Формирование дозных распределений в протонной онкоофтальмологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, кандидат наук Лебедева, Жанна Сергеевна

• Лебедева, Жанна Сергеевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Лебедева, Жанна Сергеевна

Содержание

Введение

Лучевая терапия. Метод протонной лучевой терапии (ПЛТ)

1.1. Основные понятия лучевой терапии

1.2. Радиобиологические аспекты действия редко- и плотноионизирующих излучений

1.3. Метод ПЛТ. Сравнение с другими методами лучевой терапии

1.4. Актуальность метода

1.5. Методики облучения протонами

1.5.1. Метод пассивного рассеяния

1.5.2. Метод «карандашного пучка»

1.6. Характеристики дозных распределений

1.7. Мировой опыт протонной онкоофтальмологии

1.7.1. IFJ PAN в Кракове, Польша

1.7.2 CATANA в Катании, Италия

1.8. Гарантия качества протонной онкоофтальмологии

1.8.1. Общая структура программы гарантии качества

1.8.2. Приемо-сдаточные тесты гарантии качества

1.8.3. Радиационная безопасность

1.8.4. Характеристики дозных распределений

1.8.5. Системы дозиметрического планирования облучения в протонной онкоофтальмологии

1.8.6. Сводная таблица приемо-сдаточных тестов ГК

Выводы к первой главе

Математическая модель экспериментальной установки

2.1. Метод Монте-Карло

2.2. Модель виртуальной экспериментальной установки

2.3. Используемые модели физических взаимодействий

2.3.1. Электромагнитные взаимодействия

2.3.2. Описание процесса многократного рассеяния

2.3.3. Адронные взаимодействия

2.4. Тестирование программы расчета

2.4.1. Потери энергии и пик Брэгга

2.4.2. Выход вторичных частиц

2.4.3. Расчет выхода нейтронов

Выводы ко второй главе

Формирование дозного распределения

3.1. Влияние воздушного зазора на качество пучка

3.2. Финальный коллиматор и выход нейтронов

3.3. Расчет модулятора для создания МКБ

3.3.1. Метод Бортфилда

3.3.2. Уточнение метода Бортфилда

3.3.3. Матричный метод

3.3.4. Оптимизированный матричный метод и расчет параметров модулятора

Выводы к третьей главе

Оптимизация системы формирования

4.1. Физические модели рассеяния в Оеап14

4.2. Формирование профиля пучка

4.3. Широкий пучок

Выводы к четвертой главе

Дозные распределения в биологических тканях

5.1. Влияние химического состава тканеэквивалентных материалов на распределение поглощенной дозы

5.2. ОБЭ ускоренных протонов

5.3. МКБ с учетом относительной биологической эффективности

Выводы к пятой главе

Выводы

Список сокращений

Список обозначений

Список литературы

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Формирование дозных распределений в протонной онкоофтальмологии»

Введение

Лучевая терапия (ЛТ) злокачественных новообразований занимает особое место среди наиболее востребованных методов лечения онкологических заболеваний. В развитых странах в 70% случаев лечение онкологических больных происходит с применением методов лучевой терапии.

Задача ЛТ состоит в создании равномерного распределения поглощенной дозы в области, которая определена врачом-радиологом как клинический (патологический) объем (CTV, clinical target volume). В связи с тем, что в процессе получения информации о внутренней анатомии пациента, определении CTV, укладки пациента, расчета дозы, калибровки оборудования возможны разнообразные неточности, необходимо прибавлять к CTV некий отступ. Результирующий облучаемый объем носит название планируемого объема мишени (PTV, planning target volume). По мировым стандартам PTV должно получать дозу в пределах 90%—107% от предписанной, a CTV - в пределах 95-107% [1]. При этом соседние здоровые ткани и органы риска должны получить дозу меньшую или равную толерантной (доза, при облучении которой в данном органе или ткани не возникает серьезных лучевых последствий).

Известно, что в силу характера взаимодействия фотонов с веществом, в большом ряде случаев оказывается невозможным соблюдение этих условий. Даже при использовании наиболее совершенных методов фотонной ЛТ, при которых конформность (ситуация, когда форма 90-^-95% изодозы максимально приближена к форме опухоли) связана с увеличением числа направлений входа пучка, облучение здоровых тканей производится хотя и в дозах ниже толерантных, однако объем здоровой ткани, получающей малую дозу значителен.

В тоже время, эти условия могут быть выполнены применением протонов и более тяжелых ионов. При прохождении через вещество протоны слабо рассеиваются. Поглощенная доза возрастает по направлению пучка и

имеет резкий максимум в конце пробега (так называемый «пик Брэгга» для заряженных частиц). Регулируя энергетический спектр пучка, можно подобрать его так, чтобы модифицированный расширенный пик Брэгга полностью и равномерно покрыл весь объем облучаемой мишени. Узкий максимум глубинного распределения поглощенной дозы моноэнергетического пучка (пика Брэгга) делает возможным облучение чрезвычайно малых объемов с дозой, в несколько раз превышающей дозу на входе в ткань. При этом практически полностью исключается облучение за пределами максимального пробега частиц.

В случае онкологических новообразований органа зрения, когда опухоль расположена в непосредственной близости от зрительного нерва, макулы и других структур глаза, облучение которых крайне нежелательно и, к примеру, может привести к потере зрения, метод протонной терапии является практически безальтернативным. Для достижения высокого градиента дозы в области между опухолью и зрительным нервом в случае фотонной терапии необходимо облучение ротационными методами. Но в таком случае, как уже было отмечено, в малой дозе облучается весь головной мозг, что может приводить к негативным последствиям, особенно в молодом и детском возрасте [2]. Методы аппликационной брахитерапии можно применять лишь для лечения опухолей очень малых размеров в связи с особенностями распределения дозы от применяющихся источников.

Прекрасные результаты протонной лучевой терапии (ПЛТ) в онкоофтальмологии, полученные за последние несколько десятилетий (9597% локального контроля [3]), подтверждают необходимость развития центров протонной терапии.

Разрабатываемый в ФГБУ «ПИЯФ» протонный онкоофтальмологический комплекс на базе изохронного циклотрона Ц-80 рассматривается в качестве одного из пилотных проектов развития этого направления. В связи с высокими требованиями, предъявляемыми к качеству терапевтических пучков, создание системы для формирования дозного

распределения в пациенте с параметрами, необходимыми для лечения онкоофтальмологических заболеваний, представляет собой сложную задачу. Необходимым этапом ее решения является математическое моделирование с целью определения состава и параметров основных узлов системы и дозного распределения в фантоме. Моделирование таких систем позволяет также выработать критерии и определить требования к характеристикам входного пучка протонов, а также оценить возможности создаваемого комплекса на этапе его конструирования. Следует иметь в виду, что результат облучения тканей определяется биологической, а не поглощенной дозой. В связи с этим необходимо рассчитать пространственное распределение биологической дозы с учетом относительной биологической эффективности протонов. Все вышесказанное определяет актуальность темы диссертационной работы.

Цель данной работы состояла в разработке оптимальной, т.е. эффективной с точки зрения задач лучевой терапии и безопасной как для пациента, так и для персонала, системы формирования дозного распределения с параметрами, необходимыми для протонной терапии онкоофтальмологических заболеваний на базе ускорителя протонов Ц-80.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Оценить методы формирования и применяющееся оборудование в центрах протонной онкоофтальмологии в мире.

2. Выбрать среду разработки и провести её тестирование.

3. Разработать математическую модель системы, позволяющую сформировать дозные распределения в пациенте с параметрами, необходимыми для лечения онкоофтальмологических заболеваний.

4. Провести виртуальный эксперимент по трансформации протонного пучка при его прохождении через систему формирования дозного распределения.

5. На основе анализа альтернативных подходов к созданию системы формирования разработать рассеивающую систему и гребенчатый фильтр.

6. Выработать рекомендации и требования к оптимальной системе формирования и к параметрам пучка протонов на входе в зал облучения.

7. Разработать математические модели и необходимые программные решения для расчета конструктивных параметров узлов системы формирования дозного поля, а также тестирования дополнительного оборудования, применяющегося при протонной онкоофтальмологии.

8. Рассчитать пространственное распределение биологической дозы с учетом относительной биологической эффективности (ОБЭ) протонов.

9. Провести анализ аспектов системы контроля качества для ввода в эксплуатацию и клинического применения комплекса протонной лучевой терапии.

Объектом исследования являются системы формирования дозного распределения для реализации протонной онкоофтальмологии.

Предметом исследования являются распределения поглощенной дозы при различных геометрических параметрах системы доставки пучка.

Исследование базируется на методах теории взаимодействия ионизирующего излучения с веществом, базовых принципах лучевой терапии, компьютерного моделирования и методах математической статистики.

Положения, выносимые на защиту:

1. Оптимизированный матричный метод на основе набора кривых Брэгга, рассчитанных или полученных экспериментально, является наилучшим методом определения параметров модулятора энергетического спектра протонов для создания необходимого профиля МКБ (как для поглощенной, так и для биологической дозы).

2. Использование входного «широкого» пучка протонов позволяет существенно снизить радиационный фон в зале облучения и упростить систему формирования медицинского пучка.

3. Расчет дозных распределений, создаваемых протонами с энергий около 60 МэВ, без учета упругих и неупругих процессов взаимодействия протонов с ядрами атомов приводит к ошибкам в величинах и пространственных распределениях поглощенной дозы, превышающим допустимые в лучевой терапии пределы. Научная новизна работы.

1. Разработана виртуальная модель системы для формирования в фантоме дозных распределений с параметрами, необходимыми для лечения онкоофтальмологических заболеваний. Модель учитывает все основные процессы взаимодействия протонов с веществом, позволяет варьировать параметры элементов системы и оценивать радиационный фон в зале облучения.

2. Установлено, что расчеты прохождения протонов с энергий около 60 МэВ через вещество с учетом только электромагнитных процессов приводят к переоценке дозы в области пика Брэгга в сравнении с расчетами, включающими упругие и неупругие процессы взаимодействия протонов с ядрами атомов. Различия составляют 910%, что превышает допустимое значение погрешности величин поглощенной дозы в облучаемом объеме.

3. Впервые предложен метод «широкого» входного пучка протонов, который позволяет существенно (в несколько раз) уменьшить радиационный фон в зале облучения и несколько упростить систему формирования.

4. Установлено, что в близких по химическому составу тканеэквивалентных материалах различия в пробеге протонов до положения пика Брэгга могут составлять 1-2 мм. Такие различия превышают допустимые величины погрешности на пространственное распределение поглощенной дозы в глазе.

Практическая значимость работы состоит в том, что её результаты будут использованы при создании системы формирования дозных

распределений для лечения онкоофтальмологических заболеваний методом ПЛТ на базе циклотрона Ц-80 в ФГБУ ПИЯФ. Позволяют подготовить (и частично провести) мероприятия по вводу системы в клиническую эксплуатацию, и являются также основой для разработки тестов периодического контроля качества. В последней главе диссертации обозначена проблема перехода от поглощенной к биологической дозе и показана необходимость проведения исследований для оценки биологического эффекта, производимого протонами в тканях и органах.

Полученные результаты и созданное программное обеспечение также могут применяться для расчета аналогичных систем в других учреждениях. Результаты работы могут быть использованы в качестве теоретических и экспериментальных наработок для студентов, специалистов, аспирантов и преподавателей в образовательном процессе в высших учебных заведениях, в процессе повышения квалификации и стажировки, а также для сотрудников научно-исследовательских институтов.

Достоверность результатов, полученных в диссертационной работе, обеспечивается корректным использованием современных методов проведения исследований. Теоретические положения основываются на известных достижениях фундаментальных и прикладных научных дисциплин, сопряженных с предметом исследований, выполненных в рамках диссертации. Точность и корректность численных алгоритмов проверялись тестовыми расчетами, а также сравнением с экспериментальными и расчетными данными, полученными в работах других авторов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: IX Конференция по физике высоких энергий, ядерной физике и ускорителям, г. Харьков, Украина, 21-25 февраля, 2011 г.; IX Курчатовская молодежная научная школа, г. Москва, Россия, 22-25 ноября 2011г.; ХЬ Международная научно-практическая конференция СПбГПУ, г. Санкт-Петербург, Россия, 5-10 декабря, 2011 г.; Международная конференция молодых ученых и специалистов «Актуальные

вопросы мирного использования атомной энергии», г. Алматы, Казахстан, 68 июня, 2012 г. (получен диплом за лучшее выступление); X Курчатовская молодежная научная школа, г. Москва, Россия, 23-26 октября, 2012 г. (получен диплом за представленный доклад); XI Курчатовская молодежная научная школа , г. Москва, Россия, 12-15 ноября, 2013 г.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав и заключения. Содержит 128 страниц, включает 11 таблиц, 50 рисунков и 1 приложение. Список литературы включает 106 наименований.

Публикации. Основные теоретические и практические результаты по теме диссертации опубликованы в 12 научных работах, из них: 4 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК РФ [4, 5, 6, 7]; 5 статей - в материалах международных и российских научных конференций [8, 9, 10, 11, 12], 3 статьи - в иных изданиях [13, 14, 15].

Глава 1

Лучевая терапия. Метод протонной лучевой терапии

(ПЛТ)

1.1. Основные понятия лучевой терапии

Лучевая терапия основывается на локальном облучении опухоли пучками различных типов частиц. Поглощенная доза, т.е. энергия, переданная веществу на единицу его массы, (Б [Гр]), должна быть достаточна для инактивации клеток опухоли. В тоже время нагрузка на соседние здоровые органы должна быть минимизирована.

В реальной ситуации врач-радиолог и физик, рассчитывающий дозное распределение, должны найти компромисс между эффективностью поражения опухоли и степенью поражения здоровых тканей и оптимизировать процесс облучения. Не меньшее значение на результат лечения оказывает распределение дозы во времени, или фракционирование дозы, а также чувствительность к облучению клеток, как опухоли, так и здоровых тканей.

Опыт показывает, что при одинаковой величине поглощенной энергии радиационно-химический и биологический эффекты различны в зависимости от вида применяемого излучения. Наилучшим методом, характеризующим качество излучения, является сравнение его линейной передачи энергии (ЛПЭ) с другими видами излучений. Линейная передача энергии - это линейная плотность энергии, которая передана тканям вдоль траектории частицы:

ЛЛЭ = ЬА =

ЫеЛ

^ (1.1)

V ¿/Уд

где <ЗЕ - это средние энергетические потери, обусловленные такими столкновениями на пути с!1, при которых переданная энергия меньше заданного значения Д [16, 17].

В таблице 1.1. приведены значения ЛПЭ в ткани для различных типов излучения [18]. Наиболее высокую ЛПЭ среди приведенных в таблице 1.1 имеют альфа-частицы, протоны и нейтроны низких энергий.

Таблица 1.1. ЛПЭ различных видов излучения в ткани [18]

Тип излучения Энергия частиц Частицы, ответственные за ионизацию ЛПЭ, кэВ/мкм

Электроны и тормозное излучение 20-30 МэВ Вторичные электроны 0.28

/—кванты Со60 Вторичные электроны 0.36

Рентгеновское излучение 8 кВ - 1000 кВ Вторичные электроны 4.7-0.49

« - частицы 5.3 МэВ 5.5 МэВ а - частицы 146 120

Протоны 2 МэВ 5 МэВ 10 МэВ 200 МэВ Вторичные электроны 16 8 4 0.4

Нейтроны 12 МэВ 400 кэВ Протоны 9.5 35.8

1.2. Радиобиологические аспекты действия редко- и плотноионизирующих излучений

Различают два механизма воздействия ионизирующего излучения на живые структуры: прямой и косвенный. Прямое биологическое действие заключается в том, что в молекуле возникают изменения, связанные с

непосредственной ионизацией и возбуждением ее структур, одиночных или двойных разрывов нитей спирали ДНК, которые затем приводят к возникновению хромосомных аберраций.

Механизм прямого действия изображен в нижней части рисунка 1.1. Первичное поражение (ионизация или возбуждение) иногда обратимо. Например, если в молекуле ДНК происходит одноцепочечный разрыв, то есть вероятность, что цепочка будет восстановлена по второй неповрежденной спирали. Но иногда после химической реакции с другими молекулами (воды, кислорода или любого химического агента) поражение может быть окончательным.

Косвенный механизм воздействия (см. рисунок 1.1, верхняя часть) подразумевает создание химически активных веществ, преимущественно соединений кислорода. Свободный, нестабильный ион-радикал может распадаться. Так, приведём простой пример, ионизированный бутан (С4//10) может дать:

С4Я, (| —> С3Н5+ + Н2 + СЯ3

Положительный ион может также реагировать с нейтральной молекулой, например:

со++со^с++со2

При диссоциации воды образуется ион гидроксила, который обладает высочайшей химической реакционной способностью, поэтому становится мощным окислительным агентом.

Рисунок 1.1. Разрушение цепочки ДНК под действием излучения

Если происходит ионизация большой органической молекулы, то ее реакция с нейтральной молекулой может привести к необратимым изменениям. Свободный электрон может быть захвачен молекулой, которая в результате этого превращается в отрицательный ион, способный в свою очередь диссоциировать или вступить в реакцию. При этом чем больше молекула, тем больше в ней химических связей, которые могут быть разорваны, т.е. больше данных для восприятия энергии, передаваемой излучением, в то время как количество энергии, необходимой для повреждения любых молекул, одинаково [18]. Совокупность этих факторов указывает на то, что нельзя число ионизированных молекул считать равным числу разрушенных молекул. И в действительности можно определить лишь интегральный эффект, который производит на ткань облучение.

Присутствие кислорода влияет на выход многих радиационно-химических реакций. Некоторые окислительные процессы (например, окисление бензола в альдегид) происходят только в присутствии кислорода. С другой стороны, кислород может реагировать с некоторыми возбужденными или ионизированными молекулами и обуславливать, таким образом, химические изменения молекул, связанные с прямым эффектом,

которые не появлялись бы в отсутствии кислорода. Опухоль с низким содержанием кислорода является резистентной. Для оценки резистентности опухолевых тканей, связанной с содержанием кислорода, вводится понятие кислородного эффекта. Под относительным кислородным эффектом (ОКЭ) понимается отношение биологических эффектов в условиях гипоксии и при нормальном уровне оксигенации.

Очевидно, что зависимость от содержания кислорода в облучаемом объекте тем больше, чем больше роль косвенного механизма в интегральном эффекте. Известно, что для редкоионизирующих излучений (фотоны, электроны) до 80% поражений в клетке происходит за счёт косвенного механизма, это объясняет неэффективность использования фотонного облучения для резистентных (гипоксичных) опухолей. Ситуация меняется при применении плотноионизирующих излучений (протоны низких энергий, ионы). На рисунке 1.2 представлена зависимость ОКЭ от ЛПЭ. ОКЭ при использовании редкоионизирующих излучений достигает 3, т.е. облучение гипоксических клеток втрое менее эффективно, нежели клеток с нормальным содержанием кислорода и при ЛПЭ > 100 кэВ/мкм приближается к 1, т.о. плотноионизирующее излучение одинаково эффективно как для обычных клеток, так и гипоксичных.

Рисунок 1.2. Изменение влияния кислородного эффекта на облучение в зависимости от ЛПЭ. Заштрихована область кислородного эффекта для рентгеновского излучения

Ещё в 30-е годы прошлого века на основе результатов облучения нейтронами группы пациентов в Беркли, был сделан вывод о зависимости биологического эффекта не только от величины поглощенной дозы, но и от характера её подведения, а именно от количества актов ионизации, осуществляемых частицей в критическом объеме клетки, например, хромосоме [19]. Фотоны в основном передают свою энергию за счет эффекта Комптона и фотоэффекта, посредством рождения вторичных электронов, а также образования электронно-позитронных пар Аналогичная ситуация наблюдается, если мы рассматриваем облучение протонами и ионами. Они также передают энергию за счет рождения электронов. Однако, подавляющее большинство 8-электронов, испущенных под большими углами, обладает небольшими энергиями и, соответственно, малым пробегом, что приводит к тому, что энергия поглощается локально вдоль трека частицы [20].

На рисунке 1.3 для наглядности производимого плотноионизирующими излучениями действия представлены расчеты флуктуации поглощенной дозы в микрообъеме, переданной фотонами и ионами углерода различной энергии в объеме с характерными размерами клеточного ядра, предложенные Horowitz Y. [21]. Видно, что при облучении ионами за счет того, что пространственное расположение электронов локализовано вблизи трека протонов, плотность ионизации атомов (в рамках микродозиметрии этот термин более корректен, чем доза) от отдельных ионов существенно выше, чем при облучении гамма-квантами. Таким образом, большая часть повреждений в клетке при облучении ионами связана с прямым механизмом действия, что в свою очередь и обеспечивает гораздо меньшую зависимость биологического эффекта, производимого при облучении ионами, от уровня кислорода в облучаемом объекте.

Различие в производимом биологическом эффекте приводит к необходимости сопоставлять новый тип излучения, вводимый в клиническую практику, с другими уже известными. Для учета эффекта, производимого

данным видом излучения, вводится понятие относительной биологической эффективности

п

ОБЭ = —-£

(1.2)

где D - доза, поглощенная в ткани при облучении данным видом излучения, а йу - доза, необходимая для достижения такого же эффекта при

облучении эталонным излучением.

-- ■ — \ • Гм \

'2 Ч \

Э ч.

И \ I

ц К---"•

1еУ/и

-2.5

200 МеУ/и

Рисунок 1.3. Флуктуации поглощенной дозы, переданной фотонами и ионами углерода различной энергии в объеме с характерными размерами клеточного ядра. Все распределения нормированы на среднюю дозу 2 Гр [21]

В качестве эталонного излучения выбирается излучение, эффект от которого хорошо изучен. Часто в этой роли выступает «жесткий» рентген

(рентгеновское излучение 200-250 кВ, которое раньше в основном применялось в клинической практике) или излучение Со60.

Вопрос ОБЭ протонов будет более подробно освещен в пятой главе.

1.3. Метод ПЛТ. Сравнение с другими методами лучевой

терапии

Терапия рентгеновскими лучами была применена еще в 1911 году и показала хорошие результаты. Дальнейшее развитие радиологии дало

возможность использования не только «жесткого» рентгена, но и гамма-

60

излучения от источника С о , электронов и тормозного излучения от ускорителя электронов. Методические и технические вопросы применения данных источников излучения за многие десятилетия хорошо отработаны. Но все они имеют одно общее негативное для ЛТ глубокорасположенных опухолей свойство - обеспечивают максимум ионизации вблизи поверхности тела человека, как правило, в области здоровых тканей.

На рисунке 1.4 изображены глубинное распределение дозы в воде для тормозного излучения от линейного ускорителя электронов с напряжением генерации 18 МВ, протонов с энергией 135 МэВ и ионов углерода с энергиями 250 МэВ/нуклон и 300 МэВ/нуклон [22]. Рисунок дает наглядное представление об эффективности использования тяжелых заряженных частиц (ТЗЧ): на рисунке 1.4 можно видеть, что торможение ТЗЧ дает острый пик, получаемый в результате прохождения моноэнергетического пучка.

1-'-1-■-1-1-1-1-I-1-1---1---1->-1-1-г

250 МчВ/н С,г ЗОН М'зВ/и С1*"

Пробег в воде, см

Рисунок 1.4. Распределение поглощенной дозы по глубине водного фантома для различных видов излучения [22]

Из-за малой величины отношения входной дозы к дозе в пике перспективным представляется использование тяжелых ионов. Здесь же отметим, что одним из результатов взаимодействия быстрых ионов с ядрами является их фрагментация, сопровождающаяся образованием быстрых фрагментов. Их пробег больше пробега ионов пучка, что приводит к изменению формы кривой Брэгга, которая имеет выступ (рисунок 1.4 и рисунок 1.5) в дистальной части (спад кривой за пиком), называемый обычно «хвостом». Соотношение амплитуд в пике и дистальной части растет с ростом атомного веса ионов пучка и достигает -30% [23] для неона. Эта особенность перечеркивает ряд несомненных преимуществ данного вида частиц.

В отчете МАГАТЭ [24] проведен анализ литературных данных различных авторов относительно ОБЭ. Для одних и тех же энергий ионов, при проведении исследований на аналогичных культурах наблюдается различие в ОБЭ 2-7 раз, что вызывает сомнения в возможности проведения каких-либо достоверных сравнений в оценке клинического эффекта данного вида облучения.

Рисунок 1.5. Модифицированные кривые Брэгга для пучков ионов гелия, углерода и неона с учётом ОБЭ в зависимости от глубины в воде. Значение дозы нормировано на область с равным биологическим эффектом, при этом наблюдается различие в области

проксимальной и дистальной части

В реальной клинической ситуации необходимо равномерное облучение протяженной мишени, соответственно пик должен быть расширен. Для этого путем суперпозиции кривых Брэгга при варьировании энергии частиц в пучке, создается участок относительно постоянной дозы, так называемая модифицированная кривая Брэгга (МКБ). Это существенно снижает отношение дозы в пике к дозе на входе, но позволяет решить поставленную задачу.

В случае протонов доза в дистальной (задней) части спадает очень быстро, что позволяет обеспечить толерантность органам, лежащим за областью планируемого объема, и существенно упрощает задачу планирования облучения. Меняя энергию частиц в пучке, можно добиться соответствия задней границы дозного распределения задней границе облучаемой мишени.

1.4. Актуальность метода

Вследствие своих свойств, протоны наиболее часто применяются для лечения опухолей, расположенных вблизи критических тканей. ПЛТ также

необходима тогда, когда другие методы лечения, такие как хирургия и конформная электронно-фотонная терапия, подвергают существенному риску сохранение функции облучаемого органа. Иные способы ЛТ при лечении органа зрения, такие как брахитерапия при помощи аппликаторов с различными источниками, ограничены размерами и положением опухоли.

Протонные пучки являются лучшим средством снижения лучевой нагрузки на здоровые ткани. Сравнение двух дозно-анатомических планов облучения одной и той же мишени — плана фотонного облучения и протонного - всегда показывает, что в последнем случае лучевая нагрузка на здоровые ткани оказывается меньше. Кроме того, особенности взаимодействия протонов с веществом позволяют создать высокие градиенты дозы, как на задней, так и на боковых границах мишени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лебедева, Жанна Сергеевна, 2015 год

Список литературы

1. Stroom J., Heijmen В. Safety Margins for Geometric Uncertainties in Radiotherapy and the ICRU-62 report // Radiother. Oncol. 2002, Vol. 64, pp. 7583.

2. Paganetti H. Proton Therapy Physics Boca Raton. Boca Raton : CRC Press, 2012. p. 651.

3. Gragoudas E.S., Long-term risk of local failure after proton therapy for choroidal/ciliary body melanoma // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 2002, Vol. 100, pp. 43-50.

4. Иванов H. А., Лебедева Ж. С. Оценка параметров пучка протонов для применения в офтальмологии // НТВ Политех ФМН. 2013 г., Т. 165, 1, стр. 128-135.

5. Иванов Н.А., Лебедева Ж.С. Шуракова Ю.Б. Погрешности при переходе от поглощенной дозы протонов в воде к дозе в ткани // Медицинская физика. 2013 г., Т. 59, 3, стр. 42^17.

6. Лебедева Ж.С., Шуракова Ю.Б. Выбор системы коллимации и рассеяния протонной офтальмологии с целью гарантии ее качества // Научно-технические ведомости СПбГПУ. ФМН. 2013 г., Т. 182,4-1, стр. 66-71.

7. Иванов Н.А., Лебедева Ж.С. Возможности снижения радиационного фона в зале протонной терапии // ПЖТФ. 2014 г., Т. 40, стр. 36-41.

8. Лебедева Ж. С. Источники погрешностей в расчетах энерговыделения при торможении протонов в некоторых тканеэквивалентных материалах. Москва: Сборник аннотаций работ IX Курчатовской молодежной научной школы, 2011, стр. 106.

9. Лебедева Ж.С., Шуракова Ю.Б. Моделирование прохождения протонов с энергией 60 МэВ через тканеэквивалентные материалы методом Монте-Карло. СПб: XL неделя науки СПбГПУ. Материалы международной научно-практической конференции, часть 5, ФМФ, 2011, стр 182.

10. Иванов H.A., Лебедева Ж.С. Формирование пучка протонов с энергией 60 МэВ для применения в офтальмоонкологии. Алматы : Тезисы докладов международной конференции молодых ученых, 2012. стр. 149.

11. Лебедева Ж.С. Разработка равномерно вращающегося модулятора для получения плато модифицированной кривой Брэгга. Москва: Сборник аннотаций работ X Курчатовской молодежной научной школы, 2012. стр. 81.

12. Лебедева Ж. С. Фон нейтронов и гамма-квантов при протонной офтальмологии. Москва: Сборник аннотаций работ XI Курчатовской молодежной научной школы, 2013. стр. 237.

13. Иванов H.A., Лебедева Ж.С., Тверской М.Г. и др. Моделирование системы доставки пучка протонов с энергиями 60-70 МэВ и его прохождения через тканеэквивалентные материалы методом Монте-Карло. Гатчина : Сообщение ПИЯФ-2891, 2012 г. стр. 35.

14. Иванов H.A., Лебедева Ж.С. Формирование офтальмологического пучка протонов. Вестник НЯЦ PK. 2012 г., Т. 3, 51, стр. 55-58.

15. Иванов Н. А., Лебедева Ж. С. Расчет системы формирования пучка в зале протонной офтальмологии. Основные результаты научной деятельности ПИЯФ в 2014 г. Гатчина : 2015, стр. 98-99.

16. Moyers M.F., Vatnitsky S.M. Practical Implementation of Light Ion Beam Treatments. Madison : Med. Phys. Pub., 2012. p. 580.

17. Кудряшов Ю.Б. Радиационная биофизика (ионизирующие излучения). М : Физматлит, 2004. стр. 442.

18. Тюбиана М., Дютрекс Ж., Дютрекс А., Жоке П. Физические основы лучевой терапии и радиобиологии. М. : Медицина, 1969. стр. 615.

19. Хорошков В. С. Относительная биологическая эффективность ионизирующих излучений и её роль в дистанционной лучевой терапии злокачественных новообразований. Гурзуф : XVIII международная конференция и дискуссионный клуб, 2010.

20. Ramm U., Bechthold,U., Jagutzki,0. et al. Binary encounter electron emission in collisions of highly charged ions with helium gas targets // Nucl. Instr. Meth. 1995, Vol. B98, pp. 359-362.

21. Horowitz Y. Microdosimetric response of physical and biological systems to low- and high-LET radiations: theory and applications to dosimetry. Oxford : Elseveir, 2006. p. 500.

22. Weber U., Kraft G. Comparison of carbon ions versus protons // Cancer J. 2009, Vol. 15,4, pp. 325-32.

23. Chu W.T., Ludewigt B.A.,Renner T.R. Instrumentation for Treatment of Cancer Using Proton and Light-ion Beams // Rev. Sci. Instrum. 1993, Vol. 64, pp. 2055-2122.

24. IAEA-TECDOC-1560: Dose Reporting in Ion Beam Therapy. Vienna : IAEA, 2007. p. 182.

25. Cirrone G.A.P., Cuttone G., Lojacono P.A. A 62 MeV Proton beam for the treatment of ocular melanoma at Laboratori Nazionali del Sud-INFN (CATANIA) // IEEE. 2004, Vol. 51,3, pp. 860-865.

26. Smith A.R. Proton Therapy // Med. Phys. 2009, Vol. 36, 2, pp. 556-568.

27. Kostjuchenko V., Nichiporov D., Luckjashin V. A compact ridge filter for spread out Bragg peak production in pulsed proton clinical beams. Med. Phys. 2001, Vol. 28, 7, pp. 1427-1430.

28. Cascio E. W., Sarkar S. A Continuously Variable Water Beam Degrader For The Radiation Test Beamline at The Francis H. Burr Proton Therapy Center // s.l.: Radiation Effects Data Workshop, 2007. p. 30-34.

29. Engelsman M., Lu H.M., Herrup D. Commissioning a passive-scattering proton therapy nozzle for accurate SOBP delivery // Med. Phys. 2009 г., Vol. 36, 6, pp. 2172-80.

30. Particle therapy facilities in operation. Particle Therapy Cooperation Group (PTCOG). [В Интернете] http://ptcog.web.psi.ch/.

31. Michalec В., Swakon J., Sowa U. Proton radiotherapy facility for ocular tumors at the IFJ PAN in Krako'w Poland // Appl. Rad. and Isotopes. 2010, Vol. 68, pp. 738-742.

32. TRS 398, Absorbed Dose Determination in External Beam Radiotherapy. Vienna : IAEA, 2000.

33. Eye Treatment Chair. User Manual. Version 0.9 // s.l.: Schaer Engineering Ltd., 2007.

34. Swakon J., Olko P., Adamczyk D. Facility for proton radiotherapy of eye cancer at IFJ PAN in Krakow // Radiation mesurements. 2010, Vol. 45, pp. 14691471.

35. Sheen M. A. Review of EYEPLAN at Clatterbridge. Chester, UK : Abstracts of XX PTCOG Meeting , May 16-18, 1994.

36. ICRU 50: Prescribing, recording, and reporting photon beam therapy, s.l.: International Commission on Radiation Units and Measurements Press, 1993.

37. Nath R., Biggs P.J., Bova F.J. et al. AAPM code of practice for radiotherapy accelerators: report of AAPM Radiation Therapy Task Group No. 45 // Med. Phys. 1994, Vol. 21, 7, pp. 1093-1121.

38. Kutcher G.J., Coia L., Gillin M. et al. Comprehensive QA for radiation oncology: report of AAPM Radiation Therapy Committee Task Group 40 // Med. Phys. 1994, Vol. 21, 4, pp. 581-618.

39. Klein E.E., Hanley J., Bayouth J. et al. Task Group 142 report: quality assurance of medical accelerators // Med. Phys. 2009, Vol. 36, 9, pp. 4197-4212.

40. Podgorsak E. Radiation Oncology Physics: A Handbook for Teachers and Students. Vienna : IAEA, 2005. P. 696.

41. Paganetti H., Jiang H., Lee S. Y. Accurate Monte Carlo simulations for nozzle design, commissioning and quality assurance for a proton radiation therapy facility //Med. Phys. 2004, Vol. 31, 7, pp. 2107-2118.

42. Соболь И.М. Метод Монте-Карло. M. : Наука, 1968. стр. 63.

43. About Geant4. Geant4. [В Интернете] http://geant4.cern.ch/.

44. About CERN. CERN. [В интернете] http://home.web.cern.ch/about.

45. ICRU Report 78: Prescribing, Recording and Reporting proton-beam therapy. Bethesda : ICRU, 2007. P. 210.

46. Fontenot J. D., Newhauser W., Titt U., Design Tools for Proton Therapy Nozzles based on the Double-Scattering Foil Technique // Radiation Protection Dosimetry. 2005, Vol. 116, pp. 211-215.

47. Cirrone G. A. P., Cuttone G., Rosa F. D. Monte Carlo Based Implementation of an Energy // s.l. : IEEE, 2004. Nuclear Science Symposium Conference Record. Vol.4, pp. 2133-2137.

48. ICRU Report 49, Stopping Powers and Ranges for Protons and Alpha Particles. 1994.

49. PS TAR. NIST. [В Интернете] http://physics.nist.gov/PhysRefData/Star /Text/Р STAR. html.

50. Gottschalk B. Passive beam spreading in proton radiation therapy. Technical report, s.l. : Harvard High Energy Physics Laboratory, 2004.

51. Andreo P. On the clinical spatial resolution achievable with protons and heavier charged particle radiotherapy beams // Phys. Med.Biol. 2009 г., Vol. 54, 11, pp. 205-215.

52. H.Messel, D.F.Crawford. Electron-Photon Shower Distribution Function, Pergamon Press. Oxford : Pergamon Press, 1970.

53. Manual, Geant4 Physics Reference Manual. Geant4. [В Интернете] http://geant4.web.cern.ch/geant4/UserDocumentation/UsersGuides/PhysicsReferen ceManual/fo/PhysicsReferenceManual.pdf.

54. Cullen D., J.H.Hubbell, Kissel L. EPDL97: the Evaluated Photon Data Library, '97 version. UCRL-50400, 1997, Vol. 6, 5.

55. G. Wentzel . Z. Phys. 1927, Vol. 40, p. 590.

56. Biggs F., Lighthill R. Preprint Sandia Laboratory. 1990 r. SAND 87-0070.

57. Heitler W. The Quantum Theory of Radiation. Oxford: Clarendon Press, 1954.

58. Urban L. Geant4 Tutorial. CERN, Geneve: s.n., 2002.

59. Arndt R. SAID database. 1998.

60. Fesefeldt H. GHEISHA The Simulation of Hadronic Showers, s.l.: RWTH/PITHA 85/02, 1985.

61. Барашенков B.C., Тонеев В.Д. Взаимодействия высокоэнергетических частиц и атомных ядер с ядрами. М. : Атомиздат, 1972.

62. Bertini H. W., Guthrie P. Results from Medium-Energy Intranuclear-Cascade Calculation // Nucl. Phys. 1971, Vol. A169.

63. Griffin J. Statistical Model of Intermediate Structure // Phys. Rev. Lett. 1966, Vol. 17, pp. 478-480.

64. Kim A., Kim J-W., Hanh I. et al. Simulations of Therapeutic Proton Beam Formation with GEANT4 // Journal of the Korean Physical Society. 2005, Vol. 47(2), pp. 197-201.

65. Grevillot L., Frisson T., Zahra N. et al. Optimization of GEANT4 settings for Proton Pencil Beam Scanning simulations // Nuclear Instr. and Methods in Physics Research. B. 2010, Vol. 268, pp. 3295-3305.

66. Mertens C.J., Moyers M.F., Walker S.A. et al. Proton lateral broadening distribution comparisons between GRNTRN, MCNPX, and laboratory beam measurements //Adv. Space Res. 2010, Vol. 45, pp. 884-891.

67. Stankovskiy A., Kerhoas-Cavata S., Ferrand R. et al. Monte Carlo modelling of the treatment line of the Proton Therapy Center in Orsay // Phys. Med. Biol. 2009, Vol. 54, pp. 2377-2394.

68. Paganetti H., Jiang H., Parodi K. et al. Clinical implementation of full Monte Carlo dose calculation in proton beam therapy // Phys. Med. Biol. 2008, Vol. 53, pp. 4825^1853.

69. Newhauser W., Koch N., Hummel S. et al. Monte Carlo simulations of a nozzle for the treatment of ocular tumours with high-energy proton beams // Phys. Med. Biol. 2005, Vol. 50, pp. 5229-5249.

70. Rosenfeld А. В., Wroe A. J., Cornelius I. M. et al. The role of nonelastic reactions in absorbed dose distributionsfrom therapeutic proton beams in different medium//Med. Phys. 2005, Vol. 32, 1, pp. 37-41.

71. Seltzer S. M. An assessment of the role of charged secondaries from nonelastic nuclear interactions by therapy proton beams in water // Gaithersburg: NIST, 1993. Technical Report No. NISTIR 5221.

72. Paganetti H. Nuclear interactions in proton therapy: dose and relative biological effect distributions originating from primary and secondary particles // Phys. Med. Biol. 2002 г., Т. 47, стр. 747-764.

73. Bromme Т.A., Perry D.R., Stapleton G.B. Particle Distribution around a Copper Beam Stop for 72-MeV Protons // Health Phys., 1983, Vol. 44, pp. 487499.

74. Agosteo S., Magistris M., Mereghetti A. et al. Shielding data for 100-250 MeV proton accelerators: Double differential neutron distributions and attenuation in concrete //NIM B. 2007, Vol. 265, pp. 581-598.

75. Bortfeld T. An analytical approximation of the Bragg curve for therapeutic proton beams // Med. Phys. 1997, Vol. 24, 12, pp. 2024-2033.

76. Bortfeld Т., Schlegel W. An analytical approximation of depth-dose distributions for therapeutic proton beams // Phys. Med. Biol. 1996, Vol. 41, pp. 1331-1339.

77. Лосев Д. В., Ломанов М. Ф., Черняев А. П. Аналитический расчет модифицированной кривой Брэгга // М.: Препринт НИИЯФ МГУ, 2003. 16/729.

78. Jette D., Chen W. Creating a spread-out Bragg peak in proton beams // Phys. Med. Biol. 2011, Vol. 56, pp. N131-N138.

79. Мерц С.П. Моделирование процессов распространения заряженных частиц и жесткого электромагнитного излучения с учетом сложной геометрии и гетерогенной среды // СПб: Санкт-Петербургский государственный университет, 2013.

80. Shielding design and radiation safety of charged particle therapy facilities // Edited N.E. Ipe.: PTCOG Pub, 2010. p. 445.

81. Zygmanski P., Gall K.P., Rabin M. et al. The measurement of proton stopping power using proton-cone-beam computed tomography // Phys. Med. Biol. 2002, Vol.45, pp. 511-528.

82. Palmans H., Verhaegen F. Assigning nonelastic nuclear interaction cross sections to Hounsfield units for Monte Carlo treatment planning of proton beams // Phys. Med. Biol. 2005, Vol. 50, pp. 991-1000.

83. Канчели М.Ф., Ломанов В.П., Похвата В.Г. и др. Уточненный метод планирования протонного облучения внутриглазных новообразований // Мед. физика. 2010 г., Т. 1, стр. 24-33.

84. Nichiporova D., Moskvin V., Fanelli L. et al. Range shift and dose perturbation with high-density materials in proton beam therapy // Nuclear Instruments and Methods in Physics Research B. 2011, Vol. 269, pp. 2685-2692.

85. Basic Anatomical and Physiological Data for Use in Radiological Protection: Reference Values. ICRP Publication 89. 2003.

86. Tissue Substitutes in Radiation Dosimetry and Measurement. ICRU Report 44. 1989.

87. Janny J.F. Proton Range-Energy Tables, 1 keV-10GeV, Part. Atomic Data and Nuclear Data Tables. 1982, Vol. 27, pp. 2341-529.

88. Wambersie A. RBE, Reference RBE and Clinical RBE: Applications of these Concepts in Hadron Therapy // Strahlenther Onkol. 1999, Vol. 175, 2, pp. 39-43.

89. Blakely E.A., Chang P.J.. Preclinical radiobiology and predictive assays. Ch.9 in: Ion beams therapy. Fundamentals, technique, clinical applications. Ed. U. Linz. Springer Verlag Berlin, Heidelberg, 2012, pp.135-148.

90. Kacperek A. Ocular proton therapy centers. Ch. 10 in: Ion beams therapy. Fundamentals, technique, clinical applications. Ed. U. Linz. Springer Verlag Berlin, Heidelberg, 2012, pp.149-178.

91. Paganetti H., Niemierko A., Ancukiewicz M. et al. Relative biological effectiveness (RBE) values for proton therapy // Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2002, Vol. 53, pp. 407-421.

92. Liamsuwan T., Uehara S.,Emfietzogiou D. et al. Physical and biophysical properties of proton tracks of energeis 1 keV-300MeV in water. Int. J. Radiat. Biol. 2011, Vol. 87, pp. 141-60.

93. Kellerer A. M., Rossi H. H. A generalized formulation of dual radiation action // Radiat. Res. 1978, Vol. 75, pp. 471-88.

94. Paganetti H. Relative biological effectiveness (RBE) values for proton beam therapy. Variations as a function of biological endpoint, dose, and linear energy transfer//Phys. Med. Biol. 2014, Vol. 59, pp. R419-R472.

95. Wilkens J. J., Oelfke U. A phenomenological model for the relative biological effectiveness in therapeutic proton beams // Phys. Med. Biol. 2004, Vol. 49, pp. 2811-2825.

96. Grassberger C., Paganetti H. Elevated LET components in clinical proton beams //Phys. Med. Biol. 2011, Vol. 56, pp. 6677-91.

97. Hawkins R. B. A microdosimetric-kinetic theory of the dependence of the RBE for cell death on LET // Med. Phys. 1998, Vol. 25, pp. 1157-70.

98. Frese M. C., Yu V. K., Stewart R. D. A mechanism-based approach to predict the relative biological effectiveness of protons and carbon ions in radiation therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012 г., Vol. 83, pp. 442-50.

99. Wedenberg M., Lind В. K., Hardemark B. A model for the relative biological effectiveness of protons: the tissue specific parameter alpha/beta of photons is a predictor for the sensitivity to LET changes // Acta Oncol. 2013, Vol. 52, pp. 5808.

100. Jones В., Underwood T. S. A., Dale R. G. The potential impact of relative biological effectiveness uncertainty on charged particle treatment prescriptions // The British Journal of Radiology. 2011, Vol. 84, pp. S61-S69.

101. Gragoudas E. S., Lane A. M., Regan S. et al. A randomized controlled trial of varying radiation doses in the treatment of choroidal melanoma // Arch. Ophtalmol. 2000, Vol. 118, pp. 773-778.

102. Holzscheiter M. H., Bassler N., Dosanjh M. et al. A community call for a dedicated radiobiological research facility to support particle beam cancer therapy // Radiotherapy and Oncology. 2012, Vol. 105, pp. 1-3.

103. Wang H., Vassiliev O. N. Radial dose distributions from protons of therapeutic energies calculated with Geant4-DNA // Phys. Med. Biol. 2014, Vol. 59, pp. 3657-3668.

104. Schmid T. E., Muthoff G.Non-targeted effects of photon and particle irradiation and interection with the immune system // Frontiers in oncology. 2012, Vol. 2, 80, pp. 1-4.

105. Goitein M., Miller T. Planning protontherapy of the eye // Med. Phys. 1983, Vol. 10, pp. 275-283.

106. Courdi M.D. et al. Results of proton therapy of uveal melanomas treated in Nice. Int. J. Radiat. One. Biol. Phys. 1999, Vol. 45, pp. 5-11.