Фармакологическая регуляция функционального состояния макрофагов при иммунном ответе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор биологических наук Данилец, Марина Григорьевна

• Данилец, Марина Григорьевна
• доктор биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор биологических наук Данилец, Марина Григорьевна

СОДЕРЖАНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Гетерогенность популяции макрофагальных клеток.

1.2. Происхождение и дифференцировка макрофагов.

1.3. Макрофаги и иннатный иммунитет.

1.3.1. Фагоцитарная функция.

1.3.2. Паттерн-распознающие структуры макрофагов (Toll-like рецепторы и NOD рецепторы).

1.3.3. Секреторная активность макрофагов.

1.4. Макрофаги и адаптивный иммунитет.

1.4.1. Антигенпрезентирующая функция.

1.4.2. Классическая активация макрофагов.

1.4.3. Альтернативная активация макрофагов.

1.5. Макрофаги и гемопоэз.

1.6. Сигнальные пути активации макрофага.

1.7. Регуляция активности макрофага иммунотропными веществами.

1.7.1. Иммуномодуляторы: классификация и характеристика.

1.7.2. Иммуномодуляторы и макрофаги.

1.8. Иммуномодулирующие свойства полисахаридов.

1.8.1. Полисахариды микробного и микотического происхождения.

1.8.2. Полисахариды растительного происхождения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая регуляция функционального состояния макрофагов при иммунном ответе»

Актуальность проблемы. Макрофаги фенотипически и функционально гетерогенны и могут проявлять противоположную по своей сути активность, например, развивать и поддерживать воспаление либо купировать его, индуцировать иммунный ответ либо поддерживать толерантность, разрушать ткани либо участвовать в их репарации и построении межклеточного матрикса [Stout R.D., Suttles J., 2004.]. Свойства макрофагов являются результатом воздействия многих факторов, включая цитокины, хемокины, адренергические и холинергические агонисты, гормоны, иммуноглобулины, жирные кислоты. Как элемент врождённого иммунитета, макрофаги обеспечивают первую линию защиты от микроорганизмов, аллергенов, трансформированных клеток, вырабатывая микробицидные факторы, привлекая других участников неспецифической резистентности, регулируя сосудистый тонус в месте воспаления, а также фагоцитируя и уничтожая инфекционные агенты.

Макрофаги являются также одним из звеньев, связывающих врождённый и приобретенный иммунитет благодаря способности презентировать иммунокомпетентным клеткам чужеродные антигены, выделять хемокины, привлекающие лимфоциты к очагу воспаления, а также вырабатывать цитокины, способствующие протеканию иммунологических реакций. От поведения антигенпрезентирующей клетки (прежде всего, макрофага и дендритной клетки) в первую фазу иммунного воспаления зависит качество развивающегося иммунного ответа: продуцируя IL-12 или IL-10, они способствуют развитию ТЫ или Th2 тип иммунного ответа [Alzona М. et al, 1995; Тотолян A.A., Фрейдлин И.С., 2000; Mosser D.M., 2003; Gutcher I., Becher В., 2007].

В свою очередь, цитокины поляризованных Т-хелперов индуцируют активацию макрофагов, причем качественно различно. Большинство функций макрофагов, которые традиционно ассоциировались с их активацией (фагоцитоз микроорганизмов, микробицидная активность, индукция воспаления, противоопухолевая активность), стимулируются цитокинами Thl, прежде всего, - IFN-y. Такую активацию макрофагов стали называть классической [Gordon S., 2003; Mantovani A., et al., 2004, 2005]. Цитокины Th2 (IL-4, IL-10), в свою очередь, не просто подавляют классическую активацию, но вызывают появление у макрофагов качественно иных свойств. Эти макрофаги способствуют образованию межклеточного матрикса, репарации и ремоделированию тканей, подавляют воспаление, стимулируют сосудообразование, фагоцитируют апоптотические клетки [Martinez F.O., 2008]. Такую активацию макрофагов стали обозначать термином «альтернативная активация» [Gordon S., 2003; Mantovani A., et al., 2004, 2005].

Для классически активированных макрофагов (Ml) характерна продукция воспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-2, фактора некроза опухоли альфа (TNF-a), стимуляция циклооксигеназы (СОХ) и индуцибельной NO-синтазы (iNOS). Для альтернативно активированных макрофагов (М2) характерна продукция противовоспалительных цитокинов IL-10 и TGF-ß, антагониста рецептора IL-1 (IL-lRa), экспрессия печеночной аргиназы [Mantovani A., et al., 2004,2005].

У активированных макрофагов резко повышается потребление L-аргинина: Ml с помощью iNOS преобразуют его в оксид азота и цитруллин; М2 с помощью аргиназы - в мочевину и орнитин [Munder М., 1998]. Макрофаг утилизирует L-аргинин преимущественно по одному из путей -либо через NO-синтазу, либо через аргиназу, что позволило рассматривать метаболизм аргинина как показатель типа активации макрофага [Munder М. et al., 1998; Kreider Т. et al., 2007].

Хотя и Ml, и М2 клетки способны к фагоцитозу, но это их свойство качественно различается. Известно, что активаторы Ml (IFN-y и TNF-a) увеличивают экспрессию CR3 и чрезвычайно мощно усиливают способность макрофагов к FcyR-опосредованному фагоцитозу и внутриклеточному киллингу патогенов [Erbe D.V. et al., 1990; Corradin S.B. et al., 1991; Drevets D.A. et al., 1996; Trinchieri G., Gerosa F., 1996.; Ahmed J.S., 2002; Berclaz P.-Y. et al., 2002]. Фагоцитоз апоптотических клеток является признаком альтернативной активации (М2) [Rathmell J.C., Thompson C.B. , 1999; Savill J. et al., 2002].

Макрофаги представляют собой важный регуляторный элемент .гемопоэза [Дыгай A.M., Жданов В., Удут Е.В., 2009; Дыгай A.M., Жданов В., 2010]. Известно, что при иммунном ответе функционирование кроветворной ткани меняется (Thl сопровождается выходом в кровеносное русло нейтрофильных гранулоцитов, а клиническим признаком Th2 ответа является повышенное содержание эозинофильных гранулоцитов). Известно, что сиалоадгезин (CD 169) — иммуноглобулиноподобный рецептор семейства Siglec - экспрессируется на резидентных макрофагах костного мозга и лимфоидных органов [Crocker P.R., Gordon S., 1989], опосредует адгезию Ти В-лимфоцитов с макрофагами лимфоидной ткани [Van den Berg Т.К. et al., 1992], участвует в иммунном воспалении [Hartnell A. et al., 2001; Kumamoto Y. et al., 2004; Ikezumi Y. et al., 2005]. При Thl-зависимых состояниях экспрессия сиалоадгезина повышается [Hartnell A. et al., 2001; Kumamoto Y. et al., 2004]. Рецептор к эритробластам (CD163) - член семейства скавенджер рецепторов — может связываться с бактериями и индуцировать локальное воспаление [Babs О. et al., 2009]. Воспалительные стимулы (ЛПС, IFN-y и TNF-a) подавляют экспрессию CD 163, а противовоспалительные (IL-6, IL-10 и дексаметазон), напротив, резко ее повышают [Buechler С. et al., 2000].

В отличие от лимфоцитов, которые, единожды поляризовавшись, не меняют свою ориентацию, макрофаги способны изменять свой поляризационный профиль [Gratchev A. et al., 2006]. Именно благодаря этой пластичности они представляют собой перспективную фармакологическую мишень для регуляции баланса Thl/Th2. Однако в настоящее время не существует иммуномодуляторов, разрешённых к медицинскому применению, обладающих способностью изменять баланс Thl/Th2 клеток в желаемом направлении [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000а], что объясняет востребованность поиска препаратов с доказанной селективной способностью к регуляции этого баланса.

В нашей работе в качестве регуляторов функционального состояния были выбраны водорастворимые полисахариды высших растений (аир болотный, берёза повислая, девясил высокий, календула лекарственная, клевер луговой, полынь горькая, мать-и-мачеха обыкновенная), альгинат кальция (кальциевая соль альгиновых кислот, полученная из бурых водорослей) и D-глюкуроновая кислота. В качестве препаратов сравнения были взяты фармакопейные препараты ликопид, галавит и глутоксим, главной фармакологической мишенью которых является макрофаг. Так, ликопид изменяет функциональное состояние макрофага, взаимодействуя с паттерн-распознающими структурами клетки [Иванов В.Т. и др., 1996; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1996, 2003], а галавит и глутоксим изменяют функционально-метаболическую активность макрофагов [Хаитов P.M., Пинегин Б .В., 2003; Мрикаев Б.М., 2005; Мирошник O.A., Редькин Ю.В., 2006].

Действие выбранных нами веществ на макрофаги и иммунный ответ ранее не изучалось. В литературе имеются косвенные данные, позволяющие предполагать наличие у них способности изменять функциональное состояние макрофага и проявлять иммуномодулирующие свойства. Так, известно, что:

- растительные полисахариды могут взаимодействовать со многими рецепторами макрофагов, вызывая при этом развитие воспалительных или противовоспалительных свойств и, как следствие, способствовать протеканию Thl и Th2 типа иммунного ответа [Schepetkin I.A., Quinn М.Т. 2006];

- соли альгиновой кислоты проявляют противоопухолевую активность, в основе которой лежит стимуляция цитотоксических свойств макрофагальных клеток [Otterlei М. et al., 1991; Fujihara М. et al; 1993]; структуры с высоким содержанием D-глюкуроновой кислоты участвуют в регуляции клеточной адгезии, продукции различных цитокинов, хемокинов и экспрессии их рецепторов [Camenisch T.D., McDonald J.A., 2000], а также функций дендритных клеток [Termeer С.С. et al., 2000].

Учитывая изложенные выше факты, представляется актуальным исследовать специфические характеристики макрофагов при Thl/Th2 иммунном ответе и выявить показатели, которые наиболее адекватно свидетельствовали бы о функциональном состоянии макрофага; опираясь на полученные данные, изучить влияние полисахаридов различной природы на макрофаги и иммунный ответ.

Цель работы: изучить регуляцию функционального состояния макрофагов при Thl/Th2 экспериментальном иммунном ответе водорастворимыми растительными полисахаридами и обосновать их применение для модуляции иммунного ответа.

Задачи:

1. Разработать модели для изучения функционального состояния макрофагов при экспериментальном Thl и ТЪ2-зависимом иммунном ответе для отбора веществ, обладающих иммуномодулирующими свойствами.

2. Изучить влияние водорастворимых растительных полисахаридов, альгината кальция и D-глюкуроновой кислоты на продукцию оксида азота перитонеальными макрофагами интактных животных и исследовать роль сигнальных молекул р38, МЕК1/2 и PI3K в их NO-стимулирующем действии.

3. Оценить действие водорастворимых растительных полисахаридов, альгината кальция и D-глюкуроновой кислоты на метаболизм аргинина перитонеальных макрофагов, стимулированных и не стимулированных липополисахаридом Е. coli.

4. Изучить влияние фракций полисахаридов на баланс продукции NO/аргиназы макрофагами, а также роль внутриклеточных сигнальных молекул в активации продукции оксида азота.

5. Изучить влияние водорастворимых растительных полисахаридов, альгината кальция и D-глюкуроновой кислоты на продукцию про- и противовоспалительных цитокинов in vitro.

6. Исследовать влияние in vivo водорастворимых растительных полисахаридов, альгината кальция и D-глюкуроновой кислоты на Thl и ТЬ2-зависимые гуморальные и клеточные реакции.

Научная новизна. Разработаны модели для изучения функционального состояния макрофагов при Thl/Th2 экспериментальном иммунном ответе in vitro, позволяющие по способу метаболизма аргинина быстро и эффективно проводить скрининг веществ, обладающих иммуномодулирующими свойствами. Впервые в динамике иммунного ответа выявлено, что при Независимом иммунном ответе активность аргиназы повышается, а продукция оксида азота не изменяется; в динамике Thl-зависимого иммунного ответа баланс NO/аргиназа постепенно изменяется в сторону аргиназы. Впервые показано, что независимо от типа иммунного ответа фагоцитарная активность перитонеальных макрофагов значительно увеличивается. Экспрессия костномозговыми макрофагами сиалоадгезина (CD169) снижается, а экспрессия рецептора к эритробластам (CD163) не меняется при Thl и значительно понижается при Th2 типе иммунного ответа.

Исследовано влияние in vitro водорастворимых полисахаридов (выделенных из фармакопейного растительного сырья аира, клевера, мать-и-мачехи, полыни, календулы, берёзы, девясила), а также D-глюкуроновой кислоты и альгината кальция на продукцию оксида азота перитонеальными макрофагами. Показано, что некоторые из исследованных веществ по своему активирующему действию не уступают липополисахариду Е. coli, но при этом механизм их N0-стимулирующей активности отличается от действия липополисахарида Е. coli и полностью зависим от сигнальной молекулы фосфотидилинозитол-3-киназы (PI3K), частично от MAP киназ р38 и МЕК1/2.

Впервые показано, что исследуемые водорастворимые растительные полисахариды (за исключением полисахаридов березы), D-глюкуроновая кислота и альгинат кальция in vitro сдвигают баланс NO/аргиназы интактных перитонеальных макрофагов в сторону оксида азота. На макрофаги, стимулированные липополисахаридом Е. coli, исследуемые вещества могут действовать как синергисты, так и антагонисты.

У полисахаридов аира, девясила, календулы, клевера и мать-и-мачехи обнаружена уникальная способность увеличивать секрецию провоспалительного цитокина IL-12 перитонеальными макрофагами мыши, но при этом не влиять на выработку противовоспалительного IL-10. Все тестируемые вещества усиливают выработку TNF-a и ингибируют продукцию IL-10 мононуклеарами человека.

Обнаружено, что фракции полисахаридов берёзы и клевера сдвигают баланс NO/аргиназы интактных перитонеальных макрофагов в сторону продукции оксида азота, установлена роль сигнальных молекул р38, фосфотидилинозитол-3-киназы, МЕК1/2, транскрипционного фактора NF-kB и цАМФ в активации NO-синтазы исследуемыми фракциями.

Впервые проведено комплексное исследование иммуномодулирующих свойств водорастворимых растительных полисахаридов, D-глюкуроновой кислоты и альгината кальция на моделях Thl и Th2 иммунного ответа. Установлено, что курсовое введение исследуемых веществ стимулирует Thl тип иммунного ответа, кроме того, большинство тестируемых веществ проявляют противоаллергическое действие, подавляя анафилаксию и продукцию аллерген-специфических иммуноглобулинов.

Практическое значение работы. В работе изучены иммунофармакологические свойства растительных полисахаридов, их способность изменять функциональное состояние макрофагов в сторону усиления провоспалительных свойств и регулировать иммунный ответ Thl и

Th.2 типов. Получены данные о фармакодинамике новых веществ как на уровне системных реакций организма (иммунный ответ), так и на клеточном (макрофаги) и пострецепторном (NF-кВ, цАМФ, р38, PI3K и МЕК1/2) уровне, что может служить основой для дальнейшей разработки этих веществ и получения новых фармакологических иммуномодуляторов, стимулирующих ТЫ -зависимые реакции, а также средств для профилактики и лечения аллергических (иммуноглобулин-Е-зависимых) заболеваний. На основании результатов работы получено 8 патентов на изобретение.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При протекании иммунного ответа Thl или Th2 типа in vivo активация макрофагов имеет черты как классической, так и альтернативной активации (смешанная активация). В динамике Thl-зависимого иммунного г ответа стимуляция индуцибельной NO-синтазы снижается и выявляется активация аргиназы; при ТЬ2-зависимом иммунном ответе активность аргиназы повышается, а продукция оксида азота не изменяется.

2. Водорастворимые растительные полисахариды, D-глюкуроновая кислота и альгинат кальция изменяют функциональное состояние макрофагов. Характерным свойством этих веществ является способность активировать макрофаги in vitro классически, стимулируя преобладание провоспалительных черт: усиление синтеза оксида азота и провоспалительных цитокинов IL-12 и TNF-a.

3. Водорастворимые растительные полисахариды, D-глюкуроновая кислота и альгинат кальция обладают иммуномодулирующими свойствами, стимулируют Thl и подавляют Th2 тип иммунного ответа, а именно, способствуют усилению реакции ГЗТ и повышению числа антителообразующих клеток, при этом снижают содержание иммуноглобулинов Е и G1 в сыворотке крови и тяжесть протекания анафилактического шока.

Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на Республиканской научно-практической конференции «Создание новых лекарственных препаратов» (Томск, 2007), научной конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2007), на научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири» (Томск, 2008), на X международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009); на «IV Съезде физиологов Урала» (Екатеринбург, сентябрь 2009).

Публикация результатов исследования. По теме диссертационной работы опубликовано 17 научных статей (в том числе 1 в зарубежном издании), из них 13 в изданиях, рекомендуемых перечнем ВАК; получено 8 патентов на изобретение.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 281 странице машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, выводов и списка литературы. Работа проиллюстрирована 2 рисунками и 52 таблицами. Библиографический указатель включает 485 источников, в том числе 155 отечественных и 330 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Данилец, Марина Григорьевна

выводы

1. Разработаны модели для изучения фармакологической регуляции функционального состояния макрофагов при разных типах иммунного ответа. Показано, что в динамике Thl типа иммунного ответа метаболизм аргинина в перитонеальных макрофагах мышей характеризуется первоначальным усилением продукции оксида азота и снижением активности аргиназы, сменяющимся одновременным увеличением этих показателей, после чего продукция оксида азота устанавливается на уровне интактного контроля, а активность аргиназы остается повышенной. При Th2-зависимом иммунном ответе наблюдается усиление активности аргиназы перитонеальных макрофагов, при этом уровень продукции оксида азота не изменяется. Фагоцитарная активность перитонеальных макрофагов мышей при Thl и Th2 типах иммунного ответа значительно увеличивается.

2. Водорастворимые растительные полисахариды (за исключением полисахаридов берёзы), D-глюкуроновая кислота и альгинат кальция стимулируют продукцию оксида азота перитонеальными макрофагами интактных животных.

3. N0-стимулирующая активность водорастворимых полисахаридов девясила, календулы, клевера полностью зависит от сигнальных молекул PI3K и киназы р38, частично от МАРК 1/2. Активационный каскад, индуцируемый липополисахаридом Е. coli, лишь частично зависит от киназы р38, что свидетельствует о различном механизме действия данных растительных полисахаридов и липополисахарида Е. coli.

4. Водорастворимые полисахариды (за исключением полисахаридов берёзы), D-глюкуроновая кислота и альгинат кальция сдвигают баланс NO/аргиназы интактных перитонеальных макрофагов в сторону продукции оксида азота. При этом полисахариды аира, клевера, мать-и-мачехи и полыни ингибируют активность аргиназы, альгинат кальция не влияет, • а полисахариды берёзы и D-глюкуроновая кислота стимулируют активность фермента. Полисахариды девясила и календулы в зависимости от длительности воздействия оказывают разнонаправленное действие.

5. Полисахариды календулы и клевера ингибируют стимулированную липополисахаридом Е. coli выработку NO перитонеальными макрофагами. Полисахариды аира, берёзы, мать-и-мачехи, полыни и альгинат кальция не влияют, а полисахариды девясила и D-глюкуроновая кислота повышают продукцию оксида азота.

Стимулированную липополисахаридом Е. coli активность аргиназы перитонеальных макрофагов подавляют полисахариды берёзы, клевера и мать-и-мачехи, не влияют на показатель полисахариды девясила, альгинат кальция и D-глюкуроновая кислота. Полисахариды полыни, аира и календулы действуют на активность аргиназы разнонаправлено, в зависимости от длительности культивирования.

6. Полисахариды аира, девясила, календулы, клевера и мать-и-мачехи значительно увеличивают, а полисахариды берёзы, полыни, альгинат кальция и D-глюкуроновая кислота не влияют на секрецию IL-12 перитонеальными макрофагами мышей. Исследуемые вещества не оказывают влияния на продукцию IL-10 макрофагами мышей, а альгинат кальция ее подавляет. Все исследуемые полисахариды, альгинат кальция и D-глюкуроновая кислота усиливают стимулированную липополисахаридом Е. coli продукцию TNF-a мононуклеарами человека и снижают стимулированную липополисахаридом выработку IL-10.

7. Фракции полисахаридов берёзы в отличие от действия суммарного комплекса полисахаридов обладают способностью дозозависимо стимулировать продукцию оксида азота перитонеальными макрофагами мышей. Фракции полисахаридов клевера сохраняют NO-стимулирующее действие. Изучаемые фракции не влияют на активность аргиназы перитонеальных макрофагов.

NO-стимулирующая активность фракций водорастворимых полисахаридов берёзы и клевера зависит от цАМФ, сигнальных молекул р38, фосфотидилинозитол-3-киназы и транскрипционного фактора NF-кВ; при этом МЕК1/2 не принимает участия в активации NO-синтазы.

8. Курсовое введение животным водорастворимых полисахаридов (за исключением полисахаридов календулы), D-глюкуроновой кислоты и альгината кальция на модели ТЫ -зависимого иммунного ответа, вызванного иммунизацией эритроцитами барана, способствует усилению реакции ГЗТ. Курсовое применение водорастворимых полисахаридов (за исключением полисахаридов девясила), альгината кальция и D-глюкуроновой кислоты повышает число антителообразующих клеток. У животных, получавших курс полисахаридов берёзы, девясила, мать-и-мачехи, D-глюкуроновой кислоты и альгината, усиливается синтез антител, вырабатываемых В-лимфоцитами.

9. На модели ТЬ2-зависимого типа иммунного ответа, вызванного введением овальбумина, курсовое введение полисахаридов аира, календулы, клевера, мать-и-мачехи, полыни, D-глюкуроновой кислоты и альгината кальция приводит к снижению смертности животных в результате анафилактического шока, индуцированного овальбумином, а полисахариды березы увеличивают величину летальности.

10. Уровень IgE в сыворотке крови иммунизированных овальбумином мышей снижается при введении водорастворимых растительных полисахаридов аира, девясила, календулы, клевера, мать-и-мачехи, полыни и не меняется после курсового введения альгината кальция и полисахаридов берёзы. Курсовое введение растительных полисахаридов (кроме полисахаридов березы) приводит к уменьшению содержания IgGl ' в сыворотке крови иммунизированных овальбумином животных.

11. Курсовое введение полисахаридов аира, календулы и альгината кальция на фоне иммунизации овальбумином способствует стабилизации мембран тучных клеток. Введение полисахаридов берёзы оказывает выраженное гистаминлибераторное действие, усиливая экспериментальный Независимый иммунный ответ.

12. Водорастворимые полисахариды аира способствуют повышению интенсивности адоптивной Thl-зависимой и подавлению адоптивной Th2-зависимой реакции локального воспаления.

13. Водорастворимые растительные полисахариды (кроме полисахаридов берёзы), D-глюкуроновая кислота, альгинат кальция классически активируют макрофаги in vitro; при введении in vivo способствуют поддержанию Thl и подавляют Th2 иммунный ответ.

235

Заключение

Макрофаги входят в систему мононуклеарных фагоцитов, происходят из общей полипотентной стволовой клетки, после ряда преобразований, происходящих в костном мозге, в виде моноцита выходит в периферическую кровь.

Многочисленные экспериментальные исследования и клинические наблюдения не оставляют сомнений в важной роли макрофагальных клеток в регуляции гемопоэза. Свою функцию регулятора гемопоэза макрофаги осуществляют как через тесный контакт с созревающими клетками в гемопоэтическом островке костного мозга, так и через цитокины, способность секретировать которые резко увеличивается при воздействии бактериальных продуктов, цитокинов Т-лимфоцитов и других факторов.

Сиалоадгезин (CD169) - один из основных рецепторов макрофага, связывающий его с созревающими миелоидными клетками, обнаруживается в местах контакта стромального макрофага и развивающегося гранулоцита, а также макрофага и эритробласта. Экспрессируется также на резидентных макрофагах лимфоидных органов (маргинальная зона селезёнки), что позволяет предполагать его участие в выполнении специализированных функций иннатного и адаптивного иммунитета. Сиалоадгезин может опосредовать адгезию Т- и В-лимфоцитов с макрофагом, важен при воспалении (например, его экспрессия резко повышена при ревматоидном артрите, при кожной ГЗТ у мышей, при мезангиальном пролиферативнбм нефрите у крыс и пролиферативном гломерулонефрите у человека).

Рецептор к эритробластам (CD 163) - ещё один рецептор, который обеспечивает связывание макрофага и эритроидных клеток. Относится к семейству скавенджер рецепторов, высоко экспрессируется в местах контакта макрофагальных клеток с незрелыми эритроидными в костном мозге и в местах экстрамедуллярного кроветворения. Его экспрессия резко снижена у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями с подавленным эритропоэзом. Воспалительные стимулы (ЛПС, IFN-y и TNF-a) подавляют его экспрессию, IL-6 и IL-10 резко повышают, иммуносупрессанты (кортизол и циклоспорин) не влияют, а дексаметазон ее значительно стимулирует. Предполагается, что этот рецептор является сенсором иннатного иммунного ответа и индуктором локального воспаления.

Одной из важных функций макрофагов является их участие в обеспечении неспецифической резистентности организма (врождённого или иннатного иммунитета). Пусковым событием иннатного иммунитета является фагоцитоз, обеспечивающий удаление микробных патогенов, апоптозных и некротизированных частиц. Различают опсонин-зависимый и опсонин-независимый фагоцитоз. Паттерн-распознающие рецепторы (PRRs) макрофагов представлены растворимыми внеклеточными рецепторами, подобными комплементу, связанными с мембраной — TLR и внутриклеточными рецепторами группы NOD. Семейство TLR состоит из 13 членов (у человека пока описано только 12), распознают, например, пептидогликаны грампозитивных бактерий, липополисахариды грамнегативных бактерий, двуцепочечную вирусную РНК, липопептиды, бактериальный флагеллин, а также участвуют в распознавании ряда различных по строению компонентов поврежденной ткани. Физиологическая роль TLR не ограничивается распознаванием патогенов, их элиминацией, участием в развитии антигенспецифического ответа и поддержании гомеостаза тканей. NOD рецепторы (NOD-like рецепторов — NLRs) включают в себя активирующий фактор апоптотической протеазы 1, NOD-LRR и белки млекопитающих. К настоящему времени описано около 20 членов семейства

NLR, которых объединяет схожесть структуры. NOD рецепторы распознают бактериальные пептидогликаны, которые являются основным компонентом бактериальной стенки грампозитивных микроорганизмов, а также олигопептиды грамнегативных бактерий.

Известно, что макрофаги способны продуцировать и секретировать более 100 различных молекул, большая часть из них являются индуцибельными. Важнейшими продуктами секреции макрофагов являются цитокины, которые по своим физиологическим свойствам разделяются на провоспалительные (IL-1, IL-6, TNF-a, IL-8, IL-12) и противовоспалительные (IL-10, TGF-ß, IL-lra). Макрофаги используют фагоцитоз и для выполнения другой своей миссии - инициации адаптивного иммунного ответа, обеспечивая иммунокомпетентные клетки информацией об антигенах. В определении качества иммунного ответа антигенпрезентирующие клетки (макрофаги и дендритные клетки) играют чрезвычайно важную роль. Кроме презентации антигена они создают цитокиновое микроокружение, которое является критическим для определения типа иммунного ответа. Баланс продукции IL-12 и IL-10 макрофагальными клетками в сторону IL-12 предопределяет Thl тип иммунного ответа, а в сторону IL-10 - Th2 тип. ILIO, цитокин с противовоспалительными свойствами, подавляет секрецию IL-12, чем опосредованно сдвигает дифференцировку лимфоцитов в ТЬ2.

В свою очередь, поляризованные Т-хелперы активируют макрофаги, превращая их в М1 (классическая активация) или М2 (альтернативная активация) клетки. Поляризованные макрофаги различаются по экспрессируемым рецепторам, продукции цитокинов, эффекторным функциям и репертуару хемокинов. М1 обладают провоспалительными свойствами, вырабатывают цитокины TNF-a, IL-12, IL-lß, IL-6, способствуют развитию и поддержанию Thl типа иммунного ответа. М2 секретируют противовоспалительные медиаторы (такие как IL-10 и агонист рецептора к IL-1), способствуют протеканию Th2 типа иммунного ответа, ранозаживлению, васкуляризации поврежденной ткани.

Известно, что главной отличительной чертой активированных тем или иным путем макрофагов является состояние метаболизма аргинина: у М1 макрофагов он утилизируется через индуцибельную Ж)-синтазу с образованием оксида азота, в то время как у М2 клеток — через аргиназу с образованием полиаминов и орнитина.

Сегодня уже накоплен немалый экспериментальный материал о внутриклеточных сигнальных путях, задействованных в активации антигенпрезентирующих клеток. Ключевыми фигурами классической активации являются два транскрипционных фактора: БТАТ! и МР-кВ. ШГЧ-у, ЛПС, а также, например, двуспиральная РНК, полисахаридные молекулы — индукторы М1 - приводит к активации №-кВ, который и обеспечивает транскрипцию молекул, характерных для классической активации (1Ь-1,1Ь-6, 1Ь-12, ТЫЕ-а, СОХ и 1>Ю-синтаза). В отличие от активации ШЫ-у, РАМР через ТЬЯ вызывают, смешанную активацию с превалированием классических или альтернативных свойств, чаще всё же классических. Индукторы альтернативной активации - 1Ь-4 и 1Ь-13 - активируют транскрипционный фактор 8ТАТ6. При активации макрофага могут активироваться МАР-киназы (ЕЯК1/2 (или ЕКК - р44/р42 МАРК), р38, ЖК (БАРК) и ЕИК5), которые передают сигнал дальше, приводя к синтезу веществ, регулирующих широкий круг процессов, включая пролиферацию, дифференцировку, адаптацию, апоптоз. МАР-киназы могут выступать в роли передатчиков как воспалительных, так и противовоспалительных сигналов. При активации ТЬК активируется также Р13-киназа (фосфотидилинозитол-3-киназа), что, как правило, приводит к увеличению пролиферации, подавлению апоптоза, увеличению транспорта глюкозы. В литературе имеется достаточно информации как о воспалительных, так и противовоспалительных свойствах Р13К. Имеются данные об участии цАМФ в проведении как воспалительных, так и противовоспалительных сигналов. Этот фактор активируется через рецепторы, ассоциированные с в-белком. Индуцированный при воспалении и проводящий противовоспалительные сигналы, дАМФ способствует затуханию воспаления, т.е. является молекулой отрицательной обратной связи.

Управление функциональным состоянием макрофагов и, как следствие, иммунным ответом, при помощи фармакологических субстанций позволит реализовать этиотропный подход в терапии патологий иммунной системы. Однако в настоящее время не существует иммуномодуляторов, разрешённых к медицинскому применению, с доказанной селективной способностью изменять баланс ТИ1/ТЬ2 клеток в желаемом направлении.

В настоящее время выделяют 7 основных групп лекарственных препаратов с иммуномодулирующими свойствами: микробные, тимические, костномозговые, цитокины, нуклеиновые кислоты, растительные, синтетические. Не все эти препараты способны влиять на функциональное состояние макрофага. Рассмотрим те группы, которые активны в отношении макрофагов. Препараты микробного происхождения первого поколения были вакцина ВСв, пирогенал и продигиозан; второе поколение представлено лизатами (бронхомунал, бронховаксом, ИРС-19, имудон) и рибосомами (рибомунил) бактерий. На основании фрагмента пептидогликана клеточной стенки микобактерии - мурамилдипептида - разработан целый клон препаратов (мурабутид, ромуртид, иттТЪег, ликопид и др.). Глюкозамилмурамилдипептид, являющийся общим повторяющимся фрагментом пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий, лёг в основу микробного препарата третьего поколения - ликопида. Его главная мишень - клетки врождённого иммунитета, экспрессирующие рецептор N00-2, действуя через который препарат усиливает экспрессию НЬА-БК-антигенов, повышает их микробицидную активность, стимулирует синтез ТОТ-а, 1Ь-6, 11,-12 и 1Ь-1. Созданы также препараты, содержащие комплекс патоген-ассоциированных молекулярных паттернов условно-патогенных микроорганизмов (например, Иммуновак ВП-4).

Препараты тимического (тактивин, а1-тимозин, тимопоэтин, тимопентин и имунофан) и костномозгового происхождения (миелопид) не влияют непосредственно на макрофаги, но способны опосредованно (через активацию Т-лимфоцитов) повышать их фагоцитарную активность. Группа препаратов, созданных на основе цитокинов (лейкинферон, суперлимф, беталейкин, ронколейкин, молграмостин) и нуклеиновых кислот (дезоксинуклеозиды, дезоксинуклеотиды и экстракты ДНК) стимулирует функциональную активность практически всех клеток иммунной системы (нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, Т-хелперов и Т-киллеров).

Большинство из применяемых иммуномодуляторов растительного происхождения представляют собой отдельные группы биологически активных веществ (флавоноиды, фенолкарбоновые кислоты, дубильные вещества, производные госсипола и т.д.) и способны стимулировать биохимические процессы «респираторного взрыва», выработку макрофагами in vitro IL-1(3, TNF-a, IL-6 и усиливать антителозависимую цитотоксичность мононуклеаров периферической крови человека. Данная группа представлена препаратами, полученными из эхинацеи пурпурной Echinacea purpurea L. и расторопши пятнистой Silybum marianum L.

Синтетические иммуномодуляторы представлены целым рядом известных лекарственных средств, относящихся к различным фармакологическим группам (например, левамизол (декарис), дибазол, диуцифон, некоторые антибиотики последнего поколения - ровомицин, рулид и др.) стимулируют фагоцитоз и индуцируют синтез некоторых цитокинов. Галавит и глутоксим напрямую воздействуют на функционально-метаболическую активность макрофагов. Полиоксидоний связывается в большей степени с моноцитами и нейтрофилами (поглощение путём эндоцитоза) и в меньшей - с лимфоцитами, повышает уровень продукции внутриклеточной перекиси водорода, активирует бактерицидную функцию, стимулирует систему комплемента. К этой группе также относятся индукторы интерферона, такие как арбидол и циклоферон. Способность влиять на функциональное состояние макрофагов обнаруживается также у витаминов Е и С. Они влияют также на молекулярный, клеточный и медиаторный механизмы регуляции иммунной системы.

Наиболее хорошо изучены иммуномодулирующие свойства полисахаридов микроорганизмов и грибов. Показано, что они влияют в первую очередь на антигенпрезентирующие клетки (моноциты и макрофаги), а также на Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы, натуральные киллеры. Наиболее хорошо охарактеризованы следующие химические группы полисахаридов: амфотерные полисахариды капсулярного полисахаридного комплекса микроорганизмов (например, полисахарид А), (3-(1-3)-глюканы (например, выделенный из пекарских дрожжей), связанные с протеинами полисахариды (ПС К и ПС Р), маннаны, гиалуроновая кислота. Основной недостаток полисахаридов микотического и микробного происхождения - высокая токсичность.

Показано, что полисахариды растительного происхождения обладают противовоспалительными, антибактериальными, антигипогликемическими и противоопухолевыми свойствами, способностью изменять продукцию различных цитокинов, экспрессию молекул адгезии. Имеются сообщения о том, что водорастворимые полисахариды, выделенные из солодки уральской Glycyrrhiza uralensis Fish, дудника гигантского Angelica gigas Nakai, гриба агарика бразильского Agaricus blazei Murill, алтея лекарственного Althea officinalis L, душистой Viola odorata L, мальвы низкой Malva pusilla Smith, донника жёлтого Melilotus officinalis (L.) Desr, сафлора красильного Carthamus tinctorius L, из трёхкрыльника Tripterygium wilfordii, из слоевищ ульвы жесткой Ulva rigida, способны активировать макрофаги мышей. Водорастворимые полисахариды, представленные в данной работе, ранее не исследовались.

Альгинат, выделенный из бурых водорослей рода Lessonia, Laminaria и др, принадлежит к линейным сополимерам P-D-маннуроновой и a-L-гулуроновой кислот с очень вариабельным их соотношением, которое зависит от источника и способа выделения альгинатов. Действие альгината кальция на макрофаги и иммунный ответ изучено мало. Так, показано, что альгинаты обладают противоопухолевой активностью, вероятно, за счёт повышения цитостатической и цитолитической активности макрофагов. Имеются сведения о способности некоторых альгинатов стимулировать in vitro продукцию оксида азота, супероксидрадикала и TNF-a макрофагами мышей, синтез TNF-a, IL-6 и IL-1 моноцитами человека, а у олигомеров альгината обнаружено свойство взаимодействовать с паттерн-распознающими рецепторами TLR2 и TLR4, активировать NF-кВ и стимулировать продукцию TNF-a, Г- и ГМ-КСФ, IL-la, IL-ip, IL-6, IL-9 макрофагами.

D-глюкуроновая кислота является частью гиалуроновых структур . и может входить в состав лигандов к молекулам адгезии, которые, как известно, определяют качество и интенсивность иммунного ответа. Получены данные о непосредственном участии D-глюкуроновой кислоты в связывании с TLR4 при активации клеток микроглии in silico и in vivo, а также в составе гиалуроновых структур в антигенпрезентации. О прямом действии D-глюкуроновой кислоты на макрофаги, а также о наличии у неё иммуномодулирующих свойств в литературе информации нет.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Животные. В экспериментах использовали мышей линий BALB/c(H-2b), C57BL/6J(H-2d), аутбредных мышей (всего 1527) обоего пола в возрасте 8-12 недель, а также аутбредных крыс-самцов (12 голов) в возрасте 4 мес., полученных из отдела экспериментальных биомоделей НИИ фармакологии СО РАМН (1 категории согласно сертификату).

Животные содержались в неполной барьерной системе (воздухообмен составлял 10-12 крат/ч, температура - 22±2°С, влажность - 55±10 %, световой режим - 12:12 ч). Животные размещались в клетках (VELAZ) со стерилизованной мелкой стружкой в качестве подстила, имели постоянный доступ к пище (стерилизованный гранулированный корм) и воде (кипячёная питьевая вода, подкисленная соляной кислотой до рН 4-4,5). Эксперименты проводили в осеннее-зимний период, забивку животных осуществляли в утренние часы методом цервикальной дислокации под эфирным наркозом. Распределение животных по сериям экспериментов представлено в таблице 1.

Исследуемые вещества. В работе использованы водорастворимые полисахариды, выделенные из различных растений (см. ниже), альгинат кальция, полученный из альгината натрия (см. ниже), D-глюкуроновая кислота («Sigma», США). Исследуемые вещества непосредственно перед использованием в экспериментах растворяли в изотоническом растворе хлорида натрия или культутуральной среде. Перед использованием in vitro или in vivo рН раствора D-глюкуроновой кислоты доводили ЗМ раствором NaOH до физиологических показателей (рН 7,6).

Препаратами сравнения выступали ликопид (ЗАО «Пептек», Россия), галавит (ЗАО «ЦСМ «Медикор», Россия) и глутоксим (ЗАО «Фарма ВАМ», Россия). Кроме того, в экспериментах in vitro были также использованы следующие вещества: ЛПС - липополисахарид E.coli (серотип 0111:В4, «Sigma», США), мурамилдипептид (ТЧ-ацетилмурамил-Ь-аланил-Оизоглютамин, «СаИэюсЬет», США), глюконат кальция 10% для инъекций (ООО «Алвилс», Россия) и хлорид кальция 10% для инъекций (ООО «Алвилс», Россия).

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Данилец, Марина Григорьевна, 2011 год

1. Алексеева О.Г., Дуева Л.А. Аллергия к промышленным химическим соединениям. М.: Медицина, 1978. С. 271.

2. Алятин Ю.С. Роль галавита (тамерита) в лечении больных хроническим вирусным гепатитом // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2003. № 5. С. 22.

3. Априкян B.C., Михайлова A.A., Петров Р.В. Повышение под влиянием МП-3 антиген-представляющей функции макрофагов // Иммунология. 2000. Т. 21. №2. С. 21-23.

4. Атауллаханов Р.И., Пичугин A.B., Мельникова Т.М., Хаитов P.M. Повышение иммуногенности антигенов путём конъюгации с иммуномаксом //Иммунология. 2008. Т.29. № 6. С. 334-337.

5. Атауллаханов Р.И., Пичугин A.B., Шишкова Н.М., Мастернак Т.Б. Клеточные механизмы иммуномодулирующего действия препарата иммуномакса // Иммунология. 2005. Т. 26. № 2. С. 111-120.

6. Ахматова Н.К. Иммуномодуляторы микробного происхождения Иммуновак ВП-4 и ГМДП усиливают цитотоксическую активность мононуклеарных лейкоцитов и продукцию цитокинов у мышей '// Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. Т. 67. № 4. С. 77-80.

7. Бакуридзе А.Д., Курцикидзе М.Ш., Писарев В.М., Махарадзе Р.В. Иммуномодуляторы растительного происхождения (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 1993. № 8. С. 43-47.

8. Белевская Р.Г., Михайлова A.A., Луценко Г.В. и др. Влияние МП-3 на функциональную активность макрофагов // Иммунология. 2000. Т. 21 № 2. С. 23-26.

9. Беседнова H.H. Регуляция иммунных процессов пептидами природного происхождения // Антибиотики и химиотерапия. 1999. Т. 44. № 1. С. 31-35.

10. Болотников И.А., Иноземцева Л.И. Структурно-биохимические особенности макрофагов и их роль в иммунитете (Обзор литературы) // Вопросы иммунологии и гематологии: Межвузовский Сб. науч. тр.

11. Петрозаводск, 1990. С. 10-20.

12. Ванин А.Ф, Меньшиков Г.Б, Мордвинцев П.И, Репин B.C. Образование N0 в активированных макрофагах // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991. Т. 109. № 1. С. 588-591.

13. Варюшина Е.А, Котов А.Ю, Симбирцев А.С и др. Изучение механизмов местного иммуностимулирующего действия IL-1(3. Повышение продукции провоспалительных цитокинов в очаге воспаления под влиянием IL-ip // Иммунология. 2000. № 4. С. 25-27.

14. Верещагин Е.И, Уразгалиев К.Ш, Демиденко H .Я. и др. Возможности стимуляции системы мононуклеарных фагоцитов дрожжевыми полисахаридами и их эффекты на резистентность организма // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. 1992. № 1. С. 80-84.

15. Волянский ЮЛ, Колотова Т.Ю, Васильев Н.В. Молекулярнь1е механизмы програмированной клеточной гибели // Успехи современной биологии. 1994. Т. 114. Вып. 6. С. 679-692.

16. Гаврилова Т.В, Гейн С.В, Шилов Ю.И. Влияние миелопептидов на функции фагоцитирующих клеток при экспериментальном проникающем ранении глаза // Аллергология и иммунология. 2002. Т. 3. № 3. С. 406-416.

17. Галавит в эксперименте и клинике / Под ред. М.Т. Абидова. М.,1999. 60 с.

18. Гмурман В.Е. Теория вероятностей и математическая статистика // Учебн. пособие для вузов. Изд. 7-е, стер. М: Высш. шк, 2001. 479 с.

19. Гордиенко С.М. Столетний путь развития теории фагоцитоза. Современные представления о роли фагоцитов в неспецифическом клеточном иммунитете // Терапевтический архив. 1983. Т. 55. № 8. С. 144150.

20. Горностаева Ю.А, Латышева Т.В, Манько К.С. и др. Применение синтетических аналогов эндогенных иммунорегуляторных пептидов в терапии больных хроническим рецидивирующим фурункулёзом // Иммунология. 2006. Т. 27. № 5. С. 307-312.

21. Гурьянова C.B., Козлов И.Г., Мещерякова Е.А. и др. Глюкозаминилмурамилдипептид нормализует баланс Thl/Th2 при атопической бронхиальной астме // Иммунология. 2009. Т. 30. № 5. С. 305308.

22. Данилец М.Г., Вельский Ю.П., Вельская Н.В. и др. Экспрессия аргиназы перитонеальными макрофагами и продукция ими оксида азота при Thl- и ТЬ2-зависимом иммунном ответе. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2007. Приложение 1. С. 97-100.

23. Добротина H.A., Прохорова М.В., Казацкая Ж.А. Влияние полиоксидония и нативных иммуномодуляторов на иммунологические реакции // Иммунология. 2005. Т. 26. № 3. С. 152-156.

24. Долгушин И.И., Андреева Ю.С., Рыжкова А.И. и др. Влияние циклоферона на образование нейтрофильных внеклеточных ловушек in vitro // Иммунология. 2009. № 4. С. 200-202.

25. Дроздова И.Л., Бубенчиков P.A. Состав и противовоспалительная активность полисахаридных комплексов фиалки душистой и мальвы низкой // Химико-фармацевтический журнал. 2005. Т. 39. № 4. С. 29-32.

26. Дыгай A.M., Жданов В.В. гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Фармакологические аспекты // М.: Издательство РАМН, 2010. 138 с-.

27. Дыгай A.M., Жданов В.В., Удут Е.В. Фармакологическая регуляция гемопоэза // М.: Издательство РАМН, 2009. 176 с.

28. Дыгай A.M., Шахов В.П. Роль межклеточных взаимодействий в регуляции гемопоэза // Томск: Изд-во Томского университета, 1989. 224 с.

29. Дьяконова В.А., Бураков В.В., Дамбаева C.B., Пинегин Б.В. Механизм взаимодействия полиоксидония с клетками иммунной системы человека // Аллергология и иммунология. 2004а. Т. 5. № 1. С. 24-25.

30. Дьяконова В.А., Бураков В.В., Шаронов Г.В., Пинегин Б.В. Изучение клеточных и молекулярных механизмов взаимодействия иммуномодулятора полиоксидония с клетками иммунной системы человека // Иммунология. 20046. Т. 25. №З.С. 145-152.

31. Емельяненко И.Н, Душкин В.А. Характеристика общей анафилаксии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1971. №10. С.69-71.

32. Ермак И.М. Взаимодействие бактериальных полисахаридов с белками и полисахаридами. Модификация физиологической активности липополисахаридов // Автореферат дисс. . д-ра хим. наук. Владивосток, 2006. 47 с.

33. Ермоленко Д.К, Исаков В.А. Опыт применения нового иммуно-модулирующего препарата «Галавит» при противорецидивной терапии папилломавирусной инфекции аногенитальной области // Иммунология и аллергология. 2002. № 2. С. 155.

34. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М., 1998. 192 с.

35. Зарубина И.В, Болехан A.B., Шабанов П.Д. Сравнение энергостабилизирующих и иммунотропных свойств трекрезана и полиоксидония при бронхолёгочном воспалении у крыс •// Экспериментальная и клиническая фармакология. 20066. Т. 69. С. 50-54.

36. Захаров Ю.М, Мельников И.Ю. Эритроидный островок — функционально-анатомическая единица эритропоэза. // Гематология и трансфузиология. 1984. Вып. 29. № 10. С. 51-56.

37. Земсков В.М. Фагоцитоз: физиологические и молекулярные аспекты //Успехи современной биологии. 1984. Т. 98. № 2. С. 219-233.

38. Земсков В.М, Земсков A.M. Принципы дифференцированной иммунокоррекции // Иммунология. 1996. № 3. С. 4-6.

39. Ильинская А.Н, Пичугина Л.В, Кулаков В.В. и др. Исследование иммуностимулирующей активности комплекса веществ мурамилпептидной природы в опытах in vivo и in vitro // Иммунология. 2004. T. 25. № 5. С. 271

40. Ильичёв A.B., Бельков А.П., Мальдов Д.Г., Асташкин Е.И. Секреция гранул нейтрофилов человека под воздействием формилпептида и препарата стимфорте // Иммунология. 2009. Т. 30. № 3. С. 159-161.

41. Иммунодефицитные состояния / под ред. проф. B.C. Смирнова, проф. И.С. Фрейдлина. СПб: Фолиант, 2000. 568 с.

42. Исаков В.А., Архипова Е.И., Ермоленко Д.К. Применение иммуномодулятора Галавита в терапии папилломавирусной инфекции. // Terra Medica Nova. № 1. 2005. С. 2-4.

43. Караулов A.B., Кокушков Д.В., Бицоева З.В. Эффективность и безопасность иммуномодуляторов (на примере топических бактериальных лизатов) // Аллергология и иммунология. 2007а. Т. 8. № 2. С. 201-203.

44. Kapp Ян. Макрофаги. Обзор ультраструктуры и функции // Москва: Медицина, 1978. 187 с.

45. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. № 11. С. 21-32

46. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб, 1992. 255 с.

47. Клебанов Г.И., Владимиров Ю.А. Клеточные механизмы прайминга и активации фагоцитов // Успехи современной биологии. 1999. Т. 119. № 5. С. 462-475.

48. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Дьяконова В.А. Изучение антиоксидантных свойств иммуномодулятора полиоксидония // Иммунология. 2005. Т. 26. № 5. С. 201-205.

49. Ковальчук JI.B. Учение о воспалении в свете новых данных: развитие идеи И.И. Мечникова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2008. № 5. С. 10-15.

50. Ковальчук Л.В. Хорева М.В, Варивода A.C. Врожденные компоненты иммунитета: Toll- подобные рецепторы в норме и при иммунопатологии // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2005. № 4. С. 96104.

51. Козлов В.А., Громыхина Н.Ю. Полифункциональность макрофагов в процессе формировании иммунного ответа // Иммунология. 1983. № 2. С. 1621.

52. Колесникова Н.В., Коков Е.А., Андронова Т.М. и др. Регуляция мурамилдипептидами синтеза иммуноглобулина в эксперименте и клинике // Российский аллергологический журнал. 2008. № 5. С. 48-54.

53. Колесникова Н.В., Нестерова И.В., Чудилова Г.А., Тараканов В.А. Влияние миелопептида-3 на экспрессию молекул CDllb, CD16, CD95 нейтрофильными гранулоцитами у детей с гнойно-септическими заболеваниями //Иммунология. 1999. № 3. С. 41-43.

54. Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., Михайлова A.A. Эффекты миелопептида-3 (МП-3) при экспериментальной депрессии системы нейтрофильных гранулоцитов in vivo // Аллергология и иммунология. 2000. Т. 2. № 1.С. 19.

55. Кузник Б.И., Витковский Ю.А., Ключерева H.H. и др. Влияние вилона на состояние иммунитета и лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию у больных сахарным диабетом типа 1 // Иммунология. 2007. Т. 28. № 5. С. 290-296.

56. Латышева Т. В. Новые возможности направленной иммунологической коррекции на примере отечественного иммуномодулятора «ГАЛАВИТ» // Российский аллергологический журнал. 2004. № 1. С. 77-81.

57. Лесков В.И. Иммуностимуляторы // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. № 4. С. 12-25.

58. Лопатина К.А. Водорастворимые полисахариды растений Сибири вкомплексной терапии перевиваемых опухолей // Автореферат дисс. . канд. мед. наук. Томск, 2007. 21 с.

59. Лисяный Н.И. Проблемы иммунокоррекции и доказательная медицина // Аллергология и иммунология. 2004. Т. 5. № 1. С. 13-14.

60. Мальдов Д.Г., Бельков А.П., Ильичёв A.B., Асташкин Е.И. Влияние комплексного гидрофильного низкомолекулярного препарата «Стимфорте» на функциональную активность фагоцитов крови человека // Иммунология. 2009. Т. 30. № 2. С. 95-97.

61. Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов P.M. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние и перспективы // Иммунология. 2002. Т. 23. №3. С. 132-138.

62. Марков Х.М. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. № 4. С. 43-47.

63. Маянский А.Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге // Новосибирск: Наука, 1989. 344 с.

64. Маянский Д.И. Клетка Купфера и система мононуклеарных фагоцитов // Новосибирск: Наука, 1981. 175 с.

65. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление // Москва: Медицина, 1991. 272 с.

66. Медуницын Н.В. Вакцинология. М: Триада, 1999. 272 с.

67. Методы исследования углеводов / Пер. с английского В.А. Несмеянова. Под. ред. проф. Харлина. М.: Мир, 1975. С. 274.

68. Милюкеле В.В., Бизюлявичене Г.Ю, Хаустова П.В. и др. Определение количественных параметров фагоцитоза E.coli перитонеальных макрофагов мыши // Цитология. 2007. Т. 49. №10. С.853-858.

69. Мирошник O.A., Редькин Ю.В. Иммунодуляторы в России: Справочник, 2-е изд., испр. и доп. Омск: Изд-во ГП «Омская областная типография», 2006. 432 с.

70. Михайлова A.A. Индивидуальные миелопептиды лекарства «нового поколения», используемые для иммунореабилитации // Int. Immunoreabil.1996. №2. P. 27-31.

71. Михайлова Л.П, Макарова O.B, Калюжин O.B, Трунова Г.В. Влияние глимурида на продукцию цитокинов спленоцитами мышей С57В1/6 и Balb/c-// Иммунология. 2004. Т. 25. № 3. С. 152-154.

72. Мрикаев Б.М. Разработка физико-химических клеточных и молекулярных моделей изучения эффектов и механизмов действия нового отечественного иммуномодулятора «Галавит» (экспериментальное исследование) // Автореферат дисс. . канд. мед. наук. М. 2005. 23 с.

73. Некрасов A.B., Пучкова Н.Г, Иванова A.C. Химические аспекты создания полиоксидония // Иммунология. 2000. Т. 21. № 5. С. 19-23.

74. Нелюбов М.В. Цитокины в патогенезе астраханской гнойничковой лихорадки и североазиатского сыпного тифа: проблемы иммунокоррекции.-// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. Т. 134. № 2. С. 165-167.

75. Нелюбов М.В, Хашкулов М.М, Кипер С.Н. и др. Галавит в лечении осложнений урогенитальной инфекции. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. Т. 127. № 2. С. 28-31.

76. Нестерова И.В, Синельникова Е.Ю, Швыдченко И.Н. Пептидная регуляция продукции интерлейкина-8 нейтрофильными гранулоцитами в эксперименте in vitro // Иммунология. 2006. Т. 27. № 5. С. 274-278.

77. Нестерова И.В, Швыдченко И.Н. Влияние миелопептидов нафункционирование нейтрофильных гранулоцитов // Аллергология и иммунология. 2005. Т. 6. № 1. С. 70-80.

78. Нестерова И.В., Швыдченко И.Н., Чудилова Г.А., Рожкова Г.Г. Влияние миелопептидов (in vitro) на функционирование нейтрофильных гранулоцитов добровольцев, перенёсших психоэмоциональный стресс // Аллергология и иммунология. 2004. Т. 5. № 2. С. 317-322.

79. Пак В.Г., Олиферук Н.С., Будихина A.C., Пинегин Б.В. Влияние естественных и синтетических CpG-мотивов на бактерицидность, NK-литическую активность, индукцию интерлейкина-12, интерферона-у in vivo // Иммунология. 2005. Т. 26. № 6. С. 332-335.

80. Пак В.Г., Сергеев И.В., Трофимов Д.Ю. и др. Сравнительная оценка иммуностимулирующей активности естественных и синтетических олигодезоксинуклеотидов in vitro и in vivo // Иммунология. 2004. Т. 25. № 4. С 207-210.

81. Патент RU № 2058137 от 09.06.89 г.

82. Пауков B.C., Даабуль С.А., Беляева Н. Ю. Роль макрофагов в патогенезе ограниченного воспаления // Архив патологии. 2005. Т. 67. № 4. С. 3-10 .

83. Петров Р.В., Ульянкина Т.И. И.И.Мечников: открытие иммунной системы//Иммунология. 1995. №. 3. С. 3-6.

84. Пинегин Б.В. Современные представления о стимуляции антиинфекционного иммунитета с помощью иммуномодулирующих препаратов // Антибиотики и химиотерапия. 2000. Т. 45. № 12. С. 3-8.

85. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.И. Препараты мурамилдипептидного ряда иммунотропные лекарственные средства нового поколения // Int. J. Immunorehabil. 1997. № 6. С. 27-33.

86. Пинегин Б.В., Карсонова М.И. Макрофаги: свойства и функции // Иммунология. 2009. Т. 30. № 4. С. 241-249.

87. Пинегин Б.В., Чередеев А.Н., Хаитов P.M. Оценка иммунной системы человека: сложности и достижения // Вестник РАМН. 1999. № 5. С. 11-13.

88. Пинегин Б.М. Современные представления о физиологии фагоцитарногопроцесса // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000. № 8. С. 57-65.

89. Пинегин Б.М, Ильинская А.Н. Физиология иммунной системы .и иммунопатология // Физиология и патология иммунной системы. 2004. Т. 8. № 11. С.13-18.

90. Плехова Н.Г. Бактериальная активность фагоцитов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2006. № 6. С. 89-95.

91. Просекова Е.В, Деркач В.В, Щеголева Е.Б. Оценка эффективности терапии Бронхомуналом у детей больных бронхиальной астмой при высокой триггерной значимости респираторных вирусных инфекций // Аллергология. 2006. № 2. С. 33-38.

92. Пухальский A.JI, Шмарина Г.В, Капранов Н.И. Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие макролидов // Иммунология. 2004. Т. 25. № 6. С. 379-383.

93. Радунская С.Ф. Тест непрямой дегрануляции тучных клеток крыс как метод оценки специфической активности инфекционных аллергенов // Автореферат дисс. . канд. биол. наук. М. 1982. 16 с.

94. Редькин Ю.В, Дронь Е.В, Одокиенко А.Ю, Курт В.А. Эффективность альтернативных схем комбинированной терапии с применением Галавита и Панавира у больных хроническим вирусным гепатитом С // TERRA MEDICA NOVA 2006. № 2. С. 20-24.

95. Сабирова Ф.М, Уразметова М.Д, Мадаминов A.A. Иммуномодулирующее действие нового водорастворимого производного госсипола мебавини при адъювантном артрите // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. Т. 67. № 2. С. 51-54.

96. Савченко О.В, Кропотов A.B., Хотимченко Ю.С. Защитное действие альгината кальция при свинцовой интоксикации лабораторных животных. // Биология моря. 1994. Т. 20. № 2. С. 163-167.

97. Савченко О.В, Хотимченко Ю.С. Энтеросорбция свинца детоксалом у детей // Педиатрия. 2002. № 1. С. 76-80.

98. Самигуллина Л.И., Лазарева Д.Н. Новые перспективы применения препаратов расторопши пятнистой // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. Т. 67. № 4. С. 77-80.

99. Сепиашвили Р.И. Современная стратегия и тактика иммуномодулирующей терапии // Аллергология и иммунология. 2004. Т. 5. № 1. С. 7.

100. Серов В.В. Шехтер А.Б. Соединительная ткань // Москва: Медицина. 1981.312 с.

101. Симбирцев A.C. Биология семейства IL-1 человека // Иммунология. 1998. № 3. С. 9-17.

102. Симбирцев A.C. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы // Физиология и патология иммунной системы. 2004. Т. 8. № 10. С. 3-10.

103. Симбирцев A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета//Иммунология. 2005. № 6. С. 368-377.

104. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1. № 1. С. 9-17.

105. Сливкин А.И. Полиурониды. Структура, свойства, применение (обзор) // Вестник ВГУ. Серия химия, биология. 2000. С. 30-46.

106. Смирнова Я.А., Шапорова Н.Л., Трофимов В.И. Эффективность вакцинотерапии рибомунилом у больных бронхиальной астмой // Аллергология. 2006. № 4. С. 37-39.

107. Сычев И.А. Механизм повышения резистентности организма животных под действием растительных полисахаридов в норме и при патологии // Автореферат дисс. . д-ра биол. наук. М., 2008. 34 с.

108. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы // СПб: Наука. 2000.231 с.

109. Тутельян A.B. Разработка системы оценки иммунотропных препаратов природного и синтетического происхождения на основе анализа взаимосвязи иммунной и антиоксидантной защиты // Аллергология и иммунология. 2004. Т. 5. № 2. С. 289-299.

110. Тутельян A.B., Клебанов Г.И. Прайминг фагоцитов и его применение в системе оценки специфической активности иммунорегулирующих соединений // Иммунология. 2002. Т. 25. № 1. С. 14-16.

111. Тутушкина Т.В., Шульженко А.Е., Кулаков В.В. и др. Влияние терапии кагоцелом на факторы неспецифической резистентности у пациентов ■ с генитальной формой хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции // Иммунология. 2004. Т. 25. № 5. С. 294-298.

112. Усовецкий И.А. Применение нового отечественного иммуномодулятора Галавита в лечении урогенитальных инфекций //Terra Medica. 2004. № 2. С. 21-22.

113. Учитель И.Я. Макрофаги в иммунитете. М: Медицина, 1978. 199 с.

114. Ушакова H.A., Морозевич Г.Е., Устюжанина Н.Е., Билан М.И. Антикоагулянтная активность фукоиданов из бурых водорослей // Биомедидицинская химия. 2008. Т. 54. Вып. 5. С. 597-606.

115. Федосеева В.Н., Некрасов A.B., Ильина Н.И., Хаитов P.M. Новое поколение препаратов для специфической иммунотерапии // Аллергология и иммунология. 2004. Т. 5. № 1. С. 14-16.

116. Федянина JI.H., Беседнова H.H., Эпштейн JI.M., Каленик Т.К. Лекарственные препараты и биологически активные добавки к пище на основе нуклеиновых кислот различного происхождения // Тихоокеанскиймедицинский журнал. 2007. № 4. С. 9-12.

117. Филатов В.Н. Опыт применения отечественного иммуномодулятора Галавит в онкологической практике // Ремедиум. 2007. № 4. С. 27-28.

118. Фрейдлин И.С Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой регуляции // Иммунология. 2001. № 5. С. 4-7.

119. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. СПб: Наука, 1998. 110 с.

120. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной системе // Иммунология. 1995. № 3. С. 44-48.

121. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М: Медицина, 1984. 272 с.

122. Фрейдлин И.С. Современные представления о фагоцитарной теории // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2008. № 5. С. 4-10.

123. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2000а. №1. С. 9-16.

124. Хаитов Р.М, Пинегин Б.М. Современные представления о «защите организма от инфекций // Иммунология. 2000а. № 1. С. 61-68.

125. Хаитов P.M., Земсков В.И. Некоторые избранные проблемы функциональной активности макрофагов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1995. № 3. С. 27-32.

126. Хаитов P.M., Гущин И.С., Пинегин Б.В., Зебрев А.И., Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов (методические рекомендации) // Ведомости Фармакологического комитета. 1999. № 1. С. 31-36.

127. Хаитов P.M., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Роль паттерн распознающих рецепторов во врожденном иммунном ответе // Иммунология. 2009. № 1. С.66-75.

128. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современный подход к оценке основных этапов фагоцитарной теории // Иммунология. 1995. № 4. С. 1-8.

129. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты ихклинического применения // Клиническая медицина. 1996. Т. 74. № 8. С. 7-12.

130. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. 2003. № 3. С. 196-202.

131. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. 20006. № 5. С. 4-7.

132. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о~ механизме действия полиоксидония // Иммунология. 2005. Т. 26. № 5. С. 197.

133. Хаитов P.M., Сагакянц А.Б. К 100-летию присуждения И.И. Мечникову Нобелевской премии. Фагоцитоз: эволюция теории и представлений // Российский аллергологический журнал. 2008. № 2. С. 3-8.

134. Хаитов P.M., Чувиров Г.Н, Маркова Т.П. Роль макрофагов в патогенезе ВИЧ-инфекции//Иммунология. 1995. №3. С. 10-16.

135. Хаитов P.M., Щельцына T.JL, Бутаков A.A. и др. Иммуномодулятор полиоксидоний в профилактике и лечении хирургических инфекций 7/ Хирургия. 1997. № 1. С. 49-54.

136. Харченко В.П, Каприн А.Д, Иванов С.А, Клименко A.A. Применение иммуномодулирующего препарата «Галавит» в лечении пациентов с гипернефроидным раком // Врачебное сословие. 2004. № 1-2. С. 16-18.

137. Хомякова A.B., Москалёва Е.Ю, Фонина JI.A, Михайлова A.A. Влияние иммунорегуляторного миелопептида-3 на активность дендритных клеток человека//Иммунология. 2007. Т. 28. № 5. С. 285-290.

138. Цигулёва O.A. Современная иммунотерапия // Учебное пособие. М, 2005. 86 с.

139. Циклоферон. Применение в комплексной терапии ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний у детей: Метод, пособие // Под ред. А.Г. Рахманова. СПб, 2004. 72 с.

140. Цыб А.Ф, Каплан М.А, Петров В.Н. и др. In vivo- и in vitro-индуцируемые эффекты Галавита на хемилюминесцентную активность мононуклеаров крови онкологических и неонкологических больных // Биотерапия. 2005. Т. 4. № 4. С. 44-50.

141. Чекнёв С.Б. Сопоставление эффектов меди и цинка в условиях их взаимодействия с человеческим сывороточным у-глобулином // Иммунология. 2006. Т. 27. № 4. С. 212-215.

142. Чекнёв С.Б, Денисова Е.А, Бабаева Е.Е. и др. Конформационное состояние и антигенные характеристики у-глобулина человека, модифицированного связыванием катионов меди и цинка // Иммунология. 2007. Т. 28. № 5. С. 274-280.

143. Черешнев В.А, Лебединская О.В, Родионов С.Ю. и др. Иммуномодулирующее действие препарата «Профеталь» на мононуклеарные лейкоциты периферической крови человека и генерированные из них дендритные клетки // Иммунология . 2006. Т. 27. №. 3. С. 132-140.

144. Черешнев В.А, Юшков Б.Г, Климин В.Г, Лебедева Е.В. Иммунофизиология. Екатеринбург: УрО РАН, 2002. 259 с.

145. Шаплыгин Л.В, Клопот A.M. Эффективность препарата «Галавит» в комплексном лечении инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы // Военно-медицинский журнал. 2006. № 3. С. 29-34.

146. Ширшёв С.В. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции // Екатеринбург. 2002. Т. 1. С. 430.

147. Шмагель К.В, Черешнев В.А. Альфа-фетопротеин: строение, функции и роль в эмбриогенезе // Акушерство и гинекология. 2002. № 5. С. 6-8.

148. Щербак В.А, Кузник Б.И, Витковский Ю.А. Цитокины при иммуномодулирующей терапии детей с хроническим гастродуоденитом // Иммунология. 2005. Т. 26. № 6. С. 342-344.

149. Энциклопедия лекарств // 2004. Вып. 11. 1504 с.

150. Adam A, Lederer Е. Muramylpeptides: immunomodulators, sleep factors and vitamins // Med. Res. Rev. 1984. Vol. 4. P. 111-152.

151. Aderem A, Underhill D.M. Mechanism phagocytosis in macrophages // Ann. Rev. Immunol. 1999. Vol. 17. P. 593-616.

152. Aggarwal B, Pocsik E. Citokines: from clone to clinic // Arch. Biochem. Biophys. 1992. Vol. 292. P. 335-345.

153. Ahmed J.S. The role of cytokines in immunity and immunopathogenesis of pirolasmoses //Parasitol. Res. 2002. Vol. 88. № 5. P. 48-50.

154. Ali A.M., Mackeen M.M., Intan-Safinar I. et al. Antitumour-promoting and antitumour activities of the crude extract from the leaves of Juniperus chinensis // J. Ethnopharmacol. 1996. Vol. 53. P. 165-169.

155. Allen L-A.H., Aderem A. Mechanisms of phagocytosis // Curr.Opin.Immunol. 1996. Vol. 8. P. 36-40.

156. Almeida G.M., Andrade R.M., Bento C.M. The capsular polysaccharides of Cryptococcus neoformans activate normal CD4+ T cells in a dominant Th2 pattern //J. Immunol. 2001. Vol. 167. P. 5845-5851.

157. Alzona M., Jack H., Fisher R., Ellis T. IL-12 activates IFN-y production through the preferential activation of CD30+T-cells // J. Immunol. 1995. Vol. 154. P. 9-16.

158. Anderson C.F., Mosser D.M. Cutting edge: biasing immune responses by directing antigen to macrophage Fc gamma receptors // J. Immunol. 2002. Vol. 168. P. 3697-3701.

159. Ando I., Tsukumo Y., Wakabayashi T. et al. Safflower polysaccharides activate the transcription factor NF-kB via Toll-like receptor 4 and induce cytokine production by macrophages // International Immunopharmacol. 2002. Vol.2. № 8. P.1155-1162.

160. Andronova T., Ivanov V. The structure and immunological function of glucosaminylmuramylpeptides // Sov. Med. Rev. D. Immunol. 1991. Vol. 4. P. 163.

161. Angata T., Brinkman-Van der Linden E.C.M. I-type lectins // Biochim. Biophys. Acta. 2002.Vol. 1572. № 2-3. P. 294-316.

162. Asano T., Fujishiro M., Kushiyama A. et al. Role of phosphatidylinositol 3-kinase activation on insulin action and its alteration in diabetic conditions // Biol.

163. Pharm. Bull. 2007. Vol. 30. № 9. P. 1610-1616.

164. Azuma I. Review: inducer of cytokines in vivo: overview of field and romurtide experience // Int. J. Immunopharmacol. 1992. Vol. 14. № 3. P. 487-496.

165. Bach E.A., Aguet M., Schreiber R.D. The IFN gamma receptor: a paradigm for cytokine receptor signaling // Annu. Rev. Immunol. 1997. Vol. 15. P 563-591.

166. Ballas Z.K., Rassmusen W.L., Krieg A.M. Induction of NK activity in murine and human cells by CpG motifs in oligodeoxynucleotides and bakterial DNA // J. Immunol. 1996. Vol. 157. P. 1840-1845.

167. Bao X.F., Wang X.S., Dong Q., Fang J.N. Structural features of immunologically active polysaccharides from Ganoderma lucidum // Phytochemistry. 2002. Vol. 59. P. 175.

168. Barnes P.J., Chung K.F., Page C.P. Inflammatory Mediators of Asthma: An Update // Pharmacol. Reviews. 1998. Vol. 50. № 4. P. 515-596.

169. Barnes P.J., Karin M. Nuclear factor-kB a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases // N. Engl. J. Medicine. 1997. Vol. 336. № 15. P. 1066-1071.

170. Barr G.M., Darcissac E., Bevec D. et al. Immunopharmacological activités and clinical development of muramylpeptides with particular emphasis on murabytide // Int. J. Immunopharmacol. 1995. Vol. 17. P. 117-131.

171. Barrat F.J., Meeker T., Gregorio J et al. Nucleic acids of mammalian origin can act as endogenous ligands for Toll-like receptors and may promote systemic lupus erythematosus // J. Exp. Med. 2005. Vol. 202. P. 1131-1139.

172. Barron K.D. The microglial cell. A historical review // J. Neurol. Sci. 1995. Vol. 134. P. 57-68.

173. Barton G.M., Medzhitov R. Control of adaptive immune responses by Tolllike receptors // Curr. Opin. Immunol. 2002. Vol. 14. P. 380-383.

174. Becker S., Daniel E.G. Antagonistic and additive effects of IL-4 and interferon-gamma on human monocytes and macrophages: effects on Fc receptors HLA-D antigens, and superoxide production // Cell Immunol. 1990. Vol. 129. P.351.362.

175. Biron C.N., Gazzinelly R. Effects of IL-12 on immun responses to microbial infections: a key mediator in regulating disease outcome // Curr. Opin. Immunol. 1995. Vol. 7. P. 485-496.

176. Bleicher P., Mackin W. Betafectin PGG-glucan: a novel carbohydrate immunomodulator with anti-infective properties // J. Biotechnol. Healthcare. 1995. Vol. 2. P. 207-222.

177. Blumenkrantz S., Asboe-Haunsen G. New method for quantitative determination of uronic acids // Anal. Biochem. 1973. Vol. 54. P. 484-489.

178. Bonder C.S., Dickensheets H.L., Finlay-Jones J.J. et al. Involvement of the IL-2 receptor gamma chain (gammac) in the control by IL-4 of human monocyte and macrophage proinflammatory mediator production // J. Immunol. 1998. Vol. 160. P.4048-4056.

179. Bonizzi G., Karin M. The two NF-kB activation pathways and their role in innate and adaptive immunity // Trends in Immunology. 2004. Vol. 25. № 6. P. 280-288.

180. Borregaard N., Cowland J.B. Granules of the human neutrophilic polymorphonuclear leucocyte // Blood. 1997. Vol. 89. P. 3503.

181. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Analyt. Biochem. 1976. Vol.72. P. 248-254.

182. Brattig N.W., Bazzocchi C., Kirschning C.J. et al. The major surface protein of wolbachia endosymbionts in filarial nematodes elicits immune responses through TLR2 and TLR4 // J. Immunol. 2004. Vol. 173. P. 437-445.

183. Brenner S., Prosch S., Schenke-Layland K. et al. cAMP-induced interleukin-10 promoter activation depends on CCAAT/enhancer-binding protein expression and monocytic differentiation // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. P. 5597-5604.

184. Brown G.D., Taylor P.R., Reid D.M. et al. Dectin-1 is a major |3-glucan receptor on macrophages // J. Exp. Med. 2002. Vol. 196. P. 407.

185. Buechler C., Ritter M., Orso E. et al. Regulation of scavenger receptor CD163 expression in human monocytes and macrophages by pro- and antiinflammatory stimuli // J. Leukoc. Biol. 2000. Vol. 67. P. 97-103.

186. Calder V.L. Cellular mechanisms of chronic cell-mediated allergic conjunctivitis // Clinical & Experimental Allergy. 2002. Vol. 32. № 6. P. 814-817.

187. Camenisch T. D., McDonald J. A. Hyaluronan Is Bigger Better? // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. V. 23. № 4. P. 431-433.

188. Cao S., Liu J., Song L., Ma X. The protooncogene c-Maf is an essential transcription factor for IL-10 gene expression in macrophages // J. Immunol. 2005. Vol. 174. P. 3484-3492.

189. Cao S., Zhang X., Edwards J.P., Mosser D.M. NFkBl (p50) homodimersdifferentially regulate pro- and anti-inflammatory cytokines in macrophages // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. № 36. P.26041-26050.

190. Carneiro L.A.M., Magalhaes J.G, Tattoli I. et al. Nod-like proteins in inflammation and disease // The J. of Pathol. 2008. Vol. 214. № 2. P. 136-148.

191. Cella M, Scheidegger D, Palmer-Lehmann K. et al. Ligation of CD40 on dendritic cells triggers production of high levels of interleukin-12 and enhances T cell stimulatory capacity: T-T help via APC activation // J. Exp. Med. 1996. Vol. 184. P. 747-752.

192. Chasis J.A, Mohandas N. Erythroblastic islands: niches for erythropoiesis // Blood. 2008. Vol. 112. P. 470-478.

193. Cheng A, Wan F, Wang J. et al. Macrophage immunomodulatory activity of polysaccharides isolated from Glycyrrhiza uralensis fish // Int. Immunopharmacol. Vol. 8. № 1.2008. P. 43-50.

194. Cheng F, Wang H.W, Cuenca A. et al. A critical role for Stat3 signaling in immune tolerance // Immunity. 2003. Vol. 19. P. 425-436.

195. Cheung D.L, Hart P.H, Vitti G.F. et al. Contrasting effects of interferon-gamma and interleukin-4 on the interleukin-6 activity of stimulated human monocytes // Immunol. 1990. Vol. 71. P. 70-75.

196. Chiapello L.S, Aoki M.P, Rubinstein H.R, Masih D.T. Apoptosis induction by glucuronoxylomannan of Cryptococcus neoformans // Med. Mycol. 2003. Vol. 41. P. 347-352.

197. Cleary J. A, Kelly G. E, Husband. The effect of molecular weight and beta-1,6-linkages on priming A. J. of macrophage function in mice by(l,3)-beta-D-glucan // Immunol. Cell. Biol. 1999. Vol. 77. P. 395-403.

198. Coffman R.L. Origins of the Thl-Th2 model: a personal perspective // Nat. Immunol. 2006. Vol. 7. P. 539-541.

199. Corradin S.B, Buchmuller-Rouiller Y, Mauel J. Phagocytosis enhances murine macrophage activation by interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha.//Eur J Immunol. 1991. Vol. 21. № 10. P. 2553-2558.

200. Crocker P.R. Siglecs in innate immunity // Curr. Opin. Pharmacol. 2005. Vol.5. №4. P. 431-437.

201. Crocker P.R. Siglecs: sialic-acid-binding immunoglobulin-like lectins in cell-cell interactions and signaling // Current Opinion in Structural Biology. 2002. Vol. 12. №5. P. 609-615.

202. Crocker P.R, Werb Z, Gordon S, Bainton D.F. Ultrastructural localization of a macrophage-restricted sialic acid binding hemagglutinin, SER, in macrophage-hematopoietic cell clusters // Blood. 1990. Vol. 76. P. 1131-1138.

203. Crocker P.R, Freeman S, Gordon S, Kelm S. Sialoadhesin binds preferentially to cells of the granulocytic lineage // J.Clin. Invest. 1995. Vol. 95. P. 635-643.

204. Crocker P.R, Gordon S. Isolation and characterization of resident stromal macrophages and hematopoietic cell clusters from mouse bone marrow // J. Exp. Med. 1985. Vol. 162. P. 993-1014.

205. Crocker P.R, Gordon S. Mouse macrophage hemagglutinin (sheep erythrocyte receptor) with specificity for sialylated glycoconjugates characterized by a monoclonal antibody // J. Exp. Med. 1989. Vol. 169. P. 1333-1346.

206. Crocker P.R, Morris L, Gordon S. Novel cell surface adhesion receptors involved in interactions between stromal macrophages and haematopoietic cells // J. Cell Sci. Suppl. 1988. Vol. 9. P. 185-206.

207. Cua D.J, Stohlman S.A. In vivo effects of T helper cell type 2 cytokines on macrophage antigen-presenting cell induction of T helper subsets // J. Immunol. 1997. Vol. 159. P. 5834-5840.

208. Currier N.L, Sicotte M, Miller S.C. Deleterious effects of E. purpurea and melatonin on myeloid cells in mouse spleen and bone marrow // J. Leuk. Biol. 2001. Vol. 70. № 2. P. 274-276.

209. Dalton D.K, Pitts-Meek S, Keshav S. Multiple defects of immune cell function in mice with disrupted interferon-y genes // Science. 1993. Vol. 259. P. 1739-1742.

210. David K, O'Brien N, Stephen B. Melville Multiple effects on Clostridium perfringens binding, uptake and trafficking to lysosomes by inhibitors ofmacrophage phagocytosis receptors // Microbiol. 2003. Vol. 149. P. 1377-1386.

211. Demyanov A.V., Kotov A.Yu., Simbirtsev A.S. Diagnostic value of cytokine studies in clinical practice // Cytokines and Inflammation. 2003. Vol. 2. P. 20-35."

212. Djemadji-Oudjiel N., Goerdt S., Kodelja V. et al. Immunohistochemical identification of type II alternatively activated dendritic macrophages (RM 3/1111, MS-11/2, 25F92) in psoriatic dermis // Arch. Dermatol. Res. 1996. Vol. 288. P. 757-764.

213. Dobrovolskaia M.A., Vogel S.N. Toll receptors, CD14, and macrophage activation and deactivation by LPS // Microbes and Infection. 2002. Vol. 4. P. 903914.

214. Don J., Stelzer G. The expanding family of CREB/CREM transcription factors that are involved with spermatogenesis // Mol. and Cell. Endocrinol. 2002. Vol. 187. P.l 15-124.

215. Drevets D.A., Leenen P.J., Campbell P.A. Complement receptor type 3 mediates phagocytosis and killing of Listeria monocytogenes by a TNF-alpha- and IFN-gamma-stimulated macrophage precursor hybrid. // Cell Immunol. 1996. Vol. 169. № l.P. 1-6.

216. Dubois M., Gilles K.A., Hamilton J.K. et al. Colorimetric method for determination of sugar and related substances // Anal.Chem. 1956. Vol.28. № 3. P. 350-356.

217. Dugas N., Palacios-Calender M., Dugas B. Regulation by endogenous interleukin-10 of the expression of nitric oxide synthase induced after ligation of CD23 in human monocytes // Cytokines. 1998. Vol. 10. P. 680-689.

218. Duncan D.D., Swain S.L. Role of antigen-presenting cells in the polarized development of helper T cell subsets: evidence for differential cytokine production //Eur. J. Immunol. 1994. Vol. 24. № 10. P. 2506-2514.

219. Eisenbarth S.C., Piggott D.A., Huleatt J.D. et al. Lipopolysaccharide-enhanced, toll-like receptor 4-dependent T helper cell type 2 responses to inhaled antigen // J. Exp. Med. 2002. Vol. 196. P. 1645-1651.

220. Elenkov I .J., Wilder R.L., Chrousos G.P., Vizi E.S. The sympathetic nerve-an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system // Pharmacol. Rev. 2000. Vol. 52. № 4. P. 595-638.

221. Elghazi L., Balcazar N., Bernal-Mizrachi E. Emerging role of protein kinase B/Akt signaling in pancreatic beta-cell mass and function // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2006. Vol. 38. P. 157-163.

222. Ellouz A.F., Ciorubaru R., Lederer E. Minimal structural requirements for adjuvant activity of bacterial peptidoglycan subunits // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1974. Vol. 59. P. 1317-1325.

223. Erbe D.V., Collins J.E., Shen L. et al. The effect of cytokines on the expression and function of Fc receptors for IgG on human myeloid cells. // Mol Immunol. 1990. Vol. 27. № 1. P. 57-67.

224. Ezekowitz R.A., Gordon S. Alterations of surface properties by macrophage activation: expression of receptors for Fc and mannoseterminal glycoproteins and differentiation antigens // Contemp. Top. Immunobiol. 1984. Vol. 13. P. 33-56.

225. Fabriek B.O., van Bruggen R., Deng D.M. et al. The macrophage scavenger receptor CD 163 functions as an innate immune sensor for bacteria // Blood. 2009. Vol. 113. №4. P. 887-892.

226. Fabriek B.O., Polfliet M.M.J., Vloet R.P.M. et al. The macrophage CD163 surface glycoprotein is an erythroblast adhesion receptor // Blood. 2007. Vol. 109. P. 5223-5229.

227. Feng W.G., Wang Y.B., Zhang J.S. et al. cAMP elevators inhibit LPS-induced IL-12 p40 expression by interfering with phosphorylation of p38 MAPK in murine peritoneal macrophagesm // Cell Res. 2002. Vol. 12. № 5-6. P. 331-337.

228. Fenton M.J., Buras J.A. Donnelly R.P. IL-4 reciprocally regulated IL-1 and IL-1 receptor antagonist expression in human monocytes // J. Immunol. 1992. Vol. 149. P. 1283-1288.

229. Flavell R.A. The relationship of inflammation and initiation of autoimmune disease: role of TNF super family members // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2002. Vol. 266. P. 1-9.

230. Flo T.H., Ryan L., Latz E. et al. Involvement of Toll-like Receptor (TLR) 2 and TLR4 in Cell Activation by Mannuronic Acid Polymers. // J. Biological Chemistry. 2002.Vol. 277. № 38. P. 35489-35495.

231. Flores R.R., Diggs K.A., Tait L.M., Morel P.A. IFN-y negatively regulates CpG-induced IL-10 in bone marrow-derived dendritic cells // J. Immunol. 2007. 1 Vol 178. P. 211-218.

232. Fong C.H.Y., Bebien M., Didierlaurent A. et al. An antiinflammatory role for IKKp through the inhibition of "classical" macrophage activation // J. Exp. Med. 2008. Vol 205. P. 1269-1276.

233. Freeman S.D., Kelm S., Barber E.K., Crocker P.R. Characterization of CD33 as a new member of the sialoadhesin family of cellular interaction molecules // Blood. 1995. Vol. 85. P. 2005-2012.

234. Fujihara M., Komiyama K., Umezawa I., Nagumo T. Antitumor activity and action-machanisms of sodium alginate isolated from the brown seaweed Sargassum fulvellum // Chemotherapy (Tokyo). 1984. Vol. 32. P. 1004-1009.

235. Fujihara M., Nagumo T. An influence of the structure of alginate on the chemotactic activity of macrophages and the antitumor activity // Carbohydr. Res. 1993. Vol. 243. P. 211-216.

236. Fukao T., Koyasu S. PI3K and negative regulation of TLR signaling //

237. TRENDS in Immunol. 2003. Vol. 24. № 7. P. 358-363.

238. Gehlhar K., Schlaak M., Becker W.-M., Bufe A. Monitoring allergen immunotherapy of pollen-allergic patients: the ratio of allergen-specific IgG4 to IgGl correlates with clinical outcome // Clin. Exp. Allergy. 1999. Vol. 29. № 4. P. 497-506.

239. Geng Y.-J., Hansson G.K. Interferon-gamma inhibits scavenger receptor expression and foam cell formation in human granulocytemonocyte-derived macrophages // J. Clin. Invest. 1992. Vol. 89. P. 1322-1330.

240. Gilkeson G.S., Conover J., Pisetsky D.S., Klinman D.M. Effects of bacterial DNA on cytokine production by (NZB/NZW)Fa mice // J. Immunol. 1996. Vol. 161. P. 3890-3895.

241. Girardin S.E., Boneca I.G., Viola J. et al. NOD2 is a general sensor of peptidoglycan through muramylpeptide (MDP) detection // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. P. 8869-8872.

242. Girardin S.E., Tournebize R., Mavris M. et al. CARD4/Nodl mediates NF-kB and JNK activation by invasive Shigella flexneri // EMBO Rep. 2001. Vol. 2. P. 736-742.

243. Goerdt S., Bhardwaj R., Sorg C. Inducible expression of MS-1 high-molecular weight protein by endothelial cells of continuous origin and by dendritic cells/macrophages in vivo and in vitro // Am. J. Pathol. 1993a. Vol. 142. P. 14091422.

244. Goerdt S., Orfanos C.E. Other functions, other genes: alternative activation ofantigen-presenting cells//Immunity. 1999. Vol. 10. P. 137-141.

245. Goldmann O, von Kockritz-Blickwede M, Holtje C. et al. Transcriptome analysis of murine macrophages in response to infection with Streptococcus pyogenes reveals an unusual activation program // Infection and Immunity. 2007. Vol. 75. № 8. P. 4148-4157.

246. Gordon S. Alternative activation of macrophages // Nat. Rev. Immunol. 2003. Vol. 3. P. 23-35.

247. Gordon S. Pattern recognition receptors: doubling up for the innate immune response // Cell. 2002. Vol. 111. P. 927-930.

248. Gordon. S. The macrophage //BioEssays. 1995. Vol. 17. P. 977-986.

249. Grage-Griebenow E, Flad H.D, Ernst M. Heterogeneity of human peripheral blood monocyte subsets // J. of Leukocyte Biology. 2001. Vol. 69. P. 11-20.

250. Gratchev A, Guillot P, Hakiy, N. et al. Alternatively activated macrophages differentially express fibronectin and its splice variants and the extracellular matrix protein betaIG-H3 // Scand. J. Immunol. 2001. Vol. 53. P. 386-392.

251. Gratchev A, Kzhyshkowska J, Kothe K. et al. M/l and M/2 can be re-polarized by Th2 or Thl cytokines, respectively, and respond to exogenous danger signals // Immunobiol. 2006. Vol. 211. P. 473-486.

252. Gratchev A, Schledzewski K, Guillot P, Goerdt S. Alternatively activated antigen-presenting cells: molecular repertoire, immune regulation, and healing // Skin Pharmacol. Appl. Skin Phusiol. 2001. Vol. 14. P. 272-279.

253. Green L.C, Wagner D.A, Glogowski J. et al. Analysis of nitrate, nitrite and ,SN. nitrite in biological fluids //Anal. Biochem. 1982. Vol. 126. P. 131-143.

254. Greenberg S, Grinstein S. Phagocytosis and innate immunity // Current Opinion in Immunol. 2002. Vol. 14. P. 136-145.

255. Grutz G. New insights into the molecular mechanism of interleukin-10-mediated immunosuppression // J. Leukoc. Biol. 2005.Vol. 77. P. 3-15.

256. Gu L, Tseng S, Horner R.M. et al. Control of TH2 polarization by the chemokine monocyte chemoattractant protein-1 // Nature. 2000. Vol. 404. № 6776. P. 407-411.

257. Guha M, Mackman N. The phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway limits Lipopolysaccharide activation of signaling pathways and expression of inflammatory mediators in human monocytic cells // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. № 35. P. 32124-32132.

258. Gutcher I, Becher B. APC-derived cytokines and T cell polarization in autoimmune inflammation // J. of Clin. Invest. 2007. Vol. 117. № 5. P. 1119-1127.

259. Hadden J.W. Immunostimulants // Immunol. Today. 1993. Vol. 14. P. 275280.

260. Hagemann T, Lawrence T, McNeish I. et al. «Re-educating» tumor-associated macrophages by targeting NF-kB // J. Exp. Med. 2008. Vol. 205. P. 1261-1268.

261. Hamann J, Fiebig H, Strauss M. Expression antigen CD69, a type II integral membrane protein with a C-type lectin domain // J. Immunol. 1993. Vol. 150. P. 4920-4927.

262. Harandi A.M., Eriksson K, Holmgren J. A protective role of locally administered immunostimulatory CpG ODN in a mouse model of genital herpes infection // J. Virol. 2003. Vol. 77. P. 953-962.

263. Hartnell A, Steel J, Turley H. et al. Characterization of human sialoadhesin, a sialic acid binding receptor expressed by resident and inflammatory macrophage populations //Blood. 2001. Vol. 97. № 1. P. 288-296.

264. Hashimoto T, Ohno N, Adachi Y, Yadomae T. Nitric oxide synthesis in murine peritoneal macrophages by fungal (3-glucans // Biol. Pharm. Bull. 1997. Vol. 20. P. 1006.

265. Hazeki K, Nigorikawa K, Hazeki O. Role of phosphoinositide 3-kinase in innate immunity //Biol. Pharm. Bull. 2007. Vol. 30. № 9. P. 1617-1623.

266. Heasman S.J, Giles K.M, Rossi A.G. et al. Interferon-y suppresses glucocorticoid augmentation of macrophage clearance of apoptotic cells // European J. of Immunol. 2004. Vol. 34, № 6. P. 1752-1761.

267. Hedger M.P. Testicular leukocytes: what are they doing? // Rev. Reprod. 1997. Vol. 2. P. 38-41.

268. Heinrich P., Castell J., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response// J. Biochem. 1990. Vol. 265. P. 621-629.

269. Henning U.G.G., Wang Q., Gee N.H., Borstei R.C. Protection and of gamma-radiation-induced iesion in mice with DNA or deoxyribonucleoside treatments // Mutat. Res. 1996. Vol. 350. P. 247-254.

270. Herbert D.R., Hölscher C., Möhrs M. et al. Alternative macrophage activation is essential for survival during schistosomiasis and downmodulates T helper 1 responses and immunopathology // Immunity. 2004. Vol. 20. P. 623-635.

271. Hibbs Jr. Infection and nitric oxide // J. Infect. Dis. 2002. Vol. 185. № l.P. 9-17.

272. Hoffmann J.A. The immune response of Drosophila // Nature. 2003. Vol. 426. P. 33-38.

273. Hogger P., Dreier J., Droste A. et al. Identification of the integral membrane protein RM3/1 on human monocytes as a glucocorticoid-inducible member of the scavenger receptor cysteine-rich family (CD163) // J. Immunol. 1998. Vol. 161. P. 1883-1890.

274. Hoshino K., Takeuchi O., Kawai T. et al. Cutting edge: Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide: evidence for TLR4 as the lps gene product // J. Immunol. 1999. Vol. 162. P. 3749.

275. Hsieh C.S., Macatonia S.E., CT Garra A., Murphy R.M. T cell genetic background determines default T helper phenotype development in vitro // J. Exp. Med. 1995. Vol. 181. P. 713-721.

276. Hsieh C.-S., Macatonia S.E., Tripp C.S. et al. Development of Thl CD4+ T cells through IL-12 produced by Listeria-induced macrophages // Science. 1993. Vol. 260. № 5107. P. 547-549.

277. Hsu H.-Y., Hua K.-F., Lin C.-C. et al. Extract of Reishi Polysaccharides Induces Cytokine Expression via TLR4-Modulated Protein Kinase Signaling Pathways // J. Immunol. 2004. Vol. 173. P. 5989-5999.

278. Huang Y., Li T., Sane D.C., Li L. IRAKI serves as a novel regulator essential for lipopolysaccharide-induced interleukin-10 gene expression // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 51697-51703.

279. Hume D.A., Ross I.L., Himes S.R. et al. The mononuclear phagocyte system revisited // J. Leuk. Biol. 2002. Vol. 72. P. 621-627.

280. Hutson J.C. Testicular macrophages // Int. Rev. Cytol. 1994. Vol. 149. P. 99143.

281. Hye J.K., Jae S., Sang S.W. et al. Lipoteichoic acid and muramylpeptide synergistically induce maturation of human dendritic cells and concurrent expression of proinflammatory cytokines // J. Leuk. Biol. 2007. Vol. 81. P. 983989.

282. Ierne N.K., Nordin A.A. Plaque formation in agar by single antibody production cells // Science. 1963. Vol. 140. № 3565. P. 405-408.

283. Ikezumi Y., Suzuki T., Hayafuji S. et al. The sialoadhesin (CD169) expressing a macrophage subset in human proliferative glomerulonephritis. // Nephrology Dialysis Transplantation. 2005. Vol. 20. № 12. P. 2704-2713.

284. Inohara N., Nunez G. NODs: intracellular proteins involved in inflammation and apoptosis //Nat. Rev. Immunol. 2003. Vol. 3. P. 371-82.

285. Inohara N., Ogura Y., Fontalba A. et al. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated through NOD2: Implications for Crohn's disease // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. № 8. P. 5509-5512.

286. Iwamoto M., Kurachi M., Nalcashima T. et al. Structure activity relationship of alginate oligosaccharidesin the induction of cytokine production from

287. RAW264.7 cells. // FEBS Letters. 2005. Vol. 576. № 2. P. 4423-4429.

288. Jeon Y.J., Han S.B., Ahn K.S., Kim H.M. Activation of NF-kB/Rel in angelan-stimulated macrophages // Immunopharmacol. 1999. Vol. 43. P. 1-9.

289. Jiang D., Liang J., Fan J. et al. Regulation of lung injury and repair by Tolllike receptors and hyaluronan // Nat. Med. 2005. Vol. 11. P. 1173-1179.

290. Jiang Y., Scofield V.L., Yan M. et al. Retrovirus-Induced Oxidative Stress with Neuroimmunodegeneration Is Suppressed by Antioxidant Treatment with a Refined Monosodium a-Luminol (Galavit). // J. of Virology. 2006. Vol. 80. № 9. P. 4557-4569.

291. Johnston W.H., Karchesy J.J., Constantine G.H., Craig A.M. Antimicrobial activity of some Pacific Northwest woods against anaerobic bacteria and yeast // Phytother Res. 2001. Vol. 15. P. 586-588.

292. Kalyuzhin O.V., Zemlyakov A.E., Fuchs B.B. Distinctive immunomodulating properties and interactivity with model membranes and cells of two homologous muramyldipeptide derivates // Int. J. Immunopharmacol. 1996. Vol. 18. № 11. P. 651-659.

293. Kataoka K., Muta T., Yamazaki S., Takeshige K. Activation of macrophages by linear (1^3)-P-D-glucans // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 36825.

294. Katoh S., Miyagi T., Taniguchi H. et al. Cutting edge: an inducible sialidase regulates the hyaluronic acid binding ability of CD44-bearing human monocytes // 1999. J. Immunol. V.162., P.50-58

295. Kawai T., Akira S. Signaling to NF-kB by Toll-like receptors // Trends in Molecular Medicine. 2007. Vol. 13. № 11. P. 460-469.

296. Kawamura I., Tsukada H., Yoshikawa H. et al. INF-y- producing ability as T cell against a possible marker for the protective Mycobacterium bouis BBG in mice // J. Immunol. 1992. Vol. 148. № 9. P. 2887-2893.

297. Kayser O., Masihi K.N., Kiderlen A.F. Natural products and synthetic compounds as immunomodulators // Expert Rev. Anti. Infect. 2003. № 1. P. 31935.

298. Kelm S., Pelz A., Schauer R. et al. Sialoadhesin, myelin-associatedglycoprotein and CD22 define a new family of sialic acid-dependent adhesion molecules of the immunoglobulin superfamily // Curr. Biol. 1994. Vol. 4. P. 965972.

299. Kelschenbach J., Ninkovic J., Wang J. et al. Morphine withdrawal inhibits IL-12 induction in a macrophage cell line through a mechanism that involves cAMP // J. Immunol. 2008. Vol. 180. № 6. P. 3670-3679.

300. Keul R., Hinz G. Induction of interleukin-6 and interleukin-8 expression by Broncho-vaxom (OM-85BV) via C-Fos / serum responsive element // Thorax. 1996. №51. P. 150-154.

301. Khotimchenko Y.S., Khotimchenko M.Y. Healing and preventive effects of calcium alginate on carbon tetrachloride induced liver injury in rats // Marine Drugs. 2004. Vol. 2. P. 108-122.

302. Klinman D.M., Ae-Kyung Y., Beaucage S.L. et al. CpG motifs present in bacterial DNA rapidly induce lymphocytes to secrete IL-6, IL-12 and interferon y //Immunol. 1996. Vol. 93. P. 2879-2883.

303. Knudson C.B., Knudson W. Hyaluronan-binding proteins in development, tissue homeostasis, and disease // FASEB J. 1993. Vol. 7. P. 1233-1241.

304. Kodelja V., Müller C., Tenorio S. et al. Differences in angiogenic potential of classically vs alternatively activated macrophages // Immunobiology. 1997. Vol. 197. P. 478-493.

305. Kraal G. Cells in the marginal zone of the spleen // Int Rev Cytol. 1992. Vol. 132. P. 31-74.

306. Kravtchenko T. P., Pilnik A.A. Simplified method for the determination of the intrinsic viscosity of pectin solutions by classical viscosimetry // Gums and Stabilizers in the Food Industry. IRL Press, Oxford, 1990. P. 281-285.

307. Kreider T., Anthony R.M., Urban J.F. Jr., Gause W.C. Alternatively activated macrophages in helminth infections // Curr. Opin. Immunol. 2007. Vol. 19. P. 448453.

308. Kreutzberg G.W. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS // Trends Neurosci. 1996. Vol. 19. P. 312-318.

309. Kruyff De R, Fang Y, Wolf S, Umetsu D. IL-12 inhibits IL-4 syntesis in keyhole limpet hemocyanin — primed CD4+ T-cell through an effect on antigen-presenting cell // J. Immunol. 1995. Vol. 154. P. 2578-2587.

310. Kumamoto Y, Higashi N, Denda-Nagai K. et al. Identification of sialoadhesin as a dominant lymph node counter-receptor for mouse macrophage galactose-type C-type lectin 1 // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 49274-49280.

311. Kyriakis J.M, Avruch J. Mammalian mitogen-activated protein kinase signal transduction pathways activated by stress and inflammation // Physiol. Rev. 2001. Vol. 81. №2. P. 807-869.

312. Laborda J, Naval J, Allouche M. et al. Specific uptgake of alpha-fetoprotein by malignant human lymphoid cell // Int. J. Cancer. 1987. Vol. 40. P. 823-829.

313. Lang R, Hammer M, Mages J. DUSP Meet Immunology: dual specificity MAPK phosphatases in control of the inflammatory response // J. Immunol. 2006. Vol. 177. P. 7497-7504.

314. Lang R, Patel D, Morris J.J. et al. Shaping gene expression in activated and resting primary macrophages by IL-10 // J. Immunol. 2002. Vol. 160. P. 22532263.

315. Laskin D.L, Weinberger B, Laskin J.D. Functional heterogeneity in liver and lung macrophages // J. Leuk. Biol. 2001. Vol. 70. P. 163-170.

316. Laurent T.S, Fraser J.R.E. Hyaluronan // FASEB J. 1992. Vol.6. P.2397-2404.

317. Lee J.Y, Ye J, Gao Z. et al. Reciprocal modulation of Toll-like receptor-4 signaling pathways involving MyD88 and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt by saturated and polyunsaturated fatty acids // J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. № 39. P. 37041-37051.

318. Lee S.S, Wei Y.H, Chen C.F. et al. Antitumor effects of Ganoderma lucidum //J. Chin. Med. 1995. Vol. 6. P. 1.

319. Lehner M.D, Morath S, Michelsen K. S. et al. Induction of cross-tolerance by lipopolysaccharide and highly purified lipoteichoic acid via different Toll-like receptors independent of paracrine mediators // J. Immunol. 2001. Vol. 166. P.5161.

320. Leiro J.M, Castro R, Arranz J.A, Lamas J. Immunomodulating activities of acidic sulphated polysaccharides obtained from the seaweed Ulva rigida C. Agardh // Int. Immunopharmacol. 2007. Vol. 7. P. 879-88.

321. Lewis S.S, Hutchinson M.R., Rezvani N. et al. Evidence that intrathecal morphine-3-glucuronide may cause pain enhancement via toll-like receptor 4/MD-2 and interleukin-1 beta //Neuroscience. 2010. V. 165. № 2. P. 569-83

322. Li L, Elliott J.F, Mosmann T.R. IL-10 inhibits Cytokine Production, Vascular Leakage, and Swelling During T Helper 1 Cell-Induced Delayed-Type Hypersensitivity // J. Immunol. 1994. Vol. 153. P. 3967-3978.

323. Li L, Elliott J.F, Mosmann T.R. IL-10 inhibits Cytokine Production, Vascular Leakage, and Swelling During T Helper 1 Cell-Induced Delayed-Type Hypersensitivity // J. Immunol. 1994. Vol. 153. P. 3967-3978.

324. Lien E.J. Fungal metabolites and Chinese herbal medicine as immunostimulants // In Progress in Drug Research. Birkhauser, Basel, 1990. Vol. 34. P. 395.

325. Locke J, Colvin K.M, Datta A.K. et al. Streptococcus iniae Capsule Impairs Phagocytic Clearance and Contributes to Virulence in Fish // J. Bacteriol. 2007. №2. P. 1279-1287

326. Loke P, Nair M.G, Parkinson J. et al. IL-4 dependent alternatively-activated macrophages have a distinctive in vivo gene expression phenotype // BMC Immunol. 2002. Vol. 4. P. 3-7.

327. Luk J.M., Lai W., Tarn P., Koo M.W. Suppression of cytokine production and cell adhesion molecule expression in human monocytic cell line THP-1 by ripterygium wilfordii polysaccharide moiety // Life Sci. 2000. Vol. 67. P. 155-163.

328. Ma X. TNF-a and IL-12: a balancing act in macrophage functioning 7/ Microbes and Infection. 2001. Vol. 3. P. 121-129.

329. Macatonia S.E., Hosken N.A., Litton M. et al. Dendritic cells produce IL-12 and direct the development of Thl cells from naive CD4+ T cells // J. Immunol. 1995. Vol. 154. № 10. P. 5071-5079.

330. MacMicking J., Xie Q. W., Nathan C. Nitric oxide and macrophage function //Ann. Rev. Immunol. 1997. Vol. 15. P. 323-350.

331. Mantovani A. Macrophage diversity and polarization: in vivo Veritas // Blood. 2006. Vol. 108. № 2. P. 408-409.

332. Mantovani A., Sica A., Sozzani S. et al. The chemokine system in diverse forms of macrophage activation and polarization // Trends Immunol. 2004. Vol. 25. P. 677-686.

333. Martin M., Rehani K., Jope R.S., Michalek S.M. Toll-like receptor-mediated cytokine production is differentially regulated by glycogen synthase kinase 3 // Nat. Immunol. 2005. Vol. 6. P. 777-784.

334. Matsui E. C., Diette G. B., Krop E. J. M. et al. Mouse allergen-specific immunoglobulin G and immunoglobulin G4 and allergic symptoms in immunoglobulin E-sensitized laboratory animal workers // Clin. Exp. Allergy. 2005. Vol. 35. № 10. P. 1347-1353.

335. McKee C. M., Lowenstein C. J., Horton M. R. et al. Hyaluronan Fragments Induce Nitric-oxide Synthase in Murine Macrophages through a Nuclear Factor kappa B-dependent Mechanism // J. Biol. Chem. 1997. Vol. 272. № 12. P. 80138018.

336. McWilliam A.S., Tree P., Gordon S. Interleukin 4 Regulates Induction of Sialoadhesin, the Macrophage Sialic Acid-Specific Receptor // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1992. Vol. 89. P. 10522-10526.

337. Means R.T. Flepcidin and cytokines in anaemia // Hematology. 2004. Vol. 9.1. P. 357-362.

338. Medzhitov R., Janeway C. Innate immunity // NEJM. 2000. Vol. 343. № 5. P. 338-344.

339. Meister A., Anderson M.E. Glutathione // Ann. Rev. Biochem. 1983. Vol. 52. P. 711-760.

340. Melmed S. The immuno-neuroendocrine interface // J. Clin. Invest. 2001. Vol. 108. P. 1563-1566.

341. Messina J.P., Gilkeson G.S., Pisetsky D.S. Stimulation in vitro murine lymphocyte proliferation by bacterial DNA // J. Immunol. 1991. Vol. 147. P. 17591764.

342. Metchnikoff E. On aqueous humour, micro-organisms, and immunity // J. Pathol. 1892. Vol. l.P. 13-20.

343. Milburn H.J., Poulter L.W., Dilmec A. et al. Corticosteroids restore the balance between locally produced Thl and Th2 cytokines and immunoglobulin isotypes to normal in sarcoid lung // Clin. Exp. Immunol. 1997. Vol. 108. P. 105113.

344. Mills C.D., Kincaid K., Alt J.M. et al. M-l/M-2 macrophages and the Thl/Th2 paradigm // J. Immunol. 2000. Vol. 164. № 12. P. 6166-6173.

345. Mishima S., Saito K., Maruyama H., Inoue M. Antioxidant and immunoenhansing effects of E. purpurea // Biol. Pharm. Bull. 2004. Vol. 27. № 7. P. 1004-1009.

346. Miyazaki T., Nishijima M. Studies on fungal polysaccharides. XXVII. Structural examination of a water-soluble, antitumor polysaccharide of Ganoderma lucidu // Chem. Pharm. Bull. 1981. Vol. 29. P. 3611.

347. Mollinedo F., Manara F.S., Schneider D.L. Acidification activity of human neutrophils: tertiary granules as a site of ATP-dependent acidification // J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261. P. 1077.

348. Monari C., Kozel T.R., Bistoni F., Vecchiarelli A. Modulation of C5aR expression on human neutrophils by encapsulated and acapsular Cryptococcus neoformans // Infect. Immunol. 2002. Vol. 70. P. 3363-3371.

349. Monari C., Retini C., Casadevall A. et al. Differences in outcome of the interaction between Cryptococcus neoformans glucuronoxylomannan and human monocytes and neutrophils // Eur. J. Immunol. 2003. Vol. 33. P. 1041-1047.

350. Moore S.C., Theus S.A., Barnett J.B. Soderberg L.S.F. Bone-varrow natural suppressor cell inhibit the growth of myeloid progenitor cell and the synthesis of colony-stimulating factor // Exp. Hematol. 1992. Vol. 20. P. 1178-1183.

351. Morris L., Crocker P.R., Fraser I. et al. Expression of a divalent cation-dependent erythroblast adhesion receptor by stromal macrophages from murine bone marrow // J. of Cell Science. 1991. Vol. 99. P. 141-147.

352. Morris L., Crocker P.R., Gordon S. Murine foetal liver macrophages bind developing erythroblasts by a divalent cationdependent hemagglutinin // J. Cell Biol. 1988. Vol. 106. P. 649-656.

353. Mosmann T.R. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immnol. Methods. 1983. Vol. 5. P. 55-63.

354. Mosmann T.R., Coffman R.L. TH1 and TH2 cells: different patterns of lymfokine secrecion lead to different functional properties // Ann. Rev. Immunol. 1989. Vol. 7. P. 145-173.

355. Mosser D.M. The many faces of macrophage activation // J. Leuk. Biol. 2003. Vol. 73. P. 209-212.

356. Mosser D.M., Handman E. Treatment of murine macrophages with interferon-gamma inhibits their ability to bind leishmania promastigotes // J. Leuk. Biol. 1992. Vol. 52. P. 369-376.

357. Muerksoster S., Rocha M., Crocker P.R. et al. Sialoadhesin-positive macrophages play an essential role in graft-versus-leukemia reactivity in mice // Blood. 1999. Vol. 93. P. 4375-4386.

358. Mues B., Langer D., Zwadlo G., Sorg C. Phenotypic concharacterization of macrophages in humn term placenta // Immunol. 1989. Vol. 67. P. 303-307.

359. Mummert M.E., Mummert D., Edelbaum D. et al. Synthesis and Surface Expression of Hyaluronan by Dendritic Cells and Its Potential Role in Antigen

360. Presentation 11 J. Immunol. 2002. Vol. 169. P. 4322-4331.

361. Murata J.-I., Kitamoto T., Ohya Y., Ouchi T. Effect of dimerization of the D-glucose analogue of muramyldipeptide on stimulation of macrophage-like cells // Carbohydrae Res. 1997. Vol. 297. P. 127-133.

362. Muratore O., Cattarini G., Gianoglio S., Tonoli E.L. A human placental polydeoxyribonucleotide (PDRN) may promote the growth of human corneal fibroblasts and iris pigment epithelial cells in primary culture // Microbiol. 2003. Vol. 26. P. 13-26.

363. Muratore O., Schito A.P., Cattarini G., Tonoli E.L. Evaluation of the trophic effect of human placental polydeoxyribonucleotide on human knee skin fibroblast in primary culture // Cell. Mol. Life Sci. 1997. Vol. 53. P. 279-285.

364. Nair M.G., Gallagher I.J.,Taylor et al Chitinas and Fizz family members are a generalized feature infection with selective upregulation of Yml and Fizzl by antigen-presenting cells // Infect. Immunol. 2005. Vol. 73. P. 385-394.

365. Nakajima A., Ishida T., Koga M. et al. Effect of hot water extract from Agaricus blazei Murill on antibody-producing cells in mice // International Immunopharmacol. 2002. Vol.2. № 8. P. 1205-1211.

366. Nathan C.F. Mechanisms and modulation of macrophage activation // Behring Inst. Mitt. 1991. № 2. P. 200-207.

367. Nathan C.F., Murray H.W., Wiebe M.E, Rubin B.Y. Identification of interferon-y as the lymphokine that activates human macrophage oxidative metabolism and antimicrobial activity // J. Exp. Med. 1983. Vol. 158. P. 670-689.

368. Netea M.G., Van der Meer J.W.M., Sutmuller R.P. From the Thl/Th2 paradigm towards a Toll-like receptor/T-helper bias // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2005. Vol. 49. № io. P. 3991-3996.

369. O'Neill L.A. TLRs play good cop, bad cop in the lung // Nat. Med. 2005. Vol.11.P. 1161-1162.

370. O'Riordan M, Yi C.H, Gonzales R. et al. Innate recognition of bacteria by a macrophage cytosolic surveillance pathway // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99. P. 13861-13866.

371. Oshiba A, Hamelrnann E, Haczku A. et al. Modulation of antigen-induced B and T cell responses by antigen-specific IgE antibodies // J. Immunol. 1997. Vol. 159. P.4056-4063.

372. Otterlei M, Ostgaard K, Skjak-Braek G. Induction of cytokine production from human monocytes stimulated with alginate // J. Immunother. 1991. Vol. 10. P. 286-291.

373. Paludan S.R. Synergistic action of pro-inflammatory agents: cellular and molecular aspects // J. Leukoc. Biol. 2000. Vol. 67. P. 18-25.

374. Park P.- H, Huang H, McMullen M.R. et al. Activation of cyclic-AMP response element binding protein contributes to adiponectin-stimulated interleukin-10 expression in raw 264.7 macrophages // J. Leukoc. Biol. 2008. Vol. 9. № 83. P. 1258-1266.

375. Pashine A, Valiante N.M, Ulmer J.B. Targeting the innate immune response with improved vaccine adjuvants // Nat. Med. 2005. Vol. 11. P. 63-68.

376. Paul W.E. Thl fate determination in CD4+ T cells: notice is served of the importance of IL-12! // J. Immunol. 2008. Vol. 181. P. 4435-4436.

377. Pauleau A.-L, Rutschman R, Lang R. et al. Enhancer-mediated control of macrophage-specific arginase I expression // J. Immunol. 2004. Vol. 172. P. 75657573.

378. Paulsen B.S. Plant polysaccharides with immunostimulatory activities // Curr. Org. Chem. 2001. Vol. 5. P .939-950.

379. Pauleau A.-L, Rutschman R, Lang R, Enhancer-Mediated Control of Macrophage-Specific Arginase I Expressio. // J. Immunol. 2004. Vol. 172. P. 7565-7573.

380. Perry V.H, Crocker P.R, Gordon S. The blood-brain barrier regulates the expression of a macrophage sialic acid-binding receptor on microglia // J. Cell Sci.1992. Vol. 101. P. 201-207.

381. Platzer C, Fritsch E, Eisner T. et al. Cyclic adenosine monophosphate-responsive elements are involved in the transcriptional activation of the human IL-10 gene in monocytic cells //Eur. J. Immunol. 1999. Vol. 29. P. 3098-3104.

382. Poltorak A, He X, Smirnova I. et al. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene // Science 1998.Vol. 282. P. 2085.

383. Pulendran B. Modulating vaccine responses with dendritic cells and Toll-like receptors // Immunol. Rev. 2004. Vol. 199. P. 227-250.

384. Qiu L.B, Dickson H, Hajibagheri N, Crocker P.R. Extruded erythroblast nuclei are bound and phagocytosed by a novel macrophage receptor // Blood. 1995. Vol. 85. P. 1630-1639.

385. Qureshi S.T, Larivie're L, Leveque G. et al. Endotoxin-tolerant mice have mutations in Toll-like receptor 4 (Tlr4) // J. Exp. Med. 1999. Vol. 189. P. 615.

386. Rathborne M.P, De Forge S, Deluca B. et al. Purinergic stimulation of cell division and differentiation: mechanism and pharmacological implications // Med. Hypothes. 1992. Vol. 37. P. 213-219.

387. Rathmell J.C, Thompson C.B. The central effectors of cell death in the immune system // Annu. Rev. Immunol. 1999. Vol. 17. P. 781-828.

388. Ravn P, Boesen H, Pedersen B.K, Andersen P. Human T cell responses induced by vaccination with Mycobacterium bouis bacillus Calmette-Guerin // J. Immunol. 1997. Vol. 158. № 4. P. 1949-1955.

389. Rezaei N. Therapeutic targeting of pattern-recognition receptors // International Immunopharmacol. 2006. Vol. 6. P. 863-869.

390. Rice P.J., Kelley J.L., Kogan G. et al. Human monocyte scavenger receptors are pattern recognition receptors for (1—>3)-p-D-glucans // J. Leukoc. Biol. 2002. Vol. 72. P. 140-146.

391. Richmond A. NF-kB, chemokine gene transcription and tumor growth // Nat. Rev. Immunol. 2002. № 2. P. 664-674.

392. Robertson M.J., Ritz J. Interleukin 12: basic biology and potential applications in cancer treatment // Oncologist. 1996. Vol. 1. P. 88-97.

393. Rodriguez N.E., Chang H.K., Wilson M.E. Novel program of macrophage gene expression induced by phagocytosis of Leishmania chagasi // Infection and Immunity. 2004. Vol. 72. № 4. P. 2111-2122.

394. Ruhland A., Kima P. E. Activation of PI3K/Akt signaling has a dominant negative effect on IL-12 production by macrophages infected with Leishmania amazonensis promastigotes //Exp. Parasitol. 2008. P. 258.

395. Sabroe I., Parker L.C., Dower S.K., Whyte M.K.B. The role of TLR activation in inflammation // J. of Pathology. 2008. Vol. 214. P. 126-135.

396. Sanchez de Medina F., Gamez M.J., Jimenez I. et al Hypoglycemic activity of

397. Juniper berries Q //Planta Med. 1994. Vol. 60. P. 197-200.

398. Sanders S.P. Nitric Oxide in Asthma // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 199'9. Vol. 21. P. 147-149.

399. Savill J., Dransfield I., Gregory C., Haslett C. A blast from the past: clearance of apoptotic cells regulates immune responses // Nat. Rev. Immunol. 2002. Vol. 2. P. 965-975.

400. Schebesch C., Kodelja V., Müller C. et al. Alternatively activated macrophages actively inhibit proliferation of peripheral blood lymphocytes and CD41 T cells in vitro // Immunol. 1997. Vol. 92. P. 478-486.

401. Schepetkin I.A., Quinn M.T. Botanical polysaccharides: macrophage immunomodulation and therapeutic potential // Int. Immunopharmacol. 2006. Vol. 6. P. 317-333.

402. Schjerven H., Brandtzaeg P., Johansen F.E. Mechanism of IL-4-mediated up-regulation of the polymeric Ig receptor: role of STAT6 in cell typespecific delayed transcriptional response // J. Immunol. 2000. Vol. 165. P. 3898-3906.

403. Sgroi D., Varki A., Braesch-Andersen S., Stamenkovic I. CD22, a B cell-specific immunoglobulin superfamily member, is a sialic acid-binding lectin // J Biol Chem. 1993. Vol. 268. P. 7011-7018.

404. Shao B.M., Xu W., Dai H. et al. A study on the immune receptors for polysaccharides from the roots of Astragalus membranaceus, a Chinese medicinal herb//Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. Vol. 320. P. 1103-1 111.

405. Shimaoka T. Cell surface-anchored SR-PSOX/CXC chemokine ligand 16 mediates firm adhesion of CXC chemokine receptor 6-expressing cells // J. Leuk. Biol. 2004. Vol. 75. P. 267-274.

406. Shimizu T., Tomioka H., Matsuoka M., Sano C. Profiles of the mRNA expression by macrophages infected with Mycobacterium leprae and Mycobacterium avium complex // Int. J. Lepr. Other. Mycobact. Dis. 2002. Vol. 70. № 4. P. 250-259.

407. Soltys J., Quinn M.T. Modulation of endotoxin- and enterotoxininduced cytokine release by in vivo treatment with ß-(l, 6)-branched ß-(l, 3)-glucan //1.fect. Immun. 1999. Vol. 67. P. 244.

408. Son E.H., Moon E.Y., Rhee D.K., Pyo S. Stimulation of various functions in murine peritoneal macrophages by high mannuronic acid-containing alginate (HMA) exposure in vivo // Int. Immunopharmacol. 2001. Vol. 1. P. 147-154,

409. Sone Y., Okuda R., Wada N. et al. Structures and antitumor activities of polysaccharides isolated from fruiting body and the growing culture of mycelium of Ganoderma lucidum // Agric. Biol. Chem. 1985. Vol. 49. P. 2641.

410. Sonoki T., Nagasaki A., Gotoh T. et al. Coinduction of nitric-oxide synthase and arginase I in cultured rat peritoneal macrophages and rat tissues in vivo by Lipopolysaccharide. 1997. Vol. 272. № 6. P. 3689-3693.

411. Standiford T.J., Kunkel S.L., Liebler J.M. Gene expression of macrophage inflammatory protein-1 alpha from human blood monocytes and alveolar macrophages is inhibited by interleukin-4 // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1993. Vol. 9. P. 192-198.

412. Staples K.J., Smallie T., Williams L.M. et al. IL-10 induces IL-10 in primary human monocyte-derived macrophages via the transcription factor Stat3 // J.' Immunol. 2007. Vol. 178. P. 4779-4785.

413. Stein M., Keshav S., Harris N., Gordon S. Interleukin 4 potently enhances murine macrophage mannose receptor activity: a marker of alternative immunologic macrophage activation // J. Exp. Med. 1992. Vol. 176. P. 287-292.

414. Stephen T.L., Niemeyer M., Tzianabos A.O. et al. Effect of B7-2 and CD40 signals from activated antigen-presenting cells on the ability of Zwitterionic polysaccharides to induce T-cell stimulation // Infect. Immun. 2005. Vol. 73. № 4. P. 2184-2189.

415. Stingele F., Corthesy B., Kusy N. et al. Zwitterionic polysaccharides stimulate T cells with no preferential V{beta} usage and promote anergy, resulting in protection against experimental abscess formation // J. Immunol. 2004. Vol. 172. P. 1483-1490.

416. Termeer C.C., Hennies J., Voith U. et al. Oligosaccharides of hyaluronan are potent activators of dendritic cells // J. Immunol. 2000. Vol. 165, № 4. P. 18631870

417. Thelen M., Wirthmueller U. Phospolipase and protein kinases during phagocyte activation//Immunol. Today. 1994. Vol. 6. P. 106-112.

418. Thellung S., Florio T., Maragliano A. et al. Polydeoxyribonucleotide enhance the proliferation of human skin fibroblast: involvement of A2 purinergic rezeptor subtypes //Life Sci. 1999. Vol. 64. № 18. P. 1661-1674.

419. Thomas W. E. Brain macrophages: on the role of pericytes and perivascular cells // Brain Res. Brain Res. Rev. 1999. Vol. 31. P. 42-57

420. Tilg H., Dinarello Ch., Mier J. IL-6 and APPs: anti-inflammatory and immunosuppressive mediators // Immunol. Today. 1997. Vol. 18. P. 428-432.

421. Ting L.M., Kim A.C., Cattamanchi A., Ernst J.D. Mycobacterium tuberculosis inhibits IFN-gamma transcriptional responses without inhibiting activation of STAT1 //J. Immunol. 1999. Vol. 163. P. 3898-3906.

422. Tone M., Powell M.J., Tone Y. et al. IL-10 gene expression is controlled by the transcription factors Spl and Sp3 // J. Immunol. 2000. Vol. 165. P. 286-291.

423. Tosi M.F. Innate immune responses to infection // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol. 116. P. 241-249.

424. Trinchieri G., Gerosa F. Immunoregulation by interleukin-12 // J. Leukoc. Biol. 1996. Vol. 59. P. 505-511.

425. Tsan M.F, Gao B. Endogenous ligands of Toll-like receptors // J. Leukoc. Biol. 2004. Vol. 76. P. 514-519.

426. Tsan M.F., Baochong G. Pathogen-associated molecular pattern contamination as putative endogenous ligands of Toll-like receptors // J. Endotoxin Res. 2007. Vol. 13. P. 6-14.

427. Turner M., Schweighoffer E., Collucci F. et al. Tyrosine kinas SYK: essentialfunction for immunoreceptor sygnaling // Immunol. Today. 2000. Vol. 9. P. 23-43.

428. Tzianabos A.O. Polysaccharide immunomodulators as therapeutic agents: structural aspects and biologic function // Clin. Microbiol. 2000. Vol. 13. № 4. P. 523-533.

429. Ulevitch R.J. Therapeutics targeting the innate immune system // Nat. Rev. Immunol. 2004. Vol. 4. P. 512-520.

430. Van den Berg T.K, Nath D, Ziltener H.J. et al. Cutting Edge: CD43 Functions as a T Cell Counterreceptor for the Macrophage Adhesion Receptor Sialoadhesin (Siglec-1) // The J. of Immunol. 2001. Vol. 166. P. 3637-3640.

431. Van den Berg T. K, Breve J. J. P, Damoiseaux J. G. M. C. et al. Sialoadhesin on macrophages: Its identification as a lymphocyte adhesion molecule // J. Exp. Med. 1992. Vol. 176. P. 647.

432. Vassallo R, Standing J.E, Limper A.H. Isolated Pneumocystis carinii cell wall glucan provokes lower respiratory tract inflammatory responses // J. Immunol. 2000. Vol. 164. P. 3755.

433. Vecchiarelli A. Immunoregulation by capsular components of Cryptococcus neoformans // Med. Mycol. 2000. Vol. 38. P. 407-411.

434. Vecchiarelli A, Pietrella D, Lupo P. et al. The polysaccharide capsule of Cryptococcus neoformans interferes with human dendritic cell maturation and activation // J. Leuk. Biol. 2003. Vol. 74. P. 370-374.

435. Verreck F.A. Boer de T, Langenberg D.M. et al. Human IL-23-producing type 1 macrophages promote but IL-10-producing type 2 macrophages subvert immunity to (myco)bacteria // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004. Vol. 101. № 13. P. 4560-4565.

436. Vicioso M, Garaund J, Reglier-Poupet H. Moderate inhibitory effect of interleukin-10 on human neutrophil and monocyte chemotaxis in vitro 7/ Eur.

437. Cytokine Netw. 1998. Vol. 9. P. 247-254.

438. Vila-del Sol V, Dyaz-Munoz M, Fresno M. Requirement of tumor necrosis factor a and nuclear factor-kB in the induction by IFN-y of inducible nitric oxide synthase in macrophages // J. Leuk. Biol. 2007. Vol. 81. P. 272-283.

439. Visser L, de Vos A.F, Hamman J. et al. Expression of the EGF-TM7 rezeptor CD97 and its Ligand CD55 (DAF) in multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. 2002. Vol. 132. P. 1256-163.

440. Vyas J.M, van der Veen A.G, Ploegh H.L. The known unknowns of antigen processing and presentation //Nat. Rev. Immunol. 2008. Vol. 8. P. 607-618.

441. Wang G, Zhang J, Mizuno T. et al. Antitumor active polysaccharides from the Chinese mushroom Songshan lingzhi, the fruiting body of Ganoderma tsugae // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1993. Vol. 57. P. 894.

442. Wang S.Y, Hsu M.L, Hsu H.C. et al. The antitumor effect of Ganoderma lucidum is mediated by cytokines released from activated macrophages and T lymphocytes // Int. J. Cancer. 1997. Vol. 70. P. 699.

443. Wasser S.P. Medicinal mushrooms as a source of anti-tumor and immunomodulating polysaccharides // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2002. Vol. 60. P. 258-274.

444. Watanabe K, Jose P.J, Rankin S.M. Eotaxin-2 generation is differentially regulated by lipopolysaccharide and IL-4 in monocytes and macrophages // J. Immunol. 2002. Vol. 168. №4. P. 1911-1918.

445. Wei L.H., Jacobs A.T., Morris S.M. Jr., Ignarro L.J. IL-4 and IL-13 upregulate arginase I expression by cAMP and JAK/STAT6 pathways in vascular smooth muscle cells // Am. J. Physiol. 2000. Vol. 79. P. 248-256.

446. Weidemann B., Schletter J., Dziarski R. et al. Specific binding of soluble peptidoglycan and muramildipeptide to CD 14 on human monocytes // Infect, and Immun. 1997. Vol. 65. P. 858-864.

447. Weiner G.J., Hsing-Ming L., Wooldridge J.E. et al. Immunostimulatory ODN containing the CpG motif are effective as immune adjuvants in tumor antigen immunization//Immunology. 1997. Vol. 94. P. 10833-10837.

448. Welch J.S., Escoubet-Lozach L., Sykes D.B. et al. Th2 cytokines and allergic challenge induce Yml expression in macrophages by a STAT6-dependent mechanism // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. № 45. P. 42821-42829.

449. Werner G.H., Jolles P. Immunostimulating agents: what next? A review of their present and potential medical applications // Eur. J. Immunol. 1996. Vol. 242. P. 1-19.

450. Wilbanks A. Zondlo S.C., Murphy K. et al. Expression cloning of the STRL33/BONZO/TYMSTR ligand reveals elements of CC, CXC, and CX3C chemokines // J. Immunol. 2001. Vol. 166. № 8. P. 5145-5154.

451. Williams K., Alvarez X., Lackner A. A. Central nervous system perivascular cells are immunoregulatory cells that connect the CNS with the peripheral immune system // Glia. 2001. Vol. 36. P. 156-164

452. Williamson E., Garside P., Bradley J.A. IL-12 is a central mediator of acute graft-versus-host disease in mice // J. Immunol. 1996. Vol. 157. № 2. P. 689-699.

453. Wuttge D.M., Zhou X, Sheikine Y. et al. CXCL16/SR-PSOX is an interferon-gamma regulated chemokine and scavenger receptor expressed in atherosclerotic lesions // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. Vol. 24. № 4. P. 750-755.

454. Yang D., Jones K.S. Effect of alginate on innate immune activation of macrophages // J. Biomed Mater Res. 2009. Vol. 90. № 2. P. 411-419.

455. Yokozeki H., Ghoreishi M., Takagawa S. et al. Signal Transducer and Activator of Transcription 6 Is Essential in the Induction of Contact281

456. Hypersensitivity // J. Exp. Med. 2000TVol. 191. № 6. P. 995-1004.

457. Yoshimoto T., Takeda K., Tanaka T. et al. IL-12 up-regulates IL-18 receptor expression on T cells, Thl cells, and B cells: synergism with IL-18 for IFN-gamma production // J. Immunol. 1998. Vol. 161. P. 3400-3407.

458. Zhang X., Mosser D.M. Macrophage activation by endogenous danger signals //J. Pathol. 2007. Vol. 214. № 2. P. 161-178.

459. Zhong H., Voll R.E., Ghosh S. Phosphorylation of NF-kB p65 by PKA stimulates transcriptional activity by promoting a novel bivalent interaction with the coactivator CBP/p300 // Molecular. Cell. 1998. Vol. 1. № 5. P. 661-671.

460. Ziegler-Heitbrock L., Lotzerich M., Schaefer A. et al. IFN-y induces the human IL-10 gene by recruiting both IFN regulatory factor 1 and Stat3 // J. Immunol. 2003. Vol. 171. P. 285-290.

461. Zwadlo G., Voegeli R., Osthoff K.S., Sorg C. A mAb to a novel differentiation antigen on human macrophages associated with the down-regulatory phase of the inflammatory process // Exp. Cell Biol. 1987. Vol. 55. P. 295.