Физиологические реакции поддержания гомеостаза гомоцистеина у различных этносов, проживающих на территории Европейского Севера России тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Воронцова Александра Сергеевна

• Воронцова Александра Сергеевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Воронцова Александра Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЕГУЛЯЦИИ ФОЛАТГОМОЦИСТЕИНОВОГО ЦИКЛА. ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ВНЕШНИХ ФАКТОРОВ НА ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ПОДДЕРЖАНИЯ ГОМЕОСТАЗА ГОМОЦИСТЕИНА (обзор литературы)

1.1. Физиологические основы поддержания гомеостаза гомоцистеина

1.2. Влияние алиментарного статуса и витаминов группы В на поддержание гомеостаза гомоцистеина

1.3. Влияние генетических факторов на гомеостаз гомоцистеина

1.4. Влияние поведенческих факторов на гомеостаз гомоцистеина

1.5. Дисфункция гомеостаза гомоцистеина и связанное с ней состояние гипергомоцистеинемии

1.6. Здоровый образ жизни как способ профилактики нарушений гомеостаза гомоцистеина

Глава 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация исследования

2.2. Объект исследования

2.3. Методы исследования

2.4 Статистическая обработка данных

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ГОМЕОСТАЗА ГОМОЦИСТЕИНА У РАЗЛИЧНЫХ ЭТНОСОВ, ПРОЖИВАЮЩИХ НА ТЕРРИТОРИИ ЕВРОПЕЙСКОГО СЕВЕРА РОССИИ. ВЛИЯНИЕ ВНЕШНИХ ФАКТОРОВ НА ПОДДЕРЖАНИЕ ГОМЕОСТАЗА ГОМОЦИСТЕИНА

3.1. Особенности гомеостаза гомоцистеина у русских, постоянно проживающих в условиях Европейского Севера России

3.2. Особенности гомеостаза гомоцистеина у этнических индийцев, временно

проживающих в условиях Европейского Севера России

3.3. Особенности гомеостаза гомоцистеина у коренного малочисленного

народа Крайнего Севера, постоянно проживающего в условиях Арктики.. 87 ГЛАВА 4. АНАЛИЗ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В РЕАЛИЗАЦИИ ФОЛАТГОМОЦИСТЕИНОВОГО ЦИКЛА У РАЗЛИЧНЫХ ЭТНОСОВ, ПРОЖИВАЮЩИХ НА ЕВРОПЕЙСКОМ СЕВЕРЕ РОССИИ. ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ПОДДЕРЖАНИЕ ГОМЕОСТАЗА ГОМОЦИСТЕИНА

4.1. Анализ молекулярно-генетических процессов в реализации фолатгомоцистеинового цикла у различных этносов, проживающих на Европейском Севере России

4.2. Влияние генетических факторов на гомеостаз гомоцистеина в различных этнических группах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Анкета для участника исследования

ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Анкета индивидуального потребления пищи

ПРИЛОЖЕНИЕ 3. ОпНпе-программа на основе машинного обучения

«Алгоритм оценки риска развития сосудистых событий на основе анализа

входных данных»

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДМА - асимметричный диметиларгинин

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БАД - биологически активные добавки

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

ГЦ - гомоцистеин

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИФА - иммуноферментный анализ

ИХЛА - иммунохемилюминисцентный анализ

РЦАТТ - региональный центр антитромботической терапии

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГФ - тетрагидрофолат

ФГБОУ ВО СГМУ - Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Северный государственный медицинский университет

ФГЦ - фолатгомоцистеиновый цикл ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота BHMT - бетаин-гомоцистеин-Б-метилтрансфераза BHMT2 - бетаин-гомоцистеин-Б-метилтрансфераза 2 CBS - цистатионин-Р-синтетаза MCV - Средний корпускулярный объём MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза MTR - метионинсинтаза

MTRR - метионинсинтаза-редуктаза

PCFT - Протон-связанный транспортер фолатов

г sp. - коэффициент ранговой корреляции Спирмена

SAM - S-аденозилметионин

SAN - S-аденозилгомоцистеин

SMM - S-метил-L-метионин

tHcy - общий гомоцистеин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физиологические реакции поддержания гомеостаза гомоцистеина у различных этносов, проживающих на территории Европейского Севера России»

ВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Ключевым физиологическим механизмом, регулирующим гомеостаз гомоцистеина (ГЦ) в организме, является фолатгомоцистеиновый цикл (ФГЦ), который представляет собой сложный каскадный многостадийный процесс реметилирования ГЦ в метионин и происходит с участием ферментов и витаминов группы В (фолиевой кислоты и кобаламина). Таким образом, функционирование данного механизма не может полноценно происходить без адекватной работы ферментов и достаточного содержания необходимых витаминов группы В. Избыточное количество ГЦ, образовавшееся в результате метаболических процессов в организме, нейтрализуется благодаря ФГЦ [93]. Однако на состояние фолатгомоцистеинового гомеостаза влияют различные генетические и внешние факторы. К первым можно отнести генетические процессы, которые провоцируют изменения в экспрессии генов, детерминирующих гомеостаз ГЦ, ко вторым -внешние факторы - алиментарные и поведенческие, такие как табакокурение и злоупотребление алкоголем [129]. В физиологических условиях ГЦ играет роль акцептора метильных групп, участвует в синтезе метионина и цистеина, а также взаимодействуя с оксидом азота, образует нетоксичный S-нитрозогомоцистеин, обладающий сосудорасширяющим и антиагрегантным эффектом [79, 169]. Вместе с тем, нарушение фолатгомоцистеинового гомеостаза неизбежно приводит к накоплению ГЦ в плазме крови, избыток которого обладает прямым цитотоксическим и атерогенным действием, вызывает альтерацию эндотелия, приводя к эндотелиальной дисфункции, участвует в формировании оксидативного стресса, стимуляции гиперкоагуляции, и как следствие, развитию тромбообразования [74, 165].

В современных условиях развитие территории Арктической зоны является одной из важнейших задач в сфере национальных приоритетов Российской

Федерации. Перспективным направлением в освоении Крайнего Севера выступает сохранение здоровья пришлого и коренного населения циркумполярных территорий, «...обеспечение высокого качества жизни и благосостояния населения Арктической зоны Российской Федерации...», обозначенное в Указе Президента Российской Федерации от 26.10.2020 № 645 «О Стратегии развития Арктической зоны Российской Федерации и обеспечения национальной безопасности на период до 2035 года» [85]. Известно, что неблагоприятные климатические условия Европейского Севера требуют от организма человека повышенного напряжения адаптационных механизмов, что в первую очередь отражается на состоянии физиологических реакций сердечно-сосудистой системы [12, 17, 26, 32]. Кроме того, по данным ряда отечественных и зарубежных авторов, ведущую роль в развитии дисфункции эндотелия играет состояние ГГЦ, возникающее в результате нарушения гомеостаза ГЦ. Механизмы подержания постоянства ФГЦ напрямую влияют на состояние здоровья, профилактику различных заболеваний и продолжительность жизни [6, 34, 74, 136, 173].

Знание генетических механизмов, детерминирующих ФГЦ, является актуальным с точки зрения проведения превентивных мероприятий по популяционной адаптации пришлого населения и коренного этноса к неблагоприятным условиям Европейского Севера. Изучение характера генетического разнообразия в конкретных географических, этнических группах позволяет реконструировать генетическую историю популяций, выявить следы действия естественного отбора, связанного с адаптивной изменчивостью [144].

По данным ВОЗ смертность от болезней системы кровообращения лидирует во всем мире, в том числе и в России [117]. В Архангельской области по данным Росстата смертность от кардиоваскулярной патологии в 2023 году составляет 686,9 на 100 тыс. населения, что превышает средний показатель по Российской Федерации в 1,2 раза [120]. В связи с чем, в настоящее время актуальными остаются проблемы формирования здорового образа жизни среди граждан Российской

Федерации, которые отражены в национальных проектах «Демография» и «Здравоохранение».

В руководстве по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (АСС/АНА 2019) акцентируется внимание на важности формирования здорового образа жизни как основного принципа первичной профилактики болезней системы кровообращения. Основное внимание уделяется медицинской оптимизации факторов риска, таких как высокое кровяное давление, диабет, повышенный уровень липидов, ожирение, курение, а рациональное питание рассматривается как ключевой фактор здорового образа жизни [179]. Изучаемые в данной работе вопросы влияния внешних и генетических факторов, влияющих на особенности гомеостаза ГЦ у населения Европейского Севера России необходимы для разработки и внедрения профилактических мер по предупреждению развития заболеваний сердечно-сосудистой системы, прежде всего среди здоровых людей с нереализованными сосудистыми событиями, укрепления общественного здоровья в Арктическом регионе России, а также формирования научной базы для проведения последующих работ в области физиологии человека.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время имеются данные о связи ФГЦ с развитием состояния ГГЦ, а также с заболеваниями системы кровообращения. А. В. Сабирова и соавт. (2021) опубликовали данные о том, что дефицит фолатов и, как следствие, повышенный уровень ГЦ являются ранжированными независимыми факторами риска развития инфаркта миокарда, инсульта, тромбоэмболий [34]. Существенный вклад в изучение влияния различных факторов на физиологические особенности фолатного цикла внесла В.М. Шмелева (2008), которая показала, что состояние фолатного статуса и связанное с ним состояние ГГЦ является фактором риска развития сосудистых событий [52]. Е.В. Фефелова (2014) в своей работе математически подтвердила роль ГГЦ в прогрессировании атеросклероза [132]. Вместе с тем, опубликованы исследования, не подтверждающие влияние состояния ГГЦ на развитие

неблагоприятных сосудистых событий [118, 152, 156]. В настоящее время вопрос о роли состояния фолатного статуса как фактора риска развития кардиоваскулярных заболеваний остается дискуссионным, однако, повышенный уровень ГЦ расценивается как признак нездорового образа жизни, который в совокупности с классическими факторами может существенно повысить риск развития сердечнососудистых заболеваний [97].

Ряд исследований демонстрирует, что алиментарный дефицит фолатов может неблагоприятно отражаться на состоянии фолатного статуса в виде накопления ГЦ в плазме и развития различных донозологических процессов [6, 59, 101]. Роль табакокурения в развитии состояния ГГЦ и дисфункции эндотелия показана в зарубежных и отечественных научных исследованиях [48, 75, 91, 122]. Вместе с тем, недостаточно освещены проблемы влияния таких поведенческих факторов, как табакокурение, нерациональное питание на физиологические особенности ФГЦ и поддержание гомеостаза ГЦ у здоровых людей, еще не имеющих кардиоваскулярной патологии. С точки зрения профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы особый интерес представляет изучение воздействия поведенческих факторов на состояние гомеостаза ГЦ у здоровых молодых людей.

Изучению ассоциации различных аллельных вариантов генов ФГЦ с повышенным уровнем ГЦ у различных групп населения посвящен ряд отечественных и зарубежных публикаций, результаты которых противоречивы. Так, одни исследования показывают взаимосвязь низкофункциональных аллельных вариантов генов фолатного цикла с состоянием ГГЦ, другие такой ассоциации не находят. Исследование, выполненное Н.М. Крючковой и соавт. (2022), продемонстрировало, что риск развития тромбоэмболии легочной артерии у мужчин, имеющих гомозиготный генотип по аллелю Т гена МТ№^ С677Т (т81801133), в возрасте 65 лет и старше в 4,43 раза выше, чем у носителей других генотипов [99]. Накоплены данные о том, что носительство низкофункционального аллеля О гена МТЯЕ. (т$180139) может являться фактором риска при таких

заболеваниях как ишемический инсульт, маскированная артериальная гипертензия, аффективные расстройства, хроническая сердечная недостаточность, гипертоническая болезнь [51, 56, 57, 134].

Опубликованных исследований генетических процессов, детерминирующих физиологические процессы ФГЦ, среди населения Архангельской области нам не встречалось. В связи с чем был проведен анализ распределения частот аллельных вариантов генов ФГЦ у здоровых этнических русских уроженцев Архангельской области (п=318) и базы генетического биобанка населения Архангельской области (п=2354).

Работ, направленных на всестороннее изучение физиологических особенностей ФГЦ и поддержания гомеостаза ГЦ у различных этносов временно и постоянно проживающих на территории Европейского Севера России крайне мало, что послужило поводом проведения данного исследования.

Цель исследования - оценить значение генетических и внешних факторов (алиментарный статус, табакокурение) в обмене гомоцистеина у жителей северных регионов РФ для уточнения физиологических механизмов поддержания гомеостаза фолатгомоцистеинового цикла.

Объект исследования: здоровые добровольцы молодого возраста: русские уроженцы Архангельской области; индийцы, временно проживающие на территории г. Архангельска; ненцы, постоянно проживающие на территории о. Вайгач в Арктике.

Предмет исследования: анализ внешних (алиментарный статус, табакокурение) и генетических (носительство низкофункциональных аллельных вариантов генов ФГЦ) факторов, влияющих на гомеостаз ГЦ у представителей различных народностей, проживающих на территории Европейского Севера России.

Задачи исследования

1. Установить особенности биохимических показателей, определяющих физиологические реакции гомеостаза фолатгомоцистеиного цикла, у различных

этносов, проживающих в природно-климатических условиях Европейского Севера России.

2. Оценить влияние внешних (алиментарного статуса, табакокурения) факторов на состояние гомеостаза гомоцистеина у различных этносов временно и постоянно проживающих на Европейском Севере России.

3. Дать характеристику особенностей молекулярно-генетических процессов, определяющих гомеостаз гомоцистеина в исследуемых субпопуляциях.

4. Установить значение генетических механизмов в реализации фолатгомоцистеинового цикла в исследуемых группах.

Гипотеза исследования. Предполагается, что воздействие внешних факторов в виде дефицита растительной пищи, табакокурения, а также носительство низкофункциональных аллелей генов ФГЦ оказывают влияние на поддержание гомеостаза ГЦ у различных этносов (русских, ненцев, индийцев), проживающих в условиях Европейского Севера России.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ влияния внешних и генетических факторов, влияющих на физиологические реакции поддержания гомеостаза ФГЦ, у различных этносов в условиях жизнедеятельности на Европейском Севере России.

Впервые на основе междисциплинарного подхода (физиология, молекулярная генетика, биохимия и эпидемиология) получены результаты обследования трех этнических субпопуляций (русские, индийцы, ненцы), проживающих в условиях Европейского Севера.

Впервые установлено негативное влияние алиментарного дефицита пищевых фолатов, табакокурения на состояние гомеостаза ГЦ в группах здоровых добровольцев: русских уроженцев Архангельской области; ненцев, постоянно проживающих на островной территории в Арктике; индийцев, временно проживающих в городе Архангельске.

Впервые описаны процессы молекулярно-генетической детерминации процессов ФГЦ, получены новые эпидемиологические данные о распределении частот аллельных вариантов генов ФО MTHFR 677 С>Т (rs1801133), MTHFR 1298 А>С (rs1801131), MTR 2756 A>G (rs1805087), MTRR 66A>G (rs180139) в выборке русских уроженцев Архангельской области.

Впервые установлена ассоциация носительства низкофункционального аллеля Т MTHFR 677 С>Т (rs1801133) с повышенным уровнем ГЦ в группе русских уроженцев Архангельской области.

Впервые получены новые данные об особенностях распределения частот аллельных вариантов гена MTHFR 677 С>Т (rs1801133) в виде отсутствия гомозиготного носительства аллеля Т в выборке ненцев и индийцев, проживающих в Архангельской области.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретические данные по распределению аллелей генов ФГЦ в выборке русских уроженцев Архангельской области, впервые полученные в исследовании, позволяют решать ряд научно-прикладных задач, связанных с изучением физиологических и молекулярно-генетических механизмов ФГЦ у здоровых лиц, проживающих в условиях Европейского Севера России, что является базой для проведения многоцентровых популяционных научных исследований по данной теме.

На основе полученных результатов зарегистрированы и внедрены базы данных: «Аллельные варианты генов системы гемостаза и фолатного обмена у здоровых этнических русских, уроженцев Архангельской области» (свидетельство о госрегистрации № 2024623367 от 31.07.2024 г.); «Аллельные варианты генов системы гемостаза и фолатного обмена у здоровых этнических индийцев, проживающих в г. Архангельске» (свидетельство о госрегистрации № 2024623337 от 26.07.2024 г.), которые могут быть использованы для дальнейших научных исследований в области физиологии человека.

По итогам работы разработана компьютерная программа на основе машинного обучения - алгоритм оценки уровня риска развития сосудистых событий на основе анализа входных данных ФГЦ, которая внедрена в практическую деятельность ГБУЗ АО «ПГКБ им. Е.Е. Волосевич» (свидетельство госрегистрации 2025618956 от 11.04.2025 г.)

В практическое здравоохранение Архангельской области внедрены биохимические и молекулярно-генетические исследования маркеров, отражающих гомеостаз ГЦ (акты внедрения № 01, №02 от 29.08.2024 г.).

По результатам научного исследования подготовлены и изданы учебные пособия «Механизмы регуляции обмена гомоцистеина и фолатного обмена в норме и патологии» (акт внедрения в СГМУ, г. Архангельск № 37/4445 от 19.11.2024 г.; акт внедрения в НовГМУ, г. Великий Новгород № 01-20/2979 от 30.06.2025 г.), «Здоровый образ жизни как способ профилактики нарушений фолатного обмена» (акт внедрения № 30/2396 от 27.06.2025 г.), которые предназначены для обучающихся на этапах высшего образования (специалитет, ординатура, аспирантура), при дополнительном профессиональном образовании и «Healthy lifestyle as a way to preventing folate metabolism disorders: study guide» (акт внедрения № 30/2395 от 27.06.2025г.), предназначенное для обучающихся по специальности 31.05.01 Лечебное дело (для иностранных обучающихся).

Диссертация выполнена в рамках научно-технической программы «Здоровье населения Арктической зоны РФ» (2021 - 2025 гг.).

Методология и методы исследования

Для достижения цели исследования был проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по теме влияния различных внешних и генетических факторов на физиологические особенности ФГЦ и поддержание гомеостаза ГЦ в организме человека. Изучены данные по распределению аллельных вариантов генов, ответственных за детерминацию ФГЦ в исследуемых выборках и различных популяциях мира.

С целью изучения физиологических особенностей ФГЦ и гомеостаза ГЦ у представителей различных этнических групп, проживающих на территории Европейского Севера России, в исследование было включено 318 участников из группы этнических русских уроженцев Архангельской области, 213 этнических индийцев, временно проживающих в г. Архангельске и 48 представителей этнических ненцев - малочисленного коренного народа Крайнего Севера, постоянно проживающего на территории арктического острова Вайгач. Для оценки алиментарного статуса и поведенческих факторов (табакокурение и употребление алкоголя) все участники исследования прошли анонимное анкетирование, результаты которого были изучены и проанализированы. С целью комплексного изучения состояния ФГЦ у здоровых добровольцев определены уровни витаминов группы В, ГЦ в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа, а также выполнен молекулярно-генетический анализ аллельных вариантов генов, ответственных за ФГЦ и метаболизм ГЦ. Проведен анализ влияния различных внешних и генетических факторов на физиологические особенности ФГЦ и поддержание гомеостаза ГЦ у участников исследования.

В ретроспективной части исследования проведен анализ базы генетического биобанка населения Архангельской области (база РЦАТТ) (n=2354) с целью сравнения частот распределения аллельных вариантов генов ФГЦ в группе здоровых участников из выборки этнических русских уроженцев Архангельской области и группе базы генетического биобанка.

Математическая обработка данных проводилась при помощи компьютерной программы SPSS for Windows (версия 16.0). Для сравнения независимых выборок с типом распределения, отличающимся от нормального, использовался критерий Манна-Уитни. Для оценки взаимосвязи между двумя переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена (г sp.). Рассчитывали частоты отдельных аллелей в изучаемых группах и проверяли их соответствие закону

Харди-Вайнберга. Критическое значение уровня значимости принимали равным 0,05.

Положения, выносимые на защиту

1. На физиологические механизмы поддержания гомеостаза ГЦ у различных этносов, проживающих в условиях Европейского Севера России, негативно влияют внешние факторы в виде дефицита растительной пищи, богатой фолатами и табакокурение.

2. В изучаемых этнических группах, проживающих в условиях Европейского Севера России, между биохимическими показателями ФГЦ -уровнями ФК и ГЦ существует обратная связь, где наиболее значимая зависимость отмечена в группе ненцев, проживающих в Арктике.

3. Молекулярно-генетические процессы, регулирующие гомеостаз ГЦ в группе русских отличаются от групп ненцев и индийцев по распределению аллельных вариантов гена МТ№^ 677 С>Т (^1801133), где носительство низкофункционального аллельного варианта Т гена МТ№^ 677 С>Т(^1801133) в группе русских ассоциировано с повышенным уровнем ГЦ.

Легитимность исследования подтверждена решением этического комитета ФГБОУ ВО СГМУ, г. Архангельск (протокол №01/02-23 от 15.02.2023).

Достоверность и обоснованность исследования.

Достоверность и обоснованность исследования обеспечена объемом выборки согласно программе «Ерипфо», адекватным выбором критериев включения и невключения в исследование, проведением валидированных лабораторных исследований с соблюдением требований преаналитического, аналитического и постаналитического этапов, использованием лицензированного оборудования и диагностических тест-систем, применением корректных статистических методов обработки полученных данных и их анализа.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на отечественных и зарубежных научных форумах: VII междисциплинарном медицинском форуме «Актуальные вопросы врачебной практики. Беломорские зори» (Архангельск, 2022 г.); Российском форуме по тромбозу и гемостазу (Москва, 2022 г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием по истории морской медицины, посвященная 350-летию Петра Первого (Архангельск, 2022 г.); Итоговой научной сессии «Медицина в Арктике: экологические, фундаментальные и прикладные аспекты», посвящённая 90-летию СГМУ (Архангельск, 2022 г.); XI Всероссийской научно-практической конференции «Безопасность и эффективность антитромботической терапии - доказательная медицина и реальная клиническая практика», посвященная 95-летию со дня рождения академика А.И. Воробьева (Архангельск, 2023 г.); Итоговой научной сессии с международным участием, в рамках LII Ломоносовских чтений (Архангельск, 2023 г., 2024 г.); Всероссийской конференции с международным участием «II Лаверовские чтения - Арктика: актуальные проблемы и вызовы» (Архангельск, 2023 год); Междисциплинарном форуме «Кардиогенетика и биотрансформатика: реалии 2023» (Москва, 2023 г.); Международной конференции и выставке по освоению ресурсов нефти и газа Российской Арктики континентального шельфа стран СНГ «RAO/CIS Offshore 2023» (Санкт-Петербург, 2023 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2023 г.); XI Международном молодежном медицинском научно-образовательном форуме «Медицина будущего - Арктике» (Архангельск, 2024 г.); на Российском форуме по тромбозу и гемостазу (Москва, 2024 г.); Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2024 г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Наука и инновации в Арктике» (Мурманск, 2024 г.); международном Конгрессе ISTH 2024 Congress, PB0041 (Bangkok, Thailand, 2024 г.); XII Всероссийской научно-практической конференции «Безопасность и эффективность антитромботической

терапии - пациент-ориентированный подход» (Архангельск, 2024); IX Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные проблемы здоровьесбережения человека на Севере», приуроченная 30-летию медицинского образования в Сургутском государственном университете (Сургут, 2024); Междисциплинарной научно-практической конференции, посвященной 170-летию со дня рождения академика М.В. Яновского, совместно с 1У-й научно-практической конференцией «Гемореология, гемостаз, сосудистая биология» (Санкт-Петербург, 2024).

Область исследования. Диссертационная работа выполнена в соответствии с Паспортом специальности ВАК при Министерстве образования и науки РФ 1.5.5 Физиология человека и животных (медицинские науки) по областям исследований: п. 2 Молекулярная и интегративная организация физиологических функций; п.3 Закономерности и механизмы нервной и гуморальной регуляции, генетических, молекулярных, биохимических процессов, определяющих динамику и взаимодействие физиологических функций; п.10 Закономерности и механизмы адаптации организма к факторам внешней среды (географическим, экологическим, социальным / зоосоциальным). Исследование профиля ключевых геномных и эпигенетических механизмов, определяющих устойчивость организма человека к комбинированному воздействию холода, гипоксии и других неблагоприятных факторов окружающей среды; п.14 Физиологические основы здоровья, здорового образа жизни и долгожительства.

Личный вклад автора заключался в разработке дизайна исследования, анализе источников литературы по теме исследования, выполнении комплекса лабораторных исследований, валидации опросников и анализе данных анкетирования, статистической обработке, написании текста диссертации, статей, тезисов, докладов по теме исследования. Сбор первичной информации осуществлен автором на 100%, статистической обработки на 95%. Анализ, обобщение

результатов исследования, написание глав диссертации, разработка выводов и практических рекомендаций проведены лично автором на 100%.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 7 в рецензируемых изданиях, рекомендованных действующим перечнем ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для диссертационных исследований. Результаты научно-исследовательской работы внедрены в учебный процесс ФГБУ ВО Северный государственный медицинский университет, в лечебно-диагностический процесс ГБУЗ Архангельской области «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич». Изданы учебные пособия «Механизмы регуляции обмена гомоцистеина и фолатного обмена в норме и патологии», «Здоровый образ жизни как способ профилактики нарушений фолатного обмена», «Healthy lifestyle as a way to preventing folate metabolism disorders: study guide». Зарегистрированы следующие базы данных: база данных «Аллельные варианты генов системы гемостаза и фолатного обмена у здоровых этнических русских уроженцев Архангельской области» (Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2024623367 от 31.07.2024 г.); база данных «Аллельные варианты генов системы гемостаза и фолатного обмена у здоровых этнических индийцев, проживающих в г. Архангельске» (Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2024623337 от 26.07.2024 г.); база данных «Аллельные варианты генов системы гемостаза и фолатного обмена у пациентов с реализованными неблагоприятными сосудистыми событиями» (Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2024623420 от 06.08.2024 г.).

Структура и объем работы

Диссертация выполнена на 151 странице машинописного текста и состоит из 4-х глав: обзора научной литературы по теме исследования, описания материалов и методов исследования, результатов исследования особенностей гомеостаза ГЦ у различных этносов, проживающих на европейском Севере России, анализа

генетических процессов, детерминирующих ФГЦ, у представителей различных этнических групп, проживающих в условиях европейского Севера России, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список используемой литературы состоит из 198 источников. Работа содержит 22 таблицы и иллюстрирована 15 рисунками, три приложения.

Глава 1. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЕГУЛЯЦИИ

ФОЛАТГОМОЦИСТЕИНОВОГО ЦИКЛА. ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ВНЕШНИХ ФАКТОРОВ НА ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ПОДДЕРЖАНИЯ

ГОМЕОСТАЗА ГОМОЦИСТЕИНА (обзор литературы)

1.1. Физиологические основы поддержания гомеостаза гомоцистеина

Фолатгомоцистеиновый цикл (ФГЦ) представляет собой многостадийный сложный каскадный процесс, катализируемый ферментами, которые в качестве коферментов имеют производные кобаламина и ФК. Выделяют две важные функции ФГЦ. Первая функция связана с синтезом нуклеотидов, вторая - с процессом реметилирования ГЦ до метионина [65, 70]. В реализации ФГЦ участвуют следующие ферменты и витамины: метилентетрогидрофолатредуктаза, метионинсинтаза, метионинсиснтаза редуктаза, транспортеры фолатов, активные метаболиты ФК и кобаламина [65, 93, 239, 195].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Воронцова Александра Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдувахопова Н. Р. Нарушения в системе гемостаза при гипергомоцистеинемии / Н. Р. Абдувахопова // Экономика и социум. - 2022. - № 1-1 (92). - С. 266-269.

2. Абдуганиева Э. А. Патогенетические основы формирования тромбофилических сосудов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / Э. А. Абдуганиева, И. В. Ливерко // Общество и инновации. - 2021. - № 3. - С. 134140.

3. Абызбаева А. С. Влияние национальных особенностей питания на устойчивость организма к заболеваниям / А. С. Абызбаева, М. А. Шихаева // FORCIPE. -

2019. - Прил. - С. 310-311.

4. Азизова Р. Б. Эффективность метилкобаламина в метаболической терапии диабетической полинейропатии / Р. Б. Азизова, Д. Г. Охунова // Международный неврологический журнал. - 2018. - № 4 (98). - С. 59-63.

5. Аксёнова Ю. Е. Вегетарианство и веганство с точки зрения биохимии / Ю. Е. Аксёнова, П. С. Вернер, А. М. Кочеткова // Вестник Челябинского государственного университета. Образование и здравоохранение. - 2021. - № 4 (16). - С. 31-37.

6. Александрова Л. А. Взаимосвязь дефицита фолатов, гипергомоцистеинемии и метаболизма глутатиона у больных артериальной гипертензией / Л. А. Александрова, Т. Ф. Субботина, А. А. Жлоба // Артериальная гипертензия. -

2020. - № 6. - С. 656-664.

7. Алиментарный статус коренного населения Ненецкого автономного округа / Н. И. Белова, П. А. Лавринов, Н. А. Воробьева [и др.] // Экология человека. - 2013. - № 7. - С. 10-14.

8. Антонова К. В. Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом. роль кобаламина / К. В. Антонова, М. М. Танашян // Эндокринология: Новости. Мнения. Обучение. - 2022. - № 4 (41). - С. 60-69.

9. Ассоциация генетических полиморфизмов В12-зависимых ферментов фолатного цикла с шизофренией и ее симптомами в нижегородском регионе России / Т. В. Жиляева, О. Г. Македонская, М. Э. Чумаков [и др.] // Социальная и клиническая психиатрия. - 2019. - № 2. - С. 14-21.

10. Ассоциация полиморфных вариантов генов метаболизма фолиевой кислоты с риском развития рака лёгкого, рака предстательной железы, рака молочной железы и рака матки / А. Н. Шилова, О. С. Шкода, В. В. Ломиворотов, Ю. Н. Шилова // Российский онкологический журнал. - 2017. - № 4. - С. 203-208.

11. Ассоциация уровня фолатов сыворотки крови с клиническими симптомами шизофрении / Т. В. Жиляева, Е. Д. Касьянов, А. С. Пятойкина [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2022. - Т. 122, № 8. - С. 128- 135. doi: https://doi.org/10.17116/jnevro2022122081128

12. Багнетова Е. А. К вопросу об адаптации организма человека к условиям жизни в северном регионе / Е. А. Багнетова, Т. И. Малюкова, С. В. Болотов // Успехи современного естествознания. - 2021. - № 4. - С. 111-116. https://doi.org/10.17513/use.37616

13. Беккер Р. А. О биологической роли холина в организме человека и высших животных (обзор литературы) / Р. А. Беккер, Ю. В. Быков, А. Ю. Быкова // Siberian Journal of Life Sciences and Agriculture. - 2021. - № 5. - С. 76-103.

14. Белова Н. И. Новые маркеры риска сердечно-сосудистых заболеваний в популяции ненцев Ненецкого автономного округа / Н. И. Белова, П. А. Лавринов, Н. А. Воробьева // Журнал медико-биологических исследований. -2014. - № 2. - С. 12-20.

15. Белова Н. И. Полиморфизм генов ферментов фолатного цикла в популяции ненцев Ненецкого автономного округа / Н. И. Белова, Н. А. Воробьева // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. - 2015. - № 1. - С. 387-389.

16. Беляков В. И. Основы физиологии нейротрансмиттерных систем / В. И. Беляков. - Самара : Изд-во «Самарский университет», 2008. - 80 с.

17. Богданов И. В. Влияние световой апериодичности в Арктике на психофизическое здоровье молодежи и направления реабилитации / И. В. Богданов, М. В. Соколова // Вестник Медицинского института непрерывного образования. - 2022. - № 2. - С. 22-24.

18. Бучинская Н. В. Гомоцистинурия: литературный обзор и описание клинического случая / Н. В. Бучинская, Е. А. Исупова, М. М. Костик // Вопросы современной педиатрии. - 2019. - № 3. - С. 187-195.

19. Ваганов А. А. Особенности наследственно-обусловленных тромбозов (анализ клинических случаев у новорожденных детей) / А. А. Ваганов, Т. Е. Таранушенко, Н. А. Паршин // Педиатрия. Прил. к журн. Consilium Medicum. -2022. - № 1. - С. 28-32.

20. Витамин B6 // Фирма «Электронная Медицина» : [сайт]. - URL: https://elm.su/articles/vit/B6_vit.html (дата обращения: 16.02.2023).

21. Водорастворимые витамины и связанные с их дефицитом патологические состояния у пациентов, получающих программный гемодиализ / А. Е. Хрулев, А. Н. Байкина, Н. А. Шиянова [и др.] // Лечебное дело. 2019. - № 4. - С. 66-70.

22. Возможные биохимические механизмы, вовлеченные в благотворные и побочные эффекты фолатов / А. Л. Шалджян, Г. С. Варданян, А. В. Саарян, М. И. Агаджанов // Ожирение и метаболизм. - 2016. - № 3. - С. 9-14.

23. Воробьева Н. А. Жизнестойкость организма в экстремальных условиях проживания (Клеточные, гуморальные, молекулярно-генетические механизмы развития дисфункции эндотелия в условиях нахождения в Приарктическом и Арктическом регионах РФ). Кн. 2 / Н. А. Воробьева. - Архангельск : Лоция, 2020. - 116 с.

24. Воробьева Н. А. Медицинская и социально-культурная экология европейских ненцев. Взгляд врача и историка / Н. А. Воробьева, Т. И. Трошина. -Архангельск : Лоция, 2017. - 156 с.

25. Воробьева О. В. Окислительный стресс - целевая мишень для профилактики и лечения спорадической церебральной микроангиопатии, ассоциированной с возрастом и/или артериальной гипертонией / О. В. Воробьева // Нервные болезни. - 2020. - № 2. - С. 80-84.

26. Вязьмин А. М. Социально-медицинские проблемы народонаселения циркумполярных стран - вызовы современному развитию Арктики / А. М. Вязьмин, А. Л. Санников, Э. А. Мордовский // Арктика и Север. - 2012. - № 8. -С. 1-17.

27. Гайбуллаева Д. Ф. Роль гипергомоцистеинемии в развитии невынашивания беременности / Д. Ф. Гайбуллаева // Re-health journal. - 2024. - № 1 (21). - С. 712.

28. Ген фолатного цикла MTHFR и питание / К. Д. Иевлева, Т. А. Баирова, О. В. Калюжная [и др.] // Acta Biomedica Scientifica. - 2016. - № 3-2 (109). - С. 138144.

29. Генетические предикторы гипергомоцистеинемии у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей / Н. А. Кленкова, С. И. Капустин, Н. Б. Салтыкова [и др.] // Клиническая геронтология. - 2009. - № 12. - С. 54-58.

30. Генетическое разнообразие и структура неравновесия по сцеплению гена MTHFR в популяциях Северной Евразии / Е. А. Трифонова, Е. Р. Еремина, Ф. Д. Урнов, В. А. Степанов // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2012. - № 1. - С. 55-71.

31. Гипергомоцистеинемия - независимый и значимый фактор риска привычного невынашивания беременности в Северо-Западном регионе России / В. М. Шмелева, Л. П. Папаян, С. И. Капустин [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - № 3. - С. 169-175.

32. Говорухина А. А. Состояние сосудов как один из вариантов адаптации организма в условиях Севера / А. А. Говорухина, О. А. Мальков, А. А. Новоселова // Образовательный вестник «Сознание». - 2016. - № 11. - С. 55-58.

33. Гомоцистеин и риск нефроцереброваскулярных заболеваний / И. Т. Муркамилов, К. А. Айтбаев, В. В. Фомин [и др.] // The scientific heritage. - 2020. - Т. 50. - С. 29-35.

34. Гомоцистеинемия - маркер мультифакториальных заболеваний детского возраста / А. В. Сабирова, Д. К. Волосников, А. Ф. Долинина [и др.] // Педиатрический вестник Южного Урала. - 2021. - № 1. - С. 57-67.

35. Гомоцистинурия у детей / А. А. Баранов, Л. С. Намазова-Баранова, Т. Э. Боровик [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2017. - № 6. - С. 457-467.

36. Гурьева О. Д. Обзор фармакогенетических аспектов токсичности метотрексата и 6-меркаптопурина при лечении острого лимфобластного лейкоза у детей / О. Д. Гурьева, М. И. Савельева, Т. Т. Валиев // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2021. - № 3. - С. 79-85.

37. Дикке Г. Б. Неконтрацептивные эффекты комбинированных оральных контрацептивов фортифицированных левомефолатом кальция / Г. Б. Дикке, М. Г. Лебедева // Доктор.Ру. - 2017. - № 9 (138). - С. 64-68.

38. Динамика биохимических и цитологических показателей крови крыс при моделировании хронической алиментарной метионин-обусловленной гомоцистеинемии / К. А. Пазиненко, Н. Н. Чучкова, М. В. Сметанина [и др.] // Биомедицина. - 2021. - № 2. С. 46-57.

39. Евсеев А. Б. Вегетарианство и его влияние на организм человека / А. Б. Евсеев // Бюллетень науки и практики. - 2022. - № 9. - С. 389-399.

40. Жлоба А. А. Оценка гомоаргинина и фолиевой кислоты у пациентов с артериальной гипертензией / А. А. Жлоба, Т. Ф. Субботина // Клиническая лабораторная диагностика. - 2020. - № 8. - С. 474-481.

41. Жлоба А. А. Оценка связывания гомоцистеина с фракцией белков плазмы, ассоциированных с ремоделированием сосудистой стенки / А. А. Жлоба, Т. Ф. Субботина // Артериальная гипертензия. - 2013. - № 2. - С. 184-188.

42. Жлоба А. А. Оценка фолатного статуса с использованием общего гомоцистеина у пациентов с гипертонической болезнью / А. А. Жлоба, Т. Ф. Субботина // Российский медицинский журнал. 2019. - № 3. - С. 158-165

43. Захарова И. Н. Дефицит холина в организме, клинические проявления и отдаленные последствия / И. Н. Захарова, И. В. Бережная, А. И. Сгибнева // Педиатрия. Прил. к журналу Consilium Medicum. - 2022. - № 1. - С. 66-71.

44. Здоровое питание : [сайт]. - URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/healthy-diet (дата обращения: 20.03.2023).

45. Значение определения полиморфных вариантов -1298a>c и -677c>t гена метилентетрагидрофолатредуктазы в прогнозировании врожденной патологии челюстно-лицевой области / О. С. Чуйкин, О. З. Топольницкий, М. В. Гильманов [и др.] // Проблемы стоматологии. - 2018. - № 2. - С. 126-130.

46. Использование пищевых продуктов, фортифицированных метилированными формами витаминов группы В, для профилактики гипергомоцистеинемии / М. С. Балашова, Ш. Муталлибзода, Д. А. Велина [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2023. - № 9. - С. 25-33.

47. К вопросу диагностики эндотелиальной дисфункции в условиях трансширотного рейса в Арктике / Н. А. Воробьева, А. И. Воробьева, Н. А. Юрьев, С. Б. Неманова // Экология человека. - 2018. - № 1. - С. 53-59.

48. К патогенезу формирования гомоцистеином дисфункции эндотелия у никотинозависимых лиц / Е. В. Фефелова, С. В. Изместьев, П. П. Терешков [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2013. - № 5. - С. 184-188.

49. Калий, магний и пиридоксин в контексте биологических эффектов эстрогенов / О. А. Громова, И. Ю. Торшин, И. К. Томилова [и др.] // Гинекология. - 2017. -№ 3. - С. 30-39.

50. Каражанова Л. К. Гипергомоцистеинемия как фактор риска сердечнососудистых заболеваний (обзор литературы) / Л. К. Каражанова, А. С. Жунуспекова // Наука и здравоохранение. - 2016. - № 4. - С. 129-144.

51. Касьянов Е. Д. Ассоциация аффективных расстройств и полиморфизмов генов MTHFR, MTR и MTRR: предварительные результаты семейного исследования / Е. Д. Касьянов, Т. В. Жиляева, Г. Э. Мазо // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2022. - № 5. - С. 13-21.

52. Клинико-лабораторная диагностика и лечение тромбофилии, обусловленной гипергомоцистеинемией (медицинская технология) / В. М. Шмелева, Л. П. Папаян, Н. Б. Салтыкова [и др.]. - Санкт-Петербург : Тип. «СПб МАПО», 2008. - 34 с.

53. Клиническая лабораторная диагностика : учебник / под ред. В. В. Долгова. -Москва : ФГБОУ ДПО РМАНПО, 2016. - 668 с.

54. Клинический случай молодой пациентки с ишемическим инсультом и ожирением / Ф. Х. Дзгоева, Е. В. Екушева, Д. С. Рафикова, Е. М. Варданян // Consilium Medicum. - 2021. - № 4. - С. 347-357.

55. Ковязина Н. А. Концепция обеспечения клинической информативности количественных иммунохемилюминесцентных исследований в системе менеджмента качества клинико-диагностической лаборатории: научно-практические стратегии, организационные принципы, прогрессивные технологии : дис. ... д-ра мед. наук : 3.3.8 / Н. А. Ковязина; Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова. - Санкт-Петербург, 2022. - 388 с.

56. Козиолова Н. А. Взаимосвязь полиморфизма генов с риском развития хронической сердечной недостаточности у больных гипертонической болезнью при высокой приверженности к лечению / Н. А. Козиолова, А. И. Чернявина // Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 3. - С. 3708.

57. Козиолова Н. А. Вклад полиморфизма генов AGT, GNB3, МТШ^ МТЯ^ АроЕ, PPARa в развитие маскированной артериальной гипертензии у пациентов низкого и умеренного сердечно-сосудистого риска / Н. А. Козиолова, А. И. Чернявина // Альманах клинической медицины. - 2021. - № 2. - С. 142-148.

58. Кононова И. Н. Активный метаболит 4-го поколения фолиевой кислоты qmtrefoHc® и микронизированное микроинкапсулированное железо Hpofer®: инновационные подходы в восполнении дефицита фолиевой кислоты и железа у женщин / И. Н. Кононова, Е. Н. Карева, Ю. Э. Доброхотова // РМЖ. Мать и дитя. - 2022. - № 1. - С. 18-27.

59. Коррекция фолатного статуса - проблемы и перспективы в Российской Федерации / И. К. Камилова, О. П. Миклин, О. В. Гудзь, А. А. Зинченко // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. - 2019. - № 3 (25). -С. 120-128.

60. Костюченко Г. И. Гипергомоцистеинемия: клиническое значение, возрастные особенности, диагностика и коррекция / Г. И. Костюченко // Клиническая геронтология. 2007. - № 4. - С. 32-40.

61. Кох Н. В. Фолатный цикл: обзор и практические рекомендации по интерпретации генетических тестов / Н. В. Кох, А. А. Слепухина, Г. И. Лифшиц // Медицинская генетика. Научные обзоры. - 2015. - Т. 14, № 11. - С. 3-8.

62. Крылов М. Ю. Факторы, ассоциированные с полиморфизмом ^1801394 гена редуктазы метионин синтазы у больных ревматоидным артритом / М. Ю. Крылов, Г. И. Гриднева, Ю. В. Муравьев // Современная ревматология. - 2021. - № 3. - С. 15-19.

63. Кузнецова И. В. Фолиевая кислота и ее роль в женской репродукции / И. В. Кузнецова, В. А. Коновалов // Гинекология. - 2014. - № 4. - С. 17-23.

64. Кушнаренко Н. Н. Полиморфизм генов фолатного цикла у больных подагрой в популяции русских Забайкальского края / Н. Н. Кушнаренко, М. Ю. Мишко, Т.

А. Медведев // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2020. - № 1. - С. 142-150.

65. Ларина Т. Н. Фолатный цикл: патогенетические механизмы осложнений беременности (литературный обзор) / Т. Н. Ларина, С. В. Супрун // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2018. - № 70. - С. 113-120.

66. Лебедева А. Ю. Гипергомоцистеинемия: современный взгляд на проблему / А. Ю. Лебедева, К. В. Михайлова // Российский кардиологический журнал. - 2006. - № S. - С. 149-157.

67. Лифанов А. Д. Ассоциация полиморфизмов генов MTHFR, MTR и MTRR с развитием гипергомоцистеинемии у спортсменов / А. Д. Лифанов // Ученые записки университета им. П.Ф. Лесгафта. - 2013. - № 8 (102). - С. 98-101.

68. Мартынов А. С. Северные особенности питания / А. С. Мартынов, В. Г. Виноградов // Окружающая среда и население России. - М., 1998. - С. 14-16.

69. Мельничук Е. Ю. Клинический случай: наследственная тромбофилия в молодом возрасте / Е. Ю. Мельничук, Н. А. Воробьева, А. С. Алексеева // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2018. - № 2. - С. 54-55.

70. Метаболизм фолатов и врожденные аномалии развития / А. С. Вайнер, Д. А. Жечев, А. А. Кечин [и др.] // Мать и дитя в Кузбассе. - 2011. - № 2. - С. 3-10.

71. Метаболические сдвиги у пациентов с ишемической болезнью сердца перед коронарной реваскуляризацией / Т. Ф. Субботина, Н. С. Молчан, А. А. Жлоба, Ю. С. Полушин // Атеросклероз и дислипидемии. - 2021. - № 4. - С. 41-50.

72. Михайлюкова В. А. Идеальный фолат: миф или реальность? / В. А. Михайлюкова // Доктор.Ру. - 2020. - № 8. - С. 55-60.

73. Морозов А. М. Влияние микрофлоры на синтез витаминов (обзор литературы) / А. М. Морозов, Ю. Е. Минакова, И. Г. Протченко // Вестник новых медицинских технологий. - 2019. - № 6. - С. 167-172. doi: 10.24411/2075-40942019-16575

74. Мубараков Ш. Р. Клинико-генетические аспекты полиморфизма генов фолатного цикла в патогенезе ишемического инсульта / Ш. Р. Мубараков, Х. Я. Каримов, К. Т. Бабаев // Вестник экстренной медицины. - 2015. - № 4. - С. 4749.

75. Нарушенный метаболизм метионина в злокачественных клетках -потенциальная мишень для противоопухолевой терапии / В. С. Покровский, Д. Ж. Давыдов, Н. В. Ануфриева [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2017. -№ 3. - С. 324-332.

76. Наследственные болезни обмена: аминоацидопатии, органические ацидемии, дефекты митохондриального Р-окисления. Краткий обзор / О. В. Бугун, Н. Н. Мартынович, Г. П. Богоносова [и др.] // Acta Biomedica Scientifica. - 2021. - № 5. - С. 112-125.

77. Наумов А. В. Три пути реметилирования гомоцистеина / А. В. Наумов, И. В. Данильчик, Ю. В. Сарана // Журнал ГрГМУ. - 2016. - № 2 (54). - С. 27-32.

78. Неврологические расстройства при дефиците витамина В12 / Ч. С. Павлов, И. В. Дамулин, Ю. О. Шульпекова, Е. А. Андреев // Медицинские новости. - 2020. -№ 2 (305). - С. 39-44.

79. Некоторые генетические особенности метаболизма гомоцистеина, фолатов и монооксида азота как факторы риска ишемической болезни сердца / С. Г. Щербак, А. М. Сарана, С. В. Макаренко [и др.] // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2016. - № 1. - С. 123-130.

80. Никифорова Н. А. Особенности питания жителей Севера (обзор литературы) / Н. А. Никифорова, Т. А. Карапетян, Н. В. Доршакова // Экология человека. -2018. - № 11. - С. 20-25.

81. Новогродская Я. И. Влияние экспериментальной метиониновой нагрузки на пул серосодержащих аминокислот в почках крыс / Я. И. Новогродская // Актуальные проблемы медицины : сборник материалов итоговой научно-

практической конференции, Гродно, 24 января 2020 года. - Гродно, 2020. - С. 520-523

82. Новогродская Я. И. Эффекты гипергомоцистеинемии на показатели пула низкомолекулярных серосодержащих соединений в печени крыс / Я. И. Новогродская, Е. М. Дорошенко, М. Н. Курбат // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2020. - № 2. - С. 11-16.

83. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации : метод. рекомендации МР 2.3.1.0253 -21 от 22 июля 2021 г. - М. : Роспотребнадзор, 2021.

84. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2020 году : государственный доклад. - М. : Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2021. - 256 с.

85. О Стратегии развития Арктической зоны Российской Федерации и обеспечения национальной безопасности на период до 2035 года : указ Президента Российской Федерации от 26.10.2020 № 645 // Собрание законодательства Российской Федерации. - 2020. - № 44. - Ст. 6970.

86. Оценка потенциальной социально-экономической выгоды широкого внедрения поливитаминных препаратов с целью снижения частоты неблагоприятных исходов беременности в России / М. Э. Дмитриев, Л. Д. Попович, А. Ю. Зимоха, С. В. Светличная // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. -2022. - № 3 (37). - С. 96-106.

87. Оценка роли пищевых и генетических детерминант в формировании риска заболеваний, связанных с нарушением фолатного цикла, у населения Омской области / Е. А. Вильмс, Д. В. Турчанинов, И. В. Антонова, О. В. Козубенко // Вопросы питания. - 2023. - Т. 92, № 2. - С. 35-42. ёо1: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2023-92-2-35-42

88. Патогенетическое и клиническое обоснование комплексной профилактики гипергомоцистеинемии / М. Ю. Андрианова, Е. В. Ройтман, А. М. Исаева [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2014. - № 4. - С. 32-38.

89. Перешеин А. В. Дефицит кобаламина и патогенез неврологических нарушений А. В. Перешеин, С. В. Кузнецова, Т. Е. Потемина // Вестник медицинского института «Реавиз»: реабилитация, врач и здоровье. 2021. - № 6 (54). - С. 21-32.

90. Повреждение, воспаление сосудистого эндотелия, гиперкоагуляция как факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных хроническим алкоголизмом / А. М. Корякин, Н. Н. Епифанцева, Л. А. Ещёва [и др.] // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2014. - № 4. - С. 52-55.

91. Подзолков В. И. Взаимосвязь курения и уровня маркеров эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью / В. И. Подзолков, А. Е. Брагина, Н. А. Дружинина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2018. - № 5. - С. 11-16.

92. Полиморфизм генов фолатного обмена и тромботические осложнения у пациентов с функционально единственным желудочком сердца / Ю. Г. Лугачева, Т. Е. Суслова, И. В. Кулагина [и др.] // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2021. - № 4. - С. 86-91.

93. Полиморфизм генов фолатного цикла как фактор риска формирования гипергомоцистеинемии / А. М. Иванов, А. Ж. Гильманов, Н. Н. Малютина [и др.] // Анализ риска здоровью. - 2020. - № 4. - С. 137-146.

94. Полиморфизмы генов фолатного цикла, ассоциированные с угрозой раннего прерывания беременности у жительниц Республики Адыгея / Д. Д. Мамий, Е. А. Татаркова, А. Р. Тугуз [и др.] // Вестник Адыгейского государственного университета. Серия 4: Естественно-математические и технические науки. -2018. - № 1 (212). - С. 103-111.

95. Полиморфизмы генов-кандидатов, связанные с клинико-гемостазиологическими характеристиками эндокардитов разной этиологии / Ю. С. Бахарева, В. Н. Максимов, А. А. Иванова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2022. - № 1. - С. 6-13.

96. Прегравидарная подготовка глазами генетика / И. Н. Фетисова, А. И. Малышкина, И. А. Панова [и др.] // Вестник ИвГМА. - 2020. - № 3-4. - С. 9195.

97. Пристром А. М. Роль фолатов в сердечно-сосудистой профилактике: современное состояние проблемы / А. М. Пристром // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2020. - № 1. -С. 62-67.

98. Проворова А. А. Здоровье населения российской Арктики: проблемы, вызовы и пути их решения / А. А. Проворова, Е. В. Смиренникова, А. В. Уханова // Арктика и Север. - 2024. - № 55. - С. 1-21.

99. Прогностическая роль полиморфизмов генов МТ№^, FGB, F2 и F5 в развитии тромбоэмболии легочной артерии / Н. М. Крючкова, А. А. Чернова, С. Ю. Никулина [и др.] // КардиоСоматика. - 2022. - № 1. - С. 12-16.

100. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний в Российской Федерации. Национальное руководство 2022 / О. М. Драпкина, А. В. Концевая, А. М. Калинина [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022. -Т. 21, № 4. - С. 5-232.

101. Пустотина О. А. Достижения и риски применения фолатов вне и во время беременности / О. А. Пустотина // Медицинский совет. - 2015. - № 9. - С. 9299.

102. Путинцева А. В. Влияние различных режимов фолатной поддержки в прегравидарный период на уровень гомоцистеина в зависимости от полиморфизма генов ферментов фолатного цикла / А. В. Путинцева, Е. В. Ших // Фармакология и фармакотерапия. - 2022. - № 5. - С. 80-85.

103. Разработка технологий диетического шоколада / И. А. Никитин, Ш. Муталлибобзода, Д. А. Велина [и др.] // Технологии пищевой и перерабатывающей промышленности АПК - продукты здорового питания. -2022. - № 3. - С. 151-158.

104. Распределение аллельных вариантов генов ферментов фолатного цикла и уровень гомоцистеина у пациентов с врожденными пороками сердца с функционально единственным желудочком / Ю. Г. Лугачева, И. В. Кулагина, И. А. Ковалев [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2015. -№ 6. - С. 55-59.

105. Распространенность полиморфизма 2756A>g гена метионинсинтазы в популяциях Восточной Сибири / К. Д. Иевлева, Т. А. Баирова, С. И. Колесников, О. В. Калюжная // Acta Biomedica Scientifica. - 2014. - № 6 (100). -С. 108-110.

106. Рекомендации ВОЗ по оказанию дородовой помощи для формирования положительного опыта беременности. - Женева : Всемирная организация здравоохранения, 2017. - 196 с.

107. Роль гипергомоцистеинемии в развитии тромбоэмболических осложнений / В. М. Шмелева, С. И. Капустин, М. Н. Блинов [и др.] // Медицина экстремальных ситуаций. - 2012. - № 1 (39). - С. 106-117.

108. Роль метаболизма гомоцистеина в развитии эндотелиальной дисфункции и артериальной гипертензии у больных множественной миеломой / И. Л. Давыдкин, Е. В. Мордвинова, Т. П. Кузьмина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2021. - № S4. - С. 65-71.

109. Роль нарушений обмена гомоцистеина в патологических процессах / А. Г. Васильев, К. В. Морозова, Т. В. Брус [и др.] // Российские биомедицинские исследования. - 2022. - № 1. - С. 44-59.

110. Роль полиморфных локусов VDR rs10735810, MTHFR rs1801131, MTHFR rs1801133, MTR rs1805087, MTRR rs1801394, VEGFA rs3025039 в патогенезе

неразвивающейся беременности: проспективное когортное исследование / Ф. У. Рамазанова, В. Е. Радзинский, М. Б. Хамошина [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2022. - Т. 29, № 3. - С. 46-61.

111. Роль тромбофилии и ее генетических маркеров в развитии инсульта у лиц молодого возраста / М. А. Пеганова, В. М. Коваленко, Е. А. Полукарова [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2022. - № 3. - С. 87-91.

112. Роль фармакогенетических факторов в развитии побочных эффектов метотрексата при лечении злокачественных опухолей / Т. Т. Валиев, В. В. Семенова, А. Ю. Иконникова [и др.] // Современная онкология. - 2021. - № 4. -С. 622-627.

113. Росстат. Количество (доля) граждан, ведущих здоровый образ жизни (Р4) : [сайт]. - URL: https://www.fedstat.ru/indicator/59457

114. Рубцова С. А. Полезная сераорганическая химия / С. А. Рубцова, К. С. Родыгин, А. В. Кучин // Известия Коми НЦ УрО РАН. - 2010. - № 3 (3). - С. 18-25.

115. Салагай О. О. Динамика потребления табачной и никотинсодержащей продукции в Российской Федерации в 2019-2021 гг. / О. О. Салагай, Г. М. Сахарова, Н. С. Антонов // Медицина. - 2021. - Т. 9, № 2. - С. 34-47.

116. Салимова З. Д. Обмен фолатов у беременных женщин / З. Д. Салимова, М. Ф. Додхоева // Вестник Авиценны. - 2022. - № 4. - С. 502-513.

117. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) : [сайт]. - URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) (дата обращения: 06.11.2024).

118. Скворцов Ю. И. Гомоцистеин как фактор риска развития ИБС (обзор) / Ю. И. Скворцов, А. С. Королькова // Саратовский научно-медицинский журнал. -2011. - № 3. - С. 619-624.

119. Скворцова А. В. Биохимические основы применения витамина В6 / А. В. Скворцова // Scientist. - 2023. - № 1 (23). - С. 183-188.

120. Смертность населения по основным классам причин смерти по субъектам Российской Федерации : [сайт]. - URL: https://view.officeapps.live.com/op/view.aspx?src=https%3A%2F%2Frosstat.gov.ru %2Fstorage%2Fmediabank%2FEDN_2023.xlsx&wdOrigin=BROWSELINK (дата обращения: 06.11.2024).

121. Современное понимание клинического значения гипергомоцистеинемии: акцент на сахарный диабет / Г. И. Нечаева, И. В. Друк, А. С. Лялюкова, О. Ю. Кореннова // Лечащий врач. - 2017. - № 9. - С. 58-67.

122. Содержание цитокинов, циркулирующих эндотелиоцитов и аутоантител к альбумину, модифицированному гомоцистеином, у никотинзависимых лиц / Е. В. Фефелова, С. В. Изместьев, П. П. Терешков [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - № 1. - С. 22-24.

123. Солвей Д. Г. Наглядная медицинская биохимия / Д. Г. Солвей. - 3-е изд. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 159 с.

124. Соотношение h2s/гомоцистеин как потенциальный биомаркер прогнозирования прогрессирования артериальной гипертензии у детей / А. В. Лукша, А. В. Наумов, Е. М. Дорошенко, И. Э. Гуляй // Журнал ГрГМУ. - 2024. - № 3. - С. 239-244

125. Состояние оксидантной-антиоксидантной системы при базальной и скрытой гипергомоцистеинемии у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей / А. А. Гуржий, В. М. Шмелёва, Л. П. Рыбакова [и др.] // Вестник хиркргии. - 2008. - № 6. - С. 48-51.

126. Субботина А. А. Полиморфизм C677T гена метилентетрагидрофолатредуктазы у детей региона Сибири с патологией сердечно-сосудистой системы / А. А. Субботина, О. В. Долгих // Фундаментальные и прикладные аспекты анализа риска здоровью населения - 2022 : материалы всероссийской научно-практической интернет-конференции молодых ученых и специалистов

Роспотребнадзора с международным участием, Пермь, 10-14 октября 2022 года. - Пермь, 2022. - С. 437-441.

127. Сычев С. Н. Высокоэффективная жидкостная хроматография : учебное пособие для вузов / С. Н. Сычев. - Орел : ОрелГТУ, 2010. - 148 с.

128. Тадтаева З. Г. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) при мигрени у детей (обзор) / З. Г. Тадтаева // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. - 2012. - № 2. - С. 721-730.

129. Тарасевич А. Ф. Информационное сопровождение как способ повышения приверженности к модификации образа жизни / А. Ф. Тарасевич, И. Г. Кобзарь, Е. В. Строкова // Вестник восстановительной медицины. - 2021. - № 3. - С. 6776.

130. Ткаченко А. В. Новый тренд: электронные системы доставки никотина / А. В. Ткаченко, Т. А. Слинькова, Л. Н. Шипкова // Здоровье и образование в XXI веке. - 2023. - № 4. - С. 102-107. doi: https://10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-4-102-107

131. Фетисова И. Н. Полиморфизм генов фолатного цикла и болезни человека / И. Н. Фетисова // Вестник ИвГМА. - 2006. - № 1-2. - С. 77-82.

132. Фефелова Е. В. Патогенетические эффекты гомоцистеина в эксперименте и клинике : дис. ... д-ра мед. наук : 14.03.03 / Е. В. Фефилова; Читинская государственная медицинская академия. - Чита, 2021. - 272 с.

133. Фолиеводефицитная анемия. Клинические рекомендации Министерства Здравоохранения России. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/ recomend/540_2

134. Цыганенко О. В. Клинические особенности ишемических инсультов в молодом возрасте при носительстве полиморфизма метионин-синтазы-редуктазы A66G / О. В. Цыганенко, Л. И. Волкова, А. М. Алашеев // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2021. - № 4. - С. 25-29.

135. Шмелева В. М. Роль гипергомоцистеинемии в формировании протромботических нарушений системы гемостаза : автореф. дис. ... д-ра мед.

наук : 14.01.21 / В. М. Шмелева; Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет им. акад. И.П. Павлова. - Санкт-Петербург, 2010. -44 с.

136. Шмелева В. М. Состояние окислительной и антиокислительной систем у больных с атеросклерозом при наличии и отсутствии гипергомоцистеинемии / В. М. Шмелева, Л. П. Рыбакова // Казанский медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 281-285.

137. Шульпекова Н. В. Роль витамина В в физиологии и при эндокринопатиях / Н. В. Шульпекова, Ж. Е. Белая, Г. Р. Галстян // Клиническая медицина. - 2021. - № 910. - С. 509-520.

138. Ягода А. В. Гены тромбофилии при внешних признаках дисплазии соединительной ткани и малых аномалиях развития / А. В. Ягода, Л. А. Айрапетян // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2021. - № 1. - С. 2127.

139. A proton-coupled folate transporter mutation causing hereditary folate malabsorption locks the protein in an inward-open conformation / H. Q. Zhan, M. Najmi, K. Lin [et al.] // J. Biol. Chem. - 2020. - Vol. 295, № 46. - P. 15650-15661. doi: 10.1074/jbc.RA120.014757

140. Albert M. J. Vitamin B12 synthesis by human small intestinal bacteria / M. J. Albert, V. I. Mathan, S. J. Baker // Nature. - 1980. - Vol. 283, № 5749. - P. 781-782. doi: 0.1038/283781A0

141. Alcohol increases homocystein and reduces B vitamin concentration in healthy male volunteers randomized, crossover intervention study / A. Gibson, J. V. Woodside, I. S. Young [et al.] // QJM. - 2008. - Vol. 101, № 11. - P. 881-887.

142. Alcohol Metabolism and Epigenetic Methylation and Acetylation / R. B. Marisol, S. Chiao-Ling Lo, J. K. Badin [et al.] // Molecular Aspects of Alcohol and Nutrition. -S.l., 2016. - P. 287-303.

143. Anti-Oxidant and Anti-Endothelial Dysfunctional Properties of Nano-Selenium in vitro and in vivo of Hyperhomocysteinemic Rats / Z. Zheng, L. Liu, K. Zhou [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2020. - Vol. 15. - P. 4501-4521. doi: 10.2147/IJN.S255392

144. Apparent different thrombotic tendency in patients with factor V Leiden and protein C deficiency due to selection of patients / R. P. Lensen, F. R. Rosendaal, T. Koster [et al.] // Blood. - 1996. - Vol. 88, № 11. - P. 4205-4208.

145. Assessment of MTR Rs1805087 SNP as Possible Modifier of Sickle Cell Disease Severity in a Nigerian Population / V. O. Osunkalu, A. A. Ogbenna, N. O. Davies [et al.] // West. Afr. J. Med. - 2022. - Vol. 39, № 11. - P. 1198-1204.

146. Association between smoking status and homocysteine levels and possible effect modification by cholesterol and oestradiol / O. E. Omoike, T. K. Paul, S. L. Ridner [et al.] // Biomarkers. - 2020. - Vol. 25, № 2. - P. 126-130. doi: https://10.1080/1354750X.2019.1705395

147. Association of the DNA Methyltransferase and Folate Cycle Enzymes' Gene Polymorphisms with Coronary Restenosis / K. B. Timizheva, A. A. M. Ahmed, A. Ait Aissa [et al.] // Life (Basel). - 2022. - Vol. 12, № 2. - P. 245. doi: 10.3390/life12020245

148. Association of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene variant C677T with serum homocysteine levels and the severity of ischaemic stroke: a casecontrol study in the southwest of China / H. Lu-Wen, L. Lin-Lin, L. Juan [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2022. - Vol. 50, № 2. - P. 1-14.

149. Associations of MTRR A66G polymorphism and promoter methylation with ischemic stroke in patients with hyperhomocysteinemia / D. Li, Q. Zhao, C. Zhang [et al.] // J. Gene Med. - 2020. - Vol. 22, № 5. - P. :e3170. doi: 10.1002/jgm.3170

150. Atherosclerosis and Endometriosis: The Role of Diet and Oxidative Stress in a Gender-Specific Disorder / M. Cirillo, F. R. Argento, M. Attanasio [et al.] // Biomedicines. - 2023. - Vol. 11, № 2. - P. 450. https://doi.org/10.3390/biomedicines11020450

151. Cancer risk and diet in India / R. Sinha, D. E. Anderson, S. S. McDonald, P. Greenwald // J. Postgrad. Med. - 2003. - Vol. 49, № 3. - P. 222-228.

152. Combined analyses and extended follow-up of two randomized controlled homocysteine-lowering B-vitamin trials / M. Ebbing, K. H. B0naa, E. Arnesen [et al.] // J. Intern. Med. - 2010. - Vol. 268, № 4. - P. 367-382.

153. Consumption of high doses of chlorogenic acid, present in coffee, or of black tea increases plasma total homocysteine concentrations in humans / M. R. Olthof, P. C. Hollman, P. L. Zock, M. B. Katan // Am. J. Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 73. - P. 532538.

154. Dietary patterns in India: a systematic review / R. Green, J. Milner, E. J. Joy [et al.] // Br. J. Nutr. - 2016. - Vol. 116, № 1. - P. 142-148. doi: 10.1017/S0007114516001598

155. Dolin C. D. Folic Acid Supplementation to Prevent Recurrent Neural Tube Defects: 4 Milligrams Is Too Much / C. D. Dolin, A. L. Deierlein, M. I. Evans // Fetal Diagn. Ther. - 2018. - Vol. 44, № 3. - P. 161-165. doi: 10.1159/000491786

156. Effect of homocysteine-lowering B vitamin treatment on angiographic progression of coronary artery disease: a Western Norway B Vitamin Intervention Trial (WENBIT) substudy / K. H. L0land, O. Bleie, A. J. Blix [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2010. - Vol. 105, № 11. - P. 1577-1584. doi:10.1016/j.amjcard.2010.01.019

157. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China / Y. Huo, J. Li, X. Qin [et al.] // JAMA. - 2015. -Vol. 313, № 13. - P. 1325-1335. doi:10.1001/jama.2015.2274

158. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion / H. Refsum, A. D. Smith, P. M. Ueland [et al.] // Clin. Chem. - 2004. -Vol. 50, № 1. - P. 3-32. doi:10.1373/clinchem.2003.021634

159. Folate as adjunct therapy to SSRI/SNRI for major depressive disorder: Systematic review & meta-analysis / R. Altaf, I. Gonzalez, K. Rubino, E. C. Nemec // Complement Ther. Med. - 2021. - Vol. 61. - Art. 102770. doi: 10.1016/j.ctim.2021.102770

160. Folic acid alleviates jaundice of phenylhydrazine (PHA)-induced neonatal rats by reducing Lys-homocysteinylation of albumin / H. Q. Wang, E. L. Kong, X. Zhang [et al.] // Cell Biol. Toxicol. - 2021. - Vol. 37, № 5. - P. 679-693. doi: 10.1007/s10565-021-09602-3

161. Froese D. S. Vitamin B12, folate, and the methionine remethylation cycle-biochemistry, pathways, and regulation / D. S. Froese, B. Fowler, M. R. Baumgartner // J. Inherit. Metab. Dis. - 2019. - Vol. 42, № 4. - P. 673-685. doi: 10.1002/jimd.12009

162. Genes and genetics in hyperhomocysteinemia and the "1-carbon metabolism": implications for retinal structure and eye functions / A. K. George, A. Majumder, H. Ice [et al.] // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2020. - Vol. 98, № 2. - P. 51-60. doi: 10.1139/cjpp-2019-0236

163. Hamid A. New perspectives on folate transport in relation to alcoholism-induced folate malabsorption--association with epigenome stability and cancer development / A. Hamid, N. A. Wani, J. Kaur // FEBS J. - 2009. - Vol. 276, № 8. - P. 2175-2191. doi: 10.1111/j.1742-4658.2009.06959.x

164. Hardy-Weinberg Equilibrium Calculator : [website]. - URL: https://wpcalc.com/en/equilibrium-hardy-weinberg

165. Homocysteine Facilitates the Formation of Carotid Atherosclerotic Plaque Through Inflammatory and Noninflammatory Mechanisms / Q. Zhang, C. Wu, X. Tan [et al.] // Metab. Syndr. Relat. Disord. - 2024. - Vol. 22, № 5. - P. 365-371. doi: 10.1089/met.2023.0293

166. Homocysteine in Neurology: A Possible Contributing Factor to Small Vessel Disease / R. Moretti, M. Giuffré, P. Caruso [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22, № 4. - P. 2051. https://doi.org/10.3390/ijms22042051

167. Hydrolysis of homocysteine thiolactone results in the formation of Protein-Cys-S-S-homocysteinylation / Y. Silla, S. Varshney, A. Ray [et al.] // Proteins. - 2019. - Vol. 87, № 8. -P. 625-634. doi: 10.1002/prot.25681

168. Interactions between genetic variants involved in the folate metabolic pathway and serum lipid, homocysteine levels on the risk of recurrent spontaneous abortion / Z. Lin, Q. Li, Y. Sun [et al.] // Lipids Health Dis. - 2019. - Vol. 18, № 1. - P. 143. doi: 10.1186/s 12944-019-1083-7

169. Jakubowski H. Homocysteine Modification in Protein Structure/Function and Human Disease / H. Jakubowski // Physiol. Rev. - 2019. - Vol. 99, № 1. - P. 555-604. doi: 10.1152/physrev.00003.2018

170. Levin B. L. MTHFR: Addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature / B. L. Levin, E. Varga // J. Genet. Couns. - 2016. - Vol 25, № 5. - P. 901911. doi: 10.1007/s10897-016-9956-7

171. Lower risk of cervical intraepithelial neoplasia in women with high plasma folate and sufficient vitamin B12 in the post-folic acid fortification era / C. J. Piyathilake, M. Macaluso, R. D. Alvarez [et al.] // Cancer Prev. Res. (Phila). - 2009. -№ 2. - P. 658664.

172. Major habitual dietary patterns are associated with acute myocardial infarction and cardiovascular risk markers in a southern European population / A. Oliveira, F. Rodriguez-Artalejo, R. Gaio [et al.] // J. Am. Diet. Assoc. - 2011. - Vol. 111, № 2. -P. 241-250. doi: 10.1016/j.jada.2010.10.042

173. Mangoni A. A. Homocysteine and cardiovascular disease: current evidence and future prospects / A. A. Mangoni, S. H. Jackson // Am. J. Med. - 2002. - Vol. 7, № 112. -P. 556-565. doi: 10.1016/s0002-9343(02)01021-5

174. Maternal Vitamin B12 Status During Pregnancy and Its Association With Outcomes of Pregnancy and Health of the Offspring: A Systematic Review and Implications for Policy in India / R. V. Behere, A. S. Deshmukh, S. Otiv [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2021. - Vol. 12. - Art. 619176. doi: 10.3389/fendo.2021.619176

175. Meta-analysis of homocysteine-related factors on the risk of colorectal cancer / S. P. K. Shiao, A. Lie, C. H. Yu // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9, № 39. - P. 25681-25697. doi: 10.18632/oncotarget.25355

176. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and methionine synthase A2756G gene polymorphisms and associated risk of cardiovascular diseases: A study from Jammu region / J. K. Raina, M. Sharma, R. K. Panjaliya [et al.] // Indian Heart J. - 2016. -Vol. 68, № 3. - P. 421-430. doi: 10.1016/j.ihj.2016.02.009

177. MTHFR 1298A>C Substitution is a Strong Candidate for Analysis in Recurrent Pregnancy Loss: Evidence from 14,289 Subjects / P. Mehta, R. Vishvkarma, K. Singh, S. Rajender // Reprod. Sci. - 2022. - Vol. 29, № 4. - P. 1039-1053. doi: 10.1007/s43032-021-00530-5

178. MTHFR isoform carriers. 5-MTHF (5-methyltetrahydrofolate) vs folic acid: a key to pregnancy outcome. A case series / E. J. Servy, L. Jacquesson-Fournols, M. Cohen, Y. J. R. Menezo // J. Assist. Reprod. Genet. - 2018. - Vol. 35, № 8. - P. 1431-1435.

179. Muralitharan R. R. Minimizing gut microbiome confounding factors in cardiovascular research / R. R. Muralitharan, J. W. Buikema, F. Z. Marques // Cardiovasc. Res. -2024. - Vol. 120, № 15. - P. e60-e62. doi:10.1093/cvr/cvae228

180. Nutritional Intake and Status of Cobalamin and Folate among Non-Pregnant Women of Reproductive Age in Bhaktapur, Nepal / R. K. Chandyo, M. Ulak, H. Sommerfelt [et al.] // Nutrients. - 2016. - Vol. 8, № 6. - P. 375. doi: 10.3390/nu8060375

181. Nutritional problems in smokers and passive smokers / R. M. Ortega Anta, A. I. Jiménez Ortega, R. M. Martínez García [et al.] // Nutr. Hosp. - 2021. - Vol. 38, Spec № 2. - P. 31-34. doi: https://doi.org/10.20960/nh.03794

182. Ohrvik V. E. Human Folate Bioavailability / V. E. Ohrvik, C. M. Witthoft // Nutrients. - 2011. - Vol. 3, № 12. - P. 475-490. doi: 10.3390/nu3040475

183. Pregnancy homocysteine and cobalamin status predict childhood metabolic health in the offspring / A. Rojas-Gómez, P. Solé-Navais, P. Cavallé-Busquets [et al.] // Pediatr. Res. - 2023. - Vol. 93, № 3. - P. 633-642. doi: 10.1038/s41390-022-02117-5

184. Reddy V. S. Implication of homocysteine in protein quality control processes / V. S. Reddy, J. Trinath, G. B. Reddy // Biochimie. - 2019. - № 165. - P. 19-31. doi: 10.1016/j.biochi.2019.06.017

185. Reduced circulating folate among older adults caused by continuous work: nested cross-sectional study conducted in a country with folic acid fortification program / A. S. L. W. Liu, F. J. Neves, J. Pinto [et al.] // Nutr. Res. - 2022. - Vol. 108. - P. 43-52. doi: https ://doi.org/10.1016/j. nutres.2022.10.008

186. Religious dietary rules and their potential nutritional and health consequences / J. P. Chouraqui, D. Turck, A. Briend [et al.] // Int. J. Epidemiol. - 2021. - Vol. 50, № 1. -P. 12-26. doi: 10.1093/ije/dyaa182

187. rs1801131. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs1801131 (дата обращения: 18.03.2023).

188. rs1801133. - URL: https://www.snpedia.com/index.php/Rs1801133 (дата обращения: 18.03.2023).

189. rs1801394. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs1801394 (дата обращения: 18.03.2023).

190. rs1805087. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs1805087 (дата обращения: 18.03.2023).

191. Sex affects N-homocysteinylation at lysine residue 212 of albumin in mice / M. Sikora, L. Marczak, J. Perla-Kajan, H. Jakubowski // Sci. Rep. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 2669. doi: 10.1038/s41598-019-38784-4

192. SLC19A1 solute carrier family 19 member 1 [Homo sapiens (human)]. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6573 (дата обращения: 09.02.2023).

193. SLC46A1 solute carrier family 46 member 1 [Homo sapiens (human)]. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/113235 (дата обращения: 09.02.2023).

194. S-methylmethionine (vitamin U): experimental studies and clinical prospects / T. V. Kruchinina, A. A. Makhova, E. V. Shikh, and V. N. Drozdov // Voprosy Pitaniya. -2018. - No. 5. - Pp. 70-76.

195. The Roles of Reduced Folate Carrier-1 (RFC1) A80G (rs1051266) Polymorphism in Congenital Heart Disease: A Meta-Analysis / K. Yi, Y. H. Ma, W. Wang [et al.] // Med. Sci. Monit. - 2021. - Vol. 27. - P. e929911. doi:10.12659/MSM.929911

196. Vitamins and One-Carbon Metabolism: Implications in Human Health and Disease / P. Lyon, V. Strippoli, B. Fang, L. Cimmino // Nutrients. - 2020. - Sep 19;12(9):2867. doi: 10.3390/nu12092867. PMID: 32961717; PMCID: PMC7551072.

197. WHO. Noncommunicable Diseases: Mortality (2019). - URL: https : //www.who .int/gho/ncd/mortality_morbidity/en/

198. Yadav U. Distribution of Methionine Synthase Reductase (MTRR) Gene A66G Polymorphism in Indian Population / U. Yadav, P. Kumar, V. Rai // Indian J. Clin. Biochem. - 2021. - Vol. 36, № 1. - P. 23-32. doi: 10.1007/s12291-019-00862-9

АНКЕТА ДЛЯ УЧАСТНИКА ИССЛЕДОВАНИЯ №_

ФИО обследуемого:_

Дата рождения: /_/_Возраст_лет Дата заполнения /_/_

Пол: муж жен Национальность__

Сколько поколений проживает в Архангельской области/ в НАО (о. Вайгач)__

Стаж проживания в Архангельской области/ в НАО (о. Вайгач)_

Постоянное проживание на о. Вайгач (для ненецкого этноса) □ да, □ нет

Вес на момент обследования_кг Рост_см

Цифры нормального артериального давления (АД)_

Цифры максимального АД и с какого возраста отмечено повышение_

Придерживались ли когда-нибудь диеты и какой □ да, □ нет, (ограничение каких продуктов, продолжительность, по собственному желанию или указанию врача)?

Вегетарианство □ да, □ нет

Сколько и как часто употребляете зеленые овощи (листовая зелень), бобовые нужное подчеркнуть (>= 400 г/сут. или < 400г/сут); 4-5 раз в день, 2-3 раза в день, 1 раз в день, 2-3 раза в неделю, менее 2 раз в неделю

Употребление кофе □ да, □ нет, если да, □ растворимый, □ сваренные, капсульный. Сколько чашек в день_

Курение □ да, □ нет, (с какого года_, сколько сигарет в день_) что курите: табак, электронные сигареты

(вейп), IQOS (нужное подчеркнуть)

Имеете ли Вы диагноз, связанный с употреблением табака, табачной зависимостью □ да, □ нет

Употребление алкоголя □ да, □ нет, сколько «дринков» в неделю_(1 дринк = 45 мл водки, коньяка,

виски; 150 мл сухого вина; 350 мл пива.)

Беспокоят ли боли в сердце □ да, □ нет; чем купируются_, частота возникновения

приступов_, боли связаны с эмоциональной или физической нагрузкой (нужное подчеркнуть),

другое_

Инфаркт миокарда в анамнезе у Вас □ да, □ нет; у родственников □ да, □ нет в каком возрасте_

Инсульт в анамнезе у Вас □ да, □ нет; у родственников □ да, □ нет в каком возрасте_

Повышение свертываемости крови (тромбофилия/гиперкоагуляция) у Вас □ да, □ нет; у родственников □ да, □ нет с какого возраста_

Тромбозы в анамнезе у Вас □ да, □ нет; у родственников □ да, □ нет в каком возрасте?_

Принимаете ли вы лекарственные препараты на постоянной основе □ да, □ нет если да, то какие_

Принимаете ли вы витамины, БАДы в течение последних 6 месяцев? □ да, □ нет Принимаете ли вы спортивное питание в течение последних 6 месяцев? □ да, □ нет

Наличие хронических заболеваний, связанных с дисфункцией эндотелия (Сахарный диабет, болезни почек, печени,

щитовидной железы, онкологические заболеваний, системная красная волчанка и другие) □ да, □ нет если есть -назовите__

Аллергические заболевания □ да, □ нет; чем проявляются?_

Подозрение на наличие болезни Крона у Вас □ да, □нет у родственников □ да, □ нет

Анкета индивидуального потребления пищи

1. Daily consumption of about 400 grams (or 4-5 servings) of fruits and vegetables (not counting potatoes)? Yes No 7. Eating fast food (chips, crackers, French fries) Every day 2-3 times a week 2-3 times a month Less than 1 time per month I do not use

2. Consumption of vegetables and fruits (frequency) Every day 2-3 times a week 2-3 times a month Less than 1 time per month I do not use 8. Consumption of sweet carbonated drinks (lemonade, Coca-Cola) Every day 2-3 times a week 2-3 times a month Less than 1 time per month I do not use

3. Eating meat (type) Chicken Pork Beef 9. Eating nuts Every day 2-3 times a week 2-3 times a month Less than 1 time per month I do not use

4. Meat consumption (frequency) Every day 2-3 times a week 2-3 times a month Less than 1 time per month I do not use 10. The use of spices (curry, cumin, chili pepper, kalahar and others) Every day 2-3 times a week 2-3 times a month Less than 1 time per month I do not use

5. Eating fish Every day 2-3 times a week 2-3 times a month Less than 1 time per month I do not use 11. Sugar consumption (chocolate, candy, cookies, jam) Every day 2-3 times a week 2-3 times a month Less than 1 time per month I do not use

6. The use of semi-finished products (dumplings, nuggets, sausages, sausage) Every day 2-3 times a week 2-3 times a month Less than 1 time per month I do not use 12. Consumption of milk and dairy products (cheese, cottage cheese, kefir) Every day 2-3 times a week 2-3 times a month Less than 1 time per month I do not use

Describe your diet during the day Breakfast Supper

Lunch

Snacks

ОпНпе-программа на основе машинного обучения «Алгоритм оценки риска развития сосудистых событий на основе анализа входных данных»