Фармакология пептидных механизмов алкогольной и наркотической зависимости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Морозов Виталий Иванович

• Морозов Виталий Иванович
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Морозов Виталий Иванович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ГИПОКРЕТИНЫ, ПОДКРЕПЛЯЮЩИЕ СИСТЕМЫ МОЗГА И ЗАВИСИМОСТЬ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Роль гипокретинов в регуляции адаптивного эмоционального поведения

1.2. Гипокретины и гипокретиновые рецепторы

1.3. Гипокретин-продуцирующие нейроны гипоталамуса

1.4. Функции гипокретинов

1.5. Участие гипокретинов в механизмах подкрепления и зависимости

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Выбор животных

2.2. Выращивание животных в условиях полной социальной и частичной сенсорной изоляции

2.3. Процедура хронической алкоголизации

2.4. Метод моделирования психической травмы

2.5. Вживление электродов и микроканюль в структуры головного мозга

2.6. Методы самораздражения латерального гипоталамуса у крыс

2.7. Условная реакция предпочтения места

2.8. Тест «чужак-резидент»

2.9. Приподнятый крестообразный лабиринт

2.10. Плавательный тест «отчаяния» Порсолта

2.11. Метод иммунохимического анализа (ИФА)

2.12. Фармакологические вещества, используемые для анализа двигательных и эмоциональных форм поведения грызунов

2.13. Статистическая обработка полученных материалов

Результаты собственных исследований

Глава 3. УЧАСТИЕ ПЕПТИДНЫХ СИСТЕМ ГИПОКРЕТИНА-1(А) В СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ ПАРААМИГДАЛЯРНОГО КОМПЛЕКСА ДЛЯ РЕАЛИЗАЦИИ МЕХАНИЗМОВ ПОДКРЕПЛЕНИЯ В ТЕСТЕ САМОСТИМУЛЯЦИИ ЛАТЕРАЛЬНОГО ГИПОТАЛАМУСА У КРЫС

3.1. Исследование действия гипокретина-1(А) и его антагониста при введении в желудочки мозга на подкрепляющие свойства психоактивных веществ

3.2. Исследование действия гипокретина-1(А) и его антагониста при введении в постельное ядро терминальной полоски на подкрепляющие свойства психоактивных веществ

3.3. Исследование действия гипокретина-1(А) и его антагониста при введении в центральную часть амигдалы на подкрепляющие свойства психоактивных веществ

3.4. Исследование действия гипокретина-1(А) и его антагониста при введении в скорлупу аккумбентного ядра на подкрепляющие свойства психоактивных веществ

3.5. Обсуждение результатов, полученных в главе

3.6. Резюме к главе

Глава 4. СИСТЕМНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГИПОКРЕТИНА-1 (А) ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ АЛКОГОЛИЗАЦИИ, СТРЕССЕ СОЦИАЛЬНОЙ ИЗОЛЯЦИИ И ПОСТТРАВМАТИЧЕСКОМ СТРЕССОВОМ РАССТРОЙСТВЕ У КРЫС

4.1. Исследование действия гипокретина-1(А) и селективного антагониста ОХ-ОРСЯ1 орексамина-ББ на условную реакцию предпочтения места этанола, эмоциональную и исследовательскую активность, а также содержание гипокретина-1(А) в структурах головного мозга крыс при хронической алкоголизации

4.1.1. Исследование действия орексина и селективного антагониста ОХ-ОРСМ орексамина-ББ на условную реакцию предпочтения места этанола

4.1.2. Исследование участия гипокретина-1(А) в регуляции эмоционального и исследовательского поведения у хронически алкоголизированных крыс

4.1.3. Исследование содержания гипокретина-1(А) в структурах головного мозга крыс при экспериментальной хронической алкоголизации

4.2. Условные подкрепляющие свойства гипокретина-1(А) и его участие в регуляции эмоционального и исследовательского поведения крыс, выращенных в условиях социальной изоляции

4.2.1. Исследование условных подкрепляющих свойств гипокретина-1(А) у крыс-изолянтов

4.2.2. Исследование участия гипокретина-1(А) в регуляции эмоционального и исследовательского поведения крыс-изолянтов

4.3. Исследование участия гипокретина-1(А) в регуляции эмоционального и исследовательского поведения и его содержания в структурах головного мозга у крыс с психогенной травмой

4.3.1. Исследование участия гипокретина-1(А) в регуляции эмоционального, исследовательского поведения и двигательной активности у крыс с психогенной травмой

4.3.2. Исследование содержания гипокретина-1(А) в структурах головного мозга крыс с психогенной травмой

4.4. Обсуждение результатов, полученных в главе

4.5. Резюме к главе

Глава 5. СОЗДАНИЕ И ИЗУЧЕНИЕ НОВЫХ ПРОТИВОАЛКОГОЛЬНЫХ И ПРОТИВОНАРКОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ БЛОКАДЫ РЕЦЕПТОРОВ ГИПОКРЕТИНА-1 (А)

5.1. Общая характеристика антиалкогольного пептидного средства анторекс, блокирующего рецепторы гипокретина-1(А)

5.2. Исследование фармакокинетики анторекса (ФС и ГЛФ)

5.2.1. Исследование фармакокинетики препарата анторекс на крысах при интраназальном введение в дозе 100 мкг/кг

5.2.2. Исследование фармакокинетики препарата анторекс на собаках при интраназальном введение в дозе 100 мкг/кг

5.2.3. Заключение

5.3. Изучение специфических фармакодинамических эффектов анторекса

5.3.1. Влияние анторекса на проявление алкогольной интоксикации у хронически алкоголизированных крыс

5.3.2. Изучение безусловных подкрепляющих свойств анторекса в реакции электрической самостимуляции мозга у крыс

5.3.3. Изучение условных подкрепляющих свойств анторекса в условнорефлекторной реакции предпочтения места этанола

5.3.4. Влияние анторекса на алкогольную мотивацию в тесте свободного выбора между этанолом и водой

5.3.5. Изучение влияния длительной алкоголизации и отмены алкоголя на функциональное состояние гипокретиновой системы в головном мозге по данным экспрессии мРНК гипокретинового рецептора 1-го типа (OX-GPCR1)

5.4. Резюме к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основные итоги выполненной работы

Перспективы дальнейшего развития работы

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакология пептидных механизмов алкогольной и наркотической зависимости»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы В настоящее время химические (алкогольная, наркотическая) и нехимические (игровая зависимость, включая компьютерную, пищевая, или компульсивное переедание) формы зависимостей получает все более широкое распространение в мире, что побуждает исследователей более детально изучать механизмы их возникновения и способы фармакологической коррекции. Посылкой для выполнения работы послужили данные об участии ряда нейрохимических систем в регуляции химических и нехимических форм зависимостей и механизмов эмоционального подкрепления (De Visser L. et al., 2011; Airapetov M.I. et al., 2019). Большое значение для формирования зависимостей играют системы дофамина (DA), серотонина и стресс-зависимые нейропептиды головного мозга, в частности, CRF, орексины (гипокретины), грелины, тахикинины и даже кисспептины (De Visser L. et al., 2011; Arendt D.H. et al., 2014; Шабанов П.Д. и др., 2016, 2020). Мы декларируем участие этих пептидных систем в механизмах алкогольной и наркотической зависимости, определенная роль их установлена и в отношении пищевой и игровой аддикции.

Среди выделенных пептидных систем особое место отводят нейропептидам гипоталамуса гипокретинам, которые локализованы преимущественно в латеральном гипоталамусе, недалеко от зон удовольствия (награды) и насыщения (Wang B. et al., 2009). Это определяет их непосредственное участие в механизмах подкрепления и пищевом поведении (Steiner M.A. et al., 2013). Гипокретины синтезируются небольшой популяцией клеток латерального гипоталамуса и представлены в головном мозге двумя пептидами - гипокретинами 1(А) и 2(В) (Sakurai T., 2005; Шабанов П.Д. и др. 2012). Эти пептиды транспортируются в различные отделы ЦНС, где регулируют ряд физиологических функций, таких как цикл сон-бодрствование, пищевое поведение, системы подкрепления (награды) и стресса (De Lecea L., 2012). Гипокретины участвуют в формировании аддиктивных форм поведения,

в первую очередь, поведения, обусловленного активацией системы положительного подкрепления (Borgland S.L. et al., 2006, 2010), в том числе злоупотребления веществами с аддиктивным потенциалом, провоцируемого различными стрессорными факторами или сигналам внешней среды. Ряд недавних исследований продемонстрировал роль гипокретиновых систем в регуляции именно стресс-зависимых процессов в ЦНС (Patterson Z.R. et al., 2010; Flores A. et al., 2015). В частности, показано взаимодействие гипокретин-содержащих нейронов с эмоциогенными структурами головного мозга, такими как постельное ядро терминальной полоски, голубоватое место, центральное и дорзомедиальное ядра амигдалы, гиппокамп, медиальная префронтальная кора (Patyal R. et al., 2012; Brodnik Z.D. et al., 2020). Другой возможной мишенью гипокретинов может быть CRF-продуцирующие нейроны околожелудочкового ядра гипоталамуса (Winsky-Sommerer R. et al., 2004), особенно когда речь идет об осуществлении центрального действия CRF на периферические гормональные механизмы реализации стрессорных реакций (Tissen I. et al., 2019). В связи с этим, изучение роли гипокретиновой системы в реализации механизмов подкрепления химических и нехимических форм зависимости, а также влияние этих пептидных агентов на эмоционально-исследовательскую и двигательную активность крыс в моделях аддиктивного поведения и стресса является перспективным направлением исследований в нейрофармакологии и биологической наркологии.

Степень разработанности темы Значимость выбранной темы определяется отсутствием точных сведений об организации головного мозга в процессе формирования разных форм химических и нехимических зависимостей (Xue Q. et al., 2018). Как правило, довольно обширные сведения о химических формах зависимости (алкогольной, опийной) сводятся к трем важнейшим моментам: 1) что в головном мозге существует определенные специализированные структуры (функциональные и нейрохимические), которые в значительной степени определяют возможности

формирования зависимости и ее поддержания (Suarez A.N. et al., 2019); 2) структурно-функциональной основой подкрепления и зависимости рассматривают эмоциогенные структуры параамигдалярного комплекса (ПАК), или расширенной миндалины (extended amygdala), куда входит центральная часть амигдалы (СоА), постельное ядро терминальной полоски (BNST), скорлупа аккумбентного ядра (NA-shell) и безымянная субстанция (SI) (Roik R.O. et al., 2019); 3) главными нейрохимическими звеньями этих структур являются DA-ергические системы головного мозга (для всех или, по крайней мере, большинства наркогенов) и опиоидные рецепторы, локализованные преимущественно на пресинаптических окончаниях моноаминергических терминалей (для опиатных видов зависимости). Однако следует отметить, что в большинстве исследований речь идет исключительно об исполнительных системах, через которые и реализуется подкрепляющее действие наркогенов (Quarta D. et al., 2014). В лаборатории профессора П.Д. Шабанова на протяжении последних 10-12 лет развиваются представления (Шабанов П.Д., Лебедев А.А., 2011; Виноградов П.М., 2016; Тиссен И.Ю., 2016; Шумилов Е.Г., 2016; Шабанов П.Д. и др., 2017, 2020), что в основе формирования зависимости и возобновления потребления наркогенов лежит нарушение скоординированной работы между структурами ПАК и исполнительной системой реализации эмоций (передний медиальный DA-ергический пучок, идущий от вентральной тегментальной области к медиальной префронтальной коре) через нарушение взаимодействия главной эмоциогенной системы DA и управляющей системы пептидов (гипокретины, грелины, CRF, кисспептины, нейрокинины). Эти представления позволяют выделить и более обоснованно проводить поиск новых мишеней для фармакологического воздействия при химических и нехимических видах зависимости (Roik R.O. et al., 2019). Этими мишенями, по-видимому, являются гипокретиновые (OX-GPCR1), грелиновые (GHSR1a), кортиколибериновые (CRF-R1), кисспептиновые (Kiss1R) и нейрокининовые (NKR) рецепторы эмоциогенных структур мозга, которые запускают

эмоционально окрашенную реакцию стресса, поддерживают ее, способствуя формированию или же возобновлению потребления наркогена или провоцирующих факторов (пищевых, игровых, а также неспецифических по модальности подкрепления) (Lebedev A.A. et al., 2020). Перспективы коррекции указанных состояний видятся в избирательном управлении через указанные подтипы рецепторов, как отдельными проявлениями зависимости, так и воздействии на генез самого болезненного пристрастия к психоактивным веществам (Шабанов П.Д. и др., 2019, 2020). Подтверждением обоснованности и успешности данного подхода стали разработанные в отделе нейрофармакологии ФГБНУ «ИЭМ» новые фармакологические соединения традиционной химической структуры и генноинженерные продукты на основе плазмидных ДНК, позволяющие направленно синтезировать специфические белки-антагонисты рецепторов. В этом отношении представляемая работа носит приоритетный характер.

Цель исследования Целью исследования был фармакологический анализ системных, клеточных и молекулярных механизмов алкогольной и некоторых наркотических форм аддикции в модельных экспериментах на животных и доклиническая апробация нового противоалкогольного средства анторекса.

Задачи исследования 1) Исследовать структурно-функциональную организацию структур параамигдалярного комплекса (центральная часть амигдалы, постельное ядро терминальной полоски, скорлупа аккумбентного ядра) для реализации механизмов подкрепления в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса (SS-LH) у крыс с позиции участия в них пептидных систем гипокретина; провести фармакологический анализ этой реакции при активации (гипокретин А) и блокаде рецепторов гипокретина OX-GPCR1 (орексамин-SB) в структурах параамигдалярного комплекса.

2) Оценить значение структур ПАК (центральная часть амигдалы, постельное ядро терминальной полоски, скорлупа аккумбентного ядра) головного мозга для реализации подкрепляющих свойств ряда наркогенов психостимулирующей (в-фенилизопропиламин; Р-ФИПА^НС1), психоделической (дизоцилпин) и гипноседативной (промедол /тримеперидин/) направленности у крыс.

3) Исследовать особенности формирования условной реакции предпочтения места (СРР) этанола при активации (гипокретин-1(А) и блокаде OX-GPCR1 рецепторов (орексамин^В) в головном мозге крыс.

4) Исследовать участие гипокретина-1(А) в организации эмоционально-исследовательского и двигательного поведения у крыс после интраназального введения гипокретина-1(А) и антагониста его OX-GPCR1 рецепторов орексамина-SB при хронической алкоголизации, в условиях стресса социальной изоляции и при формировании посттравматического стрессового расстройства (ПТСР).

5) Оценить динамические изменения концентрации гипокретина-1(А) в структурах головного мозга (миндалевидный комплекс, гиппокамп и гипоталамус) у крыс при хронической алкоголизации и отмене этанола, а также при формировании ПТСР.

6) Провести доклинические исследования нового антиалкогольного средства анторекс, блокирующего OX-GPCR1 рецепторы, включая изучение специфической активности, механизма действия, острой, хронической и специфической (аллергенность, эмбриотоксичность, тератогенность, канцерогенность, мутагенность) токсичности, фармакокинетики.

Научная новизна

В результате проведенных исследований получены новые данные об общих механизмах формирования зависимости от психоактивных средств в эксперименте на основе изучения роли гипокретинов в наркогенных эффектах психомоторных стимуляторов (Р-ФИПА^НС1), психоделических средств

(дизоцилпин) и опиатов (промедол). Показано, что гипокретин-1(А) модулирует подкрепляющие (наркогенные) свойства данных психоактивных веществ через структуры параамигдалярного комплекса (центральная часть амигдалы, постельное ядро терминальной полоски и скорлупа аккумбентного ядра). В механизмы этой модуляции вовлекаются рецепторы OX-GPCR1 и D2 рецепторы DA, которые опосредуют прямую активацию латерального гипоталамуса через специфические проводящие пути (передний вентральный мозговой DA-ергический пучок). Блокируя OX-GPCR1 в структурах ПАК, можно устранить подкрепляющие эффекты антагониста NMDA дизоцилпина, а также значительно снизить эффекты психомоторного стимулятора Р-ФИПА^НС1 и синтетического опиата промедола (тримеперидина). В то же время системная блокада OX-GPCR1 при введении их антагониста орексамина-SB в желудочки мозга оказывает менее выраженный эффект в сравнении с внутриструктурным введением. Антагонист OX-GPCR1 орексамин^В потенцирует тормозящие эффекты антагониста D2 рецепторов DA эглонила (5 мг/кг, в/бр), который сам в этой дозе не влияет на реакцию самостимуляции. Совместное введение антагониста OX-GPCR1 орексамина-SB и эглонила (сульпирида) подавляет психоактивирующее действие Р-ФИПА^НС1, дизоцилпина и промедола на реакцию самостимуляции. Предполагаемым молекулярным механизмом данного феномена можно рассматривать образование димерной (гетеромерной) структуры между гипокретиновым OX-GPCR1 и D2 рецептором DA на мембранах нейронов головного мозга. Данный феномен усиления (потенцирования) антинаркотического действия антагонистов гипокретина-1(А) и DA важен для разработки методов биологической профилактики зависимости от разных наркогенов, суть которой состоит в поиске и изучении средств, устраняющих или уменьшающих подкрепляющие свойства наркогенов.

Касательно алкогольной зависимости найдено, что гипокретин-1(А) модулирует подкрепляющие свойства этанола и реакции на острое стрессорное воздействие, вовлекая структуры ПАК. Блокируя OX-GPCR1 рецепторы

гипокретина-1(А) интраназальным введением селективного антагониста орексамина^В, можно устранить подкрепляющие эффекты этанола, а также значительно снизить патологические проявления ПТСР. Результаты подтвердили важную роль системы гипокретина-1(А) в поддержании гомеостаза и реализации разнообразных поведенческих реакций, в том числе после хронической интоксикации этанолом, социальной изоляции или формировании ПТСР. Широкий спектр поведенческих реакций, инициируемых активацией или блокадой рецепторов OX-GPCR1 в головном мозге, предполагает возможность создания фармакологических средств, влияющих на процессы гипокретиновой регуляции и направленных на лечение широкого спектра патологических состояний, таких как аддиктивные расстройства, расстройства фобического спектра и постстрессовые состояния. В работе получены конкретные данные о блокаде экспрессии и восстановления УРПМ этанола у крыс при хронической алкоголизации и социальной изоляции при интраназальном введении антагониста OX-GPCR1 рецепторов орексамина-SB, действии гипокретина-1(А) и орексамина-SB на эмоционально-исследовательское поведение при алкоголизации, социальной изоляции и постстрессовом расстройстве, а также динамике гипокретина-1(А) в центральном ядре амигдалы, гиппокампе и гипоталамусе при хронической алкоголизации и ПТСР.

Основываясь на данных теоретических разработках, было создано антиалкогольное средство анторекс, представляющее собой пептид молекулярной массой 6,7 кДа. Предполагаемая лекарственная форма 0,02%-ный раствор для назального применения. Антиалкогольное действие анторекса связано с блокадой OX-GPCR1 рецепторов гипокретина-1(А) в головном мозге. Выполнены доклинические исследования анторекса, доказывающие его антиалкогольную и антинаркотическую активность в разных экспериментальных моделях на животных, получены данные о низкой острой, хронической и специфической токсичности анторекса, сведения о фармакокинетике препарата и лекарственных формах его применения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Структурно-функциональной основой подкрепления в тесте самостимуляции латерального гипоталамуса (SS-LH) у крыс является система структур ПАК (центральная часть амигдалы, постельное ядро терминальной полоски, скорлупа аккумбентного ядра). Гипокретиновые пептиды структур ПАК прямо не участвуют в обеспечении эмоционального реагирования при исследовании феноменов самостимуляции головного мозга, но опосредует DA-ергические и глутаматные (NMDA) механизмы подкрепления.

2. На фоне блокады рецепторов OX-GPCR1 антагонистом орексамином-SB в структурах ПАК психоактивные средства (Р-ФИПА^НС1, дизоцилпин и промедол /тримеперидин/) снижают свое активирующее действие на реакцию SS-LH. В связи с этим антагонисты гипокретина-1(А) могут рассматриваться как возможные перспективные средства профилактики и лечения приема аддиктивных средств.

3. Наибольшей антагонистической активностью в отношении психоактивирующего действия Р-ФИПА^НС1, дизоцилпина и промедола (тримеперидина) обладает орексамин^В при локальном введении в постельное ядро терминальной полоски и центральную часть амигдалы. После введения в желудочки мозга и скорлупу аккумбентного ядра орексамин^В выявляет меньший эффект в отношении подкрепляющих свойств исследованных наркогенов.

4. Антагонист рецепторов гипокретина-1(А) OX-GPCR1 орексамин-SB потенцирует тормозящее действие антагониста D2 рецепторов DA эглонила /сульпирида/ (5 мг/кг, в/бр), который сам в этой дозе не влияет на реакцию самостимуляции. Совместное введение орексамина-SB и эглонила (сульпирида) устраняет психоактивирующее действие Р-ФИПА^НС1, дизоцилпина и промедола (тримеперидина), трансформируя его в депримирующий тип реагирования.

5. Блокада OX-GPCR1 рецепторов гипокретина-1(А) орексамином-SB препятствует проявлению реакций предпочтения этанола в тесте УРПМ (формирование и возобновление реакций после угашения), нормализуют коммуникативную активность хронически алкоголизированных животных, что указывает на вовлечение системы гипокретина-1(А) в регуляцию аддиктивного поведения, активируемого этанолом.

6. Аналогичное нормализующее действие на поведение оказывает блокада OX-GPCR1 рецепторов гипокретина-1(А) орексамина-SB (однократное и курсовое применение в течение 7 дней) у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей (стресс социальной изоляции) и после витального психострессорного воздействия (экспозиция с питоном), при этом особенностями действия орексамина-SB являются анксиолитическое и растормаживающее действие, снижение агрессивности и восстанавление коммуникативного поведения стрессированных животных.

7. Гипокретин-1(А) неравномерно распределён в различных структурах мозга и имеет различный количественный динамический профиль на фоне алкоголизации, отмены этанола и психотравмирующего воздействия. Так, и при алкоголизации, и при формировании ПТСР концентрация гипокретина-1(А) повышается преимущественно в миндалевидном комплексе, особенно при отмене алкоголя.

8. Новое оригинальное пептидное средство анторекс, антагонист рецепторов OX-GPCR1, обладает антиалкогольной и антинаркотической активностью в разных экспериментальных моделях при интраназальном введении. Анторекс малотоксичен по показателям острой, хронической и специфической токсичности, определяется в системном кровотоке с Т1/2 около 1 ч.

Теоретическая и практическая значимость Полученные результаты позволяют методически обосновать и адекватно оценить подкрепляющие свойства гипокретинов и их антагонистов в

экспериментальных условиях с помощью относительно простых поведенческих тестов, основанных на изучении безусловного (SS-LH) и условного (СРР) подкрепления у крыс. Наибольшей антинаркотической активностью в отношении психомоторных стимуляторов (Р-ФИПА^НС1), психоделических (дизоцилпин) и опиатных (промедол) средств обладал антагонист OX-GPCR1 рецепторов орексамин^В при локальном введении в постельное ядро терминальной полоски и центральную часть амигдалы. После введения в боковой желудочек орексамин^В обладал меньшей эффективностью действия на подкрепляющие свойства аддиктивных средств. На фоне блокады рецепторов гипокретина-1(А) антагонистом OX-GPCR1 орексамином^В, введенным в боковой желудочек, постельное ядро терминальной полоски, центральную часть амигдалы и скорлупу аккумбентного ядра, исследуемые психоактивные средства (Р-ФИПА^НС1, дизоцилпин и промедол) снижали свое активирующее действие на реакцию SS-LH. Антагонист OX-GPCR1 орексамин^В наиболее выраженно блокирует подкрепляющие свойства антагониста NMDA рецепторов дизоцилпина, и в меньшей степени - эффекты непрямого адреномиметика Р-ФИПА^НС1 и агониста опиоидных рецепторов промедола. Локальное введение антагониста OX-GPCR1 орексамина^В в структуры системы ПАК может направленно подавлять механизмы центрального действия психомоторных стимуляторов, психоделических и гипноседативных средств. В связи с этим антагонисты гипокретина-1(А) типа орексамина-SB могут потенциально рассматриваться как возможные перспективные средства профилактики и лечения зависимости от соответствующих аддиктивных средств.

Кроме того, теоретическое значение работы состоит в расширении представлений о роли гипокретиновой регуляции в формировании аддиктивных форм поведения и реакции на стресс, а также действии гипокретина-1(А) и антагониста его рецепторов орексамина-SB на эмоционально-исследовательское поведение и двигательную активность крыс. Так, антагонист OX-GPCR1 рецепторов орексамин-SB, введенный интраназально, блокирует экспрессию

СРР и ее возобновление после угашения у алкоголизированных крыс, а также увеличивает коммуникативное поведение хронически алкоголизированных животных. Более того, орексамин-SB блокирует экспрессию и восстановление СРР этанола у животных, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей. Интраназальное введение селективного антагониста OX-GPCR1 рецепторов орексамина-SB оказывает анксиолитическое и растормаживающее действие на крыс, снижает у них агрессивность и восстанавливает коммуникативную активность, особенно после стресса социальной изоляции. Интраназальное введение гипокретина-1(А), напротив, приводит к снижению коммуникативного поведения. Курсовое применение орексамина-SB в течение 7 дней после витального психострессорного воздействия (экспозиция с питоном) вызывает типичный анксиолитический эффект и восстанавливает коммуникативную активность у крыс, то есть блокирует развитие у них ПТСР. Полученные результаты позволяют методически обосновать и адекватно оценить подкрепляющие свойства гипокретинов и их антагонистов в экспериментальных условиях с помощью относительно простых для выполнения поведенческих тестов. Высокая анксиолитическая и антиагрессивная активность антагонистов гипокретина-1(А) предполагает возможность разработки среди аналогичных средств корректоров эмоционального поведения по типу дневных транквилизаторов, молекулярными мишенями которых могут рассматриваться OX-GPCR1 рецепторы гипокретина-1(А). Такие средства могут быть полезны при лечении алкогольной зависимости и постстрессовых состояний при ПТСР.

Исходя из представленных теоретических разработок, было создано и доклинически изучено оригинальное пептидное средство анторекс, проявляющее антагонизм с OX-GPCR1 рецепторами гипокретина-1(А). Специфической активностью данной субстанции определены антиалкогольные и антинаркотические свойства, подтвержденные рядом общепринятых методов изучения антиаддиктивных средств. Средство предназначено для

интраназального введения, проникает в системный кровоток, оказывает антиагрессивное и мягкое анксиолитическое действие. Из-за назальной формы применения анторекс практически нетоксичен, что подтверждено изучением острой, хронической и специфической токсичности препарата на грызунах (крысы, мыши) и собаках. На анторекс сформировано досье для представления в Фармкомитет МЗ РФ для разрешения клинических испытаний в качестве антиалкогольного средства.

Методология и методы исследования Методология исследования состояла в изучении у крыс подкрепляющих свойств психоактивных веществ (Р-ФИПА^НС1, дизоцилпин, промедол /тримеперидин/, этанол), оцененных с помощью метода электрической SS-LH в камере Скиннера, условной реакции предпочтения места (СРР), а также эмоционально-исследовательского и двигательного поведения крыс с помощью ряда поведенческих тестов («приподнятый крестообразный лабиринт», «открытое поле», «чужак-резидент», тест Порсолта). Проводили фармакологический анализ самостимуляции с использованием ряда вводимых системно наркогенов (Р-ФИПА^НС1, дизоцилпин, промедол) и агонистов и антагонистов рецепторов гипокретина-1(А) и DA, вводимых локально в структуры мозга. Исследования выполнены на крысах при хронической алкоголизации, социальной изоляции от сородичей и ПТСР. Проводили фармакологический анализ СРР этанола, вводя интраназально пептидные агонисты и антагонисты рецепторов гипокретина-1(А). При хронической алкоголизации и последующей отмене этанола, а также при ПТСР с помощью иммуноферментного анализа определяли концентрацию гипокретина-1(А) в структурах головного мозга крыс. Также проведен комплекс доклинических исследований по созданию, характеристике и фармакологической оценке нового антиалкогольного средства анторекса для назального применения. Исследования выполнены с соблюдением всех правил доказательной медицины и этических норм работы с животными.

Степень достоверности и апробация материалов исследования

Достоверность исследования определяется значительным количеством экспериментальных животных (1322 крыс), использованием принципов рандомизации, формированием параллельных групп сравнения и активного контроля, адекватными современными поведенческими, фармакологическими, физиологическими, биохимическими и токсикологическими методами исследования, достаточными сроками наблюдения и корректными методами математической обработки полученных результатов.

Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на Всероссийской конференции «Достижения современной фармакологической науки», посвященной 150-летию Н.П. Кравкова (Рязань, 2015), Российской научной конференции «Фармакологическая нейропротекция» (Санкт-Петербург, 2015), 6-й международной конференции «Стресс и поведение» (Кобэ, Япония, 2015), IX Всероссийской конференции «Нейроэндокринология-2015», посвященной 90-летию А.Л. Поленова (Санкт-Петербург, 2015), V съезде физиологов СНГ, V съезде биохимиков России (Сочи-Дагомыс, 2016), международной конференции «Фитофарм-2016» (Вена), Австрия, 2016), VI Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2016), 9-й международной конференции «Стероиды и нервная система» (Турин, Италия, 2017), Всероссийской научно-практической конференции «Школа В.М. Бехтерева: от истоков до современности», посвященной 160-летию В.М. Бехтерева и 110-летию Санкт-Петербургского НИПНИ им. В.М. Бехтерева (Санкт-Петербург, 2017), Российской научной конференции «Фармакология регуляторных нейропептидов», посвященной 125-летию академика С.В. Аничкова (Санкт-Петербург, 2017), 12-м международном симпозиуме по химии природных соединений (Ташкент, Узбекистан, 2017), 5-м международном совещании Европейской нейроэндокринологической ассоциации (Санкт-Петербург, 2017), на научных заседаниях отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова (20152020) ФГБНУ «ИЭМ», вошли в грантовые разработки РФФИ (проект 16-04-

00954а), и государственный контракт № 14.N08.11.0007 «Доклинические исследования инновационного лекарственного средства на основе пептидного антагониста к рецептору орексинов для подавления алкогольной зависимости» в рамках НИОКР ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

Работа рассмотрена и одобрена локальным комитетом по этике ФГБНУ «ИЭМ». Апробация диссертации прошла на заседании отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «ИЭМ».

Внедрение результатов исследования.

Материалы исследования используются в учебном процессе кафедры фармакологии, патологической физиологии, практике кафедры психиатрии (курс наркологии) ВмедА им. С.М. Кирова, научной работе отдела нейрофармакоологии им. С.В. Аничкова ФГБНУ «ИЭМ». Подготовлена программа 1-2 фазы клинических испытаний в МАУЗ «Наркологический реабилитационный центр».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 40 научных работ, в их числе 14 статей в журналах, рекомендованных ВАК, и 26 тезисов и статей в сборниках научно-практических работ.

Личный вклад автора

Автор лично участвовал во всех этапах работы, начиная с дизайна работы, планировал эксперименты, их непосредственно выполнял, обрабатывал полученные результаты, проводил обсуждение результатов, осуществлял написание статей и тезисов, диссертации и автореферата.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана в соответствии с ГОСТом и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, описания результатов собственных исследований, включающей 3

главы (3-5) с обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 240 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 28 рисунками. Библиографический указатель включает 236 ссылок, в том числе 47 отечественных и 189 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Морозов Виталий Иванович

ВЫВОДЫ

1. Система гипокретиновых пептидов и их рецепторов структур параамигдалярного комплекса, в которую входят центральная часть амигдалы, постельное ядро терминальной полоски, скорлупа аккумбентного ядра, прямо не участвует в обеспечении эмоционального реагирования при исследовании феноменов самостимуляции головного мозга в эксперименте, но опосредует дофаминергические и глутаматные механизмы подкрепления. В подтверждение этого положения, гипокретин-1(А) при локальном и внутрижелудочковом введении достоверно не меняет основных показателей спонтанной реакции самостимуляции латерального гипоталамуса, так же, как и его комбинация с антагонистом OX-GPCR1 рецепторов орексамином^В, что указывает исключительно на модулирующий тип действия обоих агентов на самостимуляцию мозга.

2. Введение антагонистов рецепторов гипокретина-1(А) OX-GPCR1 в структуры параамигдалярного комплекса направленно блокирует механизмы центрального действия и активирующие эффекты на самостимуляцию мозга психостимуляторов ф-фенилизопропиламин), психоделических (дизоцилпин) и гипноседативных (промедол /тримеперидин/) средств с наркогенным потенциалом. Это дает основание потенциально рассматривать антагонисты гипокретина-1(А) как возможные перспективные средства профилактики и лечения аддиктивных расстройств психостимуляторного и опийного типа.

3. Наибольшей антагонистической активностью в отношении психоактивирующего действия Р-фенилизопропиламина, дизоцилпина и промедола (тримеперидина) на самостимуляцию мозга обладает антагонист рецепторов гипокретина-1(А) OX-GPCR1 орексамин-SB при локальном введении в постельное ядро терминальной полоски и центральную часть амигдалы. После введения в боковой желудочек и скорлупу аккумбентного ядра антагонистическая эффективность орексамина^В на подкрепляющие свойства аддиктивных средств выражена в меньшей степени.

4. На фоне блокады рецепторов гипокретина-1(А) OX-GPCR1 антагонистом орексамином^В, введенным в желудочки мозга или структуры параамигдалярного комплекса психоактивирующие свойства наркогенов на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса не только снижаются, но даже инвертируются в противоположный (депримирующий) тип реагирования. Антагонистические эффекты орексамина^В на подкрепляющие свойства самостимуляции латерального гипоталамуса проявляются следующей закономерностью (вещества расположены в порядке убывающей активности): дизоцилпин (антагонист NMDA-рецепторов) > Р-фенилизопропиламин (непрямой адреномиметик) > промедол /тримеперидин/ (агонист опиоидных рецепторов).

5. Антагонист рецепторов гипокретина-1(А) OX-GPCR1 орексамин-БВ, введенный внутриструктурно в структуры параамигдалярного комплекса или в желудочки мозга, потенцирует тормозящее действие антагониста D2 рецепторов дофамина эглонила /сульпирида/ (5 мг/кг, в/бр) на реакцию самостимуляции, при этом эглонил (сульпирид) в данной дозе не влияет на самостимуляцию мозга. Совместное введение обоих веществ трансформирует активирующее действие Р-фенилизопропиламина, дизоцилпина и промедола (тримеперидина) на реакцию самостимуляции в депримирующий тип реакции, что, по-видимому, связано с образованием димерных форм рецепторов.

6. Орексамин^В при интраназальном введении нарушает воспроизведение (экспрессию) условного предпочтения места этанола и возобновление рефлекса предпочтения места этанола после его угашения, растормаживает подавленную коммуникативную активность животных у хронически (6 мес) алкоголизированных крыс и умеренно снижает их исследовательскую активность, что доказывает антиалкогольную направленность действия орексамина^В и вовлечение гипокретина-1(А) в механизмы аддиктивного действия этанола. Аналогичное антиалкогольное действие орексамина-БВ отмечено у крыс, выращенных в условиях социальной изоляции от сородичей (при стрессе социальной изоляции).

7. У крыс, выращенных в условиях социальной изоляции, орексамин^В при интраназальном однократном введении проявляет анксиолитическое и

растормаживающее действие, снижает агрессивность и подавленное коммуникативное поведение, тогда как гипокретин-1(А), напротив, обладает анксиогенным эффектом у таких животных. При интраназальном курсовом (7 дней) введении орексамин-ББ проявляет типичное анксиолитическое действие у крыс в период формирования посттравматического стрессового расстройства после перенесенного витального стрессорного воздействия. Гипокретин-1(А) в данных условиях не обладает анксиогенным эффектом, но снижает коммуникативную активность.

8. Гипокретин-1(А) неравномерно распределён в различных эмоциогенных структурах мозга и имеет разный динамический профиль при хронической (6 мес) алкоголизации и ее отмене. При хронической алкоголизации максимальная концентрация гипокретина-1(А) определяется в гипоталамусе, при ранней отмене этанола (на 2-е сутки) концентрация пептида повышается в миндалевидном комплексе в сравнении с гиппокампом и гипоталамусом, а при поздней отмене (на 7-е сутки) - увеличивается в гипоталамусе. При психогенном стрессе и формировании посттравматического стрессорного расстройства (7 дней) у крыс максимальная концентрация гипокретина-1(А) регистрируется в миндалевидном комплексе в сравнении с гиппокампом и гипоталамусом, а в гиппокампе снижается, формируя своего рода инверсию.

9. Разработано и изучено новое оригинальное пептидное средство анторекс, обладающее антагонистической активностью в отношении гипокретина-1(А), позиционируемое как средство антиалкогольной и антинаркотической направленности. Анторекс представляет собой пептид, полученный рекомбинантным способом, обладающий способностью связываться с рецептором OX-GPCR1, молекулярной массой 6,7 кДа, предполагаемый для выпуска в форме 0,02% раствора для назального применения.

10. Анторекс проявляет антиалкогольную активность в разных экспериментальных моделях (хроническая алкогольная интоксикация крыс в течение 6 месяцев и ее отмена, условная реакция предпочтения места этанола, свободный выбор между растворами этанола и воды, самостимуляция латерального гипоталамуса) при интраназальном введении, при этом малотоксичен по показателям острой, хронической и специфической токсичности, определяется в системном кровотоке с Т1/2 около 1 часа.

11. Антагонисты гипокретина-1(А) и его рецепторов OX-GPCR1 могут потенциально рассматриваться как возможные перспективные средства лечения и биологической профилактики аддиктивных расстройств (алкогольной аддикции, зависимости от психостимуляторов и опиатов).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании полученных данных рекомендуется более обстоятельное и широкое исследование антагонистов гипокретина-1(А) в качестве потенциальных антиаддиктивных средств.

Выявленный феномен усиления тормозящего действия (потенцирования) антагонистов рецепторов гипокретина-1(А) OX-GPCR1 (орексамин^В, анторекс) и антагонистов D2 рецепторов дофамина эглонила (сульпирида) в отношении подкрепляющих свойств наркогенов (Р-фенилизопропиламин, дизоцилпин, промедол /тримеперидин/) рекомендуется использовать для разработки высокоэффективных комбинаций препаратов антиалкогольной и антинаркотической (при зависимости от психостимуляторов и опиатов) направленности.

Рекомендуется дополнительное изучение механизмов взаимодействия гипокретинового OX-GPCR1 рецептора и дофаминового D2 рецептора на мембранах нейронов головного мозга в связи с открытием механизма потенцирования их эффектов. Возможным молекулярным механизмом такого взаимодействия следует рассматривать формирование димерной (гетеромерной) структуры обоих рецепторов.

Необходимо учитывать гипокретиновые механизмы формирования алкогольной зависимости. Блокада OX-GPCR1 рецепторов гипокретина-1(А) (в нашей работе с помощью орексамина^В) существенно меняет психофармакологические свойства этанола с подкрепляющих на неподкрепляющие, что препятствует выработке условных реакций (рефлексов), связанных с приемом этанола. Это создает предпосылки использования антагонистов OX-GPCR1 рецепторов гипокретина-1(А) в качестве противоалкогольных средств.

Доказанный в работе сходный анксиолитический тип действия антагонистов ОХ-ОРСМ рецепторов гипокретина-1(А) при моделировании хронической алкоголизации, социальной изоляции и посттравматического стрессорного расстройства указывает на участие гипокретина-1(А) и его рецепторов в универсальных механизмах регуляции эмоционально-мотивационного поведения, в том числе и активированного наркогенными веществами.

Антагонисты OX-GPCR1 рецепторов гипокретина-1(А) могут потенциально рассматриваться как корректоры эмоционального поведения, мотивационных девиаций и нарушений когнитивной сферы.

Использование интраназального введения агонистов и антагонистов ОХ-ОРСМ рецепторов гипокретина-1(А) в клинике в перспективе позволит применять малые дозы веществ и этим снижать их возможные побочные эффекты. Это доказывается, в том числе и интраназальным способом введения нового антиалкогольного средства анторекса.

Рекомендуются клинические испытания анторекса, нового средства антиалкогольного и антинаркотического действия по направлению «комплексное лечение алкогольной зависимости».

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Морозов Виталий Иванович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айрапетов, М.И. Отмена хронической алкоголизации приводит к увеличению количества мРНК CRF2 в вентральной тегментальной области мозга крыс / М.И. Айрапетов, С.О. Ереско, Э.А. Сексте и др. // Биомедицинская химия. - 2019. - Т.65, №5. - С.385-387.

2. Букинич, А.А. Головной мозг человека работает в системе двоичного кода (гипотеза) / A.A. Букунич, П.Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2013. - Т.11, №2. - С.52-56.

3. Вартанян, Г.А. Эмоции и поведение / Г.А. Вартанян, Е.С. Петров. - Л.: Наука, 1989. - 150 с.

4. Виноградов, П.М. Гормоны оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники при экспериментальной алкоголизации и воздействии антагонистов орексина А / П.М. Виноградов, И.Ю. Тиссен, П.П. Хохлов и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2015. - Т.13, Спецвыпуск. - С.24-26.

5. Виноградов, П.М. Система орексина и гормоны гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой оси при экспериментальной алкоголизации у крыс / П.М. Виноградов, И.Ю. Тиссен, П.П. Хохлов и др. // Достижения современной фармакологической науки. Сб. мат. Всерос. конф. мол. ученых, посв. 150-летию Н.П.Кравкова / Под ред. Е.Н.Якушевой. - Рязань: РИО РязГМУ, 2015. - С.59-63.

6. Виноградов, П.М. Содержание АКТГ и КРФ в сыворотке крови крыс после введения антагонистов орексина А при экспериментальной алкоголизации / П.М. Виноградов, И.Ю. Тиссен, П.П. Хохлов и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2015. - Т.13, №2. - С.14-19.

7. Воеводин, Е.Е. Кортиколибериновые механизмы подкрепления и их модуляция нейропептидами и наркогенами / Евгений Евгеньевич Воеводин: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб.: ВМедА, 2007. - 24 с.

8. Елисеева, А.П. Значение серотонинергической системы для формирования подкрепляющих механизмов мозга в онтогенезе у крыс / Анастасия Петровна Елисеева: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб.: ВМедА, 2005. - 24 с.

9. Звартау, Э.Э. Методология изучения наркотоксикомании / Э.Э. Звартау // Итоги науки и техники. Сер. Наркология. - М.: ВИНИТИ, - 1988. - Т.1. - С.1-166.

10. Лебедев, А.А. Участие орексина А в механизмах подкрепления в ядре ложа конечной полоски / А.А. Лебедев, Е.Г. Шумилов, А.А. Смирнов и др // Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга. Тез. докл. Всерос. конф. - СПб: Ин-т физиол. им. И.П.Павлова РАН, 2014. - С. 88.

11. Лебедев, А.А. Механизмы срыва, или возобновления потребления психоактивных средств / A.A. Лебедев, А.В. Любимов, П.Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2011. - Т.9, №4. - С.3-16.

12. Лебедев, А.А. Последствия введения кортиколиберина и белков теплового шока 70 кДа в раннем онтогенезе у крыс / А.А. Лебедев, А.В. Дробленков, А.В. Любимов, П.Д. Шабанов // Психофармакология и биологическая наркология. - 2008. - Т.8, №1-2. - С.2368-2369.

13. Лебедев, А.А. Психофармакологический профиль ноотропоподобных пептидов: сравнение с классическими ноотропами. /А.А. Лебедев, В.А. Корнилов, Н.В. Лавров и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. Тез. 3 -й междунар. конференции. - Минск, 2009. - С.130-133.

14. Лебедев, А.А. Разное функциональное участие рецепторов кортиколиберина гипоталамуса и миндалины в эмоциогенных эффектах психотропных средств при блокаде рецепторов астрессином / А.А. Лебедев, В.П. Павленко, И.М. Воейков и др. // Психофармакология и биологическая наркология. - 2006. - Т.6, № 1-2. - С.1204 - 1211.

15. Лебедев, А.А. Участие нейропептида орексина А в механизмах подкрепления, активируемых психостимуляторами / А.А. Лебедев, Е.Г. Шумилов, А.А. Смирнов и др. // Наркология. - 2015. - Т.2 - С.12-18.

16. Любимов, А.В. Участие структур расширенной миндалины в подкрепляющем действии наркогенов / Андрей Владимирович Любимов: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб.: ВМедА, - 2012. - 22 с.

17. Менделевич, В.Д. Наркозависимость и коморбидные расстройства поведения / В.Д. Менделевич. - М.: Медпресс-информ, - 2003. - 328 с.

18. Менделевич, В.Д. Наркомания и наркология в России в зеркале общественного мнения и профессионального анализа / В.Д. Менделевич. -Казань: Медицина, - 2006. - 262 с.

19. Мещеров, Ш.К. Значение формирования дофаминергических систем мозга в онтогенезе для реализации эффектов психостимуляторов / Шамиль Кадимович Мещеров: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб.: ВМедА, 2001. - 24 с.

20. Петров, Е.С. Изучение нейробиологических основ сложных безусловных рефлексов в физиологическом отделе им. И.П. Павлова. Итоги последних лет / Е.С. Петров // Физиологический журнал СССР им. И.М. Сеченова. - 1990. - Т.76, №12. - С.1669-1680.

21. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У.Хабриева. 2 изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - С.41-53.

22. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Под ред. А.Н. Миронова. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

23. Сапронов, Н.С. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система и мозг / Н.С. Сапронов. - СПб.: Элби-СПб, 2005. - 512 с.

24. Симонов, П.В. Эмоции, потребности, поведение. Избранные труды. Т.1. / П.В. Симонов. - М.: Наука, 2004. - 437 с.

25. Стрельцов, В.Ф. Значение гормональных механизмов в действии психостимуляторов на подкрепляющие системы мозга / Владимир Федорович Стрельцов: автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб.: ВМедА, 2003. - 23 с.

26. Стрельцов, В.Ф. Фармакология кортиколибериновых механизмов подкрепления и зависимости / Владимир Федорович Стрельцов: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - СПб.: ВМедА, 2009. - 46 с.

27. Тиссен, И.Ю. Динамика орексина А в мозге крыс при экспериментальной алкоголизации / И.Ю. Тиссен // Мат. IX всерос. конф. «Нейроэндокринология-2015», посв. 90-летию А.Л.Поленова (1925-2015). -СПб.: Петрополис, 2015. - С.138-139.

28. Тиссен, И.Ю. Орексиновая система мозга участвует в механизмах условного подкрепления / И.Ю. Тиссен, П.М. Виноградов, П.П. Хохлов и др. // Достижения современной фармакологической науки. Сб. мат. Всерос. конф. мол. ученых, посв. 150-летию Н.П.Кравкова / Под ред. Е.Н.Якушевой. - Рязань: РИО РязГМУ, 2015. - С.285-288.

29. Тиссен, И.Ю. Особенности действия орексина головного мозга в организации эмоционального и исследовательского поведения у крыс/ И.Ю. Тиссен, П.М. Виноградов, П.П. Хохлов и др. // Достижения современной фармакологической науки. Сб. мат. Всерос. конф. мол. ученых, посв. 150-летию Н.П.Кравкова / Под ред. Е.Н.Якушевой. - Рязань: РИО РязГМУ, 2015. - С.289-293.

30. Тиссен, И.Ю. Роль орексиновой системы в механизмах условного предпочтения / И.Ю. Тиссен, П.М. Виноградов, П.П. Хохлов и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2015. - Т.13, Спецвыпуск. - С.166-167.

31. Тиссен, И.Ю. Участие орексина в организации эмоционального и исследовательского поведения / И.Ю. Тиссен, П.М. Виноградов, П.П. Хохлов и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2015. -Т.13, Спецвыпуск. - С.168-169.

32. Тиссен, И.Ю. Фармакология антагонистов орексина в экспериментальных моделях аддикции и стресса / Илья Юрьевич Тиссен: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология. - СПб.: ИЭМ, 2016. - 24 с.

33. Цикунов, С.Г. Влияние «чистой» психогенной травмы на структуру эмоционального поведения крыс / С.Г. Цикунов, Т.М. Макарова, А.Г. Кусов и др. // Актуальные проблемы фундаментальных исследований в области биологии и медицины. - СПб.: Наука, 2000. - С.184-185.

34. Цикунов, С.Г. Изменение липидного спектра сыворотки крови и печени крыс, вызванное тяжелой психогенной травмой / С.Г. Цикунов, Н.Н. Клюева, А.Г. Кусов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - СПб. - 2006. - Т.141, №5. - С.575-378.

35. Шабанов, П.Д. Тормозящие эффекты антагонистов орексина на подкрепляющие свойства Р-фенилизопропиламина при самостимуляции мозга и выработке условного предпочтения места у крыс / П.Д. Шабанов, С.В. Азаренко,

B.И. Морозов, А.А. Лебедев // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2019. - Т.17, №4. - С.56-64. - ёо1: 10.7816/КСБ17456-64

36. Шабанов, П.Д. Активирующие эффекты фенциклидина на самостимуляцию мозга блокируются антагонистами ОХЖ рецепторов орексина при введении в структуры расширенной миндалины // П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, В.И. Морозов, С.В. Азаренко // Наркология. - 2017. - №2(182). -

C.14-23.

37. Шабанов, П.Д. Возможное взаимодействие рецепторов орексина и опиоидов в структурах расширенной миндалины при оценке подкрепляющих эффектов спонтанной и активированной самостимуляции латерального гипоталамуса / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, В.И. Морозов, С.В. Азаренко // Вопр. наркологии. - 2017. - №2-3. - С.155-168.

38. Шабанов, П.Д. Нейрохимические механизмы прилежащего ядра, реализующие подкрепляющие эффекты самостимуляции латерального гипоталамуса / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев // Медицинский академический журнал - 2012. - Т.12. №2. - С.68-76.

39. Шабанов, П.Д. Нейрохимические механизмы прилежащего ядра, реализующие подкрепляющие эффекты самостимуляции латерального

гипоталамуса / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев // Медицинский академический журнал. - 2012. - Т.12, №2. - С.68-76.

40. Шабанов, П.Д. Оценка анксиолитических и антидепрессантных эффектов полипренолов после витального психогенного стресса у крыс. /П.Д. Шабанов, В.С. Султанов, В.А. Лебедев и др. // Инновации в современной фармакологии. Матер. IV съезда фармакологов России. // Казань; М.: Фолиум, 2012. - С.198-199.

41. Шабанов, П.Д. Подкрепляющие системы мозга: локализация, нейрохимическая организация, участие в формировании зависимости от психостимуляторов / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев // Психофармакология и биологическая наркология. - 2001. - Т.1, № 1. - С.2-5.

42. Шабанов, П.Д. Структурно-функциональная организация системы расширенной миндалины и ее роль в подкреплении / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2007. - Т.5, №1. - С.2-16.

43. Шабанов, П.Д. Угнетение самостимуляции латерального гипоталамуса опиатами и опиоидами, вводимыми в центральное ядро миндалины / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2011. - Т.93, №2. - С.27-35.

44. Шабанов, П.Д. Участие ГАМК- и дофаминергических механизмов ядра ложа конечной полоски в подкрепляющих эффектах психотропных средств, реализуемых через латеральный гипоталамус / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2011. - Т.97, №8. -С.804-813.

45. Шабанов, П.Д. Участие прилежащего ядра в механизмах условного подкрепления у крыс / П.Д. Шабанов, А.А. Лебедев, М.В. Шевелева, Е.Г. Шумилов и др. // Наркология. - 2014. - №7 (151). - С.52-59.

46. Шумилов, Е.Г. Действие антагониста рецепторов орексина А SB-408124 в ядре ложа конечной полоски на вызванную фенамином активацию самостимуляции у крыс / Е.Г. Шумилов, А.А. Лебедев, Е.Р. Бычков и др. // Обзор

психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. - 2014. - Прил. -С.202-203.

47. Шумилов, Е.Г. Участие орексинов структур расширенной миндалины в подкрепляющем действии наркогенов / Евгений Григорьевич Шумилов: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология; 03.03.01 - физиология. - СПб.: ВМедА, 2015. - 24 с.

48. Abrahamson, E.E. The suprachiasmatic nucleus projects to posterior hypothalamic arousal system / E.E. Abrahamson, R.K. Leak, R.Y. Moore // Neuroreport. - 2001. - Vol.12. - P.435-440.

49. Airapetov M.I., Sekste E.A., Eresko S.O., Bychkov E.R., Lebedev A.A., Shabanov P.D. Chronic alcoholism influences the mRNA level of the orexin receptor type 1 (OXR1) in emotiogenic structures of the rat brain / M.I. Airapetov, E.A. Sekste, S.O. Eresko et al. // Biochemistry (Moscow). Suppl. Series B: Biomed. Chem. - 2019. -Vol.13, N1. - P.93-96.

50. Akanmu, M.A. Selective stimulation of orexin receptor type 2 promotes wakefulness in freely behaving rats / A.M. Akanmu, K. Honda // Brain Res. - 2005. -Vol.1048. - P.138-145.

51. Akiyama, M. Reduced food anticipatory activity in genetically orexin/hypocretin neuron-ablated mice / M. Akiyama, T. Yuasa, N. Hayasaka et al. // Eur. J. Neurosci. - 2004. - Vol.20. - P.3054-3062.

52. Alheid, G.F. Theories of basal forebrain organization and the "emotional motor system" / G.F. Alheid, L. Heimar // Prog. Brain Res. - 1996. - Vol.107. - P.461-484.

53. Alvarez, C.E. Hypocretin is an early member of the incretin gene family. /C. E. Alvarez, J.G. Sutcliffe // Neurosci. Lett. - 2002. - Vol.324. - P.169-172.

54. Arendt, D.H. Anxiolytic function of the orexin 2/hypocretin A receptor in the basolateral amygdala / D.H. Arendt, J. Hassell, H. Li et al. // Psychoneuroendocrinology. - 2014. - Vol.40. - P. 17-26. - doi: 10.1016/j.psyneuen.2013.10.010.

55. Aston-Jones, G. Lateral hypothalamic orexin/hypocretin neurons: A role in reward-seeking and addiction / G. Aston-Jones, R.J. Smith, G.C. Sartor et al. // Brain Res. - 2010. - Vol.1314. - P.74-90.

56. Azizi, H. Antagonism of orexin type 1 receptors in the locus coeruleus attenuates signs of naloxone-precipitaled morphine withdrawal in rat / H. Azizi, K. Rohampour, S. Semnanian et al. // Neuroscience. - 2010. - Vol.482. - P.255-259.

57. Badiani, A. Opiate versus psychostimulant addiction: The differences do matter / A. Badiani // Nat. Revs. Neurosci. - 2011. - Vol. 12. - P.685-700.

58. Baimel, C. Hypocretinmodulation of drug-induced synaptic plasticity / C. Baimel, S.L. Borgland // Progr. Brain Res. - 2012. - Vol.198. - P.123-131.

59. Bayerlein, K. Orexin A expression and promoter methylation patients with alcohol dependence comparing acute and protracted withdrawal / K. Bayerlein, T. Kraus, I. Leinonen et al. // Alcohol. - 2011. - Vol.45. - P.541-547.

60. Blouin, A.M. Human hypocretin and melanin-concentrating hormone levels are linked to emotion and social interaction / A.M. Blouin, I. Fried, C.L. Wilson, R.J. Staba et al. // Nat. Commun. - 2013. - Vol.4. -P.1547.

61. Bonnavion, P. Antagonistic interplay between hypocretin and leptin in the lateral hypothalamus regulates stress responses / P. Bonnavion, A.C. Jackson, M.E. Carter, L. de Lecea // Nat. Commun. - 2015. - Vol. 19. - P.6266.

62. Borgland, S.L. Orexin A in the VTA is critical for the induction of synaptic plasticity and behavioral sensitization to cocaine / S.L. Borgland, S.A. Taha, F. Sarti et al. // J. Neuron. - 2006. - Vol.49. - P.589-601.

63. Borgland, S.L. Orexin A/hypocretin selectively promotes motivation for positive reinforcers / S.L. Borgland, S.G. Chang, M.S. Bowers et al. // J. Neuroscience. - 2009. - Vol.29. - P.11215-11225.

64. Borgland, S.L. Convergent actions of orexin/hypocretin and CRF on dopamine neurons: Emerging players in addiction / S.L. Borgland, M.A. Ungless, A. Bonci // Brain Res. - 2010. - Vol.1314. - P.139-44.

65. Boutrel, B. Addiction and arousal: The hypocretin connection / B. Boutrel, L. De Lecea // Physiol. Behav. - 2008. - Vol.93. - P.947-951.

66. Boutrel, B. Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior / B. Boutrel, P.G. Kenny, S.E. Specio et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol.102. - P.19168-19173.

67. Broberger, C. Hypocretin/orexin- and melanin-concentrating hormone-expressing cells from distinct populations in the rodent lateral hypothalamus: relationship to the neuropeptide Y and agouti gene-related protein systems / C. Broberger, L. De Lecea, J.G. Sutcliffe et al. // J. Comp. Neurol. - 1998. - Vol.402. -P.460-474.

68. Brodnik, Z.D. Hypocretin receptor 1 involvement in cocaine-associated behavior: Therapeutic potential and novel mechanistic insights / Z.D. Brodnik, I.P. Alonso, W. Xu et al. // Brain Res. - 2020. - Vol.1731. - P. 145894.

69. Burdakov, D. Lateral hypothalamus as a sensor-regulator in respiratory and metabolic control / D. Burdakov, M.M. Karnani, A. Gonzalez // Physiol. Behav. - 2013. - Vol. 121. - P.117-124.

70. Canella, N. Persistent increase of alcohol-seeking evoked by neuropeptide S: An effect mediated by the hypothalamic hypocretin system / N. Canella // Neoropsychopharmacology. - 2009. - Vol.34. - P.2125-2134.

71. Casado, V. G-protein-coupled receptor heteromers: function and ligand pharmacology / V. Casado, R. Franco, A. Cortes et al. // Brit. J. Pharmacol. - 2008. -Vol.153. - P.90-98.

72. Casadó, V. Old and new ways to calculate the affinity of agonists and antagonists interacting with G-protein-coupled monomeric and dimeric receptors: the receptor-dimer cooperativity index / V. Casadó, A. Cortés, F. Ciruela et al. // Pharmacol. Ther. 2007. V. 116. №. 3. P. 343-54;

73. Cason, A.M. Role of orexin (hypocretin) in reward-seeking and addiction: Implication for obesity / T.C. Chou, R.J. Smith, P. Tashili-Fahadan et al. // Physiol. Behav. - 2010. - Vol.100. - P.419-428.

74. Chen, Y.W. Differential role of D1 and D2 receptors in the perifornical lateral hypothalamus in controlling ethanol drinking and food intake: possible interaction with local orexin neurons / Y.W. Chen, I. Morganstern, J.R. Barson et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2014. - Vol.38, N3. - P.777-86.

75. Chen, X. Orexins (hypocretins) contribute to fear and avoidance in rats exposed to a single episode of footshocks / X. Chen, H. Wang, Z. Lin et al. // Brain Struct. Funct. - 2014. - Vol. 219. - P.2103-2118.

76. Chester, J.A. Baclofen alters etanol-stimulated activity but not conditioned place preferens or taste aversion in mice / A.J. Chester, C.L. Cunningham // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1999. - Vol.63. - P.325-331.

77. Chou, T.C. Orexin (hypocretin) neurons contain dinorphin / T.C. Chou, C.E. Lee, J. Lu et al. // J. Neurosci. - 2001. - Vol.21. - RC.168. - P.1-6.

78. Cole, S. Orexin/Hypocretin-1 Receptor Antagonism Selectively Reduces Cue-Induced Feeding in Sated Rats and Recruits Medial Prefrontal Cortex and Thalamus / S. Cole, H.S. Mayer, G.D. Petrovich // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5. - P.16143.

79. Conrad, K.L. Yohimbine depresses excitatory transmission in BNST and impairs extinction of cocaine place preference through orexin-dependent, norepinephrine-independent processes / K.L. Conrad, A.R. Davis, Y. Silberman et al. // Neuropsychopharmacology. - 2012. - Vol.37, N10. - P.2253-2266.

80. Crocker, A. Concomitant loos of dynorphia, NARI, and orexin in narcolepsy. /A. Crocker, R.A. Espana, M. Papadopoulou et al. // J. Neurology. - 2005. - Vol.65. -P.1184-1188.

81. Date, Y. Orexins, orexigenic hypothalamic peptides, interact with autonomic, neuroendocrine and neuroregulatory systems / Y. Date, Y. Ueta, H. Yamashita et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol.96. - P.748-753.

82. Dayas, C.V. Stimuli linked to ethanol availability activate hypothalamic CART and orexin neurons in a reinstatement model of relapse / C.V. Dayas, T.M. McGranahan, R. Martin-Fardor et al. // Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol.63. - P.152-157.

83. De Lecea, L. Hypocretins and the neurobiology of sleep-wake mechanisms / L. De Lecea // Prog. Brain Res. - 2012. - Vol.196. - P.234-248.

84. Dhaher, R. The orexin 1 receptor antagonist SB-334867 reduces alcohol relapse drinking, but not alcohol seeking, in alcohol-preferring rats / R. Dhaher, S.R. Hauser, B. Getachew et al. // J. Addiction Med. - 2010. - Vol.4. - P.153-159.

85. Di Sebastiano, A.R. Orexin mediates initiation of sexual behavior in sexually naive male rats, but is not critical for sexual performance / A.R. Di Sebastiano, S. Yong-Yow, L. Wagner // Horm. Behav. - 2010. - Vol.58. - P.397-404.

86. Dimitrova, A. Reward-Seeking Behavior in Human Narcolepsy / A. Dimitrova, R. Fronczek, J. Van der Ploeg et al. // J Clin Sleep Med. - 2011 - Vol.7 -P.293-300

87. Edwards, C.M. The effect of the orexins on food intake in comparison with neuropeptide Y, melanin concentrating hormone and galanin / C.M. Edwards, S. Abusnana, S. Sunter et al. // J. Endocrinol. - 1999. - Vol.160. - P.7-12

88. Ehrstrom, M. Inhibitory effect of exogenous orexin A on gastric emptying, plasma leptin, and the distribution of orexin and orexin receptors in the gut and pancreas in man / M. Ehrstrom, T. Gustafsson, A. Finn et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2005. - Vol.90, N4. - P.2370-2377.

89. Elias, C.F. Chemically defined projections linking the mediobasal hypothalamus and the lateral hypothalamus area / C.F. Elias, C.D Saper, E. Maratos-Flier et al. // J. Comp. Neurol. - 1998. - Vol.402. - P.442-459.

90. Ellis, J. Orexin-1 receptor-cannabinoid CB1 receptor heterodimerization results in both ligand-dependent and -independent coordinated alterations of receptor localization and function / J. Ellis, J.D. Pediani, M. Canals et al. // J Biol Chem. - 2006. - Vol.281. - P.38812-38824.

91. Espana, R.A. Hypocretin 1/orexin A in the ventral tegmental area enhances dopamine responses to cocaine and promotes cocaine self-administration / A.R. Espana, J.R. Melchior, D.C. Roberts et al. // Psychopharmacology. - 2011. - Vol.214. - P.415-426.

92. Espana, R.A. The hypocretin-orexin system regulates cocaine self-administration via actions on the mesolimbic dopamine system. /R.A. Espana, E.B. Oleson, J.L. Locke et al. // Eur. J. Neurosci. - 2010. - Vol.31. - P.336-348.

93. Estabrooke, I.V. Fos expression in orexin neurons varies with behavioral state / I.V. Estabrooke, M.T. McCarthy, E. Ko et al. // J. Neurosci. - 2001. - Vol.21. -P.1656-1662.

94. Fadel, J. Anatomical substrates of orexin-dopamine interaction: Lateral hypothalamic projections to the ventral tegmental area / J. Fadel, A.Y. Deutch // J. Neurosci. - 2002. - Vol.111. - P.379-387.

95. Fatahi, Z. Functional interaction between the orexin-1 and CB1 receptors within the nucleus accumbens in the conditioned place preference induced by the lateral hypothalamus stimulation / Z. Fatahi, N. Assar, D. Mahmoudi et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2015. - Vol.132 - P.42-48.

96. Fenzl, T. Circadian rhythms of basal orexin levels in the hypothalamus are not influenced by an impaired corticotropin-releasing hormone receptor type 1 system / T. Fenzl, C. Flachskamm, M. Rossbauer et al. // Behav. Brain Res. - 2009. - Vol.203, N1. - P.143-145.

97. Fenzl, T. Wake-promoting effects of orexin: Its independent actions against the background of an impaired corticotropine-releasing hormone receptor system / T. Fenzl, C.P. Romanowski, C. Flachskamm et al. // Behav. Brain Res. - 2011. -Vol.222, N1. - P.43-50.

98. Flores, A. Orexins and fear: implications for the treatment of anxiety disorders / A. Flores, R. Saravia, R. Maldonado, F. Berrendero // Trends Neurosci. -2015. - Vol.38 - P.550-559.

99. Georgescu, D. Involvement of the lateral hypothalamic peptide orexin in morphine dependence and withdrawal / D. Georgescu, V. Zachariou, M. Barrot et al. // J. Neurosci. - 2003. - Vol.23. - P.3106-3111.

100. Godden, K.E. Early expression of hypocretin/orexin in the chick embryo brain / K.E. Godden, J.P. Landry, N. Slepneva et al. // PLoS One. - 2014. - Vol.9 -P.106977

101. Gotter, A.L. Orexin receptors as therapeutic drug targets / A.L. Gotter, A.J. Roecker, R. Hargreaves et al. // Progr. Brain Res. - 2012. - Vol.198. - P.48-56.

102. Grivel, J. The wake-promoting hypocretin/orexin neurons change their response to horadrenaline after sleep deprivation / J. Grivel, V. Cvetkovic, L. Bayer et al. // J. Neurosci. - 2005. - Vol.25. - P.4127-4130.

103. Hakansson, M. Leptin receptor- and STAT-immunoreactivities in hypocretin/orexin neurons of the lateral hypothalamus / M. Hakansson, L. De Lecea, J.G. Sutcliffe et al. // J. Neuroendocrinol. - 1999. - Vol.11. - P.653-663.

104. Hamlin, A.S. The neural correlates and role of D1 dopamine receptors in renewal of extinguished alcohol-seeking / A.S. Hamlin, J. Newby, G.P. McNally // Neuroscience. - 2007. - Vol.146. - P.525-536.

105. Hara, J.C. Genetic ablation of orexin neurons in mice results in narcolepsy, hypophagia, and obesity / J. Hara, C.T. Beuckmann, T. Nambu et al. // Neuron. - 2001. - Vol.30. - P.345-354.

106. Harris, G.C. A role for lateral hypothalamic orexin neurons in reward seeking / G.C. Harris, M. Wimmer, G. Aston-Jones // Nature. - 2005. - Vol.437. -P.556-559.

107. Harris, G.C. Arousal and reward: A dichotomy in orexin function / G.C. Harris, G. Aston-Jones // Trends Neurosci. - 2006. - Vol.29. - P.571-577.

108. Harris, G.C. Lateral hypothalamic orexin neurons are critically involved in learning to associate an environment with morphine reward / G.C. Harris, M. Wimmer, J.F. Randal-Thompson et al. // Behav. Brain Res. - 2007. - Vol.183. - P.43-51.

109. Haynes, A.C. A selective orexin-1 receptor antagonist reduces food consumption in male and female rats / A.C. Haynes, B. Jackson, H. Chapman et al. // Regul. Peptides. - 2000. - Vol.96. - P.45-51.

110. Haynes, A.C. Anorectic, thermogenic and anti-obesity activity of a selective orexin-1 receptor antagonist in ob/ob mice. /A.C. Haynes, H. Chapman, C Taylor et al. // Regul. Peptides. - 2002. - Vol.104. - P.153-159.

111. Hollander, J.A. Insular hypocretin transmission regulates nicotine reward / A.J. Hollander, Q. Lu, M.D. Cameron et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. -Vol.105. - P.19480-19485.

112. Hsu, T.M. Hippocampus ghrelin signaling mediates appetite through lateral hypothalamic orexin pathways /T.M. Hsu, J.D. Hahn, V.R. Konanur et al. // Elife. - 2015 - Vol.15. - P.11190.

113. Hutcheson, D.M. Orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces the acquisition and expression of cocaine-conditioned reinforcement and the expression of amphetamine-conditioned reward / D.M. Hutcheson, D. Quarta, B. Halbout et al. // Behav. Pharmacol. - 2011. - Vol.22 - P.173-181.

114. Jupp, B. The orexin 1 receptor antagonist SB-334867 dissociates the motivational properties of alcohol and sucrose in rats / B. Jupp, B. Krivdic, E. Krstew et al. // Brain Res. - 2011. - Vol.1391. - P.54-59.

115. Jöhren, O. Preproorexin and orexin receptor mRNAs are differentially expressed in peripheral tissues of male and female rats / O. Jöhren, S.J. Neidert, M. Kummer et al. // Endocrinology. - 2001. - Vol.142. - P.3324-3331.

116. Kadotani, H. Genetic studies in the sleep disorder narcolepsy. /H. Kadotani, J. Faraco, E. Mignot // Genome Res. - 1998. - Vol.8. - P.427-434.

117. Kane, J.K. Hypothalamic orexin-A binding sites are downregulated by chronic nicotine treatment in the rat / J.K. Kane, S.L. Parker, M.D. Li // Neurosci. Letts.

- 2001. - Vol.298. - P.1-4.

118. Kane, J.K. Nicotine up-regulates expression of orexin and its receptors in rat brain / J.K. Kane, S.G. Matta, S.L. Parker et al. // Endocrinology. - 2000. - Vol. 141. - P.3623-3629.

119. Karteris, E. Food deprivation differentially modulates orexin receptor expression and signaling in rat hypothalamus and adrenal cortex. /E. Karteris, R.J. Machado, J. Chen et al. // Am. J. of Physiol., Endocrinol. and Metab. - 2005. - Vol.288.

- E1089-1100.

120. Kayaba, Y. Attenuated defense response and low basal blood pressure in orexin knockout mice / Y. Kayaba, A. Nakamura, Y. Kasuya et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2003 - Vol.285 - P.581-593.

121. Kim, J. Orexin-A and ghrelin depolarize the same pedunculopontine tegmental neurons in rats: an in vitro study / J. Kim, K. Nakajima, Y. Oomura et al. // Peptides. - 2009. - Vol.30, N7. - P.1328-1335.

122. Koob, G.F. Dynamics of neuronal circuits in addiction: reward, antireward and emotional memory / G.F. Koob // Pharmacopsychiatry. - 2009. -Vol.42, № 1. - P.32-41.

123. Kotani, A. Role of orexin receptors in the nucleus accumbens in dopamine-dependent turning behaviour of rats / A. Kotani, H. Ikeda, N. Koshikawa, A.R. Cools // Neuropharmacology. - 2008. - Vol.54, N3. - P.613-619.

124. Kotz, C.M. Orexin A mediation of time spent moving in rats: neural mechanisms / C.M. Kotz, C. Wang, J.A. Teske et al. // Neuroscience. - 2006. -Vol.142, N1. - P.29-36.

125. Kukkonen, J.P. Orexin/hypocretin receptor signalling cascades / J.P. Kukkonen, C.S. Leonard // Brit. J. Pharmacol. - 2014 - Vol.171 - P.314-331.

126. Lawrence, A.J. Regulation of alcohol-seeking by orexin (hypocretin) neurons / A.J. Lawrence // Brain Res. - 2010. - Vol.1314. - P. 124-129.

127. Lawrence, A.J. The orexin system regulates alcohol-seeking in rat / A.J. Lawrence, M.S. Cowen, H.J. Yang et al. // Brit. J. Pharmacology. - 2006. - Vol.148. -P.752-759.

128. Lebedev, A.A. Role of orexin peptide system in emotional overeating induced by brain reward stimulation in fed rats / A.A. Lebedev, Y.N. Bessolova, N.S. Efimov et al. // Res. Results in Pharmacol. - 2020. - Vol.6, N2. - P. 1-9.

129. Lebold, T.P. Selective orexin receptor antagonists / T.P. Lebold, P. Bonaventure, B.T. Shireman // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol.223. - P. 47614769.

130. LeSage, M.G. Nicotine self-administration in the rat: Effects of hypocretin antagonists and changes in hypocretin antagonists and changes in hypocretin mRNA / M.G. Le Sage, J.L. Perry, C.M. Cotz et al. // Psychopharmacology. - 2010. -Vol.209. - P.203-212.

131. Li, Y. Hypocretin/Orexin exites hypocretin neurons via a local glutamate neuron-A potential mechanism for orchestrating the hypothalamic arousal system / Y. Li, X.B. Gao, T. Sakurai et al. // Neuron. - 2002. - Vol.36. - P.1169-1181.

132. Li, Y. Orexin in the midline thaiamus are involved in the expression of conditioned place aversion to morphine withdrawal / Y. Li, H. Wang, K. Qi et al. // Physiol. Behav. - 2011. - Vol.102. - P.42-50.

133. Lin, L. The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin receptor 2 gene / L. Lin, J. Faraco, R. Li et al. // Cell. - 1999. - Vol.98. -P.365-376.

134. Liu, Z.W. Adenosine inhibits activity of hypocretin/orexin neurons by the Al receptor in the lateral hypothalamus: a possible sleep-promoting effect / Z.W. Liu, X.B. Gao // J. Neurophysiol. - 2007. - Vol.97. - P.837-848.

135. Liu, Z.W. Adenosine inhibits activity of hypocretin/orexin neurons by the Al receptor in the lateral hypothalamus: a possible sleep-promoting effect. /Z.W. Liu, X.B. Gao. // J. Neurophysiol. - 2007. - Vol.97. - P.837-848.

136. Lu, X.Y. Differential distribution and regulation of OX1 and OX2 orexin/hypocretin receptor messenger RNA in the brain upon fasting / X.Y. Lu, D. Bagnol, S. Burke et al. // Horm. Behav. - 2000. - Vol.37. - P.1529-1533.

137. Lupina, M. SB-334867 (an Orexin-1 Receptor Antagonist) Effects on Morphine-Induced Sensitization in Mice-a View on Receptor Mechanisms / M. Lupina, M. Tarnowski, I. Baranowska-Bosiacka et al. // Mol. Neurobiol. - 2018. - Vol.55, N11. - P.8473-8485.

138. Mahler, S.V. Multiple roles for orexin/hypocretin in addiction / S.V. Mahler, R.J. Smith, D.E. Moorman et al. // Progr. Brain Res. - 2012. - Vol.198. - P.76-121.

139. Marcus, J.N. Differential expression of orexin receptors 1 and 2 in the rat brain / J.N. Marcus, C.G. Aschkenasi, C.E. Lee et al. // J. Comp. Neurol. - 2001. -Vol.435. - P.6-25.

140. Matsuki, T. Selective loss of GABA (B) receptors in orexin-producing neurons results in disrupted sleep/wakefulness architecture / T. Matsuki, M. Nomiyama, H. Takahira et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol.106. - P.4459-4464.

141. McPherson, C.S. Quantification of phosphorylated cAMP-response element-binding protein expression throughout the brain of amphetamine-sensitized rats: Activation of hypothalamic orexin A-containing neurons. /C.S. McPherson, T. Featherby, E. Krstew et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2007. - Vol.323. - P.805-812.

142. Medrano, M. Orexin A/Hypocretin Modulates Leptin Receptor-Mediated Signaling by Allosteric Modulations Mediated by the Ghrelin GHS-R1A Receptor in Hypothalamic Neurons / M. Medrano, D. Aguinaga, I. Reyes-Resina et al. // Mol. Neurobiol. - 2018. - Vol.55, N6. - P.4718-4730.

143. Mieda, M. Orexin neurons function in an efferent pathway of a food-entrainable circadian oscillator in eliciting food-anticipatory activity and wakefulness / M. Mieda, S.C. Williams, C.M. Sinton et al. // J. Neurosci. - 2004. - Vol.24. - P10493-10501.

144. Mignot, E. Genetic and familial aspects of narcolepsy / E. Mignot // Neurology. - 1998. - Vol. 50. - P.16-22.

145. Mignot, E. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias / E. Mignot, G.J. Lammers, B. Riplay // Arch. Neurol. - 2002. - Vol.59. - P.1553-1562.

146. Moorman, D.E. Orexin/Hypocretin modulates response of ventral tegmental dopamine neurons to prefrontal activation: Diurnal influences / D.E. Moorman, G. Aston-Jones // J. Neurosici. - 2010. - Vol. 30. - P.15585-15599.

147. Morgan, H.J. Insights for developing pharmacological treatments for psychostimulant relapse targeting hypothalamic peptide systems / H.J. Morgan, W.Y. Jiann, A.G. Brett et al. // J. Addict. Res. Ther. - 2012. - Vol.4. - P.21-31.

148. Morganstern, I. Differential effects of acute and chronic ethanol exposure on orexin expression in the perifornical lateral hypothalamus / I. Morganstern, G.Q. Chang, J.R. Barson et al. // Alcoholism Clin. Exp. Res. - 2010. - Vol. 34. -P.886-896.

149. Mori, K. Electrophysiological effects of orexin-B and dopamine on rat nucleus accumbens shell neurons in vitro / K. Mori, J. Kim, K. Sasaki // Peptides. -2011. - Vol.32, N2. - P.246-252.

150. Mori, T. Monoaminergic neuronal changes in orexin deficient mice / T. Mori, S. Ito, T. Kuwaki et al. // Neuropharmacology. - 2010. - Vol.58, N4-5. -P.826-832.

151. Murphy, J.A. Stimulant doses of caffeine induce c-FOS activation in orexin/hypocretin-containing neurons in rat / J.A. Murphy, S. Deurveiher, K. Semba // Neuroscience. - 2003. - Vol.121. - P.269-275.

152. Nakamura, A. Vigilance stat-dependent attenuation of hypercapnic chemoreflex and exaggerated sleep apnea in orexin knockout mice / A. Nakamura, W. Zhang, M. Yanagisawa et al. // J. Appl. Physiol. - 2007. - Vol.102. - P.241-248.

153. Nambu, T. Distribution of orexin neurons in the adult rat brain / T. Nambu, T. Sakurai, K. Mizukami et al. // Brain Res. - 1999. - Vol.827. - P.243-260.

154. Naqvi, N.H. Damage to the insula disrupts addiction to cigarette smoking / N.H. Naqvi, D. Rudrauf, H. Damasio et al. // Science. - 2007. - Vol.315. -P.531-534.

155. Narita, M. Direct involvement of orexinergic system in the activation on the mesolimbie dopamine pathway and related behaviors induced by morphine / M. Narita, Y. Nagumo, S. Hashimoto et al. //J. Neurosci. - 2006. - Vol.26. - P.398-405.

156. Navarro, G. Differential effect of amphetamine over the corticotropin-releasing factor CRF2 receptor, the orexin OX1 receptor and the CRF2-OX1 heteroreceptor complex / G. Navarro, M. Medrano, D. Aguinaga et al. // Neuropharmacology. - 2019. - Vol.152. - P.102-111.

157. Navarro, G. Orexin-corticotropin-releasing factor receptor heteromers in the ventral tegmental area as targets for cocaine / G. Navarro, C. Quiroz, D. Moreno-Delgado et al. // J. Neurosci. - 2015. - Vol.35, N17. - P.6639-6653.

158. Ocskó, T. Effects of orexin-monoaminergic interactions on oxytocin secretion in rat neurohypophyseal cell cultures / T. Ocskó, M. Gálfi, M. Radács et al. // Regul. Pept. - 2012. - Vol.175, N1-3. - P.43-48.

159. Park, J.H. Orexin A regulates plasma insulin and leptin levels in a time-dependent manner following a glucose load in mice / J.H. Park, H.M. Shim, A.Y. Na et al. // Diabetologia. - 2015 - Vol. 58. - P.1542-1550.

160. Pasumarthi, R.K. Activation of orexin neurons by acute nicotine. /R.K. Pasumarthi, L.R. Reznikov, E. Fadel // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol.535. - P.172-176.

161. Pasumarthi, R.K. Activation of orexin neurons by acute nicotine / R.K. Pasumarthi, L.R. Reznikov, E. Fadel. // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol.535. - P.172-176.

162. Patyal, R. Local hypocretin-1 modulates terminal dopamine concentration in the nucleus accumbens shell / R. Patyal, E.Y. Woo, S.L. Borgland // Front. Behav. Neurosci. - 2012. - Vol.6. - P.82.

163. Perrey, D.A. Toward the development of bivalent ligand probes of cannabinoid cb1 and orexin OX1 receptor heterodimers / D.A. Perrey, B.P. Gilmour, B.F. Thomas, Y. Zhang // ACS. Med. Chem. Lett. - 2014. -Vol. 25. - P.634-638.

164. Peyron, C. A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains / C. Peyron, J. Faraco, W. Rogers et al. // Nat. Medicine. - 2000. - Vol.6. - P.991-997.

165. Peyron, C. Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems / C. Peyron, D.K. Tighe, A.N. Van den Pol et al. // J. Neurosci. -1998. - Vol.18. - P.9996-10015.

166. Plaza-Zabala, A. Hypocretin/orexin signaling in the hypothalamic paraventricular nucleus is essential for the expression of nicotine withdrawal. /A. Plaza-

Zabala, A. Flores, R. Maldonado et al. // Biol. Psychiatry. - 2011. - Vol.71. - P.214-233.

167. Plaza-Zabala, A. Hypocretins regulate the anxiogenic-like effects of nicotine and induce reinstatement of nicotine-seeking behavior / A. Plaza-Zabala, E. Martin-Garcia, L. De Lecea et al. // J. Neurosci. - 2010. - Vol.30. - P.2300-2310.

168. Porsolt, R.D. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments / R.D. Porsolt, G. Anton, N. Blavet // Eur. J. Pharmacol. -1978. - V.47. - P. 379-391.

169. Quarta, D. Rewarding, reinforcing and incentive salient events involve orexigenic hypothalamic neuropeptides regulating mesolimbic dopaminergic neurotransmission / D. Quarta, I. Smolders // Eur. J. Pharm. Sci. - 2014. - Vol.57. -P.2-10.

170. Quarta, D. The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow in the shell on the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization / D. Quarta, E. Valerio, D.M. Hutcheson et al. // Neurochem. Int. - 2010. - Vol.56. - P.11-15.

171. Reti, I.M. Selective expression of Narp, a secreted neuronal pentraxin, in orexin neurones / I.M. Reti, R. Reddy, P.F. Worley et al. // J. Neurochem. - 2002. -Vol.82. - P.1561-1565.

172. Richards, J.K. Inhibition of orexin-1/hypocretin-1 receptors inhibits yohimbine-induced reinstatement of ethanol and sucrose seeking in Long-Evans rats / J.K. Richards, J.A. Simms, P. Steensland et al. // Psychopharmacology. - 2008. -Vol.199. - P.109-117.

173. Richardson, K.A. Lateral hypothalamic orexin/hypocretin neurons that project to VTA are differentially activated with morphine preference // J. Neuroscience. - 2012. - Vol.32. - P.3809-3817.

174. Riday, T.T. Orexin-1 receptor antagonism does not reduce the rewarding potency of cocaine in Swiss-Webster mice / T.T. Riday, E.W. Fish, J.E. Robinson et al. // Brain Res. - 2011. - Vol.1431. - P.53-61.

175. Risinger, E.O. Haloperidol reduces ethanol-induced motor activity stimulation but not conditioned place preference / E.O. Risinger, C.D. Dickinson, C.L. Cunningham // Psychopharmacology. - 1992. - Vol.107. - P.453-456.

176. Risold, P.Y. Preprohypocretin (orexin) and prolactine-like immunoreactivity are coexpressed by neurons of the rat lateral hypothalamic area / P.Y. Risold, B. Griffond, T.S. Kilduff et al. // Neurosci. Lett. - 1999. - Vol.259. - P.153-156.

177. Roik, R.O. The value of extended amygdala structures in emotive effects of narcogenic with diverse chemical structure / R.O. Roik, A.A. Lebedev, P.D. Shabanov // Res. Results Pharmacol. - 2019. - Vol.5, N3. - P.11-19.

178. Rosin, D.L. Hypothalamic orexin (hypocretin) neurons express vesicular glutamate transporters VGLUT1 or VGLUT2 / D.L. Rosin, M.C. Weston, C.P. Sevigny et al. // J. Comp. Neurol. - 2003. - Vol.465. - P.593-603.

179. Sakurai, T. Orexin: a link between energy homeostasis and adaptive behavior / T. Sakurai // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2003. - Vol.6, N4. -P.353-360.

180. Sakurai, T. Roles of orexin/hypocretin in regulation of sleep/wakefulness and energy homeostasis / T. Sakurai // Sleep Med. Rev. - 2005. - Vol.9, N4. - P.231-241.

181. Sakurai, T. Input of orexin/hypocretin neurons revealed by a genetically encoded tracer in mice / T. Sakurai, A.R. Nagata, A. Yamanaka et al. // Neuron. - 2005. - Vol.46. - P.297-308.

182. Sakurai, T. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior / T. Sakurai, A. Amemiya, M. Ishii et al. // Cell. -1998. - Vol.92. - P.573-585.

183. Sakurai, T. Reverse pharmacology of orexin: from an orphan GPCR to integrative physiology / T. Sakurai // Regul. Pept. - 2005. - Vol. 126. - P.3-10.

184. Sartor, G.S. A septal-hypothalamic pathway drives orexin neurons which is necessary for conditioned cocaine preference / S.G. Sartor, G. Aston-Jones // J. Neurosci. - 2012. - Vol.32. - P.4623-4631.

185. Scammell, T.E. Narcolepsy / T.E. Scammell // N. Engl. J. Med. - 2015 -Vol.373 - P.2654-2662.

186. Schmitt, O. Orexinergic innervation of the extended amygdala and basal ganglia in the rat / O. Schmitt, K.G. Usunoff, N.E. Lazarov al. // Brain. Struct. Funct. -2012. - Vol.217 - P.233-256.

187. Schöne, C. Coreleased orexin and glutamate evoke nonredundant spike outputs and computations in histamine neurons / C. Schöne, J. Apergis-Schoute, T. Sakurai et al. // Cell. Rep. - 2014. - Vol.8 - P.697-704.

188. Shabanov, P.D. Involvement of GABA- and dopaminergic mechanisms of the bed nucleus of the stria terminalis in the reinforcing effects of psychotropic substances mediated via the lateral hypothalamus / P.D. Shabanov, A.A. Lebedev // Neurosci. Behav. Physiol. - 2013. - Vol.43, N4. - P.485-491.

189. Shabanov, P.D. Delayed behavioral and morphological subsequences of activation of the stress-antistress system in early ontogeny in rats / P.D. Shabanov, A.A. Lebedev, A.V. Droblenkov et al. // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2008. - Vol.11, Suppl.1. - P.208.

190. Sharf, R. Orexin mediates morphine place preference, but not morphine-induced hyperactivity or sensitization / R. Sharf, D.J. Guarnieri, J.R. Taylor et al. // Brain Res. - 2010. - Vol.1317 - P.24-32.

191. Sharf, R. Orexin mediates the expression of precipitated morphine withdrawal and concurrent activation of the nucleus accumbens shell. /R. Sharf, M. Sarhan, R. J. Dileone // Biol. Psychiatry. - 2008. - Vol.64. - P.175-183.

192. Sharf, R. Orexin signaling via the orexin 1 receptor mediates operant responding for food reinforcement / R. Sharf, M. Sarhan, C.E. Brayton et al. // Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol.67. - P.753-760.

193. Sharf, R. Orexin signaling via the orexin 1 receptor mediates operant responding for food reinforcement. /R. Sharf, M. Sarhan, C.E. Brayton et al. // Biological Psychiatry. - 2010. - Vol.67. - P.753-760.

194. Shibahara, M. Structure, tissue distribution and pharmacological characterization of Xenopus orexins / M. Shibahara, T. Sakurai, T. Nambu et al. // Peptides. - 1999. - Vol. 20. - P.1169-1176.

195. Shimizu, S. Orexin A enhances food intake in bullfrog larvae / S. Shimizu, T. Nakamachi, N. Konno, K. Matsuda // Peptides. - 2014. - Vol.59 - P.79-82.

196. Shneider, E.R. Orexigenic peptides and alcohol intake: Differential effects of orexin, galanin, and ghrelin / E.R. Shneider, P. Rada, R.D. Darby et al. // Alcoholism Clin. Exp. Res. - 2007. - Vol.31. - P.1858-1865.

197. Shoblock, J.R. Selective blockade of the orexin-2 receptor attenuates ethanol self-administration, place preference, and reinstatement / J.R. Shoblock, N. Welly, L. Aluisio et al. // Psychopharmacology. - 2011. - Vol.215. - P.191-203.

198. Smith, R.J. Orexin/hypocretin 1 receptor antagonist reduces heroin self-administration and cue-induced heroin seeking / R.J. Smith, G. Aston-Jones // Eur. J. Neuroscience. - 2012. - Vol.35. - P.798-804.

199. Smith, R.J. Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking / R.J. Smith, G. Aston-Jones, E.R. See // Eur. J. Neuroscience. - 2009. - Vol.30. - P.493-503.

200. Steiner, M.A. The dual orexin receptor antagonist almorexant, alone and in combination with morphine, cocaine and amphetamine, on conditioned place preference and locomotor sensitization in the rat / M.A. Steiner, H. Lecourt, F. Jenck // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2013. - Vol.16, N2. - P.417-432.

201. Steiner, M.A. The brain orexin system and almorexant in fear-conditioned startle reactions in the rat / M.A. Steiner, H. Lecourt, F. Jenck // Psychopharmacology (Berl). - 2012. - Vol.223. - P.465-475.

202. Suarez, A.N. Ghrelin and Orexin Interact to Increase Meal Size Through a Descending Hippocampus to Hindbrain Signaling Pathway / A.N. Suarez, C.M. Liu, A.M. Cortella et al. // Biol. Psychiatry. - 2019.

203. Sundvik, M. Interactions of the orexin/hypocretin neurones and the histaminergic system / M. Sundvik, P. Panula // Acta Physiol. (Oxf). - 2015. - Vol.213. - P.321-333.

204. Tang, J. The signaling profile of recombinant human orexin-2 receptor / J. Tang, J. Chen, M. Ramanjaneya et al. // Cell Signal. - 2008. - Vol. 20. - P.1651-1661.

205. Telegdy, G. The action of orexin A on passive avoidance learning. Involvement of transmitters / G. Telegdy, A. Adamik // Regul. Pept. - 2002. - Vol.104, N1-3. - P.105-110.

206. Thannickal, T.C. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy / T.C. Thannickal, R.Y. Moore, R. Nienhius et al. // Neuron. - 2000. - Vol. 27. - P.469-474.

207. Tissen, I. OX1R antagonist SB408124 action and extrahypothalamic CRF in rats after psychotraumatic exposure / I. Tissen, R. Kurbanov, P. Hohlov et al. // Georgian Med. News. - 2019. - Vol.5, N290. - P.127-131.

208. Tissen, I.Y. Dynamics of orexin and corticosterone concentrations in the rat blood serum after chronic alcoholization / I.Y. Tissen, P.M. Vinogradov, P.P. Khokhlov et al. // Steroids and nervous system. 8th Int. Meet. - Tourino, 2015. -P.179.

209. Tissen, I.Y. Orexin receptor type 1 (Ox1R) are involved in the formation and reinstatement of conditioned place preference / I.Y. Tissen, P.M. Vinogradov, P.P. Khokhlov et al. // Eur. Neuropsychopharmacology. - 2015. - Vol.25, Suppl.2. -P.S269-S270.

210. Triverdi, P. Distribution of orexin receptor mRNA in the rat brain / P. Triverdi, H. Yu, D.J. MacNeil et al. // FEBS Lett. - 1998. - Vol.438. - P.71-75.

211. Tsujino, N. Cholecystokinin activates orexin/hypocretin neurones through the cholecystokinin A receptor / N. Tsujino, A. Yamanaka, K. Ichiki et al. // J. Neurosci. - 2005. - Vol.25. - P.7459-7469.

212. Tsunematsu, T. Vasopressin increases locomotion through a Via receptor in orexin/hypocretin neurons: Implication for water homeostasis / T. Tsunimatsu, L.Y. Fu, A. Yamanaka et al. // J. Neurosci. - 2008. - Vol.28. - P.228-238.

213. Velley, L. The role of intrinsic neurons in lateral hypothalamic self-stimulation / L. Velley // Behav. Brain Res. - 1986. - Vol.22. - P.141-152.

214. Vittoz, N.M. Hypocretin/orexin selectively increases dopamine efflux within the prefrontal cortex: involvement of the ventral tegmental area / N.M. Vittoz, C.W. Berridge // Neuropsychopharmacology. - 2006. - Vol.31, N2. - P.384- 395.

215. Von der Goltz, C. Involvement of orexin in the regulation of stress, depression and reward in alcohol dependence / C. Von der Goltz, A. Koopman, C. Dinter et al. // Horm. Behav. - 2011. - Vol.60. - P.644-650.

216. Von der Goltz, C. Orexin and leptin are associated with nicotine craving: a link between smoking, appetite and reward / C. Von der Goltz, A. Koopman, C. Dinter et al. // Psychopharmacology. - 2010. - Vol.35. - P.570-577.

217. Voorhes, C.M. Involvement of the orexin/hypocretin system in ethanol conditioned place preference / C.M. Voorhes, C.L. Cunningham // Psychopharmacology. - 2011. - Vol.214. - P.805-818.

218. Wang, B. Reinstatement of cocaine seeking by hypocretin (orexin) in the ventral tegmental area: independence from the local corticotropin-releasing factor network / B. Wang, Z.B. You, R.A. Wise // Biol. Psychiatry. - 2009. - Vol.65, N10. -P.857-862.

219. Wang, C. Heterodimerization of mouse orexin type 2 receptor variants and the effects on signal transduction / C. Wang, Y. Pan, R. Zhang et al. // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. - Vol.1843 - P.652-63.

220. Wang, Z. Neural substrates of abstinence-induced cigarette craving in chronic smokers / Z. Wang, M. Faith, F. Paterson et al. // J. Neuroscience. - 2007. -Vol.27. - P.14035-14040.

221. Watson, S. The G-protein linked receptor / S. Watson, S. Arkinstall // Facts Book. - London: Acad. Press, 1994. - P. 96-110.

222. Watson, S. The G-protein linked receptor facts book / S. Watson, S. Arkinstall // Drug Dev. Res. - 1995. - Vol.34. - P.86-87.

223. Williams, R.H. Control of hypothalamic orexin neurons by acid and CO2 / R.H. Williams, L.T. Jensen, A. Verkhratsky et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. of the USA. - 2007. - Vol.104. - P.10685-10690.

224. Willie, J.T. Distinct narcolepsy syndromes in Orexin receptor-2 and Orexin null mice: molecular genetic dissection of Non-REM sleep regulatory processes / J.T. Willie, R.M. Chemelli, C.M. Sinton et al. // Neuron. - 2003. - Vol.38. - P.715-730.

225. Winrow, C.J. Orexin receptor antagonism prevents transcriptional and behavioral plasticity resulting from stimulant exposure / C.J. Winrow, K.Q. Tanis, R.D. Reiss et al. // Neuropharmacology. - 2010. - Vol.58. - P.185-194.

226. Winsky-Sommerer, R. Interaction between the corticotropin-releasing factor system and hypocretins (orexins): a novel circuit mediating stress response / R. Winsky-Sommerer, A. Yamanaka, S. Diano et al. // J. Neurosci. - 2004. - Vol.24, N50. - P.11439-11448.

227. Xie, X. GABA (B) receptor-mediated modulation of hypocretin/orexin neurons in mouse hypothalamus / X. Xie, T.L. Crowder, A. Yamanaka et al. // J. Physiol. - 2006. - Vol.574. - P.399-414.

228. Xue, Q. Ghrelin Through GHSR1a and OX1R Heterodimers Reveals a Gas-cAMP-cAMP Response Element Binding Protein Signaling Pathway in Vitro / Q. Xue, B. Bai, B. Ji et al. // Front. Mol. Neurosci. - 2018. - Vol.11. - P.245.

229. Yamanaka, A. Hypothalamic orexin neurons regulate arousal according to energy balance in mice / A. Yamanaka, C.T. Beuckman, J.T. Wille et al. // Neuron. -2003. - Vol.38. - P.701-713.

230. Yamanaka, A. Oxigen neurons are directly and indirectly regulated by catecholamines in a complex manner / A. Yamanaka, Y. Muraki, K. Ichiki et al. // J. Neurophysiol. - 2006. - Vol.96. - P.284-298.

231. Yamanaka, A. Regulation of orexin neurons by the monoaminergic and cholinergic system / A. Yamanaka, Y. Muraki, N.J. Tsujno et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol.303. - P.120-129.

232. Yoshida, K. Afferents to the orexin neurons of the rat brain / K. Yoshida, S. MeCormack, R.A. Espana et al. // J. Comp. Neurol. - 2006. - Vol.494. - P.845-861.

233. Zhang G.C. Long-lasting up-regulation of orexin receptor type 2 protein levels in the rat nucleus accumbens after chronic cocaine administration / C.G. Zhang, L.M. Liu, J.Q. Wang et al. // J. Neurochemistry. - 2007. - Vol.103. - P. 400-407.

234. Zhou, Y. Effect of cocaine place conditioning, chronic escalating-dose «binge» pattern cocaine administration and acute withdrawal on orexin/hypocretin and preprodynarphin gene expressions in lateral hypothalamus of Fischer and Sprague-Dawley rats / Y. Zhou, C.L. Cui, S.D. Schlusman et al. // Neuroscience. - 2008. -Vol.153. - P. 1225-1234.

235. Zhou, Y. Mu opioid receptor and orexin/hypocretin mRNA levels in the lateral hypothalamus and striatum are enhanced by morphine withdrawal / Y. Zhou, J. Bendor, L. Hofmann et al. // J. Endocrinology. - 2006. - Vol.191. - P.137-145.

236. Zhu, Y. Orexin receptor type-1 couples exclusively to pertussis toxin-insensitive G-proteins, while orexin receptor type-2 couples to both pertussis toxin-sensitive and -insensitive G-proteins / Y. Zhu, A. Yamanaka, T. Yada et al. // J. Pharmacol. Sci. - 2003. - Vol. 92. - P. 259-266.