Фармакологическая коррекция язвенного колита даларгином (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ляшев Андрей Юрьевич

• Ляшев Андрей Юрьевич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Ляшев Андрей Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология, этиология и патогенез язвенного колита

1.2 Фармакологические эффекты даларгина

1.3 Лечение язвенного колита

1.3.1 5-Аминосалицилаты в лечении язвенного колита

1.3.2 Кортикостероидные препараты в терапии язвенного колита

1.3.3 Иммуносупрессоры в лечении язвенного колита

1.3.4 Генно-инженерные биологические препараты в терапии язвенного колита

1.3.5 Фитотерапия язвенного колита

Резюме

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные животные и этические особенности их исследования

2.2 Исследуемые фармакологические препараты

2.3 Экспериментальная модель язвенного колита

2.4 Определение индекса активности болезни

2.5 Определение длины толстого кишечника

2.6 Гистологическое и морфометрическое исследование срезов толстого кишечника

2.7 Определение интерлейкинов, матриксных металлопротеиназ, тканевого ингибитора матриксных метпллопротеиназ-2, трансформирующего фактора роста-в, эпидермального фактора роста в гомогенате ободочной кишки

2.8 Определение гематологических индексов

2.9 Определение фагоцитарной активности нейтрофилов

2.10 Статистическая обработка материала

2.11 Дизайн исследования

3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Корригирующие эффекты даларгина и сульфасалазина на патологическое укорочение толстого кишечника, индекс активности болезни, распространенность язв и инфильтратов в слизистой оболочке толстого кишечника у мышей с экспериментальным язвенным колитом

3.2 Влияние даларгина и сульфасалазина на количество бокаловидных клеток, высокосульфатированных кислых и нейтральных муцинов в криптах толстого кишечника мышей с язвенным колитом

3.3 Влияние даларгина и сульфасалазина на содержание про- и противовоспалительных цитокинов в гомогенате стенки толстого кишечника у мышей с язвенным колитом

3.4 Фармакологические эффекты даларгина и сульфасалазина на активность металлопротеиназ и тканевого ингибитора матриксных металлопртеиназ-2 у мышей с язвенным колитом

3.5 Влияние даларгина и сульфасалазина на концентрации трансформирующего фактора роста-ß и эпидермального фактора роста в ободочной кишке мышей с экспериментальным язвенным колитом

3.6 Влияние даларгина и сульфасалазина на фагоцитарную активность нейтрофилов у мышей с экспериментальным язвенным колитом

3.7 Влияние даларгина на гематологические индексы у мышей Balb/C с язвенным колитом

3.8 Результаты факторного анализа в исследуемых группах экспериментальных животных

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция язвенного колита даларгином (экспериментальное исследование)»

Актуальность темы исследования

Язвенный колит (ЯК) — хроническое заболевание толстой кишки, характеризующееся иммунным воспалением ее слизистой оболочки [15]. Поражение толстой кишки при ЯК носит диффузный характер, включая обязательное вовлечение прямой кишки, обычно ограничивается слизистой оболочкой, но при остром тяжелом ЯК воспаление распространяется и на глубокие слои стенки толстого кишечника [15]. ЯК - широко распространенное хроническое заболевание толстой кишки с частыми рецидивами, поражающее преимущественно людей трудоспособного возраста и значительно снижающее качество жизни пациентов. По данным эпидемиологических исследований в Российской Федерации распространенность язвенного колита составляет 20-23 на 100000 населения с тенденцией к увеличению частоты тяжелых осложненных форм заболеваний [27]. Среди пациентов с ЯК в России и некоторых других странах частота встречаемости этого заболевания одинакова у мужчин и женщин [27, 38]. ЯК впервые развивается в молодом возрасте от 20 до 30 лет, хотя в некоторых странах отмечен второй пик заболеваемости у пациентов 60-70 лет [15, 27, 38]. Согласно данным национального Регистра средний возраст начала заболевания в России составляет 36,1 лет, причем за последние семь лет значимых сдвигов этого показателя не отмечено [14]. Воспалительные заболевания кишечника (ЯК и БКр) чаще встречаются у городского населения промышленно развитых стран [27]. Причины этого связаны с особенностями питания населения этих стран, а также высоким уровнем диагностики заболеваний кишечника. ЯК относится к наиболее тяжелым заболеваниям желудочно-кишечного тракта, так как поражает преимущественно молодых людей, сопровождается частыми рецидивами, развитием тяжелых осложнений, требующих хирургического лечения [27].

Несмотря на высокую социальную значимость ЯК, большое количество исследований, посвященных этому заболеванию, этиология и патогенез ЯК

остаются недостаточно изученными [15]. Установлено, что развитие ЯК связано с комплексным воздействием генетических и средовых факторов, нарушениями врожденного и приобретенного иммунитета, изменениями состава микрофлоры толстого кишечника [15]. В экспериментальных исследованиях доказано, что ведущим механизмом развития ЯК является нарушение барьерной функции толстого кишечника, приводящее к пенетрации патогенной микрофлоры в толщу кишки с развитием хронического воспаления [20, 102]. Несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению различных аспектов этого заболевания, эффективность существующих методов его лечения остается невысокой [15, 102].

Учитывая вышесказанное, поиск новых высокоэффективных методов лечения язвенного колита представляет актуальную задачу, направленную на решение важной медико-социальной проблемы.

Даларгин - аналог лей-энкефалина, предложен в качестве фармакологического препарата для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки [2]. Ранее показано, что даларгин нормализует микроциркуляцию и лимфодинамику в зоне воспаления, активирует макрофаги, увеличивает количество контактов макрофагов и фибробластов и усиливает синтез коллагена и ДНК в эпителии [2]. Показано корригирующее действие даларгина при его сочетанном введении с месалазином при болезни Крона (БКр) [23]. Установлена его высокая эффективность при терапии различных форм патологии и способность стимулировать регенерацию тканей [3, 11]. Даларгин обладает уникальной совокупностью фармакологических эффектов, включая антиоксидантное, мембраностабилизирующее и иммуномодулирующее действие [2, 8, 35, 36].

Вышесказанное обусловливает перспективность использования даларгина для фармакологической коррекции ЯК, что и объясняет выбор этого препарата для диссертационного исследования.

Степень разработанности темы В литературе отсутствуют систематизированные результаты о влиянии даларгина на развитие ЯК. В научной литературе представлены сведения об

этиологии и патогенезе ЯК, клинических, гистологических, морфометрических и биохимических проявлениях экспериментального колита, способах моделирования ЯК у животных, при этом общепризнанной наиболее адекватной заболеванию у человека моделью считается ДСН-индуцированный ЯК [18]. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные установлению этиологических и патогенетических механизмов развития ЯК, эти вопросы остаются не до конца изученными [15, 102]. Не доказана взаимосвязь возникновения ЯК с каким-либо микроорганизмом или ассоциацией микробов. Патогенез ЯК связывают с нарушением барьерной функции слизистой оболочки толстого кишечника, пенетрацией комменсальной и патогенной микрофлоры в глубокие слои кишечной стенки, патологической активацией нейтрофилов, макрофагов, дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов с последующим развитием иммунного воспаления, которое вызывает образование язв слизистой оболочки и разрушение крипт толстого кишечника [102].

В литературе представлены данные об усилении экспрессии м-РНК ^-ОР в острую стадию воспаления толстого кишечника при экспериментальном ЯК у лабораторных животных и у пациентов с этим заболеванием [41, 116]. Хроническое течение ЯК сопровождалось нормальной продукцией мРНК ^-ОР [41]. Представленные результаты подтверждают участие ^-ОР в патогенезе ЯК [41, 116]. Установлено увеличение ^-ОР на нейтрофилах, макрофагах, Т- и В-лимфоцитах в толстом кишечнике при ЯК [162]. Повышение секреции в-эндорфина и мет-энкефалина иммунными клетками слизистой толстого кишечника установлено как при экспериментальном ЯК, так и у пациентов с ЯК [108, 132].

Стратегия «Treat-to-target (Т2Т)», что означает «Лечение до достижения цели» является базовой при терапии ЯК [15]. Цель такого лечения - достижение долгосрочного эффекта, профилактика осложнений, уменьшение частоты госпитализаций, снижение риска операций и колоректального рака, улучшение качества жизни и снижение частоты инвалидизации у пациентов с хроническим ЯК [98]. Основным методом лечения ВЗК является многокомпонентная терапия,

включающая применение антибиотиков, салицилатов, иммуномодулирующих и биологических препаратов [15]. Описанные в литературе методы лечения ЯК включают использование противовоспалительных препаратов: производных 5-аминосалициловой кислоты, глюкокортикоидов [102]. А в период ремиссии лечение включает препараты 5-АСК, тиопурины, биологические препараты (например, антицитокины и антиинтегрины) и малые молекулы (ингибиторы 1апш-киназы и модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата). Также в литературе описаны результаты применения генно-инженерных биологических препаратов и таргетных иммуносупрессоров [1]. Однако в долгосрочной перспективе при применении комплекса препаратов, включая современные биологические препараты, полноценной клинико-инструментальной ремиссии нередко достигнуть не удается или вновь развивается обострение заболевания [1]. Широкое применение при лечении ЯК находят методы, связанные с коррекцией кишечного микробиома, в частности трансплантация фекального микробиома [73, 74]. Однако в литературе отсутствуют данные о применении лекарственных препаратов - аналогов ОП, в терапии ЯК.

В представленной диссертационной работе выполнено комплексное исследование фармакологического эффекта даларгина при экспериментальном ЯК, установлены механизмы корригирующего влияния даларгина на развитие ЯК у лабораторных животных с использованием современных морфологических и биохимических методов.

Цель исследования

Повышение эффективности фармакологической коррекции язвенного колита путем применения даларгина с расширением показаний к его применению.

Задачи исследования

1. Выяснение влияния даларгина на клинические проявления экспериментального ЯК: индекс активности болезни, вес животных, характер стула, наличие крови в фекалиях.

2. Анализ фармакологического действия даларгина на морфологические изменения в толстом кишечнике при экспериментальном ЯК: длину толстого

кишечника, распространенность язв и инфильтратов, количество бокаловидных клеток.

3. Исследование фармакологического эффекта даларгина на содержание высокосульфатированных кислых и нейтральных муцинов в слизистой оболочке ободочной кишки при экспериментальном ЯК.

4. Изучение фармакологического влияния даларгина на содержание матриксных металлопротеиназ и их ингибитора в стенке ободочной кишки при экспериментальном ЯК.

5. Коррекция даларгином содержания про- и противовоспалительных цитокинов, факторов роста в стенке толстого кишечника при ЯК.

6. Анализ действия даларгина на гематологические индексы в динамике экспериментального ЯК.

7. Исследование фармакологических эффектов даларгина на функциональную активность нейтрофилов при экспериментальном ЯК.

8. Разработка способа коррекции экспериментального ЯК с применением даларгина.

Научная новизна исследования

В диссертации впервые выполнено исследование фармакологического эффекта даларгина при экспериментальном ЯК. Установлено, что даларгин оказывает корригирующее влияние на течение ЯК, что проявляется снижением ИАБ, распространенности язв и инфильтратов в стенке ободочной кишки, увеличением количества БК, содержания ВСК и нейтральных муцинов в слизистой толстого кишечника. При этом терапевтический эффект даларгина выше, чем у сульфасалазина, широко применяемого при лечении ЯК.

Впервые показано, что механизм фармакологического действия даларгина при экспериментальном ЯК включает модулирующее влияние на содержание воспалительных цитокинов в стенке медиального отдела ободочной кишки: снижение концентрации провоспалительных ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-17, повышение содержания противовоспалительного ИЛ-10 и ИЛ-4. В диссертационном исследовании впервые установлено уменьшение концентрации ММП-2, ММП-9 и

ТИМП-2 в гомогенате ободочной кишки при применении даларгина у животных с ЯК. В диссертации показано корригирующее действие даларгина на содержание ростовых факторов: ТФР-в и ЭФР, которые участвуют в регуляции воспаления в толстом кишечнике.

Механизм терапевтического действия даларгина при экспериментальном ЯК включает также снижение фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови, которая повышена при ЯК. Корригирующее влияние даларгина на гематологические индексы у мышей с ЯК указывает на то, что действие препарата на содержание различных форм лейкоцитов в крови также является компонентом его терапетического эффекта при ЯК.

Теоретическая и практическая значимость работы

Исследование фармакологического эффекта даларгина на развитие ЯК у экспериментальных животных доказывает корригирующее действие синтетического аналога лей-энкефалина, что подтверждается снижением выраженности воспалительных изменений в стенке ободочной кишки, коррекцией содержания про- и противовоспалительных ИЛ (ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17), ростовых факторов (ТФР-0 и ЭФР), ММП-2, ММП-9 и ТИМП-2 при применении даларгина. Терапевтическое действие синтетического аналога лей-энкефалина даларгина при экспериментальном ЯК выше, чем у сульфасалазина. Механизм корригирующего действия даларгина включает: уменьшение степени нарушений цитокинового баланса, снижение содержания металлопротеиназ в стенке ободочной кишки, модулирующее влияние на продукцию факторов роста. Разработан способ коррекции ЯК у экспериментальных животных с использованием даларгина (патент на изобретение РФ «Способ лечения язвенного колита» № Ш 2807131 С1 от 09.11.2023, заявка № 2023125272 от 09.06.2023). На основе изучения действия даларгина при экспериментальном ЯК сделан вывод о его высокой эффективности при ЯК, что открывает перспективы проведения дальнейших доклинических и клинических исследований по применению даларгина для лечения ЯК, как основного средства терапии ЯК, так и его применения в составе комплексной терапии этого заболевания. Полученные в

работе данные обосновывают применение аналога лей-энкефалина в качестве нового лекарственного препарата при лечении ЯК.

Наличие у даларгина корригирующего эффекта на фагоцитарную активность нейтрофилов открывает перспективы его применения при различных формах патологии, которые сопровождаются нарушением механизмов врожденного иммунитета.

Методология и методы исследования Методология проведенного исследования определяется целью и задачами исследования. Дизайн работы сформирован в соответствии с принципами, изложенными в «Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств» [26]. Исследование выполнено с соблюдением этических принципов обращения с лабораторными животными, регламентированными Европейской Конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей CETS N123 с правками ETS N 170, директивы 2010/63EU Европейского Парламента и Совета от 22 сентября 2010 года и Правил надлежащей лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №199н от 01.04.2016 г.). Проведение экспериментов по теме диссертационного исследования было одобрено Региональным этическим комитетом (РЭК) (протокол заседания секции доклинических исследований РЭК Курского государственного медицинского университета №1 от 03.04.2023).

Известно, что даларгин обладает широким спектром фармакологических эффектов, который позволяет предположить высокую эффективность препарата при ЯК. Выбор экспериментальной модели ЯК основан на ее широком применении в ранее выполненных исследованиях как отечественными, так и зарубежными учеными, высокой воспроизводимости и достоверности получаемых результатов.

В работе использован комплекс современных, информативных и легко воспроизводимых гистологических, морфометрических, биохимических методов, позволяющий достоверно оценить как сформированность ЯК у мышей, получавших 5% раствор ДСН, так и фармакологический корригирующий эффект

даларгина при экспериментальном ЯК. Изучение проявлений экспериментального ЯК и фармакологического эффекта даларгина включало: определение ИАБ, распространенности язв и инфильтратов, количества БК, ВСК и нейтральных муцинов, концентрации в стенке медиального отдела ободочной кишки ИЛ -10, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17, ММП-2, ММП-9, ТИМП-2, ТРФ-Р, ЭФР. Для выяснения механизма корригирующего действия даларгина выполнены исследования фагоцитарной активности нейтрофилов, изменений гематологических индексов при развитии экспериментального ЯК. Проведено сравнение влияния на изучаемые показатели даларгина и азосоединения сульфапиридина с салициловой кислотой сульфасалазина, широко применяемого для лечения пациентов с ЯК и в экспериментальных исследованиях в качестве препарата сравнения.

Статистические методы, и, прежде всего, факторный анализ, подтверждают корригирующий эффект даларгина на развитие ЯК средней тяжести.

Внедрение результатов научных исследований

Результаты настоящего исследования, демонстрирующие высокую эффективность применения даларгина в терапии ЯК, используются в лекционных курсах ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, ФГБОУ ВО «ОГУ им. И.М. Тургенева», НИУ «БелГУ».

Положения, выносимые на защиту

1. Даларгин оказывает корригирующий эффект на развитие экспериментального ЯК, превосходящий по эффективности влияние препарата сравнения сульфасалазина, что подтверждается результатами клинических, морфометрических и биохимических методов.

2. Даларгин оказывает модулирующее действие на концентрацию про- и противовоспалительных интерлейкинов, факторов роста в стенке ободочной кишки при ЯК: снижает содержание ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-17, ТФР-0 и повышает концентрации ИЛ-4, ИЛ-10 и ЭФР. Влияние даларгина на содержание ИЛ-17, ИЛ-10, ЭФР выше, чем у препарата сравнения сульфасалазина.

3. Ингибирующий эффект даларгина на содержание ММП-2, ММП-9 и ТИМП-2 в стенке ободочной кишки у животных с ЯК превышает корригирующее действие сульфасалазина.

4. Даларгин проявляет корригирующий эффект на фагоцитарную активность нейтрофилов у животных с экспериментальным ЯК: снижает ФИ, ФЧ и ОФИ в период острого развития ЯК. Указанный эффект сравним с аналогичным действием препарата сравнения сульфасалазина.

Личный вклад

Личный вклад автора состоит в определении общей концепции исследования, разработке дизайна и протокола выполнения работы. Автором самостоятельно проведен и подготовлен анализ научной литературы по теме диссертационного исследования, выполнен комплекс экспериментальных исследований по оценке фармакологического эффекта даларгина при экспериментальном ЯК. Автор лично выполнил статистическую обработку первичных данных, интерпретацию полученных результатов, сформулировал выводы. Публикации по материалам диссертации подготовлены при активном участии автора.

Степень достоверности и апробация результатов

Использование современных, апробированных ранее методов исследования, сертифицированного научного оборудования и стандартных наборов реагентов и реактивов, объективность используемых методик для подтверждения фармакологических свойств препаратов определяют достоверность полученных в диссертации результатов. В диссертации использовано достаточное количество экспериментальных животных. При выполнении экспериментальной части работы применялись адекватные цели и задачам исследования морфологические, гистологические и биохимические методы для доказательства научной гипотезы. Автором установлены и доказаны морфологические, гистологические, иммунологические и биохимические критерии, подтверждающие корригирующее действие даларгина при экспериментальном ЯК. Статистическая обработка результатов включала: 1) непараметрические методы для подтверждения достоверности статистических гипотез; 2) факторный анализ для установления

внутренней взаимосвязи указанных факторов. Вышесказанное подтверждает достоверность и обоснованность сделанных в диссертации заключений и выводов.

Основные положения диссертации представлены на IV Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы фармакологии: от разработки лекарств до их рационального применения» (Бухара, 2023), VI Международной научно-практической конференции «Фармакология разных стран» (Курск, 2023), Международной научной конференции «Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2024), 89 Международной научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2024), IX Международной научно-практической молодежной конференции «Горизонты биофармацевтики» (Курск, 2024).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 12 работах в центральной и местной печати, в том числе 7 - в изданиях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, из них 5 - в изданиях, входящих в базы Web of Science и Scopus, один патент на изобретение, и содержат полный объем информации о результатах диссертации.

Соответствие работы паспорту научной специальности Положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.3.6. Фармакология, клиническая фармакология. Результаты проведенного исследования соответствуют пункту 5 «Исследование механизмов действия фармакологических веществ в экспериментах на животных, на изолированных органах и тканях, а также на культурах клеток».

Объем и структура работы Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 29 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов исследования (глава 2), результатов собственных исследований (глава 3), обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений и списка литературы, включающего 169 литературных источников, в том числе 130 иностранных.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология, этиология и патогенез язвенного колита

Язвенный колит (ЯК) - широко распространенное хроническое заболевание толстой кишки с частыми рецидивами, поражающее преимущественно людей трудоспособного возраста и значительно снижающее качество жизни пациентов [15]. Согласно результатам, полученным в последние годы, распространенность ЯК составляет: США - 286 случаев, Новегия - 505, Россия - 19,3-29,8, Малайзия -6,67 на 100000 населения [37, 98]. Мультицентровое исследование, выполненное в 22 странах (14 - западноевропейских и 8 - восточноевропейских государств), позволило установить, что в 2010 году заболеваемость ЯК в Западной Европе составляла 10,8 (от 2,9 до 31,5), а в Восточной Европе, включая Россию - 4,1 (от 2,4 до 10,3) на 100000 населения. Прямые и непрямые финансовые затраты на лечение пациентов с ЯК составляют от 12,5 до 29,1 млрд. евро в Европе и от 8,1 до 14,9 млрд. долларов в Соединенных Штатах [150].

По данным Региональных регистров заболеваемость и распространенность ЯК варьируют, поскольку население отдельных субъектов Российской Федерации по своим предпочтениям и традициям в области питания ближе к Западной Европе или к азиатским странам [37, 38]. Например, в Московской области заболеваемость ВЗК составляет 5,1/1000000, распространенность 60,7/100000, а в Республике Татарстан 40/100 000 населения [27, 37]. По данным международного многоцентрового ретроспективного и проспективного исследования INTENT (NCT03532932) (Россия, Белоруссия, Казахстан) в нашей стране отмечается более тяжелое течение заболевания [38].

Некоторые авторы отмечают тенденцию к росту частоты встречаемости ВЗК в странах Европы и Северной Америки [126]. По прогнозам количество больных ВЗК к 2025 году во всех странах составит 30 млн. человек [126]. Другие исследователи указывают на стабилизацию уровня заболеваемости ВЗК в странах Западной Европы и США при сохранении высоких темпов роста распространенности ЯК и БК в новых индустриальных странах Восточной

Европы, Юго-Восточной Азии, Южной Америки и Африки [102]. Причины этого связаны с особенностями питания населения этих стран, а также высоким уровнем диагностики ВЗК, что подтверждается данными о большей распространенности этих заболеваний в странах Западной и Северной Европы по сравнению с государствами Восточной и Южной [102].

Важным фактором недостаточной эффективности проводимой терапии является низкая приверженность лечению больных ВЗК [22]. Это приводит к частому прогрессированию заболевания с развитием тяжелых, осложненных форм патологии, инвалидизации пациентов и увеличению финансовых затрат на лечение.

Рост заболеваемости ЯК в индустриальных и развивающихся странах Европы, Северной и Южной Америки, Юго-Восточной Азии является серьезным вызовом для мировой системы здравоохранения, учитывая как увеличение распространенности этих заболеваний, так и сложность, длительность и финансовые затраты при их лечении. Даже при правильной терапии ЯК у значительной числа пациентов (до 15%) развиваются осложнения, требующие хирургического вмешательства [150].

Согласно клиническим рекомендациям «Язвенный колит (51), взрослые», по характеру выделяют острое (менее 6 месяцев от начала заболевания), хроническое непрерывное (длительность ремиссии меньше 6 месяцев при адекватной терапии), хроническое рецидивирующее течение ЯК (ремиссия более 6 месяцев), по тяжести обострения: легкая, среднетяжелая и тяжелая атака ЯК, для чего используются критерии Truelove-Witts, ИАБ по Мейо или DAI [15]. Для характеристики ЯК по протяженности используется Монреальская классификация, основанная на наличии макроскопических изменений в толстом кишечнике, обнаруживаемых при эндоскопическом исследовании. Различают ЯК со стероидорезистентностью (неэффективность терапии стероидами) и стероидозависимостью (характеризуется обострением заболевания после отмены стероидной терапии) [15].

Установлено, что курение не только не способствует возникновению ЯК, но и оказывает протективное действие [14]. Заболеваемость колитом среди курильщиков ниже, чем в группе некурящих.

При обострении ЯК развиваются: 1) кишечный синдром (диарея с кровью, тенезмы, болевой синдром); 2) эндотоксемический синдром (общая интоксикация, лихорадка, тахикардия, анемия, увеличение СОЭ, лейкоцитоз, увеличение острофазных белков); 3) нарушения метаболизма и потеря веса [15]. Внекишечные проявления ЯК обычно наблюдаются при тяжелых формах заболевания, преимущественно у людей с определенными серологическими маркерами, включая НЬЛ-0Ю03. Их частота достигает 25-30% [15]. Выделяют нарушения, связанные с активностью ЯК (артриты, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, афтозный стоматит, увеит, ирит, иридоциклит, эписклерит, аутоиммунный гепатит); несвязанные с активностью ЯК (первичный склерозирующий холангит, анкилозирующий спондилит, остеопороз, остеомаляция, псориаз, псориатический артрит); обусловленные длительным воспалением и метаболическими нарушениями (холелитиаз, стеатоз печени, стеатогепатит, тромбоз периферических вен, тромбэмболия легочной артерии, амилоидоз) [15]. Подтверждена важная роль ЯК в развитии колоректального рака [134]. Длительное течение воспаления в толстом кишечнике значительно увеличивает частоту возникновения такой формы рака по сравнению со спорадическими случаями. В частности, это может быть связано с поляризацией макрофагов М2 типа, которые способствуют развитию колоректального рака [134]. Уменьшение эксперессии к-ОР усиливает пролиферацию и метастазирование при злокачественных опухолях [67].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ляшев Андрей Юрьевич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александров, Т.Л. Актуальна ли терапия инфликсимабом в настоящее время у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника? (обзор литературы) / Т.Л. Александров, Б.А. Выкова // Колопроктология. - 2024. - № 2 (23). - С. 173-183.

2. Булгаков, С.А. Пептидные лекарства в панкреатологии: состояние проблемы и перспективы / С.А. Булгаков // Доказательная гастроэнтерология. -2018. - № 4 (7). - С. 30-34.

3. Васильев, А.В. Влияние опиоида периферического действия даларгина на клеточную пролиферацию in vitro и репаративную регенерацию костной ткани in vivo : специальность 03.03.04 «Клеточная биология, цитология, гистология» : диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук / А.В. Васильев ; [Место защиты Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт морфологии человека» ].-Москва, 2016. - 107 с.

4. Виноградов, В.А. Морфометрическая оценка влияния опиоподобных пептидов на цистеаминовую язву у крыс / В.А. Виноградов, И.В. Зверков, В.Г. Смагин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1983. - № 8 (96). - С. 112-115.

5. Влияние даларгина на свободнорадикальные процессы в крови крыс при умеренной гипотермии / Л.Т. Таджибова, М.Д. Астаева, Ж.Г. Исмаилова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. — № 9 (150). - С. 271-274.

6. Влияние тирозил-О-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетата (Даларгин) на окислительный стресс у пациентов с тяжелой сочетанной травмой: проспективное клиническое исследование / В.В. Антонова, А.К. Евсеев, И.В. Горончаровская и др. // Вестник интенсивной терапии им. А. И. Салтанова. -2023. - № 4. - С. 185-196.

7. Гармаева, Д.В. Влияние аналога лей-энкефалина на миелоидное звено системы крови у гипотиреоидных белых крыс в сочетании со стрессом / Д.В. Гармаева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2022. - № 1 (173). - С. 6-10.

8. Донцов, А.В. Антиоксидантный эффект даларгина у пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом / А.В. Донцов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2015. - № 7 (78). - С. 3-6.

9. Донцов, А.В. Влияние дефицита эндогенных нейропептидов на клиническое течение ишемической болезни сердца / А.В. Донцов // Клиническая медицина. - 2017. - № 2 (95). - С. 127-131.

10. Дорофеев, А.Е. Экспериментально-клиническое обоснование лечения больных одонтогенными флегмонами челюстно-лицевой области с использованием в комплексной терапии препарата даларгин / А.Е. Дорофеев // Клиническая лабораторная диагностика. - 2018. - № 5 (63). - С. 293-296.

11. Забродин, О.Н. К норадренергическому компонентов механизмов стресс-лимитирующего и заживляющего эффектов даларгина / О.Н. Забродин // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2016. - № 4 (14). - С. 61-66.

12. Золотова, Н.А. Барьерная роль муцинов толстой кишки в норме и при язвенном колите / Н.А. Золотова, О.В. Макарова // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2016. - № 3 (19). - С. 69-74.

13. Ильинский, О.Б. Новый пептидный активатор репаративной регенерации тканей / О.Б. Ильинский, С.Е. Спевак, А.Б. Шехтер // Фармакология и токсикология. - 1987. - № 4. - С. 64-66.

14. Клинико-демографические характеристики и лечебные подходы у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в РФ. Первые результаты анализа Национального Регистра / Е.А. Белоусова, Ю.А. Шелыгин, С.И. Ачкасов и др. // Колопроктология. - 2023. - № 1 (22). - С. 65-82.

15. Клинические рекомендации. Язвенный колит (К51), взрослые / Ю.А. Шелыгин, В.Т. Ивашкин, Белоусова Е.А. и др. // Колопроктология. - 2023. - № 1 (22). - С. 10-44.

16. Малов, В.А. Clostridium difficile в патологии человека / В. А. Малов, В.М. Бондаренко, С.Г. Пак / Журнал микробиологии. - 1996. - № 1. - С. 91-96.

17. Машковский, М.Д. Лекарственные средства, Т. 2 / М.Д. Машковский.

- М.: 000 "Новая Волна", 2012. - 166 с.

18. Моделирование острого и хронического колита у мышей / Т.И. Хомякова, Н.А. Золотова, Д.Н. Хочанский, Ю.Н. Хомяков // Лечение и профилактика. - 2013. - № 3 (7). - С. 148-159.

19. Мотов, В.С. Протективное действие производного аминогуанидина на модели язвенного колита у крыс / В.С. Мотов, А.В. Быкова, В.В. Быков и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2021. - № 5 (84). - С. 6-10.

20. Перспективы использования методов коррекции микробиоты при терапии воспалительных заболеваний кишечника / А.И. Акиньшина, Д.В. Смирнова, А.В. Загайнова и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2019. - № 2 (29). - С. 12-21.

21. Половые различия субпопуляционного состава лимфоцитов в периферической крови, брыжеечных лимфатических узлах и ободочной кишке при экспериментальном хроническом язвенном колите / Ю. Гао, Е.А. Постовалова, М.Т. Добрынина, О.В. Макарова // Иммунология. - 2018. - № 1 (39).

- С. 32-38.

22. Приверженность лечению больных воспалительными заболеваниями кишечника / К.А. Андреев, А.В. Горбенко, Ю.П. Скирденко и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2021. - № 3 (20). - С. 120-128.

23. Применение даларгина в комплексной терапии болезни Крона / Е.В. Ожегов, С.А. Алексеенко, О.А. Лебедько и др. // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - № 2. - С. 11-13.

24. Пути поиска новых мишеней для фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / Л.В. Корокина, М.В. Покровский, К.В. Кудрявцева

и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2019. - № 9 (82). - С. 36-44.

25. Реброва, Т.Ю. Регуляция опиоидными пептидами активности антиоксидантных ферментов и простаноидной системы в миокарде при стрессе / Т.Ю. Реброва, Л.Н. Маслова, Ю.Б. Лишманов // Биомедицинская химия. - 2005. -№ 2 (51). - С. 177-184.

26. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Мин-во здравоохранения и соц. Развития, Научный центр экспертизы средств медицинского применения, под ред. А.Н. Миронова и др..- Москва: Гриф и Ко, 2012. - Ч. 1. - 944 с.

27. Социально-демографическая характеристика, особенности течения и варианты лечения воспалительных заболеваний кишечника в России. Результаты двух многоцентровых исследований / Е.А. Белоусова, Д.И. Абдулганиева, О.П. Алексеева и др. // Альманах клинической медицины. - 2018. - № 5 (46). - С. 445463.

28. Способ определения фагоцитарной активности полиморфноядерных нейтрофилов / В.Н. Галанкин, Э.Х. Юнусходжаев, А.М. Токмаков и др. // Архив патологии. - 1987. - № 6 (49). - С. 77-79.

29. Супильников, А.А. Значение интегральных гематологических индексов для прогнозирования заживления послеоперационной раны в эксперименте / А.А. Супильников, В.Н. Шабалин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2018. - № 3 (62). - С. 49-54.

30. Хлынова, О.В. Особенности состояния сосудистого эндотелия у лиц с тяжелыми формами воспалительных заболеваний кишечника / О.В. Хлынова, Е.А. Степина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018. - № 5 (28). - С. 98-104.

31. Хочанский, Д.Н. Структурные изменения нервных волокон слизистой оболочки ободочной кишки в динамике экспериментального острого колита / Д.Н. Хочанский, В.А. Мхитаров, А.С. Сладкопевцев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2020. - № 1 (169). - С. 113-119.

32. Цитокины в ободочной кишке самцов мышей С57БЬ/6 при остром и хроническом декстраниндуцированном колите / Н.А. Золотова, М.Е. Диатроптов, М.Б. Чернышева и др. // Цитокины и воспаление. - 2015. - № 2 (14). - С. 70-76.

33. Цитофизиологическая характеристика эпителиальных секреторных клеток разных отделов ободочной кишки при экспериментальном язвенном колите / Н.А. Золотова, Д.Н. Хочанский, А.В. Поликарпова и [др.] // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2016. - № 2 (15). - С. 29-37.

34. Экспрессия муцинов и клаудинов в ободочной кишке при остром и хроническом экспериментальном колите / Н.А. Золотова, А.В. Поликарпова, Д.Н. Хочанский и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. -№ 4 (165). - С. 421-424.

35. Экспериментально-клиническое обоснование лечения больных одонтогенными флегмонами челюстно-лицевой области в комплексной терапии препарата даларгин / В.В. Платонова, А.В. Севбитов, А.А. Шакарьянц, А.Е. Дорофеев // Клиническая и лабораторная диагностика. - 2018. - № 5. - С. 293-296.

36. Эндогенная опиоидная система как звено срочной и долговременной адаптации организма к экстремальным воздействиям. Перспективы клинического применения опиоидных пептидов / Ю.Б. Лишманов, Л.Н. Маслов, Н.В. Нарыжная и др. // Вестник РАМН. - 2012. - № 6 (67). - С. 73-82.

37. Эпидемиология хронических воспалительных заболеваний кишечника. Вчера, сегодня, завтра / О.В. Князев, Т.В. Шкурко, Н.А. Фадеева и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 3. - С. 4-12.

38. Эффективность и безопасность устекинумаба у пациентов со среднетяжелым и тяжелым активным язвенным колитом в российской популяции: субанализ международного исследования III фазы индукционной и поддерживающей терапии (UNIFI) на протяжении 3 лет / Е.А. Белоусова, Р.А. Абдулхаков, И.Г. Бакулин и др. // Колопроктология. - 2023. - № 1 (22). - С. 54-64.

39. Эффекты внутрибрюшинного введения ульцепа при декстраниндуцированном колите у мышей C57BL/6 / Т.И. Хомякова, Н.А. Золотова, М.Е.

Диатроптов и др. // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2016. - № 3 (5). - С. 38-45.

40. Abnormally differentiated subsets of intestinal macrophage play a key role in Thl-dominant chronic colitis through excess production of IL-12 and IL-23 in response to bacteria / N. Kamada, T. Hisamatsu, S. Okamoto et al. // Journal of Immunology. - 2005. - № 6 (175). - P. 6900-6908.

41. Activation of ^ opioid receptors modulates inflammation in acute experimental colitis // L. Anselmi, J. Huynh, C. Duraffourd et al. // Neurogastroenterology and Motility. - 2015. - № 4 (27). - P. 509-523.

42. Activation of the epidermal growth factor receptor in macrophages regulates cytokine production and experimental colitis / N. Lu, L. Wang, H. Cao et al. // Journal of Immunology. - 2014. - № 3 (192). - P. 1013-1023.

43. AGA Clinical Practice Guidelines on the Management of Moderate to Severe Ulcerative Colitis / J.D. Feuerstein, K.L. Isaacs, Y. Schneider et al. // Gastroenterology. - 2020. - № 5 (158). - P. 1450-1461.

44. Allam-Ndoul, B. Gut Microbiota and Intestinal Trans-Epithelial Permeability / B. Allam-Ndoul, S. Castonguay-Paradis, A. Veilleux // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - № 17 (21). - P. 6402.

45. Anti-colitis effect of Lactobaccilus sakei K040706 via suppression of inflammatory responses in dextran sulfate sodium-induced colitis mice mode / S. Seo, J.-S. Shin, W.-S. Lee et al. // Journal of Functional Foods. - 2017. - Vol. 29. - P. 256268.

46. Anti-inflammatory properties of the mu opioid receptor support its use in the treatment of colon inflammation / D. Philippe, H. Dubuquoy, V. Brun et al. // Journal of Clinical Investigations. - 2003. - № 9 (111). - P. 1329-1338.

47. Babyatsky, M. W. Expression of transforming growth factors alpha and beta in colonic mucosa in inflammatory bowel disease / M.W. Babyatsky, G. Rossiter, D.K. Podolsky // Gastroenterology. - 1996. - № 4 (110). - P. 975-984.

48. Bassiouni, W. Multifunctional intracellular matrix metalloproteinases: implications in disease / W. Bassiouni, M.A.M. Ali, R. Schulz // FEBS Journal. - 2021. - № 24 (288). - P. 7162-7182.

49. Biomarkers of altered cogulation and fibrinolysis as measures of disease activity in active inflammatory bowel disease: a gender-stratified, cohort analysis / J. Shen, Z.H. Ran, Y. Zhang et al. // Thrombosis Research. - 2009. - № 4 (123). - P. 604611.

50. Biomarkers prediction and immune landscape in ulcerative colitis: Findings based on bioinformatics and machine learning / Y. Yang, Y. Hua, H. Zheng et al. // Computers in Biology and Medicine. - 2024. - Vol. 168. - P. 107778.

51. Braat, H. Interleukin-10-based therapy for inflammatory bowel disease / H. Braat, M.P. Peppelenbosch, D.W. Hommes // Expert Opinion on Biology Therapy. -2003. - № 5 (3). - P. 725-731.

52. Butyrate ameliorated ferroptosis in ulcerative colitis through modulating Nrf2/GPX4 signal pathway and improving intestinal barrier / H. Chen, Y. Qian, C. Jiang et al. // Biochimica and Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease. - 2024. -№ 2 (1870). - P. 166984.

53. Capaldo, C.T. Layered defense: How mucus and tight junctions seal the intestinal barrier / C.T. Capaldo, D.N. Powell, D. Kalman // Journal of Molecular Medicine. - 2017. - № 5 (95). - P. 927-934.

54. Central administration of human opiorphin alleviates dextran sodium sulfate-induced colitis in mice through activation of the endogenous opioid system / P. Luo, X. Li, Y. Gao al. // Frontiers of Pharmacology. - 2022. - Vol. 13. - P. 904926.

55. Chandiran, K. The diverse effects of transforming growth factor-P and SMAD signaling pathway during the CTL response / K. Chandiran, L.S. Cauley // Frontiers in Immunology. - 2023. - Vol.14. - P. 1199671.

56. Claudin-2 as a mediator of leaky gut barrier during intestinal inflammation / J. Luettig, R. Rosenthal, C. Barmeyer, J.D. Schulzke // Tissue Barriers. - 2015. - Vol. 3. - P. e977176.

57. Clinical practice guidelines for the medical management of nonhospitalized ulcerative colitis: the Toronto consensus / B. Bressler, J.K. Marshall, C.N. Bernstein et al. // Gastroenterology. - 2015. - № 5 (148). - P. 1035-1058.

58. Clinician's Guide to Using Ozanimod for the Treatment of Ulcerative Colitis / B.E. Sands, S. Schreiber, I. Blumenstein et al. // Journal of Crohns Colitis. -2023. - № 12 (17). - P. 2012-2025.

59. Colonic epithelial diversity in health and inflammatory bowel disease / K. Parikh, A. Antanaviciute, D. Fawkner-Corbett et al. // Nature. - 2019. - № 7749 (567). - P. 49-55.

60. Comprehensive analysis of endoplasmic reticulum stress-associated genes signature of ulcerative colitis / B. Deng, F. Liao, Y. Liu et al. // Frontiers in Immunology. - 2023. - № 14. - P. 1158648.

61. Conjugate of Enkephalin and Temporin Peptides as a Novel Therapeutic Agent for Sepsis / A. Golda, P. Kosikowska-Adamus, O. Babyak et al. // Bioconjugate Chemistry. - 2018. - № 12 (29). - P. 4127-4139.

62. Continuous active state of coagulation system in patients with nonthrombotic inflammatory bowel disease / H. Alkim, S. Ayaz, C. Alkim et al. // Clinical Apply of Thrombosis and Hemostasis. - 2011. - № 6 (17). - P. 600-604.

63. Correlation between biomarkers (calprotectin, seromucoid, metalloproteinase-3 and CRP) and clinical and endoscopic activity of ulcerative colitis in children / B. Iwanczaka, M. Ruczkaa, M. Matusiewiczb et al. // Advance s in Medical Sciences. - 2020. - № 2 (65). - P. 259-264.

64. Correction of Negative Effect of Antenatal Hypoxia on Liver Tissue Homeostasis in Newborn Albino Rats with Opioid Peptides / O.G. Pinaeva, E.N. Sazonova, O.A. Lebed'ko, S.S. Timoshin // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2016.M Issue 2 (162). - P. 203-206.

65. Curcumin maintenance therapy for ulcerative colitis: randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial / H. Hanai, T. Iida, K. Takeuchi et al. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2006. - № 12 (4). - P. 1502-1506.

66. Current overview of opioids in progression of inflammatory bowel disease; pharmacological and clinical considerations / N-A. Lashgari, N.M. Roudsari, N. Zandi et al. // Molecular Biology Reports. - 2021. - № 1 (48). - P. 855-874.

67. Down-regulation of kappa opioid receptor promotes ESCC proliferation, invasion and metastasis via the PDK1-AKT signaling pathway / H-M. Huang, X-H. He, X-Y. Huang et al. // Cell Community Signal. - 2022. - № 1 (20). - P. 35.

68. Effect of dalargin on DNA synthesis in the gastric mucosa of albino rats / E.U. Zivotova, M.U. Fleishman, O.A. Lebedko et al. // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2016. - Issue 2 (162). - P. 203-206.

69. Efficacy of 5-aminosalicylates in ulcerative colitis: systematic review and meta-analysis / A.C. Ford, J.P. Achkar, K.J. Khan et al. // American Journal of Gastroenterology. - 2011. - № 4 (106). - P. 601-616.

70. Eicosapentaenoic acid mitigates ulcerative colitis-induced by acetic acid through modulation of NF-kB and TGF-ß/EGFR signaling pathways / R.N. El Mahdy, M.A. Nader, M.G. Helal et al. // Life Science. - 2023. - Vol. 327. - P. 121820.

71. Epithelial expression of interleukin-37b in inflammatory bowel disease / H. Imaeda, K. Takahashi, T. Fujimoto et al. // Clinical and Experimental Immunology.-2013. - № 3 (172). - P. 410-416.

72. Expression of MMP-2, MMP-7, MMP-9, and TIMP-1 by Inflamed Mucosa in the Initial Diagnosis of Ulcerative Colitis as a Response Marker for Conventional Medical Treatment / N. Eiro, E. Barreiro-Alonso, M. Fraile et al. // Pathobiology. -2023. - № 2 (90). - P. 81-93.

73. Fecal Microbiota Transplantation (FMT) Alleviates Experimental Colitis in Mice by Gut Microbiota Regulation // W. Zhang, G. Zou, B. Li et al. // Microbiology and Biotechnology. - 2020. - № 8 (30). - P. 1132-1141.

74. Fecal Microbiota Transplantation Induces Remission in Patients With Active Ulcerative Colitis in a Randomized Controlled Trial / P. Moayyedi, M.G. Surette, P.T. Kim et al. // Gastroenterology. - 2015. - № 1 (149). - P.102-109.

75. GADECCU 2022 Guideline for the treatment of Ulcerative Colitis. Adaptation and updating of the GETECCU 2020 Guideline / C. Fuxman, B.

Sicilia, M.E. Linares et al. // Gastroenterology and Hepatology. - 2023. - Suppl. 1 (46). - P. S1-S56.

76. Gastroprotective Effect of Dalargin in Gastropathy due to Treatment with Nonsteroid Antiinflammatory Drugs / E.Yu. Zhivotova, M.Yu. Fleishman, E.N. Sazonova et al. // Bulletin of experimental biology and medicine. - 2009. - Issue 4 (147). - P. 141-143.

77. Genetic and transcriptomic basis of intestinal epithelial barrier dysfunction in inflammatory bowel disease / M. Vancamelbeke, T. Vanuytsel, R. Farre R. et al. // Inflammatory Bowel Diseases. - 2017. - № 10 (23). - P.1718-1729.

78. Glassner, K. L. The microbiome and inflammatory bowel disease / K.L. Glassner, B.P. Abraham, E.M.M. Quigley // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2020. - № 1 (145). - P. 16-27.

79. Glycogen synthase kinase-3beta mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore / M. Juhaszova, D.B. Zorov, S.H. Kim et al. // Journal of Clinical Investigation. - 2004. - № 11 (113). - P. 1535-1549.

80. Group 3 innate lymphoid cells produce the growth factor HB-EGF to protect the intestine from TNF-mediated inflammation / L. Zhou, W. Zhou, A.M. Joseph // National Immunology. - 2022. - № 2 (23). - P. 251-261.

81. Gunzel, D. Claudins and the modulation of tight junction permeability / D. Gunzel, A.S. Yu // Physiology Review. - 2013. - № 2 (93). - P. 525-569.

82. Guo, M. Inhibition of ferroptosis: A new direction in the treatment of ulcerative colitis by traditional Chinese medicine / M. Guo, X. Du, X. Wang // Journal of Ethnopharmacology. - 2024. - Vol. 324. - P. 117787.

83. Gustafsson, J. K. The role of goblet cells and mucus in intestinal homeostasis / J.K. Gustafsson, M.E.V. Johansson // National Review of Gastorenterology and Hepatology. - 2022. - № 12 (19). - P. 785-803.

84. Herbal Medicines for the Treatment of Active Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis / P. Iyengar, G. Godoy-Brewer, I. Maniyar et al. // Nutrients. - 2024. - № 7 (16). - P. 934.

85. Identification and exploration of pharmacological pyroptosis-related biomarkers of ulcerative colitis / K. Chen, S. Shang, S. Yu et al. // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 13. - P. 998470.

86. Identification of Immune-Related Gene Signature and Prediction of CeRNA Network in Active Ulcerative Colitis / M. Xu, Y. Kong, N. Chen et al. // Frontiers in Immunology. - 2022. - Vol. 13. - P. 855645.

87. Identification of Lipocalin 2 as a Potential Ferroptosis-related Gene in Ulcerative Colitis / L. Deng, S. He, Y. Li et al. // Inflammatory Bowel Disesase. - 2023. - № 9 (29). - P. 1446-1457.

88. IL-9 and its receptor are predominantly involved in the pathogenesis of UC / N. Nalleweg, M.T. Chiriac, E. Podstawa et al. // Gut. - 2015. - № 7 (64). - P. 743755.

89. IL-33 and the intestine: the good, the bad, and the inflammatory / Z. Hodzic, E.M. Schill, A.M. Bolock, M. Good // Cytokines. - 2017. - Vol. 100. - P. 1-10.

90. IL-37: a new anti-inflammatory cytokine of the IL-1 family / D. Boraschi, D. Lucchesi, S. Hainzl et al. // European Cytokine Network. - 2011. - № 3 (22). - P. 127-147.

91. Increased prokineticin 2 expression in gut inflammation: role in visceral pain and intestinal ion transport / R. P. Watson, E. Lilley, M. Panesar et al. // Neurogastroenterology & Motility. - 2012. - № 1 (24). - P. 65-75.

92. Induction with NCB-02 (curcumin) enema for mild-to-moderate distal ulcerative colitis - a randomized, placebo-controlled, pilot study / V. Singla, V. Pratap Mouli, S.K. Garg et al. // Journal of Crohns Colitis. - 2014. - № 3 (8). - P. 208-214.

93. Inflammation-associated changes in DOR expression and function in the mouse colon / J.J. Di Cello, A. Saito, P. Rajasekhar et al. // American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2018. - № 4 (315). - P. G544-559.

94. Inflammatory bowel disease and mutations affecting the interleukin-10 receptor / E. O. Glocker, D. Kotlarz, K. Boztug et al. // New England Journal of Medicine. - 2009. - № 21 (361). - P. 2033-2045.

95. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathology and risk factors for hypercoagulability / D. Owczarek, D. Cibor, Glowacki et al. // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - № 1 (20). - P. 33-63.

96. Interaction between advanced glycation end products formation and vascular responses in femoral and coronary arteries from exercised diabetic rats / M.A. Delbin, A.P.C. Davel, G.K. Couto et al. // PLoS One. - 2012. - №. 12 (7). - P. e53318.

97. IL-10 enhances T cell survival and is associated with faster relapse in patients with inactive ulcerative colitis / S. Wang, J. Wang, R. Ma et al. // Molecular Immunology. - 2020. - Vol. 121. - P. 92-98.

98. International Organization for the Study of IBD. STRIDE-II: An Update on the Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel Disease (STRIDE) Initiative of the International Organization for the Study of IBD (IOIBD): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target strategies in IBD / D. Turner, A. Ricciuto, A. Lewis et al. // Gastroenterology. - 2021. - № 5 (160). - P. 1570-1583.

99. Ihara, S. TGF-b in inflammatory bowel disease: a key regulator of immune cells, epithelium, and the intestinal microbiota / S. Ihara, Y. Hirata, K. Koike // Journal of Gastroenterology. - 2017. - № 7 (52). - P. 777-787.

100. Johansson, M. Study of expression patterns and levels of neurotrophins and neurotrophin receptors in ulcerative colitis / M. Johansson, O. Norrgurd, S. Forsgren // Inflammatory Bowel Disease. - 2007. - № 4 (13). - P. 398-409.

101. Jordan, A.A. The role of upadacitinib in the treatment of ulcerative colitis /A.A. Jordan, P.D. Higgins // Immunotherapy. - 2023. - № 10 (15). - P. 713-727.

102. Le Berre, C. Ulcerative colitis / C. Le Berre, S. Honap, L. Peyrin-Biroulet // Lancet. - 2023. - № 10401 (402). - P. 571-584.

103. Liu, X. Metformin alleviates experimental colitis in mice by up-regulating TGF-ß signaling / X. Liu, Z. Sun, H. Wang // Biotechnic and Histochemistry. - 2021. -№ 2 (96). - P. 146-152.

104. Lysozyme-dalargin self-organization at the aqueous-air and liquid-liquid interfaces / M.G. Chernysheva, A.V. Kasperovich, H.S. Skrabkova et al. // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2021. - Vol. 202. - P. 111695.

105. Ma, J. Mucins, Mucus and Goblet Cells / J. Ma, B.K. Rubin, J.A. Voynow // Chest. - 2018. - № 1 (154). - P. 169-176.

106. Management and treatment optimization of patients with mild to moderate ulcerative colitis / F. D'Amico, E. Fasulo, V. Jairath et al. // Expert Review of Clinical Immunology. - 2024. - № 3 (20). - P. 277-290.

107. Matrix Metalloproteases: from molecular mechanisms to Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology. Pharmacology Review / L.G.N. de Almeida, H. Thode, Y. Eslambolchi et al. // 2022. - № 3 (4). - P. 712-768.

108. Met-enkephalins in patients with inflammatory bowel diseases / D. Owczarek, D. Cibor, T. Mach et al. // Advantages of Medical Science. - 2011. - № 2 (56). - P. 158-164.

109. Methotrexate for maintenance of remission in ulcerative colitis / Y. Wang, J.K. MacDonald, B. Vandermeeret al. // Cochrane Database System Review. - 2015. -№ 8 (2015). - CD007560.

110. miR-30c affects the pathogenesis of ulcerative colitis by regulating target gene VIP / X. Dong, Y. Zhan, M. Yang et al. // Scientific Reports. - 2024. - № 1 (14). -P. 3472.

111. MMPs, ADAMs and their natural inhibitors in inflammatory bowel disease: Involvement of oxidative stress / F. Fontani, V. Domazetovic, T. Marcucci et al. // Clinical Gastroenterology Treatment. - 2017. - Vol. 3. - P. 39.

112. Moisieieva, N. Effect of dalargin on apoptosis of l929 fibroblasts during cold stress / N. Moisieieva, O. Gorina, Y. Akhatova // Cryo Letters. - 2023. - № 6 (44). - P. 352-359.

113. Molecular modeling and biological studies show that some ^-opioid receptor agonists might elicit analgesia acting as MMP-9 inhibitors / S. Ronsisvalle, A. Spadaro, B. Tomasello et al. // Future Medical Chemistry. - 2019. - № 11 (11). - P. 1245-1258.

114. Mosinska, P. Expression and physiology of opioid receptors in the gastrointestinal tract / P. Mosinska, M. Zielinska, J. Fichna // Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. - 2016. - № 1 (23). - P. 3-10.

115. Moya, A. Functional redundancy-induced stability of gut microbiota subjected to disturbance / A. Moya, M. Ferrer // Trends of Microbiology. - 2016. - № 5 (24). - P. 402-413.

116. Mu opioid receptor expression is increased in inflammatory bowel diseases: implications for homeostatic intestinal inflammation / D. Phillippe, D. Chakass, X. Thuru et al. // Gut. - 2006. - № 4 (55). - P. 815-823.

117. Mucosal genome-wide methylation changes in inflammatory bowel disease / J. Cooke, H. Zhang, L. Greger et al. // Inflammatory Bowel Diseases. - 2012. - № 11 (18). - P. 2128-2137.

118. Mudter, J. Apoptosis of T cells and the control of inflammatory bowel disease: therapeutic implications / J. Mudter, M.F. Neurath // Gut. - 2007. - № 5 (56). -P. 293-303.

119. Nakase, H. Acute Severe Ulcerative Colitis: Optimal Strategies for Drug Therapy / H. Nakase // Gut Liver. - 2023. - № 1 (17). - P. 49-57.

120. Nephroprotective effect of GSK-3ß inhibition by lithium ions and ö-opioid receptor agonist dalargin on gentamicin-induced nephrotoxicity/ E.Y. Plotnikov, O.A. Grebenchikov, V.A. Babenko et al. // Toxicology Letters. - 2013. - № 3 (220). - P. 303-308.

121. Neutrophil-only Histological Assessment of Ulcerative Colitis Correlates with Endoscopic Activity and Predicts Long-term Outcomes in a Multicentre Study / T.L. Parigi, R. Cannatelli, O.N. Nardone et al. // Journal of Crohns Colitis. - 2023. - № 12 (17). - P.1931-1938.

122. Neutrophils in Ulcerative Colitis: A review of selected biomarkers and their potential therapeutic implications / D. Muthas, A. Reznichenko, C.A. Balendran et al. // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2017. - № 2 (52). - P.125-135.

123. Neuman, C. Functions and regulation of T cell-derived interleukin-10 / C. Neuman, A. Scheffold, S. Rutz // Seminars in Immunology. - 2019. - Vol. 44. - P. 101344.

124. Nowak, J. K. Current and emerging biomarkers for ulcerative colitis / J. K. Nowak, R. Kalla, J. Satsangi // Expert Review of Molecular Diagnostics. - 2023. - № 12 (23). - P. 1107-1119.

125. Ocular endothelial dysfunction in pediatric inflammatory bowel disease / G. Di Nardo, M. Di Pippo, L. Zenzeri et al. // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. - 2024. - № 6 (78). - P. 1297-1304.

126. Ordas, I. Ulcerative colitis / I. Ordas, L. Eckmann, M. Talamini M. // Lancet. - 2012. - № 9853 (380). - P. 1606-1619.

127. O'Shea, N.R. Matrix metalloproteases role in bowel inflammation and inflammatory bowel disease: An up to date. Review / N.R. O'Shea, A.M. Smith // Inflammatory Bowel Disease. - 2014. - № 12 (20). - P. 2379-2393.

128. Oshima, T. Changes in the expression of claudins in active ulcerative colitis / T. Oshima, H. Miwa, T. Joh // Journal of gastroenterology and Hepatology. -2008. - Suppl. 2 (23). - P. S146-S150.

129. Over-expression of interleukin 10 in mucosal T cells of patients with active ulcerative colitis / S. Melgar, M. W. Yeung, A. Bas et al. // Clinical and Experimental Immunology. - 2003. - № 1 (134). - P. 127-137.

130. Oxazolone colitis, a Th2 colitis model resembling ulcerative colitis, is mediated by IL-13-producing NK-T cells / F. Heller, I. J. Fuss, E.E. Nieuwenhuis et al. // Immunity. - 2002. - № 5 (17). - P. 629-638.

131. Reduced diversity and imbalance of fecal microbiota in patients with ulcerative colitis / H. Nemoto, K. Kataoka, H. Ishikawa et al. // Digestive Diseases Science. - 2012. - № 11 (57). - P. 2955-2964.

132. Release of endogenous opioids during a chronic IBD model suppresses the excitability of colonic DRG neurons // E. Valdez-Morales, R.Guerrero-Alba, F. Ochoa-Cortes et al. // Neurogastroenterology and Motility. - 2013. - № 1 (25). - P. 39-46.

133. Role of the ö-Opioid Receptor in 2 Murine Models of Colitis / T.R. Bobo, L.R. Fitzpatrick, T.C. Whitcomb et al. // Comparative Medicine. - 2020. - № 1 (70). -P. 25-34.

134. Roles of macrophages on ulcerative colitis and colitis-associated colorectal cancer / M. Zhang, X. Li, Q. Zhang et al. // Frontiers in Immunology. - 2023. - Vol. 14. - P. 1103617.

135. Selection strategy of second-line biologic therapies in adult patients with ulcerative colitis following prior biologic treatment failure: Systematic review and meta-analysis / H. Zhang, C. Mu, Y. Gu et al. // Pharmacological Research. - 2024. -Vol. 202. - P. 107108.

136. Serum matrix metalloproteinase-9 concentration as a marker of disease activity in patients with inflammatory bowel disease / A.M. Shamsheya, W.M. Hussein, D.A. Elnely et al. // European Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2021. -Suppl.1 (31). - P. e803-e809.

137. Serum Cyclophilin A Correlates with Increased Tissue MMP-9 in Patients with Ulcerative Colitis, but Not with Crohn's Disease / A. Piechota -Polanczyk, M. Wlodarczyk, A. Sobolewska-Wlodarczyk et al. // Digestive Diseases and Sciences.-2017. - № 6 (62). - P. 1511-1517.

138. Serum interleukin-6 level is associated with response to infliximab in ulcerative colitis / Y. Nishida, S. Hosomi, K. Watanabe et al. // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2018. - № 5 (53). - P. 579-585.

139. Serum soluble TNF receptor I and II levels correlate with disease activity in IBD patients / T. Spoettl, M. Hausmann, F. Klebl et al. // Inflammatory Bowel Diseases. - 2007. - № 6 (13). - P. 727-732.

140. Shaw, S. Y. Association Between the Use of Antibiotics in the First Year of Life and Pediatric Inflammatory Bowel Disease / S.Y. Shaw // American Journal of Gastroenterology. - 2010. - № 12 (105). - P. 2687-2692.

141. Significance of serum IL-9 in inflammatory bowel disease / C. Defendenti, P. Sarzi-Puttini, S. Saibeni et al. // International Journal of Immunopathology and Pharmacology. - 2015. - № 4 (28). - P. 569-575.

142. Single-cell and spatial multi-omics highlight effects of anti-integrin therapy across cellular compartments in ulcerative colitis / E. Mennillo, Y.J. Kim, G. Lee // Nature Communications. - 2024. - № 1 (15). - P. 1493.

143. Smad7 Controls Immunoregulatory PDL2/1-PD1 Signaling in Intestinal Inflammation and Autoimmunity / L.P. Garo, A.K. Ajay, M. Fujiwara et al. // Cell Reports. - 2019. - № 13 (28). - P. 3353-3366.

144. Soluble interleukin-6 receptors in inflammatory bowel disease relation to circulating interleukin-6 / K. Mitsuyama, A. Toyonaga, E. Sasaki et al. // Gut. - 1995. -№ 2 (36). - P. 45-49.

145. Somatic inflammatory gene mutations in human ulcerative colitis epithelium / K. Nanki, M. Fujii, M. Shimokawa et al. // Nature. - 2019. - № 7789 (577). - P. 254-259.

146. Standard and Extended Thromboprophylaxis in Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Literature Review / S. Harindranath, J. Varghese, S. Afzalpurkar, S. Giri // Euroasian Joournal of Hepatogastroenterology. - 2023. - № 2 (13). - P. 133141.

147. STAT3-mediated ferroptosis is involved in ulcerative colitis / F. Huang, S. Zhang, X. Li et al. // Free Radicals Biology and Medicine. - 2022. - Vol. 188. - P. 375385.

148. Synthetic Analogue of Leu-Enkephalin Prevents Endothelial Dysfunction in vitro / O.A. Grebenchikov, A.M. Ovezov, Yu.V. Skripkin et al. // General Reanimatology. - 2018. - № 2 (14). - P. 60-68.

149. Systemic Inflammation in Preclinical Ulcerative Colitis / D. Bergemalm, E. Andersson, J. Hultdin et al. // Gastroenterology. - 2021. - № 5 (161). - P. 1526-1539.

150. Systematic review: the costs of ulcerative colitis in Western countries / R. D. Cohen, A. P. Yu, E.Q. Wu et al. // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. -2010. - № 3 (31). - P. 693-707.

151. Tatiya-Aphiradee, N. Immune response and inflammatory pathway of ulcerative colitis / N. Tatiya-Aphiradee, W. Chatuphonpraset, K. Jarukamjorn // Journal of Basic and Clinical Physiology and Pharmacology. - 2018. - № 1 (30). - P. 1-10.

152. The ameliorative effect of a Lactobacillus strain with good adhesion ability against dextran sulfate sodium-induced murine colitis / G. Wang, Y. Liu, Y. Yang et al. // Food & Function. - 2019. - № 1 (10). - P. 397-409.

153. The Bactericidal Activity of Temporin Analogues Against Methicillin Resistant Staphylococcus aureus / A. Golda, P. Kosikowska-Adamus, A. Kret et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - № 19 (20). - P. 4761.

154. The Effect of Vitamin D on Serum Asymmetric Dimethylarginine in Patients with Mild to Moderate Ulcerative Colitis / M.J. Hosseinzadeh-Attar, A. Sharifi, S. Nedjat et al. // International Journal for Vitamin and Nutrition Research. -2020. - № 1-2 (90). - P. 17-22.

155. The mucus and mucins of the goblet cells and enterocytes provide the first defense line of the gastrointestinal tract and interact with the immune system / T. Pelaseyed, J.H. Bergstrom, J.K. Gustafsson et al. // Immunological Reviews. - 2014. -№ 1 (260). - P. 8-20.

156. The possible role of the novel cytokines IL-35 and IL-37 in inflammatory bowel disease / Y. Li, Y. Wang, Y. Liu et al. // Mediators of Inflammation. - 2014. -Vol. 2014. - P. 136329.

157. The role of extracellular matrix components in inflammatory bowel diseases / A. Derkacz, P. Olczyk, K. Olczyk, K. Komosinska-Vassev // Journal of Clinical Medicine. - 2021. - № 5 (10). - P. 1122.

158. The Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases / G.A. Cabral-Pacheco, I. Garza-Veloz, C. Castruita-De la Rosa et al. // International Journal of Molecular Science. - 2020. - № 24 (21). - P. 9739.

159. The role of probiotic lactic bacteria and bifidobacteria in the prevention and treatment of inflammatory bowel disease and other related diseases: a systematic review of randomized human clinical trials / M.J. Saez-Lara, C. Gomez-Llorente, J. Plaza-Diaz, H. Gil // Biomedica Research International. - 2015. - Vol. 2015. - P. 505878.

160. The Significant Role of Nutraceutical Compounds in Ulcerative Colitis Treatment / A.C. De Maio, G. Basile, D. Iacopetta et al. // Current Medicinal Chemistry. - 2022. - № 24 (29). - P. 4216-4234.

161. Thrombosis in inflammatory bowel disease: are we tailoring prophylaxis to those most at risk? / R.V. Bryant, V. Jairath, N. Curry, S.P. Travis // Crohns Colitis. -2014. - № 2 (8). - P. 166-167.

162. T-lymphocyte-derived enkephalins reduce Th1/Th17 colitis and associated pain in mice / L. Basso, L. Gamier, A. Bessac et al. // Journal of Gastroenterology. -2018. - № 2 (53). - P. 215-226.

163. Total glucosides of paeony ameliorates TNBS-induced colitis by modulating differentiation of Th17/Treg cells and the secretion of cytokines / H. Lin, W. Zhang, X. Jiang et al. // Molecular Medicine Reports. - 2017. - № 6 (16). - P. 82658276.

164. Triantafillidis, J.K. Enteral Nutrition Supplemented with Transforming Growth Factor-^, Colostrum, Probiotics, and Other Nutritional Compounds in the Treatment of Patients with Inflammatory Bowel Disease / J.K. Triantafillidis, M. Tzouvala, E. Triantafyllidi // Nutrients. - 2020. - № 4 (12). - P. 1048.

165. Tsieliskidou, G. Thrombosis and inflammatory bowel disease - the role of genetic risk factors / G. Tsieliskidou, I.E. Kontroubakis // World Journal of Gastroenterology. - 2008. - № 14 (28). - P. 4440-4444.

166. Ustekinumab treatment in ulcerative colitis: Real-world data from the Swedish inflammatory bowel disease quality register / J. Thunberg, O. Bjorkqvist, C.R.H. Hedin et al. // United European Gastroenterology Journal. - 2022. - № 7 (10). -P. 631-639.

167. Vascular Endothelial Dysfunction in Inflammatory Bowel Diseases: Pharmacological and Nonpharmacological Targets / A.G. Gravina, M. Dallio, M. Masarone et al. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2018. - Vol. 2018. - P. 2568569.

168. Wan, P. Advances in treatment of ulcerative colitis with herbs: From bench to bedside / P. Wan, H. Chen, Y. Guo // World Journal of Gastroenterology. - 2014. -№ 39 (20). - P. 14099-14104.

169. YAP Aggravates Inflammatory Bowel Disease by Regulating M1/M2 Macrophage Polarization and Gut Microbial Homeostasis / X. Zhou, W. Li, S. Wang et al. // Cell Reports. - 2019. - № 4 (27). - P. 1176-1189.