Фармакологическая коррекция митохондриальной дисфункции при ишемических и нейродегенеративных заболеваниях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Поздняков Дмитрий Игоревич

• Поздняков Дмитрий Игоревич
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Поздняков Дмитрий Игоревич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Нейродегенеративные и ишемические заболевания головного мозга как медицинские, социальные и экономические проблемы современного общества

1.2 Митохондриальная дисфункция в патогенезе ишемических и нейродегенеративных заболеваний головного мозга

1.3 Перспективы фармакологической коррекции митохондриальной дисфункции в церебропротекторной терапии

1.4 Митохондриальный таргетинг

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные животные и их содержание

2.2 Исследуемые соединения и препараты сравнения

2.3 Дизайн исследования

2.4 Экспериментальная модель перманентной фокальной ишемии

2.5 Экспериментальная модель хронического нарушения мозгового кровообращения

2.6 Экспериментальная модель болезни Альцгеймера

2.7 Экспериментальная модель болезни Паркинсона

2.8 Забор и подготовка биоматериала

2.9 Методы оценки общей респираторной функции митохондрий

2.10 Методы оценки активности комплексов митохондриальной дыхательной цепи

2.11 Методы определения активности аконитазы

2.12 Методы определения активности цитратсинтазы

2.13 Методы определения активности а-кетоглутаратдегидрогеназы

2.14 Методы оценки активности лактатдегидрогеназы

2.15 Методы определения митохондриального Н2О2

2.16 Методы определения концентрации белка

2.17 Методы оценки изменения зоны некроза головного мозга

2.18 Методика изучения неврологического дефицита

2.19 Методика определения сенсомоторного дефицита

2.20 Методика оценки выраженности тремора

2.21 Методика оценки когнитивного дефицита

2.22 Методика определения проницаемости гематоэнцефалического барьера

2.23 Методика оценки вазодилатирующей функции эндотелия

2.24 ИФА-исследование

2.25 Оценка острой токсичности Mito-соединений

2.26 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Фармакологический скрининг

3.2 Влияние исследуемых соединений лидеров и препаратов сравнения на изменение митохондриальной функции у крыс с фокальной ишемией головного мозга

3.2.1 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение респираторной функции митохондрий у животных с фокальной ишемией мозга

3.2.2 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение активности анаэробных процессов мозговой ткани у животных с фокальной ишемией головного мозга

3.2.3 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение активности комплексов митохондриальной дыхательной цепи у животных с фокальной ишемией мозга

3.2.4 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение активности митохондриальных ферментов и концентрации АТФ у животных с фокальной ишемией головного мозга

3.2.5 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение интенсивности реакций апоптоза клеток головного мозга у животных с фокальной ишемией головного мозга

3.2.6 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение редокс-регулирующей функции митохондрий у животных с фокальной ишемией мозга

3.2.7 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение зоны некроза

головного мозга у крыс с фокальной церебральной ишемией

3.3 Влияние исследуемых соединений лидеров и препаратов сравнения на изменение митохондриальной функции у животных с хроническим нарушением мозгового кровообращения

3.3.1 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение респираторной функции митохондрий у животных с хроническим нарушением мозгового кровообращения

3.3.2 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение активности анаэробных процессов в мозговой ткани у животных с хроническим нарушением мозгового кровообращения

3.3.3 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение активности комплексов митохондриальной дыхательной цепи у животных с хроническим нарушением мозгового кровообращения

3.3.4 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение активности митохондриальных ферментов и концентрации АТФ у животных с хроническим нарушением мозгового кровообращения

3.3.5 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение анти-апоптотической функции митохондрий у животных с хроническим нарушением мозгового кровообращения

3.3.6 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение редокс-регулирующей функции митохондрий у животных с хроническим нарушением мозгового кровообращения

3.3.7 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение степени выраженности неврологического дефицита и эндотелиальной дисфункции у животных с хроническим нарушением мозгового кровообращения

3.4 Влияние исследуемых соединений лидеров и препаратов сравнения на изменение митохондриальной функции у крыс с экспериментальной болезнью

Альцгеймера

3.4.1 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение респираторной функции митохондрий у животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера

3.4.2 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение активности анаэробных процессов мозговой ткани у животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера

3.4.3 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение активности комплексов митохондриальной дыхательной цепи у животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера

3.4.4 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение активности митохондриальных ферментов и концентрации АТФ у животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера

3.4.5 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение интенсивности реакций апоптоза клеток головного мозга у животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера

3.4.6 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение редокс-регулирующей функции митохондрий у животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера

3.4.7 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение когнитивных способностей у крыс и концентрации маркеров нейродегенеративного процесса у

животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера

3.5 Влияние исследуемых соединений лидеров и препаратов сравнения на изменение митохондриальной функции у крыс с экспериментальной болезнью

Паркинсона

3.5.1 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение респираторной

функции митохондрий у животных с экспериментальной болезнью Паркинсона

3.5.2 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение интенсивности анаэробного метаболизма мозговой ткани у животных с экспериментальной болезнью Паркинсона

3.5.3 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение активности комплексов митохондриальной дыхательной цепи у животных с экспериментальной болезнью Паркинсона

3.5.4 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение активности митохондриальных ферментов и концентрации АТФ у животных с экспериментальной болезнью Паркинсона

3.5.5 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение интенсивности реакций апоптоза клеток головного мозга у животных с экспериментальной болезнью Паркинсона

3.5.6 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение редокс-регулирующей функции митохондрий у животных с экспериментальной болезнью Паркинсона

3.5.7 Влияние исследуемых соединений-лидеров на изменение поведенческих реакций животных и концентрации а-синуклеина в ткани головного мозга у крыс

с экспериментальной болезнью Паркинсона

3.6 Митохондриальные эффекты соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5- ди-третбутил фенильную группировку

3.6.1 Влияние соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5- ди-третбутил фенильную группировку на изменение митохондриальной функции у животных с фокальной ишемией головного мозга

3.6.2 Влияние соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил фенильную группировку на изменение митохондриальной функции у животных с экспериментальным хроническим нарушением мозгового кровообращения

3.6.3 Влияние соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5- ди-третбутил фенильную группировку на изменение митохондриальной функции у животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера

3.6.4 Влияние соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил фенильную

группировку на изменение митохондриальной функции у животных с

экспериментальной болезнью Паркинсона

3.6.5 Влияние соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил фенильную группировку на изменение респираторной функции митохондрий на фоне

блокады каналов VDAC1

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция митохондриальной дисфункции при ишемических и нейродегенеративных заболеваниях»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Ишемические поражения головного мозга - патологические состояния, развивающиеся в результате обструкции церебральных сосудов и, как следствие, ограничения уровня мозгового кровотока. В общей структуре нарушений мозгового кровообращения на долю ишемического инсульта приходится порядка 87% случаев цереброваскулярной патологии [146]. Инсульт занимает второе место среди ведущих причин смертности в мире с ежегодным уровнем летальности в 5,5 миллионов человек. Кроме того, до 50% людей, перенесших инсульт, становятся инвалидами без возможности полноценного восстановления. Угрожающие масштабы приобретает распространенность нейродегенеративных заболеваний. Так по данным ВОЗ болезнь Альцгеймера (БА) занимает 6 место в структуре общей смертности населения, особенно в экономически развитых регионах. Неблагоприятен также прогноз заболеваемости данной нейродегенеративной патологией [42]. Болезнь Паркинсона (БП) менее распространена в популяции чем БА, но представляет собой одно из самых частых регистрируемых расстройств ЦНС у людей возрастной группы выше 65 лет [60]. Как правило, лечение как ишемических состояний, так и нейродегенеративных патологий является сложной задачей. На сегодняшний день единственным одобренным методом терапии ишемического инсульта является использование препаратов рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, которые демонстрируют высокий уровень эффективности. Однако данный терапевтический подход имеет существенный ряд ограничений, прежде всего эффективного времени применения препарата -наличие «терапевтического окна», составляющего, как правило, 4,5-6 часов. Кроме того, при применении препаратов рекомбинантного тканевого активатора плазминогена отмечается высокий риск субарахноидального кровоизлияния. Лечение БА и БП в основном носит симптоматических характер: в первом случае терапия направлена на устранение холинергического, во втором случае дофаминергического дефицита. Однако, современные исследования показывают,

что возможно создание эффективных адъювантных методов терапии, примером чего может служить использование церебропротекторов [51,139,294].

Известно, что действие церебропротекторов в основном сосредоточено на патогенетических особенностях заболевания, включая универсальные механизмы повреждения: окислительный стресс, эксайтотоксичность, нейровоспаление, амилоидогенез. Одним из механизмов развития как ишемического, так и нейродегенеративного процесса, на который могут влиять церебропротекторы может являться митохондриальная дисфункция.

Степень научной разработанности проблемы. Митохондрии известны, прежде всего, как внутриклеточные источники энергии, которые генерируют ее в виде АТФ в ходе реакций окислительного фосфорилирования [273]. Однако, проведенные в последнее время исследования показали, что роль митохондрий в клетке шире, чем представлялось ранее. На сегодняшний день установлено, что митохондрии принимают непосредственное участие в регуляции кальциевого гомеостаза, запрограммированной апоптотической гибели клеток, окислительно -восстановительных реакций. Также существенна роль митохондрий в подержании процессов клеточного роста и пролиферации. Таким образом, исходя из значимой роли митохондрий в физиологии клетки, можно предположить, что нарушение митохондриальной функции существенно сказывается на деятельности многих органов и систем, прежде всего с высокой метаболической активностью [141]. Установлено, что головной мозг, составляя не более 2% от массы тела, потребляет приблизительно 20% от общего уровня, синтезируемого в организме АТФ. В связи с чем развитие митохондриальной дисфункции будет чрезвычайно негативно отражаться на оптимальном функциональном состоянии головного мозга. Митохондриальная дисфункция является неотъемлемой составляющей патогенетического каскада ишемического повреждения и нейродегенерации, которая находится на пересечении остальных патофизиологических механизмов.

В связи с этим можно предположить, что коррекция митохондриальных нарушений может существенно улучшить функциональную активность нейронов и уменьшить объем поврежденной мозговой ткани. Среди митохондриотропных

соединений выделяют средства, увеличивающие активность митохондриальной дыхательной цепи (Карнитин, Рибофлавин, Коэнзим Qlo, Идебенон); осуществляющие биохимическое «шунтирование» митохондриальных реакций (Тиамин, Витамины С и К, янтарная кислота и ее аналоги); средства антиоксидантного действия (Цистеин/Ы-ацетилцистеин); «буферы» макроэргов (Креатин), повышающие цитопротективные свойства монооксида азота (Ь-аргинин, эндотелиопротекторы). Однако, несмотря на наличие доступных митохондрио-позитивных веществ, перечень убедительных данных, касающихся безопасности и эффективности их использования, а также доклинических и клинических испытаний ограничен и представлен, как правило, изучением фармакологического действия искомых соединений при изолированных митохондриальных дефектах, таких как синдром МЕЬАБ. В этой связи исследование возможности целенаправленной фармакокоррекции нарушения функциональной активности митохондрий в условиях комплексного патологического процесса, может представлять существенный научно -практический интерес с позиции разработки новых средств, улучшающих функцию ЦНС.

Цель исследования - разработать алгоритм поиска веществ-корректоров митохондриальной дисфункции и провести их сравнительное изучение в условиях экспериментальных моделей ишемических и нейродегенеративных заболеваний.

Задачи исследования:

1. Осуществить фармакологическое скрининговое исследование в ряду зарегистрированных лекарственных препаратов, флавоноидов, производных коричной кислоты, 3-формилхромона, пиримидин 4(Н)-1ОНа и амидов кислот на предмет способности оказывать влияние на изменение митохондриальной функции с выявлением наиболее перспективных соединений-лидеров.

2. Проанализировать влияние соединений-лидеров на изменение респираторной, анти-апоптотической и редокс-регулирующей функции митохондрий в условиях фокальной ишемии головного мозга.

3. Изучить изменение респираторной, анти-апоптотической и редокс-регулирующей функции митохондрий на фоне введения анализируемых соединений-лидеров у крыс с экспериментальным хроническим нарушением мозгового кровообращения.

4. Оценить влияние соединений-лидеров на изменение совокупной митохондриальной функции у животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера.

5. Исследовать возможность коррекции митохондриальной дисфункции изучаемыми соединениями-лидерами в условиях экспериментальной модели болезни Паркинсона.

6. Выявить митохондриально-ориентированные свойства у соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил фенильную группировку.

7. На основании данных сравнительного изучения влияния анализируемых соединений и лекарственных препаратов различных фармакотерапевтических групп дать оценку возможности использования разработанного алгоритма при поиске новых веществ-корректоров митохондриальной дисфункции.

Научная новизна работы. Впервые разработан комплексный подход к оценке митохондриальной дисфункции с оценкой респираторной, антиапоптотической и редокс-регулирующей функции митохондрий.

Впервые выполнено сравнительное исследование в ряду зарегистрированных лекарственных препаратов, флавоноидов, производных коричной кислоты, 3-формилхромона, пиримидин 4(Н)-1ОНа и амидов кислот, в ходе которого было установлено, что наиболее высоким митохондриотропным потенциалом обладают Коэнзим Рю, Ь-карнитин, ацетиламиноянтарная кислота, гесперидин, глицетеин, а-циано-4-гидроксикоричная кислота, 4-гидрокси-3,5-дитретбутил коричная кислота (АТАСЬ), производные 3-формилхромона 3БС10 и 3БС15, производные пиримидина PYrm6 и PYrm10.

Впервые было установлено, что введение соединений-лидеров и референтных препаратов способствовало восстановлению респираторной

функции митохондрий с нормализацией аэробно/анаэробного метаболизма, активности дыхательных комплексов электрон-транспортной цепи митохондрий и митохондриальных энзиматических систем в условиях патологии.

Впервые исследовано влияние соединений-лидеров и препаратов сравнения на процессы каспаза-зависимого и каспаза-независимого апоптоза, характеризующих изменение анти-апоптотической функции митохондрий.

Впервые получены данные о восстановлении редокс-регулирующей функции митохондрий у животных, получавших соединения-лидеры и референтные препараты, что выражалось в снижении, концентрации N0X4 и митохондриального пероксида водорода.

Впервые было установлено, что соединения, содержащие 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил фенильную группировку, обладают митохондрио-ориентированным действием, реализуемым посредством VDACl-зависимых механизмов.

Теоретическая и практическая значимость работы. В проведенном исследовании обосновано, что оценка митохондриальной функции с использованием комплексного подхода позволит улучшить стратегии поиска новых церебропротекторов. Также было показано, что использование митохондрио-ориентированных соединений в качестве церебропротекторных средств является перспективным подходом в комплексной терапии ишемических и нейродегенеративных поражений головного мозга. При этом, для целенаправленного синтеза митохондриотропных веществ целесообразно включение в структуру искомого соединения 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил фенильной группировки, повышающей уровень фармакологической эффективности. Полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейших доклинических и клинических испытаний 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил коричной кислоты как церебротропного средства, восстанавливающего митохондриальную функции и предназначенного для лечения ишемических и нейродегенеративных поражений головного мозга.

Методология и методы исследования. Структуры, исследуемых в данной работе соединений (в случае вновь синтезируемых веществ), были подтверждены

спектральными высокоточными методами анализа. Препараты сравнения и коммерческие субстанции были получены от лицензированных производителей. В работе использовались сертифицированные реактивы, наборы реактивов, валидированные методы анализа и высокопроизводительное современное оборудование, прошедшее полный поверочный контроль. Все исследования были проведены на линейных аутбредных животных. Экспериментальные подходы к моделированию ишемического и нейродегенеративного поражения головного мозга были выбраны на основе анализа литературных данных и существующих рекомендаций изучению церебропротекторных свойств фармакологически активных соединений. Методы получения, систематизации и статистической обработки полученных данных, проводимые расчеты показателей соответствовали общепринятым рекомендациям для проведения доклинических исследований [19]. Концепция исследования соответствовала существующим международным нормам проведения экспериментальных исследований на животных, основные положения которых представлены в Directive 2010/63/EU of the european parliament and of the council on the protection of animals used for scientific purposes, от 22 сентября 2010 года.

Положения, выносимые на защиту:

1. В ряду флавоноидов, производных коричной кислоты, 3-формилхромона, пиримидин 4(Н)-1ОНа и фенилуксусной кислоты наиболее высоким митохондриотропным потенциалом обладают глицетеин, гесперидин, а-циано-4-гидроксикоричная кислоты, 4-гидрокси-3,5-дитретбутил коричная кислота и соединения 3FC10 и 3FC15.

2. В ряду препаратов сравнения наиболее высоким митохондриотропным потенциалом обладают L-карнитин, KoQ10 и ацетиламиноянтарная кислота.

3. Применение соединений-лидеров и препаратов сравнения восстанавливает энергопродуцирующую функцию митохондрий в условиях патологии.

4. На фоне применения соединений-лидеров и препаратов сравнения в условиях экспериментальных моделей патологий болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, фокальной ишемии головного мозга и хронического нарушения мозгового кровообращения отмечается улучшение анти-апоптотической функции митохондрий.

5. Введение анализируемых соединений-лидеров и референтов сохраняет редокс-регулирующую функцию митохондрий у животных с экспериментальными моделями патологий.

6. Применение Мйо-соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил фенильную группировку, способствует сохранению митохондриальной функции в условиях патологии.

7. Действие Мйо-соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил фенильную группировку, связано с активностью УОАС.

Внедрение результатов научных исследований. Алгоритм поиска церебропротекторов-корректоров митохондриальной дисфункции, применяемых при ишемических и нейродегенеративных заболеваниях, используется при проведении научно-исследовательских работ в рамках работы экспериментальной лаборатории с виварием Пятигорского ГНИИК ФГБУ ФНКЦ МРиК ФМБА России. Информация о расширении спектра активности, новых аспектах механизма действия церебротропных лекарственных препаратов, применяемых преимущественно при ишемических и нейродегенеративных заболеваниях, используется в научно-исследовательских работах кафедры фармакологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России. Информация о возможности таргетного синтеза митоходриально-ориентированных соединений на основе 4-гидрокси-3,5-дитретбутилфенила используется при чтении лекций и проведении практических занятий, а также в научных исследованиях на кафедре органической химии Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России. Внедрение результатов научного исследования в учебную и научно-исследовательскую работу подтверждается соответствующими актами о внедрении.

Степень достоверности и апробации результатов. Исследование проводилось на необходимом и достаточном количестве животных, с использованием доступных и валидированных экспериментальных процедур, включая методы воспроизведения ишемии головного мозга, анализа митохондриальной функции и остальных изучаемых параметров. Результаты получены на современном оборудовании, с применением сертифицированных реактивов и наборов реактивов, а также кондиционного биологического материала. Статистический анализ данных проведен с использованием современных методов и программного обеспечения, выбираемых исходя из характера полученных результатов. Сравнение проводилось, как с контрольной группой (патология), так и с группами животных, получавших референтные препараты.

Основные результаты диссертационного исследования были представлены на международных / всероссийских научных конференциях и конгрессах: XXI международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные науки сегодня» (North Charleston, США, 21-22 января 2020 г.); международной научно-практической онлайн-конференции «Экологические и фармакогностические вопросы выращивания лекарственных растений» (г. Пятигорск, 18-19 марта 2022 г.); V российской конференции по медицинской химии с международным участием «MedChem-Russia 2021» (г. Волгоград, 16-19 мая 2022 г.); международном научно-практическом форуме молодых учёных и специалистов «Ильинские чтения 2024» (г. Москва, 28 февраля 2024 г.); I международном научно-практическом форуме «Волжские берега: современные технологии в медицине, биологии и ветеринарии» (г. Саратов, 20-22 февраля 2024 г.); I Всероссийском конгрессе «Современные технологии сохранения здоровья населения Российской Федерации» (г. Москва, 8-9 апреля 2024 г.); всероссийском Форуме молодых учёных, посвященном 300-летию Российской академии наук и 80-летию создания Академии медицинских наук СССР (РАМН) «Медицинская наука: вчера, сегодня, завтра» (г. Москва, 18-19 апреля 2024 г.).

Личный вклад автора. Вклад автора заключался в проведении аналитического обзора литературы, на основании чего была разработана концепция и дизайн исследования. Автор принимал непосредственное участие в проведении экспериментов, получении и статистической обработке результатов, их интерпретации, написании статей и подготовке их к публикации.

Публикации. По результатам диссертации опубликовано 50 научных работ, из них 40 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, в том числе 29 статей опубликованы в изданиях, входящих в международные реферативные базы данных и системы цитирования Scopus, Web of Science, PubMed, CA(core), CA(pt); получено 2 патента на изобретения Российской Федерации и одно свидетельство о государственной регистрации базы данных.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 295 страницах текста компьютерного набора, проиллюстрирована 60 таблицами и 32 рисунками, содержит введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, список сокращений и условных обозначений и список литературы, включающий 327 источников, из которых 26 отечественных и 301 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Нейродегенеративные и ишемические заболевания головного мозга как медицинские, социальные и экономические проблемы современного

общества

На сегодняшний день ишемические и нейродегенеративные заболевания головного мозга чрезвычайно распространены. Среди состояний, сопряженных с недостаточным кровоснабжением мозговой ткани, первое место по степени распространенности, летальности и инвалидизации населения занимает ишемический инсульт.

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, принятому в 1970 году ишемический инсульт это - «быстро развивающийся клинический признак очагового (или глобального) нарушения мозговой функции, симптомы которого длятся 24 часа и более или приводят к смерти без какой-либо видимой причины, кроме сосудистой» [271]. На настоящий момент ишемический инсульт является огромным бременем современного здравоохранения с высоким уровнем заболеваемости и смертности населения, особенно в развивающихся странах [117]. Инсульт занимает второе место среди ведущих причин смерти в мире с ежегодным уровнем летальности в районе 5,5 миллионов человек. В тоже время высокая смертность от инсульта не только усугубляет его тяжесть, но и приводит к тому, что до 50% выживших людей становятся инвалидами без возможности полноценного восстановления [103]. Согласно текущим глобальным данным заболеваемости инсультом в 2013 году ежедневно отмечалось более 113 миллионов случаев инсульта, среди которых 10,3 млн. были впервые зарегистрированными и 6,5 млн. носили летальный характер, а 25,7 млн. выжили без каких-либо существенных изменений мозговой активности. В прошлом инсульт считался болезнью развитого мира. Однако благодаря применению профилактических мер контроля, основанных на фактических данных, число эпизодов инсульта резко уменьшилось [304]. В большинстве западноевропейских

стран с 1975 по 2005 год смертность от инсульта сократилась на 30-50%, что наиболее заметно на примере таких стран, как Исландия, Италия, Австрия и Германия [136]. В тоже время отмечается явное смещение парадигмы инсульта в сторону развивающихся стран, где в настоящее время наблюдается более 91,4 млн. случаев инсульта (из которых 4,85 млн. смертельны) против 21,5 млн. (1,6 млн. - летальны) в развитых странах. В тоже время особую опасность представляют так называемые «тихие инфаркты» - ишемические состояния головного мозга субклинической формы, являющиеся одной из главных причин деменции среди старшей возрастной категории (более 28% от общего случаев нарушения мозгового кровообращения) [69].

Помимо высокой смертности заболеваемость инсультом влечет за собой значительный уровень инвалидности населения, особенно в когорте пожилых лиц, среди которых и отмечается самая высокая частота случаев инсульта. По различным оценкам из почти 800 тыс. пациентов с впервые диагностированным ишемическим инсультом порядка 26% в развитых странах и 40% в развивающихся государствах остаются инвалидами с потерей основных видов деятельности, как трудовых, так и социальных навыков. При этом более чем у 50% лиц, перенесших инсульт, отмечается ухудшение физической мобильности и адаптации в следствие гемипареза, афазии и депрессии (Фрамингемская когорта) [158]. Ежегодно в силу высокой распространённости инсульта наблюдается потеря более 47 млн. лет жизни, скорректированных нетрудоспособностью (БАЬуБ). Данный показатель является третьим по значимости, уступая лишь ишемической болезни сердца и боли в спине, и шее с высокой вариабельностью по географическим, социально-экономическим, этническим, и половым признакам [123].

Специалисты ВОЗ отмечают, что ишемический инсульт чаще встречается у женщин, нежели у мужчин. С 1990 по 2006 из общего числа летальных исходов, опосредованных инсультом более 60% приходились на долю женщин в возрасте 75 лет и старше [131].

Немало важным является экономическая составляющая заболеваемости ишемическим инсультом. В настоящее время 3-4% от общего объема расходов на здравоохранение в западных странах тратится на стационарное лечение, реабилитацию и последующее наблюдение пациентов, перенесших инсульт. Только в США данные финансовые траты составляют 140 048 долларов на одного человека ежегодно [200]. В станах Европейского союза затраты составляют 26,6 млрд. евро в год. Стоит отметить, что в развивающихся странах финансовая статистика, связанная с инсультом, в большинстве случаев или недоступная, или слабо изучена.

В Российской Федерации по данным Федеральной службы государственной статистики цереброваскулярные заболевания занимают второе место в структуре общей смертности от сердечно-сосудистой патологии, при этом доля ишемического инсульта составляет 21,4%. Ежегодно в РФ регистрируется более 400 000 случаев инсульта, из которых 150 000 летальны в острой фазе заболевания и лишь 8-10% представляют собой относительно легкие либо среднетяжелые случаи, разрешающиеся без значимых изменений когнитивных функций к концу 3 недели заболевания. Кроме того, к концу первого года реабилитационного периода уровень летальности увеличивается с 35% (острая фаза) до 50%. Однако, стоит отметить, что после 2016 года смертность от инсульта в РФ уменьшилась до показателя 123 случая на 100 000 человек, что составляет 45% относительно данных 2000 года [16]. Среди лиц трудоспособного возраста заболеваемость инсультом составляет 20% с показателем летальности 55% [13]. В РФ наименьший уровень смертности от инсульта отмечен в Ханты -Мансийском автономной округе, где показатель летальности составлял 52,8 случаев на 100 000 человек. Наиболее высокие показатели наблюдались в Томской области, Иркутске, Чите, Якутске и Южно-Сахалинске. Летальность от ишемического инсульта (возрастная группа 24-75) в РФ больше у женщин, заболеваемость, напротив, выше у мужчин [16, 13, 3].

Нейродегенеративные заболевания также имеют высокую распространенность среди населения. В общемировом масштабе к патологиям,

имеющим наиболее важное медицинское значение относятся болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Согласно определению, данному Alzheimer's Association болезнь Альцгеймера (БА) - терминальная форма деменции, прогрессирующая с возрастом, которая приводит к прогрессирующей потере памяти, снижению качества жизни и летальному исходу [28]. На сегодняшний день более 50 млн. человек страдают от БА. Ежегодно отмечается более 1,5 млн. случаев летального исхода в силу развития стремительно прогрессирующей формы БА, что позволяет отнести БА к седьмой по распространённости неинфекционной причине смертности. В странах с высоким уровнем дохода смертность от болезни Альцгеймера и других форм деменции в период 2009-2019 гг значительно увеличилась, при этом данные патологии обошли инсульт и стали второй ведущей причиной смерти, унеся в 2019 г. жизни 814 000 человек. Стоит отметить, что в странах с низким или уровнем дохода ниже среднего БА регистрируется реже, но несмотря на это по-прежнему входит в число ведущих причин смертности. Специалистами Alzheimer's disease international к 2050 прогнозируется увеличение числа случаев впервые выявленной БА до 139 млн. Стоит отметить, что как правило БА отмечается у лиц возрастной категории старше 65 лет, но в последнее время произошло резкое «омоложение» заболевания и патологи Альцгеймера все чаще регистрируется у пациентов в возрасте 40-50 лет. В заболеваемости БА также имеются и гендерные различия: БА чаще подвержены женщины, на долю которых приходится порядка 80 % всех задокументированных случаев. Неблагоприятным фактом является то, что БА не диагностируется должным образом на ранних стадиях, что в свою очередь значительно снижает шансы на успешное поддержание оптимального качества жизни пациента [29].

Исследования показывают, что большинству людей, живущих в настоящее время с БА, не поставлен формальный диагноз. В странах с высоким уровнем дохода только 20-50% случаев деменции распознаются и документируются в учреждениях первичной медико-санитарной помощи. Этот «разрыв в лечении», безусловно, намного больше в странах с низким и средним уровнем дохода: одно

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Поздняков Дмитрий Игоревич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ангалев, М. М. Иммуномодулирующая активность Ь-норвалина и антигипоксантов различного механизма действия на моделях гипоксической и гемической гипоксий / М. М. Ангалев, Е. В. Авдеева, Н. А. Быстрова // Успехи современной науки. - 2017. - Т. 1, № 6. - С. 100-104.

2. Аненко, Д. С. Синтез и изучение взаимосвязи структура-активность 2,6-диалкилсульфамидных производных пиримидин-4(1Н)-она и их ациклических предшественников: специальность 34.20.00: диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Аненко Денис Станиславович, 2022. - 188 с.

3. Богатырева, М. Д. Эпидемиология инсульта в Ставропольском крае / М. Д. Богатырева, О. А. Клочихина, Л. В. Стаховская // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2013. - Т. 8, № 1. - С. 91-92.

4. Влияние фенибута и нового производного глутаминовой кислоты глуфимета на дыхание митохондрий клеток сердца и головного мозга стрессированных животных на фоне блокады индуцибельной N0-синтазы / В. Н. Перфилова, Т. А. Попова, И. И. Прокофьев [и др.]. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т. 163, № 2. - С. 190-193.

5. Воронков, А. В. Нарингин и апигенин улучшают вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов головного мозга экспериментальных животных на фоне его фокальной ишемии / А. В. Воронков, Д. И. Поздняков, А. В. Мамлеев // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2016. -№ 2(58). - С. 111-114.

6. Воронков, А. В. Эндотелиопротекторные свойства флоридзина, 4-гидрокси-3,5-ди-третбутил коричной кислоты и соединения УМА-10-18 при экспериментально вызванной ишемии головного мозга / А. В. Воронков, Д. И. Поздняков, А. В. Мамлеев // Астраханский медицинский журнал. - 2016. - Т. 11, № 3. - С. 58-64.

7. Воронков, А.В. Про/антиоксидантная активность новой субстанции pir-10 (производное пиримидина) в условиях экспериментально смоделированной фокальной ишемии головного мозга крыс / А.В. Воронков, Н.Б. Шабанова // Анализ риска здоровью. - 2019. - № 1. - С. 103-108.

8. Изучение взаимодействия производных 4-оксопиримидина с активным центром циклооксигеназы-2 методом молекулярной динамики / Т. А. Гендугов, Л. И. Щербакова, А. А. Глушко [и др.]. // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 2-2. - С. 497.

9. Кодониди, И. П. Компьютерное изучение спектра биологической активности N-ацильных производных 2-оксо-1-пирролидинацетамида / И. П. Кодониди, А. С. Чиряпкин, Д. С. Аненко // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сборник научных трудов. Пятигорск: РИА-КМВ, 2018. - С. 20-24.

10. Синтез и анксиолитическая активность 2-стирилпроизводных 4-оксопиримидина / Е.Н. Жогло, И.П. Кодониди, Э.Т. Оганесян [и др.]. // Фундаментальные исследования. - 2014. - №. 8-6. - С. 1413-1417.

11. Компьютерное прогнозирование новых сульфаниламидных производных 1, 3-диазинона-4, обладающих ГАМКергической активностью / В.С. Сочнев, И.П. Кодониди, А.Ф. Бандура [и др.]. // Международный журнал экспериментального образования. - 2015. - №. 12-2. - С. 247-248.

12. Лозинский, О.А. Синтез и биологическая активность хромонов, аннелированных по связи С (7) -С (8) гетероциклами / О. А. Лозинский, Т. В. Шокол, В. П. Хиля // Химия гетероциклических соединений. - 2011. - № 9. - С. 1283-1312.

13. Машин, В. В. Инсульты: статистика и актуальность для нашей страны / В. В. Машин // Неврология и ревматология. - 2014. - №. 2. - С. 24.

14. Парфенова, Н. С. Роль эндотелия в атерогенезе: зависимость развития атеросклероза от свойств эндотелия сосудов / Н. С. Парфенова //Медицинский академический журнал. - 2020. - Т. 20, №. 1. - С. 23-36.

15. Патент № 2464019 С1 Российская Федерация, МПК А61К 31/198, А61К 31/155, А61К 9/22. Композиция, обладающая эндотелиопротекторным, вазодилатирующим и ангиопротекторным эффектом: № 2011121852/15: заявл. 31.05.2011: опубл. 20.10.2012 / М. В. Покровский, В. В. Нестерук, А. Е. Стрекалов; заявитель Открытое акционерное общество "Новосибхимфарм".

16. Пирадов М. А., Максимова М. Ю., Танашян М. М. Инсульт. Пошаговая инструкция. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. -272 с.

17. Поиск и изучение эндотелиопротекторной активности новых 2-стирилпроизводных пиримидин-4(1Н)-она на фоне моделирования недостаточности половых гормонов / А. В. Воронков, И. П. Кодониди, А. В. Мамлеев [и др.]. // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. -С. 285.

18. Руковицина, В. М. Синтез и изучение взаимосвязи структура-активность в ряду 3-замещенных производных хромона: специальность 14.04.02 "Фармацевтическая химия, фармакогнозия": диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Руковицина Виктория Михайловна, 2022. - 169 с.

19. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: под ред. А.Н. Миронова. - Ч.1. - М.: Гриф и К, 2012. -944с.

20. Слободенюк, Т. Ф. Нейропротекторные свойства ноотропов при черепно-мозговой травме в условиях нормобарической гипоксической тренировки / Т. Ф. Слободенюк // Забайкальский медицинский вестник. - 2017. -№ 1. - С. 128-136.

21. Сравнение антиоксидантной активности мексидола при повреждениях головного мозга различного генеза в эксперименте / А. В. Воронков, Д. И. Поздняков, Е. И. Хури, А. Е. Рыбалко // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 6. - С. 12.

22. Супероксидустраняющая активность производного пластохинона-10-(6'-пластохинонил) децил-трифенилфосфония (SkQ1) / В.А. Чистяков, Е.В. Празднова, Л.В. Гутникова [и др.]. // Биохимия. - 2012. - Т. 77, №. 7. - С. 932-935.

23. Тюренков, И. Н. Влияния гесперидина и флавицина на печеночный кровоток в норме и в условиях стимуляции и блокады синтеза эндогенного оксида азота / И. Н. Тюренков, А. В. Воронков, Е. Г. Доркина // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2006. - Т. 5, № 3. - С. 84-87.

24. Фармакологическое исследование влияния когитума на моделированную патологию желудка крыс / И. А. Савенко, А. В. Крищенко, А. В. Сергиенко, М. Н. Ивашев // Биомедицина. - 2010. - № 5. - С. 123-125.

25. Церебропротекторная активность новых производных пиримидин4^она pir9 и pir10 при необратимой окклюзии общих сонных артерий / А. В. Воронков, Н. Б. Шабанова, И. П. Кодониди, И. С. Шаталов // Фармация и фармакология. - 2018. - Т. 6, № 2. - С. 167-181.

26. Экстракт травы Hedysarum alpinum L. как компонент продуктов функционального питания с кардиопротективным действием / Ю. С. Федорова, А. Е. Южалин, А. С. Сухих [и др]. // Индустрия питания. - 2019. - Т. 4, № 3. - С. 5257.

27. [Dmt1]DALDA analogues with enhanced ^ opioid agonist potency and with a mixed ^/к opioid activity profile / L. Bai, Z. Li, J. Chen [et al.]. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2014. -Vol. 22, № 7. - P. 2333-2338.

28. 2019 Alzheimer's disease facts and figures // Alzheimer's & Dementia. -2019. -Vol. 15, № 3. -P. 321-387.

29. 2021 Alzheimer's disease facts and figures // Alzheimer's & Dementia. -2021. -Vol. 17, № 3. -P. 327-406.

30. A Double-Blind, Delayed-Start Trial of Rasagiline in Parkinson's Disease / C.W. Olanow, O. Rascol, R. Hauser [et al.]. // New England Journal of Medicine. -2009. -Vol. 361, № 13. -P. 1268-1278.

31. A mitochondria-targeted fluorescent probe for monitoring endogenous cysteine in living cells and zebrafish / Y. Chen, X. Zhong, X. Yang [et al.]. // Chemical Communications. -2021. -Vol. 57, № 66. -P. 8198-8201.

32. A nuclease that mediates cell death induced by DNA damage and poly(ADP-ribose) polymerase-1 / Y. Wang, R. An, G.K. Umanah [et al.]. // Science. -2016. - Vol. 354, № 6308. -P. aad6872.

33. A randomized placebo-controlled trial of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy / T. Klopstock, P. Yu-Wai-Man, K. Dimitriadis [et al.]. // Brain. -

2011. - Vol. 134, № 9. -P. 2677-2686.

34. A randomized trial of coenzyme Q10 in mitochondrial disorders / E.I. Glover, J. Martin, A. Maher [et al.]. // Muscle Nerve. -2010. -Vol.42, №5. -P.739-48.

35. A review on advances of treatment modalities for Alzheimer's disease / E. Se Thoe, A. Fauzi, Y.Q. Tang [et al.]. // Life Sciences. -2021. -Vol. 276. -P. 119129.

36. A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation / R. Zhou, A.S. Yazdi, P. Menu, J. Tschopp // Nature. -2011. -Vol. 469, № 7329. -P. 221-225.

37. Advances in nitric oxide regulators for the treatment of ischemic stroke / J. Wu, J. Jia, D. Ji [et al.]. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2023. - Vol. 262. - P. 115912.

38. Alhasaniah, A.H. l-carnitine: Nutrition, pathology, and health benefits / A.H. Alhasaniah // Saudi Journal of Biological Sciences. -2023. -Vol. 30, № 2. -P. 103555.

39. Alteration of the nuclear pore complex in Ca2+-mediated cell death / D. Bano, D. Dinsdale, A. Cabrera-Socorro [et al.].// Cell Death & Differentiation. -2010. -Vol. 17, № 1. -P. 119-133.

40. Alterations in Lipid Levels of Mitochondrial Membranes Induced by Amyloid- ß : A Protective Role of Melatonin / S.A. Rosales-Corral, G. Lopez-Armas, J. Cruz-Ramos [et al.]. // International Journal of Alzheimer's Disease. -2012. -Vol.

2012. -P. 1-14.

41. Alzheimer's disease: clinical update on epidemiology, pathophysiology and diagnosis / D. Eratne, S.M. Loi, S. Farrand [et al.]. // Australasian Psychiatry. -2018. -Vol. 26, № 4. -P. 347-357.

42. Alzheimer's disease / V.J. De-Paula, M. Radanovic, B.S. Diniz, O.V. Forlenza // Subcell Biochem. - 2012.- №65.- P.329-352.

43. An omics-based strategy using coenzyme Q10 in patients with Parkinson's disease: concept evaluation in a double-blind randomized placebo-controlled parallel group trial / J. Prasuhn, N. Brüggemann, N. Hessler [et al.]. // Neurological Research and Practice. -2019. -Vol. 1, № 1. -P. 31.

44. Anchored plasticity opens doors for selective inhibitor design in nitric oxide synthase / E.D. Garcin, A.S. Arvai, R.J. Rosenfeld [et al.]. // Nature Chemical Biology. -2008. -Vol. 4, № 11. -P. 700-707.

45. Anders, M.W. Putting bioactivation reactions to work: Targeting antioxidants to mitochondria / M.W. Anders // Chemico-Biological Interactions. -2011. -Vol. 192, № 1-2. -P. 8-13.

46. Angelis, D. Nitric oxide and the brain. Part 1: Mechanisms of regulation, transport and effects on the developing brain / D. Angelis, R. Savani, L. Chalak // Pediatric Research. -2021. -Vol. 89, № 4. -P. 738-745.

47. Antioxidant Activities of Quercetin and Its Complexes for Medicinal Application / D. Xu, M.-J. Hu, Y.-Q. Wang, Y.-L. Cui // Molecules. - 2019. -Vol. 24, № 6. - P. 1123.

48. Antitumor Potential of Berberine and Cinnamic Acid against Solid Ehrlich Carcinoma in Mice / R.S. Almeer, A.M. Aref, R.A. Hussein [et al.]. // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. -2019. -Vol. 19, № 3. -P. 356-364.

49. Apoptotic Pathways and Alzheimer's Disease: Probing Therapeutic Potential / V.K. Sharma, T.G. Singh, S. Singh [et al.]. // Neurochemical Research. -2021. -Vol. 46, № 12. -P. 3103-3122.

50. Architecture of Succinate Dehydrogenase and Reactive Oxygen Species Generation / V. Yankovskaya, R. Horsefield, S. Törnroth [et al.]. // Science. -2003. -Vol. 299, № 5607. -P. 700-704.

51. Armstrong, M.J. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review / M.J.Armstrong, M.S. Okun // JAMA. -2020. -Vol. 323, № 6. -P. 548-560.

52. Ashleigh, T. The role of mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease pathogenesis / T. Ashleigh, R.H. Swerdlow, M.F. Beal // Alzheimer's & Dementia. -2023. -Vol. 19, № 1. -P. 333-342.

53. Assessment of mitochondrial dysfunction and implications in cardiovascular disorders / Y. Li, Y. Ma, Q.-Y. Dang [et al.]. // Life Sciences. -2022. -Vol. 306. -P. 120834.

54. Assessment of mitochondrial respiratory chain enzymatic activities on tissues and cultured cells / M. Spinazzi, A. Casarin, V. Pertegato [et al.]. // Nature Protocols. -2012. -Vol. 7, № 6. -P. 1235-1246.

55. Association of aldehydes exposure with obesity in adults / S. Liao, N. Wu, D. Gong [et al.]. // Ecotoxicology and Environmental Safety. -2020. -Vol. 201. -P. 110785.

56. ATP as a biological hydrotrope / A. Patel, L. Malinovska, S. Saha [et al.]. // Science. -2017. -Vol. 356, № 6339. -P. 753-756.

57. Autoxidation of rat brain homogenate: evidence for spontaneous lipid peroxidation. Comparison with the characteristics of Fe2+- and ascorbic acid-stimulated lipid peroxidation / L. Barrier, G. Page, B. Fauconneau [et al.]. // Free Radic Res. -1998.- Vol.28, №4.- P.411-422.

58. Averill-Bates, D.A. The antioxidant glutathione / D.A. Averill-Bates // Vitamins and Hormones. Elsevier.- 2023. -P. 109-141.

59. Bai, P. Biology of Poly(ADP-Ribose) Polymerases: The Factotums of Cell Maintenance / P. Bai // Molecular Cell. -2015. -Vol. 58, № 6. - P. 947-958.

60. Balestrino, R. Parkinson disease / R. Balestrino, A.HV. Schapira // European Journal of Neurology. - 2020. —Vol.27, №1. -P. 27-42.

61. Bano, D. Apoptosis-Inducing Factor (AIF) in Physiology and Disease: The Tale of a Repented Natural Born Killer / D. Bano, J.H.M. Prehn // eBioMedicine. -2018. -Vol. 30. -P. 29-37.

62. Barnhart, C.D. Using the Morris Water Maze to Assess Spatial Learning and Memory in Weanling Mice / C.D. Barnhart, D. Yang, P.J. Lein // PLOS ONE. -2015. -Vol. 10, № 4. -P. e0124521.

63. Barros, M. H. Modular biogenesis of mitochondrial respiratory complexes / M. H. Barros, G. P. McStay // Mitochondrion. - 2020. - Vol. 50. - P. 94-114.

64. Becker, T. Mitochondrial Outer Membrane Channels: Emerging Diversity in Transport Processes / T. Becker, R. Wagner // BioEssays. -2018. -Vol. 40, № 7. -P. 1800013.

65. Bedard, K. The NOX Family of ROS-Generating NADPH Oxidases: Physiology and Pathophysiology / K. Bedard, K.-H. Krause // Physiological Reviews. -2007. -Vol. 87, № 1. -P. 245-313.

66. Berkeley, R.F. Chemical tools for study and modulation of biomolecular phase transitions / R.F. Berkeley, G.T. Debelouchina // Chemical Science. -2022. -Vol. 13, № 48. -P. 14226-14245.

67. Bioenergetic Dysfunction and Inflammation in Alzheimera€™s Disease: A Possible Connection / H.M. Wilkins, S.M. Carl, A.C.S. Greenlief [et al.]. // Frontiers in Aging Neuroscience. -2014. - Vol. 6. - P. 1-10.

68. Bloem, B.R. Parkinson's disease / B.R. Bloem, M.S. Okun, C. Klein // The Lancet. -2021. -Vol. 397, № 10291. -P. 2284-2303.

69. Boehme, A. K. Stroke risk factors, genetics, and prevention / A. K. Boehme, C. Esenwa, M. S. Elkind // Circ Res. -2017. -Vol. 120, № 3. -P. 472-495.

70. Bone-targeting drug delivery system of biomineral-binding liposomes loaded with icariin enhances the treatment for osteoporosis / X. Sun, J. Wei, J. Lyu [et al.]. // Journal of Nanobiotechnology. -2019. -Vol. 17, № 1. -P. 10.

71. Boutillon, A. Conserved physical mechanisms of cell and tissue elongation / A. Boutillon, S.P. Banavar, O. Campas // Development.- 2024 .- №151(10).-P.202687.

72. Boyle, B.R. Astrocyte Regulation of Neuronal Function and Survival in Stroke Pathophysiology / B.R. Boyle, A.P. Berghella, E. Blanco-Suarez // Astrocyte-

Neuron Interactions in Health and Disease: Advances in Neurobiology.- 2024. -P. 233267.

73. Brigelius-Flohe, R. Mixed results with mixed disulfides / R. Brigelius-Flohe // Archives of Biochemistry and Biophysics. -2016. -Vol. 595. -P. 81-87.

74. Broad targeting of resistance to apoptosis in cancer / R.M. Mohammad, I. Muqbil, L. Lowe [et al.]. // Seminars in Cancer Biology. -2015. -Vol. 35. -P. S78-S103.

75. Brown, D.I. Nox proteins in signal transduction / D.I. Brown, K.K. Griendling // Free Radical Biology and Medicine. -2009. -Vol. 47, № 9. -P. 12391253.

76. Buchan, A.M. Neuroprotection in Acute Ischemic Stroke: A Brief Review / A.M. Buchan, D.M. Pelz // Canadian Journal of Neurological Sciences / Journal Canadien des Sciences Neurologiques. -2022. -Vol. 49, № 6. -P. 741-745.

77. Calcium and apoptosis: ER-mitochondria Ca2+ transfer in the control of apoptosis / P. Pinton, C. Giorgi, R. Siviero [et al.]. // Oncogene. -2008. -Vol. 27, № 50. -P.6407-6418.

78. Cellular succinate metabolism and signaling in inflammation: implications for therapeutic intervention / H. Huang, G. Li, Y. He [et al.]. // Frontiers in Immunology. -2024. - Vol. 15. -C. 1404441.

79. Central Nervous System Agents for Ischemic Stroke: Neuroprotection Mechanisms / R. S. Pandya, L. Mao, H. Zhou [et al.]. // Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry. -2011. -Vol. 11, № 2. -P. 81-97.

80. Cerebral blood flow regulation and neurovascular dysfunction in Alzheimer disease / K. Kisler, A.R. Nelson, A. Montagne, B.V. Zlokovic // Nature Reviews Neuroscience. -2017. -Vol. 18, № 7. -P. 419-434.

81. Choline and Choline alphoscerate Do Not Modulate Inflammatory Processes in the Rat Brain / S. Tayebati, I. Martinelli, M. Moruzzi [et al.]. // Nutrients. -2017. -Vol. 9, № 10. -P. 1084.

82. Choong, C. Neuropathology of a-synuclein in Parkinson's disease / C. Choong, H. Mochizuki // Neuropathology. -2022. -Vol. 42, № 2. -P. 93-103.

83. Cinnamic acid inhibits cell viability, invasion, and glycolysis in primary endometrial stromal cells by suppressing NF-KB-induced transcription of PKM2 / Q. Yao, G. Jing, X. Zhang [et al.]. // Bioscience Reports. -2021. -P. BSR20211828.

84. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009 / G. Kroemer, L. Galluzzi, P. Vandenabeele [et al.]. // Cell Death & Differentiation. -2009. -Vol. 16, № 1. -P. 3-11.

85. Comparison Evans Blue injection routes: Intravenous versus intraperitoneal, for measurement of blood-brain barrier in a mice hemorrhage model / A. Manaenko, H. Chen, J. Kammer [et al.]. // Journal of Neuroscience Methods. -2011. -Vol. 195, № 2. -P. 206-210.

86. Conjugating uncoupler compounds with hydrophobic hydrocarbon chains to achieve adipose tissue selective drug accumulation / M.Y. Ng, Z.J. Song, G. Venkatesan [et al.]. // Scientific Reports. -2024. -Vol. 14, № 1. -P. 4932.

87. Control of Hepatic Nuclear Superoxide Production by Glucose 6-Phosphate Dehydrogenase and NADPH Oxidase-4 / N.Y. Spencer, Z. Yan, R.L. Boudreau [et al.]. // Journal of Biological Chemistry. -2011. -Vol. 286, № 11. - P. 8977-8987.

88. Cooper, A. Central Role of Glutamate Metabolism in the Maintenance of Nitrogen Homeostasis in Normal and Hyperammonemic Brain / A. Cooper, T. Jeitner // Biomolecules. - 2016. - Vol. 6, № 2. - P. 16.

89. Cortical GABAergic neurons are more severely impaired by alkalosis than acidosis / S. Zhang, P. Sun, Z. Sun [et al.]. // BMC Neurology. -2013. -Vol. 13, № 1. -P. 192.

90. Creed, S. Measurement of Mitochondrial Membrane Potential with the Fluorescent Dye Tetramethylrhodamine Methyl Ester (TMRM) / S. Creed, M. McKenzie // Cancer Metabolism. - 2019. - Vol. 1928. - P. 69-76.

91. Critical Role of Calpain I in Mitochondrial Release of Apoptosis-Inducing Factor in Ischemic Neuronal Injury / G. Cao, J. Xing, X. Xiao [et al.]. // The Journal of Neuroscience. -2007. -Vol. 27, № 35. -P. 9278-9293.

92. Cully, T.R. Nox4 - RyR1 - Nox2: Regulators of micro-domain signaling in skeletal muscle / T.R. Cully, G.G. Rodney // Redox Biology. -2020. -Vol. 36. -P. 101557.

93. Cytosolic proteostasis through importing of misfolded proteins into mitochondria / L. Ruan, C. Zhou, E. Jin [et al.]. // Nature. -2017. -Vol. 543, № 7645. -P. 443-446.

94. Davis, R.L. Mitochondrial diseases / R.L. Davis, C. Liang, C.M. Sue // Handbook of Clinical Neurology. - 2018. - Vol. 147. - P. 125-141.

95. Degraded Mitochondrial DNA is a Newly Identified Subtype of the Damage Associated Molecular Pattern (DAMP) Family and Possible Trigger of Neurodegeneration / A. Mathew, T.A. Lindsley, A. Sheridan [et al.] // Journal of Alzheimer's Disease. -2012. - Vol. 30, № 3. -C. 617-627.

96. DeGregorio-Rocasolano, N. Deciphering the Iron Side of Stroke: Neurodegeneration at the Crossroads Between Iron Dyshomeostasis, Excitotoxicity, and Ferroptosis / N. DeGregorio-Rocasolano, O. Marti-Sistac, T. Gasull // Frontiers in Neuroscience. -2019. - Vol. 13. -C. 85.

97. Delivery of drugs and macromolecules to the mitochondria for cancer therapy / P. Lu, B.J. Bruno, M. Rabenau, C.S. Lim // Journal of Controlled Release. -2016. -Vol. 240. -P. 38-51.

98. Deoxycytidine and Deoxythymidine Treatment for Thymidine Kinase 2 Deficiency / C. Lopez-Gomez, R.J. Levy, M.J. Sanchez-Quintero [et al.]. // Annals of Neurology. -2017. -Vol. 81, № 5. -P. 641-652.

99. Differential Effects between y-Secretase Inhibitors and Modulators on Cognitive Function in Amyloid Precursor Protein-Transgenic and Nontransgenic Mice / Y. Mitani, J. Yarimizu, K. Saita [et al.]. // The Journal of Neuroscience. -2012. - Vol. 32, № 6. - P. 2037-2050.

100. Direct Interaction of the Novel Nox Proteins with p22phox Is Required for the Formation of a Functionally Active NADPH Oxidase / R.K. Ambasta, P. Kumar, K.K. Griendling [et al.]. // Journal of Biological Chemistry. -2004. -Vol. 279, № 44. -P. 45935-45941.

101. DiSabato, D.J. Neuroinflammation: the devil is in the details / D.J. DiSabato, N. Quan, J.P. Godbout // Journal of Neurochemistry. -2016. -Vol. 139, № S2. -P. 136-153.

102. Dixon, W.J. Staircase bioassay: The up-and-down method / W.J. Dixon // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. -1991. -Vol. 15, № 1. -P. 47-50.

103. Donkor, E. S. Stroke in the 21st Century: A Snapshot of the Burden, Epidemiology, and Quality of Life / E. S. Donkor // Stroke Research and Treatment. -2018. -Vol. 2018. —P.3238165.

104. Dose- dependent ameliorative effects of quercetin and l-Carnitine against atrazine- induced reproductive toxicity in adult male Albino rats / R.L. Abdel Aziz, A. Abdel-Wahab, F.I. Abo El-Ela [et al.]. // Biomedicine & Pharmacotherapy. -2018. -Vol. 102. -P. 855-864.

105. Dutta, R. Mechanisms of neuronal dysfunction and degeneration in multiple sclerosis / R. Dutta, B.D. Trapp // Progress in Neurobiology. -2011. -Vol. 93, № 1. -P. 1-12.

106. Early low cerebral blood flow and high cerebral lactate: prediction of delayed cerebral ischemia in subarachnoid hemorrhage / E. Rostami, H. Engquist, T. Howells [et al.]. // Journal of Neurosurgery. -2018. - Vol. 128, № 6. - C. 1762-1770.

107. Edeas, M. Targeting mitochondria: Strategies, innovations and challenges / M. Edeas, V. Weissig // Mitochondrion. -2013. -Vol. 13, № 5. - P. 389-390.

108. Effect of biomechanical stress on endogenous antioxidant networks in bovine articular cartilage / R. Issa, M. Boeving, M. Kinter [et al.]. // Journal of Orthopaedic Research. -2018. -Vol. 36, № 2. -P. 760-769.

109. Effects of agomelatine in rotenone-induced Parkinson's disease in rats / C. Gunaydin, B. Avci, A. Bozkurt [et al.]. // Neuroscience Letters. -2019. -Vol. 699. -P. 71-76.

110. Effects of curcumin on mitochondria in neurodegenerative diseases / H. Bagheri, F. Ghasemi, G.E. Barreto [et al.]. // BioFactors. -2020. -Vol. 46, № 1. -P. 520.

111. Effects of Idebenone on Color Vision in Patients With Leber Hereditary Optic Neuropathy / G. Rudolph, K. Dimitriadis, B. Büchner [et al.]. // Journal of Neuro-Ophthalmology. -2013. -Vol. 33, № 1. -P. 30-36.

112. Efficient delivery of chlorin e6 into ovarian cancer cells with octalysine conjugated superparamagnetic iron oxide nanoparticles for effective photodynamic therapy / L. Zhao, H. Yang, T. Amano [et al.]. // Journal of Materials Chemistry B. -2016. -Vol. 4, № 47. -P. 7741-7748.

113. Elucidating Critical Proteinopathic Mechanisms and Potential Drug Targets in Neurodegeneration / K.B. Dar, A.H. Bhat, S. Amin [et al.]. // Cellular and Molecular Neurobiology. -2020. -Vol. 40, № 3. -P. 313-345.

114. Elucidating Mitochondrial Electron Transport Chain Supercomplexes in the Heart During Ischemia-Reperfusion / S. Jang, T.S. Lewis, C. Powers [et al.]. // Antioxidants & Redox Signaling. -2017. -Vol. 27, № 1. -P. 57-69.

115. Endothelial SIRT1 prevents age-induced impairment of vasodilator responses by enhancing the expression and activity of soluble guanylyl cyclase in smooth muscle cells / Y. Guo, C. Xu, A.W.C. Man [et al.]. // Cardiovascular Research. -2019. -Vol. 115, № 3. -P. 678-690.

116. Engineered triphenylphosphonium-based, mitochondrial-targeted liposomal drug delivery system facilitates cancer cell killing actions of chemotherapeutics / S. Sivagnanam, K. Das, I. Pan [et al.]. // RSC Chemical Biology. -2024. -Vol. 5, № 3. -P. 236-248.

117. Epidemiologic Transition of Diseases and Health-Related Events in Developing Countries: A Review / P. O. U. Adogu, C. F. Ubajaka, O. F. Emelumadu, C. O. C. Alutu // American Journal of Medicine and Medical Sciences. -2015. -Vol. 5, № 4. -P. 150-157.

118. Evaluation of neuroprotective, anticonvulsant, sedative and anxiolytic activity of citicoline in rats / A. Abdolmaleki, A. Moghimi, M.B. Ghayour, M.B. Rassouli // European Journal of Pharmacology. -2016. - Vol. 789. -P. 275-279.

119. Excitotoxicity: Bridge to various triggers in neurodegenerative disorders / A. Mehta, M. Prabhakar, P. Kumar [et al.]. // European Journal of Pharmacology. -2013. -Vol. 698, № 1-3. -P. 6-18.

120. Exome sequencing identifies ACAD9 mutations as a cause of complex I deficiency / T.B. Haack, K. Danhauser, B. Haberberger [et al.]. // Nature Genetics. -2010. -Vol. 42, № 12. -P. 1131-1134.

121. Extracellular ATP and glutamate drive pyruvate production and energy demand to regulate mitochondrial respiration in astrocytes / I. Juaristi, I. Llorente-Folch, J. Satrustegui, A. Del Arco // Glia. -2019. -Vol. 67, № 4. -P. 759-774.

122. Facchinetti, R. An Animal Model of Alzheimer Disease Based on the Intrahippocampal Injection of Amyloid ß-Peptide (1-42) / R. Facchinetti, M.R. Bronzuoli, C. Scuderi // Neurotrophic Factors: Methods in Molecular Biology. - 2018. - P. 343-352.

123. Feigin, V. L. Global burden of stroke / V. L. Feigin, B. Norrving, G. A. Mensah // Circ Res. -2017. -Vol. 120, № 3. -P. 439-448.

124. Fields, M. Mitochondria-Targeted Antioxidants, an Innovative Class of Antioxidant Compounds for Neurodegenerative Diseases: Perspectives and Limitations / M. Fields, A. Marcuzzi, A. Gonelli // International Journal of Molecular Science. -2023.- №24(4). - P. 3739.

125. Fillingame, R.H. Half channels mediating H+ transport and the mechanism of gating in the Fo sector of Escherichia coli F1Fo ATP synthase / R.H. Fillingame, P.R. Steed // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. -2014. -Vol. 1837, № 7. -P. 1063-1068.

126. Fiorani, M. Mitochondrial reactive oxygen species: the effects of mitochondrial ascorbic acid vs untargeted and mitochondria-targeted antioxidants / M. Fiorani, A. Guidarelli, O. Cantoni // International Journal of Radiation Biology. - 2021. -Vol. 97, № 8. -P. 1055-1062.

127. Fisar, Z. CoQ10 and Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer's Disease / Z. Fisar, J. Hroudova // Antioxidants. -2024. -Vol. 13, № 2. -P. 191.

128. Flavonoids, bioactive components of propolis, exhibit cytotoxic activity and induce cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer cells MDA-MB-231 and MCF-7 - a comparative study / A. Kabala-Dzik, A. Rzepecka-Stojko, R. Kubina [et al.]. // Cellular and Molecular Biology (Noisy-Le-Grand, France). -2018. -Vol. 64, № 8. -P. 1-10.

129. Fleming, S.M. Assessment of Sensorimotor Function in Mouse Models of Parkinson's Disease / S.M. Fleming, O.R. Ekhator, V. Ghisays // Journal of Visualized Experiments. -2013. -№ 76. -P. 50303.

130. Focal Cerebral Ischaemia in the Rat: 1. Description of Technique and Early Neuropathological Consequences following Middle Cerebral Artery Occlusion / A. Tamura, D.I. Graham, J. McCulloch, G.M. Teasdale // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. -1981. -Vol. 1, № 1. - P. 53-60.

131. Future costs of stroke in the Netherlands: the impact of stroke services / J. N. Struijs, M. L. van Genugten, S. M. Evers [et al.]. // International Journal for Technology Assessment in Health Care. -2006. -Vol. 22, № 4. -P. 518-524.

132. Gallo, G. Endothelial Dysfunction in Hypertension: Current Concepts and Clinical Implications / G. Gallo, M. Volpe, C. Savoia // Frontiers in Medicine. -2022. -Vol. 8. -C. 798958.

133. Gandhi, S. Mechanism of Oxidative Stress in Neurodegeneration / S. Gandhi, A.Y. Abramov // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. -2012. -Vol. 2012. -P. 1-11.

134. GDH-Dependent Glutamate Oxidation in the Brain Dictates Peripheral Energy Substrate Distribution / M. Karaca, F. Frigerio, S. Migrenne [et al.]. // Cell Reports. -2015. -Vol. 13, № 2. -P. 365-375.

135. Ginsberg, M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: Past, present and future / M.D. Ginsberg // Neuropharmacology. -2008. -Vol. 55, № 3. -P. 363-389.

136. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data / A. D. Lopez, C. D. Mathers, M. Ezzati [et al.]. // The Lancet. -2006. -Vol. 367, № 9524. -P. 1747-1757.

137. Global, regional, and national burden of Parkinson's disease, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / E.R. Dorsey, A. Elbaz, E. Nichols [et al.]. // The Lancet Neurology. -2018. -Vol. 17, № 11. -P. 939953.

138. Glutamate metabolism in cerebral mitochondria after ischemia and post-ischemic recovery during aging: relationships with brain energy metabolism / F. Ferrari, A. Gorini, S. Hoyer, R.F. Villa // Journal of Neurochemistry. -2018. -Vol. 146, № 4. -P. 416-428.

139. Glycosylation in aging and neurodegenerative diseases / W. Zhang, T. Chen, H. Zhao, S. Ren // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). - 2024.- №56(8).-P.1208-1220.

140. Goel, R. Effect of daidzein on Parkinson disease induced by reserpine in rats / R. Goel, R. Chaudhary // Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. -2020. -Vol. 56. -C. e18388.

141. Grimm, A. Brain aging and neurodegeneration: from a mitochondrial point of view. / A. Grimm, A. Eckert. // J Neurochem. -2017. - № 4. - P. 418-431.

142. Grimmer, T. Therapieentwicklungen bei der Alzheimer-Krankheit / T. Grimmer // Fortschritte der Neurologie Psychiatrie. -2022. -Vol. 90, № 7. - P. 352360.

143. Grings, M. Mitochondrial Dysfunction and Redox Homeostasis Impairment as Pathomechanisms of Brain Damage in Ethylmalonic Encephalopathy: Insights from Animal and Human Studies / M. Grings, M. Wajner, G. Leipnitz // Cellular and Molecular Neurobiology. -2022. -Vol. 42, № 3. -P. 565-575.

144. Guidelines on experimental methods to assess mitochondrial dysfunction in cellular models of neurodegenerative diseases / N.M.C. Connolly, P. Theurey, V. Adam-Vizi [et al.]. // Cell Death & Differentiation. -2018. -Vol. 25, № 3. -P. 542-572.

145. Hay, R. E. Ghrelin Receptor Signaling Is Not Required for Glucocorticoid-Induced Obesity in Male Mice / R. E Hay. //Endocrinology. - 2020. -Vol. 161. - №. 3. - P. bqz023.

146. Heart disease and stroke statistics—2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation / V.L.Roger, A.S. Go, D.M. Lloyd-Jones [et al.]. // Circulation. -2012. -Vol. 25. -P. e2-e220.

147. Heiss, W-D. The Concept of the Penumbra: can it be Translated to Stroke Management? / W-D. Heiss // International Journal of Stroke. -2010. -Vol. 5, № 4. -P. 290-295.

148. Hirst, J. Towards the molecular mechanism of respiratory complex I / J. Hirst // Biochemical Journal. -2010. -Vol. 425, № 2. -P. 327-339.

149. Icariin improves testicular dysfunction via enhancing proliferation and inhibiting mitochondria-dependent apoptosis pathway in high-fat diet and streptozotocin-induced diabetic rats / W. He, H. Liu, L. Hu [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. -2021. -Vol. 19, № 1. -P. 168.

150. Ilic, Z. Control (Native) and oxidized (DeMP) mitochondrial RNA are proinflammatory regulators in human / Z.Ilic // Free Radical Biology and Medicine. -2019. - Vol. 143. - P. 62-69.

151. Inhibition of Mitochondrial Aconitase by Succination in Fumarate Hydratase Deficiency / N. Ternette, M. Yang, M. Laroyia [et al.]. // Cell Reports. -2013. -Vol. 3, № 3. -P. 689-700.

152. Initial experience in the treatment of inherited mitochondrial disease with EPI-743 / G.M. Enns, S.L. Kinsman, S.L. Perlman [et al.]. // Molecular Genetics and Metabolism. -2012. -Vol. 105, № 1. -P. 91-102.

153. Intramitochondrial accumulation of cationic Atto520-biotin proceeds via voltage-dependent slow permeation through lipid membrane / Y.N. Antonenko, N.L. Nechaeva, V.E. Baksheeva [et al.]. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Biomembranes. -2015. -Vol. 1848, № 6. -P. 1277-1284.

154. Ischemic Stroke and Asymptomatic Pulmonary Opacities / C.T. Curro, M. Cotroneo, A. Ciacciarelli [et al.]. // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. -2022. -Vol. 31, № 2. -P. 106230.

155. Isoferulic acid attenuates methylglyoxal-induced apoptosis in INS-1 rat pancreatic ß-cell through mitochondrial survival pathways and increasing glyoxalase-1

activity / A. Meeprom, C.B. Chan, W. Sompong, S. Adisakwattana // Biomedicine & Pharmacotherapy. -2018. -Vol. 101. -P. 777-785.

156. Isolation and Functional Assessment of Mitochondria from Small Amounts of Mouse Brain Tissue / C. Chinopoulos, S.F. Zhang, B. Thomas [et al.]. // Neurodegeneration: Methods in Molecular Biology. -2011. -Vol. 273.- P. 311-324.

157. Ito, L. H. Prediction of acute oral toxicity using the Hansen solubility parameter. / L. Ito, H.Yamamoto // Toxicol In Vitro. -2022.-№3.-P.105408.

158. Katan, M. Global Burden of Stroke / M. Katan, A. Luft // Seminars in Neurology. -2018. -Vol. 38, № 2. -P. 208-211.

159. Kawabori, M. Inflammatory Responses in Brain Ischemia / M. Kawabori, M. Yenari // Current Medicinal Chemistry. -2015. -Vol. 22, № 10. -P. 1258-1277.

160. Khodagholi, F. Mitochondrial Aconitase in Neurodegenerative Disorders: Role of a Metabolism- related Molecule in Neurodegeneration / F. Khodagholi, F. Shaerzadeh, F. Montazeri // Current Drug Targets. -2018. -Vol. 19, № 8. -P. 973-985.

161. Komen, J.C. Turn up the power - pharmacological activation of mitochondrial biogenesis in mouse models / J.C. Komen, D.R. Thorburn // British Journal of Pharmacology. -2014. -Vol. 171, № 8. -P. 1818-1836.

162. Koukourakis, M.I. Warburg effect, lactate dehydrogenase, and radio/chemo-therapy efficacy / M.I. Koukourakis, A. Giatromanolaki // International Journal of Radiation Biology. -2019. -Vol. 95, № 4. -P. 408-426.

163. Kwong, J.Q. Physiological and Pathological Roles of the Mitochondrial Permeability Transition Pore in the Heart / J.Q. Kwong, J.D. Molkentin // Cell Metabolism. -2015. -Vol. 21, № 2. -P. 206-214.

164. L-carnitine rescue for neonatal intractable mitochondrial cardiomyopathy / Y. Toyama, Y. Fujii, S. Hori [et al.]. // Pediatrics International. -2022. -Vol. 64, № 1. -P.e15143.

165. Leigh Syndrome with Nephropathy and CoQ10 Deficiency Due to decaprenyl diphosphate synthase subunit 2 (PDSS2) Mutations / L.C. López, M. Schuelke, C.M. Quinzii [et al.]. // The American Journal of Human Genetics. -2006. -Vol. 79, № 6. -P. 1125-1129.

166. Lepetsos, P. ROS/oxidative stress signaling in osteoarthritis / P. Lepetsos, A. G. Papavassiliou // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2016. - Vol. 1862. - №. 4. - C. 576-591.

167. Li, X. The Mitochondrion-Targeted Antioxidants in Kidney Disease / X. Li, L. Ma, P. Fu // Current Medicinal Chemistry. -2021. -Vol. 28, № 21. -P. 41904206.

168. Liposomes loaded with paclitaxel and modified with novel triphenylphosphonium-PEG-PE conjugate possess low toxicity, target mitochondria and demonstrate enhanced antitumor effects in vitro and in vivo / S. Biswas, N.S. Dodwadkar, P.P. Deshpande, V.P. Torchilin // Journal of Controlled Release. -2012. -Vol. 159, № 3. -P. 393-402.

169. Liubich, L.D. The influence of progenitor neuro- cells supernatant on the lympho- cytes cytotoxic function in rats with glioma / L.D. Liubich, N.I. Lisyany // Fiziolohichnyi Zhurnal. -2015. -Vol. 61, № 4. -P. 63-70.

170. LRRK2 impairs PINK1/Parkin-dependent mitophagy via its kinase activity: pathologic insights into Parkinson's disease / F. Bonello, S.-M. Hassoun, F. Mouton-Liger [et al.]. // Human Molecular Genetics. -2019. -Vol. 28, № 10. -P. 16451660.

171. Lucas, D.T. Declines in mitochondrial respiration during cardiac reperfusion: Age-dependent inactivation of a-ketoglutarate dehydrogenase / D.T. Lucas, L.I. Szweda // Proceedings of the National Academy of Sciences. -1999. -Vol. 96, № 12. -P. 6689-6693.

172. Manganese superoxide dismutase, MnSOD and its mimics / S. Miriyala, I. Spasojevic, A. Tovmasyan [et al.]. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molecular Basis of Disease. -2012. - Vol. 1822, № 5. -P. 794-814.

173. Marin, S.E. Neuropsychiatric Features in Primary Mitochondrial Disease / S.E. Marin, R.P. Saneto // Neurologic Clinics. -2016. -Vol. 34, № 1. -P. 247-294.

174. Maron, B.A. Subcellular localization of oxidants and redox modulation of endothelial nitric oxide synthase / B.A. Maron, T. Michel // Journal of circulation.-2012.- №76(11).- P.2497-512.

175. McGraw, C.P. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzamine treatment / C.P. McGraw, A.G. Pashayan, O.T. Wendel // Stroke. -1976. - Vol. 7, № 5. - P. 485-488.

176. Mechanism of apoptosis in oral squamous cell carcinoma promoted by cardamonin through PI3K/AKT signaling pathway / Y.Wu, Y.Wang, H. Liu [et al.]. // Science Report. -2024.- №14.- P. 20802.

177. Mechanisms associated with the dysregulation of mitochondrial function due to lead exposure and possible implications on the development of Alzheimer's disease / L.J.M. Bandaru, N. Ayyalasomayajula, L. Murumulla, S. Challa // BioMetals. -2022. -Vol. 35, № 1. - P. 1-25.

178. Medical treatment with thiamine, coenzyme Q, vitamins E and C, and carnitine improved obstructive sleep apnea in an adult case of Leigh disease] / C. Mermigkis, I. Bouloukaki, V. Mastorodemos [et al.]. // Sleep and Breathing. -2013. -Vol. 17, № 4. - P. 1129-1135.

179. MELAS syndrome: peripheral neuropathy and cytochrome C-oxidase deficiency: a case report and review of the literature / Y. Barak, S. Arnon, B. Wolach [et al.]. // Israel Journal of Medical Sciences. -1995. -Vol. 31, № 4. -P. 224-229.

180. Meng, L. Recent advances in small molecules for improving mitochondrial disorders / L. Meng, G. Wu // RSC Advances. -2023. -Vol. 13, № 30. - P. 2047620485.

181. Methimazole, an Effective Neutralizing Agent of the Sulfur Mustard Derivative 2-Chloroethyl Ethyl Sulfide / A. Armoo, T. Diemer, A. Donkor [et al.]. // ACS Bio & Med Chem Au. -2023. -Vol. 3, № 5. -P. 448-460.

182. Miller, D.R. The interplay of autophagy and non-apoptotic cell death pathways / D.R. Miller, S.D. Cramer, A. Thorburn // nternational Review of Cell and Molecular Biology. - 2020.- №352.- P.159-187.

183. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase (ALDH2) rescues cardiac contractile dysfunction in an APP/PS1 murine model of Alzheimer's disease via inhibition of ACSL4-dependent ferroptosis / Z. Zhu, Y. Liu, Y. Gong [et al.]. // Acta Pharmacologica Sinica. -2022. - Vol. 43, № 1. - P. 39-49.

184. Mitochondrial biotransformation of ro-(phenoxy)alkanoic acids, 3-(phenoxy)acrylic acids, and ro-(1-methyl-1H-imidazol-2-ylthio)alkanoic acids: A prodrug strategy for targeting cytoprotective antioxidants to mitochondria / K.S. Roser, P.S. Brookes, A.P. Wojtovich [et al.]. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2010. -Vol. 18, № 4. - P. 1441-1448.

185. Mitochondrial calcium uniporter Mcu controls excitotoxicity and is transcriptionally repressed by neuroprotective nuclear calcium signals / J. Qiu, Y.-W. Tan, A.M. Hagenston [et al.]. // Nature Communications. -2013. - Vol. 4, № 1. - P. 2034.

186. Mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and neurodegeneration elicited by a bacterial metabolite in a C. elegans Parkinson's model / A. Ray, B.A. Martinez, L.A. Berkowitz [et al.]. // Cell Death & Disease. -2014. -Vol. 5, № 1. -P. e984.

187. Mitochondrial Dysfunction, Protein Misfolding and Neuroinflammation in Parkinson's Disease: Roads to Biomarker Discovery / A. Picca, F. Guerra, R. Calvani [et al.]. // Biomolecules. -2021. -Vol. 11, № 10. -P. 1508.

188. Mitochondrial Encephalomyopathy Due to a Novel Mutation in ACAD9 / C. Garone, M.A. Donati, M. Sacchini [et al.]. // JAMA Neurology. -2013. - Vol. 70, № 9. -P. 1177.

189. Mitochondrial impairment triggers cytosolic oxidative stress and cell death following proteasome inhibition / S. Maharjan, M. Oku, M. Tsuda [et al.]. // Scientific Reports. -2014. -Vol. 4, № 1. -P. 5896.

190. Mitochondrial Lysates Induce Inflammation and Alzheimer's Disease-Relevant Changes in Microglial and Neuronal Cells / H.M. Wilkins, S.M. Carl, S.G. Weber [et al.]. // Journal of Alzheimer's Disease. -2015. - Vol. 45, № 1. -C. 305-318.

191. Mitochondrial Membrane Potential Influences Amyloid-ß Protein Precursor Localization and Amyloid-ß Secretion / H.M. Wilkins, B.R. Troutwine, B.W. Menta [et al.]. // Journal of Alzheimer's Disease. -2022. - Vol. 85, № 1. -C. 381-394.

192. Mitochondrial Permeability Transition: New Findings and Persisting Uncertainties / V. Izzo, J.M. Bravo-San Pedro, V. Sica [et al.]. // Trends in Cell Biology. -2016. -Vol. 26, № 9. -P. 655-667.

193. Mitochondrial targeted peptides for cancer therapy / S. Farsinejad, Z. Gheisary, S. Ebrahimi Samani, A.M. Alizadeh // Tumor Biology. -2015. -Vol. 36, № 8. -P. 5715-5725.

194. Mitochondria-Targeted Antioxidants: Future Perspectives in Kidney Ischemia Reperfusion Injury / A. Kezic, I. Spasojevic, V. Lezaic, M. Bajcetic // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. -2016. -Vol. 2016, № 1. -P. 2950503.

195. Mitochondria-Targeted Triphenylphosphonium-Based Compounds: Syntheses, Mechanisms of Action, and Therapeutic and Diagnostic Applications / J. Zielonka, J. Joseph, A. Sikora [et al.]. // Chemical Reviews. -2017. -Vol. 117, № 15. -P. 10043-10120.

196. Mitochondria-Targeting Polymer Micelle of Dichloroacetate Induced Pyroptosis to Enhance Osteosarcoma Immunotherapy / J. Jin, P. Yuan, W. Yu [et al.]. // ACS Nano. -2022. -Vol. 16, № 7. -P. 10327-10340.

197. Mitophagy alleviates AIF-mediated spleen apoptosis induced by AlCl3 through Parkin stabilization in mice / M. Song, J. Zhang, S. Huo [et al.]. // Food and Chemical Toxicology. - 2023. - Vol. 176. -P. 113762.

198. Mitophagy and Alzheimer's Disease: Cellular and Molecular Mechanisms / J.S. Kerr, B.A. Adriaanse, N.H. Greig [et al.]. // Trends in Neurosciences. -2017. -Vol. 40, № 3. -P. 151-166.

199. Miwa, A. Cell-Penetrating Peptide-Mediated Biomolecule Transportation in Artificial Lipid Vesicles and Living Cells / A. Miwa, K. Kamiya // Molecules. -2024. -Vol. 29, № 14. -P. 3339.

200. Modified Rankin scale as a determinant of direct medical costs after stroke / S. Dewilde, L. Annemans, A. Peeters [et al.]. // International Journal of Stroke. - 2017. - Vol. 12, №. 4. - C. 392-400.

201. Modulation of Acid-sensing Ion Channel 1a by Intracellular pH and Its Role in Ischemic Stroke / M.-H. Li, T.-D. Leng, X.-C. Feng [et al.]. // Journal of Biological Chemistry. -2016. -Vol. 291, № 35. -P. 18370-18383.

202. Molecular mechanisms of cell death: central implication of ATP synthase in mitochondrial permeability transition / M. Bonora, M.R. Wieckowski, C. Chinopoulos [et al.]. // Oncogene. -2015. -Vol. 34, № 12. -P. 1475-1486.

203. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 / L. Galluzzi, I. Vitale, S.A. Aaronson [et al.]. // Cell Death & Differentiation. -2018. -Vol. 25, № 3. -P. 486-541.

204. Molecular mechanisms of hypertension: role of Nox family NADPH oxidases / M. Sedeek, R.L. Hébert, C.R. Kennedy [et al.]. // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. -2009. -Vol. 18, № 2. -P. 122-127.

205. Monitoring of glutamate-induced excitotoxicity by mitochondrial oxygen consumption / A. Kumagai, T. Sasaki, K. Matsuoka [et al.]. // Synapse. -2019. -Vol. 73, № 1. -P. e22067.

206. Monoclonal Antibodies against Aß42 Fibrils Distinguish Multiple Aggregation State Polymorphisms in Vitro and in Alzheimer Disease Brain / A. Hatami, R. Albay, S. Monjazeb [et al.]. // Journal of Biological Chemistry. -2014. -Vol. 289, № 46. -P. 32131-32143.

207. Mor, G. Modulation of Apoptosis to Reverse Chemoresistance / G. Mor, M.K. Montagna, A.B. Alvero // Apoptosis and Cancer.- 2008. -C. 1-12.

208. Multifunctional Cinnamic Acid Derivatives / A. Peperidou, E. Pontiki, D. Hadjipavlou-Litina [et al.]. // Molecules. -2017. -Vol. 22, № 8. -P. 1247.

209. Murphy, M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species / M.P. Murphy // Biochemical Journal. -2009. -Vol. 417, № 1. -P. 1-13.

210. Nanoparticles Encapsulating Nitrosylated Maytansine To Enhance Radiation Therapy / S. Gao, W. Zhang, R. Wang [et al.]. // ACS Nano. -2020. -Vol. 14, № 2. -P. 1468-1481.

211. Naringin alleviates H2O2-induced apoptosis via the PI3K/Akt pathway in rat nucleus pulposus-derived mesenchymal stem cells / L.P. Nan, F. Wang, D. Ran [et al.]. // Connect Tissue Res. -2019. -Vol. 61. -P.554-567.

212. Natural Bioactive Compounds As Protectors Of Mitochondrial Dysfunction In Cardiovascular Diseases And Aging / D. Arauna, M. Furrianca, Y. Espinosa-Parrilla [et al.]. // Molecules. -2019. -Vol. 24, № 23. -P. 4259.

213. Natural chromones as potential anti-inflammatory agents: Pharmacological properties and related mechanisms / L.C.F. Opretzka, R.F.D. Espirito-Santo, O.A. Nascimento [et al.]. // International Immunopharmacology. -2019. -Vol. 72. - P. 31-39.

214. Neuroinflammation and Oxidative Stress in Alzheimer's Disease;Can Nutraceuticals and Functional Foods Come to the Rescue? / O.J. Onaolapo, A.T. Olofinnade, F.O. Ojo, A.Y. Onaolapo // Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents in Medicinal Chemistry. -2021. -Vol. 21, № 2. -P. 75-89.

215. Neuronal Cell Death / M. Fricker, A.M. Tolkovsky, V. Borutaite [et al.]. // Physiological Reviews. -2018. -Vol. 98, № 2. -P. 813-880.

216. Neuronal expression of the NADPH oxidase NOX4, and its regulation in mouse experimental brain ischemia / P. Vallet, Y. Charnay, K. Steger [et al.]. // Neuroscience. -2005. -Vol. 132, № 2. -P. 233-238.

217. Neuronal Glutamatergic Synaptic Clefts Alkalinize Rather Than Acidify during Neurotransmission / M. Stawarski, R.X. Hernandez, T. Feghhi [et al.]. // The Journal of Neuroscience. -2020. -Vol. 40, № 8. - P. 1611-1624.

218. Neuroprotection by rasagiline in thiamine deficient rats / S. Eliash, V. Dror, S. Cohen, M. Rehavi // Brain Research. -2009. -Vol. 1256. -P. 138-148.

219. Neuroprotection for Ischaemic Stroke: Translation from the Bench to the Bedside / B.A. Sutherland, J. Minnerup, J.S. Balami [et al.]. // International Journal of Stroke. -2012. -Vol. 7, № 5. -P. 407-418.

220. Neuroprotective Effect of Dichloromethane Extraction From Piper nigrum L. and Piper longum L. on Permanent Focal Cerebral Ischemia Injury in Rats / S. Hua, B. Wang, R. Chen [et al.]. // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2019. -Vol. 28, № 3. - P. 751-760.

221. New treatments for mitochondrial disease—no time to drop our standards / G. Pfeffer, R. Horvath, T. Klopstock [et al.]. // Nature Reviews Neurology. -2013. -Vol. 9, № 8. - P. 474-481.

222. Nicholls, D. Mitochondrial Dysfunction and Glutamate Excitotoxicity Studied in Primary Neuronal Cultures / D. Nicholls // Current Molecular Medicine. -2004. -Vol. 4, № 2. -P. 149-177.

223. Nitric Oxide as a Determinant of Human Longevity and Health Span / B. Poeggeler, S.K. Singh, K. Sambamurti, M.A. Pappolla // International Journal of Molecular Sciences. -2023. -Vol. 24, № 19. -P. 14533.

224. NLRP3-Inflammasome Activating DAMPs Stimulate an Inflammatory Response in Glia in the Absence of Priming Which Contributes to Brain Inflammation after Injury / C.D. Savage, G. Lopez-Castejon, A. Denes, D. Brough // Frontiers in Immunology. -2012. -Vol. 3.- P.288

225. NOX Dependent ROS Generation and Cell Metabolism / T. Pecchillo-Cimmino, R. Ammendola, F. Cattaneo, G. Esposito // International Journal of Molecular Sciences. -2023. -Vol. 24, № 3. -P. 2086.

226. Nrf2 regulates ROS production by mitochondria and NADPH oxidase / S. Kovac, P.R. Angelova, K.M. Holmstrom [et al.]. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. -2015. -Vol. 1850, № 4. -P. 794-801.

227. Oguz, S. Efficiency of using a neurofeedback device in determining ischaemic early electroencephalography indicators in rabbits with acute brain ischaemia / S. Oguz // Interactive CardioVascular and Thoracic Surgery. -2021. -Vol. 32, № 4. -P. 648-654.

228. On the in vivo photochemical rate parameters for PDT reactive oxygen species modeling / M.M. Kim, A.A. Ghogare, A. Greer, T.C. Zhu // Physics in Medicine and Biology. -2017. - Vol. 62, № 5. -P. R1-R48.

229. Overexpression of apoptosis inducing factor aggravates hypoxic-ischemic brain injury in neonatal mice / T. Li, K. Li, S. Zhang [et al.]. // Cell Death & Disease. -2020. -Vol. 11, № 1. -P. 77.

230. Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction across Broad-Ranging Pathologies: Toward Mitochondria-Targeted Clinical Strategies / G. Pagano, A. Aiello Talamanca [et al.]. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. -2014. -Vol. 2014. -P. 1-27.

231. Oxidative stress biomarkers in mitochondrial myopathies, basally and after cysteine donor supplementation / M. Mancuso, D. Orsucci, A. LoGerfo [et al.]. // Journal of Neurology. -2010. -Vol. 257, № 5. -P. 774-781.

232. Oxidative stress, free radicals and antioxidants: potential crosstalk in the pathophysiology of human diseases / P. Chaudhary, P. Janmeda, A.O. Docea [et al.]. // Frontiers in Chemistry. -2023. - Vol. 11. -C. 1158198.

233. Oxidative stress: The core pathogenesis and mechanism of Alzheimer's disease / R. Bai, J. Guo, X.-Y. Ye [et al.]. // Ageing Research Reviews. -2022. - Vol. 77. -P. 101619.

234. Parkinson's disease and Parkinson's disease psychosis: a perspective on the challenges, treatments, and economic burden / D. Fredericks, J.C. Norton, C. Atchison [et al.]. // The American Journal of Managed Care. -2017. -Vol. 23, № 5. -P. S83-S92.

235. Partial Endothelial Nitric Oxide Synthase Deficiency Exacerbates Cognitive Deficit and Amyloid Pathology in the APPswe/PS1AE9 Mouse Model of Alzheimer's Disease / S. Ahmed, Y. Jing, B.G. Mockett [et al]. // International Journal of Molecular Sciences. -2022. -Vol. 23, № 13. -P. 7316.

236. Passive Immunization with Anti-Tau Antibodies in Two Transgenic Models / X. Chai, S. Wu, T.K. Murray [et al.]. // Journal of Biological Chemistry. -2011. -Vol. 286, № 39. -P. 34457-34467.

237. Pathophysiology of Parkinson's disease: Mitochondria, alpha-synuclein and much more / T. Rouaud, A.-G. Corbille, L. Leclair-Visonneau [et al.]. // Revue Neurologique. -2021. -Vol. 177, № 3. -P. 260-271.

238. Peptide Szeto-Schiller 31 ameliorates doxorubicin-induced cardiotoxicity by inhibiting the activation of the p38 MAPK signaling pathway / L. Zhang, M. Feng, X. Wang [et al.]. // International Journal of Molecular Medicine. -2021. -Vol. 47, № 4. -C. 63.

239. Peptide-Mediated Delivery of Chemical Probes and Therapeutics to Mitochondria / S.R. Jean, M. Ahmed, E.K. Lei [et al.]. // Accounts of Chemical Research. -2016. -Vol. 49, № 9. -P. 1893-1902.

240. Perez Ortiz, J.M. Mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease: Role in pathogenesis and novel therapeutic opportunities / J.M. Perez Ortiz, R.H. Swerdlow // British Journal of Pharmacology. -2019. -Vol. 176, № 18. -P. 3489-3507.

241. Pérez-Garijo, A. Spreading the word: non-autonomous effects of apoptosis during development, regeneration and disease / A. Pérez-Garijo, H. Steller // Development. -2015. -Vol. 142, № 19. -P. 3253-3262.

242. Permeabilization of animal cells for kinetic studies of intracellular enzymes: in situ behavior of the glycolytic enzymes of erythrocytes / J.J. Aragón, J.E. Felíu, R.A. Frenkel, A. Sols // Proceedings of the National Academy of Sciences. -1980. -Vol. 77, № 11. -P. 6324-6328.

243. Peroxiredoxin family proteins are key initiators of post -ischemic inflammation in the brain / T. Shichita, E. Hasegawa, A. Kimura [et al.]. // Nature Medicine. -2012. -Vol. 18, № 6. -P. 911-917.

244. Physicochemical properties that control protein aggregation also determine whether a protein is retained or released from necrotic cells / A.L. Samson, B. Ho, A.E. Au [et al.]. // Open Biology. -2016. -Vol. 6, № 11. -P. 160098.

245. Picard, M. The rise of mitochondria in medicine / M. Picard, D.C. Wallace, Y. Burelle // Mitochondrion. -2016. -Vol. 30. -P. 105-116.

246. Plascencia-Villa, G. Ironic facts about dementia / G. Plascencia-Villa, G. Perry // Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. -2018. -Vol. 89, № 5. -P. 446-447.

247. Plummer, D. Organ specificity and lactate-dehydrogenase activity. 2. Some properties of human-heart and liver preparations / D. Plummer, J. Wilkinson // Biochemical Journal. -1963. -Vol. 87, № 2. -P. 423-429.

248. Progress of Pharmacological Approaches in Parkinson's Disease / K.E. Zeuner, E. Schaffer, F. Hopfner [et al.]. // Clinical Pharmacology & Therapeutics. -2019. -Vol. 105, № 5. -P. 1106-1120.

249. Protective effect of succinic acid on cerebellar Purkinje cells of neonatal rats with convulsion / J. Zhang, J. Chen, X. L. Tan [et al.]. // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. -2016. - Vol.18, №1. -P. 85-93.

250. Protective role of CoQ10 or L-carnitine on the integrity of the myocardium in doxorubicin induced toxicity / H.N. Mustafa, G.A. Hegazy, S.A.E. Awdan, M. AbdelBaset // Tissue and Cell. -2017. -Vol. 49, № 3. -P. 410-426.

251. Quantification of protein concentration by the Bradford method in the presence of pharmaceutical polymers / N. Carlsson, A. Borde, S. Wölfel [et al.]. // Analytical Biochemistry. -2011. -Vol. 411, № 1. -P. 116-121.

252. Raizner, A.E. Coenzyme Q10 / A.E. Raizner // Methodist Debakey Cardiovasc J. - 2019.- Vol.15, №3.- P. 185-191.

253. Ramdial, K.Cellular mechanisms of peroxynitrite-induced neuronal death / K. Ramdial, M.C. Franco, A.G. Estevez // Brain Research Bulletin. -2017. -Vol. 133. -P. 4-11.

254. Rational discovery and development of a mitochondria-targeted antioxidant based on cinnamic acid scaffold / J. Teixeira, P. Soares, S. Benfeito [et al.]. // Free Radical Research. -2012. -Vol. 46, № 5. -P. 600-611.

255. Rees, A. The Effects of Flavonoids on Cardiovascular Health: A Review of Human Intervention Trials and Implications for Cerebrovascular Function / A. Rees, G. Dodd, J. Spencer // Nutrients. -2018. -Vol. 10, № 12. -P. 1852.

256. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways / T.V. Berghe, A. Linkermann, S. Jouan-Lanhouet [et al.]. // Nature Reviews Molecular Cell Biology. -2014. -Vol. 15, № 2. -P. 135-147.

257. Relevance of Autophagy and Mitophagy Dynamics and Markers in Neurodegenerative Diseases / C. Giorgi, E. Bouhamida, A. Danese [et al.]. // Biomedicines. -2021. -Vol. 9, № 2. -P. 149.

258. Requirements for Carnitine Shuttle-Mediated Translocation of Mitochondrial Acetyl Moieties to the Yeast Cytosol / H.M. Van Rossum, B.U. Kozak, M.S. Niemeijer [et al.]. // mBio. -2016. -Vol. 7, № 3. -P. e00520.

259. Restoration of impaired nitric oxide production in MELAS syndrome with citrulline and arginine supplementation / A.W. El-Hattab, J.W. Hsu, L.T. Emrick [et al.]. // Molecular Genetics and Metabolism. -2012. -Vol. 105, № 4. -P. 607-614.

260. Revi, M. Alzheimer's Disease Therapeutic Approaches / M. Revi // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2020. -P. 105-116.

261. Rex Sheu, K. The a-Ketoglutarate Dehydrogenase Complex / K. Rex Sheu, J.P. Blass // Annals of the New York Academy of Sciences. -1999. -Vol. 893, № 1. -P. 61-78.

262. Rochon, E. R. Globins and nitric oxide homeostasis in fish embryonic development / E. R. Rochon, P. Corti //Marine Genomics. - 2020. - Vol. 49. - P. 100721.

263. Role of Annexin A5 in Cisplatin-induced Toxicity in Renal Cells / J.-J. Jeong, N. Park, Y.-J. Kwon [et al.]. // Journal of Biological Chemistry. -2014. -Vol. 289, № 4. -P. 2469-2481.

264. Role of Brain Glycogen During Ischemia, Aging and Cell-to-Cell Interactions / C. Bastian, J. Quinn, C. Doherty [et al.]. // Brain Glycogen Metabolism: Advances in Neurobiology.- 2019. -P. 347-361.

265. Role of Creatine Supplementation in Conditions Involving Mitochondrial Dysfunction: A Narrative Review / R.P. Marshall, J.-N. Droste, J. Giessing, R.B. Kreider // Nutrients. -2022. -Vol. 14, № 3. -P. 529.

266. Role of Mitochondrial Dysfunction in the Pathology of Amyloid-ß / Z. Huang, Q. Yan, Y. Wang [et al.]. // Journal of Alzheimer's Disease. -2020. - Vol. 78, № 2. -C. 505-514.

267. ROS-induced lipid peroxidation modulates cell death outcome: mechanisms behind apoptosis, autophagy, and ferroptosis / B. Wang, Y. Wang, J. Zhang [et al.]. // Archives of Toxicology. -2023. -Vol. 97, № 6. -P. 1439-1451.

268. Rostagno, A.A. Pathogenesis of Alzheimer's Disease / A.A. Rostagno // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. -Vol. 24, № 1. -P. 107.

269. Rotenone, Paraquat, and Parkinson's Disease / C.M. Tanner, F. Kamel, G.W. Ross [et al.]. // Environmental Health Perspectives. -2011. -Vol. 119, № 6. -P. 866-872.

270. Roth, J.M. Recombinant Tissue Plasminogen Activator for the Treatment of Acute Ischemic Stroke / J.M. Roth // Baylor University Medical Center Proceedings. -2011. -Vol. 24, № 3. -P. 257-259.

271. Sacco, R. L. An updated definition of stroke for the 21st century: a statement for healthcare professionals from the American heart association/American stroke association / R. L. Sacco, S. E. Kasner, J. P. Broderick // Stroke. -2013. -Vol. 44, № 7. -P. 2064-2089.

272. Sadun, A.A. Effect of EPI-743 on the Clinical Course of the Mitochondrial Disease Leber Hereditary Optic Neuropathy / A.A. Sadun // Archives of Neurology. -2012. -Vol. 69, № 3. -P. 331.

273. Sazanov, L.A. A giant molecular proton pump: structure and mechanism of respiratory complex i / L.A. Sazanov // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. -2015. -Vol. 16. -P. 375-388.

274. Selective Inhibition of the Mitochondrial Permeability Transition Pore Protects against Neurodegeneration in Experimental Multiple Sclerosis / J. Warne, G. Pryce, J.M. Hill [et al.]. // Journal of Biological Chemistry. -2016. -Vol. 291, № 9. -P. 4356-4373.

275. Sena, L.A. Physiological Roles of Mitochondrial Reactive Oxygen Species / L.A. Sena, N.S. Chandel // Molecular Cell. -2012. -Vol. 48, № 2. -P. 158-167.

276. Seyfried, T.N. Cancer as a mitochondrial metabolic disease / T.N. Seyfried // Frontiers in Cell and Developmental Biology. -2015. -Vol. 3. -P. 1-10.

277. Shadel, G.S. Mitochondrial ROS Signaling in Organismal Homeostasis / G.S. Shadel, T.L. Horvath // Cell. -2015. -Vol. 163, № 3. -P. 560-569.

278. Shepherd, D. The kinetic properties of citrate synthase from rat liver mitochondria / D. Shepherd, P.B. Garland // Biochemical Journal. -1969. -Vol. 114, № 3. -P. 597-610.

279. Shoshan-Barmatz, V. VDAC1 as a Player in Mitochondria-Mediated Apoptosis and Target for Modulating Apoptosis / V. Shoshan-Barmatz, Y. Krelin, Q. Chen // Current Medicinal Chemistry. -2018. -Vol. 24, № 40. -P. 4435-4446.

280. Shoshan-Barmatz, V. VDAC1 at the Intersection of Cell Metabolism, Apoptosis, and Diseases / V. Shoshan-Barmatz, A. Shteinfer-Kuzmine, A. Verma // Biomolecules. -2020. -Vol. 10, № 11. -P. 1485.

281. Shoshan-Barmatz, V.VDAC1 functions in Ca2+ homeostasis and cell life and death in health and disease / V. Shoshan-Barmatz, Y. Krelin, A. Shteinfer-Kuzmine // Cell Calcium. -2018. -Vol. 69. -P. 81-100.

282. Sies, H. Reactive oxygen species (ROS) as pleiotropic physiological signalling agents / H. Sies, D. P. Jones // Nature Reviews Molecular Cell Biology. -2020. - P. 1-21.

283. Silva, A.M. Evaluation of Respiration with Clark-Type Electrode in Isolated Mitochondria and Permeabilized Animal Cells / A.M. Silva, P.J. Oliveira // Mitochondrial Bioenergetics: Methods in Molecular Biology. - 2018. - C.7-29.

284. Sites of reactive oxygen species generation by mitochondria oxidizing different substrates / C.L. Quinlan, I.V. Perevoshchikova, M. Hey-Mogensen [et al.]. // Redox Biology. -2013. -Vol. 1, № 1. -P. 304-312.

285. Soria Lopez, J.A. Alzheimer's disease / J.A.Soria Lopez, H.M. González, G.C. Léger // Handb Clin Neurol. . -2019. -Vol. 167. -C. 231-255.

286. Sorrentino, V. Repairing Mitochondrial Dysfunction in Disease / V. Sorrentino, K.J. Menzies, J. Auwerx // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. -2018. -Vol. 58, № 1. -P. 353-389.

287. Stable Nonfluorescent Derivative of Resorufin for the Fluorometric Determination of Trace Hydrogen Peroxide: Applications in Detecting the Activity of Phagocyte NADPH Oxidase and Other Oxidases / M. Zhou, Z. Diwu, N. Panchuk-Voloshina, R.P. Haugland // Analytical Biochemistry. -1997. -Vol. 253, № 2. -P. 162168.

288. Stroke: Evolution of newer treatment modalities for acute ischemic stroke / D.S. Nag, A. Swain, S. Sahu [et al.]. // World Journal of Clinical Cases. -2024. - Vol. 12, № 28. -C. 6137-6147.

289. Swerdlow, R.H. Mitochondria and Mitochondrial Cascades in Alzheimer's Disease / R.H. Swerdlow // Journal of Alzheimer's Disease. -2018. -Vol. 62, № 3. -C. 1403-1416.

290. Synthesis, characterization, crystal structures, Hirshfeld surface analysis and theoretical calculations of some new bisphosphoramidate derivatives and novel binuclear triorganotin(IV) complexes with diphosphoryl ligand / K. Gholivand, M. Azadbakht, Y. Maghsoud [et al.]. // Journal of Organometallic Chemistry. -2019. -Vol. 879. -P. 27-39.

291. Szeto, H.H. First-in-class cardiolipin-protective compound as a therapeutic agent to restore mitochondrial bioenergetics / H.H. Szeto // British Journal of Pharmacology. -2014. -Vol. 171, № 8. - P. 2029-2050.

292. Targetable Pathways for Alleviating Mitochondrial Dysfunction in Neurodegeneration of Metabolic and Non-Metabolic Diseases / L.E. Millichap, E. Damiani, L. Tiano, I.P. Hargreaves // International Journal of Molecular Sciences. -2021. -Vol. 22, № 21. - P. 11444.

293. Targeted redox inhibition of protein phosphatase 1 by Nox4 regulates eIF 2a-mediated stress signaling / C.X. Santos, A.D. Hafstad, M. Beretta, M. Zhang [et al.]. // The EMBO Journal. -2016. -Vol. 35, № 3. -P. 319-334.

294. Tarozzi, A. Neuroprotection by Drugs, Nutraceuticals and Physical Activity / A.Tarozzi, C. Angeloni // International Journal of Molecular Sciences. -2023. -Vol.24, № 4. -P. 3176.

295. TAT-Conjugated NDUFS8 Can Be Transduced into Mitochondria in a Membrane-Potential-Independent Manner and Rescue Complex I Deficiency / B.-Y. Lin, G.-T. Zheng, K.-W. Teng [et al.]. // International Journal of Molecular Sciences. -2021. -Vol. 22, № 12. -P. 6524.

296. t-BuOOH induces ferroptosis in human and murine cell lines / C. Wenz, D. Faust, B. Linz [et al.]. // Archives of Toxicology. -2018. -Vol. 92, № 2. - P. 759775.

297. Tejero, J. Sources of Vascular Nitric Oxide and Reactive Oxygen Species and Their Regulation / J. Tejero, S. Shiva, M.T. Gladwin // Physiological Reviews. -2019. -Vol. 99, № 1. -P. 311-379.

298. Teodoro, J.S. Mitochondrial Membrane Potential (AY) Fluctuations Associated with the Metabolic States of Mitochondria / J.S. Teodoro, C.M. Palmeira, A.P. Rolo // Mitochondrial Bioenergetics: Methods in Molecular Biology.- 2018. -С. 109-119.

299. The Contribution of Microglia to Neuroinflammation in Parkinson's Disease / K. Badanjak, S. Fixemer, S. Smajic [et al.]. // International Journal of Molecular Sciences. -2021. -Vol. 22, № 9. -P. 4676.

300. The effect of N-acetylcysteine or bupropion on methamphetamine self-administration and methamphetamine-triggered reinstatement of female rats / S. Charntikov, S.T. Pittenger, C.M. Pudiak, R.A. Bevins // Neuropharmacology. -2018. -Vol. 135. -P. 487-495.

301. The effect of PIR -9 compound on markers of apoptosis in experimental focal cerebral ischemia in rats / A. V. Voronkov, N. B. Shabanova, M. P. Voronkova [et al.]. // Archiv EuroMedica. - 2019. - Vol. 9, No. 1. - P. 83-85.

302. The effect of short-term dimethylglycine treatment on oxygen consumption in cytochrome oxidase deficiency: A double-blind randomized crossover clinical trial / J.-M. Liet, V. Pelletier, B.H. Robinson [et al.]. // The Journal of Pediatrics. -2003. -Vol. 142, № 1. -P. 62-66.

303. The E-loop Is Involved in Hydrogen Peroxide Formation by the NADPH Oxidase Nox4 / I. Takac, K. Schröder, L. Zhang [et al.]. // Journal of Biological Chemistry. -2011. -Vol. 286, № 15. -P. 13304-13313.

304. The epidemiology of cardiovascular diseases in sub-Saharan Africa: the Global Burden of Diseases, Injuries and Risk Factors 2010 Study / A.Moran, M.

Forouzanfar, U. Sampson [et al.]. // Progress in Cardiovascular Diseases. -2013. - Vol. 56, № 3. - P. 234-239.

305. The epidemiology of mitochondrial disorders—past, present and future / A.M. Schaefer, R.W. Taylor, D.M. Turnbull, P.F. Chinnery // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. -2004. -Vol. 1659, № 2-3. -P. 115-120.

306. The Impact of 29 Chronic Conditions on Health-related Quality of Life: A General Population Survey in Finland Using 15D and EQ-5D / S.I. Saarni, T. Härkänen, H. Sintonen [et al.]. // Quality of Life Research. - 2006. - Vol. 15, № 8. - P. 1403-1414.

307. The Interaction of Q Analogs, Particularly Hydroxydecyl Benzoquinone (Idebenone), with the Respiratory Complexes of Heart Mitochondria / M.D. Esposti, A. Ngo, A. Ghelli [et al.]. // Archives of Biochemistry and Biophysics. -1996. -Vol. 330, № 2. -P. 395-400.

308. The mitochondria-targeted peptide SS-31 binds lipid bilayers and modulates surface electrostatics as a key component of its mechanism of action / W. Mitchell, E.A. Ng, J.D. Tamucci [et al.]. // Journal of Biological Chemistry. -2020. -Vol. 295, № 21. -P. 7452-7469.

309. The myopathic form of coenzyme Q10 deficiency is caused by mutations in the electron-transferring-flavoprotein dehydrogenase (ETFDH) gene / K. Gempel, H. Topaloglu, B. Talim [et al.]. // Brain. -2007. -Vol. 130, № 8. -P. 2037-2044.

310. The Natural Polyphenol Epigallocatechin Gallate Protects Intervertebral Disc Cells from Oxidative Stress / O. Krupkova, J. Handa, M. Hlavna [et al.]. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. -2016. -Vol. 2016, № 1. -P. 7031397.

311. The Rat Nervous System / G. Paxinos. -Saint Louis: Elsevier Science & Technology, 2014. - 1052 p.

312. The role of SIRT3-mediated mitochondrial homeostasis in osteoarthritis / Y. He, Z. Wu, L. Xu [et al.]. // Cellular and Molecular Life Sciences. -2020. -Vol. 77, № 19. -P. 3729-3743.

313. The Role of the Antioxidant Response in Mitochondrial Dysfunction in Degenerative Diseases: Cross-Talk between Antioxidant Defense, Autophagy, and

Apoptosis / M.L.-H. Huang, S. Chiang, D.S. Kalinowski [et al.]. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. -2019. -Vol. 2019. -P. 1-26.

314. The superoxide radical switch in the biology of nitric oxide and peroxynitrite / L. Piacenza, A. Zeida, M. Trujillo, R. Radi // Physiological Reviews. -2022. -Vol. 102, № 4. -P. 1881-1906.

315. The a-Ketoglutarate-Dehydrogenase Complex: A Mediator Between Mitochondria and Oxidative Stress in Neurodegeneration / G.E. Gibson, J.P. Blass, M.F. Beal, V. Bunik // Molecular Neurobiology. -2005. -Vol. 31, № 1-3. -P. 043-064.

316. Tobore, T. O. Towards a comprehensive theory of obesity and a healthy diet: The causal role of oxidative stress in food addiction and obesity / T. O. Tobore // Behavioural Brain Research. - 2020. - P. 112560.

317. Toxicology and Carcinogenesis Studies of 4,4'-Diamino-2,2'-Stilbenedisulfonic Acid Disodium Salt (CAS No. 7336-20-1) in F344 Rats and B6C3F1 Mice (Feed Studies) // National Toxicology Program Technical Report Series. -1992. -Vol. 412. -P. 1-244.

318. Transcellular degradation of axonal mitochondria / C.O. Davis, K.-Y. Kim, E.A. Bushong [et al.]. // Proceedings of the National Academy of Sciences. -2014. -Vol. 111, № 26. -P. 9633-9638.

319. Treatment with 2,4-Dihydroxybenzoic Acid Prevents FSGS Progression and Renal Fibrosis in Podocyte-Specific Coq6 Knockout Mice / E. Widmeier, M. Airik, H. Hugo [et al.]. // Journal of the American Society of Nephrology. -2019. -Vol. 30, № 3. -P. 393-405.

320. Treatment with olanzapine, fluoxetine and olanzapine/fluoxetine alters citrate synthase activity in rat brain / F. R. Agostinho, G.Z. Reus, R.B. Stringari [et al.]. // Neuroscience letters. - 2011. - Vol. 487, №. 3. - P. 278-281.

321. Trimm, E. Vascular endothelial cell development and diversity / E. Trimm, K. Red-Horse // Nature Reviews Cardiology. - 2023. - Vol. 20, № 3. - P. 197-210.

322. Triphenylphosphonium (TPP)-Based Antioxidants: A New Perspective on Antioxidant Design / J.Y. Wang, J.Q. Li, Y.M. Xiao [et al.]. // ChemMedChem. -2020. -Vol. 15, № 5. -P. 404-410.

323. Tysnes, O.-B. Epidemiology of Parkinson's disease / O.-B. Tysnes, A. Storstein // Journal of Neural Transmission. -2017. -Vol. 124, № 8. -P. 901-905.

324. Vinogradov, A.D. Oxidation of NADH and ROS production by respiratory complex I / A.D. Vinogradov, V.G. Grivennikova // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. -2016. -Vol. 1857, № 7. -P. 863-871.

325. Wilkins, H. M. Relationships Between Mitochondria and Neuroinflammation: Implications for Alzheimer's Disease / H. M. Wilkins, R. H. Swerdlow // Current Topics in Medicinal Chemistry. -2015. -Vol. 16, № 8. -P. 849857.

326. Willingham, T.B. In Vivo Assessment of Mitochondrial Dysfunction in Clinical Populations Using Near-Infrared Spectroscopy / T.B. Willingham, K.K. McCully // Frontiers in Physiology. - 2017. - Vol. 8. - C. 689.

327. a -Tocopherol Ameliorates Redox Equilibrium and Reduces Inflammatory Response Caused by Chronic Variable Stress / M. Herbet, M. Izdebska, I. Pi^tkowska-Chmiel [et al.]. // BioMed Research International. -2018. -Vol. 2018. -P. 1-12.