Фармакологические свойства интерферонов, модифицированных иммобилизацией с помощью технологии электронно-лучевого синтеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Киншт Дмитрий Николаевич

• Киншт Дмитрий Николаевич
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Киншт Дмитрий Николаевич

Введение

Глава 1. Анализ состояния проблемы (обзор литературы)

1.1. Общие сведения об интерферонах

1.1.1. Роль интерферонов в формировании противовирусной резистентности

1.1.2. Применение интерферонов в терапевтической практике

1.2. Иммобилизированные биологически активные вещества

1.2.1. Физико-химические свойства

1.2.2. Фармакологические свойства

1.3. Технология электронно-лучевого синтеза

1.3.1. Общие принципы

1.3.2. Фармакологические свойства получаемых веществ

1.4. Общие сведения об энтеровирусной инфекции

1.4.1. Классификация

1.4.2. Распространённость и клинические проявления энтеровирусной инфекции

1.4.3. Размножение энтеровирусов в культуре клеток

1.4.4. Современные подходы к терапии энтеровирусной инфекции

1.5. Общие сведения о хроническом гепатите C

1.6. Резюме

Глава 2. Предлагаемые способы решения проблемы

2.1. Выбор условий электронно-лучевой иммобилизации интерферона альфа-2Ь

2.1.1. Материалы и методы

2.1.2. Результаты и их обсуждение

2.1.3. Резюме

2.2. Исследование устойчивости интерферон-полимерных конъюгатов к воздействию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта

2.2.1. Материалы и методы

2.2.2. Результаты и их обсуждение

2.2.3. Резюме

2.3. Исследование специфической противовирусной и иммунотропной активности лекарственного средства на основе иммобилизированного интерферона альфа-2Ь

2.3.1. Исследование специфической противовирусной активности лекарственного средства на основе иммобилизированного интерферона альфа-2Ь

2.3.2. Исследование специфической иммунотропной активности лекарственного средства на основе иммобилизированного интерферона альфа-2Ь

2.3.3. Резюме

2.4. Исследование специфической противовирусной активности и иммунотропного действия лекарственного средства на основе иммобилизированного интерферона лямбда-1

2.4.1. Исследование специфической противовирусной активности лекарственного средства на основе иммобилизированного интерферона лямбда-1

2.4.2. Исследование специфической иммунотропной активности лекарственного средства на основе иммобилизированного интерферона лямбда-1

2.4.3. Резюме

2.5. Оценка биоадгезии и абсорбции иммобилизированного интерферона альфа-2Ь в разных отделах желудочно-кишечного тракта

2.5.1. Материалы и методы

2.5.2. Результаты и их обсуждение:

2.5.3. Резюме

2.6. Создание лекарственного препарата на основе иммобилизированного интерферона альфа-2Ь

2.6.1. Теоретические основы выбора оптимального состава лекарственного

препарата на основе иммобилизированного интерферона альфа^

2.6.2. Практическая реализация создания лекарственного препарата на основе иммобилизированного интерферона альфа-2b

2.6.3. Резюме

2.7. Резюме

Глава 3. Проверка и подтверждение результатов исследования

3.1. Этические аспекты

3.2. Исследования фармакокинетики лекарственного средства на основе иммобилизированного интерферона альфа^

3.2.1. Материалы и методы

3.2.2. Дизайн исследования

3.2.3. Результаты исследования

3.2.4. Резюме

3.3. Изучение специфической противовирусной активности и иммунотропного действия лекарственного средства на основе иммобилизированного интерферона альфа-2b

3.3.2. Изучение иммунотропного действия лекарственного препарата на основе иммобилизированного интерферона альфа-2b

3.4. Исследование острой токсичности лекарственного средства на основе иммобилизированного интерферона альфа^

3.4.1. Исследование острой токсичности фармацевтической субстанции иммобилизированного интерферона альфа^

3.4.2. Исследование острой токсичности лекарственного препарата на основе иммобилизированного интерферона альфа-2b

3.4.3. Резюме

3.5. Исследование хронической токсичности лекарственного средства на основе иммобилизированного интерферона альфа-2b

3.5.1. Исследование хронической токсичности фармацевтической субстанции иммобилизированного интерферона альфа-2b

3.5.2. Исследование хронической токсичности лекарственного препарата на

основе иммобилизированного интерферона альфа-2Ь

3.5.3. Резюме

3.6. Исследование иммунотоксичности

3.6.1. Материалы и методы

3.6.2. Результаты исследования

3.6.3. Резюме

3.7. Исследование аллергенности лекарственного средства на основе иммобилизированного интерферона альфа-2Ь

3.7.1. Материалы и методы

3.7.2. Результаты исследования

3.7.3. Резюме

3.8. Резюме

Заключение и выводы

Обобщение полученных результатов

Сопоставление полученных результатов с имеющимися данными

Выводы

Список сокращений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологические свойства интерферонов, модифицированных иммобилизацией с помощью технологии электронно-лучевого синтеза»

Актуальность темы исследования

В свете современных приоритетных задач отечественной фармацевтики, декларирующих необходимость обеспечения лекарственной независимости как части национальной безопасности, разработка новых средств терапии социально значимых заболеваний, несомненно, актуальна.

В Государственной программе «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» точкой достижения 50 % импортозамещения обозначен 2020 год. В соответствии с постановлением Правительства РФ от 15 апреля 2014 г. № 305 «Об утверждении государственной программы Российской Федерации "Развитие фармацевтической и медицинской промышленности" на 2013-2020 годы» к 2020 году на территории России должно производиться не менее 90 процентов жизненно важных лекарств. Темп развития задан достаточно высоким и уже на сегодняшний день определены хорошие перспективы в решении проблемы импортозамещения. Другая ситуация складывается в направлении разработок новых оригинальных лекарственных средств. Действительно, историческая практика крупных фармацевтических компаний демонстрирует ежегодный вывод в клиническую практику лишь трёх-четырех лекарственных средств с выраженными отличительными признаками и имеющих патентную защиту [Итин А., 2007]. Такая ситуация складывается с учетом того, что в погоне за комплайенсом сложных схем терапии, за счет научных находок синергизма действия лекарственных средств к новым препаратам относят и комплексы уже существующих.

Несколько иная картина имеет место в разработке и продвижении на рынок биопрепаратов. Действительно, для таких препаратов мишени уже давно определены, а если и меняются, то в рамках общих знаний об агрессивных агентах (например, мутации вирусов). Однако в этом случае возможности получения патентной защиты разрабатываемого препарата значительно шире и могут быть основаны на особенностях продуцента, продуктивности штамма,

особенностей очистки целевых белков. Сюда же можно отнести и совершенствование вспомогательных веществ для увеличения стабильности белковых субстанций, технологические приёмы, снижающие производственные затраты и т.д., и т.п. [Борисов Д.А. и др., 2011].

Объектом выполненного исследования явились средства терапии социально значимых заболеваний вирусной этиологии, научно обоснованные схемы терапии которых требуют использования интерферонов. В то же время общеизвестны негативные стороны применения интерферонов, наиболее значимыми из которых являются гриппоподобные симптомы. Одним из серьёзных факторов, снижающих комплаентность при интерферонотерапии, является необходимость инъекционного введения этих препаратов.

К настоящему времени единственным путем уменьшения выраженности нежелательных лекарственных реакций и повышение комплаентности при использовании интерферонов является применение их пегилированных форм [Bailon P. et al., 1997, Gilbert C.W. et al., 1999, Yowell S.L. et al., 2002, Veronese F. et al., 2005, 2006, 2009]. Пегилированные интерфероны позволяют снизить кратность их введения до 1 раза в неделю, но при этом повышают стоимость терапии в 15-20 раз. Такая ситуация складывается в связи с высокозатратной технологией химического пегилирования белковых препаратов.

С другой стороны, разработана и применяется в производстве лекарственных средств отечественная технология электронно-лучевого пегилирования биологически активных веществ, позволяющая создавать устойчивые водорастворимые конъюгаты полимеров и белковых фармакологических препаратов, обладающих значительной биодоступностью при энтеральном приеме [Vereschagin E.I. et al., 2001, Бекарев А.А., 2006, Бекарев А.А. и др., 2011, Мадонов П.Г., 2012, Мадонов П.. и др., 2015 a, b]. Эта технология значительно снижает стоимость конечного продукта в сравнении с химическим пегилированием. Представляется, что использование электронно-лучевого пегилирования для создания лекарственных средств на основе рекомбинантных интерферонов могло бы разрешить сложившиеся противоречия.

Вместе с тем, необходимо учитывать, что иммобилизация белковых молекул на инертных носителях изменяет фармакологические свойства исходных белковых молекул [Wang Y.S. et al., 2002]. Воздействие ионизирующего излучения также может изменять структуру белков вплоть до их разрушения. В связи с этим фармакологические свойства интерферонов, модифицированных иммобилизацией с помощью технологии электронно-лучевого синтеза, должны быть тщательно изучены.

Степень разработанности

К настоящему времени в клинической практике используется лекарственное средство, полученное с помощью электронно-лучевого пегилирования белковых молекул - Тромбовазим. Данное лекарственное средство имеет как инъекционную форму выпуска, так пероральную. Доклинические исследования, а также регистрационные и постмаркетинговые исследования показали безопасность и эффективность данного лекарственного средства, а также высокую биодоступность пероральной формы.

Проведенные исследования других белковых молекул, иммобилизированных на инертных носителях с помощью электронно-лучевой технологии, в частности, эритропоэтина, соматотропина, Г-КСФ, гиалуронат-эндо-в-Ы-ацетилгексозаминидазы показали их высокую биодоступность при пероральном применении, а также отсутствие общей и специфических видов токсичности. Вместе с тем, в некоторых случаях были отмечены изменения не только фармакокинетических параметров, но и фармакодинамических эффектов пегилированных молекул.

Таким образом, представляется актуальным изучение фармакологических свойств иммобилизированных рекомбинантных интерферонов. С учетом приведенных аргументов была сформулирована цель исследования.

Цели и задачи

Цель исследования: Изучить фармакологические свойства и эффекты модифицированных иммобилизацией с помощью технологии электронно-

лучевого синтеза интерферонов и обосновать возможность их клинического применения в терапии вирусных заболеваний органов пищеварительного тракта.

Для достижения поставленной цели сформулированы следующие взаимосвязанные задачи:

1. Изучить физико-химических свойства интерферон-полимерных конъюгатов, полученных с помощью технологии электронно-лучевого пегилирования, при использовании полиэтиленгликолей различной молекулярной массы и различных режимов облучения.

2. Оценить устойчивость интерферон-полимерных конъюгатов к воздействию протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта в сравнении с немодифицированным интерфероном.

3. Исследовать специфическую противовирусную активность лекарственных средств на основе интерферон-полимерных конъюгатов.

4. Исследовать специфическую иммунотропную активность лекарственных средств на основе интерферон-полимерных конъюгатов.

5. Оценить особенности распределения интерферон-полимерных конъюгатов в различных отделах желудочно-кишечного тракта.

6. Провести исследования фармакокинетики, специфической противовирусной активности и иммунотропного действия, острой и хронической токсичности, иммунотоксичности, аллергенности пероральных лекарственных средств на основе интерферон-полимерных конъюгатов.

Научная новизна

Основные результаты исследования являются приоритетными. Научная новизна результатов исследований состоит в следующем.

Выполненные исследования продемонстрировали, что в результате модификации интерферонов с помощью технологии электронно-лучевого синтеза при облучении растворов полиэтиленгликоля и интерферона, предварительно замороженных при минус 70 °C не выявляется значимая деградация белка.

Впервые исследована протеолитическая стабильность лекарственных средств на основе интерферон-полимерных конъюгатов, полученных с помощью технологии электронно-лучевой иммобилизации. Результаты биохимических исследований выявили у лекарственных средств на основе интерферон-полимерных конъюгатов устойчивость к гидролитическому действию трипсина почти в 20 раз выше чем у немодифицированного интерферона (сохранность белка 49,4 % против 2,1 %).

Впервые показано, что у лекарственного препарата на основе интерферон-полимерных конъюгатов, полученных при режиме низкотемпературного облучения, и в котором в качестве наполнителя используется мальтодекстрин обеспечивается теоретическая сохранность более года.

Впервые исследована специфическая противовирусная активность лекарственного средства на основе полимерных конъюгатов рекомбинантного интерферона альфа-2Ь, полученных с помощью технологии электронно-лучевого синтеза, в отношении вируса Коксаки А7 на культуре клеток RD. Выявлено, что специфическая противовирусная активность модифицированного с помощью технологии электронно-лучевого синтеза интерферона альфа-2Ь сравнима с немодифицированным интерфероном.

Впервые исследована специфическая противовирусная активность лекарственного средства на основе полимерных конъюгатов рекомбинантного интерферона лямбда-1, полученных с помощью технологии электронно-лучевого синтеза, в системе культуральный ВГС клон JFH1 - клетки гепатомы человека Huh7.5 методами Real time PCR, Western blot и иммуногистохимией. Результаты проведенных исследований показали высокую ВГС-ингибирующую активность с 50 %-ной эффективной дозой в диапазоне концентраций 0,008-0,08 нг/мл.

Впервые исследована иммунотропная активность лекарственных средств на основе полимерных конъюгатов рекомбинантных интерферонов альфа-2Ь и лямбда-1, полученных с помощью технологии электронно-лучевого синтеза. Курсовое применение этих полимерных конъюгатов рекомбинантного интерферона альфа-2Ь в терапевтической дозе статистически значимо

повышалось среднее количество поглощенных одной клеткой бактерий. Кроме этого, введение лекарственного средства на основе иммобилизированного на полиэтиленгликоле интерферона альфа-2Ь, полученного с помощью технологии электронно-лучевого синтеза, повышает гуморальный иммунный ответ у высокоотвечающей на эритроциты барана линии мышей CBA/CaLac и на 4-е сутки у низкоотвечающей линии мышей С57В1/6, что проявлялось в достоверном повышении числа спленоцитов, а также абсолютного и относительного количества АОК в селезенках мышей группы наблюдения в сравнении с контрольной и фоновой группами.

При внесении лекарственного средства на основе иммобилизированного с помощью технологии электронно-лучевого синтеза интерферона лямбда-1 в высокой дозе в культуру перитонеальных макрофагов приводило к статистически значимому усилению спонтанной выработки ими N0 в сравнении с контрольным значением.

Впервые получены фармакокинетические параметры лекарственного средства на основе интерферон-полимерных конъюгатов, полученных с помощью технологии электронно-лучевого синтеза. Расчетное значение абсолютной биодоступности при пероральном введении составляет 29,7 %. Максимальные концентрации иммобилизированного интерферона были зафиксированы в печени.

Впервые показано, что лекарственное средство на основе иммобилизированного с помощью электронно-лучевой технологии интерферона обладает высокой абсорбцией в эпителии тонкого кишечника - в двенадцатиперстной и тощей кишке, в эпителии толстого кишечника - в слепой и прямой кишке.

Впервые показано, что лекарственные средства на основе интерферон-полимерных конъюгатов, полученные с помощью технологии электроннолучевой иммобилизации, при пероральном применении обладают высокой биодоступностью в сочетании с низкой токсичностью и аллергенностью. Такое сочетание свойств обеспечивает оптимальное сочетание эффективности и безопасности применения лекарственных средств на основе интерферон-

полимерных конъюгатов, полученных с помощью технологии электроннолучевой иммобилизации, при пероральном применении. Проведённые исследования служат основанием для представления новой группы лекарственных средств - пероральных пегилированных интерферонов.

Исследование соответствует «Приоритетным направлениям развития науки РФ», от 7 июля 2011 г. № 899, п.4. «Науки о жизни», целям и задачам научная платформа медицинской науки «Фармакология».

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате проведённой работы изучены фармакологические свойства лекарственных средств на основе интерферон-полимерных конъюгатов, полученных с помощью технологии электронно-лучевой иммобилизации. Выявлено, что лекарственные средства на основе интерферон-полимерных конъюгатов, полученных с помощью технологии электронно-лучевой иммобилизации, обладают специфической фармакологической активностью, присущей рекомбинантным интерферонам, благоприятными параметрами токсичности. Выявлено, что фармакокинетические параметры лекарственных средств на основе интерферон-полимерных конъюгатов, полученных с помощью технологии электронно-лучевого синтеза, при их пероральном приёме создают условия для успешного лечения вирусных заболеваний.

Проведённые исследования позволяют создать новую медицинскую технологию лечения вирусных заболеваний. Пероральное применение лекарственных средств на основе интерферон-полимерных конъюгатов, полученных с помощью технологии электронно-лучевой иммобилизации, способно заменить парентеральное введение интерферонов, что в свою очередь, существенно повысит комплаентность лечения острых и хронических вирусных заболеваний.

Применение лекарственных средств на основе интерферон-полимерных конъюгатов, полученных с помощью технологии электронно-лучевой

иммобилизации, снизит стоимость лечения и приведёт к уменьшению нагрузки на государственный бюджет.

Проведённые исследования демонстрируют, что создание лекарственных средств на основе интерферон-полимерных конъюгатов, полученных с помощью технологии электронно-лучевого синтеза, представляет собой инновационную отечественную концепцию создания лекарственных препаратов, не имеющих аналогов на фармацевтическом рынке.

На основе результатов проведенной работы получен патент РФ, подготовлен комплект документов для проведения клинических исследований лекарственного препарата на основе иммобилизированного интерферона альфа-2Ь.

Методология и методы исследования

Методология диссертационной работы основана на системном подходе к изучаемой проблеме.

Объектом исследования являются интерфероны, модифицированные иммобилизацией с помощью технологии электронно-лучевого синтеза.

Для анализа прототипов лекарственных средств применялись химические методы исследования (гель-проникающая высокоэффективная жидкостная хроматография, электрофорез в полиакриламидном геле). Протеолитическая стабильность иммобилизированного с помощью технологии электронно-лучевого синтеза интерферона альфа-2Ь оценивалась на основании устойчивости препарата к гидролитическому действию трипсина. Специфическая противовирусная активность определялась на культурах клеток. Биоадгезия и абсорбция изучалась с помощью конфокальной микроскопии фрагментов кишечника крыс.

Исследование фармакокинетики, иммунотропной активности, острой токсичности, хронической токсичности, иммунотоксичности, аллергенности проводилось в соответствии с современными методиками, изложенными в «Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств» [2012].

Положения, выносимые на защиту

1. Лекарственные средства на основе интерферон-полимерных конъюгатов, полученные с помощью технологии электронно-лучевой иммобилизации, сохраняют специфическую фармакологическую активность, присущую интерферонам.

2. Лекарственные средства на основе интерферон-полимерных конъюгатов, полученных с помощью технологии электронно-лучевой иммобилизации, в отличие от немодифицированных интерферонов обладают протеолитической устойчивостью к ферментам желудочно-кишечного тракта.

3. Интерферон-полимерные конъюгаты, полученные с помощью технологии электронно-лучевого синтеза, обладают высокой (более 25 %) биодоступностью при пероральном приеме, не свойственной нативным белкам. Интерферон-полимерные конъюгаты, полученные с помощью технологии электронно-лучевого синтеза, обладают адгезией к слизистой оболочке кишечника и их максимальные концентрации достигаются в печени, что необходимо для органоспецифической терапии вирусных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта.

4. Фармацевтическая субстанция и лекарственный препарат на основе интерферон-полимерных конъюгатов, полученных с помощью технологии электронно-лучевого синтеза, по результатам исследований острой токсичности является малоопасным веществом. По результатам исследования хронической токсичности не выявлено токсического влияния лекарственного средства на органы и системы экспериментальных животных.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности полученных в результате работы результатов определяется высоким научно-теоретическим уровнем работы, применением современных методов исследования, достаточным объемом

проведенных экспериментов, соответствующей статистической обработкой экспериментальных данных.

Основные положения, отражающие материалы диссертационного исследования, доложены на X международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия». (С.-Пт., 2015), XXIII Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016), XI международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия». (С.-Пт., 2016), XII международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия». (С.-Пт., 2017).

По теме диссертации опубликовано 25 работ, из них: 1 патент, 16 работ в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы

Материал диссертации системно-проблемно структурирован. В первой главе на основании обзора литературных источников проведён анализ состояния проблемы. Во второй главе проведено выделение отдельных подпроблем, показаны способы и пути их решения. В завершении второй главы показана возможность создания лекарственного препарата для перорального приёма с органоспецифическим эффектом в органах пищеварительной системы. В третьей главе проведена проверка и подтверждение результатов исследований, изложены результаты доклинических исследований созданного лекарственного препарата. В заключительной части подведены основные итоги исследования и представлены выводы, соответствующие поставленным в данной работе задачам.

Диссертация изложена на 367 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, трех глав, заключения и выводов, списка литературы. Библиографический список включает в себя 294 источника, из них 99 отечественных и 195 иностранных. Работа содержит 30 рисунков и 196 таблиц.

Личное участие автора

Автор представленной диссертации сформулировал концепцию данного исследования, провёл информационный поиск по отечественным и зарубежным базам данных. Автор непосредственно участвовал в разработке плана

экспериментальных исследований. Автор принимал участие в экспериментальной работе за исключением вирусологических исследований. Автором проведён статистический анализ экспериментальных данных. Автором самостоятельно обобщены результаты исследования.

Значительная часть представленного в данной диссертационной работе материала получено процессе выполнения Государственного контракта от 14 мая 2012 г. № 16.N08.12.1017 в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» «Доклинические исследования лекарственного средства на основе иммобилизированного интерферона для лечения энтеровирусной инфекции» и Государственного контракта от 16 ноября 2015 г. № 14.N08.12.0066 в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» «Доклинические исследования лекарственного средства на основе ПЭГ-интерферона Х-1 для лечения гепатита С». Автор диссертации непосредственно участвовал в выполнении перечисленных Государственных контрактов, а также осуществлял общее руководство работой над перечисленными Государственными контрактами.

Глава 1. Анализ состояния проблемы (обзор литературы)

1.1. Общие сведения об интерферонах

Интерферон был открыт в 1957 г. Линдеманном и Айзексом как фактор, определяющий явление интерференции. При заражении клеток зародыша цыплят вирусом гриппа в клетках стимулировалась выработка белка, способствовавшего резистентности клеток при последующем инфицировании. В последующие два десятилетия была открыта целая группа белков интерферонового ряда, продуцируемая в различных тканях и клетках животных [Pestka S., 2007]. Позднее, при заражении вирусами лейкоцитов, удалось получить человеческий лейкоцитарный ИФН.

Анализ собранных данных о структуре и строении ИФН, их рецепторов, кодирующих генов и физико-химических свойствах позволил классифицировать белки по 3 типам [Meager A., 2006]. Тип I включает в себя ИФН альфа (а), продуцируемые лейкоцитами, Т- и В-лимфоцитами, макрофагами и нейтрофильными гранулоцитами, ИФН бета (ß), продуцируемый фибробластами, ИФН омега (ю). Первоначально предполагали, что ИФН а представлен одним белком, но оказалось, что это целая группа белков, кодируемых 14 генами и имеющих отличия в 1-2 аминокислоты в первичной структуре. На данный момент выделяют 18 субтипов ИФН а. Причем субтип ИФН а-2 имеет 3 аллельные формы: 2a, 2b, 2c. ИФН а-2а и ИФН а-2Ь получили широкое распространение в клинической практике. Тип II представлен ИФН гамма (у), вырабатываемым естественными киллерными клетками и Т-клетками. ИФН лямбда (X) или интерлейкины 29, 28А и 28В формируют группу интерфероноподобных белков или тип III.

Одним из объектов изучения данной работы является рекомбинантный человеческий ИФН а-2Ь. Это кислый гликопротеид молекулярной массы 19 265 Да, состоящий из 165 аминокислотных остатков. Первичная

последовательность его идентична нативному ИФН a-2b, но белок не содержит

сайта гликозилирования. Аминокислотная последовательность:

CDLPQTHSLG SRRTLMLLAQ MRRISLFSCL KDRHDFGFPQ EEFGNQFQKA ETIPVLHEMI QQIFNLFSTK DSSAAWDETL LDKFYTELYQ QLNDLEACVI QGVGVTETPL MKEDSILAVR KYFQRITLYL KEKKYSPCAW EVVRAEIMRS FSLSTNLQES LRSKE.

Методом высокоэффективного ядерного магнитного резонанса было установлено, что молекула ИФН имеет кубовидную третичную структуру, сформированную пятью альфа-спиралями, именуемыми A, B, C, D и E. Спирали соединены одной длинной петлей и тремя короткими. ИФН a-2b имеет 4 цистеина в положениях 1, 29, 99 и 139, формирующих две дисульфидные связи (Cys 1 - Cys 99 и Cys 29 - Cys 139), придающие дополнительную жесткость третичной структуре белка [Spanjaard R.A. et al., 1990]. На рисунке 1 представлено графическое изображение пространственного строения ИФН a-2b.

Следует отметить, что разрыв S-S связи между 1 и 99 цистеинами не влияет на биологическую активность ИФН в отличие от связи Cys29-Cys139. Рекомбинантный ИФН a-2b проявляет все биологические свойства, характерные для нативного человеческого ИФН a-2b.

Интерфероны X образуют семейство ИФН III типа, которое состоит из четырех членов - ИФН X-1, ИФН X-2, ИФН X-3 и ИФН X-4, обозначаемых также IL-29, IL-28A, IL-28B и ИФН X-4 соответственно [Perez-Martin E. et al., 2012, Prokunina-Olsson L. et al., 2013, O'Brien T.R. et al., 2014]. ИФН X относятся к семейству цитокинов и выполняют функции, схожие с семейством ИФН в I типа (ИФН а и/или ИФН в).

В отличие от ИФН а ив, которые впервые были описаны около 60 лет назад, ИФН X открыты совсем недавно, в 2001 г. (открытые публикации появились в 2003 г.), двумя независимыми группами исследователей [Sheppard P.O., 2001, Kotenko S.V. et al., 2003, Sheppard P. et al., 2003].

Cys29-Cysl39 Дисульфидная

связь

5<5 с

V хЛ С

Cysl-Cys99 J дисульфидная связь

Рисунок 1 - Пространственная структура молекулы ИФН a-2b. Стрелками указано

местоположение S-S-мостиков.

Несмотря на сходные функции, ИФН X отличаются от ИФН а и р. Во-первых, ИФН X действуют, прежде всего, в эпителиальных клетках, что подтверждается их участием в специализированных иммунных механизмах, защищающих эпителиальные поверхности, которые подвергаются постоянному воздействию синантропных и патогенных микроорганизмов [Durbin R.K. et al., 2013, Hermant P. et al., 2014, Mahlakoiv T. et al., 2015]. Во-вторых, благодаря более целенаправленной передаче сигналов, ИФН X может обладать существенными терапевтическими преимуществами, т.к. исключаются многие побочные эффекты, ограничивающие клиническое использование ИФН а и в [Hermant P. et al., 2014]. В-третьих, многочисленные исследования генома выявили множественный полиморфизм ИФН X, который связан с клиренсом инфекции вируса гепатита С и возможным улучшением исходов других инфекций, включая вирус гепатита В, цитомегаловирус человека HCMV и вирус герпеса HCV-1 [Griffiths S.J. et al.,

2013, Lampertico P. et al., 2013, Egli A et al., 2014, Galmozzi E. et al., 2014, Manuel O. et al., 2015].

В отличие от ИФН I типа, которые в той или иной степени продуцируются всеми ядерными клетками, ИФН X при инфицировании различными вирусами in vitro и in vivo индуцируются только некоторыми типами клеток. Экспрессия ИФН III типа определяется в крови человека, легких, поджелудочной железе, слизистых, плаценте, яичниках, простате и тестикулярной ткани. Подобно ИФН I типа, ИФН III типа могут быть индуцированы in vitro двуспиральной РНК или при инфицировании разнообразными вирусами [Yang K. et al., 2005, Григорян С.С., 2011]. Сигнальные пути трансдукции ИФН а и ИФН X представлены на рисунке 2.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Киншт Дмитрий Николаевич, 2018 год

Список литературы

1. Андреева, Т.В. Фармакологические свойства иммобилизированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора: дис. ... канд. мед. наук / Т.В. Андреева. - Томск, 2010. - 161 с.

2. Бажан, С.И. Теоретическое исследование механизмов противовирусного иммунитета: афтореф. дис. ... докт. биол. наук: 03.00.03 / Бажан С.И. Кольцово, - 1979. - 50 с.

3. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / Беленький М.Л. Л.: Медицина, 1968. - 151 с.

4. Борисов, Д.А. Перспективы развития рынка биотехнологических лекарственных средств в России / Д.А. Борисов, М.В. Проценко, А.В. Печенкин // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2011. - Т. 4, Выпуск 3. - С. 34-39.

5. Верещагин, Е.И. Клиническая эффективность нового отечественного тромболитического препарата Тромбовазим / Е.И. Верещагин, Д.Н. Киншт, П.Г. Мадонов, В.А. Марков, Е.В. Вышлов // Сборник материалов XVI Российский конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2009 с. 629.

6. Верещагин, Е.И. Фармакокинетика, антитромботический и тромболитический эффект нового отечественного перорального препарата Тромбовазим / Е.И. Верещагин, Д.Н. Киншт, П.Г. Мадонов, А.М. Дыгай, М.Б. Плотников // Сборник материалов XVI Российского конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2009 с. 629-630.

7. Вышлов, Е.В. Эффективный тромболизис у пациентов с фибрилляцией и трепетанием предсердий / Е.В. Вышлов, Е.И. Верещагин, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 12-16 апреля 2010. - С. 70.

8. Гольдберг, Д.И. Гематология животных / Гольдберг Д.И., Гольдберг Е.Д., Шубин Н.Г. Томск: Изд. ТГУ, 1973, - 182 с.

9. Гольдберг, Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии / Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Шахов В.П. Томск: Изд. Том. ун-та, 1992. - 264 с.

10. Григорян, С.С. Интерфероны лямбда (3-й тип интерферонов) и вирусные инфекции / С.С Григорян // Интерферон-2011 / Сборник научных статей. -Москва. - 2012. - 512 с. С. 63-72.

11. Губайдуллина, А.А. Метод ускоренного старения для прогнозирования срока годности стабилизированной формы альфа-интерферона / А.А. Губайдуллина, Е.В. Бобкова, А.И. Мелентьев // Труды Белорусского Государственного Университета. - 2010. - Т. 4, Выпуск 2. - С. 81-86.

12. Даниленко, Е.Д. Современные направления создания наночастиц как средств доставки биологически активных веществ и антигенов / Е.Д. Даниленко, А.О. Белкина, М.И. Кисурина, Т.Ю. Иванькина, В.И. Масычева, Г.М. Сысоева // Достижения современной биотехнологии. - Новосибирск, 2008. - С. 157-165.

13. Демина, А.В. Энтеровирусы. Часть 1. История открытия, таксономия, строение генома, эпидемиология / А.В. Демина, Н.А. Маркович, С.В. Нетесов // Бюлл. СО РАМН - 2008. - Т. 129, № 1. - С. 92-100.

14. Демина, А.В. Энтеровирусы. Часть 2. Энтеровирусные инфекции: многообразие клинических проявлений / А.В. Демина, С.В. Нетесов // Бюлл. СО РАМН - 2009. - Т. 140, № 6. - С. 116-125.

15. Дубровин, А.В. Исследование взаимодействия полиэтиленгликоля с белковыми молекулами при облучении пучком электронов / А.В. Дубровин, П.Н. Мирошников // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 12-16 апреля 2010. - С. 608-609.

16. Дурнев, А.Д. Токсикология наночастиц / А.Д. Дурнев // Бюлл. эксперим. биол. и мед. - 2008. - Т. 145, № 1. - С. 78-80.

17. Дыгай, А.М. Влияние пегилированной с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза гиалуронат-эндо-в-Ы-ацетилгексозаминидазы на формирование гематологических сдвигов в условиях хронического гепатита / А.М. Дыгай, Г.Н. Зюзьков, Р.В. Гурто, В.В. Жданов, Е.В. Удут, Л.А. Мирошниченко, Е.В. Симанина, Л.А. Ставрова, А.В. Чайковский, Т.С.

Маркова, М.Ю. Минакова, А.В. Артамонов, А.А. Бекарев, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012. - Том 154. - № 8. С. 247-251.

18. Дыгай, А.М. Влияние пэгилированной эндо^-Ы-ацетилгексозаминидазы на гуморальные механизмы регуляции функций прогениторных клеток при хроническом гепатите / А.М. Дыгай, Г.Н. Зюзьков, Р.В. Гурто, В.В. Жданов, Е.В. Удут, Л.А. Мирошниченко, Е.В. Симанина, Л.А. Ставрова, А.В. Чайковский, Т.С. Маркова, М.Ю. Минакова, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт, А.В. Артамонов, А.А. Бекарев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013. - Том 155. - № 2. С. 140-143.

19. Дыгай, А.М. Гемостимулирующие свойства иммобилизированного с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза эритропоэтина / А.М. Дыгай, Г.Н. Зюзьков, В.В. Жданов, А.В. Артамонов, А.А. Бекарев, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт, Е.В. Удут, Л.А. Мирошниченко, Т.Ю. Хричкова, Е.В. Симанина, Л.А. Ставрова, А.В. Чайковский, Т.С. Маркова, М.Ю. Минакова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011. - Том 151. - № 2. С. 207-210.

20. Дыгай, А.М. Гепатопротекторные эффекты иммобилизированных препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и гиалуронидазы и механизмы их развития / А.М. Дыгай, В.В. Жданов, Г.Н. Зюзьков, Л.А. Ставрова, Л.А. Мирошниченко, Е.В. Удут, Т.Ю. Хричкова, Е.В. Симанина, А.В. Артамонов, А.А. Бекарев, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт, Р.В. Гурто, А.В. Чайковский, Т.С. Маркова, А.Т. Фомина, Т.А. Ермолаева, Т.В. Ветошкина, Т.Ю. Дубская // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2012. - № 1. С. 14-18.

21. Дыгай, А.М. Действие иммобилизированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на кроветворные предшественники разных классов при цитостатической миелосупрессии / А.М. Дыгай, Е.Г. Скурихин, Т.В. Андреева, П.Г. Мадонов, Е.И. Верещагин, Д.Н. Киншт, О.В. Першина, Е.С. Хмелевская // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2010. - № 3. - С. 255-260.

22. Дыгай, А.М. Механизмы гепатопротекторного действия иммобилизованного колониестимулирующего фактора / А.М. Дыгай, В.В. Жданов, Г.Н. Зюзьков, Л.А. Ставрова, Е.В. Семанина, Е.В. Удут, Т.Ю. Хричкова, Л.А. Мирошниченко, Е.И. Верещагин, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт, Т.И. Фомина, Т.В. Ветошкина, Т.Ю. Дубская, Л.А. Ермолаева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010. - Т. 150. - № 10. С. 371-375.

23. Дыгай, А.М. Механизмы гепатопротекторных эффектов пегилированной с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза гиалуронат-эндо-в-Ы-ацетилгексозаминидазы / А.М. Дыгай, Г.Н. Зюзьков, Р.В. Гурто, В.В. Жданов, Е.В. Удут, Л.А. Мирошниченко, Е.В. Симанина, Л.А. Ставрова, А.В. Артамонов, А.А. Бекарев, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт, Н.А. Клименко // Таврический медико-биологический вестник. 2012. - Том 15. - № 3, ч. 1 (59). С. 95-100.

24. Дыгай, А.М. Механизмы гранулоцитопоэзстимулирующей активности иммобилизированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при цитостатической миелосупрессии / А.М. Дыгай, Е.И. Верещагин, В.В. Жданов, Г.Н. Зюзьков, Н.Н. Ермакова, П.Г. Мадонов, Л.А. Мирошниченко, М.Ю. Минакова, Е.В. Симанина, Л.А. Ставрова, Е.В. Удут, Т.В. Фирсова, Т.Ю. Хричкова // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2009. - № 7. - С. 60-64.

25. Дыгай, А.М. Механизмы модуляции фармакологических свойств пегилированного эритропоэтина пегилированной гиалуронат-эндо-в-Ы-ацетилгексозаминидазой / А.М. Дыгай, Г.Н. Зюзьков, В.В. Жданов, Е.В. Удут, Л.А. Мирошниченко, Е.В. Симанина, Р.В. Гурто, М.Ю. Минакова, А.В. Чайковский, Т.С. Маркова, Л.А. Ставрова, А.В. Артамонов, А.А. Бекарев, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012. - Том 154. - № 12. С. 717-722.

26. Дыгай, А.М. Мобилизация прогениторных клеток в кровь с помощью иммобилизированного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора / А.М. Дыгай, Е.И. Верещагин, Г.Н. Зюзьков, В.В. Жданов, П.Г. Мадонов, Е.В.

Симанина, Л.А. Ставрова, Е.В. Удут, Т.Ю. Хричкова, Л.А. Мирошниченко, М.Ю. Минакова, Н.Н. Ермакова, Т.В. Фирсова // Клет. технологии в биологии и медицине. - 2009. - № 2. - С. 63-66.

27. Дыгай, А.М. Фармакологические свойства пегилированного с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза гранулоцитарного колониестимулирующего фактора / А.М. Дыгай, Г.Н. Зюзьков, В.В. Жданов, П.Г. Мадонов, Е.В. Удут, Л.А. Мирошниченко, Т.Ю. Хричкова, Е.В. Симанина, Л.А. Ставрова, А.В. Артамонов, А.А. Бекарев, Д.Н. Киншт, А.В. Чайковский, Т.С. Маркова, Р.В. Гурто // Клеточные технологии в биологии и медицине. 2011. - № 3. С. 146-150.

28. Дыгай, А.М. Фармакологические свойства пегилированного с помощью нанотехнологии электронно-лучевого синтеза соматотропина / А.М. Дыгай, Г.Н. Зюзьков, А.А. Чурин, В.В. Жданов, А.В. Артамонов, А.А. Бекарев, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт, А.Т. Фомина, Т.В. Ветошкина, Т.Ю. Дубская, Т.А. Ермолаева, Е.В. Удут, Л.А. Мирошниченко, Е.В. Симанина, Л.А. Ставрова, А.В. Чайковский, Т.С. Маркова, М.Ю. Минакова, Д.В. Рейхарт // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012. - Том 153. - № 2. С. 232-234.

29. Дьячкова, С.Я. Противовирусные средства. Учебно-методическое пособие для фармацевтических факультетов вузов Российской Федерации / Дьячкова С.Я., Николаевский В.А. Воронеж: Воронежский государственный университет, 2008. - 149 с.

30. Ершов, К.И. Флуоресцентная детекция пэгелированного инсулина в кишечнике крыс на моделях in vivo и in vitro / К.И. Ершов, О.М. Хощенко, М.И. Душкин // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 12-16 апреля 2010. С. 613-614.

31. Жилякова, Т.А. Диэлектрические свойства водных растворов полиэтиленгликоля различного молекулярного веса / Т.А. Жилякова, О.Т. Николов, В.Я. Малеев // Журнал физической химии, - 1993. - Т.67, № 7. -С.1396-1400.

32. Западнюк, И.П. Лабораторные животные: Разведение, содержание, использование в эксперименте / Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А., Западнюк Б.В. Киев: Вища шк., 1983. - 383 с.

33. Иммунологические методы / Под ред. Г. Фримеля. - М.: Медицина, 1987. -472 с.

34. Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Г.И. Козинца и В.А. Макарова. - М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.

35. Итин, А. Были бы новые молекулы для лекарств, а на их производство деньги найдутся [Электронный ресурс] / А. Итин // Наука и технологии России. -28.12.2007. - Режим доступа: http://www.strf.ru/science.aspx?CatalogId=222&d по=13503.

36. Каркищенко, Н.Н. Фармакокинетика / Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. - 383 с.

37. Киншт, Д.Н. Иммунотоксические эффекты интерферона а-2Ь, модифицированного иммобилизацией с помощью технологии электроннолучевого синтеза/ Д.Н. Киншт, П.Г. Мадонов, Е.Ю. Шерстобоев, М.Г. Данилец, Е.С. Трофимова, А.А. Лигачева, А.М. Дыгай // Бюллетень сибирской медицины. 2017. - Том 16. - № 4. - С. 144-154.

38.Киншт, Д.Н. Оценка биоадгезии и абсорбции пегилированного с помощью технологии электронно-лучевого синтеза интерферона в разных отделах кишечника / Д.Н. Киншт, К.И. Ершов, А.Г. Ластовецкий, В.В. Удут, К.Ю. Китанина // Вестник новых медицинских технологий, электронный журнал. 2017. - №4. - Режим доступа: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2017-4Z2-21.pdf.

39. Киншт, Д.Н. Специфическая противовирусная активность в отношении вируса гепатита С перорального лекарственного препарата на основе иммобилизированного интерферона Х-1 / Д.Н. Киншт, Г.В. Кочнева, П.Г. Мадонов, Н.В. Ковалева // Сборник научных материалов XI международного научного конгресса «Рациональная фармакотерапия». С.-Пт. 2016 с. 81-83.

40.Киншт, Д.Н. Технология электронно-лучевого синтеза как перспективное направление в разработке иммобилизированных интерферонов для перорального применения (обзор литературы) / Д.Н. Киншт, П.Г. Мадонов, А.Г. Ластовецкий, К.Ю. Китанина, В.В. Удут // Вестник новых медицинских технологий, электронный журнал. 2017. - №3. - Режим доступа: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2017-3/8-2.pdf.

41. Киншт, Д.Н. Участие иммобилизированного интерферона-альфа2Ь в активации макрофагов [Электронный ресурс] / Д.Н. Киншт, О.В. Пилипенко, О.Г. Шитикова, Е.Ю. Шерстобоев, С.В. Мишенина, П.Г. Мадонов, М.Г. Данилец, Е.С. Трофимова, А.А. Лигачева // Медицина и образование в Сибири. - 2015. - № 6. - Режим доступа: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=1992.

42. Киншт, Д.Н. Экспериментальное исследование острой токсичности пероральной формы пегилированного интерферона a2-b / Д.Н. Киншт, П.Г. Мадонов, Т.С. Тартынова, А.А. Чурин, Е.Ю. Шерстобоев // Сибирский научный медицинский журнал. 2017. - Т.38. - № 1. - С. 12-16.

43. Киншт, Д.Н. Экспериментальное обоснование применения пероральной формы пегилированного интерферона a2-b для терапии энтеровирусной инфекции / Д.Н. Киншт, П.Г. Мадонов, В.А. Святченко, В.А. Терновой // Сибирский научный медицинский журнал. 2017. - Т.37, №3. - С. 11-16.

44. Киншт, Д.Н. Эффективность препарата Тромбовазим в лечении хронической венозной недостаточности / Д.Н. Киншт, Е.И. Верещагин, П.Г. Мадонов, А.М. Дыгай, М.Б. Плотников // Сборник материалов XVI Российский конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2009 с. 127-128.

45. Коалиция по готовности к лечению-ITPCru. «Желтые сумерки». Лечение гепатита С в России. Мониторинг государственных закупок препаратов для лечения гепатита С [Электронный ресурс] // Санкт-Петербург, 2013. - Режим доступа: http://rylkov-fond.org/blog/health-care/hepatitis/hcv-report-itpc/.

46. Коршак, В.В. Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений / Коршак В.В., Штильман М.И. М.: Наука, 1984. - 261 с.

47. Кузовкова, Н.А. Оценка активности естественных киллеров колориметрическим методом / Н.А. Кузовкова // Иммунология. - 1991. - № 4. - С. 59-61.

48. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Лакин Г.Ф. М.: Высшая школа, 1990. - 352 с.

49. Лашкевич, В.А. Неполиомиелитные энтеровирусные инфекции: эпидемиология, характеристика энтеровирусов, клиника, диагностика, профилактика: Методическое пособие / Лашкевич В.А., Дроздов С.Г., Грачев В.П. Федеральный центр Госсанэпиднадзора РФ. М., 2004.

50. Лизосомы. Методы исследования / Под ред. Дж. Дингла - М.: Мир, 1980. -344 с.

51. Линг, Н.Р. Гемагглютинация и реакции антителозависимого гемолиза. Антитела. Методы / Линг, Н.Р., Кэтти Д. Под ред. Д. Кэтти. кн. 1. М.: Мир, 1991. - с. 238-243.

52. Лобзин, Ю.В. Менингиты и энцефалиты / Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н. Фолиант, СПб., 2006. - 128 с.

53. Львов, Д.К. Действие in vitro противовирусных препаратов на репродукцию высокопатогенных штаммов вируса гриппа A/H5N1, вызвавших эпизоотию среди домашних птиц летом 2005 г. / Д.К. Львов, И.Т. Федякина, М.Ю. Щелканов, А.Г. Прилипов, П.Г. Дерябин, Г.А. Галегов // Вопросы вирусологии. - 2006. - Т. 51, № 2. - С. 20-22.

54. Мадонов, П.Г. Новые возможности улучшения фармакокинетических свойств лекарственных средств / П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт // Сборник научных материалов XII международного научного конгресса «Рациональная фармакотерапия». С.-Пт. - 2017. - С. 96-98.

55. Мадонов, П.Г. Опыт клинического применения нового лекарственного препарата Тромбовазим® в сосудистой хирургии / П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт,

К.И. Ершов, М.А. Шилова, О.Н. Соловьев // Ангиология и сосудистая хирургия. 2015. - Том 21. - № 1. С. 99-106.

56. Мадонов, П.Г. Фармакологические свойства и клинические эффекты белково-полимерных лекарственных средств, созданных электронно-лучевым синтезом: дис. ... докт. мед. наук / П.Г. Мадонов. - Томск, 2012. - 377 с.

57. Мадонов, П.Г. Электронно-лучевая модификация белковых лекарственных препаратов / П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт, С.В. Мишенина // Сборник научных материалов X международного научного конгресса «Рациональная фармакотерапия». С.-Пт. Мишенина, 2015 С. 132-134.

58. Мадонов, П.Г. Электронно-лучевая модификация препаратов белковой природы для улучшения их фармакологических свойств [Электронный ресурс] / П.Г. Мадонов, К.И. Ершов, А.В. Дубровин, Е.Н. Заполоцкий, П.Н. Мирошников, М.А. Шилова, Д.Н. Киншт // Журнал «Медицина и образование в Сибири». - 2013. - № 4. - Режим доступа: http://ngmu.щ^ozo/mos/artide/text_fuП.php?id=1115.

59. Мадонов, П.Г. Эффективность применения препарата Тромбовазим при хронической венозной недостаточности на фоне применения гормональной заместительной терапии и гормональных оральных контрацептивов / П.Г. Мадонов, И.О. Маринкин, В.М. Кулешов // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 12-16 апреля 2010. С. 175.

60. Мартин, М. Руководство по электрокардиографии мелких домашних животных / Мартин М. (Пер. с англ. Суворов О.В. / Под ред. Зориной А.И.) -М.: ООО «Аквариум принт», 2005. - 144 с.

61. Меркулов, Г.А. Курс патогистологической техники / Меркулов Г.А. Л.: Медицина, 1969. - 422 с.

62. Мирошниченко, И.И. Основы фармакокинетики / Мирошниченко И.И. М.: Издательский дом «ГЭОТАР-МЕД», 2002. - 188 с.

63. Мишенина, С.В. Пероральный тромболитик Тромбовазим®: опыт клинического применения / С.В. Мишенина, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт //

Сборник научных материалов X международного научного конгресса «Рациональная фармакотерапия». С.-Пт., 2015 С. 158-160.

64. Новый функционально активный, высокоочищенный, стабильный конъюгат интерферона а с полиэтиленгликолем, представленный одним позиционным изомером ПЭГ-ЫаН-ИФН, с уменьшенной иммуногенностью, с пролонгированным биологическим действием, пригодный для медицинского применения, и иммунобиологическое средство на его основе: пат. 2447083 Рос. Федерация: МПК7 С07К14/56, А61К38/21, А61К47/48, А61Р37/00, А61Р35/00, А61Р31/12 Черновская Т.В., Денисов Л.А.; Морозов Д.В., Руденко Е.Г. Кленова А.В. - № 2010129824/10, заявл. 20.07.2010; опубл. 10.04.2012, Бюл. № 1.

65. Оральный препарат интерферона в виде таблеток: пат. 2175554 Рос. Федерация: МПК7 А61К38/19, А61К38/21, А61К9/20 Волкова Л.В., Пучнин В.С., Петров В.Ф. - № 2011104456, заявл. 30.03.1999; опубл. 10.11.2001.

66. ОСТ 42-2-72. Отраслевой стандарт. Лекарственные средства. Порядок установления сроков годности - утв. Минмедпромом СССР, Минздравом СССР 29.12.1972.

67. Петровская, И.А. Влияние рекомбинантного альфа2-интерферона (реаферона) на функциональную активность естественных киллеров при остром вирусном гепатите В / И.А. Петровская, Л.Я. Кушко, С.В. Федорченко // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1995. - № 6. - С. 56-57.

68. Петухов, В.Г. Определение стабильности Отраслевых Стандартных Образцов (ОСО) и других МИБП ускоренным методом. Методические рекомендации ГИСК им. Л.А.Тарасевича / Петухов В.Г. М., 2003. - 9с.

69. Пикаев, А.К. Современная радиационная химия: Радиолиз газов и жидкостей / Пикаев А.К. М.: Наука, 1986. - 360 с.

70. Пикаев, А.К. Современная радиационная химия: Твердое тело и полимеры: Прикладные аспекты / Пикаев А.К. М.: Наука, 1987. - 448 с.

71. Пилипенко, О.В. Специфическая противовирусная активность и иммунотропное действие перорального лекарственного средства на основе

иммобилизированного интерферона альфа-2Ь / О.В. Пилипенко, Д.Н. Киншт // Сборник материалов XXIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2016. - С. 199.

72. Пиотровский, В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики / В.К. Пиотровский // Фармакология и токсикология. - 1986. - № 5. - С. 118-125.

73. Попов, В.Ф. Лекарственные формы интерферонов. Справочник врача / Попов В.Ф., Попов О.В. М.: Триада-Х, 2002. - 230 с.

74. Препарат на основе рекомбинантного альфа-2 интерферона человека для инъекций в сухой лиофилизированной форме: пат. 2236866 Рос. Федерация: МПК7 А61К38/21, А61К9/14 Хомичев В.В., Войтенко А.В., Бажутин Н.Б., Таргонский С.Н. - № 2002111900/15, заявл. 06.05.2002; опубл. 27.09.2004.

75. Прозоровский, В.Б. Табличный экспресс-метод определения средних эффективных мер воздействия на биологические объекты / В.Б. Прозоровский // Токсикологический вестник. - 1998. - N 1. - С.28-32.

76. Противоэнтеровирусное и иммуностимулирующее средство: пат. 2554761 Рос. Федерация: МПК7 А61К9/48, А61К38/21, А61К47/48, А61Р31/12, А61Р37/02 / Артамонов А.В., Бекарев А.А., Балданов Н.В., Киншт Д.Н., Мадонов П.Г., Мирошников П.Н., Дыгай А.М., Данилец М.Г., Лигачева А.А., Масная Н.В., Трофимова Е.С., Шерстобоев Е.Ю., Шитикова О.Г. - 2014119335/15, заявл. 13.05.2014; опубл. 27.06.2015. Бюл. № 18.

77. Реестр выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственных препаратов [РКИ] [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.grls.rosminzdrav.ru/CIPermitionReg.aspx.

78. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под общ. ред. Миронова А.Н. М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

79. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Хабриева Р.У. М.: Медицина, 2005. -832 с.

80. Самохин, С.П. Агрегация в водных растворах полиэтиленгликоля / С.П. Самохин, О.Р. Бикмухаметова, Г.И. Пожарская // Метастабильные состояния и фазовые переходы: Сб. научных трудов. Екатеринбург, - 1997. - С. 102-109.

81. Своллоу, А. Радиационная химия органических соединений / Своллоу А. М.: Иностранная литература, 1963. - 408 с.

82. Сейфулла, Р.Д. Проблемы использования нанотехнологии в фармакологии / Р.Д. Сейфулла, А.Б. Тимофеев, З.Г. Орджоникидзе, Е.А. Рожкова, Е.В. Куликова, А.Е. Дружинин, Ю.М. Кузнецов, Е.К. Ким // Экспер. и клин. фармакол. - 2008. - Т. 71, № 1. - С. 60-69.

83. Способ иммобилизации биологически активного вещества (БАВ) на носитель (варианты) и конъюгат БАВ-носитель, полученный данными способами: пат. 2409669 Рос. Федерация: МПК7 МПК A61K38/00 A61K38/43 C12N 11/08 C12N 11/10 Бекарев А.А., Артамонов А.В., Верещагин Е.И. - № 2011104456, заявл. 18.08.2008; опубл. 20.01.2011. Бюл. № 15.

84. Способ повышения биодоступности лекарственных средств: пат. 2328309 Рос. Федерация: МПК7 A61K47/48 / Бекарев А.А. - № 2006138397/15, заявл. 30.10.2006; опубл. 10.07.2008.

85. Способ получения пероральной лекарственной формы цитокина (его варианты): пат. 2060729 Рос. Федерация: МПК7 A61K9/16 Подкуйко В.Н., Афанасьев С.С., Денисов Л.А., Пчелинцев С.Ю., Воробьев А.А., Калинин Ю.Т., Марченко В.И., Щербаков Г.Я. - № 93012790/14, заявл. 09.03.1993; опубл. 27.05.1996.

86. Справочник по применению бактерийных и вирусных препаратов / Под ред. С.Г. Дзагурова и Ф.Ф. Резепова. М.: Медицина, 1975. - С.50-56.

87. Таблетированная форма рекомбинантного человеческого эритропоэтина для перорального применения и способ ее получения: пат. 2152206 Рос. Федерация: МПК7 A61K9/20, A61K38/22, A61P7/06 Сандахчиев Л.С., Колокольцова Т.Д., Костина Н.Е., Нечаева Е.А., Юрченко Н.Д., Рыжиков А.Б., Вараксин Н.А., Рябичева Т.Г., Порываев В.Д. - № 97108814/14, заявл. 22.05.1997; опубл. 10.07.2000.

88. Троицкий, А.В. Исследование свойств бактериальных протеаз, иммобилизованных на водорастворимом полимере / А.В. Троицкий, Л.А. Богданова, А.М. Гончар, Р.И. Салганик // Прикладная биохимия и микробиология. - 1987. - Т. XXIII (6). - С. 762-767.

89. Фельдман, В.И. Курс лекций. Химический факультет МГУ [Электронный ресурс] / В.И. Фельдман // - Режим доступа: http://nano.msu.ru/files/challenges/2010/lecture03.pdf.

90. Ходж, П. Реакции на молекулярных подложках в органическом синтезе / Ходж П., Илррингтон Д. М.: Мир, 1983. - 603 с.

91. Черноусов, А.Д. Метод определения аллергенной активности низкомолекулярных химических веществ на мышах / А.Д. Черноусов // Гигиена труда и профессиональные заболевания. - 1987. - № 6. - С. 45-48.

92. Чурин, А.А. Доклиническая оценка безопасности препаратов, иммобилизированных на полимерном носителе с помощью нанотехнологии / А.А. Чурин, Е.Ю. Шерстобоев, Т.Г. Боровская // Сборник материалов XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 12-16 апреля 2010 г. Тезисы докладов. - Москва, 2010. - С. 743.

93. Чурин, А.А. Доклиническое исследование токсичности пероральной формы пегилированного интерферона a2-b при его длительном введении / А.А. Чурин, Е.Ю. Шерстобоев, Д.Н. Киншт, Т.С. Тартынова, П.Г. Мадонов // Сибирский научный медицинский журнал. 2017. - Т.38. - № 1. - С. 17-21.

94. Шерстобоев, Е.Ю. Иммунотропные свойства иммобилизированного интерферона альфа^ / Е.Ю. Шерстобоев, О.Г. Шитикова, Н.В. Масная, М.Г. Данилец, Е.С. Трофимова, А.А. Лигачева, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт, К.И. Ершов, М.А. Шилова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016. - Том 161. - № 5. С. 637-641.

95. Шитикова, О.Г. Влияние иммобилизированного интерферона-a2b на функциональную активность иммунокомпетентных клеток in vitro / О.Г. Шитикова, Е.Ю. Шерстобоев, Н.В. Масная, М.Г. Данилец, Е.С. Трофимова,

А.А. Лигачева, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт, К.И. Ершов, М.А. Шилова // Иммунология. 2016. - Том 37. - № 3. С. 155-161.

96. Шитикова, О.Г. Иммунотропные эффекты иммобилизированного интерферона альфа-2Ь и механизмы его действия: дис. ... канд. мед. наук / О.Г. Шитикова. -Томск, 2016. - 122 с.

97. Шитикова, О.Г. Разработка оптимальных экспериментальных терапевтических схем введения иммобилизированного интерферона a-2b / О.Г. Шитикова, Е.Ю. Шерстобоев, Н.В. Масная, М.Г. Данилец, Е.С. Трофимова, А.А. Лигачева, П.Г. Мадонов, Д.Н. Киншт, К.И. Ершов, М.А. Шилова // Бюллетень сибирской медицины. 2014. - Том 13. - № 5. С. 114-121.

98. Шляхто, Е.В. Нанотехнологии в биологии и медицине / Е.В. Шляхто // Сборник тезисов докладов научно-технологических секций. - Москва, 2008. -С. 306-308.

99. Шредер, О.В. Влияние афабозола на тератогенный и генотоксический эффект циклосфамида в эмбриональных тканях и плаценте крыс: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.00.25 / Шредер О.В. М., 2008. - 23 с.

100. Akira, S. Pathogen recognition and innate immunity / S. Akira, S. Uematsu, O. Takeuchi // Cell. - 2006. - Vol. 124, N 4. - P. 783-801.

101. Alexopoulou, A. Interferon-based combination treatment for chronic hepatitis C in the era of direct acting antivirals / A. Alexopoulou, P. Karayiannis // Ann. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 28. - P. 55-65.

102. Anti-cross-linking agents and methods for inhibiting cross-linking of injectable hydrogel formulations: пат. US 20070275030 A1: МПК A61K 9/0024, A61K 47/32, C08F 8/00, C08F 16/06, C08J 3/28, C08F 2810/20, Muratoglu O.K., Oral E., Bodugoz-Senturk H.- № US 11/754,003, заявл. 25.05.2007; опубл. 29.11.2007.

103. Antonelli, G. Biological basis for a proper clinical application of alpha interferons / G. Antonelli // New Microbiol. - 2008. - Vol. 31, N. 3. P. 305-318.

104. Arangoa, M.A. Bioadhesive potential of gliadin nanoparticulate systems / M.A. Arangoa, G. Ponchel, A.M. Orecchioni, M.J. Renedo, D. Duchene, J.M. Irache // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2000. - Vol. 11, № 4. - P. 333-341.

105. Bailon, P. Rational design of a potent, long-lasting form of interferon: a 40 kDa branched polyethylene glycol-conjugated interferon alpha-2a for the treatment of hepatitis C / P. Bailon, A. Palleroni, C.A. Schaffer, C.L. Spence, W.J. Fung, J.E. Porter, G.K. Ehrlich, W. Pan, Z.X. Xu, M.W. Modi, A. Farid, W. Berthold, M. Graves // Bioconjug Chem. - 2001. - Vol. 12, N 2. - P. 195-202.

106. Barnes, B. On the role of IRF in host defense / B. Barnes, B. Lubyova, P.M. Pitha // J. Interferon Cytokine Res. - 2002. - Vol. 22, N 1. - P. 59-71.

107. Bartenschlager, R. Efficient hepatitis C virus cell culture system: What a difference the host cell makes / R. Bartenschlager, T. Pietschmann // PNAS. - 2005.

- Vol. 102(28). - P.9739-9740.

108. Bhana, N. Granulocyte colony-stimulating factors in the management of chemotherapy-induced neutropenia: evidence based review / N. Bhana // Curr Opin Oncol. - 2007. - Vol. 19, N 4. - P. 328-335.

109. Bhatt, V. Review: Drug-induced neutropenia—pathophysiology, clinical features, and management / V. Bhatt, A. Saleem // Ann Clin Lab Sci. - 2004. - Vol. 34, N 2.

- P. 131-137.

110. Biron, C.A. / C.A. Biron, G.C. Sen in Fields Virology (Eds Knipe, D.M. et al.), Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2006 - P. 249-278.

111. Blight, K.J. Highly permissive cell lines for subgenomic and genomic hepatitis C virus RNA replication / K.J. Blight, J.A. McKeating, C.M. Rice // J. Virol. - 2002. -Vol. 76(24). - P.13001-13014.

112. Borden, E.C. An expanse on the clinical effectiveness of IFNs in both haematological malignancies and solid tumours / Borden E.C. in Cancer Medicine 7 (eds Kufe, D.W. et al.), BC Decker, Ontario, 2006. - P. 733-743.

113. Borden, E.C. Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine / E.C. Borden, G.C. Sen, G. Uze, R.H. Silverman, R.M. Ransohoff, G.R. Foster, G.R. Stark // Nat Rev Drug Discov. - 2007. - Vol. 6, N 12. - P. 975990.

114. Broad spectrum immune and antiviral gene modulation by oral interferon: пат. US 8075877 B2: МПК A61 K 38/21, A61 K 38/00, Carter W.A., Strayer D.R.-№ US 11/713,097, заявл. 02.03.2007; опубл. 13.12.2011.

115. Brockmeyer, N.H. Treatment of condylomata acuminata with pegylated interferon alfa-2b in HIV-infected patients / N.H. Brockmeyer, A. Poffhoff, A. Bader, B. Hochdorfer, R. Schlottmann, H. Rasokat, P. Altmeyer, A. Kreuter // Eur J Med Res. - 2006. - Vol. 11, N 1. - P. 27-32.

116. Brown, B. Complete genomic sequencing shows that polioviruses and members of human enterovirus species C are closely related in the noncapsid coding region / B. Brown, M.S. Oberste, K. Maher, M.A. Pallansch // J. Virol. - 2003. - Vol. 77, N 16. - P. 8973-8974.

117. Bruce, A. Clinical considerations in pegylated protein therapy / A. Bruce // Research to Practice. - 2001. - Vol. 3. - P. 3-9.

118. Bruno, R. Comparison of peginterferon pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles / R. Bruno, P. Sacchi, S. Cima, L. Maiocchi, S. Novati, G. Filice, S. Fagiuoli // J Viral Hepat. - 2012. - Vol. 19, Suppl. 1. - P. 33-36.

119. Bruns, I. Pegylated granulocyte colony-stimulating factor mobilizes CD34+ cells with different stem and progenitor subsets and distinct functional properties in comparison with unconjugated granulocyte colony-stimulating factor / I. Bruns, U. Steidl, J.C. Fischer, A. Czibere, G. Kobbe, S. Raschke, R. Singh, R. Fenk, M. Rosskopf, S. Pechtel, A. von Haeseler, P. Wernet, D.G. Tenen, R. Haas, R. Kronenwett // Haematologica. - 2008. - Vol 93, N 3. - Р. 347-355.

120. Cases, A. Darbepoetin alfa: a novel erythropoiesis-stimulating protein / A. Cases // Drugs Today. - 2003. - Vol. 39, N 7. - P. 477-495.

121. Caspar, D.L. Physical principles in the construction of regular viruses / D.L. Caspar, A. Klug // Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. - 1962. - Vol. 27. - P. 124.

122. Chen, T.C. Development of antiviral agents for enteroviruses / T.C. Chen, K.F. Weng, S.C. Chang, J.Y. Lin, P.N. Huang, S.R. Shih // J Antimicrob Chemother. -2008. - Vol. 62, N 6. - P. 1169-1173.

123. Cummins, J.M. Oral use of interferon / J.M. Cummins, M.W. Beilharz, S. Krakowka // J Interferon Cytokine Res. - 1999. - Vol. 19, N 8. - P. 853-857.

124. Cunningham, A.I. A method of increased sensitivity for detecting single antibody-forming cells / A.I. Cunningham // Nature. - 1965. - Vol. 207, N 5001. -P. 1106-1107.

125. Cytokine protein family: пат. WO 2002086087 A2: Sheppard P.O., Fox B.A., Klucher K.M., Taft D.W., Kindsvogel W.R. - № PCT/US2002/012887, заявл. 20.04.2001; опубл. 31.10.2002,.

126. De Jong, W.H. Drug delivery and nanoparticles:applications and hazards / W.H. De Jong, P.J. Borm // Int J Nanomedicine. - 2008. - Vol. 3, N 2. - P. 133-149.

127. Dec, M. Use of oromucosally administered interferon-alpha in the prevention and treatment of animal diseases / M. Dec, A. Puchalski // Pol J Vet Sci. - 2008. - Vol. 11, N 2. - P. 175-186.

128. Decker, T. The yin and yang of type I interferon activity in bacterial infection / T. Decker, M. Muller, S. Stockinger // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 5, N 9. -P. 675-687.

129. Delgado, C. The uses and properties of PEG-linked proteins / C. Delgado, G.E. Francis, D. Fisher // Crit. Rev. Ther. Drug Carr. Syst. - 1992. - Vol. 9, N 3-4. - P. 294-304.

130. Dellgren, C. Human interferon-lambda3 is a potent member of the type III interferon family / C. Dellgren, H.H. Gad, O.J. Hamming, J. Melchjorsen, R. Hartmann // Genes Immun. 2009. - Vol. 10(2). P. 125-131.

131. Deng, Q. Signal peptide of Arabinosidase enhances secretion of interferon-a2b protein by Bifidobacteria longum / Q. Deng, W. Zeng, Y. Zhijian // Arch Microbiol. - 2009. - Vol. 191, N 9. - P. 681-686.

132. Dodds, M.G. Viral kinetic modeling during treatment with interferon Lambda-1A in genotype 1 chronic hepatitis C patients / M.G. Dodds, D.F. Hausman, D.M. Miller // Journal of Hepatology - 2009. - Vol. 50, Supplement 1. - P. S342-S343.

133. Donnelly, R.P. Interferon-lambda and therapy for chronic hepatitis C virus infection / R.P. Donnelly, H. Dickensheets, T.R. O'Brien // Trends Immunol. -2011. - Vol. 32. - P. 443-450.

134. Dummer, R. Randomized dose-escalation study evaluating peginterferon alfa-2a in patients with metastatic malignant melanoma / R. Dummer, C. Garbe, J.A. Thompson, A.M. Eggermont, K. Yoo, T. Maier, B. Bergstrom // J Clin Oncol. -2006. - Vol. 24, N 7. - P. 1188-1194.

135. Durbin, R.K. Interferon induction and function at the mucosal surface / R.K. Durbin, S.V. Kotenko, J.E. Durbin // Immunol. Rev. - 2013. - Vol. 255. - P. 25-39.

136. Eggermont, A.M. Ulceration and stage are predictive of interferon efficacy in melanoma: results of the phase III adjuvant trials EORTC 18952 and EORTC 18991 / A.M. Eggermont, S. Suciu, A. Testori, W.H. Kruit, J. Marsden, C.J. Punt, M. Santinami, F. Sales, D. Schadendorf, P. Patel, R. Dummer, C. Robert, U. Keilholz, A. Yver, A. Spatz // Eur J Cancer. - 2012. - Vol. 48, N 2. - P. 218-225.

137. Egli, A. The impact of the interferon-lambda family on the innate and adaptive immune response to viral infections / A. Egli, D.M. Santer, D. O'Shea, D.L. Tyrrell, M. Houghton // Emerg Microbes Infect. - 2014. - Vol. 3. - art. no. e51.

138. Escudero, A. Pegylated alpha-interferon-2a plus ribavarin compared with pegylated alpha-interferon-2b plus ribavarin for initial treatment of chronic hepatitis C virus: prospective, non-randomized study / A. Escudero, F. Rodriguez, M.A. Serra, Olmo J.A. Del, F. Montes, J.M. Rodrigo // J Gastroenterol Hepatol. - 2008. -Vol. 23, N 6. - P. 861-866.

139. Fechner, H. Pharmacological and biological antiviral therapeutics for cardiac coxsackievirus infections / H. Fechner, S. Pinkert, A. Geisler, W. Poller, J. Kurreck // Molecules. - 2011. - Vol. 16, N 10. - P. 8475-8503.

140. Fenk, R. Sustained G-CSF plasma levels following administration of pegfilgrastim fasten neutrophil reconstitution after high-dose chemotherapy and autologous blood stem cell transplantation in patients with multiple myeloma / R. Fenk, N. Hieronimus, U. Steidl, I. Bruns, T. Graef, F. Zohren, L. Ruf, R. Haas, G. Kobbe // Exp Hematol. - 2006. - Vol. 34, N 10. - P. 1296-1302.

141. Fonseca, G.J. Adenovirus evasion of interferon-mediated innate immunity by direct antagonism of a cellular histone posttranslational modification / G.J. Fonseca, G. Thillainadesan, A.F. Yousef, J.N. Ablack, K.L. Mossman, J. Torchia, J.S. Mymryk // Cell Host Microbe - 2012. - Vol. 11, N 6. - P. 597-606.

142. Freeman, J.A. PEG-Interferon Lambda (PEG-IL-29): translation of in vitro preclinical data to clinical results / J.A. Freeman, T. Zhang, M.S. Holdren, D.F. Hausman // Journal of Hepatology. - 2008. - Vol. 48. - P. S294.

143. Galmozzi, E. Systematic review with meta-analysis: do interferon lambda 3 polymorphisms predict the outcome of interferon-therapy in hepatitis B infection? / E. Galmozzi, M. Vigano, P. Lampertico // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2014. - Vol. 39. - P. 569-578.

144. García-García, I. Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of two «pegylated» interferon alpha-2 formulations in healthy male volunteers: a randomized, crossover, double-blind study / I. García-García, C.A. González-Delgado, C.M. Valenzuela-Silva, A. Díaz-Machado, M. Cruz-Díaz, H. Nodarse-Cuní, O. Pérez-Pérez, C.H. Bermúdez-Badell, J. Ferrero-Bibilonia, R. Páez-Meireles, I. Bello-Rivero, F.R. Castro-Odio, P.A. López-Saura // BMC Pharmacol. - 2010. - Vol. 23. - P. 10-15.

145. Garrison, W.M. Reaction mechanisms in the radiolysis of peptides, polypeptides, and proteins / W.M. Garrison // Chem Rev. - 1987. - Vol. 87. - P. 381-398.

146. Ge, D. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance / D. Ge, J. Fellay, A.J. Thompson, J.S. Simon, K.V. Shianna, T.J. Urban, E.L. Heinzen, P. Qiu, A.H. Bertelsen, A.J. Muir, M. Sulkowski, J.G. McHutchison, D.B. Goldstein // Nature. - 2009. - Vol. 461(7262). - P. 399-401.

147. Gonchar, A.M. Immobilization of bacterial proteases on water-solved polymer by means of electron beam / A.M. Gonchar, V.L. Auslender // Radiation Physics and Chemistry. - 1996. - Vol. 48. - P. 795-797.

148. Green, L.C. Analysis of nitrate, nitrite and [15N] nitrite in biological fluids / L.C. Green, D.A. Wagner, J. Skipper P.L. Glogowski, J.S. Wishnok, S.R. Tannenbaum // Anal. Biochem. 1982. Vol. 126. P. 131-143.

149. Greenwald, R.B. PEG drugs: an overview / R.B. Greenwald // J. Control Release. - 2001. - Vol. 74, N 1-3 - P. 159-171.

150. Greil, R. Hematopoietic growth factors: ESMO recommendations for the applications / R. Greil, O. Psenak, F. Roila // Ann Oncol. - 2008. - Vol. 19, Suppl 2. - ii. 116-118.

151. Griffiths, S.J. A systematic analysis of host factors reveals a Med23-interferon-l regulatory axis against herpes simplex virus type 1 replication / S.J. Griffiths, M. Koegl, C. Boutell, H.L. Zenner, C.M. Crump, F. Pica, O. Gonzalez, C.C. Friedel, G. Barry, K. Martin, M.H. Craigon, R. Chen, L.N. Kaza, E. Fossum, J.K. Fazakerley, S. Efstathiou, A. Volpi, R. Zimmer, P. Ghazal, J. Haas // PLoS Pathog. - 2013. -Vol. 9. - art. no. e1003514.

152. Haller, O. The interferon response circuit: induction and suppression by pathogenic viruses / O. Haller, G. Kochs, F. Weber // Virology. - 2006. - Vol. 344, N 1. - P. 119-130.

153. Hamidi, M. Pharmacokinetic consequences of pegylation / M. Hamidi, A. Azadi, P. Rafiei // Drug Delivery. - 2006. - Vol. 13, N 6. - P. 399-409.

154. Hanna, G.G. A case of prolonged type 1 hypersensitivity reaction to pegfilgrastim / G.G. Hanna, D. Edgar, J.E. Clarke // Clin. oncology. - 2008. - Vol. 20, N 4. - P. 315-316.

155. Hayes, C.N. Genetics of IL28B and HCV-response to infection and treatment / C.N. Hayes, M. Imamura, H. Aikata, K. Chayama // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 9. - P. 406-417.

156. Heim, A. Cultured human myocardial fibroblasts of pediatric origin: natural human interferon-alpha is more effective than recombinant interferon-alpha 2 a in carrier-state coxsackievirus B3 replication / A. Heim, C. Brehm, M. Stille-Siegener, G. Mullerm, S. Hakem, R. Kandolf, H.R. Figulla // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1995. -Vol. 27, N 10. - P. 2199-2208.

157. Heim, A. Inhibition of coxsackievirus B3 carrier state infection of cultured human myocardial fibroblasts by ribavirin and human natural interferon-alpha / A.

Heim, I. Grumbach, P. Pring-Akerblom, M. Stille-Siegener, G. Muller, R. Kandolf, H.R. Figulla // Antivir. Res. - 1997. - Vol. 34, N 3. - P. 101-111.

158. Hermant, P. Interferon- X in the context of viral infections: production, response and therapeutic implications / P. Hermant, T. Michiels // J. Innate Immun. - 2014. -Vol. 6. - P. 563-574.

159. Hiscott, J. Manipulation of the nuclear factor-kappaB pathway and the innate immune response by viruses / J. Hiscott, T.L. Nguyen, M. Arguello, P. Nakhaei, S. Paz // Oncogene. - 2006. - Vol. 25, N 51. - P. 6844-6867.

160. Ho, M. An epidemic of enterovirus 71 infection in Taiwan. Taiwan Enterovirus Epidemic Working Group / M. Ho, E.R. Chen, K.H. Hsu, S.J. Twu, K.T. Chen, S.F. Tsai, J.R. Wang, S.R. Shih // N Engl J Med. - 1999. - Vol. 341, N 13. - P. 929-935.

161. Honda, K. Synergistic effects of pegylated recombinant human megakaryocyte growth and development factor and granulocyte colony-stimulating factor on mobilization of hematopoietic progenitor and stem cells with long-term repopulating ability into peripheral blood in mice / K. Honda, K. Takenaka, K. Shinagawa, F. Ishimaru, K. Ikeda, K. Niiya, M. Harada // Bone Marrow Transplant. - 2001. - Vol. 28, N 4. - P. 329-334.

162. Hong, S.H. Effect of interferon-lambda on replication of hepatitis B virus in human hepatoma cells / S.H. Hong, O. Cho, K. Kim, H.J. Shin, S.V. Kotenko, S. Park // Virus Res. - 2007. - Vol. 126(1-2). - P. 245-249.

163. Hutchinson, V.A. Chronic major aphthous stomatitis: oral treatment with low-dose alpha-interferon / V.A. Hutchinson, W.L. Mok, J.L. Angenend, J.M. Cummins, A.B. Richards // Mol Biother. - 1990. - Vol. 2, N 4. - P. 217-220.

164. Interferon conjugates: пат. ЕР 0 809 996 A2: МПК6 A61 K47/48 Bailon P., Paleroni A. - № 97108261.5, заявл. 22.05.1997; опубл. 03.12.1997.

165. Interferon polymer conjugates: пат. US 5951974 A: МПК A61K 38/21, A61K 47/48, C07K 14/56, C07K 14/435, A61K 38/00, A61K 038/21, C07K 001/113, Gilbert C.W., Park-Cho M.- № US5951974 A, заявл. 19.12.1997; опубл. 14.09.1999.

166. Invernizzi, R. Biological effect of pegfilgrastim on circulating neutrophils in breast cancer patients undergoing dose-densse chemotherapy / R. Invernizzi, D. Grasso, E. Travaglino, C. Benatti, E. Collova, M. Manzoni, L. Livraghi, M. Danova, A. Riccardi // Oncology. - 2008. - Vol. 75, N 3-4. - P. 237-244.

167. Jahangiri, E. Electron Beam-Induced Immobilization of Laccase on Porous Supports for Waste Water Treatment Applications / E. Jahangiri, S. Reichelt, I. Thomas, K. Hausmann, D. Schlosser, A. Schulze // Molecules. - 2014. - Vol. 19(8). - P. 11860-11882.

168. Jakob, A. Successful treatment of a patient with myelodysplastic syndrome (RAEB) with Darbepoetin-alfa in combination with Pegfilgrastim / A. Jakob, F.W. Hirsch, M. Engelhardt // Ann Hematol. - 2005. - Vol. 84, N 10. - P. 694-695.

169. Jansen, P.L. Controlled-release interferon alpha 2b, a new member of the interferon family for the treatment of chronic hepatitis C / P.L. Jansen, J. De Bruijne // Expert Opin Investig Drugs. - 2012. - Vol. 21, N 1. - P. 111-118.

170. Johnston, E. Randomized, dose-escalation study of SD/01 compared with daily filgrastim in patients receiving chemotherapy / E. Johnston, J. Crawford, S. Blackwell, T. Bjurstrom, P. Lockbaum, L. Roskos, B.B. Yang, S. Gardner, M.A. Miller-Messana, D. Shoemaker, J. Garst, G. Schwab // J Clin Oncol. - 2000. - Vol. 18, N 13. - P. 2522-2528.

171. Kandolf, R. Coxsackie B3 virus can replicate in cultured human foetal heart cells and is inhibited by interferon / R. Kandolf, A. Canu, P.H. Hofschneider // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1985. - Vol. 17, N 2. - P. 167-274.

172. Kasai, K. Combination therapy of intra-arterial 5-fluorouracil and systemic pegylated interferon a-2b for advanced hepatocellular carcinoma / K. Kasai, A. Ushio, Y. Kasai, K. Sawara, Y. Miyamoto, K. Oikawa, H. Kuroda, Y. Takikawa, K. Suzuki // Int J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 16, N 3. - P. 221-229.

173. Kato, N. Efficient replication systems for hepatitis C virus using a new human hepatoma cell line / N. Kato, K. Mori, K. Abe, H. Dansako, M. Kuroki, Y. Ariumi, T. Wakita, M. Ikeda // Virus Research. - 2009. - Vol. 146. - P.41-50.

174. Kato, T. Cell culture and infection system for hepatitis C virus / T. Kato, T. Date, A. Morikawa K. Murayama, D. Akazawa, T. Wakita // Nature protocols - 2006. -Vol. 1(5). - P.2334-2339.

175. Khetsuriani, N. Enterovirus surveillance United States, 1970-2005 / N. Khetsuriani, A. Lamonte-Fowlkes, S. M.A. Pallansch // Centers for Disease Control and Prevention - MMWR Surveill, Summ. - 2006. - Vol. 55, N 8. - P. 1-20.

176. Kim, Y. Biodegradable nanogels for oral delivery of interferon for norovirus infection / Y. Kim, M. Thapa, D.H. Hua, K.O. Chang // Antiviral Res. - 2011. -Vol. 89, N 2. - P. 165-173.

177. Kinstler, O.B. Characterization and stability of N-terminally PEGylated rhG-CSF / O.B. Kinstler, D.N. Brems, S.L. Lauren, A.G. Paige, J.B. Hamburger, M.J. Treuheit // Pharm Res. - 1996. Vol. 13, N 7. - P. 996-1002.

178. Kjellander, R. Water structure and changes in thermal stability of the system poly(ethylene oxide)-water / R. Kjellander, E. Florin // J. Chem. Soc., Faraday Trans. 1. 1981. - Vol. 77. - P. 2053-2077.

179. Knauf, M.J. Relationship of effective molecular size to systemic clearance in rats of recombinant interleukin-2 chemically modified with water-soluble polymers / M.J. Knauf, D.P. Bell, P. Hirtzer, Z.P. Luo, J.D. Young, N.V. Katre // J Biol Chem. - 1988. - Vol. 263, N 29. - P. 15064-15070.

180. Kotenko, S.V. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex / S.V. Kotenko, G. Gallagher, V.V. Baurin, A. Lewis-Antes, M. Shen, N.K. Shah, J.A. Langer, F. Sheikh, H. Dickensheets, R.P. Donnelly // Nat Immunol. - 2003. - Vol. 4(1). - P. 69-77.

181. Krieg, A.M. Therapeutic potential of Toll-like receptor 9 activation / A.M. Krieg // Nat Rev Drug Discov. - 2006. - Vol. 5, N 6. - P. 471-484.

182. Kudo, M. Tailor-made therapy for viral hepatitis: recent advances / M. Kudo // Digestion. - 2012. - Vol. 84, Suppl. 1. - P. 1-4.

183. Kusamori, K. Development of a drug-coated microneedle array and its application for transdermal delivery of interferon alpha / K. Kusamori, H. Katsumi, R. Sakai, R. Hayashi, Y. Hirai, Y. Tanaka, K. Hitomi, Y.S. Quan, F. Kamiyama, K.

Yamada, S. Sumida, K. Kishi, K. Hashiba, T. Sakane, A. Yamamoto // Biofabrication. - 2016. - Jan 12. - N8(1):015006. doi: 10.1088/17585090/8/1/015006.

184. Lampertico, P. IL28B polymorphisms predict interferon-related hepatitis B surface antigen seroclearance in genotype D hepatitis B e antigen-negative patients with chronic hepatitis B / P. Lampertico, M. Vigano, C. Cheroni, F. Facchetti, F. Invernizzi, V. Valveri, R. Soffredini, S. Abrignani, R. De Francesco, M. Colombo // Hepatology. - 2013. - Vol. 57. - P. 890-896.

185. Lancaster, K.Z. Limited trafficking of a neurotropic virus through inefficient retrograde axonal transport and the type I interferon response / K.Z. Lancaster, J.K. Pfeiffer // PLoS Pathog. - 2010. - Vol. 6, N 3. - e1000791.

186. Lazear, H.M. Interferon-X: Immune Functions at Barrier Surfaces and Beyond / H.M. Lazear, T.J. Nice, M.S. Diamond // Immunity. - 2015. - Vol. 43(1). - P. 1528.

187. Lecciones, J.A. A pilot double-blind, randomized, and placebo-controlled study of orally administered IFN-alpha-n1 (Ins) in pediatric patients with measles / J.A. Lecciones, N.H. Abejar, E.E. Dimaano, R. Bartolome, S. Cinco, N. Mariano, M.E. Yerro, S. Cobar, B. Fuggan // J Interferon Cytokine Res. - 1998. - Vol. 18, N 9. -P. 647-652.

188. Lee, D.L. Preparation of monopegylated human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor / D.L. Lee, I. Sharif, S. Kodihalli, D.I. Stewart, V. Tsvetnitsky // J. Interfron Cytokine Res. - 2008. - Vol. 28, N 2. - P. 101-112.

189. Lokich, J. Multifractionated dosing for chemotherapy with flexible cytokine use: strategy for optimizing the therapeutic index / J. Lokich // Am J Clin Oncol. - 2002. - Vol. 25, N 1. - P. 101-102.

190. Lu, J. Enterovirus 71 disrupts interferon signaling by reducing the level of interferon receptor 1 / J. Lu, L. Yi, J. Zhao, J. Yu, Y. Chen, M.C. Lin, H.F. Kung, M.L. He // J. Virol. - 2012. - Vol. 86, N 7. - P. 3767-3776.

191. Luftner, D. Pegfilgrastim - rational drug desingn for the management of chemotherapy-induced neutropenia / D. Luftner, K. Possinger // Onkologie. - 2005. - Vol. 28, N 11. - P. 595-602.

192. Lutton, C.W. Ameliorating effect of IFN-beta and anti-IFN-beta on coxsackievirus B3-induced myocarditis in mice / C.W. Lutton, C.J. Gauntt // J. Interferon Res. - 1985. - Vol. 5, N 1. - P. 137-246.

193. MacMicking, J.D. Interferon-inducible effector mechanisms in cell-autonomous immunity / J.D. MacMicking // J Nat Rev Immunol. - 2012. - Vol. 25, N 5. -P. 367-82.

194. Maeda, H. Preparation of Immobilised Enzymes by Electron-Beam Irradiation / H. Maeda, H. Suzuki, A. Yamauchi // Biotechnology and Bioengineering. - 1973. -Vol. 15. - P. 827-829.

195. Mahato, R.I. Emerging trends in oral delivery of peptide and protein drugs / R.I. Mahato, A.S. Narang, L. Thoma, D.D. Miller // Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems. - 2003. - Vol. 20. - P. 153-214.

196. Mahlakoiv, T. Leukocyte-derived IFN-a/b and epithelial IFN-l constitute a compartmentalized mucosal defense system that restricts enteric virus infections / T. Mahlakoiv, P. Hernandez, K. Gronke, A. Diefenbach, P. Staeheli // PLoS Pathog. -2015. - Vol. 11. - art. no. e1004782.

197. Manuel, O. Swiss Transplant Cohort Study Influence of IFNL3/4 polymorphisms on the incidence of cytomegalovirus infection after solid-organ transplantation / O. Manuel, A. Wojtowicz, S. Bibert, N.J. Mueller, C. van Delden, H.H. Hirsch, J. Steiger, M. Stern, A. Egli, C Binet I. Garzoni, M. Weisser, C. Berger, A. Cusini, P. Meylan, M. Pascual, P.Y. Bochud // J. Infect. Dis. - 2015. - Vol. 211. - P. 906-914.

198. Marcello, T. Interferons alpha and lambda inhibit hepatitis C virus replication with distinct signal transduction and gene regulation kinetics / T. Marcello, A. Grakoui, G. Barba-Spaeth, E.S. Machlin, S.V. Kotenko, M.R. MacDonald, C.M. Rice // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 131(6). - P. 1887-1898.

199. Marukian, S. Hepatitis C virus induces interferon-l and interferon-stimulated genes in primary liver cultures / S. Marukian, L. Andrus, T.P. Sheahan, C.T. Jones,

E.D. Charles, A. Ploss, C.M. Rice, L.B. Dustin // Hepatology. - 2011. - Vol. 54. -P.1913-1923.

200. Matsumori, A. Prevention of viral myocarditis with recombinant human leukocyte interferon alpha A/D in a murine model / A. Matsumori, C.S. Crumpacker, W.H. Abelmann // J. Am. Coll. Cardiol. - 1987. - Vol. 9, N 6. -P. 1320-1325.

201. Matsumori, A. Protective effect of recombinant alpha interferon on coxsackievirus B3 myocarditis in mice / A. Matsumori, N. Tomioka, C. Kawai // Am. Heart J. - 1988. - Vol. 115, N 6. - P. 1229-1232.

202. Matsumori, A. Treatment options in myocarditis: what we know from experimental data and how it translates to clinical trials / A. Matsumori // Herz. -2007. - Vol. 32, N 6. - P. 452-456.

203. Meager, A. The Interferons. Characterization and Application / Meager A. Wiley-VCH, 2006. - Ed.1. -pp. 22-27, 73-80.

204. Medina, C. Nanoparticles: pharmacological and toxicological significance / C. Medina, M.J. Santos-Martinez, A. Radomski, O.I. Corrigan, M.W. Radomskki // Br. J. Pharmacol. - 2007. - Vol. 150, N 5. - P. 552-558.

205. Molineux, G. Pegfilgrastim: using pegylation technology to improve neutropenia support in cancer patients / G. Molineux // Anticancer Drugs. - 2003. - Vol. 14, N 4. - P. 259-264.

206. Molineux, G. The design and development of pegfilgrastim / G. Molineux // Curr. Pharm. Des. - 2004. - Vol. 10, N 11. - P. 1235-1244.

207. Monkarsh, S.P. Positional isomers of monopegylated interferon alpha-2a: isolation, characterization, and biological activity / S.P. Monkarsh, Y. Ma, A. Aglione, P. Nailon, D. Ciolek, B. DeBarbieri, M.C. Graves, K. Hollfelder, H. Michel, A. Palleroni, J.E. Porter, E. Russoman, S. Roy, Y.C. Pan // Anal Biochem. -1997. - Vol. 247, N 2. - P. 434-440.

208. Morishita, M. Pegfilgrastim; a neutrophil mediated granulocyte colony stimulating factor-expanding uses in cancer chemotherapy / M. Morishita, R.C. Leonard // Expert Opin Biol Ther. - 2008. - Vol. 8, N 7. - P. 993-1001.

209. Muir, A.J. A randomized phase 2b study of peginterferon lambda-1a for the treatment of chronic HCV infection / A.J. Muir, S. Arora, G. Everson, R. Flisiak, J. George, R. Ghalib, S.C. Gordon, T. Gray, S. Greenbloom, T. Hassanein, J. Hillson, M.A. Horga, I.M. Jacobson, L. Jeffers, K.V. Kowdley, E. Lawitz, S. Lueth, M. Rodriguez-Torres, V. Rustgi, L. Shemanski, M.L. Shiffman, S. Srinivasan, H.E. Vargas, J.M. Vierling, D. Xu, J.C. Lopez-Talavera, S. Zeuzem, EMERGE study group // J. Hepatol. - 2014. - Vol. 61. - P. 1238-1246.

210. Muir, A.J. Pegylated Interferon Lambda (PEG-IFN-X) Phase 2 Dose-Ranging, Active-Controlled Study in Combination with Ribavirin (RBV) for Treatment-Naive HCV Patients (Genotypes 1, 2, 3 or 4): Safety, Viral Response, and Impact of IL-28B Host Genotype through Week 12 / A.J. Muir, E. Lawitz, R.H. Ghalib, N.L. Sussman, F. Anderson, G.T. Everson, I.M. Jacobson, J. Lopez-Talavera, J.L. Hillson, T.E. Gray, D. Fontana, E.L. Ramos, M. Rodriguez-Torres // 61st Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD 2010). Boston, October 29-November 2, 2010. Abstract 821.

211. Muir, A.J. Phase 1b study of pegylated interferon lambda 1 with or without ribavirin in patients with chronic genotype 1 hepatitis C virus infection / A.J. Muir, M.L. Shiffman, A. Zaman, B. Yoffe, A. de la Torre, S. Flamm, S.C. Gordon, P. Marotta, J.M. Vierling, J.C. Lopez-Talavera, K. Byrnes-Blake, D. Fontana, J. Freeman, T. Gray, D. Hausman, N.N. Hunder, E. Lawitz // Hepatology. - 2010. -Vol. 52, № 3. - P. 822-832.

212. Musto, P. Peg-filgrastim versus filgrastim after autologous stem cell tranplantation: case-control study in patients with multiple myeloma and review of the literature / P. Musto, P.R. Scalzulli, E. Terruzzi, F. Rossini, P. Iacopino, G. Messina, R. Guariglia, G. Pietrantuono, O. Villani, F. D'Auria, A. Falcone, G. Sanpaolo, M.R. Valvano, E.M. Pogliani, F. Morabito // Leuk Res. - 2007. - Vol. 31, N 11. - P. 1487-1493.

213. Nguyen, T.T. Cytokine Response Associated with Hepatitis C Virus Clearance in HIV Coinfected Patients Initiating Peg Interferon-a Based Therapy / T.T. Nguyen, R. Niloofar, P.A. Rubbo, K. Nils, K. Bollore, J. Ducos, G.P. Pageaux, J. Reynes, P.

Van de Perre, E. Tuaillon // Mediterr J Hematol Infect Dis. - 2016. - Jan 1. -N8(1):e2016003. doi: 10.4084/MJHID.2016.003

214. O'Brien, T.R. IFN-X4: The Paradoxical New Member of the Interferon Lambda Family / T.R. O'Brien, L. Prokunina-Olsson, R.P. Donnelly // J Interferon Cytokine Res. - 2014. - Vol. 34(11). - P. 829-838.

215. Ohka, S. Establishment of a poliovirus oral infection system in human poliovirus receptor-expressing transgenic mice that are deficient in alpha/beta interferon receptor / S. Ohka, H. Igarashi, N. Nagata, M. Sakai, S. Koike, T. Nochi, H. Kiyono, A. Nomoto // J Virol. - 2007. - Vol. 81, N 15. - P. 7902-7912.

216. Okada, I. Combination treatment with ribavirin and interferon for coxsackievirus B3 replication / I. Okada, A. Matsumori, Y. Matoba, M. Tominaga, T. Yamada, C. Kawai // J. Lab. Clin. Med. - 1992. - Vol. 120, N 4. - P. 569-573.

217. Oliveira, I.S. Peripheral lymphocyte subsets in chronic hepatitis C: Effects of 12 weeks of antiviral treatment with interferon-alpha plus ribavirin / I.S. Oliveira, L.P. Carvalho, M.I. Schinoni, R. Paraná, A.M. Atta, M.L. Atta // Microb Pathog. - 2015. - N 91. - P. 155-160.

218. O'Neill, L.A. Targeting signal transduction as a strategy to treat inflammatory diseases / L.A. O'Neill // Nat Rev Drug Discov. - 2006. - Vol. 5, N 7. - P. 549-563.

219. Ooi, M.H. Clinical features, diagnosis, and management of enterovirus 71 / M.H. Ooi, S.C. Wong, P. Lewthwaite, M.J. Cardosa, T. Solomon // Lancet Neurol. -2010. - Vol. 9, N 11. - P. 1097-1105.

220. Padalko, E. The interferon inducer ampligen [poly(I)-poly(C12U)] markedly protects mice against coxsackie B3 virus-induced myocarditis / E. Padalko, D. Nuyens, A. De Palma, E. Verbeken, J.L. Aerts, E. De Clercq, P. Carmeliet, J. Neyts // Antimicrob Agents Chemother. - 2004. - Vol. 48, N 1. - P. 267-274.

221. Paladino, P. The IFN-independent response to virus particle entry provides a first line of antiviral defense that is independent of TLRs and retinoic acid-inducible gene I / P. Paladino, D.T. Cummings, R.S. Noyce, K.L. Mossman // J Immunol. Antivir. Res. - 2006. - Vol. 177, N 11. - P. 8008-8016.

222. Pallansch, M.A. Enteroviruses: polioviruses, coxsackieviruses, echoviruses, and newer enteroviruses / Pallansch M.A., Roos R.P. In Fields Virology. 4th edition. Edited by Knippe D.M., Howley P.M. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins, 2001. - P. 723-775.

223. Park, H. IL-29 is the dominant type III interferon produced by hepatocytes during acute hepatitis C virus infection / H. Park, E. Serti, O. Eke, B. Muchmore, L. Prokunina-Olsson, S. Capone, A. Folgori, B. Rehermann // Hepatology. - 2012. -Vol. 56. - P. 2060-2070.

224. Pasut, G. PEGylated a Interferons: two different strategies to achieve increased efficacy. In: PEGylated protein drugs: basic science and clinical applications (ed. Veronese F.M.) / G. Pasut // Birkhäuser Verlag, Basel, 2009.

225. Pasut, G. PEGylation of proteins as tailored chemistry for optimized bioconjugates / G. Pasut, F. Veronese // Adv Polym Sci. - 2006. -Vol. 192. - P. 95134.

226. Patton, J.F. A retrospective cohort study to assess the impact of therapeutic substitution of darbepoetin alfa for epoetin alfa in anemic patients with myelodysplastic syndrome / J.F. Patton, T. Sullivan, Y. Reeves T. Mun, G. Rossi, J.F. Wallace // J Support Oncology. - 2005. - Vol. 3, N 6. - P. 419-426.

227. Perez-Martin, E. Bovine type III interferon significantly delays and reduces the severity of foot-and-mouth disease in cattle / E. Perez-Martin, M. Weiss, F. Diaz-San Segundo, J.M. Pacheco, J. Arzt, M.J. Grubman, T. de los Santos // J Virol. -2012 - Vol. 86, № 8. - P. 4477-4487.

228. Pestka, S. The interferons: 50 Years after Their Discovery, There is Much More To Learn / S. Pestka // J Biol Chem. - 2007. - Vol. 282, N 28. P. 20047-20051.

229. Piedmonte, D.M. Formulation of Neulasta (pegfilgrastim) / D.M. Piedmonte, M.J. Treuheit// Advanced Drug Delivery Reviews. - 2008. - Vol. 60, N 1. - P. 50-58.

230. Pinto, L. Comparison of pegfilgrastim with filgrastim on febrile neutropenia, grade IV neutropenia and bone pain: a meta-analysis of randomized controlled trials / L. Pinto, Z. Liu, Q. Bernal M. Doan, R. Dubois, G. Lyman // Curr. Med. Res. Opin. - 2007. - Vol. 23, N 9. - P. 2283-2295.

231. Ponchel, G. Specific and non-specific bioadhesive particulate systems for oral delivery to the gastrointestinal tract / G. Ponchel, J-M. Irache // Advanced Drug Delivery Reviews. - 1998. - Vol. 34, № 2. - Р. 191-219.

232. Poynard, T. Impact of pegylated interferon alpha-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, J. McHutchison, M. Manns, C. Trepo, K. Lindsay, Z. Goodman, M.J. Ling, J. Albrecht // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 122, N 5. - P. 1303-1313.

233. Process for producing human interferon alpha: пат. WO2005054287 A1: МПК C07 K14/435, C07 K14/56, Chung J.-S., Baek M.-J., Ahn J.-W., Kim K.-W., Park H.-K., Lee D.-E., Lee H.-S., Koh H.-K., Oh M.-S.- № PCT/KR2004/003172, заявл. 03.12.2004; опубл. 16.06.2005.

234. Prokunina-Olsson, L. A variant upstream of IFNL3 (IL28B) creating a new interferon gene IFNL4 is associated with impaired clearance of hepatitis C virus / L. Prokunina-Olsson, B. Muchmore, W. Tang, R.M. Pfeiffer, H. Park, H. Dickensheets, D. Hergott, P. Porter-Gill, A. Mumy, I. Kohaar, S. Chen, N. Brand, M. Tarway, L. Liu, F. Sheikh, J. Astemborski, H.L. Bonkovsky, B.R. Edlin, C.D. Howell, T.R. Morgan, D.L. Thomas, B. Rehermann, R.P. Donnelly, T.R. O'Brien // Nat Genet. - 2013. - Vol.45(2). - P. 164-71.

235. Rahmat, D. Thiolated hydroxyethyl cellulose: design and in vitro evaluation of mucoadhesive and permeation enhancing nanoparticle / D. Rahmat, C. Muller, J. Barthelmes, G. Shahnaz, R. Martien, A.B. Schnurch // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2013. -Vol. 83, № 2. - Р. 149-155.

236. Rajan, R.S. Modulation of protein aggregation by polyethylene glycol conjugation: G-CSF as a case study / R.S. Rajan, T. Li, M. Aras, C. Sloey, W. Sutherland, H. Arai, R. Briddell, O. Kinstler, A.M. Lueras, Y. Zhang, H. Yeghnazar, M. Treuheit, D.N. Brems // Protein Sci. - 2006. - Vol. 15, N 5. - P. 1063-1075.

237. Ramon, J. PEGylated Interferon-a2b: A Branched 40K Polyethylene Glycol Derivative / J. Ramon, V. Saez, R. Baez, R. Aldana, E. Hardy // Pharmaceutical Research.- 2005. Vol. 22, N 8. - P.1374-1386.

238. Ramos, E.L. Preclinical and clinical development of pegylated interferon-lambda 1 in chronic hepatitis C / E.L. Ramos // J Interferon Cytokine Res. - 2010. - Vol. 30, № 8. - P. 591-595.

239. Reddy, R.K. Use of peginterferon alfa-2a (40 KD) (Pegasys) for the treatment of hepatitis C / R.K. Reddy, M.W. Modi, S. Pedder // Adv Drug Deliv Rev. - 2002. -Vol. 54, N 4. - P. 571-586.

240. Ribeiro, D. Differences in functional activity and antigen expression of granulocytes primed in vivo with filgrastim, lenograstim, or pegfilgrastim / D. Ribeiro, M.R. Veldwijk, A. Benner, S. Laufs, F. Wenz, A.D. Ho, S. Fruehauf // Transfusion. - 2007. - Vol. 47, N 6. - P. 969-980.

241. Richman, D.D. Clinical virology Enteroviruses / Richman D.D., Whitley R.J., Hayden F.G. (In: Rotbart H.A., editor) Washington, DC, USA: ASM Press, 2002. -p. 971-994.

242. Rosiak, M.J. Radiation Formation of Hydrogels for Biomedical Applications [Электронный ресурс] / M.J. Rosiak // Institute of Applied Radiation Chemistry, Technical University of Lodz 2002 - Режим доступа: http://www.mitr.p.lodz.pl/biomat/raport/3_3_radiation_hydrogels.html.

243. Roskos, L.K. Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of pegfilgrastim in healthy subjects / L.K. Roskos, P. Lum, P. Lockbaum, G. Schwab, B.B. Yang // J. Clin. Pharmacol. - 2006. - Vol. 46, N 7. - P. 747-757.

244. Rueckert, The structure of mouse-Elberfeld virus: A model /, R.R. Rueckert, A.K. Dunker, C.M. Stoltzfus // Proc. Natl Acad. Sci. U. S. A. - 1969. - Vol. 62, N 3. -P. 912-919.

245. Sacchi, A. The basal activation state of DC subsets correlates with anti-HCV treatment outcome in HCV/HIV co-infected patients / A. Sacchi, C. Agrati, G. D'Offizi, C. Vlassi, G. Rozera, I. Abbate, M.R. Capobianchi, F. Martini // Clin Immunol. - 2011. - Vol. 138, N 2. - P. 178-186.

246. Samuel, C.E. Antiviral actions of interferons / C.E. Samuel // Clin. Microbiol. Rev. - 2001. - Vol. 14, N 4. - P. 778-809.

247. Sato, M. Distinct and essential roles of transcription factors IRF-3 and IRF-7 in response to viruses for IFN-a/p gene induction / M. Sato, H. Suemori, N. Hata, M. Asagiri, K. Ogasawara, K. Nakao, T. Nakaya, M. Katsuki, S. Noguchi, N. Tanaka, T. Taniguchi // Immunity. - 2000. - Vol. 13, N 4. - P. 539-548.

248. Sato, S. The RNA sensor RIG-I dually functions as an innate sensor and direct antiviral factor for hepatitis B virus / S. Sato, K. Li, T. Kameyama, T. Hayashi, Y. Ishida, S. Murakami, T. Watanabe, S. Iijima, Y. Sakurai, K. Watashi, S. Tsutsumi, Y. Sato, H. Akita, T. Wakita, C.M. Rice, H. Harashima, M. Kohara, Y. Tanaka, A. Takaoka // Immunity. - 2015. - Vol. 42. - P. 123-132.

249. Scudiero, D.A. Evaluation of a soluble tetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines / D.A. Scudiero, R.H. Shoemaker, K.D. Paull, A. Monks, S. Tierney, T.H. Nofziger, M.J. Currens, D. Seniff, M.R. Boyd // Cancer Res. - 1988. - Vol. 48, N 17. - P. 48274833.

250. Sheppard, P. IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R / P. Sheppard, W. Kindsvogel, W. Xu, K. Henderson, S. Schlutsmeyer, T.E. Whitmore, R. Kuestner, U. Garrigues, C. Birks, J. Roraback, C. Ostrander, D. Dong, J. Shin, S. Presnell, B. Fox, B. Haldeman, E. Cooper, D. Taft, T. Gilbert, F.J. Grant, M. Tackett, W. Krivan, G. McKnight, C. Clegg, D. Foster, K.M. Klucher // Nat Immunol. - 2003. - Vol. 4. - P. 63-68.

251. Shochat, E. Novel strategies for granulocyte colony-stimulating factor treatment of severe prolonged neutropenia suggested by mathematical modeling / E. Shochat, V. Rom-Kedar // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, N 20. - P. 6354-6363.

252. Sievert, W. Management issues in chronic viral hepatitis: hepatitis C / W. Sievert // J. Gastroenterol Hepatol. - 2002. - Vol. 17, N 4. - P. 415-422.

253. Simmonds, P. Frequency and dynamics of recombination within different species of human enteroviruses / P. Simmonds, J. Welch // J. Virol. - 2006. - Vol. 80, N 1. - p. 483-493.

254. Smart, J. D. The basics and underlying mechanisms of mucoadhesion / J. D. Smart // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2005. - Vol. 57, № 11. - P. 15561568.

255. Spanjaard, R.A. Frameshift suppression at tandem AGA and AGG codons by cloned tRNA genes: assigning a codon to argU tRNA and T4 tRNA(Arg) / R.A. Spanjaard, K. Chen, J.R. Walker, J. van Duin // Nucleic Acids Res. - 1990. - Vol. 18, N 17. - P. 5031-5036.

256. Srivalli, K.M.R. Design of a novel bilayered gastric mucoadhesive system for localized and unidirectional release of lamotrigine / K.M.R. Srivalli, P.K. Lakshmi, J. Balasubramaniam // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2013. - Vol. 21, № 1. - P. 45-52.

257. Stark, G.R. How cells respond to interferons / G.R. Stark, I.M. Kerr, B.R. Williams, R.H. Silverman, R.D. Schreiber // Annu. Rev. Biochem. - 1998. - Vol. 67. - P. 227-264.

258. Steen, H.C. Interferon-lambda as a potential therapeutic agent in cancer treatment / H.C. Steen, A.M. Gamero // J Interferon Cytokine Res. - 2010. - Vol. 30(8). - P. 597-602.

259. Stewart, W.E. 2nd, Effect of glycosylation inhibitors on the production and properties of human leukocyte interferon / W.E. Stewart 2nd, M. Wiranowska-Stewart, V. Koistinen, K. Cantell // Virology - 1979. - Vol. 97, N 2. - P. 473-476.

260. Strannegárd, O. Interferons and their therapeutic applications / O. Strannegárd // eJFCC. - 1999. - Vol. 11, N 3. P. 1-7.

261. Sulkowski, M.S. Management of adverse effects of Peg-IFN and ribavirin therapy for hepatitis C / M.S. Sulkowski, C. Cooper, B. Hunyady, J. Jia, P. Ogurtsov, M. Peck-Radosavljevic, M.L. Shiffman, C. Yurdaydin, O. Dalgard // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2011. - Vol. 8, N 4. - P. 212-223.

262. Tagawa, M. A possible anticancer agent, type III interferon, activates cell death pathways and produces antitumor effects / M. Tagawa, K. Kawamura, Q. Li, Y. Tada, K. Hiroshima, H. Shimada // Clin Dev Immunol. - 2011. - Vol. 2011. -Article ID 479013.

263. Tan, E.L. Inhibition of enterovirus 71 in virus-infected mice by RNA interference / E.L. Tan, T.M. Tan, V. Tak Kwong Chow, C.L. Poh // Mol Ther. - 2007. - Vol. 15, N 11. - P. 1931-1938.

264. Thibaut, H.J., Leyssen P., Puerstinger G., Muigg A., Neyts J., De Palma A.M. Towards the design of combination therapy for the treatment of enterovirus infections / H.J. Thibaut, P. Leyssen, G. Puerstinger, A. Muigg, J. Neyts, A.M. De Palma // Antiviral Res. - 2011. - Vol. 90, N 3. - P. 213-217.

265. Thomas, D.L. Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus / D.L. Thomas, C.L. Thio, M.P. Martin, Y. Qi, D. Ge, C. O'Huigin, J. Kidd, K. Kidd, S.I. Khakoo, G. Alexander, J.J. Goedert, G.D. Kirk, S.M. Donfield, H.R. Rosen, L.H. Tobler, M.P. Busch, J.G. McHutchison, D.B. Goldstein, M. Carrington // Nature. - 2009. - Vol. 461(7265). - P. 798-801.

266. Thomas, E. HCV infection induces a unique hepatic innate immune response associated with robust production of type III interferons / E. Thomas, V.D. Gonzalez, Q. Li, A.A. Modi, W. Chen, M. Noureddin, Y. Rotman, T.J. Liang // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142. - P. 978-988.

267. Tortora, G. J. Principles of Anatomy and Physiology / Tortora G. J., Garabowski S. R. 8 ed. New York: Harper Collins, 1996. - 516 p.

268. Vereschagin, E.I. Radiation Technology in the Preparation of Polyethylene Oxide Hydrophilic Gels and Immobilization of Proteases for Use in Medical Practice / E.I. Vereschagin, D.H. Han, A.W. Troitsky, O.V. Grishin, S.E. Petrov, E.P. Gulyaeva, L.A. Bogdanova, M.V. Korobeinikov, V.L. Auslender // Arch. Pharm. Res. - 2001. - V. 24, N 3. - P. 229-233.

269. Veronese, F.M. Protein PEGylation / Veronese F.M. Pasut G. In: Long Acting Injections and Implants (Eds: Wright J.C., Burgess D.J.) Springer, - New York, Dordrecht, Heidelberg, London, - 2012, - pp. 295-314.

270. Veronese, F. Protein PEGylation, basic science and biological applications / F. Veronese, A. Mero, G. Pasut. In: PEGylated Protein Drugs: Basic Science and Clinical Applications (Ed. Veronese F.) Springer, - Birkhäuser Basel, 2009. - P. 1131.

271. Veronese, F., PEGylation, successful approach to drug delivery / F. Veronese, A. Mero, G. Pasut // Drug Discovery Today - 2005. - Vol. 10. - P. 1451-1458.

272. Wang, X. Exposure-response analyses of pegylated Interferon Lambda (Lambda, BMS-914143) in patients with chronic HCV infection: dose selection for Phase 3 clinical trials / X. Wang, P. Chan, A. Ahmad, J. Freeman, A. Horga, J. Hillson, J.C. Lopez-Talavera, V. Kansra // Journal of Hepatology. - 2012. - Vol. 56. - S481.

273. Wang, Y.S. Structural and biological characterization of pegylated recombinant interferon alpha-2b and its therapeutic implications / Y.S. Wang, S. Youngster, M. Grace, J. Bausch, R. Bordens, D.F. Wyss // Adv Drug Deliv Rev. - 2002. - Vol. 54, N 4. - P. 547-570.

274. Wang, Y.X. Antiviral and myocyte protective effects of murine interferon-beta and -{alpha}2 in coxsackievirus B3-induced myocarditis and epicarditis in Balb/c mice / Y.X. Wang, V. da Cunha, J. Vincelette, K. White, S. Velichko, Y. Xu, C. Gross, R.M. Fitch, M. Halks-Miller, B.R. Larsen, T. Yajima, K.U. Knowlton, R. Vergona, M.E. Sullivan, E. Croze // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2007. -Vol. 293, N 1. - P. H69-76.

275. Weekly epidemiological record, No. 19, 2008, 83, 169-176.

276. Weigle, W.O. Anaphylactogenic properties of soluble antigen-antibody complexes in the guinea pig and rabbit / W.O. Weigle, C.G. Cochrane, F.J. Dixon // J. Immunol. - 1960. - Vol. 85. - P. 469-477.

277. Weiland, O. Treatment of naive patients with chronic hepatitis C / O. Weiland // J Hepatol. - 1999. - Vol. 31, Supl. 1. - P. 168-173.

278. Williams, D.F. On the nature of biomaterials / D.F. Williams // Biomaterials. -2009. - Vol. 30, N 30. - P. 5897-5909.

279. Wylie, D.C. Carboxyalkylated histidine is a pH-dependent product of pegylation with SC-PEG / D.C. Wylie, M. Voloch, S. Lee, Y.H. Liu, S. Cannon-Carlson, C. Cutler, B. Pramanik // Pharm Res. - 2001. - Vol. 18, N 9. - P. 1354-1360.

280. Yamaoka, T. Distribution and tissue uptake of poly (ethylene glycol) with different molecular weights after intravenous administration to mice / T. Yamaoka, Y. Tabata, Y. Ikada // J. Pharm. Sci. - 1994. - Vol. 83, N 4. - P. 601-606.

281. Yang, B.B. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegfilgrastim in subjects with various degrees of renal function / B.B. Yang, A. Kido, M. Salfi, S. Swan, J.T. Sullivan // J Clin Pharmacol. - 2008. - Vol. 48, N 9. - P. 1025-1031.

282. Yang, B.B. Serum pegfilgrastim concentrations during recovery of absolute neutrophil count in patient with cancer receiving pegfilgrastim after chemotherapy / B.B. Yang, A. Kido, A. Shibata // Pharmacotherapy. - 2007. - Vol. 27, N 10. - P. 1387-1393.

283. Yang, K. Human TLR-7-, -8-, and -9-mediated induction of IFN-alpha/beta and -lambda Is IRAK-4 dependent and redundant for protective immunity to viruses / K. Yang, A. Puel, S. Zhang, C. Eidenschenk, C.L. Ku, A. Casrouge, C. Picard, H. von Bernuth, B. Senechal, S. Plancoulaine, S. Al-Hajjar, A. Al-Ghonaium, L. Marodi, D. Davidson, D. Speert, C. Roifman, B.Z. Garty, A. Ozinsky, F.J. Barrat, R.L. Coffman, R.L. Miller, X. Li, P. Lebon, C. Rodriguez-Gallego, H. Chapel, F. Geissmann, E. Jouanguy, J.L. Casanova // Immunity. - 2005. - Vol. 23(5). - P. 465478.

284. Yatuv, R. Binding of proteins to PEGylated liposomes and improvement of G-CSF efficacy in mobilization of hematopoietic stem cells / R. Yatuv, L. Carmel-Goren, I. Dayan, M. Robinson, M. Baru // J. Control. Release. - 2009. - Vol. 135, N 1. - p. 44-50.

285. Yehia, B.R. The Treatment Cascade for People With Chronic Hepatitis C Virus Infection in the United States [Электронный ресурс] / B.R. Yehia, A. Schranz, C. Umscheild, Re V Lo // 21st Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2014). Boston, March 3-6, 2014. Abstract 669. - Режим доступа: http://www.hivandhepatitis.com/hepatitis-c/hepatitis-c-topics/hcv-treatment/4693-hepatitis-c-cascade-studies-show-gaps-in-testing-and-treatment.

286. Yeung, W.C. Enterovirus infection and type 1 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of observational molecular studies / W.C. Yeung, W.D. Rawlinson, M.E. Craig // BMJ. - 20011. - Vol. 3. - P. 1-9.

287. Yowell, S.L. Novel effect with polyethylene glycol modified pharmaceuticals / S.L. Yowell, S. Blackwell // Cancer Treat. Rev. - 2002. - Vol. 28, Suppl A. - P. 36.

288. Yu, Z. Increased mRNA expression of interferon-induced Mx1 and immunomodulation following oral administration of IFN-alpha2b-transformed B. longum to mice / Z. Yu, Z. Zeng, Z. Huang, J. Lian, J. Yang, Q. Deng, W. Zeng // Arch Microbiol. - 2010. - Vol. 192, N 8. - P. 633-638.

289. Yu, Z. Oral administration of interferon-a2b-transformed Bifidobacterium longum protects BALB/c mice against coxsackievirus B3-induced myocarditis / Z. Yu, Z. Huang, C. Shao, Y. Huang, F. Zhang, J. Yang, L. Deng, Z. Zeng, Q. Deng, W. Zeng // Virol J. - 2011. - Dec 8;8:525. doi: 10.1186/1743-422X-8-525.

290. Yun, Y. Nanoparticles for oral delivery: targeted nanoparticles with peptidic ligands for oral protein delivery / Y. Yun, Y. W. Cho, K. Park // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2013. - Vol. 65. - P. 822-832.

291. Zamboni, W.C. Pharmacokinetics of pegfilgrastim / W.C. Zamboni // Pharmacotherapy. - 2003. - Vol. 23, N 8. - P. 9S-14S.

292. Zeuzem, S. Pegylated Interferon-Lambda (PegIFN-X) shows superior viral response with improved safety and tolerability versus PegIFNa-2a in HCV patients (G1/2/3/4): emerge phase IIb through week 12 / S. Zeuzem, S. Arora, B. Bacon, T. Box, M. Charlton, M. Diago, D. Dieterich, R. Esteban Mur, G. Everson, M. Fallon, P. Ferenci, R. Flisiak, J. George, R. Ghalib, N. Gitlin, A. Gladysz, S. Gordon, S. Greenbloom, T. Hassanein, I. Jacobson, L. Jeffers, K. Kowdley, E. Lawitz, S. Lee, B. Leggett, S. Lueth, D. Nelson, P. Pockros, M. Rodriguez-Torres, V. Rustgi, L. Serfaty, M. Sherman, M. Shiffman, R. Sola, M. Sulkowski, H. Vargas, J. Vierling, B. Yoffe, L. Ishak, D. Fontana, D. Xu, J. Lester, T. Gray, A. Horga, J. Hillson, E. Ramos, J.C. Lopez-Talavera, A. Muir, EMERGE Study Group // Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 54. - S538-S539.

293. Zheng, Ch.Y. Native PAGE eliminates the problem of PEG-SDS interaction in SDS-PAGE and provides an alternative to HPLC in characterization of protein

PEGylation / Ch.Y. Zheng, M. Guanghui, S. Zhiguo // Electrophoresis - 2007. -Vol. 28. - P. 2801-2807. 294. Zhijian, Y. Oral administration of interferon-a2b-transformed Bifidobacterium longum protects BALB/c mice against coxsackievirus B3-induced myocarditis / Y. Zhijian, H. Zhen, S. Chongwen, H. Yuanjian, Z. Fan, Y. Jin, D. Lili, Z. Zhongming, D. Qiwen, Z. Weiseng // Virol. J. - 2011. - Vol. 20, N 7. - P. 525.