Формальное описание и визуальное моделирование биологических систем тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.09, кандидат биологических наук Колпаков, Федор Анатольевич

• Колпаков, Федор Анатольевич
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Колпаков, Федор Анатольевич

Список принятых сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. kl. Системная биология.

1.2. Экспериментальные методы системной биологии.

1.3. Молекулярно-биологические базы данных.

1.4. Форматы, используемые в биологических базах данных.

1.4. Методы моделированиядинамики биологических систем.

1.5. Визуальное моделирование.

1.6. Основные программы для моделирования биологических систем.

1.7. Предшествующие работы автора.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Формальное описание и визуальное моделирование биологических систем»

Актуальность проблемы. Успехи в развитии высокопроизводительных автоматизированных технологий, для- сбора численных данных (геномика,, транскриптомика, протеомика, метаболомика, интерактомика и* другие омикс-технологии)1 создали необходимые предпосылки для изучения и моделирования биологических систем на молекулярно-клеточном уровне. В! начале XXI столетия возникло новое научное-направление - системная биология, которая5 является междисциплинарной наукой о жизни; исследующей сложные взаимодействиям живых системах (Kitano Н., 2002а,Ь).

Системная биология предполагает определенный цикл. исследований; теория - аналитическое или компьютерное моделирование для формулировки гипотез о поведении системы - экспериментальная проверка результатов, моделирования и, затем, использование полученных данных для описания, клетки или клеточных процессов для улучшения компьютерной модели или теории (Covert et al., 2004; Kholodenko et al., 2005).

Ключевым компонентом, необходимым для успешного развития данного направления, является формальное описание, последующее моделирование и анализ исследуемых биологических систем (Hucka et al., 2004; Le Novere et al., 2009). Данная задача может быть существенно упрощена с точки зрения исследователя-биолога путем использования компьютерных программ, поддерживающих визуальное моделирование - графическое представление биологических систем и процессов-в виде диаграмм. Ключевым компонентом визуального моделирования. является разработка графического языка, позволяющего формально и полно описать структуру модели и ее поведение (Lee, 2001).

Данный, подход был с успехом, применен для- моделирования сложных физических, электротехнических и программных систем (Бенькович и др. 2002; Lee, 2001; и другие). Однако создание графического языка и компьютерных программ, поддерживающих визуальное моделирование с учетом специфики биологических систем до сих пор является крайне актуальной задачей (Le Novere N. et al., 2009). Таким образом, "разработка практичных и гибких языков для формального описания биологических систем — это только вопрос времени, и в недалёком будущем эти языки будут преподаваться студентам, изучающим биологию, так же, как формальные подходы преподаются сейчас инженерам — как необходимая основа изучения их специальности" (Лазебник Ю., 2003).

Цели и задачи работы. Цель данной работы - разработка методов и их реализация в виде компьютерной программы для формального описания и визуального моделирования сложных биологических систем- на различных иерархических уровнях и с разным уровнем детализации происходящих в них процессов. Для достижения этой цели»были поставлены и решены следующие задачи:

1. Разработать универсальный подход для формального описания структуры и функционирования' широкого круга биологических систем на разных иерархических уровнях и с различным уровнем детализации происходящих в них процессов.

2. Для поддержки парадигмы визуального моделирования разработать методы автоматической генерации программного кода для численного моделирования динамики биологических систем на основе их формального описания в виде диаграмм.

3. Разработать компьютерную программу, обеспечивающую основные этапы, формального описания и визуального моделирования сложных биологических систем, начиная с поиска информации в существующих биологических базах данных и заканчивая построением математических моделей биологических систем и численным моделированием их динамики.

4. Показать применимость разработанных подходов для формального описания и визуального моделирования различных типов биологических систем.

Научная новизна. С использованием* современных методов и технологий. (модульная архитектура, мета-модель и объектно-ориентированный подход для представления биологических данных, JavaBeans, BeanExpiorer, Apache Lucene и-др.) разработана оригинальная компьютерная программа BioUML, которая, предоставляет пользователю-биологу максимальные возможности для формального описания и визуального моделирования по сравнению с доступными в мире аналогами.

Формализовано определение графической нотации и впервые разработан набор типов, диаграмм для последовательной реконструкции сложных биологических систем, начиная с неформального представления данных в виде семантических сетей и заканчивая построением строгих математических моделей.

Практическая значимость. Разработанная программа BioUML была использована и используется в настоящее время в качестве информационной платформы в ряде международных и российских проектов для формального описания и построения моделей ряда сложных биологических систем: проект Net2Drug - "From gene regulatory networks to drug prediction" (Шестая рамочная-программа EC); проект LipidomicNet - "Lipid droplets as dynamic organelles of fat deposition and release: translational research towards human disease" (Седьмая рамочная > программа EC); грант РФФИ № 04-04-49826 «Изучение и формализованное описание процессов, происходящих под влиянием избыточного« поступления, в организме человека тяжелых, металлов, создание концептуальных моделей, патогенеза хронических неинфекционных заболеваний* легких и оптимизация их лечения»; интеграционный проект СО РАН № 46 «Исследование и моделирование физиологических, молекулярно-генетических и биофизических механизмов формирования- артериальной-гипертонии с целью создания оптимальных программ ранней диагностики, прогнозирования осложнений и их профилактики»; интеграционный проект СО РАН № 91 «Функция почки как интегральный механизм регуляции, артериального давления при артериальной, гипертонии: экспериментальное исследование, математическое и компьютерное моделирование"; проект «Комплексное исследование неспецифической реакции организма на развитие злокачественных образований: экспериментальное и теоретическое моделирование» в рамках ведомственной целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы (в 2009-2010) годы.

Данная система может быть, использована как поисково-справочная за счет эффективной интеграции с базами, данных, наличия-полнотекстового поиска и возможности представления результатов в графическом виде. Пользователями программы BioUML являются научные работники, аспиранты и студенты, занимающихся моделированием биологических систем и работающие в смежных областях: молекулярная биология и генетика, вирусология, генная инженерия, медицина.

Программа BioUML (дистрибутив, исходный код, документация для пользователя и разработчика) свободно доступны с веб-сайта: http://www.biouml.org.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на следующих российских и международных конференциях: "International Conference on Systems Biology" - ICSB-2002 (Стокгольм, Швеция), ICSB-2004 (Гайдельберг, Германия), ICSB-2006 (Йокохама, Япония), ICSB-2007 (Лонг Бич, США), ICSB-2008 (Гетеборг, Швеция), ICSB-2010 (Эдинбург, Великобритания);

Биоинформатика регуляции и структуры генома (BGRS)", Новосибирск, в BGRS-1998, BGRS-2000, BGRS-2002, BGRS-2004, BGRS-2006, BGRS-2008, BGRS/SB-2010, Новосибирск; Московская международная конференция "Биотехнологии и медицина", Москва, 2006; «Молекулярная онкология», Всероссийская конференция с международным участием, Новосибирск, 2008; Международная Московская конференция по компьютерной молекулярной биологии (МССМВ'05), Москва 2005; German Conference on Bioinformatics, GGB'2003, Нойхерберг, Германия, 2003.

Публикации. Материалы, диссертационной работы отражены в 21 публикациях, из них 9 статей в рецензируемых журналах, входящих в список ВАК, 2 главы в монографиях, 10 публикаций в рецензируемых трудах конференций. Получено 3 свидетельства на регистрацию программ и баз; данных для ЭВМ.

Благодарности. Автор выражает свою искреннюю благодарность научному консультанту В.В. Поройкову, а так же коллегам по работе P.Hi Шарипову, Н.И. Толстых, И.Н. Киселеву, Е.О. Кутумовой, Б.В. Семисалову за помощь в разработке программы BioUML и демонстрационных примеров, описанных в диссертации. Отдельную благодарность автор выражает A.A. Шадрину за тщательное тестирование и отладку автоматической гернерации кода для численного моделирования динамики биологических систем, благодаря чему программа BioUML смогла пройти все SBML тесты.

Заключение диссертации по теме «Математическая биология, биоинформатика», Колпаков, Федор Анатольевич

Выводы

1. Разработан универсальный подход для формального описания и визуального моделирования широкого круга биологических систем на основе их представлениям виде компартментализованного графа.

2. Для поддержки парадигмы визуального моделирования реализованы методы* автоматической генерации- Java кода для? численного моделированиям динамики, биологических систем, на основе их графического представления/в виде диаграмм.

3. На основе предложенных методов разработана компьютерная программа BioUML, которая обеспечивает основные этапы процесса формального описания и визуального моделирования сложных биологических систем, начиная с поиска информации в существующих биологических базах данных и заканчивая построением математических моделей биологических систем и численным моделированием их динамики.

4. На ряде практически значимых примеров продемонстрирована применимость разработанных методов и подходов для формального описания и визуального моделирования различных типов биологических систем.

Заключение

На ряде практически важных примеров было показано; что разработанный?подход, использующий представление биологических систем в виде компартментализованного графа, позволяет пользователю формально описатьи осуществить моделирование широкого круга биологических систем, включая: метаболические пути, генные сети, рост и деление клетки, физиологические процессы, фармакокинетику, и динамику популяций.

Тем не менее, область применимости данного подхода имеет ограничения, поскольку не все биологические системы могут быть представлены в виде графа. В первую очередь это относится к системам, где важна пространственная структура объекта и/или для моделирования динамики которых используются дифференциальные уравнения в частных производных. Примерами таких систем являются' биомеханические системы и; системы с пространственной диффузиейвещества.

Предложенная мета-модель для формального представления структуры сложных биологических систем легко понятна исследователям различных специальностей и позволяет им эффективно" взаимодействовать в едином коллективе для написания новых модулей для программы BioUML (таблица 5.1), включая: новые методы для численного решения систем алгебро-дифференциальных уравнений; моделирование динамики систем, используя стохастический подход; мультиагентное моделирование; оптимизация параметров и начальных значений модели на основе экспериментальных данных; методы анализа динамики систем - параметрическая устойчивость, нахождение стационарных состояний и точек бифуркации; методы упрощения моделей (model reduction) - нахождение динамической размерности модели, разделение по шкале времени с выделением быстрых и медленных реакций, выделение законов сохранения вещества и т.п.; интеграция с пакетом R для анализа статистических данных; геномный браузер; методы анализа микрочиповых экспериментов; редактор сценариев анализа данных.

Разработанные методы и подходы, реализованные в компьютерной программе BioUML, обеспечивают процесс реконструкции и моделирования биологических систем на молекулярно-клеточном уровне и приближены к естественной работе пользователя-биолога, который начинает работу с полуформального представления исследуемой биологической системы в виде семантической сети, и заканчивает — математической моделью системы, которая может воспроизвести качественно и/или количественно требуемые экспериментальные наблюдения (рис. 4.4). Данный подход позволил в краткие сроки создать три базы данных (ВМСЖЭ, Сус1опе1, иЫяикогшх), которые в общей сложности содержат более 700 диаграмм.

В заключение работы, приведем метафору (рис. 7.1), которая позволяет представить процесс реконструкции сложных биологических систем в виде игры в пасьянс, в этой игре:

- редактор диаграмм - стол для пасьянса;

- биологические базы данных - колоды карт;

- биологические объекты (и связи между ними) - карты, которые нужно сложить в пасьянс.

Программа ВюиМЬ делает игру в такой пасьянс достаточно легкой и приятной. Если пасьянс сошелся - созданные диаграммы могут быть опубликованы в статьях и/или базах данных (например, ВМОЖ), Сус1опе1;). Даже если пасьянс не сошелся - он может быть полезным в качестве промежуточных артефактов в работе биолога для дальнейших экспериментов или понимания структуры и функции сложных биологических систем.

Рисунок 7.1. Пасьянс - как метафора реконструкции биологических систем на основе информации из основных молекулярно-биологических баз данных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Колпаков, Федор Анатольевич, 2011 год

1. Бенькович Е., Колесов Сениченков Ю. Практическое моделирование динамических систем. СПб.:ВНУ, 2002. -464 с.

2. Варфоломеев С. Д., Гуревич К. Г. Биокинетика. Практический курс. -М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999. -720 с.

3. Гольдштейн Б.Н. Кинетические графы в энзимологии. // М.: Наука, 1989.

4. Лазебник Ю. Может ли биолог починить радиоприёмник, или что я понял, изучая апоптоз // Усп. геронтол. -2003. №12. -С. 166-171.

5. Солодянников Ю.В. Элементы математического моделирования и идентификация системы кровообращения. -Самара: "Самарский университет", 1994, -316 с.

6. Andrec M., Kholodenko B.N., Levy R.M., Sontag E. Inference of signaling and gene regulatory networks by steady-state perturbation experiments: structure and accuracy//J>. Theor. Biol. -2005. -Vol-. 232(3). -P.427-441.

7. Bader G.D., Cary M.P., Sander C. Pathguide: a pathway resource list // Nucleic Acids Res.-2006. -Vol.34 (Database issue). -P. D504-506.

8. Birmingham C.L., Brumell- J'.H: Methods to monitor autophagy of Salmonella enterica, serovar. Typhimurium // Methods Enzymol. -2009. -Vol.452. -P.325-343.

9. Bliss R.D., Painter P.R., Marr A.G. Role of feedback inhibition in stabilizing the classical*operon // J. Theor. Biol. -1982. -Vol.97(2). -P. 177-193.

10. Bock C., Lengauer T. Computational epigenetics // Bioinformatics. -2008. -Vol. 24(1).-P. 1-10.

11. Bower J.M., Bolouri H. Computational modeling of genetic and biochemical networks. -Cambridge, Massachusetts; London, England: The MIT Press; 2001. 390p.

12. Buntrock RE. Chemical registries—in the fourth decade of service // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -2001. -Vol 41(2). -P.259-263.

13. Carrier T.A., Keasling J.D. Investigating autocatalytic gene expression systems through mechanistic modeling // J. Theor. Biol. 1999. -Vol. 201(1). -P. 25-36.

14. Chen K.C., Calzone L., Csikasz-Nagy A., Cross F.R., Novak B., Tyson J,J. Integrative analysis of cell cycle control in budding yeast // Mol. Biol. Cell. -2004. -Vol.15(8). -P13841-3862.

15. Chen K.C., Csikasz-Nagy A., Gyorffy B., Val J., Novak B., Tyson J.J. Kinetic analysis of a molecular model of the budding yeast cell cycle // Mol. Biol. Cell. -2000. -Vol.11(1). -P.369-391.

16. Cochrane G.R. and Galperin M.Y. The 2010 Nucleic Acids Research Database Issue and online Database Collection: a community of data resources // Nucl. Acids Res. -2010. -Vol.38(Suppl 1). -P. D1-D4.

17. Covert M.W., Knight E.M., Reed J.L., Herrgard M.J1, Palsson B.O. Integrating high-throughput and computational data elucidates bacterial networks // Nature. -2004. -Vol. 429. -P. 92-96.

18. Covert M.W., Palsson B.O. Constraints-based models: regulation of gene expression reduces the steady-state solution space // J. Theor. Biol. -2003. -Vol. 221(3).-P. 309-325. .

19. Discala. C. Benigni X., Barillot E., Vaysseix G. DBcat: a catalog of 500 biological'databases//Nucleic Acids Res., 2000, vol'. 28(4); pp.8-9.

20. Doi A., FujitaS., Matsuno HI, Nagasaki M., Miyano S. Constructing biological pathway models with hybrid functional .Petri nets // In Silico Bioh -2004. -Vol. 4(3). -P. 271-291.

21. Edwards R. Analysis of continuous-time switching networks // Physica D. -2000. -Vol. 146.-P. 165-199.

22. Edwards R., Glass L. Combinatorial explosion in model gene networks // Chaos. -2000. Vol. 10(3). -P. 691-704.

23. Edwards R., Siegelmann H.T., Aziza K., Glass L. Symbolic dynamics and computation in model gene networks // Chaos. -2001. -Vol. 11(1). -P. 160-169.

24. EMBL user manual. Release 107, March 2011. http://www.ebi.ac.uk/embl/Documentation/Usermanual/printable.html

25. Endy D., Kong D., Yin J. Intracellular kinetics of a growing virus: a genetically structured simulation for bacteriophage T7 // Biotechnology and Bioengineering. -1997. -Vol. 55(2). -P. 375-389.

26. Gardner T.S., Dolnik M., Collins J.J. A theory for controlling cell cycle dynamics using a reversibly binding inhibitor. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA -1998.-Vol. 95(24). -P. 14190-14195.

27. A theory for controlling cell cycle dynamics using a reversibly binding inhibitor.

28. Gardner TS, Dolnik M, Collins JJ.

29. Gibson M., Bruck J. Efficient Exact Stochastic Simulation of Chemical Systems with Many Species and Many Channels // Journal of Physical Chemistry. -2000. Vol. 104.-P. 1876-1889.

30. Gillespie D.T. A general method for numerically simulating the stochastic time evolution of coupled chemical reactions // Journal of Computational Physics.-1976. Vol. 22. -P. 403^134.

31. Glass L., Hill C. Ordered and- disordered dynamics in random networks // Europhys. Lett. -1998. -Vol. 41(6). -P. 599-604.

32. Glass L., Pasternack J.S. Prediction of limit cycles in mathematical models of biological oscillations //Bull. Math. Biol. -1978(a). -Vol. 40. -P. 27-44.

33. Glass L., Pasternack J.S. Stable oscillations in mathematical models of biological-control systems // J. Math. Biol. -1978(b). -Vol. 6. -P. 207-223.

34. Glass L. Classification of biological networks by their qualitative dynamics // J. Theor. Biol. -1975(a). -Vol. 54(1). -P. 85-107.

35. Glass L. Combinatorial and topological methods in nonlinear chemical kinetics // J. Chem. Phys. -1975(b). -Vol. 63(4). -P: 1325-1335.

36. Gnadj F, Gunawardena J, Mann M: PHOSIDA 2011: the postradiational modification database // Nucleic Acids Res. -2011. -Vol.39 (Database issue). -P. D253-260.

37. Goede A., Dunkel M., Mester N., Frommel* C., Preissner R. SuperDrug: a conformational drug database // Bioinformatics. -2005. -Vol. 21(9). P. 17511753.

38. Goldbeter A. A model for circadian oscillations in the Drosophila period protein (PER) //Proc. R. Soc. Lond B Biol. Sci. -1995. -Vol. 261(1362). -P. 319-324.

39. Goss P.J., Peccoud J. Quantitative modeling of stochastic systems in molecular biology by using stochastic Petri nets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1998. -Vol. 95(12). -P. 6750-6755.

40. Hanai T., Honda H. Application of knowledge information processing methods to biochemical engineering, biomedical and bioinformatics fields // Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. -2004'. -Vol. 91. -P. 51-73.

41. Hofestadt R., Meineke F. Interactive modelling and simulation of biochemical networks // Comput. Biol. Med. -1995. -Vol. 25(3). -P. 321-334.

42. Hoffman B.G., Jones S.J. Genome-wide identification of DNA-protein interactions using chromatin immunoprecipitation coupled with flow cell sequencing // J. Endocrinol. -2009. -Vol. 201(1). -P.J 1-13.

43. Huang S. Gene expression profiling, genetic networks, and cellular states: An integrating concept for tumorigenesis and drug discovery // J. Mol. Med. -1999. -Vol. 77, -P. 469-480.

44. Kierzek A.M/, Zaim J>, Zielenkiewibz P. The effect of transcription and translation initiation frequencies on the stochastic fluctuations in prokaryotic gene expression // J. Biol Chem. -2001. -Vol. 276. -P. 8165-8172.

45. Kitano H. Computational systems biology // Nature. -2002(a), -Vol. 420(6912). -P. 206-210:

46. Kitano H. Systems biology: a brief overview // Science. -2002. -Vol. 295(5560). -P. 1662-1664.

47. Kitano H. Looking beyond the details: a rise in system-oriented approaches in genetics and molecular biology// Curr. Genet. -2002(b). -Vol. 41(1). -P. 1-10.

48. Klukas C., Schreiber F. Dynamic exploration and editing of KEGG pathway diagrams // Bioinformatics. -2007. -Vol.23(3). -P. 344-350.

49. Kofrânek J., Rusz J. Restoration of Guyton's diagram for regulation of the circulation as a basis for quantitative physiological model development // Physiol. Res. -2010. -Vol. 59. -P. 897-908.

50. Koh B.T., Tan R.B., Yap M.G. Genetically structured mathematical modeling of trp attenuator mechanism // Biotechnol Bioeng. -1998. -Vol. 58(5). -P. 502509.

51. Landahl H.D. Some conditions for sustained oscillations in biochemical142chaines //B. Math. Biophys., 1969, -Vol. 31, -P. 775-787.

52. Le Novere N., Hucka M., Mi H. et al. The Systems Biology Graphical Notation //Nat. Biotechnol. -2009: -Vol. 27(8), -Pi 735-741.

53. Lee C.T., Hoopes M.F., Diehl J., Gilliland W., Huxel G., Leaver E.V., McCann K., Umbanhowar J., Mogilner A. Non-local concepts and models in biology // J. Theor. Biol. -2001. -Vol. 210(2). -P. 201-219.

54. Leonova T., Biberdorf E.A., Kolpakov F.A., Blokhin A.M., Markel A.L.

55. Numerical analysis of complex model of human blood flow circulation usingtfi1. hemodynamic model. Proceedings of the 11 International1 Conference on Systems Biology (ICSB), 2010, October 10-16, Edinburgh, Scotland!

56. Lewis J.E., Glass L. Steady states, limit cycles, and chaos in models of complex biological networks // Int. J. Bifurcat. Chaos. -1991. -Vol. 1(2). -P. 477-483.

57. Li H., Cao Y., Petzold L., Gillespie D. Algorithms and Software for Stochastic Simulation of Biochemical Reacting Systems // Biotechnol Prog. -2008. —Vol. 24. -P.56-61.

58. Mahaffy J.M. Cellular control models with linked positive and negative feedback and delays: I. The models // J. Math. Biol. -1984. -Vol. 106. -P. 89102.

59. Mason J., Linsay P.S., Collins J.J., Glass L. Evolving complex dynamics in electronic models of genetic networks // Chaos. -2004. -Vol. 14(3). -P. 707-715.

60. Matsuno H., Doi A., Nagasaki M., Miyano S. Hybrid Petri net representation of gene regulatory network//Pac. Symp. Biocomput. -2000. -P. 341-352.

61. Megginson D. Imperfect XML: rants, raves, tips, and tricks. from an insider. -2004. -256p.

62. Mendoza L., Thieffry D., Alvarez-Buylla E.R. Genetic control of flower moiphogenesis in Arabidopsis thaliana: a logical analysis // Bioinformatics. -1999. -Vol. 15. -P. 593-606.

63. Mesarovic M.D, Sreenath S.N., Keene JD. Search for organising principles: understanding in systems biology // Syst. Biol. (Stevenage). -2004. -Vol. 1(1). -P. 19-27.

64. Mestl T., Plahte E., Omholt S.W. A mathematical framework for describing and analysing gene regulatory networks // J. Theor. Biol. -1995(a). -Vol. 176(2). -P. 291-300:

65. Mestl T., Plahte E., Omholt S.W. Periodic solutions in systems of piecewise-linear differential equations // Dynam. Stabil. Syst. -1995(b). -Vol. 10(2). -P. 179-193.

66. Mullighan C.G., Downing J.R. Genome-wide profiling of genetic alteations in acute lymphoblastic leukemia: recent insights and future directions // Leukemia. -2009. -Vol. 23(7). -P. 1209-1218.

67. Novak B., Pataki Z., Ciliberto A., Tyson J.J. Mathematical model of the cell division cycle of fission yeast // Chaos. -2001. -Vol. 11(1). -P. 277-286.

68. Novak B., Tyson J.J. Modeling the control of DNA replication in fission yeast // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1997. -Vol. 94(17). -P. 9147-9152.

69. Novotny M.V., Soini H.A., Mechref Y. Biochemical individuality reflected in chromatographic, electrophoretic and mass-spectrometric profiles // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. -2008. -Vol. 866(1-2). -P. 26-47.

70. Peleg M., Yeh I., Altman R.B. Modelling biological processes using workflow and Petri Net models // Bioinformatics. -2002. -Vol. 18(6). -P. 825-837.

71. Plahte E., Mestl T., Omholt S.W. Global analysis of steady points for systems of differential equations with sigmoid interactions // Dynam. Stabil. Syst. -1994. -Vol. 9(4). -P. 275-291.

72. Powers R. NMR metabolomics and drug discovery//Magn Reson Chem., 2009, -Vol. 47, Suppl. 1, -P. 2-11.

73. Price N.D., Papin J.A., Schilling C.H., Palsson B.O. Genome-scale microbial in silicomodels: the constraints-based approach // Trends Biotechnol. -2003. -Vol. 21(4). -P. 162-169.

74. Reddy V.N., Mavrovouniotis M:L., Liebman M.N. Petri net representations in metabolic pathways // Proc. Intern. Conf. Intell. Syst. Mol. Biol. -1993. -Vol. 1. -P. 328-336:

75. Reimel B.A., Pan S., May D.H., Shaffer S.A., Goodlett D.R. Proteomics on Fixed Tissue Specimens. A review // Curr. Proteomics. -2009. -Vol. 6(1). -P. 63-69.

76. Sanchez L., van Helden J., Thieffry D. Establishement of the dorso-ventral pattern during embryonic development of Drosophila melanogasater: a logical analysis // J. Theor. Biol. -1997. -Vol. 189(4). -P. 377-389.

77. Sauro H.M., Kholodenko B.N. Quantitative analysis of signaling networks// Prog. Biophys. Mol. Biol. -2004. -Vol. 86(1). -P. 5-43.

78. Savageau M.A. Reconstructionist molecular biology // New Biol. -1991. -Vol. 2. -P. 190-197.

79. Schilstra M.J., Li L., Matthews J., Finney A., Hucka M., Le Novere N. CellML2SBML: conversion of CellML into SBML // Bioinformatics. -2006 -Vol. 22(8).-P. 1018-1020.

80. Seppánen-Laakso T., Oresic M. How to study lipidomes // J. Mol Endocrinol. -2009. -Vol. 42(3). -P. 185-190.

81. Shmulevich I., Dougherty E.R., Kim S., Zhang W. Probabilistic Booleannetworks: a rule-based uncertainty model for gene regulatory networks // Bioinformatics. -2002(a). -Vol. 18(2). -P. 261-274.

82. Shmulevich I., Dougherty E.R., Zhang W. Gene perturbation and intervention in probabilistic Boolean networks // Bioinformatics. -2002(b). -Vol. 18(10). -P. 1319-1331.

83. Shmulevich I., Kauffman S.A. Activities and sensitivities in boolean network models //Phys. Rev. Lett. -2004. -Vol". 93(4). -P. 048701.1-048701.4.

84. Singh O.V., Nagaraj N.S. Transcriptomics, proteomics and. interactomics: unique approaches to track the insights of bioremediation // Brief Funct. Genomic Proteomic. -2006. -Vol. 4(4). -P. 355-362.

85. Smolen P., Baxter D.A., Byrne J.H. Modeling transcriptional control in gene networks methods, recent results, and future directions // Bull. Math. Biol. -2000. -Vol. 62(2). -P. 247-292.

86. Snoussi E.H., Thomas R. Logical identification of all steady states: The concept of feedback loop characteristic states //Bull. Math. Biol. -1993. -Vol. 55(5). -P. 973-991.

87. Somogyi R., Sniegoski C.A. Modeling the complexity of genetic networks: Understanding multigenic and pleiotropic regulation // Complexity. -1996. -Vol. 1(6). -P. 45-63.

88. Steinbeck C., Han Y., Kuhn S., Horlacher O., Luttmann E., Willighagen E. The Chemistry Development Kit (CDK): an open-source Java library for Chemo-and Bioinformatics // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -2003. -Vol. 43(2). -P. 493500.

89. Taylor J.G., Beiu V. On the Circuit Complexity of Sigmoid Feedforward Neural Networks // Neural Netw. -1996. -Vol. 9(7). -P. 1155-1171.

90. Tchuraev R.N. A new method for the analysis of the dynamics of the molecular genetic control systems. I. Description of the method of generalized threshold models //J. Theor. Biol. -1991. -Vol. 151(1). -P: 71-87.

91. Tchuraev R.N., Galimzyanov A.V. Parametric stability evaluation in computer experiments on the mathematical model of Drosophila control gene subnetwork // In Silico Biol. -2003. -Vol. 3. -P. 101-115.

92. Thieffry D., Thomas R. Dynamical behaviour of biological regulatory networks-II. Immunity control in bacteriophage lambda // Bull Math Biol. -1995. -Vol. 57(2). -P. 277-297.

93. Thomas R., d'Ari R. Biological Feedback. -Boca Raton, FL: CRC Press, 1990.

94. Thomas R., Thieffry Dr, Kaufman M. Dynamical behaviour of biological regulatory networks~I. Biological role of feedback loops and'» practical* use of the concept of the loop-characteristic state // Bull. Math. Biol. -1995. -Vol. 57(2). -P. 247-276.

95. Tucker T., Marra M., Friedman J.M. Massively parallel sequencing: the next big thing in genetic medicine // Am. J. Hum. Genet. -2009. -Vol. 85(2). -P. 142145.

96. Waltemath D., Bergmann F.T., Adams R., Le Novere N. Simulation Experiment Description Markup Language (SED-ML): Level 1 Version 1 (Release Candidate 1). March, 2011.http://precedings.nature.eom/documents/5846/version/l/files/npre20115846-l.pdf

97. Wang F, Pan T, Sharma A, Saltz J. Managing and Querying Image Annotation and Markup in XML // Proc SPIE. -2010. -Vol. 7628. -P. 762805.

98. Wiechert W. The thermodynamic meaning of metabolic exchange fluxes // Biophys. J. -2007. -Vol. 93(6). -P. 2255-2264.

99. Yang K., Cheng H., Gross R.W., Han X. Automated lipid identification and quantification by multidimensional mass spectrometry-based shotgun lipidomics//Anal. Chem. -2009: -Vol. 81(11). -P. 4356-4368:

100. Zaia J: Mass spectrometry and the emerging field of glycomics // Chem. Biol. -2008s -Vol. 15(9). -Pi 881-892.

101. Свидетельства на регистрацию программ для,ЭВМ

102. Колпаков Ф.А., Ананько Е.А., Колчанов Н.А., Колесов Г.Б., Подколодная О.А., Игнатьева Е.В. База данных GeneNet. РОСПАТЕНТ, св-во<№990006 от 15.02.1999.'

103. Колпаков Ф.А. BioUML workbench (BioUML). Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2008611606 от 27.03.2008.

104. Колпаков Ф.А. BioUML Enterprise Edition. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2008612975 от 19.06.2008.

105. Публикации по теме диссертации

106. Kolpakov F, Poroikov V, Sharipov R, Kondrakhin Y, Zakharov A, Lagunin A, Milanesi L, Kel A. CYCLONET an integrated database on cell cycle regulation and carcinogenesis // Nucleic Acids Research. - 2007. - № 35 - D550-D556.

107. Колчанов Н.А., Ананько Е.А., Колпаков. Ф.А., Подколодная О.А., Игнатьева Е.В., Горячковская Т.Н., Степаненко И.Л. Генные сети // Молекулярная биология. 2000. - № 34(4) - 533-544.

108. Kolpakov F.A., Ananko Е.А. Interactive data input into the GeneNet database // Bioinformatics. 1999. - №15(7-8) - 713-714.

109. Kolpakov F.A., Ananko E.A., Kolesov G.B., Kolchanov N.A. GeneNet: a gene network database and its automated visualization // Bioinformatics. 1998.14(6) -529-37.

110. Колпаков Ф.А., Бабенко В.Н. Компьютерная! система MGL инструмент для. составления выборок, графического представления и анализа регуляторных геномных последовательностей // Молекуляр. биология. -1997. -№31(4) - 647-655.

111. Ананько.Е.А., Колпаков Ф.А., Колесов Г.Б., Колчанов Н.А. Автоматическая генерация схем генных сетей на основе их формализованного описания в базе данных GeneNet // Биофизика-. 1999: - №44(4) - 628-631.

112. Kolpakov F., Sharipov R., Cheremushkina E., Kalashnikova E. Biopath a new approach to formalized description and simulation of biological systems // Proceedings of the 5th International Conference on Bioinformatics of Genome

113. Regulation and Structure (BGRS'2006), July 16-22, 2006, Novosibirsk, v.3, pp. 96-100.

114. Kolpakov F.A.; BioUML open source extensible workbench for systems biology // Proceedings of the 4th International Conference on Bioinformatics of Genome Regulation*and,Structure (BGRS'2004),.July 25-30, 2004, Novosibirsk, v.2 p.77-80.

115. Kolpakov F.A. Comprehensive model for formalized description, visualization and simulation of biological systems // German Conference on Bioinformatics. October 12-14, 2003 Neuherberg/Garching, Germany, Proceedings, Volume II, p. 155-157.

116. Kolpakov F.A. BioUML framework for visual modeling and simulation of biological systems // Proc. Int. Conf. Bioinf. of Genome Regulation and Structure (BGRS'2002). - Novosibirsk, 2002. - V.2. P. 128-131.

117. KoIpakov F.A., Babenko V.N. MGL object-oriented computer system for molecular genetics data management, analysis and visualization // Proc. I Intern. Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure, Novosibirsk, Russia, 1998, p. 434-437