Фармакологическая активность замещенных пиридина и хинолина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, Ханжин, Владислав Владимирович

• Ханжин, Владислав Владимирович
• 2005

Оглавление диссертации Ханжин, Владислав Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ СОСТАВА ВНУТРИКЛЕТОЧНОЙ И ВНЕКЛЕТОЧНОЙ ЖИДКОСТЕЙ ОРГАНИЗМА И ПОИСКА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИДИНА И ХИНОЛИНА (Обзор литературы)

1.1.Фармакологическая коррекция регуляции почечных механизмов гомеостаза.

1.2. Медицинское применение и поиск биологически активных веществ в ряду производных пиридина.

1.3. Клиническое применение и поиск биологически активных веществ в ряду производных хинолина.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика исследуемых синтетических веществ.

2.2. Методы фармакологического скрининга.

ГЛАВА 3. КОМПЬЮТЕРНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВИДОВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИДИНА И ХИНОЛИНА.

ГЛАВА 4. СТРУКТУРНО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ АКТИВНОСТИ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИДИНА И ХИНОЛИНА.

4.1. Первичная оценка фармакологической активности.

4.2. Первичная оценка острой токсичности

4.3. Взаимодействие замещенных пиридина и хинолина с барбитуратами

4.4. Изучение противосудорожной активности замещенных пиридина и хинолина.

4.5. Анальгетическая активность замещенных пиридина и хинолина.

4.6. Противовоспалительная активность замещенных пиридина и хинолина.

4.7. Влияние замещенных пиридина и хинолина на выделительную функцию почек.

4.8. Изучение гипогликемической активности замещенных пиридина и хинолина.

4.9. Антибактериальная и фунгицидная активность замещенных пиридина и хинолина.

ГЛАВА V ИССЛЕДОВАНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ДИУРЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПИТИОФУРИЛА.

5.1. Влияние питиофурила на водный диурез.

5.2. Влияние питиофурила на спонтанный диурез.

5.3. Влияние питиофурила на экскрецию воды, креатинина и электролитов после водной нагрузки

5.4. Влияние питиофурила на экскрецию воды, креатинина и электролитов после солевой нагрузки.

5.5. Влияние питиофурила на деятельность почек в хроническом экспери менте.

5.6. Влияние питиофурила на объем внутрисосудистой жидкости и концен трацию электролитов в плазме крови

5.7. Влияние питиофурила на уровень простагландинов в плазме крови у белых крыс.

5.8. Влияние питиофурила на активность калликреин-кининовой системы.

5.9. Изучение острой токсичности питиофурила.

5.10. Изучение ульцерогенного действия питиофурила.

5.11. Изучение местнораздражающего действия питиофурила.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая активность замещенных пиридина и хинолина»

Актуальность проблемы. Поиск новых фармакологически активных веществ, осуществляющих регуляцию состава внутриклеточной и внеклеточной жидкостей организма, изменения объема и нарушения электролитного обмена, механизмов мочеобразования и функции почек, относится к важным проблемам экспериментальной и клинической фармакологии.

Современная клиника располагает обширным арсеналом диуретических лекарственных препаратов, среди которых наиболее эффективными являются фуросемид, этакриновая кислота, клопамид, гипотиазид, амилорид, спироно-лактон и др. Их применение, однако, нередко сопровождается побочными эффектами: метаболический алкалоз, гипокалиемия, гиперлипидемия и др. [13, 15, 34, 60, 89].

Поэтому важной проблемой современной экспериментальной и клинической фармакологии остается создание новых более эффективных и менее токсичных фармакологических веществ, обладающих диуретической активностью [94, 98-100].

Среди различных классов органических веществ наше внимание привлекли замещенные пиридина и хинолина, которые являются естественными метаболитами и принимают участие в важнейших биохимических реакциях живого организма. Малая токсичность, способность оказывать нормализующее влияние на выделительную функцию почек замещенных пиридина и хинолина, может быть использована для целенаправленного синтеза биологически активных соединений и создания на их основе высокоэффективных диуретических лекарственных препаратов, которые могут применяться при проведении рациональной фармакотерапии для коррекции деятельности почек и лечения сердечнососудистых заболеваний [36, 60, 67].

Вышеизложенное послужило основанием для проведения фармакологического скрининга 54-х впервые синтезированных замещенных пиридина и хинолина.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Национальной фармацевтической академии Украины (номер государственной регистрации 04.97.00026841 шифр темы ВН 21.09.0030.99), а также целевой программы создания высокоэффективных диуретических препаратов.

Цель исследования. Целью данного исследования является создание диуретического препарата на основании изучения зависимости фармакологической активности от химической структуры новых синтетических замещенных пиридина и хинолина.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. С помощью комплекса программ "ОРАКУЛ" провести логико-структурный анализ результатов компьютерного прогноза видов фармакологической активности 54-х веществ в ряду замещенных пиридина и хинолина.

2. Провести фармакологический скрининг 54-х впервые синтезированных замещенных пиридина и хинолина на адекватных, унифицированных экспериментальных моделях определения нейротропной, противосудорожной, анальге-тической, противовоспалительной, диуретической, гипогликемической и антимикробной активностей в опытах на лабораторных животных и различных штаммах микроорганизмов.

3. Провести сопоставительный анализ зависимости структура-активность замещенных пиридина и хинолина по результатам компьютерного прогноза и фармакологического скрининга.

4. Отобрать наиболее активные вещества, обладающие диуретической, анальгетической, противовоспалительной и антимикробной активностью, для проведения расширенного доклинического изучения.

5. Изучить специфическую фармакологическую активность в сравнении с эталонными препаратами и оценить ульцерогенное и местнораздражающее?. действие отобранного потенциального диуретического средства.

Научная новизна исследования. Впервые проведен компьютерный прогноз и фармакологический скрининг замещенных пиридина и хинолина. Сопоставительный анализ результатов компьютерного прогноза и экспериментального фармакологического скрининга позволил выявить субстанции, обладающие выраженной диуретической, анальгетической, противовоспалительной и антимикробной активностями.

Установленные закономерности зависимости структура-активность впервые синтезированных замещенных пиридина и хинолина явились основанием для проведения синтеза новых веществ с заданной фармакологической активностью. Сравнительный анализ результатов фармакологического скрининга позволил отобрать для доклинического изучения соединение 18 — фурилмети-ловый эфир пиридил-2-тиоуксусной кислоты^ получившее условное название питиофурил, проявляющее выраженное диуретическое действие.

Изучена специфическая диуретическая активность и острая токсичность новой субстанции питиофурила.

Практическая значимость. Впервые изучена зависимость фармакологической активности от химической структуры 54-х впервые синтезированных замещенных пиридина и хинолина. Отобраны перспективные фармакологические вещества для экспериментального доклинического изучения специфической активности, обладающие диуретическим, анальгетическим, противовоспалительным и гипогликемическим действием.

Проведено доклиническое изучение питиофурила, проявляющего выраженный диуретический эффект, который не оказывает раздражающего и ульце-рогенного действия, что позволяет рекомендовать его в качестве диуретического препарата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Разработаны рекомендации для химиков-синтетиков, отражающие выявленные закономерности зависимости между структурой и фармакологической активностью в ряду замещенных пиридина и хинолина. Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедрах фармакотерапии, фармакологии, биохимии и микробиологии Национальной фармацевтической академии Украины и кафедрах фармакологии, органической и неорганической химии Запорожского государственного медицинского университета, а также при проведении научно-исследовательских работ по модификации химической структуры с целью повышения эффективности целенаправленного синтеза новых органических веществ.

Результаты исследования специфической диуретической активности и безопасности питиофурила использованы для подготовки нормативно-технической документации в Министерства Здравоохранения Российской Федерации и Украины с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний.

Апробация работы. Диссертационная работа доложена на совместном заседании кафедр фармакотерапии с фармакокинетикой, фармакологии, микробиологии, патологической физиологии, биохимии, фармацевтического анализа и фармакогнозии Национальной фармацевтической академии Украины. Отдельные фрагменты работы были представлены на научных конференциях, указанных в списке опубликованных работ по теме диссертации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 151 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, экспериментальной части и обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 132 отечественных и 133 иностранных источников. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 27 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ханжин, Владислав Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Экспериментальные данные подтвердили компьютерный прогноз на наличие диуретической, депримирующей, антиконвульсивной, анальгетической, противовоспалительной и гипогликемической активности среди замещенных пиридина и хинолина. Установлены элементы зависимости «структура-активность» для данных видов фармакологического действия.

2. Соединение 36 [Ы-(Р-бромэтил)-2,3-дигидроиндолон-2-илиденгидразинохи-нолин] обладает выраженным депримирующим действием, увеличивая продолжительность действия этаминал-натрия на 146,5%.

3. Соединение 13 [хлорфениловый эфир пиридил-2-тиоуксуной кислоты] оказывает выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие и по активности сопоставимо с эффектом диклофенака-натрия.

4. Соединение 6 (бутиловый эфир пиридил-2-тиоуксуной кислоты), обладает гипогликемической активностью, которая сопоставима с действием букарба-на и глибенкламида.

5. Соединение 18 (фурилметиловый эфир пиридил-2-тиоуксусной кислоты; питиофурил) оказывает выраженное натрийуретическое и диуретическое действие, улучшает фильтрационную функцию почек, уменьшает объем внутри-сосудистой жидкости.

6. Питиофурил стимулирует синтез простагландинов Ег и активность калли-креин-кининовой системы у крыс с водной и солевой нагрузками.

7. Питиофурил не оказывает существенного ульцерогенного и местнораздра-жающего действия на лабораторных животных и является практически нетоксичным веществом.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ Полученные результаты зависимости фармакологической активности от химической структуры замещенных пиридина и хинолина используются при проведении научно-исследовательских работ и в учебном процессе на кафедрах фармакотерапии с фармакокинетикой, фармакологии, микробиологии и биохимии Национальной фармацевтической академии Украины и кафедрах фармакологии и неорганической химии Запорожского государственного медицинского университета.

Результаты доклинического изучения специфической фармакологической активности питиофурила будут включены в нормативно-техническую документацию на новое диуретическое лекарственное средство с целью представления в Министерства здравоохранения Российской Федерации и Украины для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На первом этапе скрининговых фармакологических исследований с целью оптимизации поиска высокоэффективных и малотоксичных соединений был проведен анализ компьютерного прогноза вероятного спектра фармакологической активности 110 замещенных пиридина и хинолина. Установлено, что для дескрип-торных центров (ДЦ) исследуемых субстанций наиболее перспективными видами действия являются диуретическая ( ДЦ № 210, 594, 2081), депримирующая (ДЦ № 310,2162, 2630), анальгетическая (ДЦ №74, 315, 2832), противовоспалительная (ДЦ №318, 2670, 2834 2866), которые характеризовались высокими значениями коэффициентов доверия и эффективности компьютерного прогноза.

Полученные результаты явились основанием для отбора целенаправленного синтеза и проведения фармакологического скрининга 54-х производных пиридина (соед. 1-21) и хинолина (соед.22-54) с использованием адекватных, унифицированных экспериментальных моделей. В опытах на лабораторных животных изучено влияние исследуемых веществ на центральную нервную систему и выделительную функцию почек, а также изучены противосудорожная, анальгетическая, противовоспалительная, гипогликемическая и антимикробная активности с целью отбора наиболее активных соединений для углубленного доклинического изучения.

В результате изучения острой токсичности установлено, что при внутрибрю-шинном пути введения! ЛД50 впервые синтезированных замещенных эфиров пи-ридил-2-тиоуксусной кислоты (соед. 1-24) находится в интервале от 175 до 2105 мг/кг. Наименее токсичным было соединение 19, ЛД50 которого равно 2105 мг/кг. Замена аминогруппы (соед. 19) на метиламиновый (соед.20), этиламиновый (соед.21), сульфамоильный (соед. 16), фурилметильный (соед. 18) и циклопентилме-тильный (соед. 17) заместители приводит к повышению острой токсичности. Наиболее токсичным было соединение 10, ЛД50 которого равно 175 мг/кг.

Большинство замещенных 2-гидразинохинОлина (соед.22-42) относятся к малотоксичным веществам, ЛД50 их находится в пределах 385-1250 мг/кг. Наиболее токсичным было соединение 35, ЛД50 которого составляет 385 мг/кг. Замена N-бензил-2,3-дигидроиндолон-2-илиденового (соед.35) радикала на Ы-пропил-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед.34), М-этил-2,3-дигидроиндолон-2-илидено-вый (соед.ЗЗ), Ы-метил-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед.32) и 2-окси-5-бромбензилиденовый заместители приводит к снижению острой токсичности. Наименее токсичным было соединение 36 (ЛД50=1250 мг/кг), содержащее N-(13-бромэтил)-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый заместитель в молекуле 2-гидра-зинохинолина.

Малотоксичными оказались большинство замещенных илиденгидразидов хи-нолин-2-тиокарбоновых кислот (соед. 43-54), ЛД50 которых находится в пределах от 265 мг/кг до 985 мг/кг. Наименее токсичным в этом ряду было соединение 46, ЛД50 которого равно 985 мг/кг. Замена 2-окси-5-бром-бензилиденового (соед.46) радикала на 2,4-диметоксибензилиденовый (соед.49), 2,4-диоксибензилиденовый (соед.45), 2,3-дигидроиндолон-2-илиден-3 (соед.54) и 13-(5-нитро-2-фурил)акро-илиденовый (соед.53) заместители приводит к увеличению острой токсичности исследуемых веществ. Наиболее токсичным оказалось соединение 52, содержащее 2-оксинафтилиденовый заместитель, ЛД50 которого равно 265 мг/кг. В соответствии с классификацией К.К.Сидорова, из 54 изученных соединений 46 относится к малотоксичным и 8 являются практически нетоксичными веществами.

При исследовании взаимодействия с барбитуратами замещенных эфиров пи-ридил-2-тиоуксусной кислоты (соед. 1-21) большинство веществ проявили синергизм к депримирующему действию барбитуратов, увеличивая продолжительность наркотического сна на 22,4-126,4 % (р<0,05). Наибольший агонистический эффект был выявлен у соединения 11, которое увеличивало продолжительность этаминал-натриевого сна на 126,4 % (р<0,001). Замена бромфенильного (соед. 11) радикала, на хлорфенильный (соед. 13), атом хлора (соед.12)гбензильный (соед. 16) и фенильный соед. 14) заместители пролонгирующий эффект снижается с 126,4% до 66,3 % (р<0,01). Вещества, содержащие аминовый (соед. 19), метиламиновый (соед.20) и эти-ламиновый (соед.21) заместители в молекуле замещенных эфиров пиридил-2-тио-уксусной кислоты проявили антагонизм к депримирующему действию барбитуратов.

Наличие в структуре замещенных 2-гидразинохинолина (соед.22-42) N-(13-бромэтил)-2,3-дигидроиндолон-2-илиденового радикала (соед.36) приводит к пролонгированию снотворного действия этаминал-натрия на 146,5 % (р<0,001). Замена в молекуле 2-гидразинохинолина №(6-бромэтил)-2,3-дигидроиндолон-2-илиде-нового (соед.36) радикала на 2-окси-5-бромбензилиденовый (соед.27), N-6eroim-5-бром-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед.42) и М-метил-5-хлор-2,3-дигидро-индолон-2-илиденовый (соед.38) заместители приводит к уменьшению продолжительности наркотического сна у животных.

Соединения, содержащие атом водорода (соед.22), нитрофурфурилиденбен-зилиденовый (соед.ЗО) и дигидроиндолон-2-илиденовый (соед.31) радикалы, проявили антагонизм к действию барбитуратов, уменьшая продолжительность этами-нал-натриевого сна на 30,7 %, 22,9% и 27,8 % соответственно. Среди замещенных илиденгидразидов хинолин-2-тиокарбоновых кислот (соед. 43-54) пролонгирование эффекта барбитуратов наблюдали под действием соединений 49, 50 и 54. Данные вещества увеличивали продолжительность этаминал-натриевого сна на 2547,5 % (р<0,05). Пробуждающее действие было выявлено у веществ, содержащих дихлорбензилиденовый (соед. 51), оксинафтилиденовый (соед.52) и 6-(5-нитро-2-фурил)-акроилиденовый (соед. 53) радикалы. Данные вещества уменьшают продолжительность этаминал-натриевого сна в среднем на 18,3-36,2% (р<0,05).

Таким образом, среди изученных веществ наибольшим депримирующим действием обладает соединение 36, которое по действию превосходит аминазин в 2,2 раза, а аналептические свойства соединения 52 сравнимы с действием кофеин-бензоата натрия.

Результаты изучения противосудорожной активности показали, что среди замещенных эфиров пиридил-2-тиоуксусной кислоты (соед. 1-21) соединения 3-7, 9, 10, 13 и 14 проявили слабый защитный эффект от судорожного действия аналеп-тиков. Выраженное противосудорожное действие оказали соединения И и 12, содержащие бромфенильный (соед. 11) радикал и атом хлора (соед. 12). Введение в молекулу пиридил-2-тиоуксусной кислоты атома водорода (соед. 1), метального (соед.2), сульфамоильного (соед. 16), циклометилпентильного (соед. 17) заместителей приводит к утрате противосудорожной активности.

Слабый защитный эффект в ряду замещенных 2-гидразинохинолина (соед.22-42) от действия аналептиков проявили соединения 23, 26, 28, 29, 32, 33, 37-39, 41 и 42. Выраженное противосудорожное действие оказали соединения 27, 34 и 35 которые в изучаемых дозах предотвращали наступление судорог и гибель животных. Потенцирование судорожного эффекта аналептиков вызывает соединение 25, которое проявлялось выраженными клоническими судорогами. Соединения 30 и 31 проявили выраженные клонико-тонические судороги с падением животных на бок и четкой фазой тонической экстензии, гибель животных наступала в 100 % случаев.

Среди замещенных илиденгидразидов хинолин-2-тиокарбоновых кислот (соед. 43-54), соединения 43-49 не проявили противосудорожной активности, а соединения 51-53 вызывали выраженный синергизм к действию аналептиков, которые уменьшали латентный период наступления судорог, стимулировали тяжесть их течения и вызывали гибель большинства животных.

Слабый защитный эффект оказало соединение 54, которое содержит 2,3-ди-гидроиндолон-2-илиденовый заместитель, а его замена на дихлорбензилиденовый (соед.51), оксинафтилиденовый (соед.52) и В-(5-нитро-2-фурил)-акроилиденовый (соед. 53) заместители приводит к утрате противосудорожной активности.

Таким образом, выявлено перспективное соединение 36, обладающее выраженным депримирующим и противосудорожным действием. По противосудорожной активности соединение 32 не уступает действию мидокалма и фенобарбитала и может быть рекомендовано для углубленного доклинического изучения.

При исследовании анальгетической активности замещенных эфиров пиридил-2-тиоуксусной кислоты (соед. 1-21) установлено, что соединения 5-7, 11, 12, 13 и 14 уменьшают количество «уксусных корчей» в диапазоне от 20,2 до 30,8 % (р<0,05). Наибольший анальгетический эффект (30,8%; р<0,05) проявило соединение 11, которое содержит бромфенильный радикал. Замена данного радикала на хлорфенильный (соед. 13), атом хлора (соед. 12) и фенильный (соед. 14) заместители приводит к уменьшению анальгетической активности. Введение в структуру замещенных эфиров пиридил-2-тиоуксусной кислоты фурильного (соед. 18), ами-нового (соед. 19), метиламинового (соед.20) и этиламинового (соед.21) радикалов приводит к утрате анальгетических свойств у данных веществ.

В ряду замещенных 2-гидразинохинолина (соед.22-42) выраженное анальге-тическое действие оказывает соединение 27, которое уменьшает количество уксусных корчей на 41,7 %. Замена 2-окси-5-бромбензилиденового радикала в соединении 27 на Ы-(В-бромэтил)-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый радикала (со-ед.36), Ы-метил-5-хлор-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед. 38) и Ы-метил-5-хлор-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед. 41) заместители приводит к уменьшению обезболивающего эффекта.

Большинство замещенных илиденгидразидов хинолин-2-тиокарбоновых кислот (соед. 43-54) не оказывают выраженного анальгетического эффекта. Соединения 45, 50 и 54 проявили слабое анальгетическое действие, которые уменьшали чувствительность ноцицепторов к химическому раздражителю на 10,4-16,2 %.

Таким образом, соединение 27 по анальгетическому эффекту сопоставимо с действием анальгина и диклофенака натрия.

Исследование противовоспалительной активности показало, что среди замещенных эфиров пиридил-2-тиоуксусной кислоты (соед. 1-21) большинство обладают умеренной антиэкссудативной активностью. Наиболее активным в данном ряду было соединение 13, которое в дозе 4,8 мг/кг уменьшало развитие экспериментального каррагенинового отека в среднем на 44,7 % (р<0,01). Замена п-хлорфенильного (соед. 13) радикала на сульфамоильный (соед. 16), атом хлора (соед. 12), циклопентилметильный (соед. 17) изопропильный (соед.5) заместители приводит к снижению противовоспалительной активности.

В ряду замещенных 2-гидразинохинолина (соед.22-42) выраженное противовоспалительное действие оказывает соединение 27, которое угнетает развитие экспериментального отека на 34,7%. Замена 2-окси-5-бромбензилиденового радикала в соединении 27 на Ы-метил-5-хлор-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед. 38), 2,4-диметоксибензилиденовый (соед.29), Ы-пропил-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед.34), 2-метоксибензилиденовый (соед.28), Ы-этил-2,3-дигидро-индолон-2-илиденовый (соед.ЗЗ) и 2,4-диоксибензилиденовый (соед.26) заместители приводит к уменьшению противовоспалительной активности.

Среди замещенных илиденгидразидов хинолин-2-тиокарбоновых кислот (со-ед.43-54) выраженную противовоспалительную активность оказывает соединение 51, которое в дозе 3,3 мг/кг вызывает угнетение развития каррагенинового отека в среднем на 35,2%. Замена 2,4-дихлорбензилиденового (соед.51) на 2,4-диметокси-бензилиденовый (соед.49), 4-метоксибензилиденовый (соед.48) и 2-метоксибензилиденовый (соед.47) заместители приводит к уменьшению антиэкссудативной активности. Введение в илиденгидразидовый цикл диметиламинобензилиденового (соед.43), диэтиламинобензилиденового (соед.44), 2-окси-5-бромбензилиденового (соед.46), 2-оксинафтилиденового (соед.52) и р-(5-нитро-2-фурил)акроилидено-вого (соед.53) заместители приводит к утрате противовоспалительной активности.

Таким образом, противовоспалительная активность соединения 13 сопоставима с фармакологическим эффектом диклофенака и анальгина.

Изучение диуретической активности замещенных эфиров пиридил-2тиоуксусной кислоты (соед. 1-21) показало, что большинство веществ оказывают выраженное влияние на функцию почек, увеличивая диурез на 37,6-203,1% (р<0,05). Наибольший диуретический эффект (203,1%; р<0,001) оказало соединение 18, содержащее фурилметильный заместитель. Замена данного радикала на атом хлора (соед. 12), изопропильный (соед.5), сульфамоильный (соед. 16), хлорфе-нильный(соед.13), бутильный (соед.6) и изобутильный (соед.7) заместители приводит к уменьшению диуретической активности с 203,1% до 86,6 % (р<0,05).

Умеренную диуретическую активность проявили замещенные 2-гидразино-хинолина (соед.22-42). Наибольпшй диуретический эффект (155,5%; р<0,05) оказало соединение 30, содержащее 5-нитрофурфурилиденбензилиденовый заместитель, а его замена на 2,4-диметоксибензилиденовый (соед.29), Ы-этил-5-хлор-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед.39), Ы-пропил-2,3-дигидроиндолон-2-илиде-новый (соед.34), 5-метил-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед.37) и Ы-этил-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед.ЗЗ) радикалы приводит к снижению выделительной функции почек у крыс. Введение в молекулу 2-гидразинохинолина N-бензил-2,3-дигидроиндолон-2-илиденового (соед.35), 1М-метил-5-бром-2,3-дигидро-индолон-2-илиденового (соед.40), Н-этил-5-бром-2,3-дигидроиндолон-2-илидено-вого (соед.41) и К-бензил-5-бром-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед.42) заместители приводит к проявлению антидиуретического эффекта этих веществ.

Среди замещенных илиденгидразидов хинолин-2-тиокарбоновых кислот (со-ед.43-54) наибольший мочегонный эффект проявило соединение 53, которое за 4 часа вызывает увеличение диуреза на 123,3% (р<0,001).3амена р-(5-нитро-2-фурил)-акроилиденового (соед.53) заместителя на 2,4-дихлорбензилиденового (соед.51), 2,4-диметоксибензилиденовый (соед.49), 2-метоксибензилиденовый (со-ед.47) и 4-метоксибензилиденовый (соед.48) радикалы приводит к уменьшению диуретической активности. Введение в илиденгидразидовый цикл диметиламино-бензилиденового (соед.43), диэтиламинобензилиденового (соед.44), 2-окси-5бромбензилиденового (соед.46) и 2-оксинафтилиденового (соед.52) заместителей приводит к проявлению антидиуретической активности. Данные вещества уменьшают диурез на 17,6-41,9% (р<0,05).

Таким образом, диуретическая активность соединения 18 в 2,9 раза превосходит мочегонный эффект гипотиазида и сопоставима с действием фуросемида.

Большинство замещенных эфиров пиридил-2-тиоуксусной кислоты (соед. 1 -21) проявили умеренную гипогликемическую активность. В данном ряду наиболее активными были соединения 6 и 7, которые вызывали уменьшение содержания сахара в плазме крови через 6 часов после внутрижелудочного введения в среднем на 38,2% (р<0,05) и 33,9% (р<0,05) соответственно. Введение в молекулу замещенных эфиров пиридил-2-тиоуксусной кислоты вместо бутильного (соед.6), изо-бутильного (соед.7), метиламинового (соед.20), 2-циклопентилметильного (со-ед.17), 2-циклогексильного (соед.8) и этиламинового (соед.21) радикалов приводит к уменьшению сахароснижающего действия.

Среди замещенных 2-гидразинохинолина (соед.22-42) большинство веществ оказали сахароснижающую активность. Выраженный гипогликемический эффект (28,4 %) наблюдали через 6 часов после введения соединения 31. . Замена 2,3-дигидроиндолон-2-илиденового (соед.31) радикала на М-(р-бромэтил)-2,3-ди-гидроиндолон-2-илиденовый (соед.З6), 5-метил-2,3-дигидроиндолон-2-илидено-вый (соед.37) и N бензил-5-бром-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед.42) заместители приводит к уменьшению гипогликемической активности.

Более выраженную гипогликемическую активность проявили большинство илиденгидразидов хинолин-2-тиокарбоновых кислот (соед.43-54), которые через 6 часов после введения вызывали уменьшение уровня сахара в крови относительно исходного содержания в интервале от 10,8 % до 29,5 %. Наибольший гипогликемический эффект оказывало соединение 47, которое через 6 часов после введения вызывало снижение уровня сахара в крови на 29,5 %. Замена в молекуле илиденгидразидов хинолин-2-тиокарбоновых кислот 2-метоксибензилиденового (соед.47) радикала на Р-(5-нитро-2-фурил)акроилиденовый (соед.53), 2-окси-5-бромбензи-лиденовый (соед.46) и 2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед.54) радикалы приводит к уменьшению сахароснижающего эффекта.

Таким образом, гипогликемическая активность соединения 36 сопоставима с действием букарбана и глибенкламида.

Исследования по оценке антибактериальной и фунгицидной активности показали, что большинство замещенных эфиров пиридил-2-тиоуксусной кислоты (соед. 1-21) не подавляет рост золотистого стафилококка, кишечной палочки, палочки брюшного тифа, спор антракоида и дрожжеподобного грибка. Среди изученных веществ в этом ряду наиболее активным было соединение 13, антимикробная активность (МПК = 62,5 мкг/мл) которого проявилась в отношении спор антракоида, что является важным фактором, поскольку антракоид относится к спороносным формам, устойчив к воздействию температуры и способен сохраняться в организме как патогенный микроорганизм, вызывающий поражение внутренних органов человека. Замена хлорфенильного (соед. 13) радикала на атом хлора (соед. 12), бромфенильный (соед. 11), 2-циклопентилметильный (соед. 17), 2-фурилметильный (соед. 18) и бутильный (соед.6) заместители приводит к снижению антимикробной активности.

Замещенные 2-гидразинохинолина (соед.22-42) обладают более выраженной антимикробной активностью по сравнению с замещенными пиримидина. Наибольший антимикробный эффект проявило соединение 30, которое при МПК 32,5250 мкг/мл подавляет рост золотистого стафилококка, кишечной палочки, палочки брюшного тифа, дизентерийной палочки, антракоида, вульгарного протея, возбудителя трихофитии и аспергиллы. Замена в структуре молекулы 2-гидразинохи-нолина 5-нитрофурфурильного (соед. 30) радикала на 2,4-диметоксибензилиде-новый (соед.29), К-этил-5-хлор-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед.39), Nпропил-2,3 -дигидроиндолон-2-илиденовый (соед.3 4), 5-метил-2,3 -дигидроиндо-лон-2-илиденовый (соед.37) и М-этил-2,3-дигидроиндолон-2-илиденовый (соед.ЗЗ) заместители приводит к уменьшению антимикробной активности.

В ряду илиденгидразидов хинолин-2-тиокарбоновых кислот (соед.43-54) выявлено соединение 49, которое задерживает рост бактерий и грибов при МПК 62,5-250 мкг/кг. Замена в гидразидном цикле 2,4-диметоксибензилиденового (со-ед.49) радикала на нитробензилиденовый (соед.50), 4-метоксибензилиденовый (соед.48) и 2,4-дихлорбензилиденовый (соед.51) заместители приводит к снижению антимикробной активности.

Таким образом, соединение 30 по антибактериальной и фунгистатической активности сопоставимо с эталонными препаратами сравнения.

На основании проведенных исследований для доклинического изучения было отобрано активное соединение 18, обладающее диуретической активностью — фу-рилметиловый эфир пиридил-2-тиоуксусной кислоты, условно названное питио-фурилом.

Субстанция питиофурила наработана в условиях лабораторного полуукрупненного синтеза на кафедре неорганической и токсикологической химии Запорожского государственного медицинского университета под руководством доктора фармацевтических наук, профессора А.А. Мартыновского.

Специфическую фармакологическую активность питиофурила изучили согласно методическим рекомендациям по экспериментальному доклиническому исследованию диуретических средств.

Установлено, что питиофурил в дозах 10, 15, 20, 25 и 30 мг/кг увеличивает мочеотделение за 2 часа на 30,9%-147,1% (р<0,05), а за 4 часа - на 55,1% - 213,4% (р<0,05). Эффективная доза (ЕД50) питиофурила, рассчитанная при водной нагрузке, составила 22,5 мг/кг, что по терапевтическому индексу превосходит фуросемид в 3,7 раза. Питиофурил в 3,1 раза превосходит диуретический эффект гипотиазида и сопоставим с мочегонным действием фуросемида.

Исследование влияния однократного внутрижелудочного введения питиофурила в дозе 22,5 мг/кг на суточное потребление воды, диурез, экскрецию креатинина и электролитов показало, что питиофурил вызывает тенденцию к повышению суточного потребления воды, усиливает клубочковую фильтрацию почек на 20,3% (р<0,05), увеличивает спонтанный диурез 225,4% (р<0,001), экскрецию натрия на 43,8% (р<0,05) и калия - на 7,7% (р>0,05).

Гипотиазид увеличивает спонтанный диурез на 90,4% (р<0,05) и клубочковую фильтрацию на 9,2% (р>0,05), а фуросемид — соответственно на 232,5% (р<0,001) и 21,7% (р<0,05). Под действием гипотиазида увеличилась экскреция ионов натрия на 25,9% (р<0,05) и калия - на 22,7% (р<0,05). Под действием фуросемида экскреция натрия усилилась на 50,3% (р<0,05) и калия - на 31,8% (р<0,05).

Таким образом, питиофурил обладает диуретической активностью, по действию превосходит гипотиазид в 2,49 раза и сопоставим с эффектом фуросемида. Преимуществом питиофурила является то, что он выводит ионов калия в 2,9 раза меньше по сравнению с гипотиазидом и в 4,1 раза меньше в сравнении с фуросемидом.

Сопоставительный анализ полученных экспериментальных данных показал, что питиофурил увеличивает водный диурез у белых крыс на 213,6% (р<0,001) и по диуретической активности превосходит гипотиазид в 3,5 раза и сопоставим с действием фуросемида. Под влиянием питиофурила экскреция натрия увеличилась на 38,3% (р<0,05) и калия — на 7,5% (р>0,05). Гипотиазид увеличил экскрецию натрия на 32,5% (р<0,05) и калия на 25,3% (р<0,05), а фуросемид соответственно повысил выведение из организма животных натрия на 47,6% (р<0,05) и калия — на 39,1% (р<0,05). Преимуществом питиофурила является его калийсбере-гающая активность по сравнению с эталонными препаратами гипотиазидом и фуросемидом.

Таким образом, при водной нагрузке питиофурил по диуретической активности превосходит гипотиазид в 3,5 раза и сопоставим с действием фуросемида, а его преимуществом является то, что он в 3,4 и 5,2 раза меньше выводит калий по сравнению с гипотиазидом и фуросемидом соответственно.

Исследование влияния на диурез и экскрецию электролитов показало, что под действием питиофурила диурез увеличился на 230,7% (р<0,001), под влиянием гипотиазида - на 86,4% (р<0,05), а под действием фуросемида - на 241,7% (р<0,001). Экскреция натрия увеличилась под влиянием питиофурила на 36,2% (р<0,05), гипотиазида на 19,4% (р<0,05) и фуросемида на 42,8,9% (р<0,05). Выведение калия питиофурилом усилилось на 6,5% (р>0,05), гипотиазидом - на 19,49% (р<0,05) и фуросемидом на 35,2% (р<0,05).

Таким образом, на фоне солевой нагрузки питиофурил увеличивает диурез в 2,97 раза больше по сравнению с гипотиазидом и сопоставим с действием фуросемида. Преимуществом питиофурила является то, что калий из организма он выводит в 4,2 раза меньше по сравнению с гипотиазидом и в 7,2 раза меньше в сопоставлении с фуросемидом.

При курсовом применении в течение семи дней питиофурил вызвал увеличение спонтанного диуреза на 198,7 - 208,2% (р<0,001), а под действием гипотиазида - на 61,5-70,3% (р<0,05). Экскреция креатинина под действием питиофурила увеличилась на 14,8-18,6% (р<0,05), а под действием гипотиазида — на 4,8-7,4%. Выведение электролитов увеличилось под влиянием питиофурила: натрия на 37,940,5% (р<0,05) и калия - на 4,7-5,8% (р>0,05). Под действием гипотиазида экскреция натрия увеличилось на 25,1-30,9% (р<0,05) и калия — на 14,9-30,8% (р<0,05).

Таким образом, при курсовом применении питиофурил вызывал улучшение фильтрационной функции почек и увеличение диуреза в 2,9 раза больше по сравнению с гипотиазидом. Преимуществом питиофурила является его калийсбере-гающая активность.

Установлено, что питиофурил вызывает уменьшение объема внутрисосудистой жидкости на 27,3% (р<0,05), снижает содержание электролитов: натрия на 19,8% и калия на 6,9%. Гипотиазид уменьшает объем внутрисосудистой жидкости на 9,9% и понижает концентрацию натрия на 14,8% и калия на 10,3%. Под влиянием фуросемида объем внутрисосудистой жидкости уменьшился на 24,4% (р<0,05) и снизилась концентрация натрия на 22,9% (р<0,05) и калия на 17,2% (р<0,05).

Таким образом, питиофурил уменьшает объем внутрисосудистой жидкости и экскрецию электролитов в большей степени, чем гипотиазид и сопоставим с активностью фуросемида.

Исследование влияния питиофурила на количество простагландинов в плазме крови животных с экспериментальными водной и солевой нагрузками проведено с использованием радиоиммунологического метода. Установлено, что содержание простагландинов ПГЕ2 в плазме крови интактных крыс составило 6,22 ммоль/л, а с водной и солевой нагрузками наблюдали тенденцию к повышению их содержания.

Под действием питиофурила количество простагландинов ПГЕ2 в плазме увеличилось на 11,1% (р<0,05), а у крыс с водной и солевой нагрузками - на 13,7% и 12,9% (р<0,05) соответственно.

Гипотиазид вызывал увеличение содержания простагландинов в плазме крови на 8,2%, а у крыс с водной и солевой нагрузками — на 10,8% и 8,8% (р<0,05) достоверного влияния на уровень простагландинов в плазме крови белых крыс. Содержание простагландинов под влиянием фуросемида в плазме крови повысилось на 11,9%, а крыс с водной и солевой нагрузками увеличилось соответственно на 14,8% и 12,3% (р<0,05).

Таким образом, питиофурил у животных вызывает повышение синтеза простагландинов ПГЕ2, которые стимулируют почечный кровоток в сосудистых клубочках нефронов.

Об изменении активности кининогенеза под действием питиофурила судили по содержанию калликреиногена и калликреина в плазме крови, которое определяли энзиматическим методом.

Анализ полученных результатов показал, что питиофурил повышает уровень калликреиногена в плазме крови белых крыс с водной и солевой нагрузками соответственно на 12,1% и 19,2% (Р< 0,05), а уровень калликреина увеличился на 15,6% и 23,1% (Р< 0,05) по сравнению с контролем. Под действием гипотиазида в большинстве опытов наблюдали тенденцию к увеличению калликреиногена и калликреина у белых крыс. Фуросемид после водной и солевой нагрузок повышал содержание калликреиногена в плазме крови соответственно на 12,8% и 19,9% (р < 0,05), а количество калликреина увеличилось на 18,9% и 21,7%.

Таким образом, под действием питиофурила повысилось содержание кини-нов, что является также одним из регуляторов выделительной функции почек. По влиянию на калликреин-кининовую систему питиофурил превосходит гипотиазид и сопоставим с действием фуросемида.

Острая токсичность питиофурила была изучена на белых мышах. Установлено, что ЛД50 питиофурила при внутрибрюшинном введении составляет 1650,0 ± 36,7мг/кг, при подкожном введении — 1845,0 ± 39,5 мг/кг и при пероральном — 2390,0 ± 42,6 мг/кг.

Согласно общепринятой классификации К.К. Сидорова это соединение относится к практически нетоксичным органическим веществам.

Исследование влияния питиофурила на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки показало, что в опытных животных не выявлено повреждений слизистой и симптомов, предшествующих образованию деструкции ткани — инъекции сосудов, сглаженности складок, отека ткани.

В другой серии было изучено возможное ульцерогенное действие порошка-субстанции питиофурила на крысах, голодавших в течение 24 часов. Установлено, что питиофурил в дозе 22,5 и 100 мг/кг не вызывал повреждения слизистой и симптомов, предшествующих деструкции тканей и ослаблял степень повреждения слизистой этиловым спиртом по сравнению с контролем. Ульцерогенное действие питиофурила проявляется лишь в дозе, превышающей ЕД50 в 8,8 раза. В отличие от ацетилсалициловой кислоты питиофурил не потенцирует ульцерогенное действие этилового спирта и не оказывает местнораздражающего действия.

Таким образом, изучение специфической активности нового фармакологического вещества показало, что питиофурил обладает диуретическим и натрийуре-тическим действием за счет уменьшения реабсорбции катионов натрия в канальцах нефронов крыс, улучшения фильтрационной функции почек, увеличения биосинтеза простагландинов 1II Ь2, повышения активности калликреин-кининовой системы и не оказывает ульцерогенного и местнораздражающего действия.

Список литературы диссертационного исследования Ханжин, Владислав Владимирович, 2005 год

1. Беленький,. МЛ. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / M.JI. Беленький. 2-е изд., Л.:Медицина, 1963.- 148 с.

2. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов, В.С.Моисеев, В.КЛепахин // М.: Универсум Паблишинг,1997. — С. 280-283.0

3. Бертрам, Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. / Г.К. Бертрам. Том 1 . Пер. с англ. — М. - СПб.: Бином-Невский Диаклект, 1998.-612 с.

4. Бертрам, Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х тТГ.К. Бертрам. Том 2 . Пер. с англ. - М. - СПб.: Бином-Невский Диаклект, 1998. - 670 с.

5. Берхин, Е.Б. Методы изучения влияния новых химических соединений на функцию почек / Е.Б. Берхин // Хим.-фармац.журн. -1977. -Т.11, № 5. -С. 3-11.

6. Берхин, Е.Б. Фармакология почек и ее физиологические основы./Е.Б.Берхин. — М.: Медицина, 1979. — 336 с.

7. Бехли, А.Ф. Исследование в области производных 4-амино-хинолина и 9-аминоакридина: Автореф, дисс. д-ра хим.наук / АФ. Бехли. — М., 1959. -48 с.

8. Бехли, А.Ф., Химическое строение и паразитоцидная активность 4-аминохинолина /А.Ф. Бехли, К.С. Топчиев // Журн. общей химии. 1948. -Т.18. — Вып. 12. — С.1710 - 1711.

9. Бибикова, Т.И. Лечение ревматизма резохином / Т.И. Бибикова, Я.А. Сигидин // Сов. медицина. — 1983. — № 8. С.22-27.

10. Бибикова, Т.И. Результаты длительного лечения ревматизма резохином /Т.И. Бибикова, Я.А Сигидин // Клин, медицина. —1988. —Т.66. —№ 6. — С.111-116.

11. Бибикова, Т.И. Современные аспекты лечения ревматического кардита/Т.И. Бибикова, Я.А. Сигидин // Вопр. ревматизма. — 1982. — № 3. — С.54-61.

12. Буйзар, А.Х. Антиэкссудативная активность замещенных эфиров пиридил-2-тиоуксусной кислоты / АХ. Буйзар, В.В. Ханжин, Б.А Самура// Лекарства-человеку. Материалы научн.-практ.конф. Т. 16, №1, Харьков. -2001.- С. 137.

13. Бурди, О.З. О биологической активности производных 4-амино-2,3-триме-тиленхинолина: Автореф.дисс. .канд.мед.наук / О.З. Бурди. Пермь, 1979. -24 с.

14. Бурлакова, Е.Б. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты / Е.Б. Бурлакова ,Н.Г. Храпова // Успехи химии . — 1995. — Т.62, № 9. С.1540-1658.

15. Виноградов, А.В. Мочегонные средства в клинике внутренних болезней./ А.В. Виноградов. М.: Медицина, 1989.-148 с.

16. Вихерт, А.М. Ренин-ангиотензиновая система в условиях изменения синтеза простагландинов / А.М. Вихерт, Р.Н. Соколова, В.Н. Волков // -Бюлл.экспер. биол. 1986. - № 9. - С. 1034-1036.

17. Гаврилов, O.K. Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови / O.K. Гаврилов, Б.Ф. Кавешликова. — М.: Медицина. — 1981. — 144с.

18. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ /В.В. Гацура.— М.: Медицина,-1974.-143 с.

19. Глезер, Г.А. Диуретики. Руководство для врачей / Г.А. Глезер. — М.: Интербук-бизнес, 1993. 352 с.

20. Глезер, Г.А. Побочные эффекты терапии гипотиазидом при артериальной гипертонии / Г.А. Глезер, А.М. Левинзон, Л.П. Курилова // Клин.мед. — 1985. — Т.63, № 2. С.69-73.

21. Глезер, Г.А. О необходимости компенсации потери калия при терапии мочегонными средствами / Г.А. Глезер, А.М. Левинзон // Клин.мед. — 1989. Т.67,№6. - С.21-26.

22. Глезер, М.Г. Справочник по фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний / М.Г. Глезер, Г.А. Глезер . — М.: Авиценна, ЮНИТИ, 1996. — 204с.

23. Глушков, Р.Г., Современные тенденции развития поиска и создания новых лекарственных средств / Р.Г. Глушков, М.Д. Машковский //Хим.-фармац. Журн 1990. - Т.24. - №7. - С.4-10.

24. Голендер, В.Е. Вычислительные методы конструирования лекарств/В.Е. Голендер, А.Б. Розенблит. — Рига: Зинатне, 1988. — 231 с.

25. Государственная фармакопея СССР. 10-е изд. М.: Медицина, 1968.—1069 с.

26. Гринев, А.Н. Новые данные о противовирусной активности гетероциклических соединений / А.Н. Гринев // Хим.-фармац.журн. — 1983. — Т.17, №5. С.5-10.

27. Гуцуляк, Б.М. Соли хинолиния как биологически активные вещества / Б.М. Гуцуляк//Успехи химии. 1992. - Т.61, №2. - С.346-374.

28. Гюльбудагян, JI.B. Синтез замещенных 2-метил-3-(3-хлоркротил)- и 3-(3-оксобутил)-4-тиохинолинов / JI.B. Гюльбудагян, В.Н. Хьюнг, В.Г. Дургарян //Арм.хим. журн. 1976. - Т.29, № 7. - С.629-631.

29. Данн,М.Дж. Почечная эндокринология . Пер. с анг. / Дж.М. Данн. — М.: Медицина, 1987. 481с.

30. Данн, М.Дж. Простагландины почки . Современная нефропатология:Пер.с анг. / М. Дан;Под ред. С.Клар, С.Массри. — М.:Медицина,1984. — 242с.

31. Джеймс, А.Шейман Патофизиология почки. Пер. с анг.-2-е изд., испр.-М./А.Ш. Джеймс. СПб.: «Издательство БИНОМ»- «Невский Диалект», 1999.-206 с.

32. Дюмаев, К.М. З-Оксипиридины — новый класс психотропных средств / К.М. Дюмаев, Т.А. Воронин, Л.Д. Смирнов // Вестн. АМН СССР. 1984. - № 11.- С. 3-7.

33. Дюмаев, К.М. Психотропная активность производных 3-оксипиридина / К.М. Дюмаев, Т.А. Воронин, Л.Д.Смирнов // Вестн.АМН СССР. 1993. — № 12. — С.13-17.

34. Западнюк, М.П.Лабораторные животные.Использование в эксперименте/ M.IL Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария. Киев: Высшая школа, 1983. — 378 с.

35. Изучение физико-химических и биологических свойств тио- и гидразинозамещенных пиридина и его конденсированных систем /

36. А.А.Мартыновский, Л.А.Омельянчик, Н.Н.Маловичко и др. // Областная науч.практич. конференция, посвященная 275-летию со дня рождения М.В. Ломоносова. — Запорожье, 1986. — С.44.

37. К методике определения среднесмертельных доз и концентраций химических веществ/Б.М. Штабский, М.И. Гжегоцкий, М.Д. Гжегоцкий и др.// Санитария и гигиена. — 1980. — № 10. — С. 49-51.

38. Карагуян, К.Г. Изучение перекисного окисления и антиокислительной активности липидов / К.Г. Карагуян // Вопр. Мед. химии. — 1978. — № 1. — С.73-76.

39. Касатикова, Л.А. Делагил при лечении вялотекущего ревмокардита / Л.А. Касатикова // Вопр. ревматизма. — 1967. — №1 С.35-38.

40. Козюк, П.М. О механизме действия делагила при лямблиозе / П.М. Козюк// Кишечные инфекции. 1986. - С.202-203.

41. Колб, В.Н. Справочник по клинической химии / В.Н. Колб^1 В.С1 Камышников. — Минск: Беларусь. — 1992. — 370с.

42. Компьютерное моделирование потенциальных лекарственных средств на примере ингибиторов алкогольдегидрогеназы человека / В.Г. Туманян, Д.А. Кузнецов, А.С. Куценко // V Российский национальный конгресс( 2125 апреля 1998 г.,г.Москва). М. - 1998. - С. 627.

43. Компьютерная оценка свойств химических соединений с использованием неполной химической информации / Д.А. Филимонов // V Российский национальный конгресс (21 25 апреля 1998г.,г.Москва). — М. — 1998. -С.629

44. Кузьмин, О.Б. Взаимодействие диуретиков с простагландиновой системой почек / О.Б. Кузьмин // Фармакол. и токсикол. — 1988. — №1. С.100-104.

45. Лабораторные животные: Разведение, содержание, использование в эксперименте / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захарня, Б.В. Западнюк. — Киев: Вища школа, 1983. — 383 с.

46. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. / В.В. Меньшиков, А.И. Денекторская, Р.П. Золотницкая и др. ; Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Медицина. — 1987. — 368 с.

47. Лебедев, А.А. Новые представления о функции нефрона и о механизмах действия диуретиков / А.А. Лебедев // Фармакол.и токсикол. — 1996.— № 2.- С.8-13.

48. Лебедев, А.А. Клиническая фармакология диуретиков/ А.А. Лебедев, А.В. Дубишев. Куйбышев, КМН, 1995. - 386 с.

49. Левинзон, А.М. Гемодинамические механизмы гипотензивного действия гипотиазида и оксодолина / А.М. Левинзон, Г.А. Глезер //Клин.мед. — 1992.- Т.70, № 4. С.36-40.

50. Лифшиц, В.М. Медицинские лабораторные анализы. Справочник / В.М. Лившиц, В.И. Сидельникова. — М.:«Триада-Х», 2000. — 312 с.

51. Лоуренс, Д.Р. Клиническая фармакология: В 2-х т. / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт. — М.: Медицина. 1991 — 477с.

52. Магидсон, О.Ю. Синтез противомалярийных препаратов: Основные направления работ ВНИХФИ. Обзор деятельности за 1920-1957 гг. / О.Ю. Магидсон. М.: Наука, 1959. - 356 с.

53. Мартыновский, А.А. Синтез, физико-химические свойства, биологическая активность в ряду тио- , гидразинопроизводных пиридина и его конденсированных систем: Автореф.дисс. . д-ра фармац.наук / А.А. Мартыновский. — Харьков, 1989. 46 с.

54. Машковский, М.Д. Лекарственные средства . Пособие по фармакотерапии для врачей. В 2-х т. 10-е изд., стер / М.Д. Машковский. М.: Медицина, 1984. - T.I. - 624 с. - Т.2. - 575 с.

55. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. — 14-е изд., перераб., испр. и доп. / М.Д. Машковский. М.: ООО «Новая Волна», 2000. -540 с.

56. Мерсон, А.К. Ренальные механизмы натрийуретического действия отечественного фуросемида / А.К. Мерсон, Г.И. Абсава, В.Д. Громенков// Клин.мед. 1995. - Т.73, № 11. - С. 92-96.

57. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ, предлагаемых в качестве нестероидных противовоспалительных средств / С.М. Дроговоз, Н.А. Мохорт, И.А. Зупанец и др. Киев: ФК МЗ Украины, 1994. — 46 с.

58. Мусил, Я. Основы биохимии патологических процессов: Пер. с англ./ Я. Мусил. М.: Медицина, 1985 - 432 с.

59. Наточкин, Ю.В. Основы физиологии почек / Ю.В. Наточкин // В кн. Диурез и диуретики. Л.: Медицина, 1982. - С. 116-120.

60. Некоторые принципы лечения больных гипертонической болезнью диуретиками // Кардиология. — 1993. — Т.ЗЗ. № 12. - С. 18-23.

61. Нестеров,А.И. Факторы иммунодепрессивного действия противомалярийных средств / А.И. Нестеров //Вопр. ревматизма. — 1991.- №2.- С. 11-17.

62. Нефрология: Руководство для врачей. В 2-х томах / Под ред. И.Е.Тареевой.- РАМН.-М.: Медицина 1995.-Т.1.-496 е., Т.2.-416 с.

63. Нижний, С.В. Скрининг физиологически активных соединений / С.В. Нижний, КВ. Дмитриева. М.: Медицина, 1985. - 160 с.

64. Новые аспекты в развитии и стандартизации метода определения простагландинов в биологических жидкостях и тканях / В.Д. Помойнецкий , А.А. Некрасова, В.Н. Косых, Г.А. Газарян // Вопр.мед.химии. — 1979. — № 5. — С. 636-641.

65. Пасхина, Т.С. Калликреин плазмы крови — новые функции / Т.С. Пасхина// Биохимия. 1976. - Т.41,№8. - С. 1347.

66. Пасхина, Т.С. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях / Т.С. Пасхина, А.В. Кринская// Вопр.мед.химии. 1974. — Т.20, №6. - С.660-663.

67. Першин,Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии: Практ.руководство / Г.Н.Першин. — М. — 1971. — 537 с.

68. Подход к прогнозированию острой токсичности химических соединений / Л.А. Тюрина, Т.С. Соломинова, С.А. Кирлан // V Российский национальный конгресс(21-25 апреля 1998г.,г.Москва). — М. — 1998. -С 628.

69. Преображенский, Н.А. Химия органических лекарственных веществ / Н.А. Преображенский, Э.И. Генкин. М.: Госхимиздат. - 1953. - 132 с.

70. Прогнозирование физиологической активности химических соединений с использованием методов молекулярной динамики / К.В. Шайтан // V Российский национальный конгресс ( 21-25 апреля 1998г.,г. Москва ). — М. — 1998. -С.636.

71. Простой специальный скрининг новых химических веществ: Метод. Рекомендации / Под ред. Ф.П. Тринуса. — Киев, 1985. — 26 с.

72. Противоопухолевая активность нитрофурилвинил- и бутадиенилхинолина /А.А. Зидерманс, АЖ. Дауварте, И.М. Кравченко и др. //Фармакол и токсикол. 1990. - Т.53, № 6. - С.711-715.

73. Раевский, К.С. Фармакология нейролептиков / К.С. Раевский. — М. :Медицина,1976. 276 с.

74. Раевский, О.А. Моделирование связи структура-активность. Системный физико-химический подход к конструированию биологически активных веществ / О.А. Раевский // Хим.-фармац. журн. — 1990. — №1. — С.43-46.

75. Райцис, А.В. Ускоренное определение сахара в крови и спинномозговой жидкости толуидиновым методом / А.В. Райцис, А.О. Устинова // Лаб.дело. 1985.- №1.- С. 33-35.

76. Ратнер, М.Я. Клиническая оценка некоторых механизмов действия лазикса при диффузных поражениях почек / М.Я. Ратнер, Н.А. Томилина, Л.С. Бирюкова // Клин.мед. 1989. - Т.67, № 8. - С. 24-29.

77. РЛС — аптекарь. Издание третье, переработанное и дополненное. / Под ред. Ю.Ф.Крылова. М.: «РЛС-2001», 2001 1584 с.

78. РЛС-Энциклопедия лекарств. Издание восьмое, переработанное и дополненное. / Под ред. Ю.Ф.Крылова. М.: «РЛС-2001», 2000 1504 с.

79. Розенблит, А.В. Логико-комбинированные методы в конструировании лекарств / АВ. Розенблит, В.Е. Голендер . — Рига: Зинатне, 1983. — 352 с.

80. Сапегин, А.Е. Моделирование связи структура-активность. Алгоритм построения классомных моделей прогноза биологической активности / АЕ. Сапегин, О.А. Раевский // Хим.-фармац.-журн. — 1990. №1. -С.46-48.

81. Сведения о регуляторных механизмах функции почек / И.В.Киреев, И.Б. Самура, А.В. Гай и др. // Лекарства-человеку. 2002. - Т.17,№1. - С.37-39.

82. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ: Монография / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский, В.И. Петров. Волгоград: Издательство «Семь ветров», 1999. - 640 с.

83. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Л.Н. Сернов,

84. B.В. Гацура. М., 2000. - 352 с.

85. Серов, В.В. Воспаление. Руководство для врачей /В.В Серов,B.C. Пауков. — М.: Медицина, 1995. 640 с.

86. Сидоренко, Б.А. Диуретики в лечении недостаточности кровообращения / Б.А. Сидоренко // Кардиология. 1986. - Т. 16, № 8. — С. 140-150.

87. Сидоров, К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К.К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических, веществ. — М.: Медицина, 1973.— Вып. 13. — С. 47-60.

88. Синтез 2-(арил)гетерил хинолин-4-карбоновых кислот и их противовирусная активность / Р.С. Беленькая, Е.И. Борько, М.Н. Земцева и др.//Хим.-фармац. журн. 1991. - Т.25,№3. -С.29-35.

89. Синтез и биологическая активность некоторых 5-гетерилмеркапто-1,2,4-триазолов / Е.Г. Кньпп, И.А. Мазур, Н.Н. Савенкова и др. /Хим.-фармац. журн. -1993. Т.27, № 7. - C.798-80I.

90. Синтез и противомикробная активность нитрофурилбутадие-нилхинолинов /Н.М.Сухова, М.Ю.Лидак, Л.В.Крузметра, АЛ.Зиле //Хим.-фармац. журн. 1982. - Т.16, №1. — С.55-58.

91. Синтез и противомикробная активность нитрофурилбутадиенилхинолинов / Н.М.Сухова, М.Ю.Лидак, Л.В.Крузметра, А.Я.Зиле // Хим.-фармац.журн,-1982. Т.16, №1. - С.55-58.

92. Синтез, исследование строения и противосудорожное действие оптически активных 1 -ф енилэтил ам идов 1-11-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоно-вых кислот / ИВ.Украинец, С.Г.Таран, Н.В.Лиханова и др. // Хим.гетеро-цикл. соедин. 2000. - № 1. - С.55-63.

93. Смирнов, Л. Д. Зависимость между химическим строением и противосудорожным действием производных 3-оксипи-ридина / Л.Д. Смирнов, А.И. Алиеев //Фармакол. и токсикол. -1986 — Т.49, №6. — С.27-31.

94. Смирнов, Л. Д. Зависимость между химическим строением и противосудорожным действием производных 3-оксипиридина / Л.Д. Смирнов, А.И.Алиев // Фармакол. и токсикол. — 1986. Т.49, №6. -С.21-31.

95. Современные данные о механизмах мочеобразования и их фармакотера-певтической коррекции / Б.А. Самура, Ю.Ф. Крылов, А.В. Гай и др. //Ле-карства-человеку. Международ.сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лек.средств.-М.: 1998.-Т.7. С. 213-229.

96. Соколов, С.Я.Справочник по лекарственным растениям (Фитотерапия) / Соколов, И.П. Замотаев. X.: Основа, 1993. - 447 с.

97. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / И.С. Чекман, А.П. Пелещук, О.А. Пятак и др. Киев: Здоров'я, 1987. - 736 с.

98. Справочник по микробиологически™ и вирусологическим методам / М.О.Бригер, Е.А.Ведьмина, В.В.Володавец и др.; Под ред.М.О. Бригера. — 3-е изд., перераб. и доп. М.:Медицина, 1992. — 462 с.

99. Сухова, Н.М. Синтез, строение и свойства физиологически активных хинолиновых, гидразиновых и углеводсодержащих производных фурана: Автореф. диссд-ра фармац. наук / ЕМ. Сухова. Харьков, 1988. - 44 с.

100. Тареева, НЕ. Нефрология: Руководство для врачей. В 2-х томах / И.Е. Тареева. М.: Медицина, 1995. — Т.1. — 541с.

101. Тиклеева, У.М. Антиоксидантная (противогипоксическая) активность производных 3-окси-пиридина / У.М. Тиклеева, Т.А. Воронин, В.И. Кузьмин//Фармакол. и токсикол. 1987. — Т.50, №1. — С.74-77.

102. Тиклеева, У.М. Экспериментальное исследование противогипоксической и антиоксидантной активности гетероциклических производных 3-оксипиридина / У.М. Тиклеева, Т.А. Воронин, В.И. Кузьмин // Фармакол. и токсткол. 1989. - Т.52, №2, - С.79-83.

103. Ткачева, Г. А. Радиоиммунохимические методы исследования / Г.А.Ткачева, М.И. Балаболкина, И.П. Ларычева. — М.: Медицина, 1983. — 192 с.

104. Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ /Под ред. Арзамасцева Е.В. Управление по внедрению нов. лек. средств и мед. техники, ФК МЗ СССР. -М., 1985.- 19 с.

105. Тринус,Ф.П. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ / Ф.П. Тринус. М.: ФК МЗ СССР, 1983. -11с.

106. Тринус, Ф.П. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств: Метод, реком / Ф.П. Тринус. Киев, 1974. - 27 с.

107. Тринус, Ф.П. Фармакотералевтический справочник / Ф.П. Тринус. Киев: Здоров'я. - 1992. - С. 71-72.

108. Урология: Учебник / Н.А. Лопаткин, А.Ф. Даренков, В.Г. Горюнов и др. — М.:Медицина, 1995. -С. 178-271.

109. Ханжин, В.В. Взаимодействие замещенных пиридина с этаминал-натрием /

110. B.В. Ханжин, В.В. Бышенко // Лекарства-человеку. — 2002. — Т. 17, №1. —1. C.31-32.

111. Ханжин, В.В. Диуретическая активность производных пиридина / В.В. Ханжин // Лекарства человеку . Материалы научн.-практ.конф. — Харьков, 2001. - Т.16, №1. - С.376-378.

112. Ханжин, В.В. Изучение гипогликемической активности в ряду замещенных пиридина и хинолина / В.В.Ханжин,Э.Л. Тарасявичус // Лекарства -человеку 2002. Т. 17, №2. - С.272-277.

113. Ханжин, В.В. Изучение противосудорожной активности замещенных хинолина / В.В. Ханжин, Л.А. Мостипака // Лекарства человеку. — Материалы научн.-практ.конф. — Харьков. — 2002. — Т. 17, №1. — С.265-267.

114. Ханжин, В.В. Изучение противосудорожной активности производных пиридина / В.В.Ханжин // Лекарства — человеку .-2001.-Т. 15, №1. — С.29-31.

115. Ханжин, В.В. Исследование взаимодействия замещенных хинолина с барбитурутами / В.В.Ханжин, Е.А. Повиляева // Лекарства человеку 2002. -Т. 17, №2. — С.268-272.

116. Ханжин, В.В. Структурно-фармакологический анализ общего действия замещенных пиридина и хинолина / В.В. Ханжин // Лекарства-человеку. Материалы научн.-практ.конф. — Т.16, №2, Харьков. — 2001.— С. 263-265.

117. Хорунжая, Л.В.Применение антикалийуретиче-ского диуретика амилорида у больных с хронической сердечной недоста-точностью / Л.В. Хорунжая, К.А. Мерзков, А.Н. Цой // Кардиология. 1989. - Т. 23, № 3. - С. 98-102.

118. Чернух, А.М. О регуляторной и патогенетической роли калликреин-кининовой системы в организме / А.М. Чернух, О.В. Гомазков // Патология, физиология и эксперим. терапия. 1989. — №1. — С.5-11.

119. Эльдерфильд, Р. Хинолины . Гетероциклические соединения / Под ред. Р.Эльдерфильда. М.: Иностр. лит., 1975. — Т.4. -С.8-242.

120. Abdallah, J.G. Loop diuretic infusion increases thiazide-sensitive Na(+)/Cl(-)-cotransporter abundance: role of aldosterone / J.G. Abdallah, R.W. Schrier, C. Edelstein // J. Am. Soc. Nephrol. — 2001. -N 7. — P. 1335-1341.

121. Albert, A. The influence of chemical constitution on antibacterial activity. Pt.6. The bacterial action of 8-hydroxyquinoline (oxine) Fe 2+, Fe 3+, Cu 2+ / A. Albert, M. Giston, S. Rubbo // Brit. J. Exper. Pathd. 1953 - Vol.34, № 2. -P.l 19-130.

122. Baibey, H.E.The use TLC .profiles in studies on ptelea (Rutaceae) / H.E. Baiber, J.D.Mooken, V.L. Bailey //Herbahung.- 1991. Vol.30,№2-3.- P.49-54.

123. Bertucci, C. Reversible binding of ethacrynic acid to human serum albumin: difference circular dichroism study / C. Bertucci, B. Nanni, P. Salvadori // Chirality. 1999. - Vol. 11, N 1. - P. 33-38.

124. Beyers, H. Structure-solubility relationship and thermal decomposition of fiirosemide / H. Beyers, S.F. Malan, J.G. Watt // Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. -N10.-P. 1077-1083.

125. Bian, L. Distinguishing cochlear pathophysiology in 4-aminopyridine and fiirosemide treated ears using a nonlinear systems identification technique / L. Bian, M.E. Chertoff// J. Acoust. Soc. Am. 2001. - Feb. - N 2. - P. 671-685.

126. Blose, G. Torsemide: A pyridine — sulfonylurea loop diuretic / G. Blose, K. Adams, G. Patterson // Ann. Pharmacother-1995. Vol. 29, N 4. - P.396-402.

127. Bonnet, U Ethacrynic acid: effects on postsynaptic GABA responses and electric activity of С A3 neurones / U. Bonnet, M. Gaspar, D.Bingmann // Neuroreport. — 1996. N 18. - P. 2983-2987.

128. Brion, L.P. Furosemide for symptomatic patent ductus arteriosus in indomethacin-treated infants / L.P. Brion, D.E. Campbell // The Cochrane Libraiy.-2001. N2.-P.7-14.

129. Brown, C.W.Thiazide diuretics induce cutaneous lupus-like adverse reaction / C.W. Broun, G.S. Deng // J. Toxicol.-Clin.Toxicol- 1995. Vol. 33, N 6. - P. 729-733.

130. Buchmann, G. Uber 5-brom-8-alkylmercapto-chinoline / G.Buchmann, R. Schmuck // Wiss. Z. Techn. Hochschule Chem. Leune. — Mereburg. — 1965. Bd. 28, №3-4.- P. 141-156.

131. Carrageenan-induced human platelet activation is phospholipase C-dependent / M.Hatmi, J.Randon, A.Faili, B.B.Vargaftig // The 8-th IntConference of Prostaglandins and related compoundes ( Montreal, Canada, July 26-31, 1992). — Montreal, 1992. P.64.

132. Ciacoa, C.P. Diuretics, hypochloremia, and outcome in bronchopulmonary dysplasia patients / C.P. Ciacoa, R. Pineda // Dev. Pharmacol. Ther. — 1991. — №4.- P. 212-220.

133. Clive, D.M. Renal syndromes associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs / D.M. Clive, J.S Stoff // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 310.-P.563-572.

134. Cobren, H. Comparison of metronidasole and chloroquine for the treatment of amoebic liver abcess. A Controlled trial / H. Cobren, S. Reynold // Gastroenterology.- 1985.- Vol.79,№ 1.-P. 35-41.

135. Cohen, N.D. Estimation of the probability for exceeding a threshold concentration of furosemide at various intervals after intravenous administration in horses / N.D. Cohen, K.K. Chu, S.D.Staley // Am. J. Vet. Res. 2001. - N 3. -P. 320-325.

136. Cornfield, C. Bull. World Health Org / C. Cornfield, R.Rozman // 1974. -Vol.50. - P.203.

137. Colline, H.O. Prostaglandins and aspirin / H.O.Colline // Nature. 1991. - Vol. 32. N 1. — P.17-19.

138. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis / D. Ward, E.Veys, G.Bowdler et al.//Clin.Rheumatol.-1995.-Vol.l4,N6.-P. 656-662.

139. Corboz, M.R. Differential effects of furosemide on porcine bronchial arterial and airway smooth muscle / M.R. Corboz, S.T. Ballard, H.Gao // J. Appl. Physiol. -2000.-N4.-P. 1360-1364.

140. Costa, M.A., Effects of Lrarginine and furosemide on blood pressure and renal function in volume-expanded rats / M.A. Costa, M. Marchetti // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001. - N 7. - P. 528-532.

141. De Carvalho, J.G.R. Hemodynamic correlates of prolonged thiazide therapy: comparison responders and nonresponders / J.G.R. De Carvalho, F.G. Dunn // Clin.Pharmacol.Ther. 1987. - Vol. 32, N 6. - P. 875-880.

142. De Carvalho, J.G.R., Spironolacton and triamterene in volume-dependent essential hypertension / J.G.R. De Carvalho, A.C. Emery, E.D. Frohlich // Clin.Pharmacol.Ther. 1980. - Vol. 27, N 1. - P. 53-56.

143. Decaux, G. Long-term treatment of patients with inappropriate secretion of antidiuretic hormone by the vasopressin receptor antagonist conivaptan, urea, or furosemide / G. Decaux // Am. J. Med. 2001. -N 7. - P. 582-584.

144. Derivati at 8-hydroxychinolinelcu actiune pesticida / N. Barbulescu, C. Culic, M. Chila at al. // Rev.Chim. — 1984.- №1.- P.15-23.

145. Dircs, J.H. Diuretics physiology, pharmacology and clinical use / J.H. Dircs, R.A.L. Sutton. Philadelphia: W.B.Saunders сотр. 1986. — 396 p.

146. Effects of diuretic drugs on creatinine clearance determination / N.Lam, G.Kuk, K. Franson et al. // Therap. Dr. Monitor. 1995. - Vol. 17, N 2. - P. 142-144.

147. Effects of sulindac and ibuprofen in with chronic glomerular disease: evidence for the dependence of renal function on prostacyclin / G. Ciabattoni, G.A.Cinot-ti, A. Pieruccietal.// N.Engl. J.Med.- 1984. Vol. 310. - P. 279-283.

148. Farnewa, C. Use of chloroguine in Shock / C. Farneva, W. Noble, M. Larvex // Cand.Anaesth.Soc. J.-1975 Vol.22, N 6. - P.687-695.

149. Fasurumi, K.Pharmacological investigations of the new antibacteural agent / K. Fasurumi, ICKynki // Arseum.- Forsch. Drug. Res. — 1992. Bd. 46, N 12. -P. 1796.

150. Fazio, M. Haemoconcentration, shear-stress increase and carotid artery diameter regulation after furosemide administration in older hypertensives / M. Fazio, M.Bardelli, F. Cominoto // Exp. Gerontol. 2001. - N 3. - P. 571-581.

151. Fowler, S. Torsemide: a new loop diuretic / K. Murray // Amer.J.Health-Syst.Phaim. 1995. - Vol.52, N 16. - P. 1771-1780.

152. Freadman, A. Antimalarials and rheumatoid arthrites / A. Fredman // Lancet. -1986.- №2.- P.431.

153. Fujita, T. Involvement of the renal kallikrein-kinin system in fiirosemide-induced natriuresis in rats / T. Fujita, Y. Kumagai //Jpn.J.Pharmacol-2000.-N2.-P. 133-139.

154. Gamba, G. Molecular structure of luminal diuretic receptors / G. Gamba // Revis. Investig. Clin. 1995. - Vol. 47, N 3. - P. 568-571.

155. Gastric anthiulcer and cytoprotective prop erties of 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-thiazolidine-4-one in rat experimental ulcers / Matsuo Y., Kuwajama H., Itoh H. et al. //Arzneim.-Forsch. 1986. - Vol. 46, N 4. - P. 607-611.

156. Gifford, R.W.The role of diuretics in the treamterent of hypertension / R.W. Gifford // AmerJ. Med. 1988. - Vol. 77. N 7. - P. 1021-106.

157. Goldman, M. Autoimmune glomerulonephritis: new concepts and therapeutic perspectives/M. Goldman//Rev.Med.Brus. 1988. - Now. Spec.-P. 71-78.

158. Gombar, V. Structure-activity relationship studies of antiviral N-quinolin-4-yl-N-benzylidenehydrazine derivatives by discriminant analysis / V. Gombar // Arzneim.- Forsch. — 1985.- Vol.35|№ 11.- P.1633-1656.

159. Gomes, C.F., Relacion cerantitativa estructura-actividad en algunos derivados de quinoleina / C.F. Gomes, MJ. Yunta // Farmaco. Ed.Sci. — 1985 № 8. — P.555-564.

160. Granulomatous interstinal nephritis associated with hydrochlorothiazide / amiloride / R. Enriguez, G.Cabernelo, C. Gonzalez et al. // Amer. J. Nephrol. -1995. Vol. 15, N 3. - P. 270-273.

161. Gund, P. A model for the prostaglandin synthetase cyclooxydenation sife and its inhibition by anti-inflammatory aryl acetic acids / P. Gund, T.V.Shen // J.Med.Chem. -1997. -Vol.20. P.l 146-1152.

162. Hambleton, P. Differential drug action on oedema formation and leukocyte accumulation in rat immunological inflammation / P. Hambleton, S. McMahon // Br.J. Pharmacol. 1989. - Vol. 96. - P. 171-176.

163. Hollifield, J.W. Thiazide diuretics, hypokalemia and cardiac arrhythmias / J.W. Hollifield, P.E. Slaton // Acta. Med. Scand. 1994. N 4. - P. 122-143.

164. Holtzman, M.J. Arachidonic acid metabolism / M.J. Holtzman // Am. Rev.Respir.Dis.-1991.-Vol.143. P. 188-203.

165. Homsy, W. Furosemide dynamics in conscious rabbits: Modulation by angiotensin II / W. Homsy, S. Marlean, P. Dusouich // Cardiovascul. Dr. Therapy. 1995. - Vol. 9, N 2. - P. 311-317.

166. Hoshijama, J. Effect of prostaglandin E on the diabetic neurophathy / J. Hoshijama, K. Kamado, Sh. Jufita // J.Jap.Diabet.Soc. 1996. - Vol 29. - 1. - P. 84-87.

167. Imamura, T.T. Guinea pig plasma kallikrein as vasoular permeability eakanument factor / T.T. Imamura, T. Vamamoto, T. Kambara // J.Phatd. — 0.1994.-Vol. 15,N2.-P. 92-102.

168. Influence of meloxicame on fiirosemide pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers / F. Muller, R. Schall, A. Devaal et aL // Europ.J. Clin. Phamiacol. 1995.- Vol. 48, N 3-4. - P. 247-251.

169. JafFe, B.M. Radioimmunoassay mesurement of prostaglandin E, A and F in human plasma / B.M. Jaffe, H.R. Bernham, C.W. Parker // J.Clin.Invest 1973. - VoL52. - P.398-405.

170. Kaplan, N.M. The clical use of diuretics in the treatment of hypertension / N.M. Kaplan //Clin.exp.Hypert. 1983. - Vol. 5, N 2. - P. 167-176.

171. Kawaguchi, A. Furosemide-probenecid interaction as a laboratory exercise for undergraduate education in clinical pharmacology / A. Kawaguchi, K. Sugimoto, M. Ohmori // Clin. Pharmacol. Ther. 2001. - N 4. - P. 232-237.

172. King, H. Antiplasmodial action and chemical constitution. Pt. 5. Carbinolamines derived from 6-methoxyquinoline / H. King, S. Work // J.Chem.Soc. — 1990. — №6.- P.1307-1311.

173. Knauf, H. Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide and fiirosemide, alone and in combination in chronic renal failure / H. Knau£ E. Mutschler // J. Cardiovascul. Pharmacol. 1995. - Vol. 26, N 3. - P. 394-400.

174. Knox, J. Prophylactic use of chlorequine to prevent skin cancer / J. Knox, R.

175. Freeman//Arch. Derm. 1983.- Vol.107, № 3.-0. P.315-322.

176. Ku, E.C. Prostaglandin E: a porencial mediator of inflammatory respokse / E.C. Ku, J.M. Wasvary, W.D. Cach // Biochem.Pharmacol. 1995. - Vol.44, N 9. -P. 641-645.

177. Kulkami, A.P. Lipoxygenase-another pathway for glutathione conjugation of xenobiotics: A study with human term placental lipoxygenase and ethacrynic acid / A.P. Kulkarni, M. Sajan // Arch. Biochem. Biophys. 1999. - Vol - 371, N 2. - P. 220-227.

178. Lafle, B.M. Radioimmunoassy mesurement of prostaglandin E. A, and F in plasma / B.M. Lafle, H.R. Bernham, C.W. Parker // J.Clin.Invest. 1993. - P. 398-405.

179. Lands, W.E. Prostaglangins and arachidonate metabolities / W.E. Lands, W.E. Smith // Methods in Enzymology. 1986. - Vol. 86. - P. 754-766.

180. Levine, L. Arachidonate metabolism in immunologic systema /L. Levine // Ed.: Karger: New York. 1988.- P. 1-207.

181. Lewis, P.J. Deterioretion of glucose tolerance in hypertensive patients on prolonged diuretic treatment / P.J. Lewis, E.M. Kohner, A Petrie // Lancet. — 1976. Vol. 1, N 7959. - P. 564-566.

182. Lund-Johansen, P. Hemodynamic changes in long-term diuretic therapy of essent ial hypertension/P.Lund-Johansen // Acta med. Scand. — 1989. — Vol. 187, N 6. — p.509-518.

183. Mann, B. Furosemide stimulates macula densa cyclooxygenase-2 expression in rats / B. Mann, A. Hartner, B.L. Jensen // Kidney Int. 2001. -N 1. - P. 62-68.

184. Marrasi-Uberti,E. The experimental gastric ulcer from histamin in guinea-pigs. Rept. П. Methodology for biologically controlling the anti-ulcer activity of drugs / E. Marrasi-Uberti, C. Turba // Med. Exptl. 1961. - Vol. 5, N 1. - P. 9-14.

185. Mecheshey,E. The metabolism of chloroquine in man during and after repeated oral dosage / E. Mecheshey, M. Fasco, W. Banks // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1967. Vol. 158, № 2. - P. 323-331.

186. Merino,A- Na(+):K(+):ATPase mRNA expression in the kidney during adaptation to sodium intake and fiirosemide treatment / A. Merino, G. Moreno, A. Mercado // Arch. Med. Res. 2000. - N 5. - P. 486-492

187. Messerli,F.H. Diuretics as antihypertensive agents. Hypertensive cardiovasculsr disease: pathophisiology and treatment / F.H. Messerli, E.D. Frohlich // Marnilius NiJhoff Publishers, 1989. P. 708-741.

188. Morgan,D.B. Occasional review: Hypokalemia and diuretics and analysis of publications / D.B. Morgan, C. Davidson // BritMed.J. 1980. - Vol. 280, N 6218.-P. 905-908.

189. Motz, C. Changes in zinc status and some side effects on longterm diurethic therapy in grawing rats / C. Motz, H. Roth, M. Kirchgessner // Nrac. Elemen-Electrolyt. 1995. - Vol. 12, N 2. - P. 55-61.

190. Muhlen, B.V. Effects of digoxin, fiirosemide, enalaprilat and metoprolol on endothelial function in young normotensive subjects / B.V. Muhlen, J. Millgard, L. bind// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001. -N 5-6. P. 381-385.

191. Muniz, P. Effects of loop diuretics on angiotensin П-stimulated vascular smooth muscle cell growth / P. Muniz, A. Fortuno, G. Zalba // Nephrol. Dial. Transplant.-2001.-N 16.-N1.-P. 14-17.

192. Murphey, L.J. Endogenous bradykinin and the renin and pressor responses to fiirosemide in humans / L.J. Murphey, S. Kumar, N.J. Brown // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - N 2. - P. 644-648.

193. Negwer, M. Organisch-chemische arzneimillel und ihre synonyma / M. Negwer. Berlin: Academic-Verlag, 1987. - 1231 p.

194. Nesher, G. Protective effect of misoprostol on indomethacin induced renal dysfimction in elderly patients / G. Nesher, M. Sonnenblick, T. Dwolatzky // J.Rheumatol. 1995. - Vol. 22, N 4. - P. 713-716.

195. Niarchos, A.P. EfFekt of diuretic therapy in low-, normal and high-renin isolated systolic system hypertension / A.P. Niarchos, J.H. Laragh // Amer.J.Card. — 1984. Vol.53,N.6. - P.797-801.

196. Niwa, T. Prostaglandine El infusion therapy in chronic glomerulonephritis, a double-blind, cross-over study / T. Niwa, H. Assada, K. Jamada //Prostaglandins Leukotr. Med. 1988. - Vol. 19. - P.227-233.

197. Niwa, T. Beneficial effects of prostaglandin Ei in rapidly progressive glomerulonephritis / T. Niwa, K. Macda, H. Assada //New. Engl. J. Med. — 1988.-Vol.-308.-P. 969.

198. Noce, R. Acute generalized exanthematic pustulosis (AGEP) in a patient treated with furosemide / R. Noce, B.E. Paredes, WJ. Pichler // Am. J. Med. Sci. 2000 -N5.-P. 331-333.

199. Nolte-Ernsting, C.C. Multi-slice CT urography after diuretic injection: initial results / C.C. Nolte-Emsting, J.E. Wildberger, H. Borchers// Rofo Fortschr. Geb. Rontgenstr. Neuen Bildgeb. Verfahr. 2001. - N 3. - P. 176-180.

200. Oakley, A.J. The glutathione conjugate of ethacrynic acid can bind to human pi class glutathione transferase Pl-1 in two different modes / A J. Oakley, M. Lo Bello, A.P. Mazzetti // FEBS Lett. 1997. - Vol. 419, N 1. - P. 32-36.

201. Orazi, F. Azione della 2-metyl-4-mercapto-6-metossi-chinolina su culture in vitro di cellule tumorali umane del ceppo KB / F. Orazi, M. Rota // Tumori. — 1959. Vol.45, № 5. - P. 645-656.

202. Otto, W. Chloroquin-Laugzeitbehardany chronisch rheumatischer Erkrankungen / W. Otto, B. Tautenbahn // Munch.Med.Wochenschr. 1986. - Bd.128, № 18. -P.999-1003.

203. Palmer, M.N. The skraup reaction. Formation of 5-and 7-substituted quinolines / M.N. Palmer//J. Chem. Soc. 1982.-№ 9. - P. 3645-3647.

204. Park, C.W. Chronic tubulointerstitial nephritis and distal renal tubular acidosis in a patient with furosemide abuse / C.W. Park, H.Y. You, Y.K. Kim // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - N 4. - P. 867-869.

205. Penschow, J. Furosemide treatment alters the distribution of kallicrein qene expression in kidneys of mice / J. Penschow, J. Coqhlan // Experimen. Nephrol. 1995. - Vol. 3, N 5. - P. 280-287.

206. Perschin, G.N. Chemotherapic einigen Protozoen Infektionen; Leishmaniosis, Trichomoniasis, Lambliasis, Toxoplasmona / G.N. Perschin // AppLChem. — 1989. -№ 1-2.-P. 153-169.

207. Plata, C. Alternatively spliced isoform of apical Na(+)-K(+)-Cl(-) cotransporter gene encodes a furosemide-sensitive Na(+)-Cl(-)cotransporter / C. Plata, P. Meade, A. Hall // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2001. -N 4. - P. 574-582.

208. Prostaglandins and related substances: a practical approach /С. Benedetto, R.G. McDonald-Gibsson, S. Nigam, T.F. Slater., — Press Limited.: Oxford, Washington, 1997.-684 p.

209. Ramachandran, S. Hepatic amoebiasis — haematologial and biochemical respeuses during specific therapy / S. Ramachandran, S. Sivalingam, J. Denumal // J.Trop.Med. 1972. - Vol.75. - № 2. - P. 34-39.

210. Recherche de composes analgensiques von narcotiques. Etude de nouvelles (alcoxycarbonyl-2'-phenylamino)-4- quinolones et de molecules apparentees / A. Allais, G. Roussea, J. Meier u.a. Chim.ther. - 1993. - № 2. - P. 154-168.

211. Repartition tissulaire de le chloroquine chez le homine apres intoxication mor-telle / J.Armand, J.Rouzioux, F.Arca-dio u.a. Med.leg. - 1991. - № 1. — P. 1922.

212. Rigaud, A.S.Cerebral complications of hypertension / A.S. Rigaud, M.L. Seux, J.A. Staessen, W.H. Birkenhager, F. Forette // J. Hum. Hypertens. 2000. - N 10-11.-P. 605-16.

213. Rogers, L.K. Effects of hepatotoxic doses of acetaminophen and furosemide on tissue concentrations of CoASH and CoASSG in vivo / L.K. Rogers, C.J. Valentine, M. Szczpyka, C.V. Smith // Chem. Res. Toxicol. 2000. - N 9. - P. 873-882.

214. Romero Maldonado, N. Progressively appearing hyperpigmented macules in a patient treated with furosemide / N. Romero Maldonado, Y. Шага Sanchez, A. Harto Castano // Rev. Clin. Esp. 2000. - N 11. - P. 633-634.

215. Rozen, T.D. Treatment of a prolonged migrainous aura with intravenous furosemide / T.D. Rozen // Neurology. 2000. - N 5. - P. 732-733.

216. Sanders, L.R. Exereise — induced acute renal failure associated with ibuprofen, hydrochlorothiazide,and triamterene / L.R. Sanders // J. Amer. Soc. Nephrol. — 1995. Vol. 5, N 12. - 2020-2023.

217. Searles, R.V. Effects of ethacrynic acid on intraocular pressure of anesthetized rats / R.V. Searles, M. Jonson, V. Shikher // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999. - Vol. 220, N 3. - P. 184-188.

218. Seyfried, J. Differential effects of L-buthionine sulfoximine and ethaciynic acid on glutathione levels and mitochondrial function in PC 12 cells / J. Seyfried, F. Soldner, J.B. Schulz // Neurosci Lett 1999. - Vol.264, N1-3. - P.l-4.

219. Shani, J. Structure activity correlation for diuretic furosemide congeners / J. Shani, S. Schoenberg, E.J. Lien // Pharmacology. — 1983. Vol. 26, N 3. — P. 172-180.

220. Sheehan, D. Chemical modulation of chemotherapy resistance in cultured esophageal carcinoma cells / D. Sheehan, G. Meade // Biochem Soc Trans. — 2000. Vol.28, N2. - P.27-32.

221. Shen, H. Influence of ethaciynic acid on glutathione S-transferase pi transcript and protein half-lives in human colon cancer cells / H. Shen, S. Ranganathan, S. Kuzmich // Biochem Pharmacol 1995. - Vol. 50, N 8. - P. 1233-1238.

222. Shepperd, H. Effect of drugs on the hemolysis of rat erytrocytes / H. Shepperd, N. Tsien, C. Burghardt // Biochem.Pharmacol. 1969. - Vol.18, N 9. - P. 22152223.

223. Shihab, F.S. Angiotensin II blockade decreases TGF-betal and matrix proteins in cyclosporine nephropathy / F.S. Shihab, W.M. Bennet, A.M. Tanner // Kidney Int. 1997. - N 3. - P. 660-673.

224. Simoes, A. Nephrocalcinosis induced by fiirosemide in an adult patient with incomplete renal tubular acidosis / A. Simoes, F. Domingos, M.M. Prata // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - N 5. - P. 1073-1074.

225. Sing, T. "Proximal" hydrazino derivatives of 7-chloroquinoline / T. Sing, R. Stein, J. Biel //J. Med. Chem. 1988. - Vol.32, № 4. - P.801-803.

226. Singh, T. Antimalarials. Unsaturation in chloroquine side chain and antimalarial activity / T. Singh, R. Stein, I. Bill // J Med.Chem. 1988. - Vol.32, № 4. - 03806.

227. Smith, F.G. Chronic fiirosemide treatment alters renal responses to fiirosemide in conscious lambs / F.G. Smith, A. Sener, P. Hyland // Pediatr. Nephrol. — 2000. -N10-11.-P. 916-921.

228. Spahr, L. Furosemide-induced natriuresis as a test to identify cirrhotic patients with refractory ascites / L. Spahr, J.P. Villeneuve, H.K. Tran // Hepatology. — 2001.-Nl.-P. 28-31.

229. Stanton, B.A. Cellular actions of thiazide diuretics in the distal tubule / B.A. Stanton // J.Am. Soc.Nefrol. 1998. N 1. - P. 832-846.

230. Steek, A. Quinoline VII. Some 3-methyl-quinoline / A. Steek, L. Hallock // J. Amer. Chem. Soc. 1949. - Vol.71, № 3. - P.890.

231. Stenszky, V. Efferet of the chloroquine on the antigen-antibody reaction of leukocytes and thrombocytes / V. Stenszky, L. Assod // Arzneimittel-Forsch. — 1966. Vol.16, № 1. - P. 63-66.

232. Synthesis of 6-metoxy-8-aminoquinoline derivatives; ethyleneime rearrangements on attachment of monoalkylaminoalkyl side chains / C.Cofe, R.Nace, RHatchard et al. J. Amer. Chem. soc. - 1949. - Vol.71, № 2. - P. 554-561.

233. Tarasi, R.C. Hemodynamic effects of diuretics in hypertension / R.C. Tarasi, H.P. Dustun //Contrib.Nephrol. 1987. - Vol.8. - P.162-170.

234. Tenenbaum, A. Long-term diuretic therapy in patients with coronaiy disease: increased colon cancer-related mortality over a 5-year follow-up / A. Tenenbaum, E. Grossman, E.Z. Fisman // J. Hum. Hypertens. — 2001. — N 6. — P. 373-379.

235. Terao, T. Improvement in site-specific intestinal absorption of fiirosemide by Eudragit LI00-55 / T. Terao, K. Matsuda, H. Shouji // J. Pharm. Pharmacol. -2001.-N4.-P. 433-440.

236. The effect of meloxicam on the pharmacokinetics of beta-acetyldigoxin / F. Degner, G.Heinzel, H. Najjes et al. Brit. J.Clin. Pharmacol. - 1995. - Vol. 40, N5.-P. 486-488.

237. The effect of tenidap on the anti-hypertensive efficacy of thiazide diuretics in patients treated for mild to moderatye hypertension / W.Rapeport, V. Grimwood, K. Korlipara et al. Brit. J. Clin. Pharmacol. - 1995. - Vol. 39, N 1. - P. 51-55.

238. The physiological disposition, antimalarial activity and toxicity of several derivatives of 4- aminoquinoline / R. Berliner, D. Earle, C. Tagger et al. — J. Clin. Invest 1948. - Vol.27, № 1. -P.98-107.

239. Tirana, R.G. Uptake and glutathione conjugation of ethacrynic acid and efflux of the glutathione adduct by periportal and perivenous rat hepatocytes / R.G. Tirana, E. Tan, G. Meier // J Pharmacol Exp Ther 1999. - Vol. 291, N3. -P.1210-1219.

240. Trivedi, J.P. Local Anesthetics: Synthesis of Substituted Benzyloxy-Phenyl-Oxamates and their Derivatives / J.P. Trivedi, D.K. Patel // J. Indian. Chem. Soc. 1987. - Vol. 64. - N 4. - P. 420-421.

241. Villanueva Lamas, J. Persistent nephrocalcinosis for acetazolamide and furosemide in a pediatric patient / J. Villanueva Lamas, A. Gimenez Llort, A. Camacho Diaz // Nephron. 2000. - N 3. - P. 378-379.

242. Wahbah, A.M. Perioperative renal protection in patients with obstructive jaundice using drug combinations / A.M. Wahbah, M.O. Hefiiy, E.M. Wafa // Hepatogastroenterology. 2000. - N 36. - P. 1691-1694.

243. Wegmann, M. Effect of hydroxyeicosatetraenoic acids on furosemide-sensitive chloride secretion in rat distal colon / M. Wegmann, A. Kampen, S. Weber // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. -N 1. - P. 133-138.

244. Weisberger, A. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. A series of Monographs. Pyridine and Derivatis / A. Weisberger. — London. — 1961— 315 p.

245. Whitelaw, A. Diuretic therapy for newborn infants with posthemorrhagic ventricular dilatation / A. Whitelaw, C.R. Kennedy // The Cochrane Library. -2001.-N 2.

246. Winter, C.A. Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatoiy drugs / C.A. Winter, E.A. Risley, G.W. Nuss // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (N.Y.). Vol.111. - P.544-547.н1. На правах рукописи

247. ХАНЖИН Владислав Владимирович

248. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИДИНА И ХИНОЛИНА1400.25 фармакология, клиническая фармакология

249. АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук1. Курск-2003

250. Работа выполнена в Национальной фармацевтической академии Украины, г. Харьков

251. Научный руководитель: академик АНТК Украины, заслуженныйдеятель науки и техники Украины, доктор фармацевтических наук, профессор САМУРА Борис Андреевич

252. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,профессор Митченко Петр Петрович доктор медицинских наук, профессор Макаров Владимир Александрович

253. Ведущее учреждение: Московский государственный медико-стоматологический университет

254. Защита диссертации состоится " 26 " февраля 2003 г. в 16 часов на заседании диссертационного совета К 208.039.01 в Курском государственном медицинском университете. 305041 г. Курск, ул. Карла Маркса, 3.

255. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Курского государственного медицинского университета.

256. Автореферат разослан «24.» января 2003г.ный секретарь чонного советачцинских наук, доцент1. Е.Н.Пашин

257. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

258. Поэтому важной проблемой современной экспериментальной и клинической фармакологии остается создание новых более эффективных и менее токсичных фармакологических веществ, обладающих диуретической активностью.

259. Вышеизложенное послужило основанием для проведения фармакологического скрининга 54-х новых замещенных пиридина и хинолина.

260. Цель исследования. Целью данного исследования является создание диуретического препарата на основании изучения зависимости фармакологической активности от химической структуры новых синтетических замещенных пиридина и хинолина.

261. Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

262. С помощью комплекса программ "ОРАКУЛ" провести логико-структурныйанализ результатов компьютерного прогноза видов фармакологической активности 54-х веществ в ряду замещенных пиридина и хинолина.

263. Провести сопоставительный анализ зависимости структура-активность замещенных пиридина и хинолина по результатам компьютерного прогноза и фармакологического скрининга.

264. Отобрать наиболее активные вещества, обладающие диуретической, аналь-гетической, противовоспалительной и антимикробной активностью для проведения расширенного доклинического изучения.

265. Изучить специфическую фармакологическую активность в сравнении с эталонными препаратами и оценить ульцерогенное и местнораздражающеее действие отобранного потенциального диуретического средства.

266. Изучена специфическая диуретическая активность и острая токсичность новой субстанции питиофурила.

267. Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

268. Основные положения, выносимые на защиту:

269. Установленные закономерности зависимости фармакологической активности от химической структуры в ряду замещенных пиридина и хинолина.

270. Питиофурил фурилметиловый эфир пиридил-2-тиоуксусной кислоты проявляющий выраженное диуретическое действие.

271. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

272. Эксперименты выполнены на 1220 лабораторных животных, в том числе 530 белых мышах, 640 белых нелинейных крысах, 50 кроликах породы шиншилла.

273. Структура I замещенные эфиры пиридил-2-тиоуксусной кислоты1. Соединения 1-21

274. Структура II замещенные 2-гидразинохинолиныnh-n=r1. Соединения 22-42

275. Структура III замещенные илиденгидразиды хинолин-2-тиокарбоновых кислот

276. Структура IV фурилметиловый эфир пиридил-2-тиоуксусной кислоты соединение 181. Соединения 43-54sch2c-o-ch2j1. Питиофурил

277. Анальгетическую активность определяли на беспородных белых крысах с использованием модели «уксусных корчей». Корчи вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% водного раствора уксусной кислоты Ф.П. Тринус, 1985.

278. Противовоспалительную активность изучено на модели острого асептического отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапку крысы 0,1 мл 2% раствора 10% водной суспензии каолина Ф.П. Тринус, 1985.

279. Изучение диуретической активности проведено по методу Е.Б. Берхина, 1977. Креатинин в моче определяли по методу Фолина, а электролиты методом пламенной фотометрии.

280. Гипогликемическую активность исследуемых соединений изучено ортотолуи-диновым и глюкозооксидантным методом с использованием глюкозиметра «Эк-сан-Г» А.В.Райцис и А.О.Устиновой, 1985.

281. Исследование антимикробной активности проведено на коллекции индикаторных штаммов микроорганизмов. Определение минимальной подавляющей концентрации проводили методом двойных серийных разведений в жидкой питательной среде Д. Панчини, Ф. Паренти, 1985.

282. Радиоиммунологическое определение простагландинов 111 Hi проводили по методике и на реагентах фирмы «Clinical Assay» (США). Экстракцию ПГЕ. из сыворотки проводили по методу B.M.Jaffe et al., 1973].

283. Калликреин и калликреиноген в сыворотке крови определяли на фоне воспаления, вызванного субплантарным введением 1 мл 1% раствора каррагенина, по методу Т.С. Пасхина, А.В. Кринская, 1974.

284. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

285. Диуретическая □ Анал ьгетическая

286. Противовоспалительная □ Аналептическая

287. Нейролептическая □ Антиконвульсивная

288. Транквилизирующая □ Антибактериальная

289. Антигрибковая □ Антиоксидантная

290. Гипогликемическая □ Антипротозойная

291. Рис.1. Компьютерный прогноз видов фармакологической активности замещенных пиридина и хинолина

292. Таким образом, среди изученных веществ наибольшим депримирующим действием обладает соединение 36, которое по действию превосходит аминазин в 2,2 раза, а аналептические свойства соединения 52 сравнимы с действием кофеин-бензоата натрия.

293. Среди замещенных илиденгидразидов хинолин-2-тиокарбоновых кислот соединения 51-53 вызывали синергизм к действию аналептиков, уменьшали латентный период наступления судорог, стимулировали тяжесть их течения.

294. Большинство замещенных илиденгидразидов хинолин-2-тиокарбоновых кислот (соед.43-54) не оказывают выраженного анальгетического эффекта. Соединения 45, 50 и 54 уменьшали чувствительность ноцицепторов к химическому раздражителю на 10,4-16,2 %.

295. Таким образом, соединение 27 по анальгетическому эффекту сопоставимо с действием анальгина и диклофенака натрия.

296. Таким образом, противовоспалительная активность соединения 13 сопоставима с фармакологическим эффектом диклофенака и анальгина.