Фармакологическое прекондиционирование миокарда при операциях с искусственным кровообращением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Борисов, Кирилл Юрьевич

• Борисов, Кирилл Юрьевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Борисов, Кирилл Юрьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 6 Глава 1. ИШЕМИЧЕСКОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ С ИСКУССТВЕННЫМ КРОВООБРАЩЕНИЕМ, МЕХАНИЗМ, ТРАДИЦИОННЫЕ И «ПЕРСПЕКТИВНЫЕ» МЕТОДЫ ЗАЩИТЫ ОТ

НЕГО (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиологический анализ сердечной недостаточности

1.2. Механизмы поражения клетки при ишемии и реперфузии

1.3. Понятие о феномене прекондиционирования

1.4. Механизм прекондиционирования

1.5. Эффективность анестетического прекондиционирования

1.6. Причины противоречий относительно клинической значимости феномена прекондиционирования

1.7. Ионы лития - универсальный цитопротектор, но только для эксперимента?

1.8. Заключение обзора литературы 49 Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальный раздел исследования

2.2. Клинический раздел исследования 60 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Результаты экспериментального раздела исследования

3.2. Результаты клинического раздела исследования

3.3. Клинические примеры 82 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 85 ВЫВОДЫ 90 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 91 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АИК - аппарат искусственного кровообращения

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АНТ - аденин нуклеотид транслоказа

АПК - анестетическое прекондиционирование

АФК - активные формы кислорода

ГСК-Зр - гликогенсинтетаза киназа типа 3(3

ДИПК - дистантное ишемическое прекондиционирование

ДО - дыхательный объем

И/Р - ишемия/реперфузия

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИИПА - ингаляционная индукция и поддержание анестезии

ИК - искусственное кровообращение

ИПК - ишемическое прекондиционирование

ИПФР-1 - инсулин превращающий фактор роста

ИУРЛЖ - индекс ударной работы левого желудочка

КФК — креатинфосфокиназа

КФК-МВ - MB-фракция креатинфосфокиназы

ЛЖ - левый желудочек

МАК - минимальная альвеолярная концентрация MACK - максимальная активирующая сила кальция мито-К-АТФ — АТФ-зависимые калиевые каналы расположенные на мембране митохондрий

МОД - минутный объем дыхания

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ОСН - острая сердечная недостаточность

ПАС - память-ассоциированное сигнализирование

ПДМ - постишемическая дисфункция миокарда ПЗАК - потенциал-зависимый анионный канал ПК-B, Akt - протеинкиназа-В ПК-С — протеинканаза-С ПНС - память-несвязанное сигнализирование сарк-К-АТФ - АТФ-зависимые калиевые каналы расположенные в сарколемме

СВ - сердечны выброс

СД - сахарный диабет

СИ - сердечный индекс

ТВА — тотальная внутривенная анестезия

ТЛАП - транслюменальная ангиопластика

ФВ - фракция выброса

фосфо-ГСК-Зр - фосфорилированная форма гликогенсинтетаза киназа типа

3ß

ЦАМФ - циклический аденозинмонофасфат

Цик-Д - циклофиллин Д

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

Д\|/ - потенциал митохондриальной мембраны

Вс1-2 - белок В клеточной лимфомы

BDNF - нейротрофический фактор мозга

BNP — мозговой натрийуретический пептида В-типа

С - податливость легочной ткани

Са2+ - ионы кальция

ERK - внеклеточная сигнал-ригулируемая киназа

EtC02 - концентрация углекислого газа в выдыхаемой смеси в конце выдоха Etsev - концентрация севофлуран в газовой смеси в конце выдоха Fi02 - фракция кислорода во вдыхаемой смеси К+ - ионы калия

К-АТФ - АТФ-зависимые калиевые каналы 1л+ - ионы лития

МАРК - активированная митогеном протеин киназа МАРКАР - МАР-киназой-активированная киназа

- ионы магния шРТР - неспецифическая митохондриальная пора - ионы натрия

ЫТ-ргоВЫР - 1Ч-терминальный фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида В-типа Р13К - фосфо-инозитол 3 киназа

Рпиковое ~ пиковое давление в дыхательных путях во время вдоха Рсреднее - среднее давление в дыхательных путях во время вдоха Я - сопротивление дыхательных путей ШМ^ - АФК-индуцированный выброс АФК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическое прекондиционирование миокарда при операциях с искусственным кровообращением»

ВВЕДЕНИЕ

Вопреки прогрессивному увеличению доли операций на работающем сердце, подавляющее большинство реваскуляризаций миокарда, тем не менее, осуществляют с применением искусственного кровообращения (ИК). Момент пережатия аорты в данном случае знаменует начало ишемии миокарда, длящейся в течение большей части основного этапа аортокоронарного шунтирования.

И хотя адекватная защита традиционными методами - холодовая и фармакологическая кардиоплегия - эффективно предотвращает развитие некроза сердечной мышцы, длительная ишемия может привести к нарушению сократительной способности миокарда.

Постишемическая дисфункция миокарда (ПДМ) или его «оглушение» - это механическая дисфункция, которая возникает после реперфузии, несмотря на отсутствие необратимого повреждения и вопреки восстановлению нормального, или близкого к таковому, кровотока [5]. ПДМ встречается нередко и в большинстве случаев разрешается к исходу 48 часов после операции [12-17]. Тем не менее, эти нарушения могут носить жизнеугрожающий характер [18].

Для защиты сердца от ишемии во время ИК применяют фармакологическую и холодовую кардиоплегию, снижающие темп утилизации АТФ митохондриями. Но однозначного мнения относительно основного механизма повреждения миокарда при ишемии на сегодняшний день нет.

Активные формы кислорода (АФК), в огромном количестве выделяющиеся из клеток с начала реперфузии [22], обусловливают перегрузку клетки кальцием [23], снижение чувствительности миофиламентов к нему и повреждают сократительные белки [24]. В то же время, содержание кальция в клетке увеличивается и в процессе ишемии, но при этом нарушений чувствительности миофиламентов или повреждения сократительных белков обнаружено не было [30, 31]. Следовательно, реперфузия необходима для реализации ПДМ поскольку является частью реперфузионного повреждения

[5]. В этих условиях защита клетки на субклеточном уровне, за счет активации генетически обусловленных механизмов может оказаться более значимой.

«Прекондиционирование» — термин, используемый для описания феномена повышения толерантности клетки к воздействию повреждающего фактора в результате предварительного влияния на нее стрессорных стимулов [57]. Впервые феномен был открыт в миокарде как ишемическое прекондиционирование (ИГЖ) [58] и помимо уменьшения зоны инфаркта, оказался способным улучшать постишемическое восстановление функции сердца и снижать риск развития аритмий.

ИПК опосредуется через связанные с G-белками рецепторы, которые в свою очередь связаны со сложной сетью киназ [70], среди которых важнейшими считаются изоформы протеин киназы-С (ПК-С) [38, 39]. Вырабатывающиеся при воздействии тренирующей ишемии или ингаляционных анестетиков [84, 85], нетоксичные, «сигнальные» [86] концентрации АФК, необходимы для реализации феномена [87-89]. В дальнейшем происходит фосфорилирование (блокирование) гликоген синтетазы киназы - 3 бета (ГСК-ЗР) - точки пересечения всех протекторных сигнальных путей, что предотвращает открытие комплекса неспецифической митохондриальной поры (в оригинале -mitochondrial permeability transition pore, mPTP), проницаемость митохондрий и высвобождение проапоптотических агентов [95].

Отличный от описанного, но параллельный ему механизм, который активируют инсулин, инсулиноподобный фактор роста - 1 (ИПФР-1), ионы лития (Li+), эритропоэтин, связан с воздействием на фосфо-инозитол-3 киназу, протеинкиназы А, В, G, С и их мишени, включая ГСК-3(3. Этот механизм так же предотвращает открытие mPTP в ответ на повреждающее воздействие.

Ингаляционные анестетики способны специфическим образом защищать миокард от ишемии [124-126] по механизмам, сходным с ИПК [127], что позволило определить феномен как анестетическое прекондиционирование (АПК) [63]. Тем не менее, клиническая значимость его в настоящее время противоречива [128-130, 133, 136, 138, 140, 141].

Причиной того, что экспериментальные данные не всегда подтверждаются в клинической практике, может быть как отсутствие универсальной общепринятой методики моделирования АПК, так и использование различных адъювантных препаратов, способных блокировать протекторный сигнал [148].

Такими свойствами обладают многие пероральные гипогликемические препараты [149], рацемический кетамин [156-158], барбитураты [159-161], лидокаин [168, 169], блокаторы Р-адренорецепторов [170, 174], блокаторы кальциевых каналов [176, 177], апротинин [183-186].

Особое внимание необходимо уделить часто используемому внутривенному анестетику пропофолу. С одной стороны, благодаря своим антиоксидантным свойствам [162, 163], он может быть полезен, особенно на этапе реперфузии, но применяемые в клинике дозы не обеспечивают значимой защиты [166, 167]. С другой стороны, принимая во внимание чрезвычайную важность АФК в феномене АПК, антиоксидантные свойства пропофола будут играть, скорее, отрицательную роль, но достоверных подтверждений этого предположения нет [86, 147].

На степень формирования толерантности миокарда к ишемии вследствие прекондиционирования большое влияние оказывают возраст и выраженность гипертрофии миокарда [188-192, 196, 197]. В этих условиях более предпочтительным представляется использование веществ напрямую угнетающих активность ГСК-Зр. К их числу в первую очередь следует отнести 1л+, благоприятные влияния которых, на устойчивость клеток к внешним воздействиям и их выживаемость подтверждены экспериментально [201-207]. Но карбонат лития (фармакологическая форма, используемая в клинической практике) противопоказан при «тяжелых оперативных вмешательствах». Редкие клинические наблюдения, в которых пациенты продолжали получать «противоманическую» терапию в предоперационном периоде, указывают на развитие рефрактерной к введению катехоламинов гипотензии на основном этапе АКШ [208, 210], что, однако, следует связать с воздействием токсических концентраций 1л+.

Что касается зависимости эффективности защиты клетки от дозы и длительности применения препаратов лития, то в экспериментальных работах продемонстрирована способность значительно меньших концентраций, чем традиционные «противоманические», достичь значимой цитопротекции [200, 207, 203, 221-223, 227] даже при однократном введении.

На основании этого можно предположить, что для повышения устойчивости миокарда к повреждению вследствие ишемии/реперфузии при операциях с ИК, использование препаратов лития, вероятно, может быть эффективным и безопасным при условии кратковременного (если не однократного) использования малых доз в сочетании с дополнительной защитой от токсических эффектов 1л+, в виде повышения их элиминации и тщательного контроля плазматической концентрации в периоперационном периоде.

И так, абсолютно понятно, что кардиоплегия высокоэффективна в отношении предотвращения гибели кардиомиоцитов во время ИК, но, вероятно, еще больших успехов можно будет достичь, если сочетать ее с генетически детерминированными механизмами защиты. Эффективность же применения АПК для сохранения сократительной способности миокарда в постперфузионном периоде неоднозначна из-за отсутствия единого подхода к моделированию феномена и непреднамеренного использования блокирующих его препаратов (в том числе и анестетиков). В то же время эффективность применения веществ, напрямую угнетающих открытие гпРТР, требует экспериментального подтверждения в условиях, максимально приближенных к возникающим при операциях с искусственным кровообращением.

Все описанное побудило нас к проведению данного исследования и позволило сформулировать его цели и задачи.

Цель исследования:

Улучшить результаты лечения больных, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения, путем сохранения функционального резерва миокарда за счет реализации вскрытых в процессе исследования механизмов анестетического прекондиционирования, а также экспериментально проверить и сравнить эффективность прямых (ионы лития) и непрямых (севофлуран) ингибиторов ключевого фермента в этом феномене - ГСК-Зр.

Задачи исследования:

1. На модели тотальной ишемии в эксперименте изучить эффективность защиты сердца препаратами-ингибиторами гликогенсинтетазы киназы - 3(3 прямого и непрямого действия путем оценки содержания ее общей и фосфорилированной форм в гомогенатах сердец методом вестерн-блоттинга;

2. Изучить целесообразность комбинированного назначения внутривенного (пропофол) и ингаляционного (севофлуран) анестетиков в аспекте эффективности прекондиционирования;

3. Провести сравнительный анализ эффективности прекондиционирующих эффектов хлорида лития и ингаляционного анестетика севофлурана в эксперименте;

4. Изучить эффективность защиты сердца при ингаляционной индукции и поддержании анестезии на основе севофлурана или тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола и фентанила при операциях аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения путем сравнительной оценки функционального состояния миокарда по динамике ЫТ-ргоВКР и потребности в применении кардиотонических средств в послеоперационном периоде;

5. Изучить эффективность защиты сердца при ингаляционной индукции и поддержании анестезии на основе севофлурана или тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола и фентанила при операциях

аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения путем сравнительной оценки структурных повреждений миокарда по динамике уровней тропонина Т; 6. Разработать оптимальный метод защиты миокарда и проведения ингаляционной индукции и поддержания анестезии на основе севофлурана при операциях аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения, предусматривающего реализацию феномена анестетического прекондиционирования. Научная новизна

Впервые на модели тотальной ишемии у крыс продемонстрирована разница в содержании фосфорилированной формы гликоген синтетазы киназы - 3(3 в гомогенатах сердец, зависящем от применения препаратов-ингибиторов этого фермента прямого и непрямого действия. Так же, на основании сравнения содержания фосфорилированной формы гликоген синтетазы киназы - ЗР, доказано блокирующее влияние пропофола на анестетическое прекондиционирование севофлураном.

На основании полученных данных модифицирована методика ингаляционной индукции и поддержания анестезии (ИИПА), позволяющая защитить структурную целостность и сохранить функциональные резервы миокарда при операциях аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения, предусматривающая применение анестетического прекондиционирования и максимально снижающая риск блокирования реализации этого феномена.

Экспериментально обоснована целесообразность дальнейшего проведения исследований эффективности цитопротекторных влияний препаратов лития при тотальной ишемии с целью определения максимально эффективных и безопасных, с точки зрения клинического использования, доз и способов их введения, что даст возможность применять эти препараты при операциях аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения.

Практическая значимость

Разработана методика ингаляционной индукции и поддержания анестезии на основе севофлурана, предусматривающая применение анестетического прекондиционирования и максимально снижающая риск блокирования реализации этого феномена при операциях аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения, позволяющая снизить частоту развития сердечной недостаточности в послеоперационном периоде, ее выраженность и длительность существования. В свою очередь это дает возможность снизить летальность, риск развития тяжелых осложнений, сократить сроки пребывания больных в отделении реанимации, улучшить результаты лечения и уменьшить его стоимость. Основные положения, выносимые на защиту

1. Прекондиционирование миокарда крыс севофлураном in vivo значительно увеличивает содержание фосфорилированной TCK-3ß, но в меньшей степени, чем хлорид лития. При совместном применении пропофола и севофлурана, повышения содержания фосфорилированной rCK-3ß не наблюдается.

2. Ингаляционная индукция и поддержание анестезии севофлураном с анестетическим прекондиционированием в большей степени сохраняет функциональные резервы и структурную целостность миокарда больных, перенесших аортокоронарное шунтирование в условиях ИК, чем тотальная внутривенная анестезия на основе пропофола фентанила, что выражается в меньших концентрациях NTpro-BNP, тропонина Т и потребности в кардиотонической поддержке.

Реализация полученных результатов

Результаты собственных исследований представлены на следующих мероприятиях:

1. Влияние севофлурана на функциональное восстановление животных, перенесших системную остановку кровообращения. Шайбакова В.Л., Борисов К.Ю., Гребенчиков O.A. Секционное заседание «Проблемы

вентиляции и кровообращения» в рамках XIII (выездной) сессии MHO АР, 16 марта 2012г., г. Голицыно;

2. Эффективность анестетического прекондиционирования мозга на экспериментальной модели ишемии/реперфузии. Борисов К.Ю., Гребенчиков О.А., Шайбакова B.JL, Левиков Д.И., Заржецкий Ю.В., Лихванцев В.В. Заседание «Фармакологическое и анестетическое прекондиционирование» в рамках XIII съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов, 22-25 сентября 2012г., г. Санкт-Петербург;

3. Влияние пропофола на кардиопротекторные свойства севофлурана. Лихванцев В.В., Гребенчиков О.А., Борисов К.Ю., Левиков Д.И. XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 23-27 апреля 2013г., г. Москва;

4. Anesthetic preconditioning with sevoflurane to improve brain function post-resuscitation following experimentally induced global cerebral ischemia in rats. Borisov K., Likhvantsev V., Grebenchikov O., Shaibakova V., Levikov D. Стендовый доклад в рамках конгресса Euroanaesthesia 2013, 1-4 июля, г. Барселона, Испания.

5. Анестетическое прекондиционирование в эксперименте и клинике. Борисов К.Ю., Левиков Д.И., Шайбакова В.Л., Черпаков Р.А., Мороз В.В. Секция молодых исследователей в рамках первой конференции Российского национального общества по изучению шока, 3 октября 2013г., г. Москва.

6. Кардиопротекторные свойства часто используемых анестетиков в эксперименте. Борисов К.Ю., Гребенчиков О.А., Левиков Д.И., Черпаков Р.А., Лихванцев В.В. В рамках 15-й Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях», 18-19 ноября 2013г., г. Москва.

По теме диссертации опубликовано 12 статей в рецензируемых журналах «Общая реаниматология», «Вестник анестезиологии и реаниматологии», «Хирургия. Журнал им. Н.И.Пирогова»:

1. Лихванцев В.В., Гребенчиков O.A., Борисов К.Ю., Шайбакова В.Л., Шапошников A.A., Черпаков P.A., Шмелева Е.К. Механизмы фармакологического прекондиционирования мозга и сравнительная эффективность препаратов - ингибиторов гликоген-синтетазы 3-бета прямого и непрямого действия (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2012; VIII (6): 37-43.

2. Д.И. Левиков, В.Л. Шайбакова, К.Ю. Борисов, Н.И. Шрадер, Е.А. Шмелева, В.В. Лихванцев. Биомаркеры повреждения мозговой ткани при кардиохирургических операциях. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2013; 10 (1): 38-47.

3. Мороз В.В., Борисов К.Ю., Гребенчиков O.A., Левиков Д.И., Шайбакова В.Л., Черпаков P.A., Лихванцев В.В. Анестетическое прекондиционирование миокарда и некоторые биохимические маркеры сердечной и коронарной недостаточности после операций аортокоронарного шунтирования. Общая реаниматология. 2013; IX (5): 29 -35.

4. Заржецкий Ю.В., Борисов К.Ю., Гребенчиков O.A., Шайбакова В.Л., Левиков Д.И., Лихванцев В.В. Влияние севофлурана на функциональное восстановление животных, перенесших системную остановку кровообращения. Общая реаниматология. 2012; VIII (2): 15-19.

5. Лихванцев В.В., Гребенчиков O.A., Шапошников A.A., Борисов К.Ю., Черпаков P.A., Шульгина Н.М. Фармакологическое прекондиционирование: роль опиоидных пептидов. Общая реаниматология. 2012; VIII (3): 51-55.

6. Лихванцев В.В., Тимошин С.С., Гребенчиков O.A., Борисов К.Ю., Шайбакова В.Л., Габитов М.В. Анестетическое прекондиционирование миокарда в некардиальной хирургии. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2011; 8 (6): 4-10.

7. Лихванцев В.В., Тимошин С.С., Гребенчиков O.A., Шапошников A.A., Скрипкин Ю.В., Борисов К.Ю. Клиническая значимость анестетического

прекондиционирования у пациентов высокого риска в некардиальной хирургии. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2012; 9 (3): 3-7.

8. К.Ю. Борисов, В.В. Мороз, O.A. Гребенников, Е.Ю. Плотников, Д.И. Левиков, P.A. Черпаков, В.В. Лихванцев. Влияние пропофола на анестетическое прекондиционирование миокарда севофлураном в эксперименте. Общая реаниматология. 2013; IX (4): 30-33.

9. Лихванцев В. В., Шапошников А. А., Гребенчиков О. А., Борисов К. Ю., Мироненко А. В. Опиоидное прекондиционирование в эксперименте и клинике. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2013; 10 (3): 3-9.

10. Шайбакова В. Л., Левиков Д. И., Борисов К. Ю., Шмелёва Е. А., Клыпа Т. В., Лихванцев В. В. Послеоперационный делирий и маркёр повреждения ЦНС как показатели эффективности анестетической защиты мозга при церебральной десатурации. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2013; 10(2): 9-15.

11. В.В. Лихванцев, A.B. Мироненко, O.A. Гребенчиков, A.A. Шапошников, К.Ю. Борисов. Ингаляционная индукция в анестезию: специальные показания или рутинная процедура? Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2013. №9: 54-59.

12. Гребенчиков O.A., Козлова Е.М., Мироненко A.B., Борисов К.Ю., Шайбакова В.Л. Минимальная альвеолярная концентрация ингаляционных анестетиков. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2012; 9(1): 48-53.

В соавторстве с сотрудниками лаборатории критических состояний периоперационного периода ФГБУ НИИ общей реаниматологии им. В.А.Неговского РАМН опубликовано методическое пособие: «Ингаляционная индукция и поддержание анестезии», под ред. В.В. Лихванцева, МИА, 2013 г., Москва.

Результаты работы внедрены и применяются в повседневной практике отделения №52 анестезиологии и реанимации для больных с сердечнососудистой патологией ГУЗ ГКБ им. С.П.Боткина ДЗ г. Москвы и отделения №01 анестезиологии ГКБ №81 ДЗ г. Москвы.

Структура и объем диссертации

Диссертация представляет собой том машинописного текста объемом 119 страниц. Работа иллюстрирована 2 таблицами и 10 рисунками. Литературный указатель содержит 240 литературных источников, из которых 17 отечественных и 223 зарубежных автора.

Глава 1. ИШЕМИЧЕСКОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ С ИСКУССТВЕННЫМ КРОВООБРАЩЕНИЕМ, МЕХАНИЗМ,

ТРАДИЦИОННЫЕ И «ПЕРСПЕКТИВНЫЕ» МЕТОДЫ ЗАЩИТЫ ОТ НЕГО (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиологический анализ сердечной недостаточности

Согласно клинико-эпидемиологическому анализу распространенности сердечнососудистых заболеваний, проведенному в 2011 году, ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает занимать лидирующее место в структуре смертности трудоспособного населения, поражая до 14% мужчин и 13% женщин нашей страны. Эти цифры значительным образом увеличиваются с возрастом, превышая 50% среди населения старше 70 лет. И хотя консервативное лечение больных за последние годы значительно улучшилось, во многом за счет назначения современных препаратов, применение специализированной хирургической помощи больным ИБС до сих пор не достаточно [1].

Несмотря на возрастание доли операций на работающем сердце, тем не менее, подавляющее большинство реваскуляризаций миокарда осуществляют с применением искусственного кровообращения (ИК). Оперативная техника в данном случае подразумевает работу в условиях «сухого», обескровленного операционного поля и отсутствия спонтанной сердечной деятельности, для чего выполняют кардиоплегию, а циркуляция крови, обогащение ее кислородом и удаление углекислого газа обеспечивается работой аппарата ИК (АИК). Момент пережатия аорты знаменует начало ишемии миокарда, длящейся в течение большей части основного этапа аортокоронарного шунтирования. И хотя внекоронарные пути кровоснабжения сердца в ряде случаев могут колебаться в широких пределах [2, з], их эффективность в аспекте доставки кислорода к миокарду в условиях ИК нельзя считать значимой [4].

Вопреки всему, совокупность перечисленных факторов неминуемо приводит к ишемии миокарда. Тем не менее, именно традиционные методы: холодовая и фармакологическая кардиоплегия, - позволяют, во-первых, обездвижить сердце,

а во-вторых, предотвратить, а точнее, отсрочить, гибель кардиомиоцитов во время ИК. И хотя адекватная защита предотвращает развитие некроза сердечной мышцы, длительная ишемия приводит к нарушению сократительной способности миокарда, или его «оглушению» (в иностранной литературе -stunning), что клиницисты, чаще всего, называют острой сердечной недостаточностью (ОСН) в постперфузионном периоде.

Постишемическая дисфункция, или «оглушение» миокарда - это механическая дисфункция, которая возникает после реперфузии, несмотря на отсутствие необратимого повреждения и вопреки восстановлению нормального, или близкого к таковому, кровотока [5]. Из этого определения можно сделать два наиболее важных вывода: 1) несмотря на свою выраженность и длительность, постишемическая дисфункция миокарда полностью обратима; 2) ее появление не является следствием первичного нарушения кровоснабжения миокарда [б].

Выраженность и длительность постишемической дисфункции миокарда (ПДМ) зависит от степени и длительности прекращения кровотока в зоне риска, температуры миокарда, размера ишемизированной зоны, пре- и постнагрузки [7]. Причем наиболее важными для возникновения и существования ПДМ считаются первые три фактора [7-11].

Внушительный объем литературы указывает на широкую распространенность преходящих нарушений сократимости сердца после РОС. Авторы описывают значительное снижение сердечного индекса (СИ), фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), индекса ударной работы ЛЖ (ИУРЛЖ) в первые 2-5 часов после восстановления сердечной деятельности. В большинстве случаев наблюдалось практически полное возвращение этих показателей к дооперационным значениям к исходу 48 часов после операции [12-18]. Тем не менее, не редки клинические наблюдения, в которых описывается длительное существование постишемической дисфункции миокарда, носящей жизнеугрожающий характер [19].

Нарушение сократимости миокарда не всегда говорит о его «оглушении» и в ранних работах указывается, что наиболее часто используемые для оценки функции сердца параметры (ФВЛЖ, ИУРЛЖ) варьируют в зависимости от центральной температуры [20, 21].

Как уже было отмечено, «оглушение» миокарда зависит от длительности ишемии и ее выраженности. Но в условиях оперативного вмешательства на сердце, перед прекращением кровотока в миокарде предпринимают ряд мер по его защите. Тем не менее, по последним данным, возникновение феномена «оглушения» миокарда мало зависит от вида кардиоплегии [15].

Последнее утверждение не ставит под сомнение необходимость использования традиционных способов защиты сердца и, несмотря на достижения современной науки и широкое распространение новых методик, приемы, появившиеся на заре кардиохирургии и ставшие ее неотъемлемыми компонентами, продолжают оставаться рутинными этапами операционной техники.

1.2. Механизмы поражения кардиомиоцитов при ишемии и реперфузии

Для объяснения механизма повреждения клетки, в частности миокарда, в 80-х годах было предложено много теорий, большинство из которых были впоследствии отвергнуты [б]. В настоящее активно изучаются «оксирадикальная» и «кальциевая» теории, которые, по-видимому, являются не взаимоисключающими, а скорее, отражают две стороны одного патофизиологического процесса.

Метаболиты кислорода, или активные формы кислорода (АФК), способны подавлять сократимость миокарда в экспериментах in vitro и in vivo, но точный механизм этого негативного влияния остается предметом споров. Масштабный выброс этих молекул из клетки, происходит сразу с начала реперфузии и их концентрация находится в линейной зависимости от выраженности предшествующей ишемии [22]. Точный источник выработки такого огромного количества АФК на сегодняшний день не известен. На различных моделях «оглушения» миокарда продемонстрирована неоднозначная роль ксантин

оксидазы в этом процессе. В то же время, из поля зрения не уходят такие процессы как активация арахидонового каскада, НАДФ-(Н+)-оксидаз, нарушение митохондриальной цепи транспорта электронов [5].

Теоретически, АФК способны к неспецифическому поражению практически любых клеточных компонентов, но вызываемые ими денатурация белков, инактивация ферментов и перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот, являются ключевыми эффектами кислородных радикалов. Дальнейшее развитие процесса нарушает проницаемость мембран и жизнедеятельность различных клеточных органелл [б]. АФК вызывают угнетение активности Na+-К+-АТФазы, перегрузку клетки натрием, что резко стимулирует работу Na+-Са2+ обменника и перегрузку клетки кальцием [23]. В то же время кислородные радикалы снижают чувствительность миофиламентов к кальцию, повреждая сократительные белки, вероятно, за счет окисления тиоловых групп [24]. И наконец, АФК нарушают функцию саркоплазматического ретикулума [23].

Важно отметить, что описанное выше, отражает, в том числе и нарушение кальциевого гомеостаза. В дальнейшем, это позволит объединить две теории.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Борисов, Кирилл Юрьевич, 2014 год

СПИСОВК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Шальнова С.А. Ишемическая болезнь сердца в России: распространенность и лечение (по данным клинико-эпидемиологических исследований) / С.А. Шальнова, А.Д. Деев // Терапевтический архив. — 2011. — Т. 83, №1. —С.7-12.

2. Bronchopulmonary anastomotic and noncoronary collateral blood flow in humans during cardiopulmonary bypass / Baile E.M., Ling H., Heyworth J.R., et al. // Chest. — 1985/ — Vol. 87, №6. — P.749-754.

3. Brazier, J. Noncoronary Collateral Myocardial Blood Flow / J. Brazier, C. Hottenrott, G. Buckberg // Ann.Thorac.Surg. — 1975. — Vol. 19, №4. — P.426-435.

4. Sunamori, M. Effect of noncoronary blood flow upon myocardial mitochondrial function during hypothermic anoxic arrest / M. Sunamori // Jpn.J.Surg. — 1979.

— Vol. 9, №4. — P.279-284.

5. Bolli, R. Molecular and Cellular Mechanisms of Myocardial Stunning / R. Bolli, E. Marban // Physiological Reviews. — 1999. — Vol. 79, №2. — P.609-634.

6. Bolli, R. Mechanism of myocardial "stunning" / R. Bolli // Circulation. — 1990.

— Vol. 82, №3. — P.723-738.

7. Bolli, R. Common methodological problems and artifacts associated with studies of myocardial stunning in vivo / R. Bolli // Basic.Res.Cardiol. — 1995.

— Vol. 90, №4. — P.257-262.

8. Nonuniform transmural recovery of contractile function in stunned myocardium / R. Bolli, B.S. Patel, C.J. Hartley et al. // Am.J.Physiol. — 1989. — Vol. 257, №2, Pt. 2. —P.375-385.

9. Time course and determinants of recovery of function after reversible ischemia in conscious dogs / R. Bolli, W.X. Zhu, J.I. Thornby et al. // Am.J.Physiol. — 1988. — Vol. 254, №1, Pt. 2,— P. 102-114.

10. Time course of recovery of "stunned" myocardium following variable periods of ischemia in conscious and anesthetized dogs / K.C. Preuss, G.J. Gross,

H.L. Brooks, D.C. Warltier // Am.Heart.J. — 1987. — Vol. 114, №4, Pt. 1.— P.696-703.

11. Postischemic myocardial "stunning". Identification of major differences between the open-chest and the conscious dog and evaluation of the oxygen radical hypothesis in the conscious dog / J.F. Triana, X.Y. Li, U. Jamaluddin et al. // Circ.Res. — 1991. — Vol. 69, №3.—P.731-747.

12. Scintigraphic and hemodynamic demonstration of transient left ventricular dysfunction immediately after uncomplicated coronary artery bypass grafting / R. Gray, J. Maddahi, D. Berman et al. // J.Thorac.Cardiovasc.Surg. — 1979. — Vol. 77, №4. — P.504-10.

13. Early and long-term improvement in left ventricular performance following coronary bypass surgery / A.J. Roberts, S.M. Spies, S.N. Meyers et al. // Surgery. — 1980. — Vol. 88, №4. — P.467-475.

14. Mentzer, R.M. Jr. Myocardial protection in heart surgery / R.M. Mentzer Jr. // J.Cardiovasc.Pharmacol.Ther. — 2011. — Vol. 16, №3-4. — P.290-297.

15. Kloner, R.A. Consequences of Brief Ischemia: Stunning, Preconditioning, and Their Clinical Implications: Part 1 / R.A. Kloner, R.B. Jennings // Circulation. — 2001. — Vol. 104, №24. — P.2981 -2989.

16. An accurate, nontraumatic ultrasonic method to monitor myocardial wall thickening in patients undergoing cardiac surgery / R. Bolli, C.J. Hartley, J.E. Chelly et al. // J.Am.Coll.Cardiol. — 1990. — Vol. 15, №5. — P.1055-1065.

17. Bolli, R. Myocardial 'stunning' in man / R. Bolli // Circulation. — 1992. — Vol. 86, №6. — P.1671-1691.

18. Acute myocardial dysfunction and recovery: a common occurrence after coronary bypass surgery / W.M. Breisblatt, K.L. Stein, C.J. Wolfe et al. // J.Am.Coll.Cardiol. — 1990. — Vol. 15, №6. — P. 1261-1269.

19. Delayed recovery of severely "stunned" myocardium with the support of a left ventricular assist device after coronary artery bypass graft surgery /

C.M. Ballantyne, M.S. Verani, H.D. Short et al. // J.Am.Coll.Cardiol. — 1987.

— Vol. 10, №3. — P.710-712.

20. Transient hemodynamic dysfunction after myocardial revascularization. Temperature dependence / L. Czer, A. Hamer, F. Murphy et al. // J.Thorac.Cardiovasc.Surg. — 1983. — Vol. 86, №2.— P.226-234.

21. Myocardial metabolism and ventricular function following cold potassium cardioplegia / S.E. Fremes, R.D. Weisel, D.A. Mickle et al. // J.Thorac.Cardiovasc.Surg. — 1985. — Vol. 89, №4. — P.531-546.

22. Demonstration of Free Radical Generation in "Stunned" Myocardium of Intact Dogs with the Use of the Spin Trap a-Phenyl N-Tert-Butyl Nitrone / R. Bolli, B.S. Patel, M.O. Jeroudi et al. // J.Clin.Invest. — 1988. — Vol. 82, №2. — P.476-485.

23. Hearse, D.J. Stunning: a radical re-view / D.J. Hearse // Cardiovasc.Drugs.Ther.

— 1991. —Vol. 5, №5. — P.853-876.

24. Alterations in cardiac contractile proteins due to oxygen free radicals / S. Suzuki, M. Kaneko, D.C. Chapman, N.S. Dhalla // Biochim.Biophys.Acta. — 1991. —Vol. 1074, № 1. —P.95-100.

25. Relationship Between Intracellular Calcium and Contractile Force in Stunned Myocardium. Direct Evidence for Decreased Myofilament Ca2+ Responsiveness and Altered Diastolic Function in Intact Ventricular Muscle / W.D. Gao, D. Atar, P.H. Backx, E. Marban // Circ.Res. — 1995. — Vol. 76, №6. —P. 1036-1048.

26. Intrinsic myofilament alterations underlying the decreased contractility of stunned myocardium. A consequence of Ca2+-dependent proteolysis? / W.D. Gao, Y. Liu, R. Mellgren, E. Marban // Circ.Res. — 1996. — Vol. 78, №3. P.455-465.

27. Bauer, S.F. Glutathione alters calcium responsiveness of cardiac skinned fibers / S.F. Bauer, K. Schwarz, J.C. Ruegg // Basic.Res.Cardiol. — 1989. — Vol. 84, №6. — P.591-596.

28. Oxygen-mediated myocardial damage during ischaemia and reperfusion: role of the cellular defences against oxygen toxicity / R. Ferrari, C. Ceconi, S. Curello et al. // J.Mol.Cell.Cardiol. — 1985. — Vol. 17, №10. — P.937-945.

29. Grinwald, P.M. Calcium uptake during post-ischemic reperfusion in the isolated rat heart: influence of extracellular sodium // P.M. Grinwald // J.Mol.Cell.Cardiol. — 1982. — Vol. 14, №6. — P.359-365.

30. Role of troponin I proteolysis in the pathogenesis of stunned myocardium / W.D. Gao, D. Atar, Y. Liu et al. // Circ.Res. — 1997. — Vol. 80, №3.— P.393-399.

31. Breakdown and Release of Myofilament Proteins During Ischemia and Ischemia/Reperfusion in Rat Hearts : Identification of Degradation Products and Effects on the pCa-Force Relation / J.E. Van Eyk, F. Powers, W. Law et al. // Circ.Res. — 1998. — Vol. 82, №2. —P.261-271.

32. Inhomogeneous Disappearance of Myofilament-Related Cytoskeletal Proteins in Stunned Myocardium of Guinea Pig / Y. Matsumura, E. Saeki, M. Inoue et al. // Circ.Res. — 1996. — Vol. 79, №3. — P.447-454.

33. Reperfusion of Rat Heart After Brief Ischemia Induces Proteolysis of Calspectin (Nonerythroid Spectrin or Fodrin) by Calpain / K. Yoshida, M. Inui, K. Harada et al. // Circ.Res. — 1995. — Vol. 77, №3. — P.603-610.

34. Specific degradation of troponin T and I by fi-calpain and its modulation by substrate phosphorylation / F. Di Lisa, I.R. De Tullio, F. Salamino et al. // Biochem.J. — 1995. — Vol. 308, Pt. 1. — P.57-61.

35. Gao, W.D. Selective Effects of Oxygen Free Radicals on Excitation-Contraction Coupling in Ventricular Muscle Implications for the Mechanism of Stunned Myocardium / W.D. Gao, Y. Liu, E. Marban // Circulation. — 1996. — Vol. 94, №10. —P.2597-2604.

36. Marked reduction of free radical generation and contractile dysfunction by antioxidant therapy begun at the time of reperfusion. Evidence that myocardial "stunning" is a manifestation of reperfusion injury / R. Bolli, M.O. Jeroudi, B.S. Patel et al. // Circ.Res. — 1989. — Vol. 65, №3. — P.607-622.

37. Iron-mediated radical reactions upon reperfusion contribute to myocardial "stunning" / R. Bolli, B.S. Patel, M.O. Jeroudi et al. // Am.J.Physiol. — 1990. — Vol. 259, №6, Pt. 2. — P.1901-1911.

38. Use of aromatic hydroxylation of phenylalanine to measure production of hydroxyl radicals after myocardial ischemia in vivo. Direct evidence for a pathogenetic role of the hydroxyl radical in myocardial stunning / J.Z. Sun, H. Kaur, B. Halliwell et al. // Circ.Res. — 1993. — Vol. 73, №3. — P.534-549.

39. Локшин, Л.С. Искусственное И Вспомогательное Кровообращение В Сердечно-Сосудистой Хирургии: Практическое пособие / Л.С. Локшин, Г.О. Лурье, И.И. Дементьева // М.,1998 — 93 с.

40. Myocardial Protective Effect of Warm Blood, Tepid Blood, and Cold Crystalloid Cardioplegia in Coronary Artery Bypass Grafting Surgery / E. Sirvinskas, L. Nasvytis, L. Raliene et al. // Croat.Med.J. — 2005. — Vol. 46, №6. — P.879-888.

41. Cook, D.J. Changing Temperature Management for Cardiopulmonary Bypass / D.J. Cook //Anesth.Analg. — 1999. — Vol. 88, №6. — P. 1254-1271.

42. Ho, K.M. Benefits and Risks of Maintaining Normothermia during Cardiopulmonary Bypass in Adult Cardiac Surgery: A Systematic Review / K.M. Ho, J.A. Tan // Cardiovasc.Ther. — 2011. — Vol. 29, №4. — P.260-279.

43. Influence of hypothermia on right atrial cardiomyocyte apoptosis in patients undergoing aortic valve replacement / E. Castedo, R. Castejón, E. Monguio // J.Cardiothorac.Surg. — 2007. — Vol. 2, № 7. — P.6-12.

44. Troponin I release after CABG surgery using two different strategies of myocardial protection and systemic perfusion / R. De Paulis, A. Penta De Peppo, L. Colagrande et al. // J.Cardiovasc.Surg (Torino). — 2002. — Vol. 43, №2. — P.153-159.

45. Moderate hypothermia during cardiopulmonary bypass increases intramyocardial synthesis of heat shock protein 72 / M. Qing, J.F. Vazquez-Jimenez, K. Schumacher // J.Thorac.Cardiovasc.Surg. — 2002. — Vol. 124, №4, —P.724-731.

46. Hypothermia preserves function and signaling for mitochondrial biogenesis during subsequent ischemia / X.-H. Ning, C.-S. Xu, Y.C. Song et al. // Am.J.Physiol. — 1998. — Vol. 274, №3, Pt. 2.— P.786-793.

47. Influence of normothermic systemic perfusion temperature on cold myocardial protection during coronary artery bypass surgery / I. Birdi, M. Caputo, M. Underwood et al. // Cardiovasc.Surg. — 1999. Vol. 7, №3. — P.369-374.

48. Is remote ischaemic preconditioning of benefit to patients undergoing cardiac surgery? / J. Marczak, R. Nowicki, J. Kulbacka, J. Saczko // Interact.Cardiovasc.Thorac.Surg. — 2012. — Vol. 14, №5. — P.634-639.

49. Remote ischemic preconditioning reduces myocardial injury after coronary artery bypass surgery with crystalloid cardioplegic arrest / M. Thielmann, E. Kottenberg, K. Boengler et al. // Basic.Res.Cardiol. — 2010. — Vol. 105, №5.

— P.657-664.

50. Remote ischaemic preconditioning reduces myocardial injury in patients undergoing cardiac surgery with cold-blood cardioplegia: a randomized controlled trial / V. Venugopal, D.J. Hausenloy, A. Ludman et al. // Heart. — 2009. — Vol. 95, №19. — P.1567-1571.

51. Myocardial protection with insulin cardioplegia: who can really benefit? /

F. Onorati, A. Renzulli, M. De Feo et al. // J.Cardiovasc.Surg (Torino). — 2005.

— Vol. 46, №6. — P.569-576.

52. Novel pharmacological preconditioning with diazoxide attenuates myocardial stunning in coronary artery bypass grafting / X. Wanga, M. Weia, P. Kuukasjarvia et al. // Eur.J.Cardiothorac.Surg. — 2003. — Vol. 24, №6. — P.967-973.

53. Intraoperative Myocardial Protection: Current Trends and Future Perspectives /

G. Cohen, M.A. Borger, R.D. Weisel, V. Rao // Ann.Thorac.Surg. — 1999. — Vol. 68, №5. — P. 1995-2001.

54. Меерсон, Ф.З. Механизмы адаптации к высотной гипоксии. Физиология человека и животных. Итоги науки и техники / Ф.З. Меерсон // М.: ВИНИТИ, 1974. — С.7-62.

55. Новый принцип адаптации и лечения в медицине / Е.А. Коваленко, Е.Н. Ткачук, И.В. Эренбург, М.Т. Шаов // Сб. научн. трудов «Актуальные проблемы гипоксии». — М., 1995. — С.112.

56. Архипенко, Ю.В. Разнонаправленное действие адаптации к непрерывистой и прерывистой гипоксии на антиоксидантные ферменты и уровень продуктов перекисного окисления липидов / Ю.В. Архипенко, Т.Т. Сазонтова, Ф.З. Меерсон // Hypoxia.Medical.J. — 1994. — №3. — С.11-15.

57. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование / В.В. Лихванцев, В.В. Мороз, О.А. Гребенчиков // Общая Реаниматология.

— 2011. — Т. 7, № 5. — С.61-66.

58. Murry, С.Е. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / C.E. Murry, R.B. Jennings, K.A. Reimer // Circulation.

— 1986. — Vol. 74, №5. — P.l 124-1136.

59. Ischemic Preconditioning Differences in Protection and Susceptibility to Blockade With Single-Cycle Versus Multicycle Transient Ischemia / R. Sandhu, R.J. Diaz, G.D. Mao, G.J. Wilson // Circulation. — 1997. — Vol. 96, №3. — P.984-995.

60. Multiple cycles of preconditioning cause loss of protection in open-chest rabbits / E.K. Iliodromitis, D.T. Kremastinos, D.G. Katritsis et al. // J.Mol.Cell.Cardiol.

— 1997. — Vol. 29, №3. — P.915-920.

61. Przyklenk, K. Ischemic preconditioning: exploring the paradox / K. Przyklenk, R.A. Kloner // Prog.Cardiovasc.Dis. — 1998. — Vol. 40, №6. — P.517-547.

62. Myocardial protection is lost before contractile function recovers from ischemic preconditioning / C.E. Murry, V.J. Richard, R.B. Jennings, K.A. Reimer // Am.J.Physiol. — 1991. — Vol. 260, №3, Pt. 2. — P.796-804.

63. Anesthetic-induced preconditioning: previous administration of isoflurane decreases myocardial infarct size in rabbits / B.A. Cason, A.K. Gamperl, R.E. Slocum, R.F. Hickey // Anesthesiology. — 1997. — Vol. 87, №5. — P.1182-1190.

64. Marber, M. Ischaemic preconditioning / M. Marber, D. Walker, D. Yellon //

B.M.J. — 1994. — Vol. 308, №6920. —P. 1-2.

65. Delayed effects of sublethal ischemia on the acquisition of tolerance to ischemia / T. Kuzuya, S. Hoshida, N. Yamashita et al. // Circ.Res. — 1993. — Vol. 72, №6. —P. 1293-1299.

66. Remote preconditioning by infrarenal occlusion of the aorta protects the heart from infarction: a newly identified non-neuronal but PKC-dependent pathway /

C. Weinbrenner, M. Nelles, N. Herzog et al. // Cardiovasc.Res. — 2002. — Vol. 55, №3. — P.590-601.

67. Cardioprotection by ischemic and nonischemic myocardial stress and ischemia in remote organs. Implications for the concept of ischemic preconditioning / P.D. Verdouw, B.C. Gho, M.M. Koning et al. // Ann.N.Y.Acad.Sci. — 1996. — №793. —P.27-42.

68. Regional ischemic 'preconditioning' protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion / K. Przyklenk, B. Bauer, M. Ovize et al. // Circulation. — 1993. — Vol. 87, №3. — P.893-899.

69. Применение дистанционного ишемического прекондиционирования у кардиохирургических больных / В.В. Ломиворотов, Д.Н. Пономарев, В.А. Шмырев // Общая реаниматология. — 2011. — Т. 7, №3. — С.63-69.

70. Baines, С.Р. Protein kinases and kinase-modulated effectors in the late phase of ischemic preconditioning / C.P. Baines, J.M. Pass, P. Ping // Basic.Res.Cardiol. — 2001. — Vol. 96, №3. — P.207-218.

71. Alpha 1-receptor-independent activation of protein kinase С in acute myocardial ischemia. Mechanisms for sensitization of the adenylyl cyclase system / R.H. Strasser, R. Braun-Dullaeus, H. Walendzik et al. // Circ.Res. — 1992. — Vol. 70, №6, —P. 1304-1312.

72. Ischemic preconditioning translocates PKC-5 and -8, which mediate functional protection in isolated rat heart / S. Kawamura, K.-I. Yoshida, T. Miura et al. // Am.J.Physiol. — 1998. — Vol. 275, №6, Pt. 2. — P. 2266-2271.

73. Cardioprotective Effects of Volatile Anesthetics in Cardiac Surgery / P.J. Van der Linden, A. Daper, A. Trenchant et al. // Anesthesiology. — 2003. — Vol. 99, №2. — P.516-517.

74. Weber, N.C. The effect of anaesthetics on the myocardium - new insights into myocardial protection / N.C. Weber, B. Preckel, W. Schlack // Eur.J.Anaesthesiol. — 2005. — Vol. 22, №9. — P.647-657.

75. No Prevention of Ischemic Preconditioning by the Protein Kinase C Inhibitor Staurosporine in Swine / C. Vahlhaus, R. Schulz, H. Post et al. // Circ.Res. — 1996. — Vol. 79, №3. — P.407-414.

76. Does Ischemic Preconditioning Trigger Translocation of Protein Kinase C in the Canine Model? / K. Przyklenk, M.A. Sussman, B.Z. Simkhovich, R.A. Kloner // Circulation. — 1995. — Vol. 92, №6. — P. 1546-1557.

77. Demonstration of Selective Protein Kinase C-Dependent Activation of Src and Lck Tyrosine Kinases During Ischemic Preconditioning in Conscious Rabbits / P. Ping, J. Zhang, Y.-T. Zheng et al. // Circ.Res. — 1999. — Vol. 85, №6. — P.542-550.

78. Janse, M.J. Electrophysiological mechanisms of ventricular arrhythmias resulting from myocardial ischemia and infarction / M.J. Janse, A.L. Wit // Physiol.Rev. — 1989. — Vol. 69, №4. —P. 1049-1169.

79. Billman, G.E. Role of ATP sensitive potassium channel in extracellular potassium accumulation and cardiac arrhythmias during myocardial ischaemia / G.E. Billman // Cardiovasc.Res. — 1994. — Vol. 28, №6. — P.762-769.

80. O'Rourke, B. Myocardial KATP Channels in Preconditioning / B. O'Rourke // Circ.Res. — 2000. — Vol. 87, №10. — P.845-855.

81. Mechanisms of Cardioprotection by Volatile Anesthetics / K. Tanaka, L.M. Ludwig, J.R. Kersten // Anesthesiology. — 2004. — Vol. 100, №3. — P.707-721.

82. Mitochondrial ATP-Sensitive Potassium Channels Attenuate Matrix Ca2+ Overload During Simulated Ischemia and Reperfusion: Possible Mechanism of

Cardioprotection / M. Murata, M. Акао, В. O'Rourke, Е. Marbän // Circ.Res. — 2001. — Vol. 89, №10. — P.891-898.

л

83. Preconditioning limits mitochondrial Ca + during ischemia in rat hearts: role of KATP channels / L. Wang, G. Cherednichenko, L. Hernandez et al. // Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol. — 2001. — Vol. 280, №5. — P.2321-2328.

84. Volatile Anesthetics Mimic Cardiac Preconditioning by Priming the Activation of Mitochondrial KATP Channels via Multiple Signaling Pathways / M. Zaugg, E. Lucchinetti, D.R. Spahn et al. // Anesthesiology. — 2002. — Vol. 97, №1. — P.4-14.

85. The Cardioprotective Effect of Sevoflurane Depends on Protein Kinase С Activation, Opening of Mitochondrial K+ATP Channels, and the Production of Reactive Oxygen Species / W. De'Ruijter, R.J.P. Musters, C. Boer et al. // Anesth.Analg. — 2003. — Vol. 97, №5. — P. 1370-1376.

86. Севофлуран в кардиохирургии / Ю.Л. Шевченко, Ю.И. Гороховатский, O.A. Азизова, В.Г. Гудымович // Кардиология и сердечнососудистая хирургия. — 2009. — Т. 2, №2. — С.58-65.

87. Preconditioning with ischemia: is the protective effect mediated by free radical induced myocardial stunning? / C.E. Murry, V.J. Richard, R.B. Jennings, K.A. Reimer // Circulation. — 1988. — №78, Suppl. II. — P.77.

88. A Redox-Based Mechanism for Cardioprotection Induced by Ischemic Preconditioning in Perfused Rat Heart / W. Chen, S. Gabel, С. Steenbergen, E. Murphy // Circ.Res. — 1995. — Vol. 77, №2. — P.424-429.

89. Forbes, R.A. Diazoxide-Induced Cardioprotection Requires Signaling Through a Redox-Sensitive Mechanism / R.A. Forbes, C. Steenbergen, E. Murphy // Circ.Res. — 2001. — Vol. 88, №8. — P.802-809.

90. Griffiths, E.J. Mitochondrial non-specific pores remain closed during cardiac ischaemia, but open upon reperfiision / E.J. Griffiths, A.P. Halestrap / Biochem.J. — 1995. —№307, Pt. 1. — P.93-98.

91. Reactive Oxygen Species (ROS)-induced ROS Release: A New Phenomenon Accompanying Induction of the Mitochondrial Permeability Transition in

Cardiac Myocytes / D.B. Zorov, C.R. Filburn, L.-O. Klotz et al. // J.Exp.Med.

— 2000. — Vol. 192, №7. — P. 1001-1014.

92. The mitochondrial origin of postischemic arrhythmias / F.G. Akar, M.A. Aon, G.F. Tomaselli, B. O'Rourke // J.Clin.Invest. — 2005. —Vol. 115, №12. — P.3527-3535.

93. Glycogen synthase kinase-3(3 mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore / M. Juhaszova, D.B. Zorov, S.-H. Kim et al. // J.Clin.Invest. — 2004. — Vol. 113, №11. — P.1535-1549.

94. Adenosine Primes the Opening of Mitochondrial ATP-Sensitive Potassium Channels: A Key Step in Ischemic Preconditioning? / T. Sato, N. Sasaki, B. O'Rourke, E. Marban // Circulation. — 2000. — Vol. 102, №7. — P.800-805.

95. Green, D.R. Mitochondria and apoptosis / D.R. Green, J.C. Reed // Science. — 1998. —Vol. 281, №5381. —p.1309-1312.

96. Griffiths, E.J. Protection by Cyclosporin A of ischemia/reperfusion-induced damage in isolated rat hearts / E.J. Griffiths, A.P. Halestrap // J.Mol.Cell.Cardiol. — 1993. — Vol. 25, №12. P.1461-1469.

97. Inhibiting mitochondrial permeability transition pore opening: a new paradigm for myocardial preconditioning? / D.J. Hausenloy, H.L. Maddock, G.F. Baxter et al. // Cardiovasc.Res. — 2002. — Vol. 55, №3. — P.534-543.

98. Kroemer, G. The mitochondrial death/life regulator in apoptosis and necrosis / G. Kroemer, B. Dallaporta, M. Resche-Rigon // Annu.Rev.Physiol. — 1998. — №60. — P.619-642.

99. Hunter, D.R. The Ca -induced membrane transition in mitochondria. I. The protective mechanisms / D.R. Hunter, R.A. Haworth // Arch.Biochem.Biophys.

— 1979. — Vol. 195, №2. — P.453-459.

100. Crompton, M. Mitochondrial intermembrane junctional complexes and their role in cell death / M.Crompton // J.Physiol. — 2000. — №529, Pt. 1. — P. 11-21.

101. Bernardi, P. The mitochondrial permeability transition pore: a mystery solved? / P. Bernardi // Front Physiol. — 2013. — №4. — P.95.

102. Role of Glycogen Synthase Kinase-3b in Cardioprotection / M. Juhaszova, D.B. Zorov, Y. Yaniv et al. // Circ.Res. — 2009. — Vol. 104, №11. — P. 12401252.

103. Properties of the Permeability Transition Pore in Mitochondria Devoid of Cyclophilin D / E .Basso, L. Fante, J. Fowlkes et al. // J.Biol.Chem. — 2005. — Vol. 280, №19. — P.18558-18561.

104. Glycogen synthase kinase-3~an overview of an over-achieving protein kinase / L. Kockeritz, B. Doble, S. Patel, J.R. Woodgett // Curr.Drug.Targets. — 2006. — Vol. 7, №11. — P.1377-1388.

105. Distinct roles of GSK-3a and GSK-3J3 phosphorylation in the heart under pressure overload / T. Matsudaa, P. Zhaia, Y. Maejimaa et al. // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. — 2008. — Vol. 105, №52. — P.20900-20905.

106. Phosphorylation of Glycogen Synthase Kinase-3b During Preconditioning Through a Phosphatidylinositol-3-Kinase -Dependent Pathway Is Cardioprotective / H. Tong, K. Imahashi, C. Steenbergen, E. Murphy // Circ.Res. — 2002. — Vol. 90, №4. — P.377-379.

107. Stambolic, V. Lithium inhibits glycogen synthase kinase-3 activity and mimics Wingless signalling in intact cells / V. Stambolic, L. Ruel, J.R. Woodgett // Curr.Biol. — 1996. —Vol. 6, №12. — P. 1664-1668.

108. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinase B / D.A. Cross, D.R. Alessi, P. Cohen et al. // Nature. — 1995. — Vol. 378, №6559. — P.785-989.

109. Indirubins Inhibit Glycogen Synthase Kinase-3p and CDK5/P25, Two Protein Kinases Involved in Abnormal Tau Phosphorylation in Alzheimer's Disease / S. Leclerc, M. Gamier, R. Hoessel et al. // J.Biol.Chem. — 2001. — Vol. 276, №1. —P.251-260.

110. Erythropoietin affords additional cardioprotection to preconditioned hearts by enhanced phosphorylation of glycogen synthase kinase-3 p / M. Nishihara, T. Miura, T. Miki et al. // Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol. — 2006. — Vol. 291, №2. —P.748-755.

111. Glycogen Synthase Kinase 3 Inhibition Slows Mitochondrial Adenine Nucleotide Transport and Regulates Voltage-Dependent Anion Channel Phosphorylation / S. Das, R. Wong, N. Rajapakse et al. // Circ.Res. — 2008. — Vol. 103, №9. — P.983-991.

112. Inhibition of GSK3b by Postconditioning Is Required to Prevent Opening of the Mitochondrial Permeability Transition Pore During Reperfusion / L. Gomez, M. Paillard, H. Thibault et al. // Circulation. — 2008. — Vol. 117, №21. — P.2761-2768.

113. Gross, E.R. Opioid-Induced Cardioprotection Occurs via Glycogen Synthase Kinase b Inhibition During Reperfusion in Intact Rat Hearts / E.R. Gross, A.K. Hsu, G.J. Gross // Circ.Res. — 2004. — Vol. 94, №7. — P.960-966.

114. Impact of a novel cardioprotective agent on the ischaemia-reperfusion-induced Akt kinase activation / A. Toth, K. Kovacs, P. Deres et al. // Biochem.Pharmacol. — 2003. — Vol. 66, №11. — P.2263-2272.

115. Inhibition of Mitochondrial Permeability Transition Pore Opening by Ischemic Preconditioning Is Probably Mediated by Reduction of Oxidative Stress Rather Than Mitochondrial Protein Phosphorylation / S.J. Clarke, I. Khaliulin, M. Das et al. // Circ.Res. — 2008. — Vol. 102, №9. — P. 1082-1090.

116. Ischemic Postconditioning in Pigs: No Causal Role for RISK Activation / A. Skyschally, P. van Caster, K. Boengier et al. // Circ.Res. — 2009. — Vol.104, №1.—P.15-18.

117. Glycogen Synthase Kinase-3 Inactivation Is Not Required for Ischemic Preconditioning or Postconditioning in the Mouse / Y. Nishino, I.G. Webb, S.M. Davidson // Circ.Res. — 2008. — Vol. 103, №3. — P.307-314.

118. Steroid hormone release as well as renal water and electrolyte excretion of mice expressing PKB/SGK-resistant GSK3 / K.M. Boini, M. Bhandaru, A. Mack, F. Lang // Pflugers.Arch. — 2008. — Vol. 456, №6. — P. 1207-1216.

119. BH4 domain of antiapoptotic Bcl-2 family members closes voltage-dependent anion channel and inhibits apoptotic mitochondrial changes and cell death /

S. Shimizu, A. Konishi, T. Kodama, Y. Tsujimoto // Proc.Natl.Acad.Sci.USA.

— 2000. — Vol. 97, №7. — P.3100-3105.

120. The Mitochondrial Effects of Small Organic Ligands of BCL-2: sensitization of bcl-2-overexpressing cells to apoptosis by a pyrimidine-2,4,6-trione derivative / E. Milanesi, P. Costantini, A. Gambalunga et al. // J.Biol.Chem. — 2006. — Vol. 281, №15. — P. 10066-10072.

121. Modulation of the mitochondrial permeability transition pore complex in GSK-3beta-mediated myocardial protection / M. Nishihara, T. Miura, T. Miki et al. // J.Mol.Cell.Cardiol. — 2007. — Vol. 43, №5. — P.564-570.

122. Connern, C.P. Recruitment of mitochondrial cyclophilin to the mitochondrial inner membrane under conditions of oxidative stress that enhance the opening of a calcium-sensitive non-specific channel / C.P. Connern, A.P. Halestrap // Biochem.J. — 1994. — №302, Pt. 2. — P.321-324.

123. Elucidating the molecular mechanism of the permeability transition pore and its role in reperfusion injury of the heart / A.P. Halestrap, P.M. Kerr, S. Javadov, K.Y. Woodfield // Biochim.Biophys.Acta. — 1998. — Vol. 1366, №1-2. — P.79-94.

124. Takahata, O. Effects of sevoflurane on ischaemic myocardium in dogs / O. Takahata, K. Ichihara, H. Ogawa // Acta.Anaesthesiol.Scand. — 1995. — Vol. 39, №4. — P.449-456.

125. Warltier, D.C. Approaches to the Prevention of Perioperative Myocardial Ischemia / D.C. Warltier, P.S. Pagel, J.R. Kersten // Anesthesiology. — 2000. — Vol. 92, №1. — P.253-259.

126. Effect of halothane on myocardial reoxygenation injury in the isolated rat heart / W. Schlack, M. Hollmann, J. Stunneck, V. Thamer // Br.J.Anaesth. — 1996. — Vol. 76, №6. — P.860-867.

127. Cardioprotection with Volatile Anesthetics: Mechanisms and Clinical Implications / S.G. De'Hert, F. Turani, S. Mathur, D.F. Stowe // Anesth.Analg.

— 2005. — Vol. 100, №6. — P.1584-1593.

128. Beneficial impact of isoflurane during coronary bypass surgery on troponin I release / F. Tomai, R. De'Paulis, A. Penta de Peppo et al. // G.Ital.Cardiol. — 1999. — Vol. 29, №9. — P. 1007-1014.

129. Effects of Propofol, Desflurane, and Sevoflurane on Recovery of Myocardial Function after Coronary Surgery in Elderly High-risk Patients / S.G. De'Hert, S. Cromheecke, P.W. Ten Broecke et al. // Anesthesiology. — 2003. — Vol. 99, №2. —P.314-323.

130. Sevoflurane but Not Propofol Preserves Myocardial Function in Coronary Surgery Patients / S.G. De'Hert, P.W. ten Broecke, E. Mertens et al. // Anesthesiology. — 2002. — Vol. 97, №1. — P.42-49.

131. A comparison of volatile and non volatile agents for cardioprotection during on-pump coronary surgery / S. De'Hert, D. Vlasselaers, R. Barbe et al. // Anaesthesia. — 2009. — Vol. 64, №9. — P.953-960.

132. The effects of interrupted or continuous administration of sevoflurane on preconditioning before cardio-pulmonary bypass in coronary artery surgery: comparison with continuous propofol / B. Bein, J. Renner, D. Caliebe et al. // Anaesthesia. — 2008. — Vol. 63, №10. — P.1046-1055.

133. Desflurane preconditioning in coronary artery bypass graft surgery: a double-blinded, randomised and placebo-controlled study / M. Meco, S. Cirri, C. Gallazzi et al. // Eur.J.Cardiothorac.Surg. — 2007. — Vol. 32, №2. — P.319-325.

134. Evidence for Preconditioning by Isoflurane in Coronary Artery Bypass Graft Surgery / D. Belhomme, J. Peynet, M. Louzy et al. // Circulation. — 1999. — Vol. 100, Suppl. 19. —P.340-344.

135. Anesthetic myocardial protection with sevoflurane / N.D. Nader, C.M. Li, W.Z. Khadra et al. // J.Cardiothorac.Vasc.Anesth. — 2004. — Vol. 18, №3. — P.269-274.

136. Sevoflurane Provides Greater Protection of the Myocardium than Propofol in Patients Undergoing Off-pump Coronary Artery Bypass Surgery / P.F. Conzen,

S. Fischer, C. Detter, K. Peter // Anesthesiology. — 2003. — Vol. 99, №4. — P.826-833.

137. Cardioprotective properties of sevoflurane in patients undergoing aortic valve replacement with cardiopulmonary bypass / S. Cromheecke, V. Pepermans, E. Hendrickx et al. // Anesth.Analg. — 2006. — Vol. 103, №2. — P.289-296.

138. Amr, Y.M. Cardiac protection during on-pump coronary artery bypass grafting: ischemic versus isoflurane preconditioning / Y.M. Amr, I.M. Yassin // Semin.Cardiothorac.Vasc.Anesth. — 2010. — Vol. 14, №3. — P.205-211.

139. Preconditioning with sevoflurane decreases PECAM-1 expression and improves one-year cardiovascular outcome in coronary artery bypass graft surgery / C. Garcia, K. Julier, L. Bestmann et al. // Br.J.Anaesth. — 2005. — Vol. 94, №2. —P.159-165.

140. Yu, C.H. The effects of volatile anesthetics on cardiac ischemic complications and mortality in CABG: a meta-analysis / C.H. Yu, W.S. Beattie // Can.J.Anaesth. —2006. — Vol. 53, №9. — P. 906-918.

141.Symons, J.A. Myocardial protection with volatile anaesthetic agents during coronary artery bypass surgery: a meta-analysis / J.A. Symons, P.S. Myles // Br.J.Anaesth. — 2006. — Vol. 97, №2. — P. 127-136.

142. Sevoflurane but Not Propofol Preserves Myocardial Function During Minimally Invasive Direct Coronary Artery Bypass Surgery / B. Bein, J. Renner, D. Caliebe et al. // Anesth.Analg. — 2005. — Vol. 100, №3. _ P.610-616.

143. Preconditioning versus postconditioning: mechanisms and therapeutic potentials / P.R. Crisostomo, G.M. Wairiuko, M. Wang et al. // J.Am.Coll.Surg. — 2006. — Vol. 202, №5. — P.797-812.

144. Does the use of a volatile anesthetic regimen attenuate the incidence of cardiac events after vascular surgery? / S.G. De'Hert, D. Longrois, H. Yang, L.A. Fleisher // Acta.Anaesthesiol.Belg. — 2008. — Vol. 59, №1. — P.19-25.

145. Attenuation of ischemia-reperfusion injury by sevoflurane postconditioning involves protein kinase B and glycogen synthase kinase 3 beta activation in

isolated rat hearts / N.X. Fang, Y.T. Yao, C.X. Shi, L.H. Li // Mol.Biol.Rep. — 2010. — Vol. 37, №8. — P.3763-3769.

146. Direct evidence for inhibition of mitochondrial permeability transition pore opening by sevoflurane preconditioning in cardiomyocytes: comparison with cyclosporine A / A. Onishi, M. Miyamae, K. Kaneda et al. // Eur.J.Pharmacol. — 2012. — Vol. 675, №1-3. — P.40-46.

147. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование / В.В. Лихванцев, В.В. Мороз, О.А. Гребенчиков и др. // Общая реаниматология. — 2012. — Том 8, №1. — С.61-66.

148. Анестетическое Прекондиционирование: Почему Данные, Полученные В Эксперименте, Не Всегда Подтверждаются В Клинике? /

B.В. Лихванцев, О.А. Гребенчиков, Е.А. Шмелёва, Ю.В. Скрипкин // Вестник Анестезиологии И Реаниматологии. — 2013. — Том 10, №4. —

C.009-014.

149. Oral Sulfonylurea Hypoglycemic Agents Prevent Ischemic Preconditioning in Human Myocardium. Two Paradoxes Revisited. / J.C. Cleveland Jr., D.R. Meldrum, B.S. Cain et al. // Circulation. — 1997. — Vol. 96, №1. — P.29-32.

150. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning. A double-blind, placebo-controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide / H. Klepzig, G. Kober, C. Matter et al. // Eur.Heart.J. — 1999. — Vol. 20, №6. — P.439-446.

151. Blockade of anaesthetic-induced preconditioning in the hyperglycaemic myocardium: the regulation of different mitogen-activated protein kinases / N.C. Weber, C. Goletz, R. Huhn et al. // Eur.J.Pharmacol. — 2008. — Vol. 592, №1-3. — P.48-54.

152. Hyperglycemia Prevents Isoflurane-induced Preconditioning against Myocardial Infarction / F. Kehl, J.G. Krolikowski, B. Mraovic et al. // Anesthesiology. — 2002. — Vol. 96, №1. — P.183-188.

153. Hyperglycaemia blocks sevoflurane-induced postconditioning in the rat heart in vivo: cardioprotection can be restored by blocking the mitochondrial

permeability transition pore / R. Huhn, A. Heinen, N.C. Weber et al. // Br.J.Anaesth. — 2008. — Vol. 100, №4. — P.465-471.

154. Effect of acute hyperglycaemia and diabetes mellitus with and without short-term insulin treatment on myocardial ischaemic late preconditioning in the rabbit heart in vivo / D. Ebel, J. Miillenheim, J. Frabdorf et al. // Pflugers.Arch.

— 2003. — Vol. 446, №2. — P. 175-182.

155. Hyperglycemia attenuates myocardial preconditioning of remifentanil / H.S. Kim, S.Y. Kim, Y.L. Kwak et al. // J.Surg.Res. — 2012. — Vol. 174, №2. — P.231-237.

156. Effects of Ketamine and Its Isomers on Ischemic Preconditioning in the Isolated Rat Heart / A. Molojavyi, B. Preckel, T. Comfere et al. // Anesthesiology. — 2001. — Vol. 94, №4. — P.623-629.

157. Ketamine, but Not S(l)-ketamine, Blocks Ischemic Preconditioning in Rabbit Hearts In Vivo / J. Miillenheim, J. FraBdorf, B. Preckel et al. // Anesthesiology.

— 2001. — Vol. 94, №4. — P.630-636.

158. Late Preconditioning is Blocked by Racemic Ketamine, But Not by S(+)-Ketamine / J. Miillenheim, R. Rulands, T. Wietschorke et al. // Anesth.Analg. — 2001. —Vol. 93, №2. — P.265-270.

159. Kozlowski, R.Z. Barbiturates inhibit ATP-K+ channels and voltage-activated currents in CRI-GI insulin-secreting cells / R.Z. Kozlowski, M.L.J. Ashford // Br.J.Pharmacol. — 1991. — Vol. 103, №4. — P.2021-2029.

160. Blockade of Adenosine Tripbospbate-sensitive Potassium channels by thiamylal in Rat Ventricular Myocytes / Y. Tsutsumi, S. Oshita, H. Kitahata et al. // Anesthesiology. — 2000. — Vol. 92, №4. — P. 1154-1159.

161. Thiopentone does not block ischemic preconditioning in the isolated rat heart / J. Miillenheim, A. Molojavyi, B. Preckel et al. // Can.J.Anaesth. — 2001. — Vol. 48, №8. — P.784-789.

162. Kokita, N. Propofol attenuates hydrogen peroxide-induced mechanical and metabolic derangements in the isolated rat heart / N. Kokita, A. Hara // Anesthesiology. — 1996. — Vol. 84, №1. — P. 117-127.

163. The antioxidant potential of propofol (2,6-diisopropylphenol) / P.G. Murphy, D.S. Myers, M.J. Davies et al. // Br.J.Anaesth. — 1992. — Vol. 68, №6. — P.613-618.

164. Differential effects of etomidate, propofol, and midazolam on calcium and potassium channel currents in canine myocardial cells / N. Buljubasic, J. Marijic, V. Berczi et al. // Anesthesiology. — 1996. — Vol. 85, №5. — P.1092-1099.

165. Effects of the anaesthetic propofol on the calcium-induced permeability transition of rat heart mitochondria: direct pore inhibition and shift of the gating potential / F. Sztark, F. Ichas, R. Ouhabi et al. // FEBS Lett. — 1995. — Vol. 368, №1. — P.101-104.

166. Effect of propofol on reperfusion injury after regional ischaemia in the isolated rat heart / D. Ebel, W. Schlack, T. Comfere et al. // Br.J.Anaesth. — 1999. — Vol. 83, №6. — P.903-908.

167. Xia, Z. Large-Dose Propofol During Cardiopulmonary Bypass Decreases Biochemical Markers of Myocardial Injury in Coronary Surgery Patients: A Comparison with Isoflurane / Z. Xia, Z. Huang, D.M. Ansley // Anesth.Analg.

— 2006. — Vol. 103, №3. — P.527-532.

168. ATP-Dependent Potassium Channel in Rat Cardiomyocytes Is Blocked by Lidocaine. Possible Impact on the Antiarrhythmic Action of Lidocaine / A. Olschewski, M.E. Bräu, H. Olschewski et al. // Circulation. — 1996. — Vol. 93, №4. — P.656-659.

169. Effect of lidocaine on ischaemic preconditioning in isolated rat heart / H. Barthel, D. Ebel, J. Müllenheim et al. // Br.J.Anaesth. — 2004. — Vol. 93, №5.

— P.698-704.

170. Системный воспалительный ответ при экстремальной хирургической агрессии / Ю.Л. Шевченко, Ю.И. Гороховатский, O.A. Азизова и др. // М., 2009. — 273 с.

171. Beneficial Effects from b-Adrenergic Blockade in Elderly Patients Undergoing Noncardiac Surgery / M. Zaugg, T. Tagliente, E. Lucchinetti et al. // Anesthesiology. — 1999. — Vol. 91, №6. — P. 1674-1686.

172. Effect Of Atenolol On Mortality And Cardiovascular Morbidity After Noncardiac Surgery. Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group / D.T. Mangano, E.L. Layug, A. Wallace, I. Tateo // N.Engl.J.Med. — 1996. — Vol. 335, №23. — P.1713-1720.

173. The effect of bisoprolol on perioperative mortality and myocardial infarction in high-risk patients undergoing vascular surgery. Dutch Echocardiographic Cardiac Risk Evaluation Applying Stress Echocardiography Study Group / D. Poldermans, E. Boersma, J.J. Bax et al. // N.Engl.J.Med. — 1999. — Vol. 341, №.24. —P. 1789-1794.

174. Ischemic Preconditioning and the (3-Adrenergic Signal Transduction Pathway / A. Lochner, S. Genade, E. Tromp, T. Podzuweit et al. // Circulation. — 1999. — Vol. 100, №9. — P.958-966.

175. Wikstrom, B.G. No further improvement of ischaemic myocardial metabolism by combining preconditioning with beta-blockade: an in vivo experimental study in the pig heart using a microdialysis technique / B.G. Wikstrom, G. Ronquist, A. Waldenstrom // Acta.Physiol.Scand. — 1997. — Vol.159, №1. — P.23-32.

176. Clinical L-type Ca(2+) channel blockade prevents ischemic preconditioning of human myocardium / B.S. Cain, D.R. Meldrum, J.C. Cleveland Jr. // J.Mol.Cell.Cardiol. — 1999. — Vol. 31, №12. — P.2191-2197.

177. Wang, S. Dual roles of mitochondrial KATP channels in diazoxide-mediated protection in isolated rabbit hearts / S. Wang, J. Cone, Y. Liu // Am.J.Physiol.Heart.Circ.Physiol. — 2001. — Vol. 280, №1. — P.2462-55.

178. Mangano, D.T. The Risk Associated with Aprotinin in Cardiac Surgery / D.T. Mangano, I.C. Tudor, C. Dietzel // N.Engl.J.Med. — 2006. — Vol. 354, №4. — P.353-365.

179. A Comparison of Aprotinin and Lysine Analogues in High-Risk Cardiac Surgery / D.A. Fergusson, P.C. Hebert, C.D. Mazer et al. // N.Engl.J.Med. —

2008. — Vol. 358, №22. — P.2319-2331.

180. Myles, P.S. Aprotinin and Lysine Analogues in High-Risk Cardiac Surgery / P.S. Myles //N.Engl.J.Med. — 2008. — Vol. 359, №11. — P.1181.

181. Na+/H+-exchange inhibition and aprotinin administration: promising tools for myocardial protection during minimally invasive CABG / M. Hendrikx, F. Rega, L. Jamaer et al. // Eur.J.Cardiothorac.Surg. — 2001. — Vol. 19, №5. — P.633-639.

182. Cardioprotective effects of the serine protease inhibitor aprotinin after regional ischemia and reperfusion on the beating heart / D. Pruefer, U. Buerke, M. Khalil et al. // J.Thorac.Cardiovasc.Surg. — 2002. — Vol. 124, №5. — P.942-949.

183. Sevoflurane-induced Preconditioning: Impact of Protocol and Aprotinin Administration on Infarct Size and Endothelial Nitric-Oxide Synthase Phosphorylation in the Rat Heart In Vivo / J. Frabdorf, R. Huhn, N.C. Weber et al. // Anesthesiology. — 2010. — Vol. 113, №6. — P. 1289-1298.

184. Aprotinin Abolishes Sevoflurane Postconditioning by Inhibiting Nitric Oxide Production and Phosphorylation of Protein Kinase C-S and Glycogen Synthase Kinase 3ß / Y. Inamura, M. Miyamae, S. Sugioka et al. // Anesthesiology. —

2009. — Vol. 111, №5. — P.1036-1043.

185. Does Aprotinin Increase the Myocardial Damage in the Setting of Ischemia and Preconditioning? / E.A. Bukhari, I.B. Krukenkamp, P.G. Burns et al. // Ann.Thorac.Surg. — 1995. — Vol. 60, №2. — P.307-310.

186. Ulker, S. Aprotinin impairs coronary endothelial function and down-regulates endothelial NOS in rat coronary microvascular endothelial cells / S. Ulker, P.P. McKeown, U. Bayraktutan // Cardiovasc.Res. — 2002. — Vol. 55, №4. — P.830-837.

187. Direct activation of mitochondrial KATP channels mimics preconditioning but protein kinase C activation is less effective in middle-aged rat hearts / M. Tani,

Y. Honma, H. Hasegawa, K. Tamaki // Cardiovasc.Res. — 2001. — Vol. 49, №1. — P.56-68.

188. Changes in Ischemic Tolerance and Effects of Ischemic Preconditioning in Middle-aged Rat Hearts / M. Tani, Y. Suganuma, H. Hasegawa et al. // Circulation. — 1997. — Vol. 95, №11. — P.2559-2566.

189. Does angina the week before protect against first myocardial infarction in elderly patients? / M. Jiménez-Navarro, J.J. Gómez-Doblas, J. Alonso-Briales et al. // Am.J.Cardiol. — 2001. — Vol. 87, №1. — p. 11-15.

190. Angina-Induced Protection Against Myocardial Infarction in Adult and Elderly Patients: A Loss of Preconditioning Mechanism in the Aging Heart? / P. Abete, N. Ferrara, F. Cacciatore et al. // J.Am.Coll.Cardiol. — 1997. — Vol. 30, №4.

— P.947-954.

191. Beneficial effect of prodromal angina pectoris is lost in elderly patients with acute myocardial infarction / M. Ishihara, H. Sato, H. Tateishi et al. // Am.Heart.J. — 2000. — Vol. 139, №5. — P.881-888.

192. Loss of Preconditioning by Attenuated Activation of Myocardial ATP-Sensitive Potassium Channels in Elderly Patients Undergoing Coronary Angioplasty / T.-M. Lee, S.-F. Su, T.-F. Chou, Y.-T. Lee et al. // Circulation. — 2002. — Vol. 105, №3. — P.334-340.

193. Speechly-Dick, M.E. Ischaemic preconditioning protects hypertrophied myocardium / M.E. Speechly-Dick, G.F. Baxter, D.M. Yellon // Cardiovasc.Res.

— 1994. — Vol. 28, №7. — P. 1025-1029.

194. Boutros, A. Ischemic preconditioning, adenosine and bethanechol protect spontaneously hypertensive isolated rat hearts / A. Boutros, J. Wang // J.Pharmacol.Exp.Ther. — 1995. — Vol. 275, №3. — P.l 148-1156.

195. Randall, M.D. Enhanced cardiac preconditioning in the isolated heart of the transgenic ((mREN-2) 27) hypertensive rat / M.D. Randall, S.M. Gardiner, T. Bennett // Cardiovasc.Res. — 1997. — Vol. 33, №2. — P.400-409.

196. Pabst, S.J. Disparate effects of ischemic preconditioning in left ventricular hypertrophy / S.J. Pabst, R.M. Lust, S.R. Jolly // Circulation. — 1993. — Vol. 88, №1. — P.538.

197. Ghosh, S. Failure to precondition pathological human myocardium / S. Ghosh, N.B. Standen, M. Galiñianes // J.Am.Coll.Cardiol. — 2001. — Vol. 37, №3. — P.711-718.

198. Pilcher, H.R. Drug research: the ups and downs of lithium / H.R. Pilcher // Nature. — 2003. — Vol. 425, №6954. — P.l 18-120.

199. Young, W. Review of Lithium Effects on Brain and Blood / W. Young // Cell.Transplant. — 2009. — Vol. 18, №9. — P.951-975.

200. Chuang, D.-M. In Search of the Holy Grail for the Treatment of Neurodegenerative Disorders: Has a Simple Cation Been Overlooked? / D.-M. Chuang, H.K. Manji // Biol.Psychiatry. — 2007. — Vol. 62, №1. — P.4-6.

201. Nonaka, S. Chronic lithium treatment robustly protects neurons in the central nervous system against excitotoxicity by inhibiting N-methyl-D-aspartate receptor-mediated calcium influx / S. Nonaka, C.J. Hough, D.-M. Chuang // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. — 1998. — Vol. 95, №5. — P.2642-2647.

202. Chalecka-Franaszek, E. Lithium activates the serineythreonine kinase Akt-1 and suppresses glutamate-induced inhibition of Akt-1 activity in neurons / E. Chalecka-Franaszek, D.-M. Chuang // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. — 1999. — Vol. 96, №15. — P.8745-8750.

203. Lithium blocks ethanol-induced modulation of protein kinases in the developing brain. Biochem Biophys / G. Chakraborty, M. Saito, R.-F. Mao et al. // Res.Commun. — 2008. — Vol. 367, №3. — P.597-602.

204. Luo, J. Lithium-mediated protection against ethanol neurotoxicity / J. Luo // Front.Neurosci. — 2010. — №4. — P.41..

205. Ингибирование GSK-Збета снижает индуцированную ишемией гибель клеток почки / А.К. Васильева, Е.Ю. Плотников, А.В. Казаченко и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2010. — Том 149, №3. — С.276-281.

206. Nonaka, S. Neuroprotective effects of chronic lithium on focal cerebral ischemia in rats / S. Nonaka, D.M. Chuang // Neuroreport. — 1998. — Vol. 9, №9. — P.2081-2084.

207. Inhibition of Glycogen Synthase Kinase-3B Improves Tolerance to Ischemia in Hypertrophied Hearts / R. Barillas, I. Friehs, H. Cao-Danh et al. // Ann.Thorac.Surg. — 2007. — Vol. 84, №1. — P.126-133.

208. Hypotension Resistant to Therapy with a Receptor Agonists Complicating Cardiopulmonary Bypass: lithium as a Potential Cause / D.E. Berkowitz, C. Richardson, D.A. Elliott et al. // Anesth.Analg. — 1996. — Vol. 82, №5. — P.1082-1085.

209. Leeman, M.F. Lithium-Induced Nephrogenic Diabetes Insipidus After Coronary Artery Bypass / M.F. Leeman, A. Vuylsteke, A.J. Ritchie // Ann.Thorac.Surg. — 2007. — Vol. 84, №2. — P.656-657.

210. Methylene blue for lithium-induced refractory hypotension in off-pump coronary artery bypass graft: Report of two cases / D. Sparicio, G. Landoni, F. Pappalardo et al. // J.Thorac.Cardiovasc.Surg. — 2004. — Vol. 127, №2. — P.592-593.

211. Continuous cardiac index monitoring: A prospective observational study of agreement between a pulmonary artery catheter and a calibrated minimally invasive technique / J.V. McCoy, S.M. Hollenberg, R.P. Dellinger et al. // Resuscitation. — 2009. — Vol. 80, №8. — P.893-897.

212. Continuous cardiac output monitoring with pulse contour analysis: a comparison with lithium indicator dilution cardiac output measurement / J. Pittman, S. Bar-Yosef, J. Sumping et al. // Crit.Care.Med. — 2005. — Vol. 33, №9. — P.2015-2021.

213. Lithium dilution cardiac output measurement: a clinical assessment of central venous and peripheral venous indicator injection / C. Garcia-Rodriguez, J. Pittman, C.H. Cassell et al. // Crit.Care.Med. — 2002. — Vol. 30, №10. — P.2199-2204.

214. Lithium dilution cardiac output measurement: a comparison with thermodilution / R. Linton, D. Band, T. O'Brien et al. // Crit.Care.Med. — 1997. — Vol. 25, №11. — P.1796-1800.

215. Meijer, K. Lithium use and perioperative management / K. Meijer, J.P. Slaets, FJ. Huyse // Ned.Tijdschr.Geneeskd. — 2005. — Vol. 149, №34. — P. 18731875.

216. Hamilton, T.T. PulseCO: A Less-Invasive Method to Monitor Cardiac Output From Arterial Pressure After Cardiac Surgery / T.T. Hamilton, L.M. Huber, M.E. Jessen // Ann.Thorac.Surg. — 2002. — Vol. 74, №4. — P.1408-1412.

217. The effect of anaesthesia and aortic clamping on cardiac output measurement using arterial pulse power analysis during aortic aneurysm repair / C. Beattie, C. Moores, A.J. Thomson, A.F. Nimmo // Anaesthesia. — 2010. — Vol. 65, №12.

— P.l 194-1199.

218. Validation of cardiac output measurement with the LiDCO™ pulse contour system in patients with impaired left ventricular function after cardiac surgery / B. Mora, I. Ince, B. Birkenberg et al. // Anaesthesia. — 2011. — Vol. 66, №8.

— P.675-681.

219. Jonas, M.M. The pharmacokinetics of intravenous lithium chloride in patients and normal volunteers / M.M. Jonas, R.A.F. Linton, T.K. O'Brien // Journal of Trace and Microprobe Techniques. — 2001 . — №19. — P.313-20.

220. Chen, R.-W. Long Term Lithium Treatment Suppresses p53 and Bax Expression but Increases Bcl-2 Expression / R.-W. Chen, D.-M. Chuang // J.Biol.Chem. — 1999. — Vol. 274, №10. — P.6039-6042.

221. Overexpression of Glycogen Synthase Kinase 3(3 Sensitizes Neuronal Cells to Ethanol Toxicity / Y. Liu, G. Chen, C. Ma et al. // J.Neurosci.Res. — 2009. — Vol. 87, №12. — P.2793-2802.

222. Ethanol Causes And Lithium Prevents Neuroapoptosis And Suppression Of Perk In The Infant Mouse Brain / C. Young, M.M.W. Straiko, S.A. Johnson et al. // Neurobiol.Dis. — 2008. — Vol. 31, №3. — P.355-360.

223. Lithium protects ethanol-induced neuronal apoptosis / J. Zhong, X. Yang, W. Yao, W. Lee // Biochem.Biophys.Res.Commun. — 2006. — Vol. 350, №4. — P.905-910.

224. Bilateral Hippocampal Volume Increase in Patients with Bipolar Disorder and Short-term Lithium Treatment / K. Yucel, V.H. Taylor, M.C. McKinnon et al. // Neuropsychopharmacology. — 2008. — Vol. 33, №2. — P.361-367.

225. Cortical magnetic resonance imaging findings in familial pediatric bipolar disorder / K. Chang, N. Barnea-Goraly, A. Karchemskiy et al. // Biol.Psychiatry. — 2005. — Vol. 58, №3. — P. 197-203.

226. Lithium protection against glutamate excitotoxicity in rat cerebral cortical neurons: involvement of NMD A receptor inhibition possibly by decreasing NR2B tyrosine phosphorylation / R. Hashimoto, C. Hough, T. Nakazawa et al. // J.Neurochem. — 2002. — Vol. 80, №4. — P.589-597.

227. Postinsult treatment with lithium reduces brain damage and facilitates neurological recovery in a rat ischemia-reperfusion model / M. Ren, V.V. Senatorov, R.-W. Chen, D.-M. Chuang // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. — 2003. — Vol. 100, №10. — P.6210-6215.

228. Корпачев, В.Г. Способ моделирования клинической смерти и постреанимационной болезни / В.Г. Корпачев, С.П. Лысенков, Л.З. Тель // Патент СССР №958453. — 1982.

229. Measurement of protein using bicinchoninic acid / P.K. Smith, R.I. Krohn, G.T. Hermanson et al. // Anal.Biochem. — 1985. — Vol. 150, №1. — P.76-85.

230. Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / U.K. Laemmli // Nature. — 1970. — Vol. 227, №5259. — P.680-685.

231. Towbin, H. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications / H. Towbin, T. Staehelin, J. Gordon // Biotechnology. — 1992. — №24, P. 145-149.

232. Sambrook, J. Protein structure. Chaperones, paperones / J. Sambrook, M.J. Gething // Nature. — 1989. — Vol. 342, №6247. — P.224-225.

233. Скрипкин Ю.В., Борисов К.Ю., Гребенников О.А. Ингаляционная индукция анестезии // Ингаляционная индукция и поддержание анестезии / под ред. В.В. Лихванцев — Москва: МИА, 2013. — С.164-183.

234. Preconditioning by Sevoflurane Decreases Biochemical Markers for Myocardial and Renal Dysfunction in Coronary Artery Bypass Graft Surgery: A Double-blinded, Placebo-controlled, Multicenter Study / K. Julier, R. da Silva, C. Garcia et al. // Anesthesiology. — 2003. — Vol. 98, №6. — P. 1315-1327.

235. Козлов, И.А. Повышенный Уровень Натрийуретического Пептида В-Типа (Nt-ProBNP) Как Фактор Риска У Кардиохирургических Больных / И.А. Козлов, И.Е. Харламова // Общая Реаниматология. — 2010. — Том 6, №1. — С.49-55.

236. Периоперационная Динамика И Клиническая Значимость Содержания Натрийуретического Пептида В-Типа В Крови Кардиохирургических Больных / И.А. Козлов, М.Г. Буржунова, М.В. Чумаков, В.Х. Тимербаев // Общая Реаниматология. — 2012. — Том 8, №4. — С.133-138.

237. Postoperative B-type Natriuretic Peptide for Prediction of Major Cardiac Events in Patients Undergoing Noncardiac Surgery: Systematic Review and Individual Patient Meta-analysis / R.N. Rodseth, B.M. Biccard, R. Chu et al. // Anesthesiology. — 2013. — Vol. 119, №2. — P.270-283.

238. Rodseth, R.N. В type natriuretic peptide - a diagnostic breakthrough in perioperative cardiac risk assessment? / R.N. Rodseth // Anaesthesia. — 2009. — Vol. 64, №2, —P. 165-178.

239. Increased Perioperative B-type Natriuretic Peptide Associates with Heart Failure Hospitalization or Heart Failure Death after Coronary Artery Bypass Graft Surgery / F. Amanda, N. Luigino, B. Simon et al. // Anesthesiology. — 2013. — Vol. 119, №2. — P.284-294.

240. Харламова, И.Е. Натрийуретический Пептид В-Типа Как Предиктор Инотропной Терапии Во Время Операций С Искусственным Кровообращением / И.Е. Харламова, Л.А. Кричевский, И.А. Козлов //

(О) /Ър

Вестник Трансплантологии И Искусственных Орга №1. — С.32-36.