Фармакологический анализ участия гамма-аминомасляной кислоты в эффектах антигипоксантов на тревожность и когнитивные функции при экспериментальном невротическом состоянии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Беляева, Олеся Александровна

• Беляева, Олеся Александровна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Беляева, Олеся Александровна

Список используемых сокращений ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Патогенетические средства терапии неврозов (обзор литера

1.1 Фармакологическая регуляция физиологических изменений 12 структур и систем головного мозга в условиях невроза

1.2 Роль нейромедиаторных систем в формировании невротического 21 состояния (особенности метаболизма нейромедиаторов в структурах лимбической системы, различающихся по поведенческим характеристикам)

1.3 Влияние антигипоксантов на нейротрансмиттерную регуляцию и 26 энергообмен головного мозга

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 Моделирование хронической невротизации крыс ("конфликт аф- 32 ферентных возбуждений")

2.2 Методы исследования поведенческих реакций животных

2.3 Определение содержания молочной и пировиноградной кислот в 39 сыворотке крови

2.4 Определение содержания малонового диальдегида (МДА) в 39 структурах головного мозга (гиппокампе и коре больших полушарий)

2.5 Определение язвообразования, массы надпочечников, тимуса и 40 селезёнки

2.6 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1 Изучение основных этологических показателей крыс в тестах «от- 42 крытое поле» и «норковый рефлекс», «приподнятый крестообразный лабиринт» и «условная реакция пассивного избегания» в норме и при экспериментальном невротическом состоянии

3.2 Исследование влияния антигипоксантов синтетического (мекси- 46 дол, когитум) и растительного (оксофил, мелилотин) происхождения на поведение, уровень тревожности и сохранение навыка пассивного избегания у крыс с различной устойчивостью в стрессовой ситуации в норме и на фоне хронической невротизации

3.3 Анализ действия веществ, ингибирующих синтез и распад ГАМК, у 57 животных с различной индивидуальной устойчивостью в норме и в условиях экспериментального невротического состояния туры)

3.4 Участие ГАМК в эффектах антигипоксантов на поведение жи- 65 вотных, показатели тревожности и сохранение УРПИ в норме и в условиях экспериментального невротического состояния

3.5 Влияние антигипоксантов на общесоматические показатели (мае- 86 су тимуса, селезёнки, надпочечников и состояние слизистой желудка) крыс с различной индивидуальной устойчивостью в стрессовой ситуации в норме и на фоне хронической невротизации

3.6 Влияние антигипоксантов (когитума, оксофила, мексидола и ме- 94 лилотина) на содержание лактата и пирувата в сыворотке крови при хронической невротизации

3.7 Содержание малонового диальдегида в коре больших полушарий 96 и гиппокампе в условиях экспериментального невротического состояния

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологический анализ участия гамма-аминомасляной кислоты в эффектах антигипоксантов на тревожность и когнитивные функции при экспериментальном невротическом состоянии»

Актуальность проблемы. В настоящее время антигипоксанты находят широкое применение для лечения и профилактики заболеваний различного генеза, таких как острые нарушения мозгового кровообращения, вегетососудистые дистонии, невротические состояния, депрессии, циркуляторные энцефалопатии, острые интоксикации нейролептиками и ряда других заболеваний [39, 55, 56, 86, 87, 107, 231].

К антигипоксантам относят вещества, способствующие улучшению утилизации организмом кислорода и снижению потребности в нем органов и тканей, суммарно повышающие устойчивость к гипоксии [54, 86, 92, 107].

Антигипоксанты ингибируют свободно-радикальные процессы, перекисное окисление липидов, улучшают энергетический обмен клетки, оказывают мембра-нотропное действие и модулирующее влияние на работу мембраносвязывающих ферментов, ионных каналов и рецепторов, в частности, бензодиазепиновых, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), ацетилхолиновых, повышая активность синаптических процессов [39]. Вместе с тем роль и участие различных; ней-ротрансмиттерных систем, в том числе и ГАМК, в эффектах антигипоксантов изучены недостаточно.

В исследованиях В. А. Крауза и его сотрудников было показано, что действие различных нейротропных лекарственных средств в норме отличается от их эффектов в условиях экспериментального невротического состояния и определяется исходным состоянием ЦНС [67, 71, 73, 77].

Согласно современным представлениям одним из основных звеньев патогенеза невротических расстройств является циркуляторная гипоксия [2, 4, 6].

Несмотря на большое разнообразие синтетических лекарственных средств, которые применяются для лечения неврозов, остаётся актуальной разработка эффективных и безопасных препаратов природного происхождения [141, 159, 203, 205, 214, 226, 234]. Известно, что фитопрепараты способствуют улучшению симптоматики при лечении многих хронических заболеваний, в том числе невротических расстройств [86, 110, 111].

В этом отношении большой интерес представляют фитопрепараты из надземной части остолодочника остролистного Oxytropis oxyphylla Pall. - оксофил [Патент РФ №2116797 от 10.08.1998] и донника лекарственного Melilotus officinalis (L.) Desr. - ме-лилотин [Патент РФ № 2223110 от 14.10.2002], разработанные в Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.

Нейротропные эффекты фитоантигипоксантов (оксофила и мелилотина) связаны с наличием в растениях биологически активных веществ различных классов, в том числе и нейроактивных аминокислот (аспарагиновой и глутаминовой, цис-теина, аланина, фенилаланина, глицина, лейцина, триптофана) [19, 24, 110, 111]. В нашей работе наряду с антигипоксантами растительного происхождения (оксофил и мелилотин) были исследованы также антигипоксанты синтетического происхождения (мексидол и когитум).

Доказано, что у животных и людей существуют индивидуальные различия как по устойчивости к стрессу, так и по эффективности стресспротекторов [13, 16, 26, 81, 84, 122, 124]. Вместе с тем, несмотря на многочисленные клинические и экспериментальные данные, механизмы индивидуальной устойчивости изучены недостаточно и требуют дальнейшей разработки [143, 144, 219, 221, 222]. Представляется перспективным исследовать эффекты антигипоксантов у животных с различной индивидуальной устойчивостью в стрессовой ситуации.

Изучение влияния оксофила и мелилотина на тревожность, когнитивные функции, а также на нейротрансмиттерные системы ранее не проводилось.

Цель исследования. Провести фармакологический анализ участия ГАМК в эффектах антигипоксантов растительного (оксофил и мелилотин) и синтетического (мексидол и когитум) происхождения на поведение, уровень тревожности и когнитивные функции крыс с различной индивидуальной устойчивостью в условиях нормы и экспериментального невротического состояния.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние оксофила, мелилотина, мексидола и когитума на поведение, уровень тревожности и когнитивные функции высоко- и низкоустойчивых животных в стрессовой ситуации в условиях нормы и экспериментального невротического состояния.

2. Исследовать влияние веществ, ингибирующих синтез и распад ГАМК, в регуляции поведенческих реакций животных в норме и в условиях экспериментального невротического состояния.

3. Оценить участие ГАМК в эффектах антигипоксантов в условиях экспериментального невротического состояния.

4. Определить влияние исследуемых антигипоксантов на общесоматические показатели (массу тимуса, селезёнки, надпочечников и состояние слизистой желудка) животных с различной индивидуальной устойчивостью в стрессовой ситуации в условиях экспериментального невротического состояния.

5. Провести биохимические исследования влияния антигипоксантов на метаболические изменения в структурах головного мозга и крови высоко- и низкоустойчивых в стрессовой ситуации животных при экспериментальном невротическом состоянии.

Положения, выносимые на защиту

1. Влияние антигипоксантов оксофила, мелилотина, мексидола и когитума на тревожность и когнитивные функции в условиях нормально функционирующей центральной нервной системы существенно отличается от их действия при экспериментальном невротическом состоянии и зависит от индивидуальной устойчивости животных в стрессовой ситуации.

2. На фоне действия тиосемикарбазида, ингибирующего синтез ГАМК, и амино-оксиуксусной кислоты, угнетающей расщепление нейромедиатора, увеличивается уровень тревожности высоко- и низкоустойчивых крыс в норме и при экспериментальном невротическом состоянии. В условиях хронической невротизации сохранение навыка пассивного избегания ухудшается в группе высокоустойчивых животных только на фоне угнетения синтеза ГАМК.

3. При ингибировании синтеза и распада ГАМК оксофил, мелилотин, мексидол и когитум обладают перекрывающими эффектами в отношении тревожности и сохранения памятного следа как в норме, так и при невротическом состоянии, что связано, очевидно, с участием ГАМК в эффектах антигипоксантов.

4. Эффективность защитного действия исследуемых антигипоксантов на общесоматические показатели (массу тимуса, селезёнки, надпочечников и состояние слизистой желудка) выражена в большей степени в группе низкоустойчивых невроти-зированных крыс, чем в группе высокоустойчивых. Все исследуемые вещества снижают в обеих группах животных повышенный в условиях экспериментального невроза уровень малонового диальдегида в коре больших полушарий в большей степени, чем в гиппокампе по сравнению с контрольной группой невротизирован-ных особей.

Научная новизна исследования. Впервые установлено, что влияние антигипоксантов оксофила и мелилотина на функции ЦНС в условиях нормы отличается от их действия в условиях экспериментального невротического состояния и зависит от индивидуальной устойчивости животных в стрессовой ситуации.

Впервые установлено, что тиосемикарбазид, угнетающий синтез ГАМК, и аминооксиуксусная кислота, ингибирующая её распад, проявляют анксиогенное действие в различной степени в зависимости от типа индивидуальной устойчивости в стрессовой ситуации. При этом тиосемикарбазид оказывает более выраженное действие в группе высокоустойчивых, а аминооксиуксусная кислота - в группе низкоустойчивых невротизированных животных. Влияние исследуемых веществ на сохранение энграмм памяти у интактных животных отличается от такового у невротизированных крыс с различной степенью устойчивости в стрессовой ситуации.

Показано участие гамма-аминомасляной кислоты в анксиолитическом и ноо-тропном эффектах антигипоксантов у животных высоко- и низкоустойчивых в стрессовой ситуации как в норме, так и при экспериментальном невротическом состоянии.

Впервые установлено, что стресспротективный эффект проявляют оксофил и мелилотин в группе низкоустойчивых невротизированных животных, тогда как в группе высокоустойчивых невротизированных крыс не оказывают такого действия. Наиболее выраженный антигипоксический эффект оксофил и мелилотин проявляют в группе низкоустойчивых невротизированных животных. При этом более выраженное уменьшение содержания малонового диальдегида (МДА) на фоне действия исследуемых препаратов в условиях хронической невротизации отмечено в коре больших полушарий, чем в гиппокампе по сравнению с контрольной группой невротизированных крыс.

Теоретическое и практическое значение работы. Результаты исследования позволяют расширить представления о важной роли центральных нейромедиаторных механизмов при хронической невротизации могут служить основой для разработки новых высокоэффективных препаратов экстракта остролодочника остролистного -оксофила и экстракта донника лекарственного - мелилотина для фитокоррекции невротических расстройств с учётом зависимости эффектов этих веществ от индивидуальной стрессоустойчивости организма ЗАО «Эвалар».

Материалы диссертации используются в лекционном курсе на кафедре фармакологии Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии на занятиях по дисциплине фармакология, клиническая фармакология.

Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Фармакологические исследования, анализ, интерпретация и изложение полученных данных выполнены автором лично.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены и обсуждались на заседаниях кафедры фармакологии СПХФА (2006-2009); на 62-й научной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2007); III съезде фармакологов России «Фармакология — практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); на региональной конференции студентов и аспирантов «Молодые учёные - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); на 3-й всероссийской научно-методической конференции «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ» (Воронеж, 2007); на V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008); на научно-практической конференции «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008); на заседании общества фармакологов (Санкт-Петербург, 2008); на XVI Российском Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2009); на IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009); на межвузовской научной конференции студентов и молодых учёных «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009), на 65-й научной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2010).

Апробация диссертации прошла на совместном межкафедральном заседании кафедр фармакологии, физиологии и патологии, биохимии и лаборатории фармакологических исследований СПХФА 10 февраля 2010 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 4 статьи, из них 2 статьи в реферируемых журналах, рекомендованных перечнем ВАК.

Журнал ВАК "Растительные ресурсы": "Оценка влияния оксофила и коги-тума на функции ЦНС при ингибировании ГАМК в условиях экспериментального невроза. Т. 45. - № 3. - С. 120-130. - 2009

Журнал ВАК "Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова": "Оценка влияния когитума и мексидола на поведение, уровень тревожности крыс с разным типом устойчивости к стрессовым воздействиям в условиях ингибирования ГАМК". № 1 (26). - С. 115-118. - 2008.

Журнал ВАК «Вестник Российской военно-медицинской академии»: «Исследование анксиолитического и когнитивного действия мелилотина в условиях ингибирования ГАМК». - Т. 25, № 1, прил. часть П. - 2009: Материалы IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении». - С. 468.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературных источников, описания материалов и методов исследований, результатов исследований и их обсуждения, выводов, списка использованной литературы и приложений. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 9 рисунками, библиографический указатель включает 234 источника, из них 140 отечественных и 94 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Беляева, Олеся Александровна

выводы

1. Мексидол и мелилотин оказывают противотревожное действие у высоко- и низкоустойчивых в стрессовой ситуации крыс в норме и при хронической невротизации, оксофил проявляет подобный эффект только в группе низкоустойчивых невротизированных особей, а когитум, напротив, увеличивает уровень тревожности в обеих группах животных, что подтверждается влиянием препаратов на общесоматические показатели (масса тимуса, селезенки и надпочечников, состояние слизистой желудка) и энергетический обмен (содержание лактата и пирувата в сыворотке крови). Все исследуемые анти-гипоксанты способствуют сохранению памятного следа в группе высоко- и низкоустойчивых интактных и невротизированных крыс.

2. Тиосемикарбазид и аминооксиуксусная кислота оказывают анксиогенное действие в обеих группах крыс в норме и в условиях невротического состояния, при этом тиосемикарбазид ухудшает сохранение памятного следа, проявляя более выраженный эффект в группе высокоустойчивых особей, а аминооксиуксусная кислота не влияет на сохранение навыка пассивного избегания у низкоустойчивых невротизированных животных, что указывает на различное участие ГАМК в когнитивных функциях и в развитии тревожного состояния при экспериментальном неврозе.

3. В условиях ингибирования синтеза ГАМК тиосемикарбазидом оксофил, мелилотин и когитум проявляют анксиолитический эффект у высокоустойчивых невротизированных животных, в то время как при угнетении распада ГАМК аминооксиуксусной кислотой исследуемые препараты оказывают противотревожное действие в обеих группах невротизированных крыс, что свидетельствует о модулирующем действии ГАМК в эффектах антигипок-сантов. Мексидол при ингибировании синтеза и распада ГАМК в условиях хронической невротизации подобного действия не оказывает.

4. При ингибировании синтеза ГАМК оксофил и мексидол улучшают сохранение навыка пассивного избегания в обеих группах животных, тогда как когитум способствует сохранению памятного следа только у низкоустойчивых крыс. Все исследуемые препараты на фоне действия аминооксиуксусной кислоты улучшают сохранение условной реакции пассивного избегания у высокоустойчивых невротизированных особей.

5. В условиях экспериментального невроза уровень малонового диальдегида повышается в большей степени в коре больших полушарий, чем в гиппо-кампе. Оксофил, мелилотин, мексидол и когитум снижают содержание малонового диальдегида преимущественно в коре больших полушарий, что свидетельствует об их антигипоксическом действии.

Заключение

Таким образом, различное содержание МДА в коре больших полушарий и гиппокампе в норме и в условиях экспериментального невротического состояния свидетельствует о биохимической гетерогенности структур головного мозга. Исследуемые препараты проявляют выраженный антигипоксический эффект в коре больших полушарий.

Уменьшение содержания МДА на фоне действия исследуемых препаратов в условиях хронической невротизации свидетельствует об угнетении процесса ПОЛ и предотвращении повреждающего действия недостатка кислорода в мозге.

В наших экспериментах подтверждается зависимость антигипоксического действия препаратов от исходной индивидуальной устойчивости животных в стрессовой ситуации. Оптимальный защитный эффект антигипоксантов (оксофи-ла, мексидола, когитума и мелилотина) в условиях экспериментального невротического состояния выявлен в группе НУ животных. Л. Д. Лукьянова и соавторы показали, что для мозга низкочувствительных животных характерна меньшая экономичность процессов энергообразования в митохондриях, окисляющих НАД-зависимые субстраты, и более активное по сравнению с мозгом ВУ крыс использование сукцинатоксидазного пути окисления в качестве компенсаторного механизма при острой гипоксии [90, 91, 92].

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В свое время И. П. Павловым было дано следующее определение экспериментального невроза: «Под неврозом мы понимаем хронические (продолжающиеся недели, месяцы и даже годы) отклонения высшей нервной деятельности от нормы вследствие перенапряжения силы и подвижности основных нервных процессов, т. е. возбуждения и торможения, нарушения их уравновешенности» [109]. Но как показывают многочисленные исследования, «хронические отклонения высшей нервной деятельности» могут не быть по своей природе патологическими, а носить компенсаторный характер, предупреждая развитие заболевания. Сегодня невозможно понять механизмы невроза без учёта таких факторов, как отрицательное эмоциональное напряжение, роль памяти в фиксации патологических состояний и т. д. Конечно, наличие этих факторов определяется процессами возбуждения и торможения, но наука о мозге располагает в настоящее время и возможностями конкретизации той структурно-функциональной архитектуры, которая вовлекается в патологический процесс или играет решающую роль в возникновении патологии [128, 134, 135].

В проведенных ранее исследованиях было показано, что при экспериментальном неврозе повышается уровень возбудимости мезенцефалической ретикулярной формации, гиппокампа, миндалины, лимбической коры и ряда других структур лимбической системы, тогда как возбудимость фронтальной области коры при этом уменьшается и существенно нарушаются интрацентральные отношения между различными мозговыми образованиями [71, 72, 73].

Влияния нейротропных средств на структуры головного мозга у интактных животных в условиях нормально функционирующей центральной нервной системы в большинстве случаев отличаются от таковых как на начальных, так и на поздних этапах развития патологического состояния. В процессе формирования невроза уменьшается специфичность в действии препаратов на различные структуры. При сформировавшемся невротическом состоянии в ряде случаев эффекты исследуемых веществ на мозговые образования или не проявляются, или выражены в меньшей степени, или же принимают противоположную направленность, чем в исходном состоянии [73, 172].

Согласно современным представлениям патогенетической основой неврозов является формирование устойчивого патологического состояния мозга, в основе которого лежат нарушения интегративных функций — целенаправленного поведения, высшей нервной деятельности и памяти [100, 136], а также образование новой иерархической структурно-функциональной организации мозга [27].

В работах ряда авторов установлено, что в патогенезе невротических расстройств важная роль принадлежит циркуляторной церебральной гипоксии [4, 6, 30]. Невротизирующие воздействия ведут в мозге к морфологическим изменениям гипоксической природы [9], к снижению скорости локального мозгового кровотока [3], к повышению активности окислительного фермента - цитохромоксидазы -как реакции на дефицит кислорода в мозге [6, 47, 48, 49].

В настоящее время имеется большое разнообразие синтетических и растительных препаратов, которые применяются для лечения неврозов. Лекарственные растения наряду с высокой терапевтической эффективностью в большинстве случаев не обладают побочным действием, за исключением отдельных случаев индивидуальной чувствительности. Кроме того, следует заметить, что при хронических формах гипоксии предпочтительно применение препаратов на основе растений -антигипоксантов. Особенно эффективны они у детей и пожилых людей, организм которых находится в состоянии тканевой и смешанной гипоксии.

В нашем исследовании установлено, что действие препаратов синтетического (мексидол и когитум) и растительного (оксофил и мелилотин) происхождения в норме отличаются от их эффектов в процессе формирования экспериментального невротического состояния и влияние этих препаратов на уровень тревожности и когнитивные функции животных зависит от индивидуальной устойчивости их в стрессовой ситуации.

Так, мексидол и мелилотин проявляют анксиолитический эффект в обеих группах животных как в условиях нормы, так и на фоне хронической невротизации, тогда как оксофил в группе низкоустойчивых крыс в норме оказывает ан-ксиогенное действие, т. е. увеличивает уровень тревожности, а в условиях экспериментального невротического состояния проявляет анксиолитический эффект в этой группе животных. В группе высокоустойчивых крыс оксофил не оказывает влияния на данный показатель как в условиях нормы, так и на фоне хронической невротизации. Однако когитум (двухкалиевая соль ацетиламиноянтарной кислоты) проявляет анксиогенное действие в обеих группах животных как в норме, так и при экспериментальном невротическом состоянии. В работах, выполненных ранее [48, 93], подтверждается тот факт, что антигипоксическое действие янтарной кислоты проявляется при выходе из состояния гипоксии: наибольший эффект был отмечен у крыс спустя 3 недели после прекращения невротизации [18].

Не оставляет сомнений и тот факт, что в формировании устойчивого патологического состояния головного мозга принимают участие холино-, адрено-, серо-тонин-, дофамин-, глутаматергическая и др. нейромедиаторные системы [2, 5, 168, 211]. Однако в патогенезе тревожности и когнитивных нарушений особая роль принадлежит ГАМК-ергической системе. ГАМК-тропные средства вызывают изменения функционального состояния структур головного мозга [97]. Агонисты ГАМК и их циклические аналоги оказывают активирующее влияние на процессы обучения и памяти [73, 194]. При этом важно отметить, что при стрессовых воздействиях в зависимости от их характера, интенсивности, длительности, а также индивидуальных типологических особенностей могут наблюдаться преобладания сдвигов в той или другой системе [66, 115, 118].

По мере приобретения определённого эмоционального статуса происходит функциональная перестройка ГАМК-ергической системы мозга. Более тревожные животные характеризуются сниженной плотностью центральных ГАМК-А — рецепторов [169]. У низкотревожных крыс увеличен ГАМК-стимулированный выход ионов хлора в ряде отделов мозга по сравнению с высокотревожными особями [197]. Не вызывает сомнения, что действие нейроактивных фармакологических препаратов на поведение зависит от генотипа животных [181] и их исходного психоэмоционального состояния. Однако специальных исследований в данной области крайне мало.

Кроме того, в формировании энграмм памяти в условиях экспериментального невроза существенное значение имеют нейроактивные аминоксилоты, играющие роль нейромедиаторов [103]. В исходном состоянии их количественные показатели в мозговых образованиях различаются между собой. Более высокий уровень аминокислот, за исключением ГАМК и глицина, отмечается в коре головного мозга. Содержание ГАМК выше в гиппокампе, а глицина — в среднем мозге [77].

У животных с экспериментальным неврозом содержание аминокислот в мозговых образованиях в ряде случаев отличается от такового контрольных крыс. Более выраженные изменения отмечаются в содержании глицина и ГАМК в коре больших полушарий. При этом содержание глицина в коре больших полушарий снижается, а количество ГАМК повышается. Изменения в содержании аспараги-новой, глутаминовой аминокислот и аланина несущественны. В гиппокампе отмечается тенденция к повышению уровня аминоксилот. Отмеченные изменения в содержании аминокислот при экспериментальном неврозе сопровождаются более быстрым развитием амнезии выработанного навыка УРПИ [103].

Процессы обучения и памяти изменяются неодинаково в зависимости от длительности и глубины гипоксии [78]. Тяжёлая степень кислородного голодания оказывает амнезирующее действие, в то время как менее выраженная гипоксия оказывает стимулирующее действие на длительность и фиксацию временных связей. Различный характер процессов энергообмена во фронтальной коре, гиппокампе и варолиевом мосту обуславливает изменения воспроизведения энграмм памяти в раннем постгипоксическом периоде [68, 74].

Как установлено в наших опытах, применение ГАМК-тропных средств тио-семикарбазида и АОУК, в условиях нормы и экспериментального невротического состояния приводит к анксиогенному эффекту в обеих группах животных. При этом тиосемикарбазид более выраженный эффект проявляет в группе ВУ крыс, а АОУК — в группе НУ животных. Низкоустойчивые к гипоксии животные обладают преимущественно слабым типом нервной системы, менее развитым внутренним торможением, быстрой истощаемостью возбудительного процесса [92], возможно, поэтому поведение крыс в этой группе на фоне действия тиосемикарбази-да сопровождается сниженной эмоциональностью.

Отсутствие выраженного ингибирующего действия тиосемикарбазида у НУ невротизированных крыс связано, по-видимому, с тем, что в этой группе животных менее развито внутреннее торможение и НУ особи характеризуются сниженной плотностью центральных ГАМК-А - рецепторов [169], пониженным уровнем и обменом ГАМК в мозге [171]. По представлениям Ю. Д. Игнатова и соавт. угнетение ГАМК-Т в условиях стресса, предотвращающее повышение активности де-гидрогеназ, связанных с шунтом ГАМК, и тем самым нормализующее метаболический баланс в различных отделах ЦНС, может рассматриваться как один из способов энергетической адаптации к стрессу, а угнетение ферментативного разрушения ГАМК, особенно в структурах переднего мозга, приводящее к увеличению её синаптосомальной фракции, является одним из механизмов нейрохимической адаптации к стрессу [57]. По литературным данным ингибиторы ГАМК-Т (амино-оксиуксусная кислота у-ацетилен-ГАМК) не проявляли антиконфликтного эффекта [11]. Однако при введении этих соединений непосредственно в желудочки мозга антиконфликтный эффект был обнаружен, но в очень узком диапазоне доз.

При анализе действия антигипоксантов на фоне ингибирования синтеза ГАМК в условиях нормы отмечаются однонаправленные изменения анксиолитической активности. Следует заметить, что доза тиосемикарбазида 3 мг/кг, являясь анксиогенной сама по себе, не привела к реверсии эффектов антигипоксантов в сторону анксиогенного действия, а в некоторых группах, напротив, отмечалось усиление анксиолитического эффекта (мексидол + ТС, оксофил + ТС в группе ВУ животных). На данный момент неясно, почему данная доза тиосемикарбазида вызывала подобный эффект. Тем не менее, в условиях экспериментального невротического состояния при ингибировании синтеза ГАМК на фоне действия когитума, оксофила и мелилотина наблюдается перекрывание эффектов препаратов в сторону анксиолитического (в группе ВУ невротизированных животных) или анксиогенного (в группе НУ невротизированных крыс). Следует отметить, что тиосеми-карбазид полностью по всем поведенческим показателям (100%) угнетает анксио-литическое действие мексидола в обеих группах животных. Кроме того, несмотря на известную ГАМК-тропность обоих препаратов, вызванное тиосемикарбазидом «ГАМК-зависимое» усиление тревожности по сравнению с нормой должно аналогичным образом лишь понизить на «ГАМК-зависимую» компоненту, (но не элиминировать) анксиолитический эффект мексидола, который был продемонстрирован им в мексидоловом контроле по сравнению с контролем 2. В наших же экспериментах этого не произошло, так как данные эффекты мексидола были полностью заблокированы в присутствии тиосемикарбазида. Это может означать, что тиосемикарбазидом в указанной дозе был заблокирован тот предполагаемый ре-цепторный сайт (механизм), по которому оказывает свое анксиолитическое действие мексидол. Несмотря на отсутствие анксиолитического действия у АОУК - ингибитора а-кетоглютарат-ГАМК-трансаминазы, АОУК в данной дозе оказалась эффективным блокатором поведенческих эффектов мексидола (в группе ВУ животных) и когитума (в группе НУ крыс). На фоне угнетения распада ГАМК при хронической невротизации АОУК в указанной дозе оказалась способной инакти-вировать анксиолитическое действие, вызываемое мексидолом (в обеих группах невротизированных животных) и мелилотином (в группе ВУ невротизированных крыс). Противоположные эффекты АОУК и некоторых антигипоксантов имеют общую точку приложения, которой, скорее всего, является ГАМК-ергическая система. Таким образом, по-видимому, АОУК в дозе 10 мг/кг способна нивелировать (уменьшать) ожидаемые позитивные эффекты антигипоксантов (о потенциально анксиолитической силе которых можно судить при сравнении контроля 2 и самого препарата).

Сравниваемые нами эффекты антигипоксантов у ВУ и НУ интактных и нев-ротизированных крыс на фоне действия двух веществ, ингибирующих синтез (ТС) и распад (АОУК) ГАМК, неодинаковы, однако в обоих случаях демонстрируют определённое перекрывание эффектов препаратов на тревожность, указывающих на возможность участия ГАМК-активных механизмов в анксиолитическом действии некоторых антигипоксантов и их зависимость от состояния ГАМК-ергической системы. При этом не исключается возможность конформационных взаимодействий указанных веществ с рецептором, приводящих как к изменению проницаемости хлорных каналов, так и к изменению чувствительности самого рецептора. Все это указывает на возможность перекрывания механизмов действия различных ГАМК-тропных агентов с общеизвестными разными «точками приложения» на рецепторе.

Как указывают многочисленные литературные данные (Л. Д. Лукьянова), стрессактивирующая система в двух группах животных исходно имеет различное состояние: большее ее напряжение и меньшую резервную мощность симпатоадре-наловой системы у НУ животных по сравнению с ВУ. Тонус симпатоадреналовой системы может иметь особое значение в регуляции снабжения клетки кислородом. Именно он может быть причиной метаболического ацидоза и повышенного напряжения функции кислородтранспортной системы крови. Типологические функционально-метаболические различия между ВУ и НУ животными особенно четко выявляются при предъявлении им стресс-нагрузок, которые сопровождаются увеличением тонуса адренергической системы [92] .

Функционально-метаболические особенности, характерные для группы НУ животных, сопровождают состояние стресса и отражают перенапряжение симпа-тоадреналовой и кислородтранспортной систем. Об этом же свидетельствует и высокий уровень глюкозы в крови НУ животных, который может быть связан с усилением выработки контринсулярных гормонов, в частности катехоламинов и глюкокортикоидов [69, 92, 108, 116]. Базовые различия между ВУ и НУ животными подтверждают экспериментальные данные по содержанию катехоламинов в разных органах, массе тимуса и надпочечников (у ВУ крыс масса тимуса и надпочечников соответственно на 32 и 38% меньше, чем у НУ животных), а также по базальному содержанию в тканях катехоламинов, которое значимо больше у ВУ особей [92].

Снижение массы надпочечников у этих животных после введения антиги-поксантов является типичным антистрессовым эффектом и может свидетельствовать о снижении секреции гормонов надпочечников (главным образом, коркового их слоя), повышенной при стрессе [120]. Повышение массы тимуса у крыс, получавших антигипоксанты, также указывает на антистрессорное действие препаратов и может отражать дополнительные иммуностимулирующие свойства применяемых в эксперименте веществ. Наблюдаемое нами увеличение массы тимуса у крыс под действием препаратов, возможно, связано с повышением плотности ти-моцитов в корковом веществе и ростом пролиферативной активности клеток тимуса.

Кроме того, острое гипоксическое воздействие, которое развивается по типу стресса, приводит к усилению выраженности метаболического ацидоза и увеличению в крови недоокисленных продуктов как у ВУ, так и у НУ животных. Однако у ВУ в отличие от НУ крыс повышается содержание кислорода в крови, что свидетельствует о включении у них мощных компенсаторных механизмов, позволяющих животным преодолевать стрессорную нагрузку. У НУ крыс, наоборот, содержание кислорода в крови снижается и, следовательно, срочные компенсаторные механизмы оказываются недостаточными для ослабления последствий гипоксиче-ского воздействия [69, 91, 92].

Дополнительно к сказанному имеются свидетельства об исходно увеличенной у НУ к гипоксии животных проницаемости биологических мембран, их склонности к застойным явлениям, которые также могут способствовать развитию тканевой гипоксии. Так, в крови НУ животных исходно повышенная активность аспартатаминотрансферазы, креатинкиназы и лактатдегидрогеназы в условиях острой гипоксической гипоксии увеличивается еще больше [91, 92].

Имеются также данные, свидетельствующие о различиях в активности процессов перекисного окисления липидов в тканях ВУ и НУ животных и в состоянии их антиоксидантных систем (для НУ особей, отличающихся меньшей эффективностью работы энергетического аппарата мозга, в нормоксических условиях характерна меньшая активность антиоксидантной системы мозга). Поэтому острая гипоксия приводит у НУ животных к нарушению более широкого спектра функционально-метаболических парамеров, чем у ВУ особей [92].

Наблюдавшаяся в наших экспериментах изменение уровней молочной и пи-ровиноградной кислот в сыворотке крови, а также МДА в структурах головного мозга показало, что исследуемые препараты наиболее выраженный антигипокси-ческий эффект в группе НУ невротизированных животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Беляева, Олеся Александровна, 2010 год

1. Аведисова, A.C. Контролирование симптомов тревоги и лечение тревожно-фобических расстройств — альтернатива или нет? / A.C. Аведисова // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т.8. — №5. — С. 3-6.

2. Айрапетянц, М.Г. Механизмы патогенеза неврозов / М.Г. Айрапетянц // Журнал высшей нервной деятельности. — 2005 — Т. 55. — № 6. — С. 734-746.

3. Айрапетянц, М.Г. Мозг и поведение / М.Г. Айрапетянц. М.: Наука, 1990. - 590 с.

4. Айрапетянц, М.Г. Неврозы в эксперименте и в клинике / М.Г. Айрапетянц, A.M. Вейн. М.: Наука, 1982. - 271 с.

5. Айрапетянц, М.Г. Экспериментальные неврозы и их фармакологическая терапия / М.Г. Айрапетянц // Сб. ст. Межвед. науч. совета АН СССР и АМН СССР по фундаментальным проблемам медицины. М.: Наука, 1988.- 119 с.

6. Александрова, А. Е. Антигипоксическая активность и механизмы действия некоторых синтетических и природных соединений / А. Е. Александрова // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2005. № 5. — С. 72-78.

7. Александровский, Ю.А. Пограничные психические расстройства: руководство для врачей / Ю.А. Александровский. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 707 с.111

8. Андреев, Б.В. Антистрессорная роль ГАМК в мозге / Б.В. Андреев // Журнал высшей нервной деятельности им. Павлова. 1982. - Т. 32. - № 3. - С. 511-518.

9. Анохин, П.К. Биология и нейрофизиология условного рефлекса / П.К. Анохин. -М.: Медицина, 1968. 547 с.

10. Арушанян, Э.Б. Хронофармакология / Э.Б. Арушанян. Ставрополь: СГМА, 2000. - 424 с.

11. Арушанян, Э. Б. Анксиолитические средства / Э. Б. Арушанян. Ставрополь: Ставргосмедакад, 2001. - 238 с.

12. Арушанян, Э. Б. Лекарственное улучшение познавательной деятельности мозга (ноотропные средства) / Э. Б. Арушанян. Ставрополь: Ставргосмедакад, 2004.-401 с.

13. Арушанян, Э. Б. Современные аспекты хронофизиологии и хронофармако-логии: Итоги 20-летнего научного поиска. / Ред. Э. Б. Арушанян. — Ставрополь: СтГМА, 2004. 248 с.

14. Арушанян, Э. Б. Хронобиологические особенности невротических расстройств и анксиолитического эффекта психотропных средств / Э. Б. Арушанян // Российский психиатрический журнал: Научно-практический журнал. — 2000. — № 1. — С. 26-32.

15. Бахтина, С.М. Фармакологическое изучение сухого полиэкстракта из надземной части остролодочника остролистного: автореф. дис. . канд. биол. наук / С.М. Бахтина. Санкт-Петербург, 1996. - 22 с.

16. Бобров А.Е. Тревожные расстройства: их систематика, диагностика и фармакотерапия / А.Е. Бобров // Русский медицинский журнал. 2006. -Т. 14. -№4.-С. 328-332.

17. Бондаренко, H.A. Роль оксида азота в центральных дофаминергических механизмах эмоционального стресса / H.A. Бондаренко, О.Н. Бондаренко,

18. И.Ю. Малышев, А.Ф. Ванин, Е.Б. Манухина // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: Материалы российской научной конференции с международным участием. СПб.: Политехника, 1999. — С. 30.

19. Бородин, В. И. Побочные эффекты транквилизаторов и их роль в пограничной психиатрии / Бородин В. И. // Психиатр, и психофармакол. 2000. - № 3. - С. 72-74.

20. Бородкин, Ю.С. Нейрохимические механизмы извлечения следов памяти / Ю.С. Бородкин, П.Д. Шабанов. Л.: Наука, 1986. - 150 с.

21. Буданцев, А.Л. Лекарственные растения — антигипоксанты / Е.Е. Лесиовская, Л.В. Пастушенков, Е.И. Саканян // Фиторемедиум. — 2001. — №1. С. 34-35.

22. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Джозеф П.Хьюстон / пер. с англ. Е. Н. Живописцевой; под ред. A.C. Батуева. М.: Высш. школа. — 1991. - 398 с.

23. Вальдман, A.B. Психофармакологическая регуляция эмоционального стресса / A.B. Вальдман // Актуальные вопросы стресса. Кишинев: Штиинца, 1976. - С. 34-43.

24. Вальдман, A.B. Психофармакотерапия невротических расстройств (экспериментально-теоретический и клинико-фармакологический анализ) / A.B. Вальдман, Ю.А. Александровский. — М.: Медицина, 1987. С. 111-129.

25. Вальдман, A.B. Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение) / A.B. Вальдман, Т.А. Воронина // Тр. НИИ фармакологии АМН СССР. М., Медицина, 1989. - 139 с.

26. Введенская, О. Ю. Невроз приобретенной беспомощности и роль гипокси-ческого фактора в его формировании у крыс / О. Ю. Введенская,

27. М. А. Аврущенко, Т. Д. Большакова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003. - Т. 135. - № 4. - С. 394-397.

28. Ведяев, Ф.П. Модели и механизмы нейрогенного стресса / Ф.П. Ведяев // Журнал высшей нервной деятельности. — 1977. — Т.27. №2.— С. 325-327.

29. Вертоградов, О.П. Тревожно-фобические расстройства и депрессия / О.П. Вертоградов // Тревога и обсессии / под ред. А.Б.Смулевича. — М.: НЦПЗ РАМН, 1998. С.113-131.

30. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушкин, O.A. Колесников и др. Челябинск: ЧГПУ, 2000. - 167 с.

31. Воронина, Т. А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейроде-генерации и механизме действия нейротропных препаратов / Т. А. Воронина // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2003. № 2. — С. 10-14.

32. Воронина, Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов / Т.А. Воронина // Вестник Российской АМН. 2000. -№9. - С. 27-34.

33. Стресс и поведение», 28 февр. 2003 г. Электронный ресурс. URL: http://www.mosmedclinic.m/conflibrary/2003/4/390/ (дата обращения: 24.11.09).

34. Воронина, Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2002. — №5.-С. 4-17.

35. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. — М.: Практика, 1999.-460 с.

36. Грабер, М. А., Лантернер M. JI. Руководство по семейной медицине: пер. с англ. / М. А. Грабер, M. JI. Лантернер. М.: Бином-Пресс, 2002. - 752 с.

37. Громов, Л.А. «Типичные» и «атипичные» транквилизаторы / Л.А. Громов, Е.Т. Дудко // В1сник фармакол. фарм. — 2003. — № 10. — С. 11-17.

38. Громова, Е.А. Реципрокность взаимоотношений серотонинергической и норадренертической систем мозга и ее значение для регуляции поведения в норме и патологии / Е.А. Громова, Т.П. Семенова, А.Р. Чубаков, Н.В. Бобкова. Пущино: НЦБИ АНСССР, 1985. - 59 с.

39. Громова, Е.А. Эмоциональная память и ее механизмы / Е.А. Громова. М.: Наука, 1980. - 180 с.

40. Гуляева, Н.В. Активность цитохромоксидазы и содержания цитохромов в мозге крыс хроническом эмоционально-болевом стрессе / Н.В. Гуляева // Ней-рохимия. 1984. - Т.З. - №3. - С.260-268.

41. Гуляева, Н.В. Изменение энергетического метаболизма в некоторых областях мозга и вегетативных реакциях белых крыс при невротизации /

42. Н.В. Гуляева, И.П. Левшина // Журнал высшей нервной деятельности. — 1984. -Т. 34. -№ 3. С. 554.

43. Гуляева, Н.В. Экспериментальный невроз: свободнорадикальная патология или адаптация к стрессу. Нарушения высшей нервной деятельности, их патогенез и нейропептидная коррекция / Н.В. Гуляева. — М.: Наука, 1992. — 176 с.

44. Диагностика и лечение болезней нервной системы у детей / под ред. В. П. Зыкова. М.: Триада-Х, 2006. - 256 с.

45. Дроздов, А.Л. Роль адренергических механизмов в регуляции воспроизведения энграмм памяти и энергетического обмена в структурах головного мозга крыс / А.Л. Дроздов, В.А. Крауз // Журнал высшей нервной деятельности. — 1986.-Т. 36.-№5.-С. 886.

46. Ещенко, Н.Д. Методы биохимических исследований / Н.Д. Ещенко, М.И. Прохорова. Ленинград: ЛГУ, 1982. - 272 с.

47. Зарубина, И.В. Молекулярная фармакология антигипоксантов / И.В. Зарубина, П.Д. Шабанов. СПб.: ООО «Издательство Н-Л», 2004. - 368 с.

48. Зозуля, И. С. Нейропротекторы, ноотропы, нейрометаболиты в интенсивной терапии поражений нервной системы / И. С. Зозуля, В. Ю.Мартынюк, О. А. Майструк. Киев: Интермед, 2005. - 132 с.

49. Зозуля, Ю.А. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга / Ю.А. Зозуля, В.А. Барабой, Д.А. Сутковой. -М.: Знание-М, 2000. 344 с.

50. Игнатов, Ю.Д. Нейрофармакологические аспекты боли / Ю.Д. Игнатов. Л.: Медицина, 1982. - 176 с.

51. Ильюченок Р.Ю. Нейрохимические механизмы мозга и памяти / Р.Ю. Ильюченок. Новосибирск: Наука, 1977. — 235 с.

52. Ильюченок, Р.Ю. Взаимодействие антихолинэстеразных веществ с холино-и адренолитиками в области ретикулярной формации ствола мозга / Р.Ю. Ильюченок, М.Д. Машковский // Фармакология и токсикология. 1961. -Т. 24. — №4. - С.403-409.

53. Инструкция по медицинскому применению препарата Когитум // Per. № 011377/01 от 14.04.2006 г.

54. Исмайлова, Х.Ю. Индивидуальные особенности поведения: (моноаминер-гические механизмы) / Х.Ю. Исмайлова, Т.М. Агаев, Т.П. Семенова. Баку: Нурлан, 2007. - 228 с.

55. Калуев A.B. Новые проблемы в ГАМК-ергической фармакологии тревожности / А. В. Калуев // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1997. -Т. 60.-№5.-С. 3-7.

56. Калуев, А. В. О роли ГАМК в патогенезе тревоги и депрессии / А. В. Калуев, Д. Дж. Натт // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2004. -№4. -С. 71-76.

57. Калуев, A.B. Проблемы изучения стрессорного поведения / A.B. Калуев. -К.: Центр физиолого-биохимических проблем, 1998. — 133 с.

58. Карвасарский, Б.Д. Неврозы / Б.Д. Карвасарский. -М.: Медицина, 1990. 573 с.

59. Крауз, В.А. Влияние гипоксии на воспроизведение энграмм памяти и энергообмен в структурах головного мозга / В.А. Крауз, А.Л. Дроздов, А.И. Кущинская, Н.И. Разумовская // Вестник АМН СССР, 1985. №9. - С. 57-59.

60. Крауз, В.А. Нейрофизиологические аспекты анксиолитического эффекта диазепама и гидазепама при экспериментальном неврозе / В.А. Крауз // Нейро-фармакология в XXI веке. 2002. - №3-4. - С. 411.

61. Крауз, В.А. Нейрофизиологические механизмы действия ГАМК-тропных средств на структуры головного мозга / В.А. Крауз, В.И. Мамчур, А.К. Ярош // Фармакология и токсикология. 1987. - №6. - С. 30-33.

62. Крауз, В.А. Память, синапс, энергообмен / В.А. Крауз, А.Л. Дроздов. -Днепропетровск: Полиграфист, 1997. 124 с.

63. Крауз, В.А. Роль различных нейромедиаторных систем в регуляции воспроизведения энграмм памяти у крыс / В.А. Крауз, А.Л. Дроздов, С.Л. Малышев, И.В. Твердохлеб // Журнал высшей нервной деятельности. 1988. - Т. 36. - №. 6.-С. 1107-1112.

64. Кругликов, Р.И. Нейрохимические основы обучения и памяти / Р.И. Кругликов. -М.: Наука, 1989. 160 с.

65. Крупина, H.A. Изучение сенсомоторной реактивности у крыс с высоким тревожно-фобическим уровнем / H.A. Крупина, И.Н. Орлова, Г.Н. Крыжановский, А.Д. Соловьев // Журнал высшей нервной деятельности. -1994.-Т. 44.-№6.-С. 1097-1105.

66. Лапин, И.П. Модели тревоги на мышах: оценка в эксперименте и критика методики / И.П. Лапин // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2000. Т. 63. - № 3. - С. 58-62.

67. Лапин, И.П. Нейрохимическая мозаика тревоги и индивидуализация психофармакологии / И.П. Лапин // Тревога и обсессии. М.: Изд. РАМН, 1998. - С. 12-20.

68. Леонова, А. Б. На грани стресса / А. Б. Леонова, Д. В. Костикова // В мире науки. Психология. 2004. - № 10. - С. 63-71.

69. Лесиовская, Е.Е. 4 группы устойчивости к стрессу как основа индивидуальной фитотерапии / Е.Е. Лесиовская / Ремедиум Северо-Запад. 2001. — №1 (1).-С. 25-33.

70. Лесиовская, Е.Е. Повышение индивидуальной устойчивости к комплексу экстремальных воздействий с помощью новых фармакологических средств: авто-реф. дис. . д-ра мед. наук / Е.Е. Лесиовская. — Санкт-Петербург, 1993. 48 с.

71. Лесиовская, Е.Е. Фармакотерапия с основами фитотерапии: учеб. пособие -2-е изд. / Л.В. Пастушенков, Е.Е. Лесиовская. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 592 с.

72. Лесиовская, Е.Е. Усовершенствованный способ оценки психофизиологического профиля животных / Е.Е. Лесиовская, И.Б. Веселова // Уд. на рац. предложение № 377 от 15.11.1989 г. Л: ЛХФИ.

73. Локтева, О.М. Фармакологическая характеристика донника лекарственного: автореф. дис. . канд. биол. наук/ О.М. Локтева. — СПб., 1999. 18 с.

74. Лукьянова Л.Д., Чернобаев Г.Н., Романова В.Е. и др. Антигипоксанты М. : ВИНИТИ, 1991.-195 с.

75. Лукьянова, Л. Д. Современные проблемы нейробиологии = Recent problems of neurobiology : Тез. всесоюз. конф., посвящ. 50-летию Ин-та физиологии им. И.С. Бериташвили, 2-5 окт. 1986 г., Тбилиси.

76. Лукьянова, Л.Д. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / Л.Д. Лукьянова, И.Б. Ушакова. М.: Истоки, 2004. —584 с.

77. Маркель, АЛ. К оценке основных характеристик поведения крыс в тесте «открытого поля» / АЛ. Маркель // Журнал высшей нервной деятельности. -1981. -Т. 31. -№ 4. С. 301-306.

78. Мартинчик, А. Н. Общая нутрициология: учеб. пособие / А. Н. Мартинчик, И. В. Маев, О. О. Янушевич. -М.: МЕДпресс-информ, 2005. 392 с.

79. Маршалл, В. Д. Клиническая биохимия / В.Д. Маршалл / Пер. с англ. — М — СПб.: Издательство БИНОМ. Невский Диалект. 2000. - 367 с.

80. Мирзоян, P.C. Нейропротективные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков / P.C. Мирзоян // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2003.-№2.-С. 53-56.

81. Мирошниченко, И.И. Влияние мексидола на содержание медиаторных моноаминов и аминокислот в структурах головного мозга крыс / И.И. Мирошниченко, Л.Д. Смирнов, А.Е. Воронин и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. -1996. №2. - С. 170-173.

82. Мухин, Е.И. Структурные, функциональные и нейрохимические основы сложных форм поведения / Е.И. Мухин. М: Медицина, 1990. — 240 с.

83. Мягер, В.К. Диэнцефальные нарушения и неврозы / В.К. Мягер. — М.: Медицина, 1976. 205 с.

84. Нарушения высшей нервной деятельности, их патогенез и нейропептидная коррекция / Ливанова Л.М и др.. М.: Наука, 1992. — 171с.

85. Недоспасов, В. О. Физиология ЦНС : учеб. пособие / В.О. Недоспасов. — М.: Психология, 2002. — 565 с.

86. Неруш, П.А. Зависимость между аминокислотным составом структур мозга и воспроизведением энграмм памяти в условиях экспериментального невроза / П.А. Неруш, В.А. Крауз, Ю.С. Бородкин // Вестник АМН СССР. -1985. №9. -С. 54-57.

87. Никифоров, A.C. Неврозы / A.C. Никифоров // Журнал невропатологии и психиатрии. 1998. - № 11. - С. 33-37.

88. Нуллер, Ю.Л. Тревога и ее терапия / Ю. Л. Нуллер // Психиатрия и психофармакотерапия. 2002. - Т. 4. - № 2. - С. 35-37.

89. Нургалина, Э. М. Временная организация серотониновых рецепторов мозга в механизмах хроночувствительности к психотропным средствам: авто-реф. дис. . канд.мед.наук / Э. М. Нургалина. Уфа, 2002. - 22 с.

90. Оковитый, C.B. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов / C.B. Оковитый, С.Н. Шуленин, A.B. Смирнов. -Санкт-Петербург: ФАРМиндекс, 2005. 71 с.

91. Ошмарин, И. П. Биохимия мозга / И. П. Ошмарин, П. В. Стукалова, Н. Д. Ещенко / под ред. И. П. Ошмарина, П. В. Стукалова, Н. Д. Ещенко. -СПб.: СПб университет. 1999. - 325 с.

92. Павлов, И. П. Полное собрание сочинений / И.П. Павлов. M.-JL: Акад. Наук СССР, 1951. - Изд. 2. - Т. 3. - Кн. 2. - С. 240-244.

93. Пастушенков, JI.B. Растения-антигипоксанты: (Фитотерапия) / JI.B. Пастушенков, Е.Е. Лесиовская. СПб. : С.-Петербург, хим.-фармац. ин-т, 1991.-96 с.

94. Пастушенков, Л.В. Фитопрофилактика и фитотерапия гипоксических состояний / Е.Е. Лесиовская, Н.Ю. Фролова, С.М. Бахтина, В.Ц. Болотова, Е.В. Дрожжина, Н.В. Марченко, Е.Л. Тамм, А.Г. Терещенко, О. Хассельхорст // Фи-торемедиум. 2001. - №1. - С. 3-11.

95. Патент Российской Федерации № 2223110 от 14.10.2002. «Мелилотин. Проти-воишемический препарат Мелилотин и способ его получения» / Котовский Б.К., Саканян Е.И., Лесиовская Е.Е. и др. 2002.

96. Патент Российской Федерации №2116797 от 10.08.1998. «Способ получения сухого экстракта из растительного сырья» / Саканян Е.И.; Кабишев К.Э.; Бахтина С.М. и др. 1998.

97. Пошивалов, В.П. Фармакоэтология / В.П. Пошивалов. — С.- Петербург: СПГУ, 1997. 140 с.

98. Пшенникова, М.Г. Врожденная эффективность стресслимитирующих систем как фактор устойчивости к стрессорным повреждениям / М.Г. Пшенникова // Успехи физиол. Наук. 2003. - Т. 34. - № 3. - С. 55-67.

99. Раевский, К.С. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты / К.С. Раевский, В.П. Георгиев. М.: Медицина, 1986.-240 с.

100. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общей ред. член-корр. РАМН, проф. Р.У. Хабриева- 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. - 832 с.

101. Саркисова, К.Ю. Взаимосвязь между индивидуальными особенностями поведения и показателями энергетического метаболизма мозга у крыс / К.Ю. Саркисова, JI.B. Ноздрачёва, М.А. Куликов / Журн. высш. нервн. деят. -1991. Т. 41. - № 5. - С. 963-972.

102. Селье, Г. Стресс без дистресса / Г. Селье. М.: Прогресс, 1982. - 128 с.

103. Семьянов, А. В. ГАМК-эргическое торможение в ЦНС: типы ГАМК-рецепторов и механизмы тонического ГАМК-опосредованного тормозного действия / А. В. Семьянов // Нейрофизиология. 2002. - Т. 34. - № 1. — С. 82-92.

104. Середенин, С.Б. Прогноз индивидуальных реакций на эмоциональный стресс и бензодиазепиновые транквилизаторы / С.Б. Середенин, Б.А. Бадыштов, Г. Г. Незнамов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001.1. Т.64. №1. - С. 3-12.

105. Середенин, С.Б. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта / С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Г.Г. Незнамов и др. // Вестник РАМН.- 1998.-№11.-С. 3-10.

106. Середенин, С.Б. Феназепам: 25 лет в медицинской практике / С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Г.Г. Незнамов, В.П. Жердев. — М.: Наука, 2007. -381 с.

107. Симонов, П.В. Избранные труды в 2 томах. Том 1. Мозг: эмоции, потребности, поведение / П.В. Симонов. М.: Наука, 2004. - 437 с.

108. Симонов, П.В. Лимбические структуры мозга и патогенез неврозов / П.В. Симонов // Журнал невропатологии и психиатрии. — 1984. Т.84. - №11. -С. 1665-1670.

109. Системные механизмы поведения: сб. ст. / под ред. К.В. Судакова и др. -М. : НИИ норм, физиологии им. П.К. Анохина, 1993. 159 с.

110. Сосунов, A.A. Ультраструктурная перестройка нейронов головного мозга крыс при экспериментальном неврозе / A.A. Сосунов, Е.П. Круглякова, Н.П. Шиханов, С.А. Сосунов // Успехи современного ествествознания. — 2003. — №8.-С. 123.

111. Судаков, К. В. Системные механизмы эмоционального стресса / К. В. Судаков. М. : Медицина, 1981. - 230 с.

112. Терапевтический справочник Вашингтонского университета: 2-е русск. изд-е / под ред. Ч. Кэри, X. Ли, К. Велтье / пер. с англ. под ред. Д. В. Самойлова и М. А. Осипова. + М.: Практика. 2000. - 879 с.

113. Фармакология и клиническое применение нейроактивных аминокислот и их аналогов: труды ВГМИ. Т. 37, В.5 / под ред. Г.В. Ковалёва. - Волгоград: Офсет, 1985.-295 с.

114. Хананашвили, М. М. Экспериментальная патология высшей нервной деятельности / М. М. Хананашвили. М.: Медицина, 1978. — 368 с.

115. Хананашвили, М. М. Патология высшей нервной деятельности (поведения) / М. М. Хананашвили. М.: Медицина, 1983. - 286 с.

116. Шабанов, П.Д. Экспериментальные нарушения памяти / П.Д. Шабанов // Вестник АМН СССР. 1985. - №9. - С. 31.

117. Штрыголь, С.Ю. Побочные эффекты ноотропных средств / С.Ю. Штрыголь, Т.В. Кортунова, Д.В. Штрыголь // Провизор. 2003. — № 11. — Электронный ресурс. URL: http://www.provisor.com.ua. (дата обращения: 24.11.09).

118. Шульговский, В. В. Основы нейрофизиологии: учеб. пособие / В. В. Шульговский. — М.: Аспект Пресс. 2000. - 277 с.

119. Языков, К. Г. Динамический анализ функционального состояния серотонинергической системы при пограничных и аффективных расстройствах (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. . д.м.н. / К. Г. Языков. Томск, 2000. - 44 с.

120. Adnaik R.S., Pai Р.Т., Sapakal V.D., Naikwade N.S., Magdum C.S. Anxiolytic activity of Vitex negundo Linn, in experimental models of anxiety in mice // Int. J. Green. Pharm. 2009. - Vol. 3, № 3. - P. 243-247.

121. Anon A. Buspiron bei Angst und Depression // Pharm. Ztg. 1996. - Vol. 34. - P. 43.

122. Arushanian E.B. Chronobiological nature of brain cognitive disturbances // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S. S. Korsakova. 2005. - Vol.105, №11. - P. 73-78.

123. Arushanian E.B., Beier E.V. Chronobiological similarity of the specific activity of anxiolytic and antidepressant drugs // Eksp. Klin. Farmakol. 2007. - Vol. 70, № 5. -P. 52-58.

124. Arushanian E.B., Beier E.V. Hippocampus: a target for cognition enhancers // Eksp. Klin. Farmakol. 2007. - Vol. 70, № 4. - P. 59-65.

125. Audi E.A., Graeff F.G. Benzodiazepine receptors in the periaqueductal grey mediate anti-aversive drug action // Eur. J. Pharmacol. 1984. - Vol. 103. - P. 279-285.

126. Audi E.A., Graeff F.G. GABAA receptors in the midbrain central grey mediate the antiaversive action of GABA // Eur. J. Pharmacol. 1987. - Vol. 135. - P. 225-229.

127. Bai F., Li M., Clay M., Lindstrom T., Skolnick P. Intra- andinter-strain differences in models of "behavioral despair" // Pharmacol. Biochem. Behav. 2001. - Vol. 70. -P. 187-192.

128. Baldwin D.S., Polkingham C., Evidence-based pharmacotherapy of generalized anxiety disorder // Int J Neuropsychopharmacol. 2005. - Vol. 8. - P. 293-302.

129. Banks M.I., White J.A., Pearce R.A. Interactions between distinct GABA(A) circuits in hippocampus // Neuron. 2000. - Vol. 25. - P. 449-457.

130. Barad M. Fear extinction in rodents: basic insight to clinical promise // Curr. Opin. Neurobiol. 2005. - Vol. 15. - P. 710-715.

131. Bartholini G. Experimental basis for the antidepressant action of the GABA receptor agonist progabide // Neurosci. Lett. 1984. - Vol. 47. - P. 351-355.

132. Battaglia M., Ogliari A. Anxiety and panic: from human studies to animal research and back // Neurosci. Biobehav. Rev. 2005. - Vol. 29. - P. 169-179.

133. Behrman R.E., Kliegman R.M., Jenson H.B., eds. Nelson textbook of pediatrics / 17-th ed. W. B. Saunders. Philadelphia-London: Nelson, 2004. - 2618 p.

134. Beijamini V., Skalisz L.L., Joca S.R., Andreatini R. The effect of oxcarbazepine on behavioural despair and learned helplessness // Eur. J. Pharmacol. 1998. — Vol. 347. -P. 23-27.

135. Belozertseva IV, Andreev BV. Regulation of the mouse aggressive behavior (pharmacologic analysis of the GABAergic mechanism // Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im. I. P. Pavlova. 1999. - Vol. 49, № 5. - P.780-788.

136. Blumenthal M. German Federal Institute for Drugs and Medical Devices. Commission E. The complete German Commission E monographs: therapeutic guide to herbal medicines. Austin, Tex.: American Botanical Council, 1998. P. 11-12.

137. Blumenthal M. German Federal Institute for Drugs and Medical Devices. Commission E. Herbal medicine: expanded Commission E monographs. Newton, Mass.: Integrative Medicine Communications, 2000. P. 160-169, 479-480.

138. Bouvier C., Masqion A. Therapeutic effects of PC 63-14 in psychiatric practice // Lyon. Med. 1969. - Vol. 221. - P. 1561-1564.

139. Brioni J.D., O'Neill A.B., Kim DJ. et al. Nicotinic receptor agonists exhibit anxi-olytic-like effects on the elevated plus-maze test // Eur J. Pharmacol. 1993. - Vol. 238, № l.-P. 1-8.

140. Canli T. Toward a neurogenetic theory of neuroticism // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2008.-Vol. 1129.-P. 153-174.

141. Chessick C.A., Allen M.H., Thase M., Batista Miralha da Cunha A.B., Kapczinski F.F., de Lima M.S., dos Santos Souza J.J. Azapirones for generalized anxiety disorder // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. Vol. 19. - P.3:CD006115.

142. Choi J.H., Lee D.U. A new citryl glycoside from Gastrodia elata and its inhibitory activity on GABA transaminase // Chem. Pharm. Bull. 2006. - Vol. 54, № 12. -P.1720-1721.

143. Clément Y., Le Guisquet A.M., Venault P., Chapouthier G., Belzung C. Pharmacological alterations of anxious behaviour in mice depending on both strain and the behavioural situation // PLoS One. 2009. - Vol. 11, №4. - P. 11.

144. Connor K.M., Davidson J.R., Churchill L.E., et al. Adverse-effect profile of kava. CNS Spectr. 2004. - Vol. 6. - P. 848-853.

145. Crestani F., Lorez M., Baer K. et al. Decreased GABAA-receptor clustering results in enhanced anxiety and a bias for threat cues // Nat. Neurosci. — 1999. — Vol. 2, №9.-P. 780-782.

146. Crus A.P.M., Frei F., Graeff F.G. Ethopharmacological analysis of rat behavior on the elevated pluz-maze // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1994. — Vol. 94. — P. 171-176.

147. D'Amato F.R., Pavone F. Role of anxiety in subordinate male mice sexual behavior//Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. - Vol. 43, № 1. - P. 181-185.

148. Davis M., Rainnie D., Cassell M. Neurotransmission in the rat amygdala related to fear and anxiety // Trends Neurosci. 1994. - Vol. 17, № 5. - P. 208-214.

149. Dunn A.J., Berrige C.W., Dunshem P. Behavioural tests: their interpretation and significance in the study of peptide action // Neuromethods / Ed. By A.Boulton, G.Bacer, Q.L. Pittman. New York: Humana Press, 1987. - P. 229-247.

150. Ennaceur A., Michalikova S., van Rensburg R., Chazot P.L. Distinguishing anxi-olysis and hyperactivity in an open space behavioral test // Behav. Brain. Res. — 2010 Vol. 11, №207(1).-P. 84-98.

151. Euler U.S. Quantitation of stress by catecholamine analysis // Clin. Pharmacol. Therap. 1964. - Vol.5. - P. 395.

152. Feighner J.P. Buspirone in the long-term treatment of generalized anxiety disorder // J. Clin Psychiat. 1987. - Vol. 48 (Suppl. 12). - P. 3-6.

153. File S.E. Animal models of anxiety states // Advances in Biochemical psycho-pharmacology. 1996. - № 48. - P. 93-113.

154. Gastpar M., Klimm H.D. Treatment of anxiety, tension and restlessness states with Kava special extract WS 1490 in general practice: a randomized placebo-controlled double-blind multicenter trial. Phytomedicine. - 2003. - Vol. 10. -P. 631-639.

155. Geier F.P., Konstantinowicz T. Kava treatment in patients with anxiety // Phytoth-er. Res. 2004. - Vol. 18:297-300.

156. Geier F.P., Konstantinowicz T. Kava treatment in patients with anxiety // Phytoth-er. Res. 2004. - Vol. 18. - P. 297-300.

157. Gribel G., Perrault G., Sanger D.J. Differences in anxiety-related behaviours and in sensitivity to diazepam in inbred and outbred strains of mice // Psychopharmacolo-gy. 2000. - Vol. 148, №2. - P. 164-170.

158. Guyotat J., Jallade S., Marie-Cardine M. Clinical trial in hospital setting of PC-6314 (Cogitum). 30 cases // J. Med. Lyon. 1968. - Vol. 49. - P. 1447-1457.

159. Hamon M. Neuropharmacology of anxiety: perspectives and prospects // Trends Pharmacol. Sci. 1994. - Vol. 15, № 2. - P. 36-39.

160. Hart P.C., Bergner C.L., Smolinsky A.N., Dufour B.D., Egan R.J., Laporte JL, Kalueff A.V. Experimental models of anxiety for drug discovery and brain research // Methods Mol. Biol. 2010. - Vol. 602. - P. 299-321.

161. Ipser J.C., Carey P., Dhansay Y., Fakier N., Seedat S., Stein D.J. Pharmacotherapy augmentation strategies in treatment-resistant anxiety disorders. Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. - Vol. 18. №4. CD005473.

162. Izquierdo I. and Medina J.H. GABAA receptor modulation of memory: the role of endogenous benzodiazepines // Treds Pharmacol. Sci. 1991. - P. 260-265.

163. Jussofie A., Schmiz A., Hiemke C. Kavapyrone enriched extract from Piper me-thysticum as modulator of the GABA binding site in different regions of rat brain // Psychopharmacology. 1994. - Vol. 116. - P. 469-474.

164. Kalueff A., Nutt D.J. Role of GABA in memory and anxiety//Depress. Anxiety. 1996.-Vol. 4.-P. 100-110.

165. Kumar S., Sharma A. Anti-anxiety activity studies of various extracts of Turnera aphrodisiaca // Ward. J. Herb. Pharmacother. 2005. - Vol.5, №4. - P. 13-21.

166. Kumari V., Ffytche D.H., Das M., Wilson G.D., Goswami S., Sharma T. Neuroticism and brain responses to anticipatory fear // Behav. Neurosci. 2007. - Vol. 121, №4. - P. 643-52.

167. Lambert M. Alcoholic disintoxication therapy and psychiatry. The place of PC 63-14 (Cogitum) // J. Med. Lyon. 1967. - Vol. 48. - P. 691-695.

168. Lieb R. Anxiety disorders: clinical presentation and epidemiology // Handb. Exp. Pharmacol. 2005. - Vol. 169. P. 405-432.

169. Löscher W., Vetter M. Relationship between drug-induced increases of GABA levels in discrete brain areas and different pharmacological effects in rats // Biochem. Pharmacol. 1984. - Vol. 33, №12. - P. 1907-1914.

170. Löscher W. A comparative study of the pharmacology of inhibitors of GABA-metabolism // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1980. - Vol. 315, №2. -P. 119-128.

171. Löscher W. Effect of inhibitors of GABA transaminase on the synthesis, binding, uptake, and metabolism of GABA // J. Neurochem. 1980. - Vol. 34, №6. -P. 1603-1608.

172. Madsen K.K., Larsson O.M., Schousboe A. Regulation of excitation by GABA neurotransmission: focus on metabolism and transport // Results Probl. Cell. Differ. -2008. Vol. 44. - P. 201 -221.

173. Mahmood I., Sahajwalla C. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of buspirone, an anxiolytic drug // Clin. Pharmacokinet. 1999. - Vol. 36. - P. 277-287.

174. Marks I. E. Cure and care of neurosis. N.Y.: J.V. Scott Med Found, 2001. - 429 p.

175. Menkes J. H., Sarnat H. B., Maria B. L., eds. Child neurology / 7-th ed. Philadelphia-Baltimore: Lippincott Williams&Wilkins, 2006. 1286 p.

176. Michael T., Zetsche U., and Margraf J. Epidemiology of anxiety disorders // Psychiatry. -2007. Vol. 6, №4, P. 136-142.

177. Mills S, Bone K. Principles and practice of phytotherapy: modern herbal medicine. Edinburgh: Churchill Livingstone, 2000.

178. Miyasaka L.S., Atallah A.N., Soares B.G. Valerian for anxiety disorders // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. - Vol. 18, №4. - CD004515.

179. Murray M.T., Pizzorno J.E. Encyclopedia of natural medicine / 2d ed. Rocklin, Calif.: Prima Pub., 1998. 762 p.

180. Norden M.J. Buspirone treatment of sexual dysfunction associated with selective serotonin re-uptake inhibitors // Depression. — 1994. — Vol. 2. P. 109-112.

181. Nutt D., Rickels K., Stein D J. eds. Generalized Anxiety Disorders. Symptomatology, patho-genesis and Management. London: Martin Dunitz, 2002. - 204 p.

182. Nutt D.J. et al. Benzodiazepine receptors and panic // Neuropsychopharmacology. 1994. - Vol. 10, Suppl. 3. - P. 920.

183. Nutt D.J., Glue P. Clinical pharmacology of anxiolytics and antidepressants // Pharmacology Therapy. 1989. - Vol. 44. - P. 309-334.

184. Olkkola K.T., Ahonen J. Midazolam and other benzodiazepines // Handb. Exp. Pharmacol. 2008. - Vol. 182. - P. 335-360.

185. Pasquini M., Berardelli I. Anxiety levels and related pharmacological drug treatment: a memorandum for the third millennium //Ann. 1st. Super. Sanita. 2009. -Vol. 45, №2.-P. 193-204.

186. Redoux L. Neurotransmitter basis of anxiety // Anxiety: basic and clinical research. — N.Y.: Hammerworth Press, 2001. —P. 36-50.

187. Ren L., Wang F., Xu Z., Chan W.M., Zhao C., Xue H. GABA(A) receptor subtype selectivity underlying anxiolytic effect of 6-hydroxyflavone // Biochem Pharmacol.-2010.-Jan 12.

188. Rozman M. Aspartic acid side chain effect: experimental and theoretical insight // J. Am. Soc. Mass. Spectrom. 2007. - Vol. 18. P. 121-127.

189. Sarter M., Bruno J.P. Animal models in biological psychiatry // Biological Psychiatry / Eds H. D'haenen, J.A. den Boer, P. Willner. New York: Willey and Sons, 2002.-P. 1-8.

190. Schulz V., Hansel R., Tyler V.E. Rational Phytotherapy: A Physicians' Guide to Herbal Medicine / 3rd ed. Berlin, Germany: Springer-Verlag; 1998: Vol. 71.

191. Schulz V., Hansel R., Tyler V.E. Rational Phytotherapy: A Physicians' Guide to Herbal Medicine / 3rd ed. Berlin, Germany: Springer-Verlag. 1998. - Vol. 68.

192. Schwartz TL, Nihalani N, Simionescu M, Hopkins G. History repeats itself: pharmacodynamic trends in the treatment of anxiety disorders // Curr. Pharm. Des. -2005.-Vol. 11, №2.-P. 255-263.

193. Seredenin S. Blednov Y. Pharmacogenetic approach to search for new selective annxiolytic design // Phys. Chem. Biol. Med. 1993. - Vol. 1. - P. 53-60.

194. Seredenin S., Longo V., Gaviraghi G. Biological basis of individual sensivity to psycotropic drugs. Edinburgh: Graffham Press, 1994. - 304 p.

195. Seredenin S.B. Genetic differences on response to emotional stress and tranquilizers // Psychopharmacol & Biol. Narcol. 2003. - Vol. 1-2. - P. 494-509.

196. Soulairac A. Examination of posture regulation by statokinesiometry. Its application to the study of vigilance levels in the normal subject before and after treatment with PC 63-14 // Cah. Coll. Med. Hop. Paris. 1966; 7: 669-672.

197. Stein D.J., Hollander E. Textbook of Anxiety Disorders. Washington etc: American Psychiatric Publishing, 2002. - 515 p.

198. Tao Y.H., Jiang D.Y., Xu H.B., Yang X.L. Inhibitory effect of Erigeron brevisca-pus extract and its flavonoid components on GABA shunt enzymes // Phytomedicine. -2008. Vol. 15, №1-2. - P. 92-97.

199. Trevino S. R., Scholtz J. M., Pace C. N. Amino acid contribution to protein solubility: Asp, Glu, and Ser contribute more favorably than the other hydrophilic amino acids in RNase Sa // J. Mol. Biol. 2007. - Vol. 366. - P. 449-460.

200. Tsiakitzis K.C., Rekka E.A., Kourounakis A.P., Kourounakis P.N. Novel compounds designed as antistress agents // J. Med. Chem. 2009. - Vol. 26, № 52 (22). -P. 7315-7318.

201. Uchiyama M., Mihara M. Determination of malonaldehyde precursor in tissue by thiobarbituric acid test // Anal. Biochem. 1978. - Vol. 86. - P. 271-278.

202. Understanding Generalised Anxiety Disorder. An International Mental Health. Awareness Packet from the World Federation for Mental Health 2008. - USA, Virginia: Springfield. Электронный ресурс. URL: http://www.wfinh.org (дата обращения: 24.11.09).

203. Van Beek Т., Bombardelli E., Peterlongo G. Ginkgo biloba L. // Fitoterapia. -1998. Vol. 69. - P. 195-244.

204. Voronina T.A., Seredenin S.B. Nootropes (cognition enhancers) and neuroprotec-tors // Eksp. Klin. Farmakol. 2007. - Vol. 70, №4. - P. 44-58.

205. Vvedenskaya O.Y., Avrushchenko M.A., Bol'shakova T.D., KhitrovN.K., Mo-roz V.V. Neurosis of acquired helplessness and role of hypoxia in the formation of this disorder in rats // Bull. Exp. Biol. Med. 2003. - Vol. 135. - №4. - P. 337-339.

206. World Health Organization. WHO monographs on selected medicinal plants. Vol. 1, Ch. 16. Folium Gingko. Geneva: World Health Organization. 1999. -P. 154-167.

207. Влияние когитума, мексидола, оксофила и мелилотина на поведение крыс с различной индивидуальной устойчивостью в стрессовой ситуации в тестах «открытое поле» и «норковый рефлекс» в норме и в условиях экспериментального невротического состояния (М ± ш)

208. Группы животных, доза (мг/кг) ОА ПА ЭЛ АГ

209. Контроль 1 2.7±0,07 2,8±0,05 1,0±0,09 4,8±0,08интактные) 2,6±0,06 3,1±0,07 4,2±0,2 4,0±0,1

210. Когитум (42) 1,5±0,2* 1,3±0,3* 3.2±0,8* 4,7±0Д1,5±0,2* 1,2±0,2* 3,9±0,6 4,1±0,3

211. Оксофил (80) 2,0±0.3* 3,3±0,6* 1.8±0,8 5,1±0.21,4±0,1* 1,5±0,2* 1,8±0,6* 5,5±0,3*

212. Мексидол (25) 1,4±0,2* 1,2±0,2* 2,7±0,4* 4.8±0.11,9±0,4* 1,7±0,3* 2Д±0,7* 4,4±0,2

213. Мелилотин (60) 1,8±0,4* 1,5±0Д* 2,5±0,4* 4,3±0.31,4±0,1* 1,5±0,3* 4,2±0,5 3,4±0,3*

214. Контроль 2 1,8±0„4* 2,5±0.02* 2Д±0,5* 3,6±0,3*невротизированные) 1,9±0,1* 2,8±0,07* 6,3±0,9* 4,4±0,3

215. Невротизированные + 1.9±0.4* 2.1±0.4*п 4.1±0,9*п 3.8±0,5*а

216. Когитум (42) 2,5±0,4па 2,5±0,4*а 4,4±0,8п 3,1±0,5*пп

217. Невротизированные + 2.1±0,2* 1,9±0.2*п0 2,7±0,9* 3,5±0.3*Ф

218. Оксофил (80) 2,1±0,3*0 2,4±0,2*п0 5,2±0,7*0 3,2±0,5*0п

219. Невротизированные + 1.5±0.1* 2.5±0Д# 2,3±0.5* 4,0±0,001*#

220. Мексидол (25) 1,7±0,1* 2,3±0Д*п# 3,2±0,6*о 4,1±0,2

221. Невротизированные + 1.7±0,3* 2.2±0Л*п& 1.1±0.3п& 3.9±0,4*

222. Мелилотин (60) 2,1±0,2*& 2,4±0Д*п& 2,8±0,5*п& 3,3±0,4*п

223. Примечание Значения основных этологических показателей животных выражены в количестве регистрации Над чертой - высокоустойчивые животные Под чертой - низкоустойчивые животные

224. Различия значений достоверны при р < 0,05 по сравнению: * с контролем 1; п - с контролем 2; □ - с когитумом; 0 - с оксофилом; # - с мексидолом; & - с мелилотином

225. Влияние оксофила, когитума, мекеидола и мелилотина на уровень тревожности крыс, высоко- и низкоустойчивых в стрессовой ситуации, в условиях экспериментального невротического состояния (в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт»)

226. Препарат, доза (мг/кг) Время, с Количество Время на центральной площадке, св закрытом рукаве в открытом рукаве заходов в закрытые рукава заходов в открытые рукава свешива-ний выглядываний стоек

227. Контроль 1 (интактные крысы) 288±3 270±12 5,0±1,9 16,9±1,2 1,8±0,5 1,6±0,3 0,5±0,02 0,9±0,06 2,1±0,5 1,6±0,3 1,3±0.3 1,5±0,5 4,7±1,5 3,8±0,9 2,9±0,9 9,6±2,1

228. Когитум (42) 28б±10 291±3 1,1±0,Г 2,5±0,2* 1.0±0,2 1,5±0,4 0.2±0,07* 0,9±0,1 0,1 ±0,04* 1,0±0,5 0,7±0,3 2,2±0,8 2,3±0,6 5,9±1,1 12,6±3,5" 9,1 ±2,1

229. Оксофил (80) 285±6 282±6 3,0±0,4 0* 1.0±0.09 1,1±0,4 ол±о,оГ 0,3±0,07* 2.4±0,5 1,3±0,2 0,9±0,3 2,8±0,7 3,9±0,8 2,3±0,5 9,9±2.6 16,5±2,7

230. Мексидол (25) 232±24 273±7 32,5±1,6" 18,3±0,8 1.1±0,2 1,4±0,2 1.9±0.4* 1,7±0,4* 2,9±0,6 2,6±0,3* 1.9±0,3 1,4±0,2 3,9±1,5 3,3±0,6 57,2±12,0* 16,0±3,7

231. Мелилотин (60) 273±12 275±10 22,5±0,Г 8,1±0,5* 1,1±0,08 1,2±0,3 0.5±0,03 0,4±0,02* 0,8±0,3* 1,1±0,3 0,5±0,1 2,7±0,4* 0,8±0,2* 3,0±0,5 5,6±0.6 73,5±19,3*1. Продолжение приложения В

232. Препарат, доза (мг/кг) Время, с Количество Время на центральной площадке, св закрытом рукаве в открытом рукаве заходов в закрытые рукава заходов в открытые рукава свешива-ний выглядыва НИИ стоек

233. Контроль 2 (невротизиро-ванные крысы) 266±9* 283±3 14,8±5,5* 6,3±0,7* 2.0±0.4 2,3±0,2 0„8±0,2 0,6±0,2 1,8±0,07 2,5±0,06* 1,7±0,2 2,9±0,6* 4,2±1.3 3,8±0,6 14.5±1,4* 7,3±0,9

234. Невротизиро- ванные + Когитум (42) 275±9 281±6 3,5±0,9п'а 5,8±0,6*п 1,8±0.6 2,7±0,7 0,2±0,02"а о,б±о,оз*°э 0.6±0.03"°'а 2,8±0,08*п 1,5±0,08п 3,6±0,5* 2.9±0.3* 6,1 ±0,9 *п 21.7±2.7"°3 10,8±0,9

235. Невротизиро- ванные + Оксофил (80) 267±11 276±8 17.3±1,8*° 19,5±2,7П0 2Л±0.7° 2,4±0,4° 0,5±0.02<> 0,8±0,03"° 0.6±0.03"вд 1,7±0,09° 4.5±1.2*пу 4,2±1,3* 5,1±0.9 5,7±0,4<> 15.3±1.6"" 5,0±0,4*°

236. Невротизиро- ванные + Мексидол (25) 263±10* 271±5 20,6±2,Г 18,2±0,6П 2,1±0,5# 1,9±0,2# 0.8±0,02*# 0,9±0,02п# 4.0±1,6° 1,1±0,3П# 2.9± 0.7*п 3,3±0,5*# 3.3± 1.1 4,9± 0,9 19.3± 1,8*п# 10,8±0,9И

237. Невротизиро- ванные + Мелилотин (60) 274± 8 240± 16*" 9,7± 3,7& 18,8± 1,2°& 2,0± 0.5# 1,9± 0,3 0,3±0.06*п& 0,4± 0,03* 5.7±1.3'ад 4,4±0,9*п& 5.1±1.2*ад 2,8±0,9 8.6± 2.6& 7,4±0,9*п& 16,4± 3,Г& 11,2±2,9

238. Примечание Значения основных этологических показателей животных выражены в количестве регистрации

239. Число животных в группах (п = 10)

240. Над чертой высокоустойчивые животные

241. Под чертой низкоустойчивые животные

242. Различия значений достоверны при р < 0,05 по сравнению: * с контролем 1; п - с контролем 2; о - с когитумом; 0 - с оксофилом; # - с мексидолом; & - с мелилотином

243. Влияние тиосемикарбазида и аминооксиуксусной кислоты на уровень тревожности крыс, высоко- и низкоустойчивых в стрессовой ситуации, в условиях экспериментального невротического состоянияв тесте «приподнятый крестообразный лабиринт»)

244. Препарат, доза (мг/кг) Время, с Количество Время на центральной площадке, св закрытом рукаве в открытом рукаве заходов в закрытые рукава заходов в открытые рукава свешива-ний выглядываний стоек

245. Контроль 1 (интактные) 288±4 270±12 5.0±1.9 16,9±1,2 1,8±0,5 1,б±0,3 0.5±0.02 0,9±0,06 2,1±0,5 1,6±0,3 1.3±0,3 1,5±0,5 4,7±1.5 3,8±0,9 2,9±0,9 9,6±2,0

246. ТС (3) 288±4 269±11 0,6±0.2* 2,7±0,4* 1,3±0,1 1,4±0,3 0,2±0.01* 0,3±0,03* 0,6±0,Г 0,8±0,2* 1,4±0,3 2,5±0,7 7,1±1,4 3,1±0,3 8,2±2,2* 21,3±4,Г

247. АОУК (10) 291 ±5 291±2* 0' 2,4±0,2* 1.0±0.04" 1,4±0,3 0,1±0.02* 0,3±0,02* 0,8±0,2* 0,5±0,2* 0.6±0.2* 0,93±0,2 2,9±0,7 4,3±0,6 4,3±0,6 5,4±0,8*

248. Контроль 2 (невротизированные) 266±9* 283±3 14,8±5,5* 6,3±0,7* 2,0±0,4 2,3±0,2 0,8±0,2 0,6±0,2* 1,8±0,07 2,5±0,06* 1,7±0,2 2,9±0,6* 4,2±1,3 3,8±0,6 14,5±1,4* 7,3±0,9

249. Невротизированные + ТС (3) 281±8 274±9 0*по 16,5±1,8ПО 1.0±0,08*ао 1,6±0,5 о*00 0,7±0,03*° l,l±0,05*on 2,2±0,09*° 1,9±0,2 2,6±0,2* 2,7±0,3° 5,9±0,7*п 0 18,7±3,4*° 7,8±1,2°

250. Невротизированные + АОУК (10) 290±3° 286±4Д 1,1±1-Гпд 0,2±0,ГПД 1,9±0,3Л 2,9±0,8*д о,1±о,Гп 0,2 ±0,1*° 1,8±0„5Д 2,3±0,7Л 4.2±0,7*да 5,5±1,8*да 8,2±1.9*да 7,3±1,6*Ла 9,2±2,2*Л° 12,3±3,0°

251. Примечание Значения основных этологических показателей животных выражены в количестве регистрации

252. Число животных в группах п = 10

253. Над чертой высокоустойчивые животные

254. Под чертой низкоустойчивые животные

255. Различия значений достоверны при р< 0,05 по сравнению: * с контролем 1; п - с контролем 2;о - с тиосемикарбазидом; А - с аминооксиуксусной кислотой1. А»1. АКТо внедрении результатов кандидатской диссертационной работы Беляевой Олеси Александровны

256. Авторы разработки: ассистент кафедры фармакологии O.A. Беляева.

257. Где и куда внедрено: отдел разработок новой продукции ЗАО «Эвалар».

258. Заведующий кафедрой фармакс

259. Начальник отдела регистрации

260. Ассистент кафедры фармаколотпрофессор1. В.А. Крауз1. O.A. Беляева1. A.B. Сафонов1. УТВЕРЖДАЮ:1. Ш^оЩаЬ^ЦХФА, профессор1. ИА. Наркевич

261. Авторы разработки: ассистент кафедры фармакологии О. А. Беляева.

262. Где и куда внедрено: лабораторные занятия и лекции по фармакологии и клинической фармакологии для студентов 3 и 5 курсов, фармацевтического факультета.

263. Результаты внедрения: получение студентами дополнительных знаний об анксиолитическом действии антигипоксантов (оксофила, мелилотина, мексидола) и роли ГАМК в их антигипоксических эффектах при невротических состояниях.1. СОГЛАСОВАНО

264. Проректор по учебной работе профессор1. А.В. Москвин

265. Проректор по научной работе профессор1. А.А. Лин

266. Декан фармацевтического факультета доцент

267. Председатель методической комиссии фармацевтического факультета доцент

268. Заведующий кафедрой фармакологии профессор