Фармакологическая активность солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Савохина, Марина Владимировна

  • Савохина, Марина Владимировна
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2005, Старая КупавнаСтарая Купавна
  • Специальность ВАК РФ14.00.25
  • Количество страниц 155
Савохина, Марина Владимировна. Фармакологическая активность солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот: дис. кандидат медицинских наук: 14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология. Старая Купавна. 2005. 155 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Савохина, Марина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О ЛЕКАРСТВЕННОЙ КОРРЕКЦИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА И ПОИСКЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ АКРИДИНА.

1.1. Современные данные о механизме действия нестероидных противовоспалительных препаратов.

1.2. Фармакологическая коррекция воспалительного процесса.

1.3. Поиск биологически активных веществ среди замещенных акридин

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика синтетических веществ.

2.2. Методы фармакологического исследования.

ГЛАВА 3. КОМГГОТЕРНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВИДОВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СОЛЕЙ ЗАМЕЩЕННЫХ АКРИДИНИЛ-9-ТИОУК-СУСНЫХ КИСЛОТ.

ГЛАВА 4. СТРУКТУРНО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СОЛЕЙ ЗАМЕЩЕННЫХ АКРИДИНИЛ-9-ТИОУКСУСНЫХ КИСЛОТ.

4.1. Первичная фармакологическая оценка.

4.2. Исследование острой токсичности.

4.3. Взаимодействие солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот с барбитуратами.

4.4. Исследование антиконвульсивной активности солей замещенных ак-ридинил-9-тиоуксусных кислот.

4.5. Влияние солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот на агрессивность поведения животных.

4.6. Исследование нейролептической активности солей замещенных акри-динил-9-тиоуксусных кислот.

4.7. Анальгетическая активность солей замещенных акридинил-9-тиоуксус-ных кислот на модели "уксусных корчей".

4.8. Анальгетическая активность солей замещенных акридинил-9-тиоук сусных кислот на модели "горячей пластинки".

4.9. Противовоспалительная активность солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот.

4.10. Диуретическая активность солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот.

4.11. Антибактериальная и фунгицидная активность солей замещенных акри-динил-9-тиоуксусных кислот.

ГЛАВА 5. СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПИПЕРИДИНОВОЙ СОЛИ 4-МЕТОКСИ-6-МЕТИЛ-АКРИДИНИЛ-9-ТИО-УКСУС-НОЙ КИСЛОТЫ.

5.1. Изучение антиэкссудативного действия метакрукса.

5.2. Исследование анальгетической активности метакрукса на модели уксусных корчей.

5.3. Изучение анальгетической активности метакрукса на модели термической болевой реакции.

5.4. Изучение жаропонижающего действия метакрукса на экспериментальной модели молочной лихорадки.

5.5. Изучение жаропонижающего действия метакрукса на экспериментальной модели пирогеналовой лихорадки.

5.6. Действие метакрукса на течение адъювантной болезни.

5.7. Влияние метакрукса на пролиферативные процессы в очаге воспаления.

5.8. Влияние метакрукса на содержание простагландинов в плазме крови белых крыс с экспериментальным воспалением.

5.9. Влияние метакрукса на активность протеолитических ферментов кини-ноновой системы.

5.10. Влияние метакрукса на водный диурез.

5.11. Влияние метакрукса на спонтанный диурез.

5.12. Исследование ульцерогенного действия метакрукса.

5.13.Изучение местнораздражающего действия метакрукса.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.00.25 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая активность солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот»

Актуальность проблемы. Важной проблемой современной экспериментальной фармакологии является создание более эффективных и менее безопасных лекарственных препаратов для лечения воспалительных заболеваний, являющихся наиболее частым осложнением многих болезней. При проведении фармакотерапии воспалительного процесса ведущее место занимают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства [14,15,51,61].

Однако, фармакотерапия воспалительных реакций нестероидными противовоспалительными препаратами сопровождается рядом нежелательных побочных эффектов (гастриты, желудочно-кишечные кровотечения, нефро-токсическое и гепатотоксическое действие, аллергические реакции и др.), что ограничивает их использование в клинической практике [28,32,59].

В связи с этим не утрачивает актуальность задача создания и внедрения в практическую медицину новых лекарственных препаратов, которые обладали бы высокой противовоспалительной активностью при минимальной выраженности побочных эффектов [20,34,81,205].

В качестве источника потенциальных лекарств синтетического происхождения широкую известность имеют производные акридина. В последние годы уделяется внимание дальнейшему проведению целенаправленного синтеза новых биологически активных веществ в ряду замещенных акридина [461.

Выше изложенное послужило основанием для изучения фармакологической активности 55-и солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот [47].

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Национального фармацевтического университета (№ Государственной регистрации 01.01.0003124, шифр темы ВН 10.07.0030.02).

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является поиск потенциального противовоспалительного препарата среди солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие экспериментальные задачи:

1. Провести компьютерный прогноз видов фармакологической активности новых синтезированных солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот.

2. На основании компьютерного прогноза выполнить фармакологический скрининг 55-и новых солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот на адекватных, унифицированных экспериментальных моделях.

3. Среди изученных солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот отобрать наиболее активные вещества для доклинического изучения.

4. Провести изучение специфической фармакологической активности наиболее активного соединения, обладающего противовоспалительной, анальгети-ческой и диуретической активностью в соответствии с требованиями МЗ РФ и Украины.

Научная новизна. Впервые проведен компьютерный прогноз возможных видов фармакологической активности 55-и солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот. Сопоставительный анализ результатов компьютерного прогноза и исследований по изучению зависимости фармакологической активности от химической структуры позволил выявить субстанции, обладающие выраженной противовоспалительной и анальгетической активностями.

Установленные закономерности зависимости структура-активность солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот явилось основанием для проведения синтеза веществ с заданной фармакологической активностью.

Сравнительный анализ результатов фармакологического скрининга позволил отобрать для доклинического изучения пиперидиновую соль 4-метокси-6-метилакридинил-9-тиоуксусной кислоты (условное название «Метакрукс»), обладающую выраженным противовоспалительным, анальгетиче-ским, жаропонижающим и диуретическим действием. Экспериментально доказана перспективность проведения первой фазы клинических испытаний в качестве противовоспалительного препарата нестероидной структуры. Изучена специфическая активность и острая токсичность новой субстанции метак-рукса.

Практическая значимость работы. Полученные результаты анализа зависимости структура-активность 55-и солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот используются при проведении научно-исследовательских работ на кафедрах фармакотерапии, фармакологии, биохимии и микробиологии Национального фармацевтического университета и кафедрах фармакологии, неорганической и органической химии Запорожского государственного медицинского университета.

Результаты изучения специфической фармакологической активности ме-такрукса составили основу документов, необходимых для получения разрешения на проведение клинических испытаний метакрукса как потенциального препарата, эффективного при воспалительных заболеваниях различного гене-за.

Апробация работы. Диссертационная работа доложена на совместном заседании кафедр фармакотерапии, фармакологии, биологии, микробиологии, физиологии, биохимии, патологической физиологии, лабораторной диагностики, качества, стандартизации и сертификации лекарств Национального фармацевтического университета. Отдельные фрагменты работы были представлены на научных конференциях, международной научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств, Белгород (2003), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», указанных в списке опубликованных работ по теме диссертации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 155 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов компьютерного прогноза и экспериментальных исследований изучения зависимости фармакологической активности от химической структуры синтетических солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 109 отечественных и 121 иностранных источников. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 32 рисунками.

Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.00.25 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Савохина, Марина Владимировна

ВЫВОДЫ

1. В ряду исследованных 55-и солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот методом предварительного компьютерного анализа и скрининговых фармакологических исследований выявлены органические соединения, обладающие противовоспалительной, анальгетической, диуретической, депри-мирующей, антиконвульсивной и антимикробной активностями, а также установлены элементы зависимости «структура-активность» для этих видов фармакологического действия.

2. Соединение 48 (диэтиламиноэтанольная соль 2-хлоракридинил-9-тиоуксус-ной кислоты), обладает выраженным депримирующим действием, увеличивает продолжительность действия этаминал-натрия на 118,1%, противосудо-рожный эффект не уступает активности мидокалма, а нейролептические свойства сопоставимы с аминазином.

3. Диуретический эффект соединения 4 (калиевая соль 2-хлоракридинил-9-тиоуксусной кислоты) превосходит по диуретическому эффекту гипотиазид но уступает активности фуросемида.

4. Соединение 14 (морфолиновая соль 2-хлоракридинил-9-тиоуксуной кислоты) при МПК 31,25 мкг/мл подавляет рост золотистого стафилококка, палочки брюшного тифа и дизентерийной палочки. При МПК 62,5 мкг/мл -подавляло рост кишечной палочки и спор антракоида. Антимикробные свойства сопоставимы с фарингосептом и ампициллином.

5. Соединение 28 (пиперидиновая соль 4-метокси-6-метилакридинил-9-тиоук-сусной кислоты; условное название «Метакрукс»), обладает выраженным противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим, натрийуре-тическим действием, а также улучшает фильтрационную функцию почек. По выраженности этих эффектов метакрукс не уступает препаратам сравнения диклофенак-натрию и ацетилсалициловой кислоте.

6. Метакрукс уменьшает уровень простагландинов ПГЕ-i в плазме крови у крыс и ингибирует активность калликреин-кининовой системы.

7. Метакрукс не оказывает ульцерогенного и раздражающего действия и относится к малотоксичным веществам.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Полученные результаты зависимости фармакологической активности от структуры и некоторых физико-химических свойств солей замещенных акри-динил-9-тиоуксусных кислот используются при проведении научно-исследовательских работ и в учебном процессе на кафедрах фармакотерапии, фармакологии, микробиологии и биохимии Национального фармацевтического университета и кафедрах фармакологии, органической, неорганической и токсикологической химии Запорожского государственного медицинского университета.

Результаты изучения специфической фармакологической активности метакрукса будут включены в нормативно-техническую документацию на новое фармакологическое вещество, обладающее противовоспалительным, анальге-тическим и диуретическим действием с целью представления в Министерства здравоохранения Российской Федерации и Украины для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На этапе скрининговых фармакологических исследований для оптимизации поиска высокоэффективных веществ проведен компьютерный прогноз вероятного спектра биологической активности солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот.

Полученные результаты явились основанием для проведения фармакологического скрининга 55 солей замещенных акридинил-9-тиоуксусных кислот.

Острая токсичность калиевых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 1-10) находится в интервале от 104 мг/кг до 445 мг/кг. Наиболее токсичным оказалось соединение 8, ЛД50 которого равно 104 мг/кг. Замена атома хлора (соед.8) на 2-метоксильный (соед.9) и 4-метоксильный (соед. 10) заместители приводит к уменьшению острой токсичности. Введение катионной компоненты оказывает существенное влияние на понижение острой токсичности.

Среди морфолиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 11-22) средняя смертельная доза была в пределах от 85 мг/кг до 448 мг/кг. Наиболее токсичным (ЛД50 = 85 мг/кг), оказалось соединение 16, которое содержит во 2-м положении молекулы акридинил-9-тиоуксусных кислот атом водорода и в 6-м -нитрогруппу. Замена нитрогруппы (соед. 16) на атом водорода (соед. 11-15, 17, 18) приводит к снижению их токсичности [84].

Большинство замещенных пиперидиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.23-33) относятся к малотоксичным веществам, ЛД50 их находится в диапазоне от 72 мг/кг до 368 мг/кг. Наименее токсичным оказалось соединение 29, ЛД5о = 368 мг/кг. Перемещение атома хлора с 4-го положения во 2-е (соед.25, 31) или его замена 2-метоксильный (соед.23), 2-этоксильный (соед.24), 4-метоксильный (соед.28) заместители и атом хлора (соед.25, 26) приводит к повышению токсичности. Наиболее токсичным (ЛД50Г=72 мг/кг) оказалось соединение 27, содержащее во 2-м положении атом водорода и в 6-м - нитрогруппу.

В ряду диэтиламиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.34-45) наименее токсичным было соединение 41, которое содержит атом хлора в 4-ом положении акридинового кольца. Замена атома хлора (соед.41) на 2этоксильный (соед.36, 42), 2-метоксильный (соед.35, 44) радикалы способствует повышению острой токсичности этих веществ.

Наименее токсичным среди диэтиламиноэтанольных солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.46-55) оказалось соединение 54, ЛД50 равна 342мг/кг, содержащее во 2-м положении молекулы акридинил-9-тиоуксусных кислот ме-токсильный радикал. Замена 2-метоксильного (соед.54) радикала на 2-этоксиль-ный (соед.47, 52), 4-метоксильный (соед.55) заместители способствует повышению острой токсичности этих веществ. Наиболее токсичным (ЛД50 = 86 мг/кг) было соединение 51, которое содержит 4-метоксильный заместитель.

В соответствии с классификацией К.К. Сидорова [94], из 55 соединений 52 относятся к малотоксичным и 3 являются умеренно токсичными веществами.

Исследование нейротропной активности показало, что среди калиевых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 1-10) многие вещества проявили синергизм к депримирующему действию барбитуратов, увеличивая продолжительность наркотического сна на 23,7 - 54,8% (р<0,05). Выраженный агонисти-ческий эффект был выявлен у соединения 1, которое увеличивало продолжительность этаминал-натриевого сна у крыс на 54,8% (р<0,05). Замена атома водорода (соед.1) в молекуле акридинил-9-тиоуксусных кислот на атом хлора (со-ед.4-6, 8) приводит к снижению пролонгирующего действия барбитуратов.

Антагонизм к действию барбитуратов проявили соединения 2, 3, 7 и 10, которые уменьшали продолжительность наркотического сна на 22,9-32,4%) (р<0,05). Наибольший пробуждающий эффект оказало соединение 3, содержащее во 2-м положении акридинового кольца оксиэтильный радикал. Данное соединение уменьшило продолжительность сна на 32,4% (р<0,05). Введение в 2-е положение акридинового кольца вместо этоксильного (соед.З) радикала 2-метоксильного (соед.2) или 4-метоксильного (соед. 10) заместителей приводит к уменьшению аналептических свойств данных веществ.

Среди морфолиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.11-22) выраженный депримирующий эффект проявило соединение 14, содержащее во 2-м положении акридинового кольца атом хлора, которое увеличивало продолжительность этаминал-натриевого сна у крыс на 34% (р<0,05). Перемещение атома хлора со 2-го (соед. 14) в 3-е положение (соед. 15) акридинового кольца приводит к увеличению наркотического сна на 56,1% (р<0,05). Замена во 2-м положении акридинового кольца атома хлора на 2-метокси (соед.12) и 2-этокси (соед.13) группы приводит к проявлению антагонизма к снотворному действию этаминал-натрия. Выраженный аналептический эффект оказало соединение 22, которое уменьшало продолжительность сна на 26,5% (р<0,05).

Перемещение атома хлора с 3-го положения в 4-ое приводит к усилению депримирующего действия этаминал-натрия. Так, под действием соединения 18, в дозе 4,4 мг/кг, наблюдали увеличение продолжительности барбитурового сна у крыс на 84,7% (р<0,01). Замена в 6-м положении акридинового кольца атома водорода (соед. 18) на нитрогруппу (соед.20) приводит к уменьшению продолжительности этаминал-натриевого сна на 23,4% (р<0,05).

Большинство пиперидиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (со-ед.23-33) потенцируют действие барбитуратов. Наибольший депримирующий эффект проявило соединение 31, которое увеличило продолжительность наркотического сна на 123,6%) (р<0,01). Перемещение в акридиновом кольце атома хлора со 2-го положения в 4-е положение и замена в 6-м положении нитрогруп-пы (соед.31) на атом водорода (соед.29) приводит к уменьшению депримирующего эффекта [70].

В ряду диэтиламиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.34-45), выраженный депримирующий эффект оказало соединение 37, которое увеличивало продолжительность барбитурового сна на 69,7%) (р<0,05). Перемещение атома хлора со 2-го (соед.37) положения акридинового кольца в 3-е (соед.38) и 4-е (соед.41) приводит к уменьшению депримирующего эффекта. Антагонизм к действию барбитуратов проявили соединения 36, 40, 42 и 45 содержащие во 2-м положении 4-метоксигруппу, которые уменьшали длительность этаминал-натриевого сна в среднем на 20,6-30% (р<0,05).

Наибольший синергизм к действию барбитуратов среди диэтиламиноэта-нольных солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.46-55) оказало соединение 48, которое потенцировало действие этаминал-натрия на 118,1% (р<0,05). Перемещение атома хлора со 2-го положения акридинового кольца (соед.48) в 3-е (соед.49) приводит к уменьшению депримирующего эффекта на 51,3% (р<0,05). Замена атома водорода в 6-м положении акридинового фрагмента (соед.48) на нитрогруппу (соед.53) приводит к уменьшению депримирующей активности в 2,7 раза. Антагонизм к действию барбитуратов проявили соединения 47 и 55, которые уменьшали длительность сна на 18,8 и 20,2% соответственно.

Наибольшим депримирующим действием обладает соединение 31, которое превосходит аминазин, а аналептические свойства соединения 3 сопоставимы с действием кофеин-бензоата натрия.

Изучение противосудорожного действия показало, что среди калиевых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 1-10) соединения 4-6, 8 и 9 проявили слабый защитный эффект. Противосудорожное действие оказало соединение 1, которое удлиняло латентный период наступления первых судорожных реакций на 35,8-76,8% (р<0,05), а также уменьшало количество погибших животных. Введение в 6-е положение нитрогруппы (соед.7) вместо атома водорода (соед.З) приводит к утрате противосудорожной активности [18].

Среди морфолиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.11-22) противосудорожный эффект оказывали соединения 18 и 20 содержащие, во 2-м и 4-м положениях акридинового кольца атом хлора, которые увеличивали латентный период наступления первых судорожных реакций на 40,8-59,9% (р<0,05) при взаимодействии с коразолом, на 50,8-60,5,4% (р<0,05) при взаимодействии с кордиамином и при взаимодействии с камфорой - на 20,4-25,7% (р<0,05), а также уменьшали тяжесть течения судорожных реакций [18].

В ряду пиперидиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.23-33) наиболее выраженное противосудорожное действие проявило соединение 31. Под его влиянием отмечалось удлинение латентного периода наступления первых судорожных реакций на 28,9% (р<0,05), при взаимодействии с коразолом, на 82,3% (р<0,01) при взаимодействии с кордиамином и при взаимодействии камфорой - на 73,7% (р<0,01), а продолжительность судорожных реакций уменьшалась на 33,0%, 51,5% и 65,0% (р<0,05), соответственно, в опытах с коразолом, кордиамином и камфорой. Все опытные животные выжили.

Среди диэтиламиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.34-45) противосудорожную активность проявили соединения 37, 38 и 43, которые увеличивали продолжительность латентного периода наступления судорог на 22,5% - 34,5% (р<0,05) при взаимодействии с коразолом, на 46,7% и 57,3% при взаимодействии с кордиамином и на 36,2% и 48,7% (р<0,05) при взаимодействии с камфорой, соответственно. Длительность судорог уменьшилась на 18,7%) и 26,8 (р<0,05) при взаимодействии с коразолом, на 36,1% и 42,8% (р<0,05) при взаимодействии с кордиамином и на 33,8%) и 45,4% (р<0,05) при взаимодействии с камфорой, соответственно. Замена в акридиновом кольце атома хлора (соед.37,38 и 43) на метоксильный (соед.35) и этоксильный (соед.36) радикалы приводит к утрате противосудорожной активности [87].

В ряду диэтиламиноэтанольных солей акридинил-9-тиоуксусной кислоты (соед.46-55) выраженную противосудорожную активность проявила диэтила-миноэтанольная соль акридинил-9-тиоуксусной кислоты (соед.48), которая предупреждала наступление судорожных реакций при взаимодействии с коразолом, кордиамином и камфорой. Все опытные животные выжили.

Таким образом, по противосудорожной активности соединение 48 не уступает действию мидокалма и фенобарбитала.

Изучение влияния на порог эмоциональных реакций у животных показало, что среди калиевых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.З и 7) вызывали снижение порога писка на 17,6% и 18,5% (р<0,05) и уменьшение порога агрессивности на 23,6% и 24,5% (р<0,05), соответственно [48].

Депримирующие свойства проявили пиперидиновая соль 2-хлор-6-нитро-акридинил-9-тиоуксусной кислоты (соед.31) и 2-хлоракридинил-9-тиоуксусной кислоты (соед.48), которые вызывали повышение порога писка на 58,3%) и 60,7%) (р<0,05), а порог агрессивности увеличивали на 33,8% (р<0,05) и 33,7% (р<0,05), соответственно. Повышение порога агрессивности, вызываемое соединением 48, сопоставимо с действием аминазина.

Изучение нейролептического действия показало, что соединения 18 и 48 уменьшают время пребывания мышей на вращающемся стержне на 41,5% (р<0,05) и 45,1% (р<0,05), соответственно. Активность этих веществ сопоставима с действием аминазина. Соединения 3 и 7 проявили психостимулирующее действие, увеличивая продолжительность пребывания мышей на вращающемся стержне на 58,5% (р<0,05) и 54,9% (р<0,05), соответственно. Нейролептический эффект соединения 48 сопоставим с действием аминазина.

Исследование анальгетической активности калиевых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 1-10) показало, что соединение 6 вызывало уменьшение количества уксусных корчей на 34% (р<0,05).

В ряду морфолиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 1122), наибольший анальгетический эффект оказывает соединение 18, которое в дозе 4,4 мг/кг уменьшает количество уксусных корчей на 37,5% (р<0,05). Перемещение атома хлора с 4-го положения акридинового кольца (соед. 18) во 2-е (соед.14) и 3-е (соед. 15) приводит к уменьшению анальгетической активности.

Более выраженный анальгетический эффект проявили пиперидиновые соли акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.23-33). Наибольший анальгетический эффект был выявлен у соединения 28, которое уменьшало рефлекторную возбудимость на 50,1% (р<0,01). Перемещение в акридиновом кольце метокси-группы с 4-го положения (соед.28) во 2-е (соед.23) или замена в 6-м положении атома водорода на нитрогруппу приводит к снижению анальгетических свойств данных веществ [88].

В ряду диэтиламиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.34-45) выраженное анальгетическое действие оказывают соединения 34, 37, 38 и 43, которые уменьшают количество уксусных корчей у крыс на 27,8-43,5% (р<0,05). Наибольший анальгетический эффект оказало соединение 34, которое вызывало снижение порога болевой чувствительности у крыс на 43,5%) (р<0,05). Замена во 2-м положении акридинового кольца атома водорода (со-ед.34) на атом хлора (соед.37) или перемещение его в 3-е положение (соед.38) способствуют уменьшению анальгетических свойств исследованных веществ.

Среди диэтиламиноэтанольных солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.46-55) выраженный анальгетический эффект проявило соединение 48, которое вызывало снижение порога болевой чувствительности на 42,1% (р<0,05). Перемещение со 2-го положения акридинового кольца атома хлора (соед.48) в 3-е (соед.49) или 4-е (соед.50) положения приводит к уменьшению анальгетических свойств. Введение во 2-е положение акридинового кольца метоксильного (соед.46), этоксильного (соед.47) заместителей и в 7-е — нитрогруппы приводит к утрате анальгетической активности.

Таким образом, по обезболивающему эффекту соединение 28, сопоставимо с действием анальгина и диклофенака-натрия.

На модели «горячей пластинки» среди калиевых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 1-10) выраженное анальгетическое действие выявлено у соединения 6, которое снижало рефлекторную реакцию на тепловой раздражитель на 26,5% (р<0,05). Соединение 6 содержит атом хлора в 4-м положении акридинового кольца.

В ряду морфолиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 1122), наибольший анальгетический эффект оказывает соединение 18, которое через 90 минут снижало у животных рефлекторную реакцию ноцицепторов на тепловой раздражитель на 33,9% (р<0,05). Перемещение атома хлора с 4-го положения акридинового кольца (соед. 18) во 2-е (соед.14) приводит к уменьшению анальгетической активности.

Более выраженный анальгетический эффект проявило большинство пипе-ридиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.23-33). Так, соединения 23, 25-29 и 31 через 90 минут у крыс уменьшали ответную реакцию ноцицепторов на тепловой раздражитель на 25,9-54,1% (р<0,05). Наибольший анальгетический эффект оказало соединение 28, которое уменьшало ответную реакцию на тепловой раздражитель на 54,1% (р<0,01).

В ряду диэтиламиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.34-45) выраженное анальгетическое действие оказывает соединение 34, которое в вызывало снижение порога болевой чувствительности ноцицепторов на 37,3% р<0,05). Замена во 2-м положении акридинового кольца атома водорода (со-ед.34) на атом хлора (соед.37) или перемещение его в 3-е положение (соед.38) способствуют уменьшению анальгетических свойств [96].

Среди диэтиламиноэтанольных солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 46-55), соединения 48, 49, 50 и 53 уменьшали ответную реакцию на тепловой раздражитель на 23,9-32,8% (р<0,05). Выраженный анальгетический эффект оказало соединение 48, которое вызывало снижение порога болевой чувствительности ноцицепторов на 32,8% (р<0,05). Перемещение со 2-го положения акридинового кольца атома хлора (соед.48) в 4-е (соед.50) положение приводит к уменьшению анальгетических свойств.

Исследование противовоспалительных свойств проведено на модели кар-рагенинового отека лапок у крыс. Среди калиевых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 1-10) выраженный противовоспалительный эффект был выявлен у соединения 6, которое вызывало уменьшение развития экспериментального отека на 35,8% (р<0,05). Перемещение атома хлора (соед.6) с 4-го положения акридинового кольца в 3-е (соед.5) или во 2-е (соед.4) приводит к уменьшению антиэкссудативной активности [85].

Среди морфолиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.11-22), наибольший противовоспалительный эффект оказывает соединение 18, которое уменьшает развитие экспериментального отека лапок у крыс на 41,7% (р<0,05) [83]. Перемещение атома хлора с 4-го положения акридинового кольца (соед. 18) во 2-е (соед. 14, 20) и 3-е (соед. 15) приводит к уменьшению противовоспалительного эффекта. Введение во 2-е положение 2-метокси- (соед. 12) и 2-этокси- (соед. 13) групп вместо атома хлора (соед. 14) приводит к утрате противовоспалительной активности.

Более выраженный противовоспалительный эффект проявило большинство пиперидиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.23-33). Наибольший антиэкссудативный эффект оказало соединение 28, которое уменьшало развитие отека вызванного флогогенным агентом на 50,8%) (р<0,01). Перемещение в акридиновом кольце метоксигруппы с 4-го положения (соед.28) во

2-е положение (соед.23) или замена в 6-м положении метального радикала на нитрогруппу (соед.31) приводит к снижению антиэкссудативных свойств [86].

В ряду диэтиламиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.34-45) выраженное антиэкссудативное действие оказывают соединения 34, 37, 38 и 43, которые уменьшают развитие экссудативной реакции при каолиновом отеке на 32,6-43,2% (р<0,05). Замена во 2-м положении акридинового кольца атома хлора (соед.43) на атом водорода (соед.45), метоксигруппу (соед.37) или перемещение атома хлора в 3-е положение (соед.38) способствуют уменьшению антиэкссудативных свойств. Введение во 2-е положение акридинового кольца ме-токсильного (соед.35), этоксильного (соед.36) заместителей приводит к утрате противовоспалительной активности.

Умеренную антиэкссудативную активность проявили диэтиламиноэта-нольные соли акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 46-55). Выраженный ан-тиэкссудативный эффект оказало соединение 48, которое вызывало снижение отека лапок у крыс на 42,4% (р<0,05). Перемещение со 2-го положения акридинового кольца атома хлора (соед.48) в 3-е (соед.49) или 4-е положение (соед.50) приводит к уменьшению противовоспалительных свойств. Введение во 2-е положение акридинового кольца метоксильного (соед.46), этоксильного (соед.47) радикалов и в 7-е - нитрогруппы приводит к утрате антиэкссудативных свойств. В ряду солей акридинил-9-тиоуксуных кислот величина противовоспалительного эффекта зависит как от природы заместителя в акридиновом кольце, так и катионной компоненты.

Изучение диуретической активности калиевых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.1-10) показало, что соединения 1, 4-7 и 10 увеличивают диурез за 4 часа на 46,6 - 118,3%) (р<0,01). Наибольший диуретический эффект оказывает соединение 4, которое увеличивает диурез за 4 часа на 118,3%) (р<0,01). Перемещение атома хлора со 2-го положения (соед.4) в 3-е (соед.5) или 4-е положение (соед.6) акридинового кольца приводит к снижению диуретической активности с 118,3% до 69,8%. Замена во 2-м положении атома хлора (соед.4) на метокси- (соед.2) и этокси- (соед.З) групп приводит к утрате диуретической активности [55].

Среди морфолиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 11-22) диуретический эффект вызывает соединение 18, которое увеличивает диурез на 96,2% (р<0,01)и по диуретической активности превосходит гипотиазид 27,2% . Перемещение атома хлора с 4-го положения акридинового кольца (соед. 18) во 2-е (соед.14, 20) и 3-е положение (соед. 15) приводит к уменьшению диуретической активности. Введение во 2-е положение метокси- (соед.12) и этокси-(соед.13) групп вместо атома хлора (соед.14) приводит к проявлению антидиуретической активности.

Умеренную диуретическую активность проявили большинство пипериди-новых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.23-33). Выраженный диуретический эффект оказывало соединение 31, которое вызывало увеличение диуреза на 69% (р<0,05). Замена в акридиновом кольце атома хлора на 2-этоксильный (соед.ЗО), 4-метоксильный (соед.ЗЗ) заместители приводит к снижению диуретической активности.

В ряду диэтиламиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 3445) соединение 43 увеличивает диурез на 86,3% (р<0,01). Введение в акридиновое кольцо вместо атома хлора (соед.43) 2-метоксильного (соед.44), 4-метоксильного (соед.45) радикалов, а в 7-е положение нитрогруппы приводит к утрате диуретической активности.

Среди диэтиламиноэтанольных солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 46-55) соединение 48 увеличению диуреза за 4 часа на 95,2% (р<0,01). Перемещение со 2-го положения способствовало акридинового кольца атома хлора (соед.48) в 3-е (соед.49) и 4-е положение (соед.50) приводит к снижению диуретической активности.

Таким образом, соединение 18 по диуретической активности превосходит гипотиазид, но уступает фуросемиду.

Изучение бактериальной и фунгистатической активности калиевых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.1-10) показало, что акридинил-9-тиоуксусная кислота обладает умеренной бактериостатической активностью. Наиболее выраженную антибактериальную активность проявило соединение 9, которое при МПК 125-250 мкг/мл подавляло рост золотистого стафилококка, кишечной палочки, палочки брюшного тифа и дрожжеподобного грибка [105].

Среди морфолиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.11-22) наибольший антимикробный эффект оказывает соединение 14, которое при минимальной подавляющей концентрации 62,5-125 мкг/мл подавляет рост золотистого стафилококка, кишечной палочки, палочки брюшного тифа, дизентерийной палочки, антракоида, вульгарного протея.

Среди пиперидиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.23-33) выраженный антимикробный эффект оказывает соединение 25, содержащее во втором положении акридинового кольца атом хлора. Перемещение атома хлора со 2-го положения (соед. 15) акридинового фрагмента в 3-е (соед.26) и 4-е положение (соед.29) приводит к уменьшению антимикробной активности.

В ряду замещенных диэтиламиновых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед.34-45) антимикробная активность соединений 37 и 38, находится в пределах 62,5-250 мкг/кг. Перемещение атома хлора со 2-го -(соед.37) и 3-го положения (соед.З 8) в 4-е положение молекулы акридинил-9-тиоуксусных кислот приводит к уменьшению антимикробной активности [73, 74].

Умеренную антимикробную активность проявили диэтиламиноэтанольные соли акридинил-9-тиоуксусных кислот (соед. 46-55). Соединение 48, содержащее во 2-м положении атом хлора, подавляет рост большинства штаммов. Перемещение атома хлора со 2-го -(соед.48) и 3-го положений (соед.49) в 4-е положение (соед.50) молекулы акридинил-9-тиоуксусных кислот приводит к уменьшению антимикробной активности.

Сопоставление результатов фармакологического скрининга выполненного на лабораторных животных и исследуемых штаммах микроорганизмов с данными компьютерного прогноза показало совпадение по большинству исследованных видов фармакологической активности: противовоспалительной, анальгетической, антиконвульсивной, нейролептической, аналептической, диуретической и антимикробной.

Однако, в процессе сопоставительного анализа по противовоспалительной активности выявлены соответствия не по всем прогнозируемым соединениям. Отклонения компьютерного прогноза от данных эксперимента свидетельствует о новизне синтезированных веществ в ряду акридинил-9-тиоуксус-ной кислоты, аналоги которых отсутствовали в банке данных, в связи с чем они могут быть приоритетными, а химическая структура и фармакологическая активность пополнили банк данных новыми дескрипторными центрами.

На основании проведенного фармакологического скрининга для доклинического изучения отобрано соединение 28 [пиперидиновая соль 4-метокси-6-метилзамещенных акридинил-9-тиоуксусной кислоты, условное название «Метакрукс»], которое проявило противовоспалительную, анальгетическую и диуретическую активность. Углубленное изучение метакрукса на моделях карраге-нинового, каолинового, декстранового отеков показало, что он оказывает дозо-зависимый антиэкссудативный эффект. На основании полученных данных была рассчитана эффективная терапевтическая доза, которая составила 8,5 мг/кг.

Антиэкссудативная активность метакрукса в дозе 8,5 мг/кг сопоставима с действием диклофенак-натрия и превышает таковую ацетилсалициловой кислоты. По широте терапевтического действия метакрукс превосходит ацетилсалициловую кислоту в 2,82 раза и диклофенак натрия в 2,67 раза.

Метакрукс при внутрижелудочном введении угнетает развитие каолинового отека. Так, через 4 часа после введения каолина на 48,3% (р<0,01), диклофенак-натрия угнетает развитие каолинового отека на 44,1% (р<0,05), а ацетилсалициловая кислота - на 38,6% (р<0,05). В момент максимального развития отека (через 4 часа) различия в антиэкссудативном действии диклофенак-натрия и метакрукса также были достоверны. Метакрукс на модели каолинового отека превосходит антиэкссудативный эффект диклофенак-натрия и ацетилсалициловой кислоты. На модели формалинового отека максимальное ингибирование воспалительного процесса (47,8%; р<0,05) под действием метакрукса наблюдали через 4 часа после введения флогогенного агента.

На модели гистаминового отека метакрукс оказывал выраженное антиэкс-судативное действие на 2-м часу наблюдения. Ингибирующий эффект метакрукса превышал эффект диклофенак-натрия на 8,1% (р<0,05) и на 13,1% (р<0,05) ацетилсалициловую кислоту. Таким образом, метакрукс обладает ан-тиэкссудативным действием, не уступает по активности диклофенак-натрию и превосходит эффект ацетилсалициловой кислоты.

Анальгетическую активность метакрукса изучено на модели уксусных корчей. Наибольший анальгетический эффект (44,3%; р<0,01) наблюдали в дозе 8,5 мг/кг. Диклофенак-натрий (8 мг/кг) уменьшал количество уксусных корчей у крыс на 41,9% (р<0,01), а анальгин (50 мг/кг) - на 40,4% (р<0,01).

На модели «горячей пластинки» метакрукс в дозе 8,5 мг/кг вызывает повышение порога болевой чувствительности на термический раздражитель в среднем на 57,1%. Диклофенак-натрия и анальгин вызывают увеличение болевого порога на 45,5 и 42,8%, соответственно.

У крыс с молочной лихорадкой метакрукс при внутрижелудочном введении в дозе 8,5 мг/кг вызывает снижение температуры тела. Жаропонижающее действие его особенно отчетливо проявлялось через 4 часа и составило 2,1°С. Препарат сравнения диклофенак-натрия через 4 часа вызывал снижение температуры тела на 1,1°С.

На модели пирогеналовой лихорадки метакрукс в дозе 8,5 мг/кг вызывал максимальное снижение температуры на 1,9°С через 3 часа после введения. Полученные результаты свидетельствуют, что метакрукс оказывает значительное жаропрнижающее действие

Исследование влияния метакрукса на динамику воспаления лапы у крыс, вызванного субплантарным введением адъюванта Фрейнда (ПАФ) показало, что максимальный отек пораженной лапки наблюдали на 5-е и 15-е сутки после введения ПАФ. Животные были менее подвижными, суставы их стали синюшными, отечными. У животных, получавших метакрукс, все эти явления были менее выражены. Объем лапки у крыс после введения ПАФ, леченных метак-руксом (8,5 мг/кг) через 7 суток уменьшился на 42,3% (р<0,05), на 14-е сутки -на 53,4% (р<0,05) - на 28-е сутки - на 58,1% (р<0,05).

На регистрируемых этапах наблюдения у животных опытной группы наблюдались грубые изменения гематологических показателей. Установлены существенные изменения лабораторных показателей крови, которые свидетельствуют о наличии воспалительного процесса.

Кроме того установлено, что на 14-й день опыта скорость оседания эритроцитов у животных с пораженной лапой увеличилась в 1,83 раза и на 28 день опыта — в 3,17 раза, также наблюдали значительный рост количества сегмен-тоядерных нейтрофилов и незначительное увеличение количества эозинофилов, что свидетельствует о наличии системного воспалительного процесса в организме животных.

Время свертывания крови в контроле составило 72,6 ± 3,25 секунды. На 14-е и 28-е сутки наблюдалось укорочение времени свертывания крови в 1,36 и 1,49 раза, соответственно. Применение метакрукса сопровождалось выраженным влиянием на свертывающую систему крови. Так на 14-й день время свертывания крови увеличилось на 34,6% (р<0,05), а на 28-й - на 56,1% (р<0,05).

Антипролиферативную активность изучали на модели "paper disk" у белых крыс. Метакрукс вводили внутрижелудочно в дозе 8,5 мг/кг. Установлено, что метакрукс достоверно подавляет образование грануляционно-фиброзной ткани на 40,9%) (р<0,05) и превосходит диклофенак-натрия на 29,4%.

Учитывая патогенетическую роль ПГЕ1 в развитии реакций воспалительного процесса, было изучено влияние метакрукса на уровень ПГЕ1 с помощью радиоиммунологического метода.

Метакрукс вводили внутрижелудочно однократно в дозе ЕД50, которая равна 8,5 мг/кг. Установлено, что содержание простагландинов в контрольной группе составило 7,24±0,28 нмоль/л, а уровень простагландинов в плазме крови крыс с каррагениновым отеком достоверно повышался на 55,1%. Метакрукс проявил выраженное, угнетающее влияние на образование ПГЕЬ снижая его содержание в плазме крови на 27,1% (р<0,05) по сравнению с интактными животными. Под действием диклофенака-натрия количество ПГЕ1 в плазме крови уменьшилось на 18,6% (р<0,05), а под влиянием ацетилсалициловой кислоты содержание ПГЕ] снизилось на 26 % (р<0,05).

Исследование влияния метакрукса в дозе 8,5 мг/кг на активность каллик-реин-кининовой системы показало, что в отличие от ацетилсалициловой кислоты метакрукс предотвращает расходование компонентов этой системы. Уменьшение скорости реакции превращения калликреиногена в калликреин является фактором, уменьшающим образование медиатора воспаления брадикинина.

Установлено, что метакрукс в дозах 5, 7,5 и 10 мг/кг увеличивает мочеотделение за 2 часа на 29,6%, 68,3% и 51,4 (р<0,05), а за 4 часа - на 31,3%, 103,1% и 78,6%) (р<0,05). На основании полученных данных была рассчитана эффективная терапевтическая доза, которая равна 8,5 мг/кг массы тела.

Метакрукс при однократном введении повышает суточное потребление воды на 32,9% (р<0,05), усиливает клубочковую фильтрацию почек на 20,9% (р<0,05) и повышает спонтанный диурез 104,4% (р<0,01), а также увеличивает экскрецию натрия на 49,3% (р<0,05), калия - на 5,2% (р>0,05).

Преимуществом метакрукса является то, что он выводит из организма калий меньше по сравнению с гипотиазидом и фуросемидом. Ежедневное введение метакрукса в течение 14 дней не вызывало у крыс изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Изучено влияние метакрукса на слизистую желудка и кишечника в условиях моделирования язв желудочно-кишечного тракта у крыс, вызванных этиловым спиртом. В отличие от салициловой кислоты, которая потенцирует ульце-рогенное действие этилового спирта метакрукс не вызывает такого эффекта.

Установлено, что метакрукс не вызывает местнораздражающего действия на слизистую конъюнктивы глаз у кроликов породы Шиншилла.

Таким образом метакрукс обладает выраженным противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим и диуретическим действием. Его противовоспалительный эффект, по-видимому связан с ингибированием биосинтеза простагландинов ПГЕ1 и активности калликреин-кининовой системы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Савохина, Марина Владимировна, 2005 год

1. А.с. 1100849 СССР, МКИ2 С 07 Д 219/04, А 61 К 31/395. Диэтиламмоние-вая соль акридинил-9-тиоуксусной кислоты, обладающая анальгезирующей активностью / А.А. Мартыновский, Л.А. Штойко, И.А. Мазур, В.Р. Стец (СССР). -№3475016/23-04; Заявлено 28.07.82. 5 с.

2. А.с. 1246561 СССР, МКИ4 С 07 Д 219/04 А 61 К 31/435. 4-хлор-9-тиоакридон, обладающий антигипоксической и противовоспалительной активностью /А.А. Мартыновский, Н.Н. Тигнеева, И.А. Мазур, В.Р.Стец (СССР). -№3814193/24-04; Заявлено 20.11.84. 7 е.

3. А.с. 1274265 СССР, МКИ4 С 07 Д 219/04 А 61 К 31/435. Гидразиды хлорак-ридинил-9-тиоуксусной кислоты, обладающие нейролептической активностью /А.А. Мартыновский, Н.Н. Тигнеева, И.А. Мазур, В.Р.Стец (СССР). -№3863005/23-04; Заявлено 12.03.85. 5 с.

4. А.с. 1401854 СССР, МКИ4 С 07 Д 219/10 А 61 К 31/435. 4-Метокси-9-гидразиноакридин, обладающий аналептической активностью /А.А. Мартыновский, А.И.Панасенко, А.А. Бражко, В.Р.Стец (СССР). -№4080022/28-04; Заявлено 02.12.86. 5 с.

5. А.с. 4208993 СССР, МКИ4 С 07 Д 219/04, А 61 К 31/435. 2-Метокси-7-нитро-9-тиоакридон, обладающий аналептической активностью /А.А. Мартыновский, А.И.Панасенко, Б.А. Самура, Л.А.Омельянчик (СССР). -№4208993/31-04; Заявлено 10.03.87. 5 с.

6. А.с. 4254064 СССР, МКИ4 С 07 Д 219/00 9-(2-Аминобензилиден)гидра-зиноакридин, обладающий аналептической способностью /А.А. Мартыновский, Л.А.Омельянчик, А.И.Панасенко, В.Р. Стец (СССР). №4254064/2804; Заявлено 10.11.87. 5 с.

7. Акридин — основа для создания лекарственных средств / А.К.Сухомлинов, Д.К.Шаха, З.Г.Сычева и др.// Фармац. журн.-1984.-№1.-С.29-34.

8. Альберт Э. Избирательная токсичность / Пер. с анг. Р.С.Карлинский и Э.М.Познанский. Под ред.чл.-кор. АМН СССР Н.В.Хромова-Борисова и д-ра В.А.Филова.-М.:Мир, 1971.-431 с.

9. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум Паблишинг,1997. - С. 280-283.

10. Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. / Пер. с англ. М. - СПб.: Бином-Невский Диаклект, 1998, Том 1 - 612 е., Том 2. -670 с.

11. Берхин Е.Б. Методы изучения влияния новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фармац.журн.-1977.-Т.11, № 5.- С. 3-11.

12. Бибикова Т.И., Сигидин Я.А. Результаты длительного лечения ревматизма резохином //Клин, медицина. 1988. - Т.66.-№ 6. - С. 111-116.

13. Бражко А.А., Савохина М.В. Изучение противосудорожной активности калиевых и аммониевых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот // Лекарст-ва-человеку. Тез. докл. науч. конф. молодых ученых .-Харьков: Изд-во НФаУ, 2003.- С.30-32.

14. Веремеенко К.Н. Кининовая система.- Киев: Здоров'я.- 1977.- 182 с.

15. Викторов А.П. Селективная ингибиция изоформ циклооксигеназы: новый подход к изысканию эффективных и безопасных нестероидных противовоспалительных средств// Врачебное дело.- 1997.- № 5.-С. 106-111.

16. Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В.В. Серова, B.C. Паукова.-М.: Медицина, 1995.- 640 с.

17. Гаврилов O.K., Кавешликова Б.Ф. Роль простагландинов в системе регуляции агрегатного состояния крови /В кн.: Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови /Под ред. O.K. Гаврилова.- М.: Медицина.- 1981.- С. 76-100.

18. Гайдукевич А.Н. Синтез, строение, реакционная способность и биологическая активность производных акридина: Автореф.дисс.д-ра фармац. на-ук.-Харьков, 1981.-46 с.

19. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ //М.: Медицина,- 1974.- 143 с.

20. Глезер Г.А. Диуретики. Руководство для врачей.-М.: Интербук-бизнес, 1993.-352 с.

21. Глушков Р.Г., Машковский М.Д. Современные тенденции развития поиска и создания новых лекарственных средств.//Хим.-фармац. журн.-1990.-Т.24.-Ж7.-С.4-10.

22. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств.-Рига: Зинатне, 1988.-231 с.

23. Горячев Д.В., Балабанова P.M. Бабадаева Н.М. Нимесулид начало эпохи селективных ингибиторов ЦОГ-2// Русский медицинский журнал 2003,-Т.11, №23.-0.273-789.

24. Гребенева Л.С., Насонова С.В., Цветкова Л.И. Побочные эффекты лечения нестероидными противовоспалительными препаратами и пути их коррекции // Клиническая медицина. -1997. № 5.- С. 42-45.

25. Григорьев П. Яковенко Э. Гастро- и дуоденопатии, обусловленные нестероидными противовоспалительными препаратами. Лечение и профилактика // Врач. -1997.- № 11.- С.11-12.

26. Дан М. Простагландины почки//Современная нефропатология: Пер.с анг./ Под ред. С.Клар, С.Массри.-М.Медицина, 1984.- С.80-121.

27. Дзяк Г.В. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые представления о механизме действия и новые возможности // Лечение и диагностика." 1997.- № 3.- С. 12-16.

28. Динамика процесса воспаления, вызванного введением каррагенина, при экспериментальной терапии / П.Н. Александров, Т.В. Сперанская. Ю.Г. Бобков и др.//Бюл.эксперим. биологии и медицины.- 1986.- Т.101, № 2.- С. 149-151.

29. Елагин Р.И. Фармакология трамадола и опыт его клинического применения при остеоартрозе // Русский медицинский журнал 2003.-Т.5, № 2.-С.28-34.

30. Закс А.С., Капитоненко Т.А., Чарушин В.Н. Исследования психотропной активности дигидроакридонов // Хим.-фармац.журн.-1979.-Т.13, №10.-С.48-51.

31. Западнюк М.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные. Использование в эксперименте Киев: Высшая школа, 1983.- 378 с.

32. Ильина Т.Б., Ершова Л.Я., Промышлянский A.M. О механизме действия акридиновых соединений и фурадонина на задержку развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза // Проблемы туберкулеза.-1975.-№9.-С.64-67.

33. К методике определения среднесмертельных доз и концентраций химических веществ / Б.М. Штабский, М.И. Гжегоцкий, М.Д. Гжегоцкий и др. //Санитария и гигиена,- 1980.- № 10.- С. 49-51.

34. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. / Меньшиков В.В., Денекторская А.И. Золотницкая Р.П. и др. // Под ред. В.В. Меньшикова.- М.: Медицина.-1987.- 368 с.

35. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel.-К.: МОРИОН, 2000. 320 с.

36. Лекарственная терапия воспалительного процесса: Экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов /Я.А. Си-гидин, Г.Я. Шварц, А.П. Арзамасцев, С.С. Либерлюк.-М.: Медицина, 1988.240 с.

37. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: В 2-х т.М.: Медицина.-1 991,-С.436-477.

38. Мартыновский А.А., Штойко Л.А. Синтез и биологическая активность ак-ридинил-9-тиокарбоновых кислот и их производных // Материалы IV съезда фармацевтов УССР: Тез.докл.-Запорожье, 1984.-148 с.

39. Мартыновский А.А., Бородин Л.И., Штойко Л.А. Синтез и фармакологическая активность 9-тиозамещенных акридина и их производных // В кн. V съезд фармакологов УССР: Тез.докл.-Запорожье, 1985.-101 с.

40. Мартыновский А.А. 9-Тиоакридины основа для поиска биологически активных веществ / Современные аспекты создания, исследования и апробации лекарственных средств: Тез.докл. республ. научн. конф.-Харьков, 2001.-166 с.

41. Мартыновский А.А. Синтез, физико-химические свойства, биологическая активность в ряду тио-, гидразинопроизводных пиридина и его конденсированных систем / Автореф.дисс. д-ра фармац. наук.-Харьков, 1989.-46 с.

42. Маршал В.Д. Клиническая биохимия / Пер.с англ.-М.-СПб.: «Изд-во БИНОМ» «Невский диалект», 1999.- 368 с.

43. Математическое прогнозирование в создании ненаркотичних аналгетиков / Ф.П.Тринус, Т.А.Бухтиарова, А.М.Кофман та ш. // Фармац. журн.-1991.-№2.-С.77-78.

44. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. 14-е изд., пере-раб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая Волна», 2000. - 540 с.

45. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ / Под ред. Тринуса Ф.П. Управление по внедр. нов. лек. средств и мед. техники, ФК МЗ СССР.- М., 1983.- 11 с.

46. Методические указания к количественному анализу простагландинов, тромбоксана, простациклина и циклических нуклеотидов в биологических жидкостях и тканях /Под ред. А.М.Эфендиева, В.Д.Помейнецкого.- МЗ Азерб. ССР, Баку.- 1984.- 42 с.

47. Методы экспериментальной химиотерапии: Практ.руководство / Под ред. Г.Н.Першина.- М.-1971.-537 с.

48. Мостипака JI.A., Савохина М.В. Влияние калиевых и амониевых солей ак-ридинил-9-тиоуксусных кислот на функцию почек-// Лекарства-человеку. Междунар. Сб. науч. трудов по созданию и апробации новых лекарственных средств. Белгород, 2003.-С.104-106.

49. Муравьев Ю.В. Нестероидные противовоспалительные препараты в локальной терапии остеоартроза (гонартроза) // Русский медицинский журнал 2003.-Т.5, № 2.-С.38-45.

50. Насонов Е.Л. Анальгетические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: баланс эффективности и безопасности // Русский медицинский журнал 2003.-Т.5, № 2.-С.124-131.

51. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине) Москва, Издательство «Анко», 2000, 143 с.

52. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии // Русский медицинский журнал 2003.-T.il, № 23.-С.114-120.

53. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности лечения // Русский медицинский журнал 1999.-Т.8, №5.-С. 235-243.

54. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в медицине в начале 21 века // РМЖ, 2003; Т.11 №7, 375-378

55. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы. // Клин. Фармакология и терапия 2000; №1.-С. 157-164.

56. Насонова В.А. Нестероидные противовоспалительные препараты при острых болях в нижней части спины // Русский медицинский журнал 2002.-Т.4, №2.-С. 18-25.

57. Нестеров А.И. Факторы иммунодепрессивного действия противомалярийных средств //Вопр. ревматизма. 1991. - № 2.- С. 11-17.

58. Нижний С.В., Дмитриева Н.В. Скрининг физиологически активных соединений. М.: Медицина, 1985. - 160 с.

59. Новые аспекты в развитии и стандартизации метода определения проста-гландинов в биологических жидкостях и тканях / Помойнецкий В.Д., Некрасова А.А., Косых В.Н., Газарян Г.А. // Вопр.мед.химии.-1979.-№ 5.-С. 636-641.

60. О механизме цитостатического действия аминопроизводных акридина / А.В.Зеленина, Е.А.Кирьянова, Е.А.Ляпунова и др.// Фармакол. и токсикол.-1970.- Т.33, №1.-С. 96-101.

61. О противовоспалительных свойствах некоторых производных 9-аминоак-ридина / В.Э.Кола, А.С.Самарин, Т.Е.Ильина и др. // Фармакол. и токси-кол.- 1972.- Т.35, №2.-С. 102-106.

62. Панасенко А.И., Мартыновский А.А., Дроговоз С.М. Гепатозащитная и ан-тиоксидантная активность некоторых метокси- и нитропроизводных акри-динил-9-тиоуксусных кислот// Фармакол. и токсикол.- 1987. №6.-С. 95-96.

63. Пасхина Т.С. Калликреин плазмы крови новые функции // Биохимия.-1976.-Т.41 ,№8.-С. 1347.

64. Пасхина Т.С., Кринская А.В. Упрощенный метод определения калликреи-ногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях //Вопр. мед. химии.-1974.-Т.20, №6.-С.660-663.

65. Петюнин П.А., Коншин М.Е., Панферова Н.Г. Исследование в области химии гетероциклов. О механизме синтеза акридинов на основе дифенила-мин-2-карбоновых кислот // Химия гетероциклических соединений,-1965.-№2.- С. 257-260.

66. Подборнов В.М. Петропавловская И.С. Влияние акрихина на образование устойчивых к пенициллину стафилококков // Антибиотики.-1970.-№6.-С. 526-528.

67. Подход к прогнозированию острой токсичности химических соединений /JI.A. Тюрина, Т.С. Соломинова, С.А. Кирлан и др. // V Российский национальный конгресс, Тез. докл., 21-25 апреля Москва, 1998г.- М.-1998. -С.628.

68. Преображенский Н.А., Генкин Э.И. Химия органических лекарственных веществ. М.: Госхимиздат. - 1953. - 132 с.

69. Простой специальный скрининг новых химических веществ: Метод. Рекомендации / Под ред. Ф.П. Тринуса. Киев, 1985.- 26 с.

70. Противоопухолевая активность нитрофурилвинил- и бутадиенилхинолина /А.А. Зидерманс, А.Ж. Дауварте, И.М. Кравченко и др. //Фармакол и ток-сикол. 1990. - Т.53, № 6. - С.711-715.

71. Раевский К.С. Фармакология нейролептиков.-М.:Медицина, 1976.-276 с.

72. Раевский О.А. Моделирование связи структура-активность. Системный физико-химический подход к конструированию биологически активных веществ // Хим.-фармац. журн.-1990.- №1.-С.43-46.

73. PJIC-Энциклопедия лекарств. Издание восьмое, переработанное и дополненное / Под ред. Г.Л.Вышковского. М.: «РЛС-2005», 2004 1438 с.

74. Розенблит А.В., Голендер В.Е. Логико-комбинированные методы в конструировании лекарств. Рига: Зинатне, 1983. - 352 с.

75. Савохина М.В. Влияние метакруса на течение экспериментального перитонита // Тез. докл. науч. конф. молодых ученых.-Харьков: Изд-во НфаУ, 2002.-С.118-119.

76. Савохина М.В. Первичная фармакологическая оценка калиевых и аммониевых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот // Лекарства-человеку. Междунар. Сб. науч. трудов по созданию и апробации новых лекарственных средств.- Т. 17, № 1.-Харьков, 2002.-С.119-121.

77. Савохина М.В. Противовоспалительная активность калиевых и аммониевых солей акридинил-9-тиоуксусных кислот // Лекарства-человеку. Между нар. Сб. науч. трудов по созданию и апробации новых лекарственных средств. Т.17,№ 1 .-Харьков, 2002.-С.121-123.

78. Сапегин А.Е., Раевский О.А. Моделирование связи структура-активность. Алгоритм построения классомных моделей прогноза биологической активности // Хим.-фармац.-журн.-1990.- №1.-С.46-48.

79. Саратиков А.С., Венгеровский Л.К., Прищеп Т.П. Адьювантная болезнь (морфология, патогенез, экспериментальная терапия).- Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1983.- 103 с.

80. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ: Монография. Волгоград: Издательство «Семь ветров», 1999.-640 с.

81. Сернов JI.H., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии.-М., 2000.-352 с.

82. Серов В.В. Воспаление, иммунитет, гиперчувствительность // Арх. патол.-1993.-Вып. 11.-С. 3-14.

83. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химических, веществ. М.: Медицина, 1973,- Вып. 13. - С. 47-60.

84. Синтез, свойства и биологическая активность в ряду тио- и гидразинопро-изводных пиридина и его конденсированных систем / А.А.Мартыновский, Л.А.Омельянчик, А.И.Панасенко и др.// В кн. IV съезд фармацевтов Литовской ССР: Тез.докл.-Каунас, 1987.-С.180.

85. Справочник по микробиологическитм и вирусологическим методам / М.О.Бригер, Е.А.Ведьмина, В.В.Володавец: Под ред.М.О. Бригера.-З-е изд., перераб. и доп.-М.:Медицина, 1992.-462 с.

86. Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ / Под ред. Арзамасцева Е.В. Управление по внедрению нов. лек. средств и мед. техники, ФК МЗ СССР.- М., 1985.- 19 с.

87. Тринус Ф.П. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств: Метод, реком.- Киев, 1974.- 27 с.

88. Тринус Ф.П., Мохарт Я.А., Клебанов Б.Н. Нестероидные противовоспалительные средства. Киев: Здоров'я.- 1985.- 240 с.

89. Фармакологическая регуляция воспаления / Ф.П.Тринус, Б.М. Клебанов, И.М. Ганджа и др. Киев: Здоров'я.- 1987.- 144 с.

90. Филимонов Д.А. Компьютерная оценка свойств химических соединений с использованием неполной химической информации // V Российский национальный конгресс, Тез. докл., 21-25 апреля Москва,1998.- М.-1998. -С.629.

91. Хорунжая JI.B., Мерзов К.А., Цой А.Н. Применение антикалийуретиче-ского диуретика амилорида у больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 1989. - Т. 23, № 3. - С. 98-102.

92. Чернух A.M., Гомазков О.В. О регуляторной и патогенетической роли кал-ликреин-кининовой системы в организме // Патология, физиология и экс-перим. терапия. 1989.-№1.- С.5-11.

93. Шайтан К.В. Прогнозирование физиологической активности химических соединений с использованием методов молекулярной динамики // V Российский национальный конгресс. Тез. докл., 21-25 апреля Москва, 1998.-М.-1998. -С.636.

94. Шварц Г.Я., Палкина П.С., Якубовская Р.И. Сравнительная оценка действия нестероидных противовоспалительных средств на калликреин плазмы крови и биологические эффекты брадикинина // Фармакол. и токсикол.-1984.- Т. 37.-№4.-С. 74-80.

95. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения.-М.: Иностр.лит., 1955.-Т.4.- 536 с.

96. Acheson R.M. Acridines / R.M.Achson with a charter by L.E.Orgel. 2-nd.ed.-New-York-London: Interscience publ., 1973.-878 p.

97. A study of the effects of indometacin on liver mitochondria from rats, mice and humans / Jacob M., Bjarnason I., Rafi S., Simpson RJ. // Aliment Pharmacol. Ther.- 2001.- Vol. 15, N 11.-P.1837-1842.

98. Acetylsalicylic acid inhibits cell proliferation by involving transforming growth factor-beta / Redondo S., Santos-Gallego C.G., Ganado P. et al. // Circulation.-2003.- Vol. 107, N 4.- P. 626-629.

99. Acetylsalicylic acid reduces heat responses in rat nociceptive primary sensory neurons—evidence for a new mechanism of action / Greffrath W., Kirschstein Т., Nawrath H., Treede R.D. // Neurosci. Lett. 2002. - N 1(1-2). - P. 61-64.

100. Albert A., Short L.N. Absorption Spectra of Acridines. Part III. The Hy-droxyacridines // J.Chem.Soc.-1945.-Vol.l 1.-P.760-763.

101. Al-Nasser I.A. Ibuprofen-induced liver mitochondrial permeability transition // Toxicol. Lett.- 2000.- Vol. 111, N 3.-P. 213-218.

102. Aspirin can inhibit gastric mucosal cyclo-oxigenase without causing lesions in rat /Ligumsky M., Colavska E.M., Hansen P.G. et al. //Gastroenterology.- 1983.-Vol. 84, №4.-P. 756-761.

103. Behavioural and histopathological analyses of ibuprofen treatment on the effect of aggregated Abeta(l-42) injections in the rat / Richardson R.L., Kim E.M., Shephard R.A. et al. // Brain Res.- 2002.- N 1.- P. 1-10.

104. Bradshaw D., Butchart L. Inhibition of Cholinesterase by two Methylacridinium compounds//J.Pharm. and Pharmacol.-1974.-Vol. 26, N 12.-P. 123-124.

105. Butler-0'Hara M., D'Angio C.T. Risk of persistent renal insufficiency in premature infants following the prenatal use of indomethacin for suppression of preterm labor // J. Perinatol.- 2002.-Vol. 22, N 7.- P. 541-546.

106. Carrageenan-induced human platelet activation is phospholipase C-dependent / M.Hatmi, J.Randon, A.Faili, B.B.Vargaftig // The 8-th Int.Conference of Prostaglandins and related compoundes, Montreal, Canada, July 26-31, 1992,-Montreal, 1992.- P.64.

107. Chen G.P., Raybuck S., Ziegler D.M. Flavoenzymes inhibited by indomethacin //Drug Metabol.-1994.- Vol. 11,N2.-P. 153-160.

108. Clinical evidence of an interaction between imipramine and acetylsalicylic acid on protein binding in depressed patients / Juarez-Olguin H., Jung-Cook H., Flo-res-Perez J., Asseff I. // Clin. Neuropharmacol.- 2002.- Vol. 25, N 1.- P. 32-36.

109. Clive D.M., Stoff J.S. Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs //N. Engl. J. Med. 1994.- Vol. 310.- P. 563-572.

110. Combination hydrocodone and ibuprofen versus combination oxycodone and acetaminophen in the treatment of moderate or severe acute low back pain / Palangio M., Morris E., Doyle R.T. et al. // Clin. Ther.- 2002.- Vol. 24, N 1.- P. 87-99.

111. Comparison of inhibitory effects of meloxicam and diclofenac on human thromboxane biosynthesis after single doses and at steady state / Tegeder I., Lotsch J., Krebs S. et al. // Clin. Pharmacol. Ther.- 1999.- Vol. 65, N 5.- P. 533-544.

112. Coinfield C., Rozman R.- Bull. World Health Org.-1974.- Vol.50.- P.203.

113. Colline H.O. Prostaglandins and aspirin //Nature.-1991.-Vol. 32. N 1.-P.17-19.

114. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis / D. Ward, E.Veys, G.Bowdler et al.//Clin.Rheumatol.-1995.-Vol.l4,N6.-P. 656-662.

115. Cysyk R., Shoemaker D., Adamson R. The pharmacologic disition of 4-(9-acridinylamino)methanesulfonilides in mill and rats // Biol.Chem.-1977/-Vol.5,N6.-P. 579-590/

116. Deninger M.J., Schoenwald R.D. Uptake of ibuprofen, indomethacin and keto-profen into isolated rabbit parietal cells // J. Pharm. Pharmacol.- 2000.- Vol. 52, N5.- P. 501-509.

117. Diclofenac sodium (Voltaren) reduced exercise-induced injury in human skeletal muscle / O'Grady M., Hackney A.C., Schneider K. et al. // Med. Sci. Sports. Exerc.- 2000.- Vol. 32, N 7.- P. 1191-1196.

118. Differential modulation of interleukin-6 and interleukin-10 by diclofenac in patients undergoing major surgery / Mahdy A.M., Galley H.F., Abdel-Wahed M.A. et al. // Br. J. Anaesth.- 2002.- Vol. 88, N 6.- P. 797-802.

119. Doyle G., Jayawardena S., Ashraf E. Failure of Ibuprofen to prevent progressive dermal ischemia after burning in guinea pigs // J. Clin. Pharmacol.- 2002.- Vol. 42, N8.- P. 912-919.

120. Effects of sulindac and ibuprofen in with chronic glomerular disease: evidence for the dependence of renal function on prostacyclin / G. Ciabattoni, G.A.Cinot-ti, A. Pierucci et al. //N. Engl. J. Med.- 1984.- Vol. 310.- P. 279-283.

121. Effects of prophylactic ibuprofen on cerebral and renal hemodynamics in very preterm neonates / Romagnoli C., De Carolis M.P., Papacci P. et al. // Clin. Pharmacol. Ther.- 2000.- Vol. 67, N 6.- P. 676-683.

122. Garmichael I. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on prostaglandins and renal function //Am.J. Med.- 1985. Vol.78, № 6. - P. 992-1000.

123. Hard to swallow dry: kinetics and mechanism of the anhydrous thermal decomposition of acetylsalicylic acid / Long G.T., Vyazovkin S., Gamble N., Wight C.A. // J. Pharm. Sci.- 2002.- Vol. 91, N 3.- P. 800-809.

124. Fazio M., Bardelli M., Cominotto F. et al. Haemoconcentration, shear-stress increase and carotid artery diameter regulation after furosemide administration in older hypertensives // Exp. Gerontol. 2001. - N 3. - P. 571-581.

125. Fasurumi K., Kynki K. Pharmacological investigations of the new antibacteural agent // Arseum.- Forsch. Drug. Res.- 1992.- Bd. 46, N 12.- P. 1796.

126. Flanagan S.D., Benet L.Z. Net secretion of furosemide is subject to indometha-cin inhibition, as observed in Caco-2 monolayers and excised rat jejunum // Pharm. Res-. 1999.- N 16(2).- P. 221-224.

127. Freadman A. Antimalarials and rheumatoid arthrites // Lancet.- 1986.- №2.- P. 431.

128. Fujita Т., Kumagai Y. Involvement of the renal kallikrein-kinin system in furo-semide-induced natriuresis in rats //Jpn.J.Pharmacol.-2000.-N2- P.133-139.

129. Gastric anthiulcer and cytoprotective prop erties of 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-thiazolidine-4-one in rat experimental ulcers / Matsuo Y., Kuwajama H., Itoh H. et al. //Arzneim.-Forsch.-1986.-Vol. 46, N 4.-P. 607-611.

130. Gieldanowski I., Szaga B. Immunosuppresive properties of acridine and acri-done derivatives //J.Immunol, and Ther.Exper.-1971.-Vol.19, N4.-P. 465-483.

131. Gund P., Shen T.V. A model for the prostaglandin synthetase cyclooxydenation sife and its inhibition by anti-inflammatory aryl acetic acids // J.Med.Chem.-1997. -Vol.20.-P.l 146-1152.

132. Haenen H.E., Spenkelink A., Teunissen C. Transport and metabolism of glutathione conjugates of menadione and ethacrynic acid in confluent monolayers of rat renal proximal tubular cells // Toxicology.- 1996 Vol. 112, N 2 — P. 117130.

133. Hambleton P., McMahon S. Differential drug action on oedema formation and leukocyte accumulation in rat immunological inflammation // Br.J. Pharmacol.-1989.-Vol. 96.-P. 171-176.

134. Hoffman D.W., Wiebkin P., Rybak L.P. Inhibition of glutathione-related enzymes and cytotoxicity of ethacrynic acid and cyclosporine // Biochem. Pharmacol. 1995. - Vol. 49, N 3. - P. 411-415.

135. Hollifield J.W., Slaton P.E. Thiazide diuretics, hypokalemia. And cardiac arrhythmias // Acta. Med. Scand. 1994.-N 4,- P. 122-143.

136. Holtzman M.J. Arachidonic acid metabolism // Am. Rev.Respir.Dis.-1991.-Vol.143.-P. 188-203.

137. Irritation of gastrointestinal mucosa by new glycosyl derivative of diclofenac in comparison with diclofenac in rats / Borowiecka J., Pakulska W., Graczyk J., Wagrowska-Danilewicz M. // Acta Pol. Pharm.- 2000.- N 57.- P. 99-102.

138. Inadvertent diclofenac rechallenge from generic and non-generic prescribing, leading to liver transplantation for fulminant liver failure / Greaves R.R., Agar-wal A., Patch D. et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 2001.- Vol. 13, N 1,- P. 71-73.

139. Indomethacin-induced free radical-mediated changes in the intestinal brush border membranes / Basivireddy J., Jacob M., Ramamoorthy P. et al. // Biochem. Pharmacol.- 2003.- N 15.- P. 683-695.

140. Influence of meloxicame on furosemide pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers / F. Muller, R. Schall, A. Devaal et al. // Europ.J. Clin. Pharmacol.- 1995.- Vol. 48, N3-4.- P. 247-251.

141. Jaffe B.M., Bemham H.R., Parker C.W. Radioimmunoassay mesurement of prostaglandin E, A and F in human plasma // J.Clin.Invest,-1973.-Vol.52.-P.398-405.

142. Joppich R., Weyer P., Eife R.Effects of furosemide, captopril and indometacin on the renin-angiotensin system and the renal prostaglandins in anesthetized neonatal piglets // Arzneimittelforschung.- 1995.- Vol. 45, N 7.- P. 822-825.

143. Jhund P.S., Davie A.P., McMurray J.J. Aspirin inhibits the acute venodilator response to furosemide in patients with chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2001.-N 5. - P. 1234-1238.

144. Kama E., Palka J.A. Inhibitory effect of acetylsalicylic acid on metalloproteinase activity in human lung adenocarcinoma at different stages of differentiation // Eur. J. Pharmacol.- 2002.- Vol. 443, N 1-3.- P. 1-6.

145. Kawaguchi A., Sugimoto K., Ohmori M. et al. Furosemide-probenecid interaction as a laboratory exercise for undergraduate education in clinical pharmacology // Clin. Pharmacol. Ther. 2001. -N 4. - P. 232-237.

146. Ku E.C., Wasvary J.M., Cach W.D. Prostaglandin E: a porencial mediator of inflammatory respokse // Biochem.Pharmacol.-1995.-44, N 9- P. 641-645.

147. Kulkarni A.P., Sajan M. Lipoxygenase-another pathway for glutathione conjugation of xenobiotics: A study with human term placental lipoxygenase and ethacrynic acid // Arch. Biochem. Biophys. 1999. - Vol. - 371, N 2. - P. 220227.

148. Kumihashi K., Uchida K., Miyazaki H. Acetylsalicylic acid reduces ischemia-induced proliferation of dentate cells in gerbils // Neuroreport. 2001. - Vol. 17, N5.-P. 915-917.

149. Lafle B.M., Bernham H.R., Parker C.W. Radioimmunoassy mesurement of prostaglandin E. A, and F in plasma // J.Clin.Invest. 1993.- P. 398-405.

150. Lands W.E., Smith W.L. Prostaglangins and arachidonate metabolities // Methods in Enzymology.-1986.-Vol. 86.- P. 754-766.

151. Lee C.W. Generation and methabolism of C6-sulfodipeptide leucotrienes in lgE dependent reactions: Mast cell heterogeneity // In. Piper. P.: Proc. Symp. On Leukotrienes and other Lipooxygenase Products.- London: John Wiley Sons.-1983.-P.117-129.

152. Levine L. Arachidonate metabolism in immunologic systema. // Ed.: Karger: New York,- 1988.- P. 1-207.

153. Malmsten C.L. Prostaglandins, tromboxanes, and leukotrienes in inflammation //Am. J. Med. 1986. - Vol.80. № 4. - P. 11-17.

154. Marcus A J. Eicosanoids: transcellular metabolism // Inflammation: Basic principles and clinical correlates /Eds. Gallin J.I. et al. N.Y.: Raven Press, 1988. -P. 129-137.

155. Marrasi-Uberti E., Turba C. The experimental gastric ulcer from histamin in guinea-pigs. Rept. II. Methodology for biologically controlling the anti-ulcer activity of drugs // Med. Exptl.- 1961.- Vol. 5, N 1.- P. 9-14.

156. Mecheshey E., Fasco M., Banks W. The metabolism of chloroquine in man during and after repeated oral dosage // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1967.- Vol. 158, №2.- P. 323-331.

157. Murphey L.J., Kumar S., Brown N.J. Endogenous bradykinin and the renin and pressor responses to furosemide in humans // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. -N2.-P. 644-648.

158. Negwer M. Organish-chemische arzneimillel und ihre synonyma.-Berlin: Academic-Verlag, 1967.- 1231 s.

159. Nesher G., Sonnenblick M., Dwolatzky T. Protective effect of misoprostol on indomethacin induced renal dysfunction in elderly patients // J.Rheumatol.-1995.- Vol. 22, N 4.- P. 713-716.

160. Niwa Т., Assada H., Jamada K. Prostaglandine El infusion therapy in chronic glomerulonephritis, a double-blind, cross-over study //Prostaglandins Leukotr. Med.- 1988.-Vol. 19.-p.227-233.

161. Niwa Т., Macda K., Asada H. Beneficial effects of prostaglandin E, in rapidly progressive glomerulonephritis//New. Engl. J. Med. — 1988.- Vol.-308.- P. 969.

162. Oakley A.J., Rossjohn J., Lo Bello M. The three-dimensional structure of the human Pi class glutathione transferase Pl-1 in complex with the inhibitor etha-crynic acid and its glutathione conjugate // Biochemistry. 1997. - Vol. 36, № 3.-P. 576-585.

163. Otto W., Tautenbahn B. Chloroquin-Laugzeitbehardany chronisch rheumatischer Erkrankungen // Munch.Med.Wochenschr.-1986.- Bd.128, № 18.- S.999-1003.

164. Oxyden free radicaos interact with indomethacin to cause gastrointestinal injuri /J.Clardy, A.Waltman, U.Jahn et al. //Agent and Action. 1986. - Vol.17, № 56.- P. 484-488.

165. Pagano T.F. Complexes of phosphanilic acid and 9-amino-3-nitroacridine useful as antibacterial agents // J. Chem. Soc.-1975.-Vol. 34, № 3.-P. 325-328.

166. Patt. 460009 (Schmeir.). Varfagen sur Herstellung von neu Acridanderizi waten / A.Meisel, A.Sterni. РЖ Химия, 1970, 1H 492.

167. Perschin G.N. Chemotherapic einigen Protozoen Infektionen; Leishmaniosis, Trichomoniasis, Lambliasis, Toxoplasmona // Appl.Chem.- 1989,- № 1-2.- P. 153-169.

168. Prophylaxis of heterotopic ossification after total hip arthroplasty: a prospective randomized study comparing indomethacin and meloxicam / Barthel Т., Bau-mann В., Noth U., Eulert // Acta Orthop. Scand.- 2002.- Vol. 73, N6.- P. 611614.

169. Prostaglandins and related substances: a practical approach // Benedetto C. McDonald-Gibsson R.G. Nigam S., Slater T.F., Press Limited.: Oxford, Washington, 1997.-684 p.

170. Ramachandran S., Sivalingam S., Denumal J. Hepatic amoebiasis haematolo-gial and biochemical respeuses during specific therapy // J.Trop.Med.- 1972.-Vol.75.- No 2.- P. 34-39.

171. Randomised double blind trial of etoricoxib and indometacin in treatment of acute gouty arthritis / Schumacher H.R., Boice J.A., Daikh D.I. et al. // BMJ.-2002.- Vol. 324, N 22.- P. 1488-1492.

172. Recherche de composes analgensiques von narcotiques. Etude de nouvelles (al-coxycarbonyl-2'-phenylamino)-4- quinolones et de molecules apparentees / A. Allais, G. Roussea, J. Meier u.a. // Chim.ther.- 1993.- № 2.- P. 154-168.

173. Rising T.J., Fromson J.M., Mebwen J. Absorption studies with the anti-diarrhocal agent Ethacridin lactate in laboratory animals and man // Arsnei-Mittel-Forsch.-1977.-Vol. 27. № 4.-P. 872-878.

174. Sanders L.R. Exereise induced acute renal failure associated with ibuprofen, hydrochlorothiazide, and triamterene // J. Amer. Soc. Nephrol.-1995.- Vol. 5, N 12,- 2020-2023.

175. Sheehan D, Meade G. Chemical modulation of chemotherapy resistance in cultured esophageal carcinoma cells // Biochem Soc Trans.- 2000.- Vol.28, N2.-P.27-32.

176. Shepperd H., Tsien N., Burghardt C. Effect of drugs on the hemolysis of rat ery-trocytes // Biochem.Pharmacol.-1969.- Vol.18, N 9.- P. 2215-2223.

177. Sing Т., Stein R., Biel J. "Proximal" hydrazino derivatives of 7-chloroquinoline //J. Med. Chem.- 1988.- Vol.32, № 4.- P.801-803.

178. Singh Т., Stein R., Bill I. Antimalarials. Unsaturation in chloroquine side chain and antimalarial activity // J Med.Chem.- 1988,- Vol.32, № 4.- P. 803-806.

179. Steek A., Hallock L. Quinoline VII. Some 3-methyl-quinoline // J. Amer. Chem. Soc.- 1949.- Vol.71, № 3.- P.890.

180. Stenszky V., Assod L. Efferet of the chloroquine on the antigen-antibody reaction of leukocytes and thrombocytes // Arzneimittel-Forsch.- 1966.- Vol.16, № 1.-P. 63-66.

181. Stozkowska W. Effect of various vehicles on diclofenac sodium and indomethacin pharmaceutical availability // Acta Pol. Pharm.- 2002.- Vol. 59, N 4.- P. :253-258. (

182. Symptomatic intravenous antipyretic therapy: efficacy of metamizol, diclofenac, and propacetamol / Oborilova A., Mayer J., Pospisil Z., Koristek Z. / J. Pain. Symptom. Manage.- 2002.- Vol. 24, N 6.- P. 608-615.

183. Synthesis of 6-metoxy-8-aminoquinoline derivatives; ethyleneime rearrangements on attachment of monoalkylaminoalkyl side chains / C.Cofe, R.Nace, R.Hatchard et al.// J. Amer. Chem. soc.- 1949.- Vol.71, № 2.- P. 554-561.

184. Tenenbaum A., Grossman E., Fisman E.Z. Long-term diuretic therapy in patients with coronary disease: increased colon cancer-related mortality over a 5-year follow-up // J. Hum. Hypertens. 2001. - N 6. - P. 373-379.

185. The effect of meloxicam on the pharmacokinetics of beta-acetyldigoxin / F. Degner, G.Heinzel, H. Narjes et al. // Brit. J.Clin. Pharmacol.-1995.- Vol. 40, N 5.-P. 486-488.

186. The physiological disposition, antimalarial activity and toxicity of several derivatives of 4- aminoquinoline / R. Berliner, D. Earle, C. Tagger et al.// J. Clin. Invest. 1948,- Vol.27, № 1,- P.98-107.

187. Trivedi J.P., Patel D.K. Local Anesthetics: Synthesis of Substituted Benzyloxy-Phenyl-Oxamates and their Derivatives // J. Indian. Chem. Soc.-1987.- Vol. 64.-N4.-P. 420-421.

188. Weber A., Yildirim H., Schror K. Cyclooxygenase-independent inhibition of smooth muscle cell mitogenesis by ibuprofen // Eur. J. Pharmacol.- 2000.- Vol. 389, N 1.-P. 67-69.

189. Weisberger A. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. A series of Monographs. Pyridine and Derivatis, London.- 1961.-315 p.

190. Weissman G. Pathways of arachidonate oxidation to prostaglandins and leu-kotruens //Semin.Arthritis.Rheum. 1983. - Vol. 13, № 1. - P. 123-129.

191. Weltrowski M., Ledochowski A., Sowinski P. Research on tumorn inhibiting compounds. Part LXX. Rections of 1-nitroacridines with ethanethiol // Pol. J.Chem.-1982.-Vol. 56. №> 1.- P. 77-82.

192. Weselcouch E.D., Humpherey W.R., Aiken J.W. Effects of low doses of aspirin and dipyridamole on platelet aggregation in the dog coronary artery //J.Pharmacol, and Exp. Ther. 1987. Vol. 240, № 1. - P. 37-43.

193. Whitle B.J.K., Hansen D., Salmon J.A. Gastric ulcer formation and cyclo-oxygenase inhibition in cat antrum follows parenteral administration of aspirin but not salicylate //Eur.J.Pharmacol. 1985. - Vol.116, № 1-2. - P. 153-157.

194. Winter C.A., Risley E.A., Nuss G.W. Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (N.Y.).-Vol.III.-P.544-547.

195. Wober W. Comparative efficacy and safety of nimesulide and diclofenac in patients with acute shoulder, and a meta-analysis of controlled studies with nimesulide / Rheumatology.- 1999.- Vol. 38, Suppl 1, P. :33-38.

196. Wool T.C., Goff G.A., Fenessy M.R. Influence of 2,4-diamino-5-phenylthiaza-and l,2,3,4-tetrahydro-9-aminoacridin in morfini effect // J. Pharmacy and Pharmacol.- 1968.- Vol. 20, №> Ю.-Р. 763-767.

197. Wright D.T. Prolongation of succinylcholine block by anticholinesterases // Anestesiology.-1977.-Vol. 47, № 3.- P. 314.

198. Wu R., Lamontagne D., de Champlain J. Antioxidative properties of acetylsali-cylic Acid on vascular tissues from normotensive and spontaneously hypertensive rats // Circulation.- 2002.- Vol. 105, N 3.- P. 387-392.

199. Yapaatalo H. Free radicals and antiinflammatoring drugs //Med. Biol. 1986. -Vol. 64, № l.-P. 1-7.

200. Yeh Kuang C. Pharmacokinetic overview of indomethacin //Amer. J. Med. -1985. Vol. 79, №> 4C. - P. 3-12.

201. Zax R.H., Hodge S.J., Callen J.P. Cutaneous leukocytoclastic vasculitis: serial histopathologic evaluation demonstrates the dynamic nature of the infiltrate //Arch. Dermatol. 1990. - V. 126, № 1. - P. 69-72.

202. Zhonghua K.Q., Yi Xue Za Zhi. The effects of indomethcin rinse on the periodontal inflammation // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2002.- Vol.303, N 2.- P. :503-509.

203. Zucker J. International experience with diclofenac in rheumatoid arthritis //Amer. J. Med. 1986. - Vol. 80, № 4B. - P. 39-42.

204. Zuurmond W.W. Pain treatment with NSAIDs, primary focus on ibuprofen // Clin. Rheumatol.- 2001.- Vol. 20, Suppl 1.- P. 6-8.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.