Формализованное описание типов наследования признаков с использованием величин пенетрантностей аллелотипов генов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Корчагин, Николай Владимирович

• Корчагин, Николай Владимирович
• кандидат биологических наук
• 1985

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Корчагин, Николай Владимирович

ВВдаМЕ шва i. место поставленной задачи среди родственных

ПРОБЛЕМ. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. О терминологии

1.2. Предварительная формулировка цели и задач исследования

1.3. Величины пенетрантностей аллелотипов. Объествные сложности при определении этих величин

1.4. Об исследованиях сегрегационных частот

1.5. 0 некоторых особенностях сложных систем уравнений и их решений. Негативные моменты решения таких систем численными методами

1.6. Дисперсионный подход к решению задачи о величинах пенетрантностей аллелотипов

1.7. Негативные стороны дисперсионного подхода

1.8. Причины малосостоятельности используемых в литературе подходов к решению задачи о величинах пенетрантностей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Формализованное описание типов наследования признаков с использованием величин пенетрантностей аллелотипов генов»

Актуальность темы. Удельный вес мультифакториальных заболеваний - МФЗ - среди болезней человека весьма значителен; многие

1978), Поэтому изучение роли наследственных факторов в формировании этих заболеваний является насущной задачей. Однако модус их наследования не укладывается в рамки менделевской модели наследования, и потому проведение классического менделевского анализа здесь возможно лишь с серьезными оговорками. В таких ситуациях обычно используются статистически ориентированные методы исследования, группирующиеся в так называемую биометрическую генетику. В основу этих методов положены представления, заимствованные прежде всего из статистики, тогда как генетика остается только лишь как бы на втором плане: здесь не решается вопрос (как таковой) о о генетической детерминации признака, и потому получаемые результаты интерпретируются с позиций генетики и не просто, и не прямо. Однако в применении эти методы сравнительно просты, а порой им просто нет никаких альтернатив.

Один из таких методов - метод определения показателя наследуемости П (в широком смысле слова) и его отдельных компонент. Здесь, при изучении МФЗ, этот метод используется и не по своему прямому назначению (он создан для получения предварительных оценок возможности проведения селекционной работы в конкретной популяции (У.Н а?е£ , 1943; З.С.Никоро, П.Ф.Рокицкий, 1972), ив предпосылках, в справедливости которых не всегда можно удостовериться (созданный изначально для изучения полимерных признаков, этот метод был затем дважды фактически без каких бы то ни было дополнительных проработок распространен на новые для него области применения: сначала на признаки количественные, а-затем, с введеиз них - широко распространены ( R.M.Goodman, 1970, Н.П.Бочков, нием понятия подверженности признака, и на сложно наследующиеся качественные признаки, в том числе и на МФЗ). По-видимому в силу этих причин, и прежде всего из-за плохой интерпретации результатов с позиций генетики, все большее число исследователей - особенно последнее время - начинает сомневаться в правильности получаемых этим методом результатов (бЕНюг!^ » 1963; Э.Х.Гинзбург, З.С.Никоро, 1982; Г.Уо^е?. , 1982; А.А.Сози-нов, 1984).

Особенно сложна интерпретация результатов, получаемых методом $ при изучении МФЗ (и признаков) с пороговым проявлением, для которых все расчеты базируются на постулате о нормальности распределения подверженности - МФЗ. Можно показать, что подверженности таких признаков и заболеваний оказываются распределенными по закону нормального распределения отнюдь не всегда, но, может быть, даже не чаще чем только лишь в половине всех случаев. Т.о. существенная доля всех результатов (половина или даже более), получаемых с привлечением гипотезы о подверженности, оказывается определенной с ошибками неопределенной величины. И что гораздо хуже - никогда нельзя знать, где, в каком из таких случаев, мы получили верный результат, а где ошибочный, т.к. (и это следует из самого определения понятия подверженности - ЬгаХтЕг-Ь£ ) подверженность есть величина, которую невозможно ни измерить у отдельного индивида, ни определить форму ее распределения у индивидов популяции.

Таким образом мы фактически не имеем методов изучения генетики МФЗ, на результаты которых можно было бы полностью положиться. Здесь, очевидно, необходим какой-то новый, адекватный метод; желательно, чтобы он прямо исходил из менделевской модели наследования признаков. При этом результаты, получаемые с его помощью, будут тем более обоснованными, чем более прямой будет связь между этим методом и менделевской моделью наследования.

Целью исследования является построение достаточно адекватного метода изучения генетики МФЗ, равно как и сложно наследующихся признаков в терминах менделевской генетики.

Построение метода видилось в рамках модели, в которой были бы учтены а) и б) : а) особенности формирования сложно наследующегося признака в онтогенезе индивидов с учетом всех факторов, оказывающих влияние на формирование признака; здесь удобно использовать понятие неполной пенетрантности аллелотипов гена в модели главного гена со многими модификаторами. б) особенности распределения индивидов - носителей признака в популяции; т.е. это должна быть модель реальной популяции.

Т.о. задача настоящего исследования оказывается двоякой:

1) построить модель естественной популяции и распространенного в ней признака, которая задавалась бы выражениями через величины пенетрантностей аллелотипов и частоты аллелей главного гена изучаемого признака, и, исходя из этой модели

2) построить алгоритм, единый для признаков и заболеваний, наследующихся самым произвольным образом, который позволяет вычислять неизвестные величины пенетрантностей аллелотипов главного гена изучаемого признака и частоты его аллелей (вычислять неизвестные величины генетических параметров монолокусного наследования) .

Научная новизна.

I. Построена модель популяции, заданная в аналитических выражениях отдельных слагавдих ее частей - модельная "предельно Харди-Вайнберговская популяция" (Н.В.Корчагин, 1978). От своего прообраза - естественной популяции - эта модель отличается лишь в несущественных деталях, тем, что в ней, как в популяции модельной, а потому - идеальной, отсутствуют стохастические шумы, характерные для реальных популяций.

Отдельные части построенной модельной популяции - разные различаемые группы родственников, носителей и неносителей изучаемого признака - с одной стороны представлены выражениями частот этих различаемых групп родственников через частоты четырех "бао зисных групп' индивидов-родственников популяции, а с другой стороны - выражениями частот этих групп через величины генетических параметров наследования изучаемого признака (изучаемого наследования) в рамках монолокусной модели - через величины пенетрантнос-тей трех аллелотипов аутосомного главного гена изучаемого признака и через частоты двух аллелей этого гена.

Это дает возможность изучать чисто теоретически соотношения между разными отдельными группами индивидов популяции: с одной стороны

1.1 строить теоретически ожидаемые величины частот разных различаемых групп популяции, зная частоты базисных групп, и сопоставлять их друг с друтом и с наблюдаемыми частотами этих групп в исследуемой популяции; а с другой стороны

1.2 строить теоретически ожидаемые величины частот различаемых групп индивидов, задаваясь конкретными значениями величин генетических параметров наследования.

2. Исходя из уравнений, характеризующих построенную модельную предельно Харди-Вайнберговскую популяцию, для любого признака (заболевания) вне зависимости от сложности и особенностей его наследования решена задача об отыскании величин генетических параметров наследования этого признака - величин пенетрантностей аллелотипов его главного (аутосомного) гена и частот двух аллелей этого гена: построены простые, хорошо интерпретируемые с генетических позиций формулы, выражающие величины генетических параметров наследования признака через частоты "базисных" групп индивидов в обследуемой популяции.

Б отличие от используемых в настоящее время формул предлагаемые формулы предельно Харди-Вайнберговской популяции не имеют их недостатков:

2.1 широко используемые "дисперсионные" формулы (строящиеся исходя из величин компонент разложения дисперсии признака) плохо интерпретируются с генетических позиций, и результатам, полученным с их помощью, не всегда можно доверять, особенно при работе с качественными определяемыми мультифакториалъно признаками и заболеваниями; а

2.2 сегрегационные уравнения, построенные для разных случаев неполной регистрации семей - громоздки, не имеют аналитических решений и решаются лишь численно, путем длительных вычислений на ЭВМ, Эти уравнения, более того, плохо и трудно анализируемы - после нахождения их решения следует решать новую, часто более трудную задачу: единственно ли найденное решение; если нет, то каковы остальные?

3. Впервые построены формулы "перехода", связывающие величины параметров тотально обследуемой популяции с величинами параметров (случайной) выборки всех больных (носителей изучаемого признака) популяции. Поэтому исходные данные для построения предлагаемых уравнений предельно Харди-Вайнберговской популяции могут быть получены не только после тотального обследования всей популяции (или ее репрезентативной выборки) но и на основе данных обследования репрезентативной выборки только больных популяции (только носителей изучаемого признака) и их родственников. Т.о. проведение как такового тотального обследования популяции здесь не является необходимым.

4. Анализ построенных уравнений предельно Харди-Вайнбергов-ской популяции и их решений, полученных в аналитическом виде, позволил получить новый существенный результат: все наследования могут быть разбиты на две части (4.1 и 4.2 , см.ниже) по принципу того, какой должна быть "глубина" обследования популяции, чтобы можно было однозначно определить параметры наследования признака. (Это в равной степени относится и к случаю тотального обследования популяции, и к случаю обследования случайной выборки только пораженных популяции.)

4.1. Более простые наследования (выявлено пять разных групп таких более простых наследований, это: классическое менделевское доминирование, доминирование с неполной пенетрантностыо гетеро-зиготы, сверхдоминирование и еще две группы наследований) требуют в этом плане сбора в популяции сведений только о частоте изучаемого признака и о частотах групп "индивид и его родители". (Интересно, что в случае обследования случайной выборки только пораженных популяции для однозначного определения величин генетических параметров этих пяти групп наследований нет нужды знать частоту пораженных в популяции, но достаточно лишь сведений об относительных частотах групп "индивид и его родители", содержащих хотя бы одного пораженного.)

4.2. Генетические параметры наследования остальных, более сложно наследующихся признаков, не могут быть однозначно определены с помощью только этих исходных данных; здесь в дополнение требуется сбор данных о частотах групп "индивид, его сибс и их мать (отец)" или "индивид, один из его родителей и один из родителей этого родителя" ( - три поколения) или, быть может, данных о частотах еще каких-то групп индивидов.

- ii

4.3. Введено новое понятие "определящая фенотипическая характеристика наследования" - ОФХН: показано, что каждое наследование, относящееся к одной из пяти групп более простых наследований (о которых речь шла выше, в 4.1.) характеризуется специфичным соотношением частот наблюдаемых в популяции групп индивидов-родственников. Т.о. если изучаемый признак в исследуемой популяции характеризуется одной из пяти найденных ОФХН, то, даже не решая еще никаких уравнений, можно утверждать, что его наследование относится к этой и только к этой группе наследования, а величины его генетических параметров можно далее легко определить, пользуясь построенными простыми (в работе с ними) формулами, специфичными для этой группы наследований.

5. Впервые предложено описывать разные наследования величинами пенетрантностей трех аллелотипов главного гена изучаемого признака. Такое формализованное описание наследований вне зависимости от их сложности очень удобно: оно универсально, наглядно, отличается краткостью, невозможностью разночтений, допускает возможность сравнивать количественно разные типы наследования.

6. Построенная модель популяции задана аналитически. Эту особенность модели можно использовать как исходную базу для поисков новых подходов к изучению таких феноменов генетики, как генетическая гетерогенность признаков, плейотропное действие генов, фе-нокопирование и некоторых других, малоизученных в плане получения их количественных характеристик.

Практическая значимость работы.

I. Построенная модель предельно Харди-Вайнберговской популяции и определяемый ею алгоритм вычисления величин генетических параметров наследования может быть использован для определения типа наследования самых разных признаков, в том числе наследственных и предположительно наследственных заболеваний.

- 12

2. Построенный алгоритм может быть использован для определения частот аллелей главных (аутосомных) генов изучаемых признаков, а потому этот алгоритм дает возможность вовлечь в практику генетических и популяционно генетических исследований (это прежде всего анализ групп сцепления, определение генетических расстояний) большое число новых генетических маркёров, до сих пор не использовавшихся в этом качестве из-за невозможности точно определить частоты аллелей, т.к. величины пенетрантностей аллело-типов, слагаемых этими аллелями, было трудно (или просто невозможно) определить. Это представляется особенно важным в силу того, что доступными (легко используемыми на практике) маркерами сейчас являются лишь признаки, наследующиеся строго по доминантному типу или строго по рецессивному. А таких признаков не так уж и много.

3. Алгоритм может быть использован для обоснованного построения таблиц эмпирического риска развития заболеваний с неустановленным типом наследования, что может найти применение в медико-генетическом консультировании.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Корчагин, Николай Владимирович

- 190 -ВЫВОДЫ

1. Построена модель естественной популяции - модельная предельно Харди-Вайнберговская популяция, заданная в виде алгебраических выражений ее фенотипических параметров - частот разных групп родственников - носителей и неносителей изучаемого фена -через величины пенетрантностей трех аллелотипов главного (ауто-сомного) гена этого фена и через частоты двух его аллелей. Это дает возможность, задавая значения величинам генетических параметров, строить ожидаемые величины фенотипических параметров в такой популяции и подсчитывать численные соотношения между ниш.

2. На базе этой модели построен простой и естественный в интерпретации алгоритм, заданный в виде алгебраических выражений и позволяющий достаточно просто определять величины генетических параметров фенов вне зависимости от сложности их наследования, исходя из наблюдаемых величин фенотипических параметров популяции.

3. Построены формулы, связывающие параметры случайной выборки из массива только пораженных популяции с параметрами тотально обследованной популяции. Это позволяет использовать разработанный алгоритм, не проводя тотальное обследование популяции как таковое. В свете этого предлагаемый алгоритм оказывается предпочтительнее всех используемых в настоящее время методов определения неизвестных величин пенетрантностей,

4. Алгоритм может быть применен к любым фенам, вне зависимости от конкретных особенностей их наследования. Получаемый в результате ответ оказывается заданным в терминах величин пенетрантностей 3-х аллелотипов главного гена. Поэтому тип наследования любого фена, пусть это будет самое сложное наследование, становится возможным описать всего лишь 3-мя числами, записанными в определенном порядке. Такое формализованное описание типов

- 191 наследования вне зависимости от их сложности весьма удобно: оно универсально, легко и естественно интерпретируется, наглядно, отличается краткостью, невозможностью разночтений, допускает возможность сравнивать количественно разные типы наследования.

5, Показано, что для однозначного определения величин генетических параметров типов наследования разных степеней сложности можно проводить обследования популяции (или выборки из массива пораженных популяции) разной "глубины". Более простые типы наследования (выявлено пять разных групп таких более простых наследований, это классическое доминирование, доминирование с неполной пенетрантностью гетерозиготы, сверхдоминирование и еще две группы наследований) требуют в этом плане сбора только лишь данных о частотах групп родственников - носителей и неносителей фена вида "индивид и оба его родителя". Построены простые формулы, позволяющие утверждать, что конкретный изучаемый фен относится или не относится к этим более простым типам наследования. Построены формулы для определения величин генетических параметров этих типов наследования.

Для более сложных типов наследования только этих данных обследования уже недостаточно для однозначного определения величин их генетических параметров. В этих случаях требуется дополнительный сбор данных о частотах групп родственников типа "индивид, его сибс и их мать" или типа "индивид, один из его родителей и его дед или бабка". Построены простые формулы для определения величин генетических параметров и этих более сложных наследований.

6. Построенный алгоритм может служить исходной базой для изучения таких феноменов генетики, как генетическая гетерогенность признаков, плейотропное действие генов, фенокопирование и некоторых других, малоизученных в плане получения их количественных характеристик,

7, Предлагаемый алгоритм дает возможность вовлечь в практику генетических и популяционно-генетических исследований большое число новых генетических маркеров, т.к. этот алгоритм дает возможность определять частоты аллелей главных генов в том числе и тех признаков, для которых сделать это иными способами обычно не удается.

ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Определим место построенного алгоритма, слагаемого уравнениями предельно Харди-Вайнберговской популяции - ¡Зв^У/., <г2>\Л/23 и 1?Сг^\л/ зз среди других методов нахождения величин пенетрантностей аллелотипов главного гена. Обсудим сильные и слабые стороны предложенного нами алгоритма в сравнении с аналогичными сторонами этих методов.

Уже указывалось, что уравнения сегрегационного типа, построенные для разных случаев неполной регистрации семей, оказываются очень громоздкими (уравнения Финогеновой-Гиндилиса, уравнения [ЕЕ/йК^-^окизои)» хотя их свободные члены - наблюдаемые величины сегрегационных отношений могут быть найдены достаточно просто, так как в данном случае имеет место не тотальное обследование, но именно обследование по типу неполной регистрации семей. По-видимому, из-за громоздкости этих уравнений их аналитические решения не найдены. Поэтому применить эти уравнения на практике и в теории (для анализа особенностей решений) трудно: потребуется использовать численно-итерационные методы, реализуемые только с помощью ЭВМ.

Таким образом, громоздкость уравнений сегрегационного типа, построенных для разных случаев неполной регистрации семей, оказывается явно не в их пользу при сравнении с предлагаемыми нами уравнениями предельно Харди-Вайнберговской популяции, имеющими простые аналитические решения, что позволяет обойтись вообще без ЭВМ.

Свободные члены уравнений предельно Харди-Вайнберговской популяции могут быть получены двумя путями: не только трудоемким в практическом исполнении тотальным обследованием популяции (или ее репрезентативной случайной выборки), но и простым пересчетом

- 182 см, здесь 2.21.) сравнительно легко получаемых первичных данных - данных обследования популяции"от пробанда" ("от пораженного"), когда обследуется случайная репрезентативная выборка из совокупности всех пораженных в популяции. Такое обследование "от пораженного" ничуть не сложнее (в плане его проведения) обследований, проводимых по типу неполной регистрации семей; в обоих случаях затраты на нахождение величин свободных членов (работа "в поле") приблизительно одинаковы.

В свете всего этого сравнение уравнений предельно Харди-Вайнберговской популяции с уравнениями сегрегационных частот для случаев неполной регистрации семей оказывается не в пользу последних.

Предлагаемый алгоритм сравнивался и с системой уравнений компонент разложения дисперсии признака. Выше уже указывалось, что эти уравнения плохо интерпретируются с генетических позиций. Фактически здесь менделизм не используется в явном виде: устанавливается и оценивается не генетическая детерминация признака как такового, но подсчитывавтся доля варьирования выраженности признака, определяемая действием генетических факторов. В случаях, когда эта доля оказывается значимой, делается вывод о наличии генетических механизмов, детерминирующих проявление признака. Кроме того, уравнения компонент дисперсии тем менее надежны в применении, чем более отличается от нормального распределение исследуемого признака.

Последняя отрицательная черта оказывается усугубленно выраженной у качественных, мультифакториально определяемых признаков с пороговым проявлением. Распределение подверженностей -этих признаков, как это было показано выше, отнюдь не всегда должно оказаться нормальным (в соответствии с предположением

- 183

Фальконера). В силу этого мы никогда не можем знать, насколько обоснованно и насколько правильно подсчитаны для таких признаков их пороговые значения подверженностей, находимые именно по таблице нормального распределения. Таким образом, для мультифак-ториально определяемых признаков все повисает в воздухе: мы не можем ни считать корреляции между родственниками, ни подсчитывать величины компонент дисперсии признака, ни определять величины пенетрантностей аллелотипов.

В то же время ни один из этих недостатков не присущ уравнениям предельно Харди-Вайнберговской популяции. Эти уравнения никак не зависят от типа распределения изучаемого фена: распределение может быть любым.

Что же касается интерпретации уравнений предельно Харди-Вайнберговской популяции с позиций генетики, то она очень проста и естественна: исходными при построении уравнений предельно Харди-Вайнберговской популяции являются величины Ур ^д, ^д, ^23 и ^Рзз'* на ш основе Далее строятся уравнения решаемых систем (см. 2.8.4.), И ^Ч=гЗ)и/33 •

Сами эти величины есть: ^ - частота фена в популяции; ^-д -частота в популяции носителей фена, у которых один из родителей (или мать, или отец) является носителем этого фена, а фен второго родителя может быть любым; - частота в популяции носителей фена, у которых оба родителя являются носителями этого фена; и т.д. (см. 2.18. и 2.19.). Таким образом, все эти величины -естественные параметры природных популяций. А их уравнения через неизвестные величины пенетрантностей аллелотипов главного гена и частоты его аллелей выводятся на основе только генетических закономерностей. Здесь все определяется тремя основополагающими закономерностями генетики: случайностью расхождения гомологичных

- 184 хромосом в мейозе; случайностью слияния гамет при образовании зиготы и случайностью формирования фена аллелотипом главного гена этого фена в онтогенезе индивида.

Последнее, быть может, требует некоторого пояснения: будет или не будет сформирован в онтогенезе индивида изучаемый фен аллелотипом его главного гена зависит от того, сложится или не сложится в онтогенезе индивида необходимый (и специфический для каждого аллелотипа главного гена) фон модифицирующих факторов, гено-типических и средовых. Такой фон в онтогенезе каждого индивида -носителя определенного аллелотипа складывается случайно, так как предполагается, что каждый аллель гена, отличного от главного гена изучаемого фена, "попадает" в генотип индивида независимо от того, как "попали" в этот генотип аллели главного гена; а воздействие каждого из средовых модификаторов также считается никак не связанным с действием аллелей главного гена в онтогенезе конкретного индивида.

Уравнения предельно Харди-Вайнберговской популяции представляются предпочтительными в сравнении с уравнениями компонент разложения дисперсии и еще в одном отношении: решения, полученные для предельно Харди-Вайнберговской системы, обладают гораздо большей предсказательной силой, нежели решения системы уравнений разложения дисперсии.

Обе системы уравнений являются неопределенными, и потому обе принципиально не имеют единственного алгебраического решения. Но система уравнений компонент разложения дисперсии решена (алгебраически) лишь для одного своего частного случая - в предположении (не подкрепленном никакими обоснованиями), что вклад фенокопирования и генокопирования пренебрежимо мал или отсутствует. Действительно ли в рассматриваемом случае вклад фено- и/или генокопирования пренебрежимо мал, есть ли при этом и другие решения, удовлетворяющие разбираемой системе уравнений; а если есть, то каковы они - с помощью этого частного решения определить невозможно.

Напротив, система предельно Харди-Вайнберговских уравнений Решена в общем виде аналитически, (алгебраически): найдено общее выражение всего континума алгебраических решений этой неопределенной системы. Это дает возможность изобразить все решения системы на одном графике и затем выбрать из них осмысленные. В результате выявляется связь между степенью сложности наследования фена и тем, что можно назвать "глубиной" обследования популяции, достаточной для того, чтобы величины генетических параметров наследования этого фена были определены однозначно. Нами установлено, что для существенно большой части всех возможных типов наследования - для более простых (их выявлено пять разных групп) - для однозначного определения генетических параметров наследования (величины пенетрантностей аллелотипов главного гена и частоты его аллелей) достаточно определить лишь некоторый минимум исходных данных: частоту ^ изучаемого фена в исследуемой популяции и частоты и ^д - оценки того, как часто в популяции встречаются индивиды - носители фена, чьи родители телями этого же фена. Для более сложных типов наследования этого минимума исходных данных обследования популяции оказывается недостаточно, необходимы дополнительные исходные данные.

Эту закономерность невозможно обнаружить, если исходить из имеющегося частного решения системы уравнений компонент разложения дисперсии.

Итак, аналитическое решение системы уравнений предельно одновременно являются носи

- 186

Харди-Вайнберговской популяции дает возможность получить более богатый спектр выводов об особенностях наследования фенов. Если же присовокупить сюда и то, что уравнения предельно Харди-Вайнберговской популяции не зависят от формы распределения изучаемого признака, и то, что они просто и естественно интерпретируются с позиций генетики, их предпочтительность перед уравнениями компонент разложения дисперсии становится очевидной.

Результаты сравнения двух систем уравнений представлены на схеме Табл. 3.

Построенный нами алгоритм проработан превде всего в теоретическом плане; хотя эта проработка еще далека от завершения, но уже сейчас ясно, что он может служить теоретической базой для изучения многих феноменов генетики, таких как фенокопирование, генетическая гетерогенность признаков, плейотропное действие генов и некоторых других феноменов, малоизученных в отношении получения их количественных характеристик (об этом могли бы свидетельствовать некоторые предварительные результаты, не вошедшие в настоящую рукопись).

В практическом отношении алгоритм проработан лишь незначительно и, безусловно, при его применении будут появляться вопросы, требующие своего разрешения и разработки. Уже сейчас можно перечислить некоторые из таких вопросов:

I. Реальная популяция никогда не характеризуется полным набором условий, определяющих выполнение закона Харди-Вайнберга. Эти отличия реальной популяции от модельной предельно Харди-Вайнберговской, равно как и ошибки статистического плана, неизбежно возникающие при определении величин наблюдаемых параметров популяции на ее случайных выборках, будут вносить свой шум, из-за которого не всегда будет ясно, насколько полученные результаты,

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Корчагин, Николай Владимирович, 1985 год

1. Бочков Н.П. Генетические аспекты этиологии и патогенеза хронических заболеваний. Вестник АМН СССР,1975,№ 10,стр.16.

2. Бочков Н.П. Генетика человека. Наследственность и патология. М.: Медицина, 1978.

3. Гиндилис В.М., Финогенова С.А., Шивотовский Л.А. Некоторые аспекты генетического анализа полигенных признаков человека на основе семейных корреляций. В кн.: Проблемы генетической психофизиологии человека. - М.: Наука, 1978, с.196-221.

4. Гиндилис В.М. Генетика шизофренических психозов. Дисс. на соискание учёной степени доктора биол. наук. - М.: Институт психиатрии АМН СССР, 1979.

5. Гинзбург Э.Х., Никоро З.С. Разложение дисперсии и проблемы селекции. Н.: Наука, Сибирское отд.,1982.

6. Глотов Н.В., Животовский Л.А.,Хованов Н.В.,Хромов-Борисов H.H. Биометрия. Л.: ЛГУ, 1982.

7. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение критериев непараметрической статистики для оценки различий двух групп наблюденийв медико-биологических исследованиях. М.: Медицина, 1969.

8. Драгавцев В.А. Предисловие к книге Э.Х.Гинзбурга и З.С. Никоро: Разложение дисперсии и проблемы селекции. Н.: Наука, Сибирское отд., 1982.

9. Калиткин H.H. Численные методы. М.: Наука, Гл. ред. Шиз.-Мат. Лит., 1978.

10. Корчагин Н.В. Одновременное определение частот аллелейи их пенвтрантностей по наблюдаемым частотам фенов. Сообщение I. Постановка задачи и построение уравнений. Генетика, 1978, т. XIУ, Ш, с.1334-1345.

11. Корчагин Н.В. Одновременное определение частот аллелей и их пенвтрантностей по наблюдаемым частотам фенов. Сообщение П. Особенности уравнений частот фенов, описывающих реальные популяции. Генетика, 1979, т.ХУ, №4, с.615-623.

12. Корчагин Н.В. Произвольный тип наследования фенов. Формулы для определения частот аллелей и величин пенетрантностей главного гена. В кн.: Тезисы докладов на 1У съезде ВОГиС им. Н.И.Вавилова. - Кишинёв: Штиинца, 1982,ч.У,с. 86.

13. Корчагин Н.В. Формулы, связывающие параметры, выявляемые при поодиночной регистрации поражаемых, с параметрами тотального обследования. В кн.: Первый Всесоюзный съезд медицинских генетиков. Киев 16-18 апреля 1984. Тезисы докладов. -М.,1983, с.164.

14. Кошечкин В.А.»Трубников В.И.,Гиндилис В.М.»Полесский В.А., Задоя A.A. Генетический анализ соотношения концентраций холестерина липопротеидов плазмы крови. Генетика, 1981, т. ХУИ, MI, с.2025-2033.

15. Крамер Г. Математические методы статистики. М.:Мир, 1875.-195-18. Кудрин А.Н., Пономарёва Г.Т. Применение математики в экспериментальной и клинической медицине. М.: Медицина, 1967.

16. Курош А.Г. Алгебраические уравнения произвольных степеней. М.: Наука, Гл. ред. Физ.-Мат.Лит., 1975.

17. Лепин Т.К. К вопросу о наследовании количественных признаков. Вестник АН СССР, 1934, №1, с.57-68.

18. Ли Ч. Введение в популяционную генетику.-М.: Мир, 1978.

19. Мартынов С.П. К вопросу о преобразовании экспериментальных данных. Генетика, 1980, т.ХУ1, №9, с.1589-1595.

20. Никоро З.С., Рокицкий П.Ф. Применение и способы определения коэффициента наследуемости. Генетика, 1972, т.УШ, №2, с.170-178.

21. Ниль Дж., Шелл У. Наследственность человека. М.: Иностранная литература, 1958.

22. Парин В.В. Предисловие к кн. Е.В.Гублера и А.А.Генкина: Применение критериев непараметрической статистики для оценки различий двух групп наблюдений в медико-биологических исследованиях. М., 1969.

23. Плохинский Н.А. Биометрия. М.: МГУ, 1970.

24. Рокицкий П.Ф. Селекция сельскохозяйственных животных и наследуемость признаков. В сб.: Вопросы генетики и селекции.-Минск; Наука и техника, 1964, с.3-7.

25. Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика. Шнек: Вышей-шая школа, 1973.

26. Рокицкий П.Ф. Введение в статистическую генетику. -Минск: Вышейшая школа, 1978.

27. Сергеев A.C. Генетические модели распространенных заболеваний. Вестник АМН СССР, 1982, №6, с.82-87.

28. Серебровский A.C. Генетический анализ. М.: Наука,1970.

29. Сироткин В.М., Пазони И., Фарзан Р.Х. Определение типа наследования при неполной генетической информации (методическое пособие). Казань: Казанский мед.ин-т им. С.В.Мурашова, 1973.

30. Снедекор Дж.У. Статистические методы в применении к исследованиям в сельском хозяйстве и биологии. М.: Сельхозиздат, 1961.

31. Созинов A.A. Роль генетики и селекции в реализации продовольственной программы (Доклад, прочитанный 21 сентября 1982 года на Общем собрании Отделения общей биологии АН СССР). Ж. общ. биол., 1984, т.ХьУ, №1, с.28-35.

32. Тимофеев-Ресовский Н.В. О фенотипическом проявлении генотипа. Ж.эксп.биол., Серия А, 1925, т.1, № 3-4, с.92-142.

33. Тимофеев-Ресовский Н.В. О фенотипической реализации гена vti у Drosophila funebris. л.:Труды Всесоюзного съезда по генетике, 1928, с. 483-488.

34. Трубников В.И., Лильин Е.Т., Мусаева Г.И., ¡Мутина Е.С., Гиндилис В.М. О наследственном предрасположении при бронхиальной астме. Генетика, 198I, т.ХУП, №12, с. 2220-2227.

35. Урбах В.Ю. Биометрические методы (статистическая обработка опытных данных в биологии,сельском хозяйстве и медицине). М.: Наука, 1964.

36. Финогенова С.А. Многомерный подход в генетическом анализе количественных характеристик пальцевой и ладонной дерматоглифики. Дисс. на соискание учёной степени кандидата биол.-I Э'7

37. Шеффе Г. Дисперсионный анализ. М.: Гос.изд.Физ.-Мат. Лит., 1963.

38. Шуп Т. Решение инженерных задач на ЭВМ. М.: Мир,1982.

39. Шхвацабая И.К., Рыбкин И.А. Генетика атеросклероза. -Тер.архив, 1975, №7, с.8-15.

40. Anders A., Anders P. Etiology of cancer as studied in the platyfish-swordtail system, Biochim, Biophis, Acta, 1978, v.516, p.61-95.

41. Bucher K.D., Elston R.C. The transmission of manicdepressive illness, I.Theory, description of the model and summary of results. J.Psychiat.Res.,1981, v.16, p.53-63.

42. Bucher K.D., Elston R.C., Green R», Whybrow P,, Hel-zer J,, Reich Т., Clayton P.»Winobur G. The transmission of manic-depressive illness, II.Segregation analysis of three sets of family data, J.Psychiat»Res.,1981,v,16, p.65-78.

43. Campbell M.A., Elston R.C. Relatives of probands: models for preliminary genetic analysis, Ann.Human Genet., 1971, v»35, N2, p,225-236.

44. Carter C.O. The inheritance of common congenital malformations. Progress in Medical Genetics,1965,v,IY,p.59-67,

45. Carter C,0, Genetics of common disorders. Brit.med. Bull.,1969, v,25, p,52-57.

46. Carter C.O, Genetics of common single malformations.-Brit.med,Bull.,1976, v.32, N1, p.21-26.

47. Cavalli-Sforza L.L.,Bodmer W.P. The genetics in human populations. 17.H.Freeman and Company. San Pransisco, 1971.

48. Cavalli-Sforza L.L., Kidd K.K. Genetics models in schizophrenia. Neuroscience Res,program Bull,,1972,10,4,406.

49. Curnow R,U., Smith C. Multifactorial models for familial diseases in man. J.Roy.Statistical Society, Series A, 1975, v,138, p.131-169.

50. Edwards J.H. The simulation of mendelism. Acta genetica et statistica medica, 1960, 10, 63-70.

51. Edwards J.H. The genetic basis of common disease. -Am.J.of Medicine, 1963, v.34, p.627-638.59» Edwards J.H. Familial predisposition in man. Brit. Med. Bulletin, 1969, v.25, p.58-64.

52. Elandt-Johnson R.C. Segregation analysis for complex models of inheritance. Am.J.Hum.Genetq1970, v.22, p.2.

53. Elandt-Johnson R.C. Complex segregation analysis. II. Multiple classification. Am.J.Hum.Genet.,1971, v.23, p.17-32.

54. Elston R.C., Campbell M.A. Schizophrenia: evidence for the major gene hypothesis. Behav.Genet1970, v.1,N1,p.3-10.

55. Elston R.C.,Stewart J. A general model for the genetic analysis of pedigree data. Hum.Heredity,1971, v.21, p.523-543

56. Elston R.C.,Yelverton K.C., General models for segregation analysis. Am.J.Hum,Genet1975, v,27, p#31-45,

57. Elston R,C., Rao D.S. Statistical modelling and analysis in human genetics.- Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,1978, v.1,p. 253-286.

58. Elston R.C. Segregation analysis, In: Advances inin human genetics. Harris H. and Hirchhorn K. (eds.-), New York, Plenum Press, 1980, p.63-120.

59. Epstein P. Genetics of ischaemic heart disease. -Postgrad .Med. J., 1976, v.52, 11610, p.477-480.

60. Falconer D.S. Introduction to quantitative genetics. Edinburgh and London. Oliver and Boyd, 1960.

61. Falconer D.S. The inheritance of liability to certain diseases estimated from the incidence among relatives. Ann. Hum.Genet.,1965, v.29, p.51-71.

62. Falconer D.S. The inheritance of liability of diseases with variable age of onset with particular refrence to diabetes mellitus. Ann.Hum.Genet,,1967, v.31, p.1-20.

63. Fisher R.A. The correlation between relatives on the supposition of Mendelian inheritance. Trans.Roy.Soc. Edinburgh, 1918, v.52, p.399-433.

64. Hazel L.H. The genetic basis for constructing selection indexes. Genetics, 1943, v.28, p.476-490.

65. Hiorth G.E. Quantitative Genetics. Berlin: Springer Verlag, 1963.- 20078. Hopper J.Ii., Tait B.D., Propert D.N., Mathews J.D. -Genetic analysis of systolic blood pressure in Melbourne families. Clin.Exp.Pharrn.Phy3iol., 1982, v.9, p.247-252.

66. James J.7/, Frequency in relatives for an all-or-none trait. Ann.Hum.Genet., 1971, v,35, p.47-49.

67. Jonson V/.G. Metabolic interference and +-heterosigote. A hypothetical form of simple inheritance which is neither dominant nor recessive. Am.J,Hum.Genet., 1980,v.32, p.374-386.

68. Kempthorne 0. An introduction to genetic statistics, -New York-London: John Wiley and Sons, 1957.

69. Kidd K.K., Cavalli-Sforza L.L. An analysis of the genetics of schisophrenia. Social Biol., 1973, v.20, 113,p.254-265.

70. Lalonel J.M.,Rao D.S.,Morton N.F.,Elston R.C. An unified model for complex segregation analysis, - Amer.J,Hum.Genet. 1983, v.35, IT5, p.816-826.

71. MacLean C.J., Morton IT.E., Low R. Analysis of family resemblance. XY. Operational characteristics of segregation analysis. Am.J.Hum.Genet., 1975, v.27, p.365-384.

72. Matthysse S.W., Kidd K.K.Estimating the genetic contributions to schizophrenia. Am.J.Psychiat„, 1976, v.133, N2,p. 185-191.

73. Matthysse S.W., Kidd K.K. The value of dual mating data in estimating genetic parameters. Ann.Hum.Genet.,1978,v.41, p.477-480.

74. Mendel N.R., Elston R.C. Multifactorial qualitative traits. Genetic analysis and prediction of recurrence risks.-Biometrics, 1974, v.30, IT1, p.41-54.

75. Moll P.P., Powsner R., Sing C.F. Analysis of genetic and environmental sources of variation in serum cholesterol in Tecumseh, Michigan. Y. Variance components estimated from pedigrees. Ann.Hum.Genet», 1979, v.42, p,343-354.

76. Morton И.Е. The detection of major genes under additive continuous variation. Amer.J.Hum.Genet, 1967, v.19, N1, p.23-34.

77. Morton II.E., Yee S,, Lew R. Complex segregation analyses. Amer.J,Hum.Genet., 1971, v.23, p.602-611.95» Morton H.E., MacLean C.J. Analysis of family resemblance* III. Complex segregation of quantitative traits. Am,J. Hum.Genet.,1974, v.26, p.489-503.

78. Motulsky A., Boman H. Genetics and atherosclerosis. -In: Atherosclerosis III, Berlin e.a., 1974, p.438-445.97* Motulsky A.G. The genetics of common diseases. In: Genetic epidemiology. II.E.Morton, C.S.Chung (eds. ) ,Academic Press, 1978,p.541-548.

79. O'Rourke D.H., Gottesman I.I., Suarez B.K., Rice J., Reich T. Refutation of the general single-locus model for the schizophrenia. Am.J.Hum,Genet.,1982, v.34, 114, p.630-649.-aoa

80. O'Rourke D.H., McGuffin P., Reich T. Genetic analysis of manic-depressive illness, Amer.G.Phys.Anthrop.,1983,v.62, p.51-59.

81. Ott J, Maximum likelihood estimation by counting methods under polygenic and mixed models in human pedigrees. -Am.J.Hum.Genet.,1979, v.31, p.161-175.

82. Rao D.S., Elandt-Johnson R.C, Complex segregation analysis. Am.J.Hum.Genet., 1971, v.23, N3, p.325-326.

83. Reich T., James J.W., Morris C.A. The use of multiple thresholds in determining the mode of transmission of semicon-tinuous traits. Ann.Hum.Genet., 1972, v.36, IT2, p.163-184.

84. Reich T., Cloninger C.R., Guze S.B. The multifactorial model of disease transmission: I.Description of the model and its use in psychiatry. Br.J.Psychiat., 1975, v.127, p.1-10.

85. Reich T., Rice J., Cloninger C.R., Wette R., James J. The use of multiple thresholds and segregation analyzing thephenotypic heterogeneity of multifactorial traits. Ann.Hum.

86. Genet., 1979, v.42, p.371-390.

87. Smith C. Heritability of liability and concordance in, /monozygous twins. Ann.Hum.Genet., 1970,v.34, p.85-91.

88. Smith C. Recurrence risks with multifactorial inheritance. Am.J.Hum.Genet., 1971, v.23, p.578-588.

89. Smith C. Discriminating between different modes of inheritance in genetic diseases. Clin,Genet., 1971,v.2,p.303-314.

90. Smith C. Correlation in liability among relatives and concordance in twins. Hum.Hered.,1972,v.22, p.97-101.

91. Smith C. Concordance in twins: methods and interpretation. Amer.J.Hum.Genet.,1974, v.26, N4, p.454-461.

92. Smith D,, Aase W. Polygenic inheritance of certain common malformations. J.Pediat., 1970, v.76, 115,p.653-659.

93. Smith C.,Falconer D.S., Duncan L.J.P. A statisticaland genetical study of diabetes. II.Heritability of liability.. , /- Ann.Hum.Genet., 1972, v.35, p.281-288.

94. Suarea B.K., Reich T.,Trost J. Limits of general two-allele single locus model with incomplete penetrance. Am. Hum.Genet., 1976, v.40, N2, 231-244.

95. Suarez B.K., Fishman P.Mv, Reich T. Estimation the parameters of the incompletely penetrant single locus model using multiple populations. -IIum.Hered., 1977, v.27, N5, p. 336-351.

96. Tanaka K., FujinoH. , Fujita Y.,Tashiro H., Sanui Y. Cleft lip and palate,some evidence for multifactorial trait-20H"and. estimation of heritability based upon Japanese data. Jap. J.Hum.Genet., 1969, v,14, N1, p.1-9.

97. Vogel P., Kruger J. Multifactorial determination of genetic affections. In: Proceedings of the 3-d. international congress of human genetics., Baltimore, 1967, p.437-445.

98. Vogel P. Die Bedeutung der Humangenetick füre .eine Theorie der Krankheit. Verh. Dtch. Ges. Pathol. 66 Tag., Göttingen, 1-5 Juni ,1982. Stutgart, Hew York, 1982, 1-15.

99. Vollmer J, On the statistical analysis of the SGE test. -Mut, Res., 1981, v.85, N6, p.455-456.

100. Wilson S,R. Pitting the models of incomplete penetrance to family data. Ann,Hum,Genet., 1971, v,35,p.99-108,

101. Wilson 5.R. Pitting the multifactorial models to family data, Ann.Hum.Genet,, 1974, v.38, N2, p,231-241.

102. Wilson S.R, On the use of the multiple threaholds of the detemination of the mode of inheritance of semi-continuous traits. Aram,Hum.Genet,, 1979, v.42, N4, p,513-522.

103. Woo If C.M. Congenital cleft lip. J.Lied,Genet. , 1971, v.8, p.65-69.