Фармакотоксикология и клинико-биохимическое изучение тетранита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат биологических наук Трутаев, Игорь Викторович

• Трутаев, Игорь Викторович
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Трутаев, Игорь Викторович

1. ВВЕДЕНИЕ.

1.1. Актуальность темы.

1.2. Цель и задачи исследований.

1.3. Научная новизна.

1.4. Практическая значимость.

1.5. Апробация работы.

1.6. Публикации.

1.7. Основные положения, выносимые на защиту.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Перспектива создания комплексных препаратов.

2.2. Перспективы композиций препаратов на основе нитазола.

2.3. Общая характеристика нитазола и его производных.

2.3.1. Методы идентификации нитазола.

2.3.2. Определение нитазола.

2.4. Фармакотоксикологическая характеристика нитазола.

2.4.1. Антимикробная активность.

2.4.2. Токсикология.

2.5. Сочетанное применение нитазола.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакотоксикология и клинико-биохимическое изучение тетранита»

1.1. Актуальность темы. В комплексе мероприятий по борьбе с желудочно-кишечными болезнями бактериальной этиологии у молодняка сельскохозяйственных животных широкое применение нашли такие химиотерапевтические средства, как сульфаниламиды, антибиотики, нитрофураны и др. Однако длительное и бессистемное применение их в животноводстве привело к появлению резистентных штаммов микроорганизмов к ним. Такое положение с фармакологическими препаратами обязывает проводить изыскание препаратов, повышающих эффективность лечения животных и уменьшающих расход этих средств.

В создании новых фармакологических препаратов одним из фундаментальных направлений является создание композиций лекарственных средств. Это направление является основой ветеринарной фармакологии. На сегодняшний день более 25 % перечня Реестра лекарственных средств в России представлено композиционными препаратами (Г.В. Кирюткин с соавт., 1997; М.Д. Машковский, 1998; Т.Н. Ракова, 1999; C.B. Шабунин, 1999).

Однако при создании антимикробных композиционных препаратов, предназначенных для лечения патологий «открытых полостей» - желудочно-кишечный и респираторный тракты, мочеполовая система -гастроэнтероколитов, бронхопневмоний, метритов, маститов и др., важно учитывать, что они протекают с участием одновременно нескольких различных возбудителей (А.Г. Шахов, 1985, 1999; С.И. Джупина, 1999; О.В. Вавина с соавт., 1999; А.Ф. Иванов, 1999; А.Г. Шахов с соавт., 2001).

Поэтому необходимо при создании композиционных средств учитывать не только высокую, но и устойчивую эффективность их при бактериальных инфекциях, особенно молодняка сельскохозяйственных животных.

Известно, что широкий спектр антимикробной активности препаратов, как правило, достигается путем комбинирования нескольких лекарственных препаратов на базе одной группы химических веществ. При этом сочетание химических структур в композиции позволяет достичь их синергидного эффекта или получить препараты с новыми полезными свойствами. (K.M. Лакин, 1986; В.Ф. Ковалев с соавт., 1988; В.Д. Соколов, 1990, 1997; В .Г. Кузин с соавт., 1991; Т.Н. Соколова с соавт., 1993; М.Д. Машковский, 1998; В.П. Урбан, 1999; А.Г. Шахов 1999; C.B. Шабунин, 1999; П.А. Паршин, 1999; А.Г. Шахов с соавт., 2001; F.Veung et al., 1983; M.Addy et al., 1985, 1988 и ДР-)

В этом отношении большой практический и научный интерес представляет тетранит из группы препаратов, созданных на основе нитазола (2-ацетиламино-5-нитротиозола), антимикробная активность которого значительно усиливается при сочетании с сульфаниламидами и антибиотиками (K.M. Лакин, 1986; А.Я. Цыганенко с соавт., 1990; Т.Н. Соколова с соавт., 1993 и др.).

Известно, что сам нитазол, являясь производным 5-нитро-2-ацетиламинотиазола, широко применяется в медицине для лечения протозойных инфекций, алкоголизма. Радиосенсибилизирующее действие в отношении гипоксических клеток обуславливает его применение при радиотерапии раковых новообразований. Этот препарат находит применение при лечении инфекций, вызванных анаэробными и аэробными микроорганизмами. Хороший эффект нитазол дает при лечении пародонтита, язвенной болезни желудка, розовых угрей и некоторых других заболеваний (A.A. Заволокин, 1988; Т.В. Ушакова, 1992).

Тетранит представляет собой композицию нитазола с сульфаниламидом (сульгин) и антибиотиком (хлортетрациклина гидрохлорид) (C.B. Шабунин, 1999).

Однако до настоящего времени недостаточно изучены фармакотоксикология и клинико-биохимическая характеристика тетранита у поросят в норме и при гастроэнтеритах бактериальной этиологии.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Трутаев, Игорь Викторович

5. ВЫВОДЫ

1. Разработан колориметрический метод количественного определения нитазола в композиционных препаратах, основанный на спектрофотометрировании щелочного раствора нитазола при длине волны 450 нм.

2. Разработан новый композиционный антибактериальный препарат тетранит для лечения желудочно-кишечных болезней бактериальной этиологии у поросят, состоящий из нитазола, сульгина и хлортетрациклина гидрохлорида с соотношением компонентов 3:6:1. Препарат стабилен в течение 12 месяцев хранения.

3. Фракциональная ингибирующая концентрация (ФИК) нитазола в тетраните в опытах с сальмонеллой, кишечной палочкой и пастереллой составляет 0,014 - 0,06; сульгина - 0,03 - 0,12; хлортетрациклина гидрохлоридом 0,01 - 0,04; сумма фракциональных ингибирующих концентраций (ФИК-индекс) - 0,044 - ОД 9.

4. Тетранит обладает широким спектром антимикробной активности в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов основных возбудителей желудочно-кишечных болезней молодняка животных с высокой бактериостатической концентрацией в пределах 3,12-12,5 мкг/л, а его бактерицидная концентрация в 2-3 раза превышает бактериостатическую.

5. ЛД50 тетранита для белых мышей составляет 2410,25 мг/кг, для белых крыс - 2576,25 мг/кг. ЛДюо тетранита для этих животных составляет 3500 мг/кг и 4000 мг/кг соответственно.

6. Пероральное введение тетранита в дозе 1/20 и 1/10 ЛД5о, полученной при изучении острой токсичности в организм белых крыс в течение 60 дней повышает нагрузку на почки и печень животных при отсутствии клинических признаков интоксикации. Коэффициент кумуляции тетранита составляет - 6,2.

7. Тетранит не обладает эмбриотоксическим и тератогенным свойствами: не оказывает отрицательного влияния на продолжительность беременности и плодовитость крыс, не вызывает уродств, аномалий развития внутренних органов и скелета плодов.

8. Препарат не обладает кожно-раздражающим и кожно-резорбтивным свойствами. Накожные аппликации и пероральное применение тетранита в рекомендуемых дозах не вызывают сенсибилизацию организма и проявление аллергических реакций.

9. Препарат при длительном применении не оказывает отрицательного влияния на качество мяса и бульона, срок возможного использования продуктов убоя составляет - 7 дней после окончания применения препарата.

10. Длительное применение тетранита в течение 15 суток клинически здоровым поросятам в дозах 0,05 и 0,12 г/кг массы тела не оказывает отрицательного влияния на морфологические и иммунобиохимические показатели крови, применение препарата в дозе 0,25 г/кг увеличивало нагрузку на почки и печень животных.

11. Лечебная эффективность тетранита при сальмонеллезе поросят в дозе 30 мг/кг массы тела с кормом 2 раза в сутки с интервалом 10-12 часов в течение 5-6 дней составляет 91,8 %.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Ветеринарной практике рекомендуется новый отечественный композиционный препарат широкого антибактериального спектра действия -тетранит для использования в хозяйствах неблагополучных по желудочно-кишечным заболеваниям свиней бактериальной этиологии.

2. Применение препарат проводится в соответствии с Временным наставлением по применению тетранита в ветеринарии (№ 000039-оп), утвержденным в установленном порядке Департаментом ветеринарии МСХ РФ. И «Методическими указаниями по использованию нитазолсодержащих препаратов в ветеринарии» (Утверждены Департаментом ветеринарии МСХ и П РФ 23.06.97 г.).

2.6. Заключение

Анализ данных литературы показывает, что препараты на основе нитазола имеют неплохую перспективу в области желудочно-кишечных болезней, поскольку многие из них обладают высокой антимикробной активностью против широко распространенных бактерий кишечной группы.

Одним из таких препаратов на основе нитазола является тетранит, который до настоящего времени недостаточно изучен.

Следовательно, необходимо проведение всесторонних экспериментальных исследований по изучению специфической активности, острой, подострой и хронической токсичности, аллергенных свойств, кожно-резорбтивного действия, эмбриотоксического и тератогенного действия и других свойств тетранита для терапии и профилактики массовых желудочно-кишечных болезней бактериальной этиологии.

Исходя из вышеизложенного задачами настоящей работы являются:

- разработка методики селективных химических реакций, необходимых для идентификации и фотоэлектроколориметрического определения нитазола в тетраните;

- выявление оптимальных синергидных соотношений компонентов тетранита;

- изучение фармакотоксикологии тетранита (определение его антимикробной активности, токсичности, аллергенности, эмбриотоксичности, тератогенности, кожно-резорбтивного действия, качества продуктов убоя, изучение остаточных количеств ДВ после длительного применения);

- разработка наставления и методических указаний по применению тетранита в ветеринарии.

3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1. Материал и методика исследований

Работа выполнена в 1991-2001 годах в Краснодарском научно-исследовательском ветеринарном институте, научно-производственном предприятии «Агрофарм», Харьковской фармфабрике, лаборатории «Ирис» и свиноводческом комплексе «Слобожанский» Харьковской области.

Лабораторные опыты проведены на 128 белых мышах с массой тела 18-22 г, 204 белых крысах с массой тела 170-250 г, 10 морских свинках с массой тела 250-300 г и 37 кроликах массой тела 2,5-3,0 кг. Изучение оптимального соотношения компонентов в тетраните в опытах in vivo, общего действия тетранита на организм и лечебной эффективности препарата при сальмонеллезе поросят проведено в специализированном свиноводческом комплексе на 368 поросятах.

Оптимальные соотношения компонентов композиции нитазола с сульгином и хлортетрациклином гидрохлоридом, синергидность комбинаций in vitro изучали определением активности препарата с различным соотношением компонентов при титровании методом серийных разведений, вычислении и сравнении фракциональной ингибирующей концентрации (ФИК) и суммы ФИК (ФИК-индекс) и in vivo при лечении сальмонеллеза у поросят.

Изучение антимикробной активности проводили методом серийных разведений в жидкой питательной среде. В качестве тест-культур использовали референтные и полевые (патогенные) штаммы микроорганизмов - возбудителей желудочно-кишечных болезней поросят, типичных по морфологическим, тинкториальным, культуральным, биохимическим и серологическим свойствам

Минимальную бактериостатическую концентрацию (МБсК) тетранита определяли методом серийных разведений в мясопептонном бульоне (Ml ib); минимальную бактерицидную концентрацию - путем высева из пробирок с прозрачной средой на плотные питательные среды (МПА), не содержащие препарат.

Содержание микробных клеток в одном мл среды составляло 500 тысяч.

Исследования по изучению острой токсичности тетранита при однократном внутрижелудочном введении препарата проведено на двух видах лабораторных животных: белых крысах и белых мышах. Средняя доза эффекта - ЬВ50 -определялась аналитическим способом Спирмена-Кербера (Лакин Г. Ф., 1990), величины - ЬБ^ и ЫЭ84 вычислялись графически.

В основу подбора доз и определения параметров токсичности тетранита был положен принцип нахождения скользящих величин, вызывающих необходимый эффект: появление симптомов интоксикации или гибели особей в группах.

Расчет ЛД50 тетранита провели биометрически по формуле:

ЛД50 = М (а + б) х (м - п^, где 200

М - знак суммирования стоящих после него величин; а и б - величины смежных величин испытуемых доз препарата; м и п - частоты смертельных исходов в %; 200 - постоянный коэффициент.

Подострую токсичность тетранита изучали на белых крысах при длительном пероральном введении препарата в дозах 1/50; 1/20 и 1/10 от ЛД50, полученной при определении острой токсичности. Кумулятивные свойства препарата определяли по вычислению коэффициента кумуляции.

С учетом полученных результатов при изучении хронической токсичности тетранита при отсутствии гибели животных степень кумуляции препарата рассчитывали по формуле:

32

Суммарная доза

Ккум. =------------------------, где

ЛД50 остр.

Ккум. - коэффициент кумуляции;

Суммарная доза - количество вещества, поступившего в организм в течение опыта, мг/кг;

ЛД5о остр. - среднесмертельная доза препарата, полученная при изучении острой токсичности, мг/кг.

Изучение эмбриотоксического и тератогенного действия проведены по методике Шицковой А. П. с соавт. (1977) на самках белых крыс. Ранняя и поздняя резорбция, общая эмбриональная смертность, выживаемость рассчитывались по формулам, предложенным Малашенко А. М. И Егоровым И. К. (1967).

В целях выявления патологии внутренних органов эмбрионов материал фиксировали в жидкости Боуэна и 70° спирте. Аномалии скелета выявляли по методу Даусона (1984).

Критериями оценки эмбриотоксического и тератогенного действия препарата служили показатели гибели зародышей на пред- и постимплантационных стадиях развития (эмбриональный эффект), наличие аномалий развития внутренних органов и скелета (тератогенный эффект), уровень плодовитости, масса зародышей.

Раздражающее действие тетранита на кожу изучали в опытах на кроликах при нанесении препарата в форме суспензии на вазелиновом масле.

Учитывая, что функциональные нарушения кожи характеризуются появлением различной степени выраженности эритемы, отека, трещин, изъязвлений, изменением температуры, оценку раздражающего действия препарата проводили по следующей классификации (табл. 1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Трутаев, Игорь Викторович, 2003 год

1. Аль-Хейми Мухамед. Амбулаторное лечение больных язвенной болезнбю двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helico baeter pylori // Автореф.канд.дис. М., 1995. - 21 с.

2. Антипов В.А. Новые отечественные ветеринарные препараты// Матер, координ. совещания "Итоги и перспективы научных исслед. по проблемам патологии животных и разработке средств и методов терапии и профилактики", ВНИВИПФиТ.-Воронеж, 1995. С.22-24.

3. Арзамасцев А.П. Ультрафиолетовые и инфракрасные спектры лекарственных веществ //Атлас. -М., 1981. 176 с.

4. Афонина Н.Д. Анализ лекарственных форм, содержащих папаверина гидрохлорид дибазол, спасмолитин, арепенал и дипрофен // Автореф.дис.канд.фармац.наук. Харьков, 1983. - 18 с.

5. Багдасаров И .Я., Беликов В.Г. Оптимизация определения амедина и метамизила методом дифференциальной спектрофотометрии // Фармация. 1979. -№1. - С.58-59.

6. Барковский В.Ф., Ганопольский В.И. Дифференциальный спектрофотометрический анализ. М., 1969. - С.23-25.

7. Бахшиев Н.Г. Введение в молекулярную спектроскопию. Л., 1974.-С. 184.

8. Беликов В.Г. Дифференциальная фотометрия. Ставрополь, 1970.- 136 с.

9. Беликов В.Г., Кочанов В.В. Спектрофотометрическое определение баметана сульфата // Фармация. 1979. - №2. - С. 28-31.

10. Беликов В.Г., Вергейчик E.H., Муцуева С.Х. Спектрофотометрическое определение бутадиона Ä Е-методом // Фармация. 1984.-№2.С.44-46

11. Березкин В.Г., Бочков A.C. Количественная тонкослойная хромотография. М., 1980. - 184 с.

12. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрографический анализ в органической химии., 1986. 200 с.

13. Бранд Дж., Эглинтон Г. Применение спектроскопии в органической химии. М., 1967. - 279 с.

14. Брутко Л.И., Сапегина Л.П. Графики для нахождения коэффициента распределения по экспериментальным данным // Фармация. -1974. -№5.-С.40-43.

15. Булатов М.И., Калинин И.П. Практическое руководство по фотоколориметрическим и спектрофотометрическим методам анализа. 4-е издание - Л., 1976. - 376 с.

16. Буряк В.П. УФ-спектрофотометрическое определение лекарственных средств из группы гетероциклических соединений // Автореф.канд.дис. Львов,. 1971. -23 с.

17. Буряк В.П. Применение основных характеристик электронных полос поглощения в фармации // Фармация. 1982. -№2. - С. 19-23.

18. Буряк В.П., Курина Н.В., Спектрофотометричне визнаачення нитазолу та нафтизину // Фармац.журн. 1972. - №1. - С.32-34.

19. Буряк В.П., Моряк З.Б., Туркевич Н.М. Основные характеристики электронных полос поглощения 3-кетостероидов // Фармация. 1981. - №6. - С.9-12.

20. Вавилов Г.А., Тупикина В.Г., Хмелевский В.И. A.c. 379575 (СССР). Открытия, 1973, №20, с.74.

21. Вавилов Г. А., Тупикина В.Г., Хмелевский В.И. Усовершенствованный способ получения нитазола // Химико-фармацевтический журнал. 1975. - №9. - С.36-37.

22. Вавилов Г.А., Хмелевский В.И. A.c. 498301 (СССР). -Открытия, 1977, №1. 83с.

23. Вергейчик E.H., Ермоненок Э.Н., Беликов В.Г. Спектрофотометрический анализ бинарных смесей, содержащий сальсалидина гидрохлорид // Фармация. 1976. - №1. - С.76-77.

24. Володина Г.В. Некоторые вопросы иммунопатогенеза и иммунокоррекции кортикостероидзависимой формы бронхиальной астмы// Автореф. дис. канд. Алматы. - 1993. - 24с.

25. Гаголин С.П., Гринь В.О. Спектрофотометричне визначення метранидозолу хломизолу // Фармац.журн. 1972. - №5. - С.76-77.

26. Гаголкин С.П., Гринь В.О., Туркевич М.М. и др. Спктри вбирания деяких лирарських препаратив яки мистять нитрогруппу // Фармац.журн. 1975, №5. - С.37-41.

27. Государственная фармакопея СССР. 10-е изд. - М., 1968. -1091 с.

28. Джупина С.И. Экологические аспекты эпизоотического процесса. // Экологические аспекты эпизоотологии и патологии животных: Матер.международной конф.посвящ. 100-летию В.Т. Котова. Воронеж, 1999.-С.9-11.

29. Депешко И.Т., Безуглый П.А., Трескач В.И. Электронное строение 5-нитротиазолов // Тез.докл.З съезда фармацевтов УССР, 5-7 сент. 1979г. Харьков, 1979. - 161 с.

30. Депешко И.Т., Трескач В.И., Туркевич Н.М. Оптические характеристики 5-нитротиазолов // Фармация. 1979. - №6. - С.30-33.

31. Евтушенко Н.С., Яскина Д.З., Шемякин Ф.М. Использование метода реакционной газовой хроматографии для количественного определения нитазола // Фармация в Забайкалье. Чита, 1972. - С. 182-186.

32. Заволокин A.A. Спектрофотометрическое определение нитазола в плазме крови / Курск.гос.мед.ин-т. Курск, 1982. - 7с. - Деп.во ВНИИМИ.- 1983, № 573.

33. Заволокин A.A. Хроматографическое исследование нитазола и метранидозола / Курск.гос.мед.ин-т. Курск, 1982. - 12с. - Деп.во ВНИИМИ. - 1984, № 857.

34. Заволокин A.A. Физико-химические методы анализа производных нитазола и нитромидазола в лекарственных формах и биологических жидкостях // Автореф.канд.фармац.наук (ВНИИХиТЛС). -Харьков, 1988, 19с.

35. Заволокин A.A. количественное определение нитазола дельта-Е-методом // Научные труды, 1988, т.26. С.17-20.

36. Калиниченко Н.Ф., Осолодченко Т.П., Ляпунов H.A., Старобинец З.Г. Антибактериальная активность некоторых трихомонадныхсредств // Журн. «Антибиотики и химиотерапия». 1990. - т. 35. №11. -С.34-37.

37. Каямада Хиромицу, Уэмура Седзи -Пат.20518 (1970) (Япония) // РЖ Химия. 1971. - №16 н 674 п.

38. Кибардин С.А., Макаров К.А. Тонкослойная хроматография в органической химии / -М., 1978. 128 с.

39. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография: В 2-х т. М., 1981. -т. 1 .-616с; Т.2.-528 с.

40. Киселева Р.П. Научно-практическое обоснование применения хлоризола и метронидазола в профилактике рецидивов язвенной болезни// Автреф.дис. канд., Пермский гос.мед.институт. Пермь, 1993. - 27с.

41. Книжник А.З. Исследования в области применения тонкослойной хроматографии и электрофореза в фармацевтическом анализе // Автореф.дис.д-ра.фармац.наук. -М., 1972. 27 с.

42. Коблова H.A., Писков В.Б., Лапинский С.С. Определение остаточных количеств нитафура в органах и тканях индеек// Сб.трудов ВГНКИ "Эффективность химиотерапевтических препаратов, биологических стимуляторов в ветеринарии", часть 2. М., 1990. - С.45-48.

43. Ковалев В.Ф. Качество и перспективы применения антибактериальных препаратов в ветеринарии// Совершенствование методов государственного контроля ветеринарных препаратов/ Тезисы докладов Всесоюзной конференции, 14-16 мая 1991. М., 1991. - 25с.

44. Ковалев В.Ф., Виолин Б.В., Листков Г.Н. Антибактериальная химиотерапия желудочно-кишечных заболеваний свиней// Жур. "Вестник с.-х.наук". 1988. - № 3. - С.113-116.

45. Ковалев В.Ф., Волков И.Б., Виолин Б.В. Антибиотики, сульфаниламиды и нитрофураны в ветеринарии. М., 1988. - 225с.

46. Коренман И.М. Экстракция в анализе органических веществ. -М., 1974.-С.4-61.

47. Коренман И.М. Фотометрический анализ: Методы определения органических соединений // М., 1975. - 360 с.

48. Корик JT.M. Определение концентрации метронидазола в моче у женщин, больных мочеполовым трихомониазом// Акушерство и гинекология. 1971. - № 11. - С.72-74.

49. Кравченя H.A. Новый способ получения 2-ациламинотиазолов // Хим.фарм.журнал. 1983.-т.17.-№8. - С.975-977.

50. Крешков А.П. Аналитическая химия неводных растворов. М., 1982.-256 с.

51. Кудрин А.Н. Основные проблемы клинической фармации// Материалы 3 Всеросс.съезда фармацевтов. Свердловск, 1975. - С.323-324.

52. Кузьмин Б.В. Химико-токсикологические исследования в ряду селективных гербицидов производных триазина // Автореф.дис. . канд.фармац.наук. Харьков, 1983. - 21с.

53. Курило Н.Ф. Антимикробная активность ятедина, его профилактическая и лечебная эффективность при сальмонеллезе поросят // Автореф.дис. . канд.вет.наук. Воронеж, 1999.-23 с.

54. Лакин K.M. Актуальные вопросы клинической фармакологии// Фармакология и токсикология. 1986. - т.49. - № 5. - С.5-16.

55. Лакин K.M., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М., 1981. - 344с.

56. Литвин Ф.Ф. Практикум по физико-химическим методам в биологии. М., 1981.-240 с.

57. Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., 1997. - 783с.

58. Меленьтьева Г.А., Тыжигирова В.В. Использование АЕ-метода дифференциальной спектрофотометрии для анализа смесей сульфаниламидных препараатов // Фармация. 1982. - №5.-С.26-29.

59. Микиш О. Лабораторное руководство по хроматографии и смежным методам // В 2-х ч., 1982. 784 с.

60. Мискиджьян С.П., Кравченюк Л.П. Полярография лекарственных препаратов. Киев, 1976. - 232 с.

61. Навашин С.М. Некоторые аспекты химиотерапии бактериальных инфекций// ЖМЭИ. 1984. - № 7. -37с.

62. Навашин С.М., Самыкина Т.Д. Чувствительность штаммов синегнойной палочки к шести антибиотикам// Актуальные проблемы современной хирургии. М., 1981. - С.113-114.

63. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. Справочник. 4-е изд.перераб. и доп. М., 1982. - 495с.

64. Новгородов В.П. Профилактика и терапия желудочно-кишечных болезней бактериальной этиологии у поросят сульфанитом // Автореф.дис. канд.вет.наук. Воронеж, 1998. - 33 с.

65. Омаргаджиева A.B. Фармакотоксикология леномака // Автореф.дис. канд.вет.наук. Воронеж, 1999. - 25 с.

66. Паршин П.А. Клинико-морфологическая характеристика, терапия и профилактика гастроэнтеритов молодняка животных // Автореф.докт.дисс. Санкт-Петербург, 1999, 35 с.

67. Перельсон М.Е., Кирьянов А.А., Кривут Б.А. О повышении точности спектрофотометрического метода анализа путем введения инструментальной поправки // Хим.-фарм.журн. 1978. - т.12, №8. - С.130-133.

68. Перельсон М.Е., Соколов С.Д. Об использовании эталонов в спектрофотометрическом количественном анализе // Хим.-фарм.журн. -1978.-т. 14, №12.- С.96-99.

69. Пономарев В.Д., Беликов В.Г., Коковкин-Щербак Н.И. Математические методы в фармации. М., 1983. - 21 с.

70. Пономарева А.И. Профилактика рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с помощью метронидазола и лазертерапии// Автореф.канд.дис., Саратов, 1996. 21с.

71. Попандопуло П.Х., Утежанов К.С., Узакова К.Г. Идентификация метранидозола, тинидазола и нитазолаа в смеси с методом ТСХ // Актуальные проблемы фармации. Сб.науч.тр.Алма-Атинского мед.ин-та, Алма-Ата. 1991. -С.40-42.

72. Попандопуло П.Х. Химико-токсикологические исследования метранидозола // Автореф.канд.дис., М., 1992. 25 с.

73. Рыскина М.Л., Витина М.Л. Терапия трихомонадных кольпитов нитазолом// Тр.Харьк.мед.ин-та. 1964. - вып.61. -С.203-205.

74. Саутин С.Н. Планирование эксперимента в химии и химической технологии // Л., 1975. - 48 с.

75. Свердлова О.В. Электронные спектры в органической химии // -Л., 1985.-248 с.

76. Сенов П.Л., Чичиро В.Е., Суранова А.В. Использование хроматографии в тонком слое для количественной оценки и определения чистоты лекарственных средств // Фармация. 1973. - №1. С.72-86.

77. Сенов П.Л., Книжник А.З. Некоторые основные принципы биофармацевтического анализа лекарств // Современные аспекты исследований в области фармации: Тез.докл. Рига, 1977. - С. 174-176.

78. Сенов П.Л., Андрианова О.П., Кушнарева М.В. Сочетание метода тонкослойной хроматографии для определения пиперазина адипината в крови в опытах in vitro // Актуальные проблемы биофармации : Сб.науч.тр. / МОЛГМИ. М., 1983. - 472 с.

79. Сиччиа С., Ханна Дж.Г. Количественный органический анализ по функциональным группам. М., 1983. - 472 с.

80. Смоленко Е.Д. Диагностика и лечение желудочно-кишечного геликобактериоза у больных хроническим гастритом// Автореф.канд.дис. -Минск, 1993. -22с.

81. Соколов В.Д. Комбинированное применение антимикробных средств// Фармакология и токсикология новых лекарственных средств и кормовых добавок в ветеринарии.- Л., 1990. С.5-9.

82. Соколов В.Д. Ветеринарная Фармакология. Учебник для вузов. М., 1997.

83. Соколов В.Д., Ноздрин Г.А., Рыбаков Ю.Н. Лекарственные средства, применяемые в ветеринарной практике. Справочник. Новосибирск. 1992. 262с.

84. Соколова Т.Н., Кравченя А.Н. Синтез и противомикробная активность производных 5-нитротиазола // Химико-фармацевтический журнал, 1993. т.27, №3. - С.36-37.

85. Степанюк С.Н., Беликов В.Г. Определение фенацетина дифференциальным спектрофотометрическим методом при фиксированной щели монохроматора // Фармация. 1981. - №3. - С.34-36.

86. Стамкулов Т.Т. Комбинированное лечение рака прямой кишки с внутриопухолевым введением метронидазола// Автореф.канд.дис., Алма-Ата, 1993. 24с.

87. Сурай П.Ф., Жедек М.С. Аппаратура для тонкослойной хроматографии на пластинах с закрепленным слоем // Лаб.дело. 1981. - №6. - С.371-372.

88. Терешин И.М. Преодоление лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний. Л., 1977. - 184с.

89. Урбан В.Г. Эпизоотология, ее содержание и связь с экологией // Экологические аспекты эпизоотологии и патологии животных: Матер.международной конф. Посвящ. 100-летию В.Т.Котова. Воронеж, 1999. - С.37-40.

90. Ушакова Т.В. Клинико-лабораторное обоснование применения нитазола в комплексном лечении хронического генерализированного пародантита// Автореф.канд.канд.мед.наук. М., 1992. - 20с.

91. Ушакова Т.В., Олейник И.И., Максимовский Ю.М. и др. Влияние препаратов нитазола на микрофлору при пародонтите // Стоматология. 1991. - №6. - с.8-10.

92. Ушакова Т.В., Царев В.Н. Изучение активности антибактериальных компонентов препаратов для местного лечения пародонтита// Тез.докл. Всесоюзн. конф. "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций". М., 1991. - С.693-694.

93. Ушакова Т.В., Царев В.Н. Ускоренный метод определения чувствительности анаэробных микроорганизмов к антибактериальным препаратам в полужидкой среде // Воен.мед.журнал. 1991, - №9. - 75 с.

94. Ушакова Т.В., Царев В.Н., Розинова Л.Г. и др. Антибактериальная активность комплексов поливиниллпиролидона с имидозольными производными // Тез.докл. 4 Всесоюз.конф. «Водорастворимые полимеры и их применение». Иркутск, 1991. - 232 с.

95. Хасэгава Йоити, Роя Масахару, Иосинога Эбити и др. Пат48-39458 (1973) (Япония), 1974, № 17Н686П.

96. Цыганенко А .Я., Топузов B.C., Давиденко В.В и др. Влияние нитазола на факультативные анаэробы, вызывающие перитониты у детей// Микробиология, эпидемиология и клиника инфекционных болезней. Сб.науч.тр.Харьк.мед.ин-та. Харьков., 1988. - С.52-54.

97. Цыганенко А.Я., Топузов B.C., Калиниченко Н.Ф. и др. Экспериментально-клиническое изучение нитазола как антибактериального препарата в комплексном лечении перитонитов// Антибиотики и химиотерапия. 1990. - т.35, № 8. - С.39-41.

98. Шабунин C.B. Применение препаратов нитазола для профилактики и терапии сальмонеллеза поросят// Матер.междунар. экологического совещания. Воронеж, 1997. - 368.

99. Шабунин C.B. Разработка, экспериментально-клиническое изучение и производство антимикробных композиций на основе нитазола // Автореф.дис. . докт.вет.наук. Воронеж, 1999. - 44 с.

100. Шабунин C.B., Паршин П.А., Зуева A.B., Новгородов В.П. Фармако-токсикологические свойства препаратов нитазола с сульфаниламидами// Сборник научных трудов ВГНКИ: М., изд. ВГНКИ, 1996, т.60, - С. 89-94.

101. Шабунин C.B., Паршин П.А., Редкий М.И., Шахов А .Г., Сулейманов С.М., Тишков А.И., Зуева A.B., Новгородов В.П. Фармакотоксикология нитазолсодержащих препаратов// Ветеринария, 1997. -№6. С.44-49.

102. Шаршунова М., Шварц, Михалец Ч. Тонкослойная хромотография в фармации и клинической биохимии // В 2-х ч. М.- 1980. -624 с.

103. Шахов А.Г. Экологические и технологические аспекты факторных инфекций животных // Экологические аспекты эпизоотологии и патологии животных: Матер.международной конф. Посвящ. 100-летию В.Т.Котова. Воронеж, 1999. - С.41-43.

104. Шахов А.Г., Бузлама B.C., Самохин В.Т. Эколого-адаптационная стратегия защиты здоровья и продуктивности животных в современных условиях. Воронеж: Воронежский госагроуниверситет, 2001. - 207 с.

105. Шмелев К.А. Нитазоловая буллезная токсикодермия// Вестник дерматологии и венерологии, 1971, № 5. С.75-77.

106. Шорманов В.К. Зарудная О.Н. Фотометрическое определение нитазола // Фармация. 1992. - т.41. - №6. - С.75-77.

107. Ясницкий Б.Г., Дольберг Е.Б., Коваленко Г.И. Синтез 2-нитротиазола // Мед.про-ть СССР. 1960. - т. 14, №12. - С.35-37.

108. Ясницкий Б.Г., Дольберг Е.Б., Коваленко Г.И. Усовершенствованный способ получения 2-ацетиламинотиазола // Мед.про-ть СССР. 1961.-т. 15, №6.-С.42-43.

109. Addy М., Langeroudi М., Hassan Н. The development and clinical use of acrylis strips containing antimicrobial agents in the management of chronic periodontitis // In.Dent.J. 1985. - V.35. - P. 124-132.

110. Addy M., Hassan H., Moran I. l.a. Use of antimicrobial containing acril, strips in the treatment of chronic periodontal disease, a there month follow-up study // ¿Periodontal. 1988. - V.59, N.9- P.557-565.

111. Alvares A.P. et al. Intraindividual variation in drug disposition. -Clin.Pharmacol.Ther., 1979, 26(4): 407-419.

112. Amon J., Amon K. Placental transfer and fetal distribution of metronidazole ie early human pregnancy// Int. J.Biol. Res.Pregnancy. 1980. - V. -N2. - P.61-64.

113. Bergah Т., Arnold E. Pharmacolokinetics of metranidazole in healthy adult volunteers after tablets and suppositories //Chemoterapy. 1980/ -Vol.28, N4.-P.231-242.

114. Berman B.W., King F.N., Rubenstein D.S. Bacteriods fragilis meningitis in a neonate successfully treadet with metranidosole // J.Pediatr. 1978. - Vol.93, N 5.-P.793-795.

115. Bartlett J.G. Metronidazole// J.Hopkins Med. J. 1987. - V.149. -N2. - P.89-92.

116. Britich Pharmacopoeia 1980. L.tler.Majestys Stat. Office 1980/ -Vol.l. - 516 p.

117. Christal E.J.Y., Cozar C. Etude de laction du metranidazole (N8.823 R.P.) sur le systeme genital du rat// Gynecol, et obstet. 1960. - V.59. - N5. - P.609-613.

118. Chatfield D.H., Crensshaw G. Bactericidal activity of bovine neonatal serums for selected coliform bacteria in relation to total protein and Res. 1976. - V.37. - N4. - P.389-394.

119. Chatfield D.H., Guide thérapeutique veterinaire. Paris. -1983. 933p.

120. Chambers O. e.a. The inhibitory effect of bovine rumen fluid on S.typhimurium// Res/Vet.Sc. 1979. V26. - N3. - P.273-276.

121. Cosar C., Julov L. Activité de J' (hydroxy-2-ethyl)-1 methyl-2 nitro-5 imidazole (8.823 R.P.) vis-a-vis des infections experimentales a trichomonas vaginalis// Ann.Just.Pasteur.Par. -1961. V.96. - N2. - P.238-241.

122. Deichman W., Le-Blanc J.// J.Ind.Hyg. 1943. - N25. -P.415-417.

123. Dembinski Z., Wieckowski W. Evaluation of the prophylactic addition of ZnS04 to feed of cows in the preventation of early diarrhoea of calves in large scale farms// Med.Weter. 1986. -V.42. - N3. - P.168-171.

124. Dobsinsky O. Postnatalni ztraty telat// Ustav. vedekotechnickych informaci pro zemedelssvi Studijni informace, rada zivocsna vyroba. 1978. - BIO. - S. 10-28.

125. Duguid J.P., Old D.C. Aghesive properties of Enterobacteriaceae// Receptors and recognition. 1980. Series B. -V.6. - P.185-217.

126. Durel P., Conture J., Collart P. Flagul (Metranidazole)// Brit. J. Venerol. Dis. 1960. - V.36. - N3. - P.154-159.

127. Durel P., Conture J., Collart P. Flagul (Metranidazole)// Brit. J. Venerol. Dis. 1961. - V.37. - N3. - P.278-279.

128. Durhman P.J.K.e.a. Rotavirus and Coronavirus assotiated diarrhoa in domestic animals// New Zeland Vet.J. 1979. - V.27. - N3.

129. Fettman M., Roliings R.E. Antimicrobial alternatives for calf diarrhea: iron chelators or competitors// J.Am.Vet.Med.Ass. -1985. V. 187. - N7. - P.746-748.

130. Fisher D., Zeopold D., Mener U. Unter sun zur Ermitlung der minimalen Antigenmenge, bei der oralen Muttur-tierim munisier gegen die Transmissiba Gastroenteritis der Schweine mit Riemser TGE-vakzine// Arch.Exper.Veter.Med. 1982. - N7. - P.577-585.

131. Fioramonti J., Bueno L. Effects of loperamide hudrochloride on experimental diarrhea and gastrointestinal myoelectrical activity in calves// Am.J. Vet.Res. 1987. - V.48. - N3. - P.415-419.

132. Flicoteaux J.R. e.a. Effect de barriere de la dlore digestive dans la prevention du complexe maladie neo-natale des veaux// Bull.Soc.Veter. Pratique de France. 1978. - V.62. - N8. -P.563-569.

133. Floracid-Diat bei Kalberdiarrhoe// Tierarztl. Umschau. -1984. Bd.39. - N2. - S.74.

134. Gabber K. Zum Einflus systematischen Metronidazoll therapie anf die Flora den periodontischen Zahnflieschtasche// Stomatol. DDR. 1989. - Bd. 39. - S.156-163.

135. Gardner H.L., Duces C.D. Friteon in trichomonas vaginitis: acritical evaluation// Obstet, and Gynecol. N.Y. 1956. -V/8. - N5. - P.591-596.

136. Habrda J.e.a. Lecebna ucinnost snizenych davek neomycini, furazolidonu a jejich kombinace pri prujmech talat// Veter.Med. 1977. - R.22. - C.2. - S.91-98.

137. Hand M.S. Antibiotics, sulfas and other pharmaceuticals// Colorado State University. 1982. - P.41-46.

138. Hannan P.T., Bhogal B.S., Fish J.P. Tyhosin tartrate and tiamuilin effects pneumonic pig lung homogenate containing mycoplasmas, bacteria and viruses// Res. in veter. Sc. 1982. - V.33. -N1. - P.76-88.

139. Stambaugh J.E., Feo L.G., Manthei R.W. The isolation and identification of the urinary oxidative metabolites of metronidazole in mab// J.Pharmacol, and Exp. Ther. 1968. - V.161. - N2. - P.373-381.

140. Sutter V.L., Finegold S.M. In vitro studies with metronidazole against anaerobic bacteria// Ex.Medica. 1977. - P.279-285.

141. Sutter V.L., Jones M.J., Ghoneim A.T.M. Antimicrobial susceptibilités of bacteria associated with peridontal disease// Ant.Ag.Chemother. 1983. - V.23. - N3. - P.483-486.

142. Svendsen J. Lokal immunited og oral immunisering mod mave-tarmsygdomme hos svinet forarsaget af E.Coli// Dansk Vet.Fidsskr. 1978. - agr.61. - N4. - S.144-149.

143. Tizard I. Veterinary Immonology. Philadelphia, London, Toronto et.al., 1987.

144. Todd A.C. e.a. Milk production by diary cattle in Pensilvania and North Caroline after deworming// Veter.Med.Smal.Animal clin. 1978. - V.73. - N5. - P.614-619.

145. Trautwen G. Immunsystem und Immunpathologische reaktion des Rindes// Der prakt.tierarzt. 1985. - Bd.66. -Sondernummer. - S.95-106.

146. Vlcek Z.e.a. Terapie prujmu sajicich telat Spasmentralen (benzetimiden)// Veterinarstvi. 1978. - R.28. - C.l. - S.35-36.