abnormalities of renin-containing cells in human glomerular and vascular renal disease // Kidney Int.- 1989 .- Vol. 23.-P. 375-379.

173. Pat.3966953 USA С 1-240.A01 No 9/20.2-Carbamyloxymino)-4-thiazolidinone campounds as insecticidal, mi ticidal or nematocidaal agents/D.Silva Themisitocles D.J.-Clain 29.12/79 //РЖ Химия 1977.-60397П.

174. Piperazino thioureas anthelmintics/S.Ahmad, A.K.Saxena, K.P.Bhargava et al.//Proc.Nat.Acad.Sci.India.Sec.A.-1990.-Vol.50, N 3.-P. 163-168.

175. Prandota Z., Pruitt A.W. Kinetyka rozmiejcjenid furosemid u sjcjuzow// Rud145

176. Pol.-1987.-Vol. 62, N 8.- P. 579-583.

177. P)KX-1992io JDK 340. Quinolone antibacterias. 1.7-(2-subtituted-4-thiazolyl and thiazolidinyl). guinolones/M.Q.Zhang,A.Haemers, D.Vanden Berghe et al./J.Heterocycl.Chem.-1991.-Vol.28, N 3,- C. 673-683.

178. Rainsgord K.D. Aspirin, prostaglandins and mucopolysaccharide. Glycoprotein secretion //Agents and Action. 198. Vol.10, № 6. - P.520-521.

179. Robinson D.R. Prostaglandins and the mechanism of action of antiinflammatory drugs //Am.J.Med. 1983. - Vol. 75, № 4. - P. 26-31.

180. Shapiro M.D., Nichols K.M., Groves B.M. Rolle of glomerular flltracion rate in the impaired sodium and water excretion of patiens with the nephrotic syndrome //Amer. J.Kidney.Dis.- 1989.- Vol.8.- № 2.- P.81-87.

181. Singh S.P. 40Thiazolidinones. Synthesis and fungicida activity of 5-methyl-3-aryl-2-arylimino-4-thiazolidones and their acetoxyvericuri derivatives// J.Indian Chem.Sco.-1976.-Vol.53, N 6.-P.595-597.

182. Soliman R.,Gabr M.,Abouzeit H.M. Formation of thiazoles, thiazines, and thiadiazines from 1-phthalazine thiosemicarazides as potential anticonvulsants.-J.Pharm.Soc., 1989, Vol.70, N 1. P.94-96.

183. Stamenkovic I., Sreyagno M., Wright K. et al. Clonal dominance among T-lymphocyte infiltrates in arthritis //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1988. - V.85, №1464.-P. 1179-1183.

184. Synthesis and antiinflammatory activity of thiazolidinones and imidazolidiones derived from thiosemikarbazones/P.S.Inder, A.R.Saxenha, J.N.Sinha, K.Shanker //J.Med.Chem.- 1989.-Vol.20, N3 .- P. 283-286.

185. Synthesis of some new thiazolidinone and 2-thiohydantoin derivatives bearing an asatin moiety/ A.M.Mahoud, A.E.Abdel-Rahman, H.A. El-Sherief //Indian J.Chem.-1984.-Vol.23 D, N 4.- P. 379-381.

186. Traeger A. Pharmacokinel und diuretische Wirkung von Furosemid bei alsen Menscven// Dt.Venadh.-Wesen.-1984.-Vol. 39, N 24.- P. 956-960.

187. Warner S.T.G., Libby P. Human vascular smooth muscle cells Target for and source of tumor necrosis factor //J.Immunol. 1989. - V. 142. - P. 100-109.

188. Weissman G. Pathways of arachidonate oxidation to prostaglandins and leukotruens //Semin.Arthritis.Rheum. 1983. - Vol. 13, № 1. - P. 123-129.

189. Wilson T.W. Responses to furosemide in normotentsive and hypertensive subjects//Clin.Pharmacol.Ther.-1983.-Vol.34, N 5.- P.- 596-599.

190. Wobing D. Thiazolderivative. III: Reaktionen von cyanimidodithiocarbonaten mit chloracetamidem // Liebigs Ann.Chem.- 1989.- N 3.- S. 400-406.

191. Zeiedel M., Jabs K., Kikeri D. Kinins inhibit conductive Na+ uptake by rabbit inner medullary collecting duct cells //Amer.J.Phisiol.- 1990.- Vol. 258.- № 6.-P.1584-1591.

192. Zur synthese und biologischen Wirksamkeit von analogen des 1,4-benzochinon-guanylhydrazon-thiosemicarbazone/W. Schulze, W.Gutsche, K.Wolhrabe et al.//Pharmazie.-Jg.41, H. 2.-S. 99-100.147

193. Zur synthese und biologischen wirsamkeit von analogen des 1,4-benzochinon-guanylhydrazon-thiosemicarbazons.l: Substitution am S-atom /W.Schulze W.Gutsche, K.Wolhrabe et al.//Pharmazie.-1986.-Jg.41,Ii.8.- S.540-541.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.