Фармакологическая коррекция эндотоксикоза при злокачественных новообразованиях (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор медицинских наук Скопин, Павел Игоревич

• Скопин, Павел Игоревич
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Скопин, Павел Игоревич

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология онкологических заболеваний в России и Республике Мордовия

1.2. Эндогенная интоксикация и оксидативный стресс

на фоне роста опухоли и ее терапии

1.3. Антиоксид анты в терапии опухолей

1.4. Перспективы применения нуклеиновых кислот для диагностики и лечения онкологических заболеваний

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика исследуемых препаратов

2.1.1. Характеристика исследуемых препаратов антиоксидантного действия

2.1.2. Характеристика исследуемых противоопухолевых препаратов

2.2. Характеристика экспериментального материала

2.2.1. Методика оценки острой токсичности

2.2.2. Методики перевивки опухолевых штаммов

2.2.3. Структура экспериментальной части исследования

2.2.4. Методика изучения тканевого распределения и противоопухолевой активности конъюгированных форм противоопухолевых препаратов

2.2.5. Методика изучения влияния препаратов антиоксидантного действия на физиологические реакции экспериментальных животных

2.3. Характеристика лабораторных, морфометрических и

гистологических методов исследования

2.4. Характеристика статистических методов исследования

42

ГЛАВА 3. Оценка возможности коррекции эндотоксикоза при росте злокачественной опухоли в эксперименте путем введения конъюгированных с ДНК форм химиопрепаратов

ГЛАВА 4. Влияния аэроионов кислорода в условиях экспериментального опухолевого роста на показатели эндотоксикоза

4.1. Влияние аэроионотерпии на показатели эндотоксикоза и клеточный состав периферической крови в условиях экспериментального опухолевого роста

4.2. Влияние отрицательных аэроионов кислорода на клеточный состав периферической крови и некоторые показатели эндотоксикоза на фоне противоопухолевой химиотерапии в условиях экспериментального опухолевого роста

4.3. Влияние комбинированного применения противоопухолевых препаратов и аэроионотерапии на количество патологических митозов

и ангиогенез в ткани холангиоцеллюлярной карциномы РС-1

ГЛАВА 5. Влияние препарата антиоксидантного действия ЛБК-149 на эффективность противоопухолевой лучевой терапии

5.1. Влияние ЛБК-149 в условиях роста холангиоцеллюлярной карциномы РС-1 на показатели эндотоксикоза

5.2. Изучение влияния дистанционной гамма-терапии (3 Гр) в условиях роста холангиоцеллюлярной карциномы РС-1

5.3. Изучение влияния профилактического введения ЛБК-149 на эффективность дистанционной гамма-терапии (3 Гр) в условиях роста холангиоцеллюлярной карциномы РС-1

5.4. Изучение влияния введения ЛБК-149 с 20-е по 37-е сутки роста опухоли после однократного облучения в дозе 3 Гр на эффективность дистанционной гамма-терапии в условиях роста ХЦК PC-1

5.5. Влияние ЛБК-149 вводимого с 31 по 37 сутки роста ХЦК РС-1

на фоне однократной дистанционной гамма-терапии в дозе 3 Гр

5.6. Влияние ЛБК-149 вводимого с 31 по 37 сутки роста ХЦК РС-1

на фоне однократной дистанционной гамма-терапии в дозе 5 Гр

ГЛАВА 6. Исследование влияния производных 3-оксипиридина на выраженность эндотоксикоза при росте злокачественных опухолей в эксперименте

6.1. Исследование влияния а-токоферола ацетата и производных 3-оксипиридина на показатели эндотоксикоза на фоне роста холангиоцеллюлярной карциномы PC-1

6.1.1. Влияние мексидола на показатели эндотоксикоза на фоне роста ХЦК РС-1

6.1.2. Влияние эмоксипина и мексидола на острую токсичность некоторых противоопухолевых химиопрепаратов

6.1.3. Влияние комбинированного применения производных 3-оксипиридина и некоторых базовых химиопрепаратов на выраженность эндотоксикоза в условиях роста ХЦК PC-1

6.1.4. Влияние производных 3-оксипиридина и их комбинации с противоопухолевыми препаратами некоторые показатели роста ХЦК РС-1

6.1.5. Влияние производных 3-оксипиридина на фоне химиотерапии ХЦК РС-1 на некоторые физиологические реакции исследуемых животных

6.2. Влияние производных 3-оксипиридина в условиях роста меланомыВ^

6.2.1. Исследование влияния мексидола и эмоксипина на

некоторые показатели эндотоксикоза при росте меланомы Bjô в

эксперименте

6.2.2. Влияние производных 3-оксипиридина и их комбинаций с некоторыми противоопухолевыми препаратами на продолжительность жизни, весовые характеристики опухоли и процесс спонтанного мета-

стазирования в условиях роста меланомы Bî6

6.3. Влияние производных 3-оксипиридина в условиях роста карциномы легкого Льюис

6.3.1. Исследование влияния производных 3-оксипиридина на некоторые показатели эндотоксикоза при росте карциномы легкого Льюис

6.3.2. Исследование влияния производных 3-оксипиридина и их комбинации с некоторыми противоопухолевыми препаратами на весовые характеристики опухоли и продолжительность жизни мышей с перевитой карциномой легких Льюис в эксперименте

Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список использованной литературы

Приложение А

225

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция эндотоксикоза при злокачественных новообразованиях (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

В России, как и во многих странах мира, наблюдается тенденция к росту онкологической заболеваемости, но основная проблема заключается в поздней диагностике злокачественных новообразований. Почти половина пациентов выявлется в поздних стадиях заболевания, а лечение диссеминированных и ме-стно-распространенных форм опухолей остается нерешенной задачей. В настоящее время в патогенезе многих заболеваний известна роль активации пере-кисного окисления липидов (ПОЛ) и угнетения антиоксидантной системы (АОС) организма. Нарушение сбалансированного функционирования этих систем отмечено при старении, сердечно-сосудистых, инфекционно-воспалительных заболеваниях, стрессе. При онкологических заболеваниях также много внимания сейчас уделяется изучению состояния антиоксидантной и оксидантной систем.

В нормальных условиях, благодаря многокомпонентной системе биоан-тиоксидантов, процессы ПОЛ в организме протекают на низком уровне. На фоне роста опухоли в организме происходит смещение прооксидантно-оксидантного равновесия, развивается дефицит антиоксидантных ферментов первой линии защиты — супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпероксидазы и каталазы (Hileman Е.О. Intrinsic..., 2004; Kaynar Н. et al., Glutathione..., 2005). В условиях применения цитостатиков дефицит усугубляется, происходит напряжение, а в ряде случаев истощение механизмов антиоксидантной защиты, что приводит к снижению общей резистентности организма и к существенным повреждениям жизненно важных органов и систем. Отрицательные эффекты специфического противоопухолевого лечения диктуют необходимость поиска и разработки новых подходов для получения оптимального лечебного эффекта при уменьшении токсических эффектов цитостатической терапии и побочных эффектов лучевой терапии.

В настоящее время в клинической практике используется ряд препаратов различного механизма действия, направленных на улучшение переносимости противоопухолевой химиотерапии (колониестимулирующие факторы, антиэме-

тики, уропротектор месна, кардиопротектор кардиоксан) и повышение эффективности противоопухолевых препаратов (фолинат кальция - Лейковорин). Инактивировать свободные радикалы, образующиеся в организме онкологических пациентов возможно с помощью препаратов антиоксидантного действия. Наиболее часто с этой целью используются витаминные препараты и фитоком-плексы, обладающие антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами. Поиск и апробация различных адаптогенных препаратов при онкологических заболеваниях привели к созданию на основе растительных адаптогенов (женьшеня, элеутерококка, родиолы розовой, пиона уклоняющегося, солодки, крапивы, чаги) реабилитационных комплексов, позволяющих повысить выживаемость онкологических больных и улучшить качество их жизни. Однако исследования различных средств in vitro показали, антиоксиданты, содержащиеся в нутрицевтиках, обладают сравнительно невысокой антиокислительной активностью. В практической медицине в комплексном лечении антиоксидантная терапия нередко ограничивается витаминами или не применяется совсем. В значительной степени такое положение связано с недостаточным вниманием к данному направлению. Современный подход к лечению многих симптомоком-плексов, в том числе злокачественных новообразований, требует учета теории свободнорадикального окисления. А учитывая, что практически каждый онкологический больной на определенном этапе лечения получает противоопухолевую химиотерапию, более половины больных нуждаются в проведении лучевого компонента лечения, важной задачей является изучение особенностей комбинированного применения противоопухолевой лучевой и химиотерапии с антиоксидантами.

Выполненная работа является одним из разделов комплексной программы исследований МГУ им. Н.П.Огарева «Фармакологическая коррекция повреждений, возникающих при гипоксических, токсических и радиационных воздействиях». Номер государственной регистрации темы 01200004103.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Разработать методы повышения эффективности коррекции эндотоксикоза и переносимости противоопухолевой химиотерапии и лучевой терапии на спектре экспериментальных моделей неоплазии.

В ходе выполнения работы решались следующие ЗАДАЧИ:

1. Изучить возможность коррекции побочных эффектов химиотерапии путем применения конъюгированных с ДЕК форм химиотерапевтических препаратов на примере доксорубицина и цисплатина в условиях роста холангио-целлюлярной карциномы крыс РС-1 (ХЦК).

2. Исследовать влияние отрицательных аэроионов кислорода (ОАИК) и их комбинации с базовыми компонентами химиотерапии на примере рубоми-цина на выраженность эндотоксикоза и некоторые показатели роста опухоли в условиях экспериментальной неоплазии.

3. Оценить возможность коррекции эндогенной интоксикации при использовании производного оксиникотиновой кислоты ЛБК-149 в условиях роста злокачественной опухоли и лучевой у-терапии в эксперименте.

4. Исследовать влияние комбинации производных 3-оксипиридина (мексидол, эмоксипин) и некоторых базовых химиопрепаратов на продолжительность жизни и некоторые показатели гомеостаза и роста опухоли мышей с меланомой Bj6 и карциномой легких Льюис (LLC), а также на выраженность эндогенной интоксикации, некоторые показатели опухолевой прогрессии, двигательную активность и уровень тревожности крыс на поздних сроках роста холангиоцеллюлярной карциномы PC-1.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. На спектре перевиваемых опухолей показано, что применение ДНК-конъюгированных форм химиопрепаратов изменяет характер их распределения с преимущественным накоплением в тканях с высокой митотической активностью (опухолевой и лимфоидной), оказывает меньшее токсическое воздействие на желудочно-кишечнй тракт и миокард, но обладает меньшей цитостатической активностью по сравнению с неконъюгированными препаратами.

Отмечено, что применение отрицательных аэроионов кислорода (ОАИК) в условиях экспериментальной неоплазии способствует снижению индекса массы опухоли и кахексии животных, оказывает ингибирующее воздействие на неоангиогенез, уменьшает выраженность эндогенной интоксикации, корригируя преимущественно нарушение белкового обмена, повышает противоопухолевую активность рубомицина.

Показана способность производного оксиникотиновой кислоты ЛБК-149 снижать явления эндогенной интоксикации, корригируя гидрофильный и гидрофобный компоненты эндотоксикоза, и повышать антиоксидантную защиту тканей на фоне роста опухоли в эксперименте и при воздействии у-терапии. Установлено, что введение ЛБК-149 в поздние сроки после облучения (через 10 суток), не снижает его противоопухолевого действия, уменьшая токсические проявления лучевой терапии и позволяя повышать дозу лучевого воздействия без нарастания радиотоксичности.

Показано, что применение производных 3-оксипиридина мексидола и эмоксипина в условиях опухолевой прогрессии на поздних сроках роста ХЦК РС-1 в значительной степени снижает выраженность эндогенной интоксикации и повышает противоопухолевый эффект базовых химиопрепаратов на фоне угнетения антиоксидантной защиты ткани опухоли, а также повышает двигательную, ориентировочно-исследовательскую активность и снижает тревожность животных по сравнению с монохимиотерапией. Установлена способность мексидола тормозить процессы неоангиогенеза в ткани опухоли. Показано, что комбинированное применение мексидола и эмоксипина с компонентами базовой химиотерапии на фоне быстрорастущих моделей опухолей меланомы В16 и карциномы легких Льюис увеличивает продолжительность жизни животных, а также усиливает противоопухолевую активность метотрексата, этопозида, повышает антиметастатическую активность рубомицина, 5-фторурацила и ограничивает развитие побочных эффектов химиотерапии.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Полученные результаты исследования, выполненного на спектре моделей экспериментальной неоплазии, показывают перспективность применения лекарственных препаратов антиоксидантного действия для коррекции эндотокси-коза при злокачественных новообразованиях на поздних сроках роста и расширяют современные представления об итогах взаимодействия химиопрепаратов с препаратами-корректорами их токсичности.

Результаты работы демонстрируют целесообразность использования эмоксипина и мексидола для коррекции токсических проявлений у больных раком молочной железы, получающих противоопухолевую химиотерапию, обосновывают возможность дальнейших клинических исследований применения комбинаций базовых химиопрепаратов, а также противоопухолевой лучевой терапии с производными 3-оксипиридина - эмоксипином и мексидолом у пациентов со злокачественными новообразованиями.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Применение конъюгированных форм базовых химиопрепаратов не обеспечивают достаточной коррекции эндотоксикоза в условиях экспериментальной опухоли из-за снижения противоопухолевого эффекта конъюгированных с ДНК форм и необходимости увеличения дозы препаратов.

2. Введение соединения ЛБК-149 в поздние сроки (через 10 суток) после сеанса облучения позволяет снизить побочные эффекты лучевой терапии и увеличить дозу облучения без снижения противоопухолевого эффекта.

3. Применение отрицательных аэроионов кислорода, соединения ЛБК-149, мексидола и эмоксипина на поздних сроках роста злокачественной опухоли в эксперименте способствует повышению эффективности коррекции эндотоксикоза, повышая антиоксидантную защиту органов и проявляя противоопухолевый эффект.

4. Применение мексидола и эмоксипина на поздних сроках роста ХЦК РС-1 снижает выраженность эндотоксикоза, повышает противоопухолевый эффект

химиотерапии, повышает ориентировочно-исследовательскую активность, снижает тревожность животных по сравнению с монотерапией цитостатика-ми; их комбинация с некоторыми базовыми химиопрепаратами увеличивает продолжительность жизни животных с меланомой В]6 и карциномой легких Льюис, усиливает противоопухолевую, антиметастатическую активность и ограничивает развитие побочных эффектов химиотерапии.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Полученные результаты внедрены в практику работы ГБУЗ РМ «Республиканский онкологический диспансер» и используются в лечении больных раком молочной железы (согласно методическим рекомендациям, утвержденным Министерством здравоохранения Республики Мордовия). Результаты работы также используются в учебной и научной работе кафедр фармакологии, поликлинической терапии и функциональной диагностики, онкологии ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П.Огарева». По результатам работы получен патент на изобретение №2410095 (зарегистрировано в Государственном реестре изобретений РФ 27.01.2011г.), подана заявка на выдачу патента на изобретение РФ № 2011138811, оформлено рацпредложение (№1117 принято к использованию ГОУВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» 25.01.2011г.).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 43 работы, из них 16 - в центральных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК, 2 монографии, 1 методические рекомендации.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены на ХХХУ-ХЫ науч. конф. «Огарёвские чтения» Мордов. гос. ун-та (Саранск, 20062012); XIV, XV, XVII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008, 2010); Х1-ХУ1 науч конф. молодых ученых, аспир. и студ. Мордов. гос. ун-та (Саранск, 2007-2012); Межрег. науч.-практич. конф. «Актуальные проблемы иммуногистохимической диагностики» (Саранск, 2007); VII Респ. науч.-практич. конф. «Наука и инновации в Республике Мордовия» (Саранск, 2008); 4-

ой конф. «Дни Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина РАМН в Самарской области» (Самара, 2008); Науч.-практич. конф., посвящ. 60-летию онколог, службы Респ. Мордовия (Саранск, 2008); VI Рос. науч.-практич. онкологич. конф. «Модниковские чтения» «Инновационные технологии ранней диагностики и лечения в медицинской практике» (Ульяновск, 2009); IV, VI, VII Регион, конф. молодых ученых-онкологов им. акад. РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2009, 2011, 2012); Всерос. конф. «Нанотехнологии в онкологии 2010» (Москва, 2010); X Всерос. науч. конф. с междунар. участ. «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2011); Межрег. науч.-практич. конф., посвящ. 85-л. со дня рожд. проф. Н.И. Атясова «Актуальные вопросы хирургии, травматологии и интенсивной терапии» (Саранск, 2011).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация включает в себя введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, четыре главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, содержащий 276 источников, и приложение. Работа изложена на 230 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 37 рисунками и 50 таблицами.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология онкологических заболеваний в России и

Республике Мордовия

Проблема заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований - одна из наиболее актуальных в современной медицине (Чиссов В. И. с соавт., 2012; Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2009). Частота заболеваемости ежегодно возрастает на 1 -2 % несмотря на успехи в области диагностики и достижения в методах профилактики и лечения злокачественных новообразований (Давыдов М. И., Аксель Е. М., 2009). На конец 2010 г. в территориальных специализированных онкологических учреждениях России состояли на учете 2 794 189 больных. "Грубый" показатель заболеваемости на 100 000 населения России составил 364,2 (в США - 471,5), прирост за 10-летний период составил 17,3 %. В Республике Мордовия по данным республиканского канцер-регистра заболеваемость населения злокачественными новообразованиями в 2010 году составила 399,3 на 100 000 населения, смертность по республике составила 207,3 на 100 000 населения. Прирост "грубого" показателя заболеваемости в значительной мере определен неблагоприятным направлением демографических процессов в популяции России, обусловившим "постарение" населения (Чиссов В.И. с соавт., 2012; Женщины и мужчины России. 2010: Статистический сборник). В 2010 г. в России было выявлено 516 874 новых случая злокачественного новообразования, 54 % из них составили женщины, 46 % - мужчины. Абсолютное число заболевших в 2010 г. на увеличилось на 15,2 по сравнению с 2000 г. (448 602). Хотя, например, в США по данным Американского онкологического общества общий уровень заболеваемости раком стабилен у мужчин в последнее время периода после снижения на 1,9 % в год с 2001 по 2005 год, а у женщин, показатели заболеваемости снижаются на 0,6 % ежегодно, начиная с 1998 года, также наблюдается снижение смертности от рака (Siegel R. с соавт., 2011).

В структуре смертности населения России онкологические заболевания (14,3 %) уступают первое место патологии сердечно-сосудистой системы (56,8 %), опережая травмы и отравления (10,7 %) (Чиссов В.И. с соавт., 2012). В 2010 г. в России 45,2 % больных были диагностированы в Ш-1У стадиях заболевания (в 2000 г. - 51,3 %). В связи со значительным количеством пациентов со злокачественными новообразованиями, выявляемых в поздних стадиях заболевания (Чиссов В.И. с соавт., 2012), особую актуальность приобретают вопросы паллиативного лечения и внедрения в клиническую практику методов эффективной коррекции синдрома эндогенной интоксикации.

1.2. Эндогенная интоксикация и оксидативный стресс на фоне роста опухоли и ее терапии

Известно, что любое онкологическое заболевание сопровождается синдромом эндогенной интоксикации. В 1971 г. К. С. Симоняном был использован термин «интоксикационный синдром», что подразумевает повышенное содержание в крови токсичных продуктов и биологически активных веществ. В современном понимании синдром эндогенной интоксикации - это совокупность симптомов, характеризующихся повреждением клеточных структур; процесс, , независимо от этиологического фактора приводящий к метаболическим и

функциональным расстройствам (Афанасьева А. Н. и др. Влияние интаопера-ционной..., 2007; ПавловаВ.И., Оценка ..., 2011; Кит О.И., 2012).

При онкологических заболеваниях эндотоксемия имеет смешанную природу и обусловлена такими факторами, как нарушение функционирования ор-^ ганов детоксикации, иммуносупрессия, усиление патологических процессов,

повреждающим действием противоопухолевых препаратов и лучевой терапии (Чиссов В. И., Дарьялова С. Л., 2000).

В развитии эндогенной интоксикации основную роль в играют вещества низкой и средней молекулярной массы (ВН и СММ) с молекулярной массой от 500 до 5000 Д и олигопептиды с молекулярной массой не более 10-15 кД (Ма-

"Ч

лахова М. Я., 2000). Преимущественно ВН и СММ принадлежат к продуктам нарушенного белкового обмена, и около 20 % - к биологически активным веществам и соединениям промежуточного обмена. По химическому составу ВН и СММ - гетерогенная группа веществ: продукты нормального обмена веществ в высоких концентрациях, вещества извращенного обмена, продукты распада клеток, медиаторы воспаления, продукты перекисного окисления липидов, микробные токсины, иммуночужеродные продукты клеточного распада (Афанасьева А. Н. и др. Влияние интаоперационной..., 2007; Пешев С.Л., Биохимические..., 2010).

В зависимости от инициирующего заболевания или повреждения, на ранних стадиях развития, эндотоксикоз имеет определенные особенности, но по мере усугубления заболевания приобретает универсальный характер (Бородин Ю. И. и др. Коррекция..., 2004). Одна из основных причин эндогенной интоксикации у онкологических больных - тяжелые, подчас необратимые изменения в метаболических процессах, возникающие при окислительном стрессе (Матвеева И. И., с соавт., 2008; Павлова В.И., Оценка ..., 2011). Термин оксидатив-ный стресс, предложен в 1991 г. Хельмутом Зисом и официально вошел в словарь Mesh Pubmed в 1995 г. По определению - оксидативный стресс - это нарушение баланса про- и антиоксидантов в пользу первых, которое может привести к повреждению. Проявляется оксидативный стресс накоплением поврежденных оснований нуклеиновых кислот, продуктов липопероксидации и окисления полипептидов, а также снижением уровня антиоксидантов и связанной с этим повышенной восприимчивостью мембранных липидов и липопротеинов к действию прооксидантов, таких как ионы Fe2+ или перекись водорода (Владимиров Ю. А., Проскурина Е. В., 2009; Hileman Е.О., Intrinsic..., 2004). Оксидативный стресс является следствием интенсивного образования активных форм кислорода (АФК) и связан с резким усилением свободно-радикальных процессов в организме (Klaunig J.E., 2004; Меныцикова Е.Б., Окислительный..., 2008). В понятие АФК разные исследователи включают различное число соединений, связанных с образованием супероксидного радикала. Халливелл и Гаттеридж к

АФК относят: перекись водорода Н2О2, супероксидный анион-радикал гидроксил радикал ОН, алкоксил радикалы RO-, пероксил радикалы RXV, ги-похлорит СЮ , гидропероксил радикал НОО , синглетный кислород -О, 03, пе-роксинитрит NO3 (Halliwell N., Gutteridge, J.M.C., 1999, Владимиров Ю. А., Проскурина Е. В., 2009).

Свободнорадикальное окисление (СРО), согласно современным представлениям, является неотъемлемой частью многих жизненно важных физиологических процессов, принимает участие в биотрансформации энергии, ее аккумуляции, изменении физико-химических свойств клеточных мембран, осуществляет защитные функции (окисление чужеродных соединений), влияет на иммунитет и передачу информации, обеспечивая, таким образом, нормальную жизнедеятельность организма (Gamaley I.A., 1999; Dröge W., 2002). Важную роль в регуляции свободно-радикальных процессов в клетке имеют ферменты с антиоксидантной активностью - каталаза, супероксиддисмутаза (СОД), регулирующие образование и утилизацию активных форм кислорода; ферментные системы, разрушающие перекисные соединения - глутатионпероксидазы (GSH-пероксидазы), глутатион-8-трансферазы (GSH-трансферазы), а также NAD(H)H-, глутатион- и аскорбатзависимые ферментные системы биорегенерации антиоксидантов и окисленного глутатиона; биоантиоксиданты (убихи-нон, токоферол, церулоплазмин); соединения связывающие активные формы кислорода (гистамин, метионин) (Мисин В.М., Стандартизация..., 2012; Лекси-на К. С. с соавт., Оксидативный ..., 2007; Foksinski М. et al., Effects..., 2007).

В настоящее время общепризнанна роль дисбаланса антиокислительных факторов и активности свободнорадикального окисления липидов в процессе опухолевого роста (Tas F. et al., Oxidative..., 2005). Изменение уровня свобод-норадикальных реакций проявляется в повышении антиоксидантной активности опухолевой ткани, при одновременном истощении антиоксидантной системы защиты организма-опухоленосителя (Casado А., 1998; Valko М. et al., Free radicals..., 2007).

При изучении опухолевого метаболизма, было установлено пониженное содержание ненасыщенных жирных кислот в опухолевых клетках и пониженный, по сравнению со здоровыми клетками, уровень процессов перекисного окисления липидов (Kumaraguruparan R., 2005). Пониженный уровень полиненасыщенных жирных кислот приводит к уменьшению проницаемости мембран опухолевых клеток, изменению восприятия нейроэндокринных сигналов, что может объяснять автономность опухолевого роста (Kumaraguruparan R., 2002). Также с ригидностью мембран опухолевых клеток связывают и пониженную активность многих внутриклеточных ферментных систем (Safa О., 2001; Ya-mauchi N., 1989).

То, что для клеток опухоли характерен аэробный гликолиз - до лактата в присутствии кислорода - установлено в начале прошлого века. Еще в 1930-х годах Warburg пытался связать инициацию опухолевого роста с нарушениями аэробного гликолиза. По его мнению, трансформация клеток в опухолевые объясняется недостаточным, по неизвестной причине, использованием в них кислорода. Обсуждая вопросы анаэробного гликолиза в опухолевых клетках, подразумевали снижение уровня кислорода в опухоли из-за ухидшения крово-снобжения опухоли по мере увеличения ее размеров (Абелев Г. И., 2008; Коган Е. А., 2002). Однако вскоре было установлено, что зачастую в опухоли небольших размеров, глюкозы и кислорода поступает не меньше, чем в здоровые ткани. И развитие гипоксии в клетке злокачественной опухоли связано не с пониженным поступлением кислорода, а с угнетением активности ферментов - ка-талазы и цитохромов - отвечающих за кислородзависимые энергетические процессы в клетке. В таких условиях опухолевая клетка просто неспособна использовать кислород в обменных процессах, и компенсировать энергетические затраты клеткам приходится путем протеолиза или гликолиза (Зильбер JI. А., 2005; Шабад JI. М., 2005).

Одним из проявлений синдрома эндогенной интоксикации, развивающегося в условиях опухолевой прогрессии, является активация процессов перекисного окисления липидов (Минаев В. И., 1999; Мосина JT. М. и др., Показате-

ли..., 2011; Забежинский М. А., 1998). Известно о снижении активности катала-зы в организме животных и людей со злокачественными новообразованиями и об угнетении активности других ферментов антиокислительной защиты (Brown М. R., 1999; Горожанская Э. Г., 1999; Кормош Н. Г., 2000), и с увеличением объема опухолевой массы у онкологических больных происходит нарастание нарушений компенсаторных механизмов (Kaynar Н. et al., Glutathione..., 2005; Розенко Л. Я, 1999).

Таким образом, в развитии синдрома эндогенной интоксикации у онкологических больных основная роль принадлежит активации процессов перекисно-го окисления липидов (Looi М. L. et al., Oxidative..., 2008; Valko M. et al., Free..., 2006), что сопровождается угнетением активности цитозольных и мем-брансвязанных и ферментов, нарушением межклеточных контактов, дисбалансом метаболических процессов и, как следствие, приводящее к нарушениям на органном уровне, повышению тяжести состояния пациентов и развитию синдрома полиорганной недостаточности (Горошинская И. А. с соавт., Изменение..., 1999; Зенков Н. К. с соавт., 2001; Carmody R. J., Cotter T.G., 2001; Skrzydlewska E. et al., Lipid..., 2005; Киреев Г.В., 2004).

В то же время анализ современной литературы показал, что физико-химические воздействия на организм со злокачественным новообразованием, будь то ионизирующее излучение или противоопухолевая химиотерапия, приводят к значительному увеличению в нем активных кислородных метаболитов, что в свою очередь обуславливает усиление окислительной модификации макромолекул (Акимов A.A., 2003; Зубрихина Г.Н., 2004; Хасанов А. И., 2009; Mercuro G. et al., Early..., 2007; Roszkowski К. et al., Small..., 2008; Marnett L. J , 2003). Поэтому онкологические больные испытывают оксидантную нагрузку не только обусловленную опухолевым процессом, но и комплексным противоопухолевым лечением. Такое состояние сопровождается структурными и метаболическими нарушениями в организме пациента, усугубляет выраженность побочных эффектов проводимой терапии и серьезно ухудшает качество жизни больных.

Из вышесказанного следует, что в условиях недостаточной активности эндогенной антиоксидантной системы одним из патогенетически обусловленных способов защиты клеток от повреждающего действия окислителей является введение либо экзогенных антиоксидантных средств (прямые антиоксидан-ты), либо лекарственных средств, способных активировать эндогенные антиок-сидантные механизмы (косвенные антиоксиданты). Таким образом, включение антиоксидантных препаратов в состав комплексной терапии больных со злокачественными новообразованиями является патогенетически обоснованным.

1.3. Антиоксиданты в терапии опухолей

В настоящее время в самых разных областях медицины все чаще используются антиоксидантные преператы - природного или синтетического происхождения (Бышевский А. Ш. с соавт., 2005; Andreeva-Gateva Р., 2000; Bonnefoy М., 2002). В ходе многочисленных исследований установлена группа веществ, непосредственно связывающих свободные радикалы - истинные антиоксиданты - натуральные (стероидные гормоны, тироксин, альфа-токоферол) и синтетические соединения (нафтолы, гидрохинон, ионол и другие).

По результатам множества экспериментальных исследований выяснено, что применение веществ антиоксидантого действия на фоне опухолевой прогрессии возможно, так как витамины антиоксиданты не стимулируют опухолевый рост, а в некоторых случаях даже оказывают противоопухолевые эффекты. Например, использование в экспериментах витамина Е сопровождалось торможением роста меланомы, рака кожи, плоскоклеточного рака легкого, карциномы Эрлиха и других опухолей. Имеется множество литературных данных о противоопухолевой активности витаминов А, С, Е, применяемых комплексно (Морозкина Т. С., 1991). Использование этого антиоксидантного комплекса (альфа-токоферол, ретинол и аскорбиновая кислота), задерживало рост сарко-мы-45 (Шарипов Ф. К. и соавт., 2005), приводило к снижению содержания малонового диальдегида и глутатиона в плазме крови онкологических больных, получающих комплексное лечение (Воробьев A.A. с соавт., 2004). По данным

анализа экспериментальных исследований, проведенного К. N. Prasad (2002), витамины-антиоксиданты - Е, С, ретиноиды - обладают способностью ингиби-ровать рост клеток опухоли, индуцировать апоптоз, повышать противоопухолевую активность цитостатиков.

Для коррекции послеоперационных осложнений, обусловленных активацией свободнорадикальных процессов у онкологических больных, предложено применение церрулоплазмина. оказывающего детоксицирующее действие и нормализующее антиоксидантный баланс действие (Донскова Ю.С. с соавт., Состояние ..., 2004; Крайнова Т.А. с соавт., Динамика..., 2004). Противораковая эффективность выявлена для силимарина - флавоноидного антиоксиданта. Его применение уменьшало частоту развития индуцированного рака кожи мышей на 85%, как было установлено, путем блокирования экспрессии гена, кодирующего синтез трансформирующего фактора роста бета-1 (El-Shitany N. A. et al., 2008).

Однако, несмотря на многолетнюю историю изучения витаминов, споры вокруг них не утихают до сих пор. В конце прошлого века появились сообщения о так называемом «p-каротиновый парадоксе»: физиологические дозы (3-каротина оказывали защитный эффект в плане развития рака легких у курильщиков, высокие дозы каротина приводили к возрастанию встречаемости заболевания (Goodman G.E. [et al.] The Beta-Carotene..., 2004; Ladas E. J. et al., Antioxidants..., 2004). Исследование Миллера с соавт. показало, что применение витамина Е в дозе 400МЕ или больше увеличивало частоту смертности, однако повышения риска не отмечено при использовании витамина Е в дозах 200МЕ и ниже (Miller E.R. [et al.], Meta-analysis..., 2005). Доказана также связь между частотой развития злокачественных новообразований и нарушениями активности глутатионтрансферазы и особенно глутатион-8-трансферазы (Valco М., Free radicals..., 2007).

В то же время очень важными являются экспериментальные доказательства безопасности использования комплексов витаминов, включая витамины

группы В, С, Е, D при кахексии при раке, отсутствие при этом активации мета-стазирования, улучшение общего состояния (Perumal S.S., 2005; Liby К.Т., 2007; Lin С. С., 2007; Es S., 2007).

Однако необходимо учитывать, что большинство онкологических пациентов в плане комплексного лечения получают химиотерапию, а если мы говорим о паллиативном воздействии, то тут системная противоопухолевая терапия выходит на первый план. Стремление к достижению максимального повреждения злокачественных опухолей при довольно низкой избирательности используемых высокоагрессивных средств, неизбежно приводит к развитию тяжелых побочных реакций, в частности, усилению процессов перекисного окисления липидов, угнетению антиоксидантной системы организма, что резко ограничивает эффективность лечения и качество жизни онкологических больных.

Известно, что многие токсические эффекты противоопухолевых цитоста-тиков связаны с активацией процессов свободнорадикального окисления организме пациента (Block К. I., 2008; Yamauchi N., 1989). Учитывая активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ), как результат опухолевой прогрессии, и как побочный эффект применения противоопухолевых цитостатиков, целесообразным явилось изучение цитопротекторных влияний антиоксидантов при проведении противоопухолевой химиотерапии (Galland L., 2007; Conklin К.А., 2005; Labriola D., 1999).

Также обнаружена выраженная антиоксидантная эффективность in vitro и in vivo у экстракта из виноградных косточек, в основе которого находятся антоцианидины.. Оказалось, что нейтрализующая активность этого экстракта, получившего название IH636, против активных форм кислорода выше, чем у кератинов и витаминов С и Е. К тому же, этот экстракт, оказывает цитопротекторное влияние на гепатоциты, клетки почек, миокарда, легкого, нейроны при токсическом воздействии, включая влияние цитостатиков. Выяснено, что эффективность экстракта из косточек винограда IH636 обусловлекна его активирующим влиянием на антиапоптотический ген bel-2, и

ингибированием генов инициирующих апоптоз - с-шус и р53 (Ray S.D. et al., 2001).

Такие фитоадаптогены, как элеутерококк колючий, женьшень, аралия манчжурская, левзея сафлоровидная, экстракт зеленого чая, шлемник байкальский и другие, при сочетанном применении с противоопухолевыми химиопре-паратами оказались эффективными, уменьшая метастазирование и способствуя снижению токсических эффектов (Báez R., 2007; Block К. I. et al., Impact..., 2008; Joy J., 2008; Pan H. et al., Cannabidiol..., 2008; Park O. J., 2004; Raza H., 2008; Wojtczak A., 2003).

Изучение антиокислительной способности разных веществ in vitro продемонстрировало, что природные антиоксиданты обладают невысокой антиок-сидантной активностью и, если речь идет о профилактике, проявляют хороший эффект. Это связано с тем, что они действуют мягко, медленно всасываются, так как в большинстве являются жирорастворимыми веществами (Тихазе А. К., Влияние убихинона..., 2005; Бровкина И. JL, Конопля А. А., Утешев Б. С., 2004). Но для антиоксидантной коррекции в условиях патологического процесса предпочтительно использовать вещества с более сильной антиоксидантной активностью. За разработку таких препатов в 1960-х годах взялась группа советских ученых. Взяв за основу витамин В6 ими был синтезирован ряд производных 3-оксипиридина, два из которых - эмоксипин и мексидол - впоследствии были зарегистрированы в качестве лекарственных средств.

Дальнейшие исследования показали, что производные 3-оксипиридинов обладают широкой фармакологической активностью, благодаря выраженному мембранопротекторному действию (Клебанов Г.И., Антиоксидантные..., 2001).

Эмоксипин увеличивает активность антиоксидантных ферментов, эффективно ингибирует перекисное окисление липидов биологических мембран. Препарат активно применяется для лечения сосудистых заболеваний глаз, при диабетической ретинопатии, глаукоме, защищает сетчатку от повреждения интенсивным светом, способствует рассасыванию внутриглазных кровоизлияний, возникших после травматических повреждений. Эмоксипин обладает антиток-

сическим действием - при нитратной интоксикации, остром отравлении этанолом, дихлорэтаном, уксусной эссенцией, способствует увеличению продолжительности жизни экспериментальных животных.

При церебральной гемодисфункции эмоксипин повышает устойчивость мозга к гипоксии и ишемии (Ведяшкина И. А., 1999), при геморрагических и ишемических нарушениях мозгового кровообращения применением эмоксипи-на удается улучшить мнестические функции, восстановить интегративную деятельности мозга, скоррегировать вегетативные нарушения (Воронина Т. А., 2002). Препарат обладает гиполипидемическим действием (Девяткина Т. А. с соавт., 1993), расширяя коронарные сосуды, оказывает кардиопротекторное действие, ограничивает ишемическое повреждение миокарда и величину очага некроза при инфаркте миокарда (Сернов Л. Н., Смирнов Л. Д., 1996), нормализует метаболические процессы в миокарде и ускоряет в нем репаративные процессы (Залесский В. Н. с соавт., 2002; Голиков А. П. и др., 2003). Эмоксипин проявляет эффективность при кожных заболеваниях, при гемолизе стабилизирует мембраны тромбоцитов и эритроцитов, уменьшая агрегацию тромбоцитов, улучшает реологические свойства крови и микроциркуляцию (Давыдова И. А., 2002; Горошинская И. А. и др., Изменение..., 1999). При остром панкреатите эмоксипин уменьшает эндогенную интоксикацию и ферментативную токсемию (Власов А. П., 2010). Эмоксипин повышает устойчивость организма к действию повреждающих экстремальных факторов, таких как электрошок, нарушение сна, стресс, конфликтные ситуации, физические нагрузки, травмы головного мозга, ишемия, гипоксия, различные интоксикации, в том числе и обусловленные прогрессией опухоли (Девяткина Т. А., 2003). Андронова Н.В. с соавт. (1998) получили данные, о наличии у эмоксипина антиканцерогенных свойств и способности изменять процессы лейкогенеза и опухолевого роста.

По механизму реализации своих эффектов эмоксипин оносится к прямым антигипоксантам, то есть его эффект обусловлен влиянием на эндогенное ми-тохондриальное дыхание и, улучшая эффективность тканевого дыхания, препарат повышает пластичность клетки, делает ее более чувствительной к проводи-

мому лечению. Этим объясняется способность эмоксипина потенцировать действие многих лекарственных препаратов, влиять на основные звенья патогенеза заболеваний, связанных с активацией процессов свободно-радикального окисления, а также практически отсутствие побочных эффектов у эмоксипина.

После присоединения молекуле эмоксипина янтарной кислоты был создан бифункциональный комбинированный препарат - мексидол. Спектр действия мексидола оказался еще обширнее - ведь он обладает не только антиокси-дантным действием, но и энергетическим - улучшая метаболизм клетки благодаря включению в структуру препарата янтарной кислоты (Воронина Т. А., 2002).

Установлена способность мексидола стимулировать мыслительные функции мозга и память, успокаивать, но не вызывать сонливость, то есть мексидол обладает свойствами ноотропного средства и дневного транквилизатора (Воронина Т. А., 2005). А учитывая наличие у мексидола церебропротекторного действия, установлена неоходимость его применения при остром нарушении мозгового кровообращения (Давыдова И. А., 2002).

Для мексидола установлено выраженное противосудорожное действие, обусловленное способностью предотвращать первично-генерализованные судороги, связанные с применением ГАМК-ергических веществ, и уменьшать активность хронических эпилептогенных очагов мозга. Мексидол ограничивает повреждающее действие экстремальных факторов на организм, таких как острая гипоксия, электромагнитное излучение, СВЧ, тепловое воздействие (Кот-ляров А. А., Смирнов Л. Д., 2004). Мексидол устраняет нейротоксические и неврологические проявления острой алкогольной интоксикации от высоких доз этанола, а также способен восстанавливать нарушения вегетативного и эмоционального статуса, поведения, ухудшение процессов обучения и памяти, когнитивных функций, вызванных длительным введением этанола и его последующей отменой, а также снижает накопление в мозговой ткани липофусцина (Воронина Т.А., 2005). Часто мексидол используется с лечебной целью при ише-мической болезни сердца, при сахарном диабете, атеросклерозе, воспалитель-

ных процессах (Капелько В. И, 2003; Гацура В. В., 1992; Власов А.П., Модификация..., 2003).

Все чаще мексидол применяется для лечения лиц пожилого возраста в ге-ронтологических клиниках, благодаря его выраженному геропротекторному действию, связанному с его способностью ограничивать процессы ПОЛ, прямым мембранотропным действием, антиоксидантными свойствами, со способностью восстанавливать ультраструктурные нарушения в митохондриях и эн-доплазматической сети, а также нормализовывать активность рецепторных комплексов (Любицкий О.Б., 2001). Мексидол улучшает процессы обучения и памяти, процесс сохранения и воспроизведения информации, корригирует эмоциональный и вегетативный статус, препятствует проявлениям неврологического дефицита, снижает уровни в крови и мозге биохимических маркеров старения - холестерина, малонового диальдегида и липофусцина.

Одним из важных свойств, характерных для производных 3-оксипиридина, является антиканцерогенное. В экспериментах доказана способность эмоксипина тормозить развитие лейкемии р-388, L-1210, саркомы 180, увеличивая продолжительность жизни животных на 20% (Сергеева Т. В., 1999), а применение сарколизина и циклофосфана в комбинации с эмоксипином увеличило продолжительность жизни животных с экспериментальной опухолью и повысило их противоопухолевую эффективность (Дюмаев К. М. и др. 1995).

Таким образом, многочисленными исследованиями установлено, что включение веществ, обладающих антиоксидантным действием, в состав комплексного лечения злокачественных новообразований способствует ограничению выраженности эндотоксикоза в организме больного (Бабаян Т. О., Родионова Г. М., 1998; Leonetti С. et al., Alpha-tocopherol..., 2003; Yilmaz S. et al., Protective..., 2006). Известно о способности антиоксидантов избирательно усиливать антиокислительную защиту в здоровых тканях и органах опухоленоси-теля (Jarvinen К. et al., Antioxidant..., 2000; Горожанская Э. Г., Патютко Ю. И., Сагайдак И. В., 1999). Но наличие в доступной литературе неполных и порой противоречивых сведений о применении антиоксидантов в терапии опухолей

послужило предпосылкой нашего исследования, в котором мы изучили возможность включения эмоксипина и мексидола в состав паллиативной терапии злокачественных опухолей.

1.4. Перспективы применения нуклеиновых кислот для диагностики и лечения онкологических заболеваний

Одной из наиболее актуальных в современной онкофармакологии является проблема избирательности противоопухолевой химиотерапии. Из наиболее перспективных направлений развития химиотерапии с целью повышения эффективности и снижения токсичности следует отметить разработку систем направленного транспорта противоопухолевых препаратов. Под направленным транспортом подразумевается процесс доставки препарата избирательно к очагу поражения без значимого повышения концентрации в нормальных органах и тканях. Еще в конце XIX века немецкий бактериолог Пауль Эрлих использовал определение «волшебная пуля», говоря о препарате, который находил бы и избирательно уничтожал причину болезни, не причиняя вреда организму. Идеи Эрлиха послужили отправной точкой для разработки методик селективного воздействия на клетки опухоли. В настоящее время эти методики избирательного действия объединяют термином «таргетная фармакотерапия» (от англ. target - нацеливать). Можно выделить два принципиальных направления таргет-ной фармакотерапии: 1) использование регионарного введения препаратов; 2) введение препаратов, связанных со специальными носителями (молекулярными и/или корпускулярными векторами), обладающими тропностью к опухолевой ткани. За время разработки идеи направленного транспорта в качестве носителей были предложены различные по своей природе и механизмам взаимодействия с клеткой транспортные системы, которые можно подразделить на молекулярные векторы и корпускулярные носители.

Векторы молекулярной структуры (моноклональные антитела, пептидные гормоны, онкофетальные белки, «троянские» пептиды и др.,) как правило, являются биологическими макромолекулами - естественными лигандами для ре-

цепторов клеточных мембран и обеспечивают высокую степень избирательности эффекта за счет рецептор-опосредованного взаимодействия. Создание конъюгатов позволило увеличить цитостатическую активность многих противоопухолевых препаратов по сравнению со свободными формами лекарств, поступающими в клетку путем диффузии (Bidwell G. L. 3rd et al. A thermally ..., 2007; Dubikovskaya E. A. et al., Overcoming multidrug ..., 2008; Ohkawa K. et al., Bovine serum ..., 1993).

Одним из возможных субстратов для производства конъюгатов с противоопухолевыми препаратами являются нуклеиновые кислоты. Наше внимание привлек препарат нативной ДНК — деринат (ЗАО Техномедсервис, Россия). Главной особенностью метаболизма и кинетики препарата, позволяющей использовать его в качестве вектора для доставки химиопрепаратов к опухолевым клеткам, является выявленный факт избирательного накопления экзогенной ДНК в опухолевой ткани (Русинова Г. Г., 1971). В исследованиях, проводимых с использованием дерината меченного Нз-тимидином, было установлено, что концентрация радионуклида в опухоли и лимфоузлах после внутрибрюшинного введения препарата была в 5-7 раз выше, чем в плазме и ткани паренхиматозных органов (Русинова Г. Г., 1971; Deprez-De Campeneere, D. et al., 1979). Авторами данных работ высказывается мнение, что фрагменты молекулы ДНК, имеющие размер 50-120 нм, поглощаются клетками путем рецепторопосредо-ванного эндоцитоза. Кроме того, в литературе имеются сведения о создании конъюгатов ряда противоопухолевых химиопрепаратов с ДНК in vitro (Вайн-берг Ю. П. 1980.; Вайнберг Ю. П. с соавт., Активность..., 1995; Brown I., Ward H.W., 1977; Hall S. W. et al., Doxorubicin-DNA..., 1982; Severin S. E. et al., 1997). В качестве таких препаратов были использованы доксорубицин и карми-номицин. В работах Ю. П. Вайнберга (1980) и Д. Ю. Мельникова (1999) показано, что при экстракорпоральном взаимодействии дерината с доксорубицином и карминомицином в среде, содержащей альбумин, образуются устойчивые к диссоциации в водной среде комплексы, причем связь химиопрепаратов с молекулой ДНК носит нековалентный характер. Данные исследования послужили

основанием для разработки методики лечения рака молочной железы, желудка и толстого кишечника (Патент России № 20049721993, 1994). Однако следует отметить, что до настоящего времени не проводилось исследований кинетики и распределения, не установлена эффективная терапевтическая доза химиопрепа-ратов при их введении в форме конъюгатов с ДНК. Данные обстоятельства и послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Скопин, Павел Игоревич

ВЫВОДЫ

1. Применение дезоксирибонуклеинат-конъюгированных форм цито-статика (доксорубицин) позволяет увеличить концентрацию препарата в ткани опухоли в 5,5 и в лимфоидной ткани - в 4,7 раза по сравнению с плазмой, уменьшая накопление в паренхиматозных органах, миокарде и кишечнике в 2,5-3 раза, в большей степени снизить индекс лейкоцитарной интоксикации, уровень мочевины, креатинина и маркеров цитолиза, чем стандартная лекарственная форма (доксорубицин, цисплатин), обеспечить снижение частоты развития побочных эффектов: язвенного поражения кишечника, миокардиоди-строфии, выраженности анемии, лейкопении, тромбоцитопении.

2. Применение отрицательных аэроионов кислорода на фоне опухолевой прогрессии (холангиоцеллюлярная карцинома РС-1) снижает выраженность эндогенной интоксикации, корригируя преимущественно гидрофильный компонент, тормозит рост опухоли, снижая ИМО, количество митозов в ткани опухоли. Комбинированное применение рубомицина и ОАИК на фоне роста ХЦК РС-1 повышает противоопухолевый эффект цитостатика, снижая массу опухоли, повышая ИТРО, снижая количество митозов, подавляя антиоксидантную защиту и активируя ПОЛ в ткани опухоли по сравнению с эффектом монотерапии, а также снижая маркеры гидрофильного и гидрофобного компонентов эн-дотоксикоза и кардиотоксичность цитостатика.

3. Применение соединения оксиникотиновой кислоты ЛБК-149 на фоне роста ХЦК РС-1 в большей степени снижает выраженность гидрофильного компонента эндотоксикоза, чем гидрофобного, способствуя повышению сорб-ционной способности альбуминов в плазме крови и снижая активность ПОЛ в большей степени в тканях, чем в плазме. Комбинированное применение отрицательных аэроионов кислорода и соединения ЛБК-149 в условиях опухолевой прогрессии ХЦК РС-1 способствует более значительному снижению показателей как гидрофобного, так и гидрофильного компонентов эндотоксикоза и оказывает более выраженный противоопухолевый эффект, чем методики монотерапии, усиливая активность ПОЛ в ткани опухоли.

4. Отсроченное курсовое применение ЛБК-149 после дистанционного у-облучения, в отличие от профилактического однократного введения или непосредственного курсового введения после облучения, способствует снижению радиотоксичности при увеличении дозы облучения с 3 до 5 Гр, не снижая противоопухолевой эффективности у-лучевого воздействия.

5. Комбинация производных 3-оксипиридина - эмоксипина и мексидола -с этопозидом, метотрексатом и доксорубицином не повышает острую токсичность цитостатиков, увеличивает продолжительность жизни мышей линии BDF-1 в условиях быстрорастущих моделей неоплазии (LLC, BJ6) в присутствии первичного опухолевого узла, в отличие от монотерапии цитостатиками.

6. Дополнительное применение эмоксипина с начала роста опухоли (В]6, LLC) на фоне введения этопозида, метотрексата или доксорубицина повышает противоопухолевый эффект цитостатиков, коригирует выраженность анемии и тромбоцитопении, но спососбствуя усугублению лейкопении, гипоальбуми-немии, гипогликемии и накоплению вторичных продуктов ПОЛ в тканях внутренних органов по сравнению с монохимиотерапией.

7. Комбинация мексидола с этопозидом, метотрексатом или доксорубицином с начала роста опухоли (В]6, LLC) повышает противоопухолевый эффект цитостатиков, ограничивает развитие нарушений электролитного обмена (гипо-калиеми, гипохлоремии), анемии, лимфопении, но способствует усугублению гипоальбуминемии и снижает активность супероксиддисмутазы в тканях внутренних органов.

8. Применение эмоксипина и мексидола на фоне моделирования опухолевой прогрессии (с 20-х суток роста ХЦК PC-1) в изученных дозах в значительной степени ограничивает выраженность как гидрофобного, так и гидрофильного компонентов эндотоксикоза, снижает плотность кровеносных сосудов в периферической зоне опухоли. Их использование в комбинации с 5-фторурацилом, рубомицином (эмоксипин) и 5-фторурацилом, рубомицином, циклофосфаном (мексидол) снижает выраженность гидрофобного компонента эндотоксикоза, ограничивает гематологические нарушения и развитие гипогликемии, потенциируя противоопухолевый эффект цитостатиков и повышая содержание продуктов липопероксидации в ткани опухоли.

9. Комбинированное применение мексидола и эмоксипина с базовыми компонентами химиотерапии снижает тревожность и повышает двигательную активность подопытных животных в тестах «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт» по сравнению с цитостатиками, вводимыми в виде монотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Целесообразно проведение клинического исследования для оценки возможности включения лекарственных средств антиоксидантного действия производных 3-оксипиридина - эмоксипина и мексидола - в комбинированное лечение онкологической патологии с целью усиления противоопухолевого эффекта базовой химиотерапии, повышения эффективности коррекции эндогенной интоксикации, повышения качества жизни онкологических больных в процессе химиотерапии.

Полученные результаты указывают на целесообразность дальнейшего исследования возможности применения антиоксидантов в ходе лучевой терапии с целью снижения эндотоксикоза при обязательном соблюдении этапности применения антиоксидантов для исключения возможности снижения противоопухолевого эффекта.

Для снижения уровня эндогенной интоксикации в интервалах между курсами противоопухолевого лечения необходимо исследование возможности применение аэроионотерапии.

Целесообразно продолжение разработок систем направленного транспорта противоопухолевых препаратов к опухолевым клеткам с использованием молекул-векторов.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Скопин, Павел Игоревич, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абелев Г. И. На пути к пониманию природы рака / Г. И. Абелев, Т. Л. Эрайзер // Биохимия. - 2008. - Т. 73. - № 5. - С. 605-618.

2. Автандилов Г. Г. Плоидометрическое обоснование и практическое применение закона ступенчатой стадийности канцерогенеза / Г. Г. Автандилов // Вопр. онкол. - 2004. - Т. 50, № 6. - С. 672-678.

3. Акберова С. И. Ингибиция неоваскуляризации и ангиогенеза эмоксипи-ном в эксперименте и клинике / С. И. Акберова // VI Съезд офтальмологов России: Тез. докл. - М., 1994. - С. 288.

4. Акимов А. А. Апоптоз и лучевая терапия злокачественных новообразований / А. А. Акимов, С. Д. Иванов, К. П. Хансон // Вопросы онкологии. -2003. - Т. 49. - № 3. - С. 261-269.

5. Активность лекарственных средств, полученных на основе нативной ДНК в отношении РНК- и ДНК-содержащих вирусов / Ю. П. Вайнберг [и др.] // Медицина. - 1995. - № 6. - С. 3-5.

6. Андронова Н. В. К оценке противоопухолевых свойств синтетического антиоксиданта эмоксипина / Н. В. Андронова, А. Г. Ильницкий, А. С. Колпакова, Е. М. Трещалина // Вестн. нов. мед. технол. - 1998. - № 2. -С. 96-98.

7. Антиоксидазная активность сыворотки крови / Г. И. Клебанов [и др.] // Вестник РАМН. - 1999. - № 2. - С. 15-22.

8. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г. И. Клебанов [и др.] // Вопр. медиц. химии. -2001.-№3.-68-71.

9. Арсланова Д. Р. Система "перекисное окисление липидов-антиоксиданты" у крыс на разных стадиях онтогенеза и канцерогенез: Автореф. дисс. ... канд. биол. наук. - Ульяновск, 2009.

Ю.Артишевкий А. А. Гистология с техникой гистологических исследований / А. А. Артишевкий, А. С. Леонтюк, Б. А. Слука. - Минск, 1999. - 236 с.

П.Бабаян Т. О. Применение антиоксидантов в комплексном лечении онкологических больных / Т. О. Бабаян, Г. М. Родионова // Фармация. - 1998. - № 3. - С. 39-40.

12.Базеев Э. Г. Влияние некоторых антиоксидантов и отрицательных аэроионов кислорода на процессы гемопоэза при гиподинамии: Дис. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2001. - С. 177-179.

13.Биохимические индикаторы эндотоксикоза / С. Л. Пешев [и др.] // Вестн. Росс, ун-та дружбы народов. Серия: Медицина. - 2010. - № 3. - С. 88-93.

14.Богдашкина О. Н. Влияние ЛБК-149 и отрицательных аэроионов кислорода на некоторые показатели эндотоксикоза организма опухоленоси-теля / Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2002. - 20 с.

15.Бровкина И. Л. Иммунометаболические эффекты взаимодействия жирорастворимых и водорастворимых витаминов при токсических формах анемии / И. Л. Бровкина, А. А. Конопля, Б. С. Утешев // Эксперим. и кли-нич. фарм. - 2004. - Т. 67, № 3. - С. 51-54.

16.Бурлакова Е. Б. Кинетические особенности токоферолов как антиоксидантов / Е. Б. Бурлакова, С. А. Крашков, Н. Г. Храпова. - Черниголовка, 1992.-56 с.

17.Вайнберг Ю. П. Физико-химические и биологические свойства комплекса ДНК с карминомицином / Ю. П. Вайнберг // Медицина. - 1980. - № 9. -С. 18-22.

18.Ведяшкина И. А. Влияние эмоксипина, мексидола и цитохрома С на биоэлектрическую активность при острой ишемии головного мозга: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Саранск, 1999. - 16 с.

19.Вершинина С.Ф., Потявина Е.В. Применение природных биорегуляторов в онкологии // Вопросы онкологии. - 2003. - т.49. - №2. - С. 145-151.

20.ВИДА ЛЬ СПЕЦИАЛИСТ. Справочник «Онкология». - М.: АстраФарм-Сервис, 2012.-512 с.

21.Владимиров Ю. А. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесцен-ция / Ю. А. Владимиров, Е. В. Проскурнина // Успехи биологической химии. - 2009. - Т. 49. - С. 341-388.

22.Власов А. П. Влияние продуктов радиационно-индуцируемой свободнора-дикальной фрагментации фосфолитов и температуры на липидные мембраны / А. П. Власов, М. А. Кисель, О. И. Шадыро // Биофизика. - 2000. - Т. 45. -№ 4. - С. 666-670.

23.Влияние интраоперационной лучевой терапии на перекисное окисление липидов и антиоксидантный потенциал сыворотки крови больных раком желудка в послеоперационном периоде / А. Н. Афанасьева [и др.] // Си-бир. онкологич. журн. - 2007. - № 4. - С. 12-18.

24.Влияние комбинации витаминов-антиоксидантов на гемостаз при экспериментальной гипероксидации / А. Ш. Бышевский [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т. 68, № 3. - С. 34-37.

25.Влияние слабости на параметры качества жизни у больных гемобласто-зами / О. С. Успенская [и др.] // Вестн. Межнац. центра исслед. качества жизни. - 2005. - № 5-6. - С. 47-57.

26.Влияние убихинона (^ю и витаминов-антиоксидантов на свободноради-кальное окисление фосфолипидов биомембран печени крыс / А. К. Тихазе [и др.] // Бюл. эксперимент, биол. и мед. - 2005. - Т. 140, № 8. - С. 146— 150.

27.Влияние этоксидола на некоторые показатели функциональной активности и липидного обмена эритроцитов при эндотоксикозе / А. П. Власов [и др.] // Вестн. Росс, ун-та дружбы народов. Серия: Медицина. - 2010. -№ 3 - С. 46-52.

28.Воейков В. Л. Благотворная роль активных форм кислорода / В. Л. Воейков // МИС РТ. - 2001. - Сб. № 24-1. - С. 1-7.

29.Воронина Т. А. Мексидол. Основные эффекты, механизм действия, применение / Т. А. Воронина. - М., 2005. - 20 с.

30.Воронина Т. А. Механизм действия и обоснование применения препарата мексидол в неврологии / Т. А. Воронина, Л. Д. Смирнов, И. И. Горяйнова. -М., 2002. -14 с.

31 .Гахраманов Ф. С. Влияние природных антиоксидантов на изменение антиокислительного потенциала и перекисное окисление липидов тканей глаза у кроликов при химических ожогах / Ф. С. Гахраманов // Бюл. экс-перим. биол. и мед. - 2005. - Т. 140, № 9. - С. 269-272.

32.Гацура В. В. Кардиопротекторные свойства некоторых синтетических антиоксидантов / В. В. Гацура, Л. Д. Смирнов // Хим. фарм. журн. - 1992. -Т. 25.-С. 10-15.

33.Гершанович М. Л. Кардиоксан: профилактика кардиотоксичности антра-циклинов // Вопросы онкологии. - 2004. - Т. 50. - № 4. - С.482-491.

34.Голиков А. П. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами / А. П. Голиков, С. А. Бойцов, В. П. Михин, В. Ю. Полумисков // Лечащий врач. - 2003. - № 4. - С. 24-29.

35.Гольдберг Е. Д. Методические рекомендации по доклиническому изучению средств, обладающих способностью ингибировать процесс метаста-зирования и повышать эффективность цитостатической терапии злокачественных опухолей / Е. Д. Гольдберг, А. Б. Сыркин. - М., 1992. - 16 с.

36.Гольдштейн Н. Свежий воздух, супероксид и здоровье / Н. Гольдштейн, Р. Гольдштейн // Наука и жизнь. - 2009. - № 1. - С. 53-57 .

37.Горожанская Э. Г. Роль альфа-токоферола и ретинола в коррекции нарушений перекисного окисления липидов больных со злокачественными опухолями печени / Э. Г. Горожанская, Ю. И. Патютко, И. В. Сагайдак // Вопр. онкол. — 1999. — Т. 41, № 1.-С. 47-51.

38.Грызунов Ю. А. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине / Ю. А. Грызунов, Г. Е. Добрецов. - М.: Ириус, 1994. - 226 с.

39.Давидович Е. А. Пищевая коррекция радиационных повреждений препаратом из корня солодки уральской [Повреждения легких у больных раком

молочной железы вследствие лучевой терапии] / Е. А. Давидович // Эко-логич. безопасность в АПК. Реферативный журн. - 2011. - № 2. - С. 544.

40. Давыдов М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. / под ред. акад. РАН и РАМН М. И. Давыдова и д-ра биол. наук Е. М. Аксель / Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. -2009.-Т. 20.

41. Давыдова И. А. Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия препаратов с ноотропным свойствами: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2002. - 22 с.

42.Девяткина Т. А. Влияние мексидола на развитие экспериментального пе-рекисного атероартериосклероза / Т. А. Девяткина, Э. Г. Коваленко, Л. Д. Смирнов // Эксперим. и клин, фармакол. - 1993. - Т. 56, № 1. - С. 33-35.

43.Девяткина Т. А. Фармакологическая активность мексидола при стрессор-ных повреждениях печени / Т. А. Девяткина, Р. В. Луценко, Е. М. Важничая // Эксперим. и клинич. фармакол. - 2003. - № 3. - С. 32-35.

44.Джериева И. С. Дисбаланс секреции мелатонина и антиоксидантная система / И. С. Джериева, Н. И. Волкова, П. П. Славный // Валеология. -2012.-№2.-С. 91-97.

45.Динамика изменения оксидазной активности плазмы при различных способах введения препарата церулоплазмин / Т. А. Крайнова [и др.] // Эксперимент. и клинич. фармакол. - 2004. - Т. 67, № 6. - С. 58-62.

46.Дубинина Е. Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток / Е. Е. Дубинина. - СПб., 2006.

47.Дубур Г. Я. Биомембраны. Структура. Функции. Медицинские аспекты / Г. Я. Дубур, А. X. Велене. - Рига: "Зинатне", 1981. - С. 257-277.

48.Дугиева М. 3., Багдасарова 3. 3. Клиническая эффективность антиокси-дантной терапии в хирургической практике // Анестезиология и реаниматология. - 2004. - № 2. - С.73-76.

49.Дударев А. А. Новые подходы к дозиметрии аэроионов / А. А. Дударев, В. И. Турубаров, А. В. Червинская // Медицина труда и промышленная экология. - 2004. - № 6. - С. 22-27.

50.Дюмаев К. М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологии центральной нервной системы / К. М. Дюмаев, Т. А. Воронина, Л. Д. Смирнов. - М: Изд. Института биомедицинской химии РАМН, 1995. - 216 с.

51.Евстигнеева Р. П. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран / Р. П. Евстигнеева, И. М. Волков, В. В. Чудинова//Биологич. мембраны. - 1998. - Т. 15, № 2. - С. 119-131.

52.Есина О. Ю. Влияние производного оксиникотиновой кислоты (ЛБК-149) на некоторые показатели эндотоксикоза в условиях экспериментальной неоплазии на фоне дистанционной гамма-терапии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Старая Купавна, 2003. - 24 с.

53.Жданов Д. А. Макро-микроскопические исследования сосудистой системы злокачественных опухолей / Д. А. Жданов, Н. В. Крылов // Арх. анат., гистол. и эмбриол. - 1962. - № 7. - С. 27-49.

54.Женщины и мужчины России. 2010: Статистический сборник. - М., Рос-стат, 2010.-283 с.

55.Жукова Л. Г. Экспрессия рецепторов УЕвБ, ЕЬТ-1 и ЕЬК-1 на опухолевых клетках - новый фактор прогноза при местнораспространенном раке молочной железы / Л. Г. Жукова, Н. В. Жуков, М. Р. Личиницер // Бюл. эксперим. биол. и мед. -2003.-Т. 135, № 5. - С. 478-481.

56.3абежинский М. А. Продукты окисления жирных кислот пищи и опухолевый рост / М. А. Забежинский, В. Н. Анисимов // Вопр. онкол. - 1998. -№ 1.-С. 48-51.

57.3алесский В. Н. Механизмы цитотоксических эффектов активных молекул кислорода и развитие апоптоза / В. Н. Залесский, Н. В. Великая // Сучасш проблеми токсикологи. - 2003. - № 1. - С. 12-14.

58.3алесский В. Н. Апоптоз при ишемии - реперфузии миокарда / В. Н. За-лесский, Т. Н. Гавриленко, А. А. Фильченков // Врач. дело. - 2002. - № 1. -С. 8-15.

59.3енков Н. К. Окислительный стресс / Н. К. Зенков, В. 3. Панкин, Е. Б. Меньшикова. - М.: Наука., 2001. - 342 с.

бО.Зильбер Л. А. Об изучении этиологии и иммунологии опухолей / Л. А. Зильбер // Вопросы онкологии. - 2005. - Т. 51, № 2. - С. 148-154.

61.Значение мембраностабилизирующей способности антиоксидантов в их детоксикационном эффекте / С. Анаскин // Совр. пробл. науки и образования. - 2012. -№ 6. - С. 182-182.

62.3убрихина Г. Н. Окислительный стресс в тромбоцитах больных раком яичников в процессе химиотерапии / Г. Н. Зубрихина, Т. В. Давыдова, Н. Г. Кормош, Э. Г. Горожанская // Научно-практический журнал «Клиническая лабораторная диагностика». - 2004. - №12. - С.34-38

63.Иванова А. С. Характеристика защитного действия а-токоферола по показателям эритроцитарной системы при длительной нитритной интоксикации у крыс / А. С. Иванова, С. Б. Назаров // Эксперим. и клинич. фар-макол. - 2004. - Т. 67, № 4. - С. 38^11.

64.Изменение микровязкости мембран лимфоцитов и эритроцитов крови у онкологических больных / И. А. Горошинская [и др.] // Биохимия. - 1999. - № 2. - С. 53-57.

65.Изучение противолейкозной активности комплекса карминомицина с высокополимерной ДНК / Ю. П. Вайнберг и др. // Антибиотики. - 1980. -№6.-С.454-458.

66.Капелько В. И. Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца / В. И. Капелько // Русский мед. журн. - Т. 11, №21.-2003.-С. 1185-1189.

67.Карамышева А. Ф. Ангиогенез опухоли: механизмы, новые подходы / А. Ф. Карамышева // в кн. Канцерогенез. Под ред. Д. Г. Заридзе. - М.: Научный мир. - 2000. - 432 с.

68.Карпухин В. А. Исследование процесса оседания аэроионов на стенки верхних дыхательных путей человека при аэроионотерапии / В. А. Карпухин, Ю. И. Зотов, Е. Д. Крюкова // Биомедицинская радиоэлектроника. - 2012. -№ 3. - С. 36-40.

69.Киньябулатов А. У. Радиопротекторные свойства димефосфона: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Уфа. - 1998. - 19 с.

70.Киреев Г. В. Зависимость перекисного окисления липидов при раке желудка от размеров опухоли / Г. В. Киреев, О. Ю. Баленков, Ф. К. Шари-пов, М. Д. Джураев // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. -№12.-С.20-34

71.Кит О. И. Эндотоксикоз и его коррекция у больных осложненным течением рака желудка / О. И. Кит, Н. Д. Ушакова, А. Ю. Максимов, А. Ю. Пайков // Мед. наука и образование Урала. - 2012. - Т. 13. - № 2. -С. 32-34.

72.Коган Е. А. Автономный рост и прогрессия опухолей / Е. А. Коган // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2002. - Т. 12, № 4. - С. 4549.

73.Козлов Д. В. Вторичный ангиогенез - одно из звеньев становления и прогрессии рака молочной железы / Д. В. Козлов, Н. А. Зорин, О. А. Голубев // Арх. патол. - 1996. - Т. 58, № 4. - С. 72-75.

74.Конторщикова К. Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии: Учебное пособие / К. Н. Конторщикова. - Н. Новгород, 2000. - 24 с.

75.Конюхова С. Г. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах / С. Г. Конюхова, С. Г. Маркин, А. А. Конюхова, Т. Н. Федорова // Лабораторное дело. -1989. - № 9. - С.40-46.

76.Кормош Н. Г. Уровень перекисного окисления липидов как фактор прогноза у больных распространенным раком яичников / Н. Г. Кормош, К. П. Лактионов, А. А. Чеснокова // Эксперим. онкол. - 2000. - № 3. -С. 15-17.

77.Королюк М. А. Метод определения активности каталазы / М. А. Коро-люк, JI. И. Иванова, И. Г. Майорова, В. Е. Токарева // Лаборат. дело. -1988.-№ 1.-С. 16-18.

78.Коррекция эндотоксикоза при некоторых онкологических заболеваниях / Ю. И. Бородин и др. // Бюллетень СО РАМН. - 2004. - № 2. - С. 7-12.

79.Котляров А. А. Влияние оксиметилэтилпиридина сукцината на электрофизиологические параметры сердца при торакотомии и при острой ишемии миокарда в эксперименте / А. А. Котляров, Л. Д. Смирнов // Эксперимент. и клинич. фармакол. - 2004. - Т. 67, № 3. - С. 14-17.

80.Крупина Н. А. Метод интегральной оценки выраженности депрессии поведения у крыс / Н. А. Крупина, И. Н. Орлова, Г. Н. Крыжановский // Журн. высш. нерв. деят. - 1999. - №49 (5). - С. 865-876.

81.Лушникова Е. Л. Ультраструктура кардиомиоцитов при действии цито-статиков и тритерпеноидов / Е. Л. Лушникова, Л. М. Непомнящих, М. Г. Клиникова, Е. А. Свиридов // Бюллетень СО РАМН. - № 6 (134). -2008.-С. 78-85.

82.Любицкий О. Б. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина / О. Б. Любицкий, Г. И. Клебанов, О. В. Васильева, Ю. В. Климов // Вопр. медиц. химии. - 2001. - Т. 47. - С. 288-300.

83.Максименко А. В. Ферментные антиоксиданты следующий этап фармакологического противостояния окислительному стрессу? /А. В. Макси-менко, А. В. Ваваев // Молекулярная медицина. - 2010. - № 2. - С. 9-14.

84.Малахова М. Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М. Я. Малахова // Эфферентная терапия. - 2000. - № 4. - С. 3-14.

85.Матвеева И. И. Оксид азота и эндогенная интоксикация у онкологических больных / И. И. Матвеева, Г. Н. Зубрихина, Э. Г. Горожанская, М. М. Добровольская // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2008. - № 4. -С. 55-59.

86.Машковский М. Д. Лекарственные средства. Т. 2. / М. Д. Машковский. -Харьков: Торсинг, 1998. - 592 с.

87.Мельников Д. Ю. Применение иммуноконъюгатов в химиотерапии онкологических больных / Д. Ю. Мельников // Медицинская картотека. -1999.-№7-8.-С. 28-32.

88.Меркулов Э. В. и др. Способ лечения злокачественных образований. Заявка на изобретение 93007812/14, 02.03.1993.

89.Мертвецов Н. П. Ангиогенин и механизм ангиогенеза / Н. П. Мертвецов, Л. Е. Стефанович. - Новосибирск: Наука, 1997. - 254 с.

90.Микуляк Н. И. Экспериментальное изучение показателей перекисного окисления липидов при воздействии доксорубицина и мексидола / Н. И. Микуляк, Ю. А. Кинзирская // Вестн. Волгоград, гос. мед. ун-та. -2011.-№ 1.-С. 101-103.

91.Минаев В. И. Системное действие опухоли на организм-опухоленоситель / В. И. Минаев // Онкологич. науч. центр РАМН. - М., 1999. - 23 с.

92.Михайлов Б. В. Психотерапия в общесоматической медицине: Клиническое руководство / Б. В. Михайлов, А. И. Сердюк, А. И. Федосеев / Под общ. ред. Б. В. Михайлова. - Харьков: Прапор, 2002. - 128 с.

93.Модификация обмена липидов при панкреатите под влиянием мексидола / А. П. Власов [и др.] // Эксперимент, и клинич. фарм. - 2003. - №1. -С. 40-45.

94.Моргоев А. Э. Динамика изменения системы прооксиданты-антиоксиданты крови у больных колоректальным раком в периопераци-онном периоде на фоне применения тамерита / А. Э. Моргоев, И. И. Пав-люченко, С. Г. Павленко, В. Ю. Шевчук // Фундаментальные исследования. - 2011. -№ 2. - С. 131-135.

95.Морозкина Т. С. Избирательное влияние комплекса витаминов Е, А, С на антиоксидантную защиту опухолевых и нормальных тканей / Т. С. Мо-розкина, В. Н. Суколинский, А. В. Стрельников // Вопр. онкол. - 1991. -№ 3. - С. 59-61.

96.Нарушения функции печени у лиц ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС и их фармакологическая коррекция / М. Ю. Фролов [и др.] // VII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Сб. материалов. - М. - 2000. -С. 254.

97.Назаров С. Ю., Федеральный интернет-портал "Нанотехнологии и нано-материалы", ttp://www.portalnano.ru/read/prop/pro/part6/pharm/nanodostavka - перевод статьи For Nanotech Drug Delivery, Size Doesn't Matter - Shape Does, 2008 r. http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=size-shape-matter-nanotech-drug

98.Невская H. А. Антиоксиданты в интенсивной терапии перитонита / Н. А. Невская. - Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - № 4-С. 126-130.

99.Немцова Е. Р. Антиоксиданты - место и роль в онкологии / Е. Р. Немцова, Т. В. Сергеева, О. А. Безбородова, Р. И. Якубовская // Росс, онкол. журн. -2003. -№ 5.-С. 48-53.

100. Никитина Е. В. Янтарная кислота и её соли как индивидуальные антиоксиданты и генопротекторы / Е. В. Никитина, Н. К. Романова // Вестник Казанского технологического университета. -2010.-№ 10. - С. 375381.

101. Новик А. А. Современные стандарты исследования качества жизни в онкологии / А. А. Новик, Т. И. Ионова // Вестн. Межнац. центра исслед. качества жизни. - 2007. - № 9-10. - С. 15-25.

102. Оганова М. А. Выживаемость крыс при однократном введении массированной дозы циклофосфамида и 5-фторурацила на фоне действия феруловой кислоты, мексидола и дерината / М. А. Оганова // V Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Сб. материалов. - М., 2008. - С. 679.

103. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания / Е. Б. Меныцикова [и др.]. - Новосибирск, 2008.

104. Оксидативный стресс и возможности его коррекции ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных инфарктом миокарда в

сочетании с сахарным диабетом 2 типа / К. С. Лексина [и др.] //Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2007. - № 2. - С. 5358.

105. Оценка показателей синдрома эндогенной интоксикации при комбинированном лечении рака молочной железы / В. И. Павлова [и др.] // Сибирск. Онкологич. Журн. - 2011. - № 5. - С. 35-39.

106. Показатели окислительного стресса у больных раком желудка / Л. М. Мосина [и др.] // Клинич. медиц. - 2011. - Т. 89. -№ 3. - С. 50-53.

107. Показатели системы перекисного окисления липидов у детей, проживающих на территории, загрязнённой радионуклидами после аварии на Чернобыльской АЭС / В. Н. Байкова [и др.] // Рос. онкол. журн. - 1998. -№2.-С. 53-55.

108. Поскрипко Ю. А. Коррекция нарушений окислительного метаболизма синтетическими аналогами а-токоферола / Ю. А. Поскрипко // Фармацевтич. журн. - 1998. - № 1. - С. 104-106.

109. Просвирина О. Н. Влияние комбинированного применения рубоми-цина, мексидола, эмоксипина и отрицательных аэроионов кислорода на некоторые метаболические показатели в условиях экспериментальной не-оплазии: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - Старая Купавна, 2007. -24 с.

110. Птушкин В. В. Профилактика осложнений химиотерапии /

B. В. Птушкин // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12. - № 11.-

C. 23-25.

111. Птушкин В. В. Совершенствование методов поддерживающей терапии при проведении цитостатического лечения / В. В. Птушкин // Современная онкология. - 2002. - Т. 4. - № 2. - С. 12-15.

112. Розенко Л. Я. Влияет ли объем опухоли на состояние антиокси-дантной защиты организма / Л. Я. Розенко, Ю. С. Сидоренко, Е. М. Франциянц // Вопр. онкол. - 1999. - Т. 45, № 5. - С. 538-541.

113. Русинова Г. Г. Особенности усвоения экзогенной ДНК и ее низкомолекулярных предшественников в организме животных / Г. Г. Русинова // Биохимия. - 1971. - Т. 36, № 5. - С. 88-89.

114. Рязанцева J1. Т. Ферменты-антиоксиданты: структурно-функциональные свойства и роль в регулировании метаболических процессов / JI. Т. Рязанцева // Вестн. Воронеж, гос. технич. ун-та. - 2011. -Т. 7.-№2.-С. 126-129.

115. Сальникова Е. Н. Некоторые закономерности изменений функционального состояния клеток крови и липидного метаболизма при эндогенной интоксикации: Дисс. ... канд. биол. наук. - Ульяновск, 2006.

116. Северин Е. С. Исследование эффективности различных белковых векторов в рецептор-опосредованном транспорте биологически активных веществ в клетки / Е. С. Северин // Информац. бюл. РФФИ. - 1995. - Т. 3, №4.-С. 303.

117. Сергеева Т. В. Модификация химиолучевого лечения злокачественных новообразований препаратами антиоксидантного действия: Дисс. ... канд. биол. наук. - 1999. - 156 с.

118. Сернов JT. Н. Производные 3-оксипиридина и оксиникотиновой кислоты как потенциальные кардиопротекторные средства / JI. Н. Сернов, Л. Д. Смирнов // III Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Сб. материалов.-М., 1996.-С. 203.

119. Сидорчук Т. А. Технологии повышения качества жизни онкологических больных / Т. А. Сидорчук // Технологии психолого-социальной работы в условиях мегаполиса: Матер, междунар. науч.-практич. конф., СПб., 25-26 ноября 2010 г. - СПб.: СПбГИПСР, 2010. - С. 77-81.

120. Сипров А. В. Динамика процессов перекисного окисления липидов в сердце экспериментальных животных с неоплазией при сочетанной терапии доксорубицином и мексидолом / А. В. Сипров, А. С. Кинзирский, В. А. Кузнецова, Н. А. Липатова // V Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Сб. материалов. - М., 2008 - С. 701.

121. Скопина Ю. А. Влияние комбинированного применения 5-фторурацила и мекеидола на степень эндотоксикоза в условиях экспериментальной неоплазии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2005.-24 с.

122. Скопин П. И. Влияние комбинированного применения циклофос-фана и эмоксипина на степень эндотоксикоза и рост холангиоцеллю-лярного рака РС-1 и меланомы В-16 в эксперименте: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2005. - 24 с.

123. Смирнов О. П. Влияние мекеидола на некоторые побочные эффекты циклофосфана и доксорубицина (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Саранск, 2001. - 20 с.

124. Сологуб А. А. Эмоксипин как ингибитор ангиогенеза / А. А. Сологуб, С. И. Акберова, Р. Р. Зиангирова // Бюлл. эксперим. биол. и мед. -1992.-№ 12.-С. 620-622.

125. Состояние антиоксидантной и иммунной систем у онкологических больных на этапах хирургического лечения с интраоперационной радиотерапией / Ю. С. Донскова [и др.] // Анестезиология и реаниматология. -2004.-№3.-С. 67-70.

126. Способность модифицированных витаминов Е и С модулировать терапевтическое действие циклофосфана / А. А. Иванова [и др.] // Сибир. онкол. журн. - 2009. - № 2. - С. 31-33.

127. Стандартизация терминов и определений в области «антиоксидан-ты» / В. М. Мисин [и др.] // Вестн. Казан, технологич. ун-та. - 2012. -Т. 15.-№ 17.-С. 236-241.

128. Трегубова И. А. Антиоксид анты: современное состояние и перспективы / И. А. Трегубова, В. А. Косолапов, А. А. Спасов // Успехи физиологии. наук.-2012.-Т. 43.-№ 1.-С. 75-94.

129. Характеристика транспортной функции и структуры сывороточного альбумина у онкологических больных / Н. В. Толкачева [и др.] // Вопр. онкол. - 1995.-№ 1.-С. 29-32.

130. Хасанов А. И. Антиоксидантная активность и перекисное окисление липидов у больных с местнораспространенными злокачественными опухолями верхней челюсти, полости носа и околоносовых пазух в зависимости от способа химиотерапии / А. И. Хасанов // Вопросы онкологии. -2009.-Т. 55.-№ 1.-С. 42-45.

131. Чевари С. Спектрофотометрический метод определения суперок-сиддисмутазы / С. Чевари, И. Чаба, Й. Секей // Лабораторное дело. -1981.-№ 11.-С. 678-680.

132. Червинская A.B. Биоуправляемая аэроионотерапия / А. В. Червин-ская // Физиотерапия, бальнеология, реабилитация. - 2009. - № 5. -С. 45-48.

133. Черный К. А. Современное представление о природе аэроионов и их классификация / К. А. Черный // Безопасность жизнедеятельности. -2011.-№ 7.-С. 15-20.

134. Чиссов В. И. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. - М.: ФГУ «МНИОИ им. П. А. Герцена Минздравсоцраз-вития России», 2012. - 260 с.

135. Чиссов В. И. Избранные лекции по клинической онкологии / В. И. Чиссов, С. Л. Дарьялова. - М. 2000. - 735 с.

136. Шабад Л. М. Некоторые вопросы этиологии и патогенеза рака / Л. М. Шабад//Вопр. онкол.-2005,- Т. 51, №2.-С. 141-148.

137. Шарипов Ф. К. Динамика свободнорадикального окисления в ткани штамма саркомы-45 как показатель взаимодействия опухоли и организма/ Ф. К. Шарипов, Ю. О. Баленков, Г. В. Киреев // Вопр. онкол. - 2005. -Т. 51, №2.-С. 227-230.

138. Щербаков А. М. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецепторы первого и второго типа при раке молочной железы / А. М. Щербаков, Е. С. Герштейн, О. А. Анурова, Н. Е. Кушлинский // Вопр. онкол. - 2005. -Т. 51, №3,-С. 317-322.

139. Alpha-tocopherol protects against cisplatin-induced toxicity without interfering with antitumor efficacy / C. Leonetti [et al.] // Int. J. Cancer. - 2003. -Vol. 20, 104 (2). - P. 243-250.

140. Andreeva-Gateva P. Antioxidant vitamins - significance for preventing cardiovascular diseases. Part 1. Oxidized low-density lipoproteins and atherosclerosis; antioxidant dietary supplementation - vitamin E. [Article in Bulgarian] / P. Andreeva-Gateva // Vutr. Boles. - 2000. - Vol. 32 (3). - P. 11-18.

141. Antiangiogenic and antitumor activities of IL-27 / M. Shimizu [et al.] // J. Immunol. - 2006. - Vol.15, №176 (12). - P. 7317-7324.

142. Anti-angiogenic potential of Coenzyme Q10, riboflavin and niacin in breast cancer patients undergoing tamoxifen therapy / V. G. Premkumar [et al.] // Vascul. Pharmacol. - 2008. - Vol. 48 (4-6). - P. 191-201.

143. Antioxidant defense mechanisms of human mesothelioma and lung adenocarcinoma cells / K. Járvinen [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2000. - Vol. 278. - P. L696-L702.

144. Antioxidants and cancer therapy: a systematic review / E. J. Ladas [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 1. 22 (3). - P. 517-528.

145. Antioxidant vitamins and cancer risk: is oxidative damage to DNA a relevant biomarker? / S. Loft [et al.] // Eur. J. Nutr. - 2008. - Vol. 47, Suppl 2. -P. 19-28.

146. A thermally targeted elastin-like polypeptide-doxorubicin conjugate overcomes drug resistance / G. L. Bidwell 3rd et al. // Invest. New Drugs. -2007. - Vol. 25 (4). - P. 313-326.

147. Augmented antioxidant status in Tamoxifen treated postmenopausal women with breast cancer on co-administration with Coenzyme Q10, Niacin and Riboflavin / S. Yuvaraj [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2008. -Vol. 61 (6).-P. 933-941.

148. Báez R. In vivo antitumoral activity of stem pineapple (Ananas com-osus) bromelain / R. Báez, M. T. Lopes, C. E. Salas, M. Hernández // Planta Med. -2007. -№73(13). - P. 1377-83.

149. Bartsch H. Chronic inflammation and oxidative stress in the genesis and perpetuation of cancer: role of lipid peroxidation, DNA damage, and repair / H. Bartsch, J. Nair // Langenbecks Arch. Surg. - 2006. - Vol. 391 (5). -P. 499-510.

150. Baurain R. Plasma levels of doxorubicin after IV bolus injection and infusion of the doxorubicin-DNA complex in rabbits and man. Comparison with free doxorubicin / R. Baurain, D. Deprez-De Campeneere, A. Zenebergh, A. Trouet // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1982. - Vol. 9 (2). - P. 93-96.

151. Beevi S. S. Evidence of oxidative and nitrosative stress in patients with cervical squamous cell carcinoma / S. S. Beevi, M. H. Rasheed, A. Geetha // Clin. Chim. Acta. - 2007. - Vol. 375 (1-2). - P. 119-123.

152. Beltz L. A. Mechanisms of cancer prevention by green and black tea polyphenols / L. A. Beltz, D. K. Bayer, A. L. Moss, I. M. Simet // Anticancer Agents. Med. Chem. - 2006. -Vol. 6 (5). - P. 389^106.

153. Belzung C. Measuring normal and pathological anxiety-like behaviour in mice: a review / C. Belzung, G. Griebel // Behav. Brain Res. - 2001. -Vol. 125.-P. 141-149.

154. Beneficial action of Citrus flavonoids on multiple cancer-related biological pathways / O. Benavente-Garcia [et al.] // Curr. Cancer Drug Targets. -2007,-№7(8).-P.795-809.

155. Bergers G. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy / G. Bergers, D. Hanahan // Nature Review Cancer. - 2008. - Vol. 8. - P. 592-603.

156. Bhatia D. Icosahedral DNA Nanocapsules by Modular Assembly / D. Bhatia, S. Mehtab, Y. Krishnan // Angewandte Chemie International Edition. -2009. - Vol. 48 (23). - P. 4134-4137.

157. Bikfalvi A. The role of proteases in angiogenesis / A. Bikfalvi, S. Klein, G. Pintucci, D. Rifkin // in book Tumour Angiogenesis. Edited by R. Bicknell. -Oxford University Press, 1997. - P. 214-232.

158. Bonnefoy M. Antioxidants to slow aging, facts and perspectives. [Article in French] / M. Bonnefoy, J. Drai, T. Kostka // Presse Med. - 2002. - Vol. 27. 31(25).-P. 1174-84.

159. Borek C. Dietary antioxidants and human cancer // Integr. Cancer Ther.

- 2004. - Vol.3(4). - P. 333-341.

160. Borek C. Vitamin E and apoptosis: a dual role / C. Borek, F. Pardo // Pasquier C. eds. Biennial Meeting of the Society for Free Radicals Research International. - 2002. - P. 327-331. Monduzzi Editore Bologna, Italy.

161. Bouck N. How tumors become angiogenic / N. Bouck, V. Stellmach, S. C. Hsu // Adv. Cancer Res. - 1996. - Vol. 69. - P. 135-174.

162. Bovine serum albumin-doxorubicin conjugate overcomes multidrug resistance in a rat hepatoma / K. Ohkawa et al. // Cancer Res. - 1993. - № 15. -P.4238-4242.

163. Brown I. The comparative toxicity and therapeutic efficacy of adriamy-cin and the adriamycin-DNA complex in the chemotherapy of C3H mice with transplanted mammary adenocarcinoma /1. Brown, H. W. Ward // Cancer Lett.

- 1977. - Vol. 2 (4-5). - P. 227-232.

164. Brown M. R. Overexpression of human catalase inhibits proliferation and promotes apoptosis in muscular smooth muscle cells / M. R. Brown, F. J. Miller, W. G. Li // Circ. Res. - 1999. - Vol. 85. - P. 524-533.

165. Cannabidiol attenuates cisplatin-induced nephrotoxicity by decreasing oxidative/nitrosative stress, inflammation and cell death / Pan H. [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2008. -№12.

166. Carmody R. J. Signalling apoptosis a radical approach / R. J. Carmody, T. G. Cotter // Redox Rep. - 2001. - Vol. 6. - P. 77-90.

167. Carobrez A. P. Ethological and temporal analyses of anxiety-like behavior: the elevated plus-maze model 20 years on / A. P. Carobrez, L. J. Bertog-lio // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2005. - Vol. 29. - P. 1193-1205.

168. Casado A. Superoxide dismutase and catalase in blood levels in patient with malignant disease / A. Casado, R. Delatore, M. Lopez // Cancer. - 1998. -Vol. 2.-P. 187-192.

169. Chang D. Evaluation of oxidative stress in colorectal cancer patients / D. Chang, F. Wang, Y. S. Zhao, H. Z. Pan // Biomed. Environ. Sci. - 2008. -Vol. 21(4)-P. 286-289.

170. Cherrington M. New Paradigm for the treatment of Cancer: The role of anti-angiogenesis agents / M. Cherrington, M. Strawn Laura. - Sugen Inc." San Francisco: CA 94080, 1999. - 138p.

171. Chistofalli M. Angiogenesis modulation in cancer research: novel clinical approaches / M. Chistofalli, C. Charnsangavej, G. N. Hortobagyi // Nature Reviews.-2002.-Vol. 1. -P. 415-426.

172. Clement M. V. The in vitro cytotoxicity of ascorbate depends on the culture medium used to perform the assay and involves hydrogen peroxide / M. V. Clement, J. Ramalingam, L. H. Long, B. Halliwell // Antioxid. Redox. Signal.-2001.-Vol. 3.-P. 157- 163.

173. Cohen M. H. FDA Drug Approval Summary: Bevacizumab plus FOLFOX4 as second-line treatment of colorectal cancer / M. H. Cohen, J. Gootenberg, P. Keegan, R. Pazdur // Oncologist. - 2007. - Vol. 12. -P. 356-361.

174. Collateral damage in cancer chemotherapy: oxidative stress in nontar-geted tissues / Y. Chen [et al.] // Mol. Interv. - 2007. - Vol. 7, № 3. -P. 147-156.

175. Conklin K.A. Coenzyme qlO for prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity // Integr. Cancer Ther. - 2005. - Vol. 4 (2). - P. 110-130.

176. D'Andrea G. M. Use of Antioxidants During Chemotherapy and Radiotherapy Should Be Avoided / G. M. D'Andrea // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2005. - Vol. 55.-P. 319-321.

177. Deprez-De Campeneere D. Comparative study in mice of the toxicity, pharmacology, and therapeutic activity of daunorubicin-DNA and doxorubicin-

DNA complexes / D. Deprez-De Campeneere, R. Baurain, M. Huybrechts, A. Trouet // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1979. - Vol. 2(1).- P. 25-30.

178. Differential effects of IH636 grape seed proanthocyanidin extract and a DNA repair modulator 4-aminobenzamide on liver microsomal cytochrome 4502E1-dependent aniline hydroxylation / S. D. Ray [et al.] // Molecular and Cellular Biochemistry. -2001.-Vol. 218.-P. 27-33.

179. Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer / C. G. Willett [et al.] // Nat. Med. -2004.-Vol. 10.-P. 145-147.

180. Disoders in free radical lipid oxidation ant frace element amount in the blood of persons who worked in the area with elevated ionising radiation / A. P. Skesters [et al.] // Цитология. - 1999. - Т. 41, № 9. - С. 804-805.

181. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function / W. Droge // Physiol. Rev. - 2002. - Vol. 82 (1). - P. 47-95.

182. Doxorubicin-DNA complex: a phase I clinical trial / S. W. Hall [et al.] // Cancer Treat. Rep. - 1982. - Vol. 66 (12). - P. 2033-2037.

183. Early epirubicin-induced myocardial dysfunction revealed by serial tissue Doppler echocardiography: correlation with inflammatory and oxidative stress markers / G. Mercuro [et al.] // Oncologist. - 2007. - Vol. 12 (9). -P.1124-1133.

184. Effects of basal level of antioxidants on oxidative DNA damage in humans / M. Foksinski [et al.] // Eur. J. Nutr. - 2007. - Vol. 46 (3). - P. 174-80.

185. Ellis L. M. Tumor Angiogenesis / L. M. Ellis // Horizons in Cancer Res. -2002.-Vol. 3,№ 1.-P. 4-22.

186. Ellis L. M. VEGF-targeted therapy: mechanisms of antitumor activity / L. M. Ellis, D. J. Hicklin // Nature Review Cancer. - 2008. - Vol. 8. - P. 579591.

187. El-Missiry M. A. Ameliorative effect of melatonin against gamma-irradiation-induced oxidative stress and tissue injury / M. A. El-Missiry, T. A.

Fayed, M. R. El-Sawy, A. A. El-Sayed // Ecotoxicol. Environ. Saf. - 2007. -Vol. 66 (2).-P. 278-286.

188. El-Shitany N. A. Silymarin prevents adriamycin-induced cardiotoxicity and nephrotoxicity in rats / N. A. El-Shitany, S. El-Haggar, K. El-Desoky // Food Chem. Toxicol. - 2008. - Vol. 46 (7). - P. 2422-2428.

189. Es S. Effect of homeopathic medicines on transplanted tumors in mice / S. Es, G. Kuttan, P. Kc, R.Kuttan // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2007. - № 8 (3).-P. 390-394.

190. Folkman J. Whats is evidence that tumours are angiogenesis dependent? / J. Folkman // J. Natl. Cancer. Inst. - 1990. - Vol. 82-93. - P. 4-6.

191. Folkman J. The role of angiogenesis in tumor growth / J. Folkman // Sem-in. Cancer. Biol. - 1992. - Vol. 12, № 2. - P. 303-324.

192. Franca C. A. S. Serum levels of selenium in patients with breast cancer before and after treatment of external beam radiotherapy / C. A. S. Franca, C. R. Nogueira, A. Ramalho // Ann. Oncol.- 2010.- Vol.10.- mdq547.

193. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease / M. Valko [et al.] // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2007. -Vol. 39(1).-P. 44-84.

194. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer / M. Valko [et al.] // Chem. Biol. Interact. - 2006. - Vol. 10. 160 (1). -P. 1-40.

195. Frick E. Anxiety, depression and quality of life of cancer patients undergoing radiation therapy: a cross-sectional study in a community hospital outpatient centre / E. Frick, M. Tyroller, M. Panzer // Eur. J. Cancer Care (Engl). -2007.-Vol. 16 (2).-P.130-136.

196. Fridovich I. Handbook of Methods for Oxygen Radical Research /1. Fri-dovich. - Boca Raton, EL: CRC, 1987. - 367 p.

197. Galland L. Antioxidants and chemotherapy / L. Galland // Altern. Ther. Health Med. - 2007. - Vol. 13 (5). - P. 13.

198. Gamaley I. A. Roles of reactive oxygen species: signaling and regulation of cellular function /1. A. Gamaley, I. V. Klyubin // Int. Rev. Cytol. - 1999. -Vol. 188.-P. 203-255.

199. Glutathione peroxidase, glutathione-S-transferase, catalase, xanthine oxidase, Cu-Zn-superoxide dismutase activities, total glutathione, nitric oxide, and malondialdehyde levels in erythrocytes of patients with small cell and non-small cell lung cancer / H. Kaynar [et al.] // Cancer Lett. - 2005. - Vol. 28. 227(2).-P. 133-139.

200. Guaiquil V. H. Mechanism of vitamin C inhibition of cell death induced by oxidative stress in glutathione-depleted HL-60 cells / V. H. Guaiquil, J. C. Vera, D. W. Golde // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 40955 - 40961.

201. Guggenbuhl N. The source of antioxidants [Article in French] / N. Gug-genbiihl // Bull. Soc. Beige. Ophtalmol. - 2006. - Vol. 301. - P. 41-45.

202. Hall C. S. Emotional behavior in the rat. III. The relationship between emotionality and ambulatory activity / C. S. Hall // J. comp. physiol. Psychol. - 1936. - Vol. 22. - P. 345-352.

203. Halliwell B. Free radicals in Biology and Medicine / B. Halliwell, M. C. Gutteridge. - Oxford: Clarendon Press, 1989. - 320 p.

204. Hammerson F. The fine structure of tumor blood vessels. I. Participation of non endothelial cells in tumor angiogenesis / F. Hammerson, B. Endrich, K. Messmer // Int. J. Microcirc. Clin. Exp. - 1985. - Vol. 4. - P. 41-43.

205. Herrera E. Vitamin E: action, metabolism and perspectives / E. Herrera, C. Barbas // J. Physiol. Biochem. - 2001. - Vol. 57 (1). - P. 43-56.

206. Hicklin D. J. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis / D. J. Hicklin, L. M. Ellis // J. Clin. Oncol. -2005. - Vol. 23. - P. 1011-1027.

207. Hoffer A. Hardin Jones biostatistical analysis of mortality data for a second set of cohorts of cancer patients with a large fraction surviving at the termination of the study and a comparison of survival times of cancer patients receiving large regular oral doses of vitamin C and other nutrients with similar

patients not receiving these doses / A. Hoffer, L. Pauling // J. of Orthomolecu-lar Medicine. - 1993. - Vol. 8. - P. 1547-1567.

208. Human cell membrane oxidative damage induced by single and fractionated doses of ionising radiation: A fluorescence spectroscopy study / A. M. Giusti [et al.] // Int. J. Radiat. Biol. - 1998. - Vol. 74. - P. 595-605.

209. Impact of antioxidant supplementation on chemotherapeutic toxicity: a systematic review of the evidence from randomized controlled trials / K. I. Block [et al.] // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 15. 123 (6). - P. 1227-39.

210. Intrinsic oxidative stress in cancer cells: a biochemical basis for therapeutic selectivity / E. O. Hileman [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. -2004. - Vol. 53 (3). - P.209-219.

211. In vivo modulation of several anticancer agents by beta-carotene / B. A. Teicher [et al.] / Cancer Chemother. Pharmacol. - 1994. - Vol. 34 (235). -P. 241.

212. Joy J. Amelioration of cisplatin induced nephrotoxicity in Swiss albino mice by Rubia cordifolia extract / J. Joy, C. K. Nair // J. Cancer Res. Ther. -2008.-Vol. 4(3).-P. 111-115.

213. Kimura Y., Sumiyoshi M., Baba K. Antitumor activities of synthetic and natural stilbenes through antiangiogenic action // Cancer Sci. - 2008. - №99 (10).-P. 2083-2096.

214. Klaunig J. E. The role of oxidative stress in carcinogenesis / J. E. Klau-nig, L. M. Kamendulis // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2004. - Vol. 44. -P. 239-67.

215. Kumaraguruparan R. Altered oxidant-antioxidant profile in canine mammary tumours / R. Kumaraguruparan, C. Balachandran, B. M. Manohar, S. Nagini // Vet. Res. Commun. - 2005. - Vol. 29 (4). - P. 287-96.

216. Kumaraguruparan R. Tissue lipid peroxidation and antioxidant status in patients with adenocarcinoma of the breast / R. Kumaraguruparan, R. Suba-priya, P. Viswanathan, S. Nagini // Clin. Chim. Acta. - 2002. - Vol. 325 (1-2).-P. 165-170.

217. Labriola D. Possible interactions between dietary antioxidants and chemotherapy / D. Labriola, R. Livingston // Oncology. - 1999. - Vol. 13. - P. 1003-1008.

218. Levels of selenium, zinc, copper, and antioxidant enzyme activity in patients with leukemia / X. L. Zuo [et al.] // Biol. Trace. Elem. Res. - 2006. -Vol. 114 (1-3).-P. 41-53.

219. Liby K. T. Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the prevention and treatment of cancer / K. T. Liby, M. M. Yore, M. B. Sporn // Nature Rev. Cancer. - 2007. -№ 7. - P. 357-369.

220. Lin C. C. B vitamins deficiency and decreased anti-oxidative state in patients with liver cancer / C. C. Lin, M. C. Yin // Eur. J. Nutr. - 2007. - Vol. 46 (5). - P. 293-299.

221. Linnainmaa K. Endogenous antioxidant enzymes and glutathione S-transferase in protection of mesothelioma cells against H202 and epirubicin toxicity / K. Linnainmaa, K. Kinnula, K. O. Raivio, V. L. Kinnula // Br. J. Cancer. - 1998.-Vol. 77.-P. 1097-1102.

222. Litchfield J. T. A simplified method of evaluating dose-effect experiments / J. T. Litchfield, F. Wilcoxon. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1949. - Vol. 96.-P. 99-113.

223. Lipid peroxidation and antioxidant status in colorectal cancer / E. Skrzydlewska [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 21. 11 (3). -P. 403^106.

224. Lipid peroxidation, free radical production and antioxidant status in breast cancer / G. Ray [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2000. - Vol. 59 (2).-P. 163-170.

225. Li Y. G. Multiplexed detection of pathogen DNA with DNA-based fluorescence nanobarcodes / Y. G. Li, Y. T. H. Cu, D. Luo // Nature Biotechnology. - 2005. - Vol. 23. - P. 885-889.

226. Liu X. Comparison of the in vitro and in vivo effects of retinoids either alone or in combination with cisplatin and 5-fluorouracil on tumor develop-

ment and metastasis of melanoma / X. Liu, S. Y. Chan, P. C. Ho // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2008. - Vol. 63, № 1. - P. 167-174.

227. Lo P. Loading and Selective Release of Cargo in DNA Nanotubes with Longitudinal Variation / P. Lo, P. Karam, H. F. Sleiman // Nature Chem. -2010.-Vol. 2.-P. 319-328.

228. Maisin I. R. Radioprotection chimiqne: Passe', present et futur / I. R. Maisin // Energ.-sante. - 1998. - Vol. 9, №3. - P. 423.

229. Marnett L. J. Oxyradicals and DNA damage / L. J. Marnett // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21 (3). - P. 361-70.

230. Meta-analysis: high-dosage Vitamin E supplementation may increase all-cause mortality / Miller E.R. [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2005. - Vol. 142. -P. 37-46.

231. Moss R. W. Should patients undergoing chemotherapy and radiotherapy be prescribed antioxidants? / R. W. Moss // Integr. Cancer Ther. - 2006. - Vol. 5 (l).-P. 63-82.

232. Mu P. Natural antioxidant pedicularioside G inhibits angiogenesis and tumourigenesis in vitro and in vivo / P. Mu, X. Gao, Z. J. Jia, R. L. Zheng // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2008. - Vol. 102, № 1. - P. 30-34.

233. Oligonucleotide conjugate GRN163L targeting human telomerase as potential anticancer and antimetastatic agent / Gryaznov S.M. [et al.] // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. - 2007. - № 26 (10-12). - P. 1577-1579.

234. Overcoming multidrug resistance of small-molecule therapeutics through conjugation with releasable octaarginine transporters / E. A. Dubikovskaya et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2008. - Vol. 105 (34).-P. 12128-12133.

235. Oxidative damage and antioxidant status in patients with cervical intraepithelial neoplasia and carcinoma of the cervix / M. L. Looi [et al.] // Eur. J. Cancer Prev. - 2008. - Vol. 17 (6). - P. 555-560.

236. Oxidative stress in breast cancer / F. Tas [et al.] // Med. Oncol. - 2005. -Vol. 22 (l).-P. 11-15.

237. Palmieri B. Oxidative stress detection: what for? Part II. / B. Palmieri, V. Sblendorio // Eur. Rev. Med. - Pharmacol. Sci. - 2007. - Vol. 11 (1). -P. 27-54.

238. Park O. J. Chemopreventive potential of epigallocatechin gallate and genistein: evidence from epidemiological and laboratory studies / O. J. Park, Y. J. Surh // Toxicol. Lett. - 2004. - Vol. 150 (1). - P. 43-56.

239. Peek G. Coping interventions for parents of children newly diagnosed with cancer: an evidence review with implications for clinical practice and future research / G. Peek, B.M. Melnyk // Pediatr. Nurs. - 2010. - Vol. 36 (6). -P. 306-313.

240. Perumal S. S. Energy-modulating vitamins - a new combinatorial therapy prevents cancer cachexia in rat mammary carcinoma / S. S. Perumal, P. Shanthi, P. Sachdanandam // Br. J. Nutr. - 2005. - Vol. 93 (6). - P. 901-909.

241. Prasad K. N. Multiple dietary antioxidants enhance the efficacy of standard and experimental cancer therapies and decrease their toxicity / K. N. Prasad // Integr. Cancer Ther. - 2004. - Vol. 3 (4). - P. 310-322.

242. Prasad K. N. Pros and cons of antioxidant use during radiation therapy / K. N. Prasad, W. C. Cole, B. Kumar, K. Che Prasad // Cancer Treat. Rev. -2002.-Vol. 28 (2).-P. 79-91.

243. Prasad K. N. Antioxidants in cancer care: when and how to use them as an adjunct to standard and experimental therapies / K. N. Prasad // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2003. - Vol. 3 (6). - P. 903-915.

244. Prevalence of depression, anxiety, and adjustment disorder in oncological, haematological, and palliative-care settings: a meta-analysis of 94 interview-based studies / A. J. Mitchell [et al.] // Lancet Oncol. - 2011. - Vol. 12 (2).-P. 160-74.

245. Protective effect of curcumin, ellagic acid and bixin on radiation induced toxicity / K. C. Thresiamma [et al.] // Exper. Biol. - 1996. - Vol. 34. - P. 845847.

246. Protective effect of lycopene on adriamycin-induced cardiotoxicity and nephrotoxicity / S. Yilmaz [et al.] // Toxicology. - 2006. - Vol. 1.218 (2-3). -P. 164-171.

247. Rajneesh C. P. Lipid peroxidation and antioxidant status in patients with breast cancer / C. P. Rajneesh, A. Manimaran, K. R. Sasikala, P. Adaikappan // Singapore Med. J. - 2008. - Vol. 49 (8). - P. 640-643.

248. Raza H. In vitro effects of tea polyphenols on redox metabolism, oxidative stress, and apoptosis in PC 12 cells / H. Raza, A. John // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2008. - Vol. 1138. - P. 358-365.

249. Resolution of the facilitated transport of dehydroascorbic acid from its intracellular accumulation as ascorbic acid / J. C. Vera [et al.] // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270. - P. 23706-23712.

250. Rutz H. P. Modification of radiosensitivity and recovery from X ray damage in vitro by retinoic acid / H. P. Rutz, J. B. Little // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1989. - Vol. 16 (1285). - P. 1288.

251. Safa O. Lipid oxidation enhances the function of activated proteinkinase C / O. Safa, K. Hensley, M. D. Smirnov // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. -P. 1829-1836.

252. Severin S. E. Antitumor activity of conjugates of the oncofetal protein, alpha-fetoprotein and phthalocyanines in vitro / S. E. Severin // Biochem. and Molec. Biol. Intern. - 1997. - Vol. 43 (4). - P. 873-881.

253. Should supplemental antioxidant administration be avoided during chemotherapy and radiation therapy? / B. D. Lawenda [et al.] // J. Natl. Cancer Inst.-2008.-Vol. 4. 100 (11).-P. 773-783.

254. Siegel R. Cancer statistics, 2011: The impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths / R. Siegel, E. Ward, O. Brawley, A. Jemal // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2011. - Vol. 61 (4).-P. 212-236.

255. Sies H. Vitamins E and C, beta-carotene, and other carotenoids as antioxidants / H. Sies, W. Stahl // Am. J. Clin. Nutr. - 1995. - Vol. 62 (6 Suppl). -P. 1315S-1321S.

256. Sies H. Antioxidant functions of vitamins. Vitamins E and C, beta-carotene, and other carotenoids / H. Sies, W. Stahl, A. R. Sundquist // Ann. NY Acad. Sci. - 1992. - Vol. 30 (669). - P. 7-20.

257. Sigounas G. Dralpha tocopherol induces apoptosis in erythroleukemia, prostate and breast cancer cells / G. Sigounas, A. Anagnostu, M. Steiner // Nutr. Cancer. - Vol. 28. - P. 30-35.

258. Simone C. B. 2nd. Antioxidants and other nutrients do not interfere with chemotherapy or radiation therapy and can increase kill and increase survival, part 1. / C. B. Simone 2nd, N. L. Simone, V. Simone, C. B. Simone // Altern. Ther. Health Med. - 2007. -Vol. 13 (1)-P. 22-28.

259. Simone C. B. 2nd. Antioxidants and other nutrients do not interfere with chemotherapy or radiation therapy and can increase kill and increase survival, Part 2. / C. B. Simone 2nd, N. L. Simone, V. Simone, C. B. Simone // Altern. Ther. Health Med. - 2007. - Vol. 13 (2). - P. 40-47.

260. Small field radiotherapy of head and neck cancer patients is responsible for oxidatively damaged DNA/oxidative stress on the level of a whole organism / K. Roszkowski [et al.] // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 15. 123 (8). - P. 1964-1967.

261. Superoxide anion radical, lipid peroxides and antioxidant status in the blood of patients with breast cancer / C. C. Yeh [et al.] // Clin. Chim. Acta. -2005.-Vol. 361 (1-2).-P. 104-111.

262. Supplementation with antioxidant micronutrients and chemotherapy-induced toxicity in cancer patients treated with cisplatin-based chemotherapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled study / N. I. Weijl [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2004. - Vol. 40(11 ). - P. 1713-23.

263. Symptom management of affective and cognitive disturbance with a group of cancer survivors / G. J. McDougall [et al.] // Arch. Psychiatr. Nurs. -2011.-Vol. 25 (l).-P. 24-35.

264. The Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial: incidence of lung cancer and cardiovascular disease mortality during 6-year follow-up after stopping beta-carotene and retinol supplements / G. E. Goodman [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96 (23). - P. 1743-1750.

265. Tsao S. M. Oxidant stress and B vitamins status in patients with non-small cell lung cancer / S. M. Tsao, M. C. Yin, W. H. Liu // Nutr. Cancer. -2007.-Vol. 59(1).-P. 8-13.

266. Tobacco, antioxidant enzymes, oxidative stress, and genetic susceptibility in oral cancer / B. P. Patel [et al.] // Am. J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 31 (5).-P. 454-459.

267. The antioxidant conundrum in cancer / H. E. Seifried [et al.] // Cancer Res.-Vol. 63- P.4295-4298.

268. Umegaku K. Whole body irradiation to mice decrease ascorbic acid concentrations in bone marrow: comparison with vitamin E / K. Umegaku, S. Ao-ki, T. Esashi // Free Radie. Biol. Med. - Vol. 19. - P. 493-497.

269. Vascular endothelial growth factor, FLT-1, and FLK-1. Analysis in a pancreatic cancer tissue microarray / G. G. Chung [et al.] // Cancer (Philad.). -2006.-Vol. 106, №8. -P. 1677-1684.

270. Vera J. C. Mammalian facilitative hexose transporters mediate the transport of dehydroascorbic acid / J. C. Vera, C. I. Rivas, J. Fischbarg, D. W. Golde // Nature. - 1993. - Vol. 364 (79). - P. 82.

271. Vrublevsky O. P. Intravenous application of ceruloplasmin in critically ill patients - effect on antioxidative capacity in blood plasma and lipid peroxidation, and on clinical course / O. P.Vrublevsky, N. V. Edeleva // 2na International symposium on hypoxia. Germany. - 1991. - P. 73.

272. Wang X. Vitamin E and its function in membranes / X. Wang, P. J. Quinn // Prog. Lipid Res. - 1999. - Vol. 38 (4). - P. 309-336.

273. Weis J. [Psychological comorbidity in patients with cancer]. [Article in German] / J. Weis, A. Boehncke // Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. - 2011. - Vol. 54 (1). - P. 46-51.

274. Wojtczak A. Selenium as an anticancerogenic agent / A. Wojtczak // Acta Pol. Pharm. - 2003. - Vol. 60 (3). - P. 215-217.

275. Yamauchi N. Intracellular hydroxide radical production induced by recombinant human tumor necrosis factor and its implication in the killing of tumor cells in vitro / N. Yamauchi, H. Kuriyama, H. Watanabe // Cancer Res. -1989.-Vol. 49.-P. 1671-1675.

276. Young A. J. Antioxidant and prooxidant properties of carotenoids / A. J. Young, G. M. Lowe // Arch. Biochem. Biophys. - Vol. 385. - P. 20-27.

Влияние комбинированного применения этопозида и производных 3-оксипиридина на клеточный состав крови мышей линии BDFt

при росте опухоли меланомы В(б (M±m)

Показатели Интактные Контроль Этопозид Этопозид + эмоксипин Этопозид + мексидол

Лейкоциты, хЮ9 10,70±0,80 4,05+0,41 р<0,001 4,35±0,23 р<0,001 pl>0,05 3,1210,34 р<0,001 pl>0,05 рэ<0,05 4,410,25 р<0,001, pl>0,05, рэ>0,05

Лимфоциты, % 68,50+5,91 18,65±0,36 р<0,001 34,08±7,56 p<0,01,pl>0,001 49,5510,59 р<0,05, pl>0,05, рэ<0,05 41,85 12,78 р<0,001, pl<0,001, рэ<0,05

Лимфоциты, хЮ9 7,38±0,12 0,738±0,12 р<0,001 1,786±0,118 р<0,001, pl<0,001 1,55110,168 р<0,001, pl<0,01, рэ>0,05 1,79110,100 р<0,001, pl<0,001, рэ>0,05

Тромбоциты, х109 281,17± 31,55 586,5±25,9 р<0,05 515,2±13,6 р<0,01, р<0,05 785,8136,2 р<0,001, pl<0,05, рэ<0,05 486,33122,48 р<0,05, pl<0,05, рэ>0,05

Эритроциты, хЮ12 8,69±0,25 5,45510,486 р<0,01 4,95±0,32 р<0,001, р 1 >0,05 8,3110,27 р>0,05, р1<0,001,рэ<0,001 8,52 1 0,24 р>0,05,рК0,05,рэ<0,05

Гемоглобин, г/л 123,8±5,7 63,3±3,3 р<0,001 68,3±3,3 р<0,001, pl>0,05 113,6716,93 р>0,05, pl<0,001, рэ<0,05 117,17+1,78 р>0,05, pl<0,001, рэ<0,001

ЦП 0,997±0,026 0,823±0,028 р<0,005 0,972±0,023 р>0,05, pl<0,05 0,95510,025 р>0,05, pl<0,05, рэ>0,05 0,966+0,014 р>0,05, pl<0,05, рэ>0,05

Гематокрит 43,33±2,05 30,5+2,6 р<0,001 29,3311,99 р<0,001, рэ>0,05 44,001 2,45 р>0,05, pl<0,05, рэ<0,001 37,3311,78 р<0,05, pl<0,05, рэ<0,05

Примечание: достоверность различия р рассчитана к данным интактной группы, р1 - к данным группы контроля, рэ - к показа-

телям группы с введением этопозида.

ч

Влияние этопозида и метотрексата и их комбинации с производными 3-оксипиридина на некоторые биохимические показатели плазмы крови при росте карциномы Льюис (М±ш)

Серии АлТ, ммоль/л АсТ, ммоль/л Альбумин, г/л Общий белок, г/л Креатинин, мкмоль/л Глюкоза, ммоль/л Мочевина, ммоль/л

Интактные 0,37±0,036 2,53±0,25 16,53+0,18 54,11+0,98 14,2311,15 8,8410,22 11,9710,98

Контроль 1,0610,22* 6,075±0,311* 29,82+1,57* 62,7±1,1* 14,4+1,1 8,2510,26 12,7910,66

Этопозид1 1 1 1^6410,30* 12,5811,49*# 1 27,68+1,65* 52,1+1,8 # ' 1, , 9,9±0,7*# 1 1 6,2910,36*# 1 1 15,2^0,69*#

Этопозид + эмоксипин 0,42±0,03# 5,30±0,59* 27,9711,38* 59,05±2,48 23,311,8 *# 9,7110,59# 15,4210,46*#

Этопозид + мексидол 0,51±0,08*# 7,09±0,71 * 21,4±1,4*# 57,3±0,9*# 14,9311,41 8,8810,48 16,1111,83 *

Метотрексат 0,57±0,04*# 5,41 ±0,281 * 19.810,5*# 59,1±0,9*# 15,9710,37 9,29±0,35# 10,24±0,34#

Метотрексат + эмоксипин 0,62810,034* 8,16±0,32*# 22,3±1,2*# 47,4±1,9*# 8,8810,42*# 6,6510,89* 13,1510,64

Метотрексат + мексидол 0,62510,029*# 7,7510,30*# 21,32+1,02* 49,9±1,0*# 8,7810,36*# 9,2810,23# 14,9310,56*#

Примечание: достоверность различия р<0,05 по сравнению с данными интактных животных, # - по сравнению с данными контроля, жирным шрифтом выделены показатели, достоверность отличия которых от данных с введением соответствующего препарата сравнения в виде монотерапии р<0,05.

Влияние этопозида, доксорубицина и метотрексата и их комбинации с производными 3-оксипиридина на некоторые биохимические показатели плазмы крови при росте меланомы В|б (М±ш)

Серии АлТ, мкмоль/л АсТ, мкмоль/л Альбумин, г/л Общий белок, г/л Креатинин, мкмоль/л Глюкоза, мкмоль/л Мочевина, ммоль/л

Интактные 0,36910,036 2,4910,19 17,4810,21 53,7811,04 13,9511,07 8,7610,19 12,0412,03

Контроль 0,65310,02* 6,8810,30* 32,7812,44* 55,59811,77 17,6511,35 9,5710,46 14,0710,50*

Этопозид , 0.68310,048* 9,4312,55* 33,8311,71* 1 52,18310,33 9,8310,49 13,3311,08

Этопозид + эмоксипин 0,49710,039*# 13,9710г30*# 28,9710,99* 55,9111,26 10,7010,46# 7,6010,27*# 10,910,445#

Этопозид + мексидол 0,40810,01# 11,3510,33*# 20,5810,36*# 52,9+0,67 10,9310,41# 8,501031 11,4510,3#

Метотрексат 0,50310,017*# 5,31810,231*# 20,210,811*# 56,0811,74 17,3310,57 9,5810,24 ] 2,34:+ 0,48?'

Метотрексат + эмоксипин 0,60310,029* 8,05810,16*# 22,610,939*# 50,1210,55* 9,3310,60*# 7,1710,68 # 15,1810,36

Метотрексат + мексидол 0,68210,023* 7,6310,20* 24,0810,54*# 53,5810,73 9,1310,41*# 9,0510,38 13,75+0,38

Примечание: достоверность различия р<0,05 по сравнению с данными интактных животных, # - по сравнению с данными

контроля, жирным шрифтом выделены показатели, достоверность отличия которых от данных с введением соответствующего препарата сравнения в виде монотерапии р<0,05.

Влияние комбинированного применения этопозида и производных 3-оксипиридина на клеточный состав крови мышей на фоне роста карциномы Льюис (М±т)

Интактные Контроль Этопозид Этопозид + эмоксипин Этопозид + мексидол

Лейкоциты, х 109 10,7±0,801 15,9±0,998* 4,97±0,71* 8,927±0,747 12,07±0,84#А

Эритроциты, хЮ12 8,69±0,245 10,235±0,56* 10,013±0,52* 9,418±0,52 9,28±0,28

Гемоглобин, г/л 123,83±5,73 124,67±3,76 126,667±3,67 117,5±3,1727 134,3±3,26

Гематокрит, % 43,33±2,05 47,67±1,71 49,5±1,192* 48,33±1,22* 45,33±2,11

Тромбоциты, х109 281,17±31,549 474,0±48,03* 387,0±14,67* 727,33±47,2* 493,5±26,27*

Лимфоциты, % 68,5±5,91 12,93±4,6* 65,65±2,89 50,02±2,44*#А 56,67±3,48#

Лимфоциты, абс. 7,3±0.54 2,06±0,12* 3,26±0,20* 4,47±0,21*# 6,84±0,34#А

Примечание: жирным шрифтом выделены данные достоверность различия р<0,05 к данным интактной группы, #- данные досто-

верно отличаются от показателей контрольной группы, А - от данных серии монотерапии дитостатиком.

Показатели ПОЛ и антиоксидантной защиты в легких мышей с карциномой Льюис в условиях применения этопозида, эмоксипина и мексидола (М±ш)

Условия проведен. экспер. МДА, ммоль/л Fe-МДА, ммоль/л СОД, мкКат/с-л АОА, ммоль/л РЛПО, %

Интактн. 7,60±0,87 18,25±0,39 23,17±0,26 10,65±0,93 153,2±25,9

Контр. 10,52±0,96* 20,83±0,57* 19,88±0,23* 10,32±0,49 98,8±5,0*

Этопоз. 9,03±0,46 20,52±0,72* 21,6±0,33*# 11,48±0,25 128,8±7,7#

Этопоз. + Эмокс. 11,02±0,63*л 19,23±0,25# 22,72±0,4# 8,21±0,53*А 76,7±8,4*#А

Этопоз. + Мекс. 9,50±0,21* 17,6±0,33#А 22,6±0,5# 8,1±0,3*#А 85,5±3,5*А

Примечание: жирным шрифтом выделены данные достоверность различия

р<0,05 к данным интактной группы, #- данные достоверно отличаются от показателей контрольной группы, А - от данных серии монотерапии цитостатиком.