Формирование изменений биоэлектрической активности головного мозга в остром периоде полушарного ишемического инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Кербиков, Олег Борисович

• Кербиков, Олег Борисович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кербиков, Олег Борисович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Введение.

1.2. Современные представления о патогенезе ишемического инсульта.

1.3. Физиологические основы ЭЭГ.

1.4. ЭЭГ и ЭЭГ-мониторинг (мЭЭГ) при остром ишемическом инсульте (ОИИ).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Формирование изменений биоэлектрической активности головного мозга в остром периоде полушарного ишемического инсульта»

Широкая распространенность острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), высокая частота обусловленных ими инвалидизации и смертности, в том числе -среди трудоспособного населения, определяют высокую медицинскую и социальную значимость исследований, направленных на изучение патогенетических механизмов и поиск новых методов диагностики и лечения инсультов.

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) в значительной степени влияют на структуру причин смерти и инвалидности в современной популяции и имеют серьезные последствия для общества в целом [56]. Более 4,6 млн. смертей в мире в год обусловлено этой патологией, две трети из этого количества приходится на развивающиеся страны. Наиболее часто ЦВЗ развиваются у людей старше 65 лет. Основными факторами риска развития ЦВЗ являются повышенное артериальное давление, курение, потребление алкоголя, повышенный уровень холестерина, ожирение. Около трети всех больных с инсультом умирает в течение полугода после развития острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), большинство смертей приходится на первый месяц. Выжившие пациенты как правило имеют различную степень ограничения трудоспособности (WHO World Health Report, 2003).

Всемирная организация здравоохранения определяет инсульт как быстро развивающееся фокальное или (глобальное) нарушение деятельности мозга сосудистого генеза с симптоматикой сохраняющейся более 24 часов. Инсульт подразделяется на ишемический, внутримозговое кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние и тромбоз мозговых синусов [38]. Ишемический инсульт является наиболее распространенным среди всех видов инсульта, составляя примерно 80% от всех случаев данного заболевания, из которых примерно 60% приходится на обширные ишемии, связанные с поражением одной или нескольких крупных артерии [56].

В России ежегодно инсульт переносят более 450 тысяч человек, т.е. в среднем каждые 1,5 минуты регистрируется один случай заболевания, при этом до 200 тысяч случаев заканчиваются летальным исходом, а из выживших пациентов до 80% остаются инвалидами различной степени тяжести [2]. Доля острых нарушений мозгового кровообращения в структуре общей смертности в нашей стране составляет 21,4%, уступая лишь смертности от ишемической болезни сердца, а инвалидизация после перенесенного инсульта достигает 3,2 на 10 тысяч населения, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидизации. Лишь около 20% выживших больных могут вернуться к труду.

Понимание природы инсульта, его патофизиологии резко изменилось в течение 1 последних трех десятилетий. За этот период был пройден огромный путь, начиная от ранних экспериментальных исследований на животных до использования самых современных диагностических методов [145]. Прогресс, достигнутый в последние годы, в изучении патогенеза сосудистых заболеваний мозга, позволил на основании достижений молекулярной биологии, нейрохимии, нейроэндокринологии, расшифровать сложный каскад биохимических реакций, возникающих при церебральной ишемии и гипоксии. Была изучена фармакология мозгового кровообращения, создано большое количество лекарственных средств, способных воздействовать на кровоток и метаболизм мозга. Внедрение новых технологий значительно усовершенствовало диагностику ишемического инсульта, сделало возможным определение не только зоны структурного повреждения, но и особенностей кровоснабжения и функционального состояния вещества мозга [15]. Все это привело к радикальным изменениям терапии ишемического инсульта [145].

Тем не менее, по-прежнему актуальными остаются вопросы диагностики различных типов ОНМК, поиск диагностических и прогностических факторов, способных не только объяснить но и предсказать характер и тяжесть клинических изменений в различные периоды заболевания. Задача поиска подобного рода факторов является одной из важнейших пока еще неполностью решенных проблем ангионеврологии.

Весомую роль в решении означенной проблемы играют разнообразные методы исследований: позитронная эмиссионная томография, использование который- внесло огромный вклад в изучение патофизиологических изменений, лежащих в основе ишемического инсульта (ИИ) и которая постепенно становится «золотым стандартом» визуализации при инсульте [27], компьютерная томография (КТ), однофотонная эмиссионная КТ и магниторезонансная томография (МРТ), также имеющие немалое значение как в изучении этиологии и патофизиологии ИИ, так и в оценке эффективности терапии и определении прогноза заболевания [111].

Одним из наиболее значимых методов, позволяющих оценить функциональное состояние головного мозга, является электроэнцефалография (ЭЭГ) [24]. Это неинвазивный метод исследования, изучающий биоэлектрическую активность клеток головного мозга. Чувствительность ЭЭГ к метаболическим и ионным нарушениям, высокое временное разрешение, превосходящее другие диагностические методы (такие как функциональное МРТ) [24, 100], дает возможность использовать ее как удобный и адекватный инструмент для диагностики острого нарушения мозгового кровообращения и мониторинга состояния пораженной ткани [100].

Проведенные за прошедшие годы исследования позволили определить последовательность изменений биоэлектрической активности головного мозга во время ишемического инсульта, начиная с первых суток заболевания [15]. Были описаны основные электроэнцефалографические паттерны, наблюдаемые при этом, и их связь с клинической картиной заболевания. Выделен ряд показателей, которые могут играть определенную роль в предсказании исхода заболевания [15].

Однако целый ряд вопросов остается открытым. Существует множество противоречий и различные точки зрения на возможную роль ЭЭГ в диагностике острого ИИ [105-106]. Кроме того, часть исследований была выполнена на относительно немногочисленных (малых) группах больных (до 10-15 человек), что обусловливает осторожность подходов к интерпретации полученных при этом результатов. Широкое внедрение современных патогенетических методов лечения, таких как тромболитическая терапия, по-новому ставит вопрос об оценке состояния мозга в острейшем периоде ИИ и возможностях ЭЭГ в его диагностике и в процессе проведения лечения.

Детальная оценка изменений биоэлектрической активности головного мозга, начиная с самых ранних сроков от момента развития ишемического инсульта, взаимосвязь характера регистрируемой биоэлектрической активности с клинической картиной заболевания и данными, полученными с использованием методов нейровизуализации, по-прежнему представляют значительный научный, и практический интерес, мотивируя продолжение исследований в этом направлении.

Целью настоящего исследования явилась оценка характера, сроков и временной динамики развития изменений биоэлектрической активности головного мозга в остром периоде ишемического - инсульта в каротидной системе в зависимости от клинического течения заболевания.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить с использованием электроэнцефалографии биоэлектрическую активность головного мозга при ишемическом инсульте в каротидной системе и оценить временную последовательность ее изменений в течение первого месяца с момента развития заболевания на стороне инсульта и в контралатеральном полушарии.

2. Осуществить математическую обработку ЭЭГ с вычислением вторичных показателей (DAR, TAR, INT) и исследовать их зависимость от клинического состояния больных, перенесших ишемический инсульт в каротидной системе (оценка восстановления неврологического статуса с применением шкалы инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale - NIHSS) и от размеров ишемического очага по данным МРТ.

3. Определить электроэнцефалографические признаки, оказывающие влияние на прогноз ишемического инсульта, и, с учетом клинических данных, построить модель, способную предсказать его течение.

4. Проанализировать электроэнцефалографические показатели, полученные у больных, умерших в течение первого месяца после развития ишемического инсульта в каротидной системе, определить их отличительные особенности, сопоставить с клинической картиной заболевания и построить математическую модель, позволяющую выделить группу повышенного риска по развитию летального исхода с учетом результатов ЭЭГ.

5. Исследовать биоэлектрическую активность головного мозга при проведении антиоксидантной терапии и оценить значимость результатов электроэнцефалографического исследования для оценки эффекта лечения у у больных с ишемическим инсультом в каротидной системе.

Научная новизна. Впервые с использованием комплексного электроэнцефалографического исследования с математической обработкой' данных и изучением ряда вторичных показателей (DAR, TAR, INT, когерентность) обследована многочисленная группа больных с ишемическим инсультом в каротидной системе, начиная с первых минут после развития клинических симптомов заболевания, в том числе в процессе проведения тромболитической терапии. Проведено сравнение энцефалографической! картины и данных методов нейровизуализации. Изучены возможности и ограничения использования электроэнцефалографии у обследованных больных. Установлено, что в первые минуты и часы после развития инсульта преобладают неспецифические изменения, а появление характерных энцефалографических признаков ишемического инсульта наблюдается спустя приблизительно 12 часов после развития инсульта, при этом снижение мощности альфа-активности в большей степени зависит от тяжести очагового неврологического дефицита, нежели увеличение мощности дельта-активности. Определены отдаленные вторичные функциональные изменения, возникающие вследствие развития ишемического инсульта и установлена их взаимосвязь со степенью выраженности неврологической симптоматики (оценка по шкале NffiSS). Определены тесные зависимости между всеми энцефалографическими показателями, коррелирующими с уровнем неврологического дефицита.

Теоретическая значимость исследования заключается в расширении представлений о механизмах и сроках развития функциональных нарушений'в веществе головного мозга, отражающихся в изменениях его биоэлектрической активности, при ишемическом инсульте в каротидной системе. Показано, что в подавляющем большинстве случаев развитие фокальной полушарной церебральной ишемии сопровождается функциональными изменениями как в пораженном, так и в контралатеральном полушариях. Степень данных изменений связана с тяжестью неврологической симптоматики.

Практическая значимость. Обоснованы время проведения электроэнцефалографического исследования больных с ишемическим инсультом в каротидной системе и целесообразность использования вторичных электроэнцефалографических показателей (DAR, TAR, INT). Разработаны модели, позволяющие с учетом клинических данных и энцефалографических показателей предсказать степень восстановления неврологического дефицита к 28-м суткам и идентифицировать больных с повышенным риском летального исхода.

Внедрение в практику. Методика комплексного электроэнцефалографического обследования с использованием математической обработки и вычисления относительной мощности альфа- и дельта-активности, индексов INT, TAR и DAR, внедрена в клиническую практику в Городских клинических больницах №20 и №31 Комитета здравоохранения г. Москвы; результаты исследования опубликованы в рецензируемых научных журналах и используются в практике преподавания на кафедре фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО РГМУ МЗ CP РФ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Развитие ишемического инсульта в каротидной системе обусловливает формирование комплекса функциональных изменений в головном мозге, затрагивающих не только пораженное, но и контралатеральное полушарие и имеющих электроэнцефалографические эквиваленты; степень электроэнцефалографических изменений коррелирует с выраженностью неврологической симптоматики (оценка по шкале NJHSS).

2. Процесс формирования электроэнцефалографической картины при ишемическом очаговом поражении головного мозга больных с каротидным ишемическим инсультом занимает до 12 часов. В первые минуты и часы после развития ишемии преобладают ЭЭГ изменения общего характера, для выделения стороны поражения визуального анализа ЭЭГ оказывается недостаточно, необходимо проведение ее математической обработки с расчетом таких показателей как DAR, TAR и ШТ. Указанные показатели являются наиболее чувствительными для решения данной задачи.

3. Изменения альфа-активности более тесно связаны с клинической картиной ишемического инсульта по сравнению изменениями дельта-активности; наиболее сильные корреляции со степенью неврологического дефицита, отражающие эти связи, были получены при использовании композитных индексов (DAR, TAR, INT).

4. С учетом электроэнцефалографических данных и неврологического статуса созданы математические модели, с достаточно высокой точностью предсказывающие степень восстановления неврологического дефицита и идентифицирующие больных с повышенным риском летального исхода в группе включенных в настоящее исследование пациентов.

5. Применение электроэнцефалографического исследования у больных с ишемическим инсультом в каротидной системе при проведении антиоксидантной терапии позволяет объективизировать эффект лечения и оценить влияние оксидантного стресса на формирование изменений биоэлектрической активности.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Кербиков, Олег Борисович

Выводы:

1. При проведении электроэнцефалографического исследования в первые часы после развития клинической симптоматики у обследованных больных с ИИ в каротидной системе зафиксировано увеличение индекса дельта-активности и снижение индекса альфа-активности; очаговые изменения на ЭЭГ регистрировались спустя определенное время (до 12 часов). Одновременно имели место изменения и в контралатеральном полушарии, также выражавшиеся в снижении мощности альфа- и в увеличении мощности дельта-активности.

2. Показатели, полученные при математической обработке данных ЭЭГ (относительная мощность дельта- и альфа-активности, индексы DAR, TAR, INT), связаны со степенью выраженности неврологического дефицита, максимальная сила корреляционных взаимосвязей была выявлена для индексов DAR и INT, умеренная - для относительной мощности альфа- и дельта-активности, слабая — для относительной мощности тета-активности (только в первые сутки, в дальнейшем корреляция отсутствует). Степень корреляции между степенью неврологического дефицита и композитными индексами DAR и INT оказалась выше в сравнении с таковой для объема ишемического очага, определенного по данным МРТ.

3. Взаимосвязь между значением индекса NIHSS и относительной мощностью альфа-активности была выше, чем с относительной мощностью дельта-активности. Не выявлено корреляций между выраженностью неврологического дефицита (оцененного по шкале NIHSS) и индексами межполушарной асимметрии по дельта-активности, индексом зонального распределения альфа-ритма.

4. Рассчитанные значения электроэнцефалографических показателей в 1-е и 3-й сутки (относительная мощность альфа-активности, индексы DAR и INT) коррелируют с исходом ИИ на 28-е сутки (по выраженности остаточной неврологической симптоматики, оценка по шкале NIHSS); наибольшая сила связей имела место на 3-й сутки от начала заболевания.

5. Использование комбинации ЭЭГ показателей и величины индекса NIHSS на 3-й сутки позволило создать математическую модель, с высокой точностью (расхождение не более 2,5 баллов в 95% случаев) предсказывающую у включенных в обследование больных степень регрессии неврологического дефицита к 28-м суткам с момента развития ИИ в системе сонных артерий.

6. Большинство ЭЭГ-показателей у выживших и умерших больных включенных в настоящее исследование достоверно различались, начиная с 3-х суток с момента развития клинической симптоматики; в первые сутки статистически значимые отличия определены только для индексов DAR и INT. Показатели, полученные при математической обработке ЭЭГ, с учетом значения индекса N1HSS на третьи сутки от начала заболевания позволяют построить модель, способную выделить лиц с повышенным риском летального исхода; точность прогноза для больных, включенных в настоящее исследование, составила 92%.

7. Использование индексов DAR и модифицированного индекса INT позволяет определить сторону поражения уже через 30 минут после развития инсульта и раньше, чем первые признаки ИИ регистрируются по данным МРТ.

Практические рекомендации

1. ЭЭГ целесообразно применять при обследовании больных с ИИ в каротидной системе. Наиболее обоснованным временем его проведения являются 3-й сутки после развития первых симптомов заболевания. При анализе ЭЭГ-данных помимо описания визуальной картины необходимо осуществлять их математическую обработку с расчетом ряда показателей: относительной мощности альфа-, дельта-активности, композитных индексов DAR, INT. Вычисление означенных показателей следует проводить как в пораженном, так и в контралатеральном полушарии.

2. Для прогнозирования исхода заболевания и степени восстановления неврологического дефицита па 28-е сутки может быть использована математическая модель, основанная на сочетании клинических и энцефалографических показателей:

Y = 0,74 х А + 0,65 х В - 2,3 где: Y - значение индекса NIHSS на 28-й сутки; А - значение индекса NIHSS на 3-й сутки; В - значение индекса DAR на 3-й сутки.

Применение приведенной модели является оправданным для решения вопросов ранней реабилитации больных с ИИ в каротидной системе. Для выявления больных с повышенным риском летального исхода может быть использован разработанный алгоритм на основе дискриминантного анализа

3. Наиболее информативными из всех методов математической обработки ЭЭГ являются индексы DAR и INT, которые могут быть рекомендованы для объективного подтверждения латерализации поражения в более ранние сроки, чем методы нейровизуализации, а также для верификации эффекта терапевтического воздействия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кербиков, Олег Борисович, 2009 год

1. Техт А.Б. Лечение больных инсультом в восстановительном периоде // Consilium-Medicum. 2000. Т. 2. №12. С. 10-15.2Тусев Е. К, Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.

2. Гусев Е.И. Динамика состояния головного мозга при острой локальной ишемии // Пат. физиология и экспериментальная терапия. 1992. №4. С. 44-46.

3. Фишер М., Шебитц В. Обзор подходов к терапии острого инсульта: прошлое; настоящее и будущее // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2001. Приложение. Инсульт. Вып. I.e., 21-33.

4. Шевченко Ю. Л., Одинак М. М., Кузнецов А. Н. Кардиогенный и ангиогенный церебральный эмболический инсульт (физиологические механизмы и клинические проявления): Руководство для врачей М.: Гэотар-Медиа, 2006.

5. Adams D.H., Shaw S. Leukocyte-endothelial interactions and regulation of leukocyte migration // Lancet 1994. V. 343. P. 831-836.

6. Afsar N., Kaya D., Aktan S, et al. Stroke and status epilepticus: Stroke 2003 type, type of status epilepticus, and prognosis // Seizure. 2003. №12. P. 23-7.

7. Ahn S.S., Jordan S.E., Nuwer M.R., et al. Computed electroencephalographs topographic brain mapping: a new and accurate monitor of cerebral circulation and function for patients having carotid endarterectomy // J. Vase. Surg. 1988. №8. P. 247-54.

8. Alberto P., Elisabetta F., Paola R. The EEG in lacunar stroke // Stroke. 1984. V. 15. P. 579 -580.

9. Astrup J., Siesjo BK., Symon L. Thresholds in cerebral ischemia—the ischemic penumbra // Stroke. 1981. V. 12. P. 723-725.

10. Back Т., Ginsberg M.D., Dietrich W.D., Watson B.D. Induction of spreading depression in the ischemic hemisphere following experimental middle cerebral artery occlusion: effect on infarct morphology // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1996. V. 16. P. 202-213

11. Barber P.A., Davis S.M., Darby D.G., Desmond P.M., Gerraty R.P., Yang Q. et al. Absent middle cerebral artery flow predicts the presence and evolution of the ischemic penumbra // Neurology. 1999. V. 52. P. 1125-1132.

12. Baron J.C. Stroke research in the modern era: images versus dogmas // Cerebrovasc. Dis. 2005. V. 20. P. 154—163.

13. Baron J.C. Mapping the ischaemic penumbra with PET: implications for acute stroke treatment // Cerebrovasc. Dis. 1999. V. 9. P. 193-201.

14. Baron J.C. Perfusion thresholds in human cerebral ischemia: historical perspective and therapeutic implications // Cerebrovasc. Dis. 2001. №11 (Suppl. 1). P. 2-8.

15. Bazil C., Herman S., Pedley T. Focal elcctroencephalographic abnormalities // In: Ebersole J.S., Pedley T.M., ed Current practice of clinical electroencephalography. / Lippincott Williams & Wilkins. New York. 2003. P. 303-47.

16. Beaulieu C., de Crespigny A., TongD.C., et al. Longitudinal magnetic resonance imaging study of perfusion and diffusion in stroke: evolution of lesion volume and correlation with clinical outcome //Ann. Neurol. 1999. V. 46. P. 568-78.

17. Becke J. U. Ischemic Stroke // eMedicine (www.emedicine. com) Cenm. 2006.

18. Becker KJ. Inflammation and acute stroke // Curr. Opin. Neurol. 1998. V. 11. P. 45-49.

19. Britton M., Roden A. Progression of stroke after arrival at hospital // Stroke. 1985. V. 6. P. 629 -32.

20. Brott T., Fieschi C., Hacke W. General therapy of acute ischemic stroke // In: Hacke W, ed. Neurocritical care. / Springer-Verlag. Berlin. 1994: P. 553-77.

21. Brown M.M., Markus H., Oppenheimer S. Stroke Medicine. / Taylor & Francis. Oxon. 2006.

22. Bruno A., Biller J., Adams H.P. Jr., et al. Acute blood glucose level and outcome from ischemic stroke// Neurology. 1999. V. 52. P. 280-284.

23. Cillessen J.P., van Huffelen A.C., Kappelle L.J., et al. Electroencephalography improves the prediction of functional outcome in the acute stage of cerebral ischemia // Stroke. 1994. V. 25. P. 1968-72.

24. Claassen J., Mayer S.A., Kowalski B., et al. Detection of electrographic seizures with continuous EEG monitoring in critically ill patients // Neurology. 2004. V. 62. P. 1743- 8.

25. Cohn H.R., Raines R.G., Mulder D.W., Neumann M.H. Cerebral vascular lesions: electroencephalographic and neuropathologic correlations // Arch. Neurol. 1948. V. 60. P. 163— 81.

26. Cuspineda E., Machado C., Aubert E., et al. Predicting outcome in acute stroke: a comparison between QEEG and the Canadian Neurological Scale // Clin. Electroencephalogr.2003. V. 34. P. 1-4.

27. Danton G.H., Dietrich W.D. Inflammatory mechanisms after ischemia and stroke // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2003. V. 62. P. 127-136.

28. DeGraba T.J. The role of inflammation after acute stroke, utility of pursuing anti-adhesion molecule therapy // Neurology. 1998. (Suppl 3). P. 62-S68.

29. Ebersole J. Cortical generators and EEG voltage fields // In: Ebersole J.S., Pedley T.M., ed. Current practice of clinical electroencephalography / Lippincott Williams & Wilkins, New York. 3rd ed. 2003 P. 12-31.

30. Emerich D.F., Dean III R.L, Bartus R.T. The role of leukocytes following cerebral ischemia: pathogenic variable or bystander reaction to emerging infarct? // Exp. Neurol 2002. V. 173: P. 168-181.

31. FaughtE. Current role of electroencephalography in cerebral ischemia// Stroke. 1992 V. 24: P: 609-613.

32. Feigin V.L, Lawes C.M, Bennett D.A, Anderson C.S. Stroke epidemiology: a review of population-based studies of incidence, prevalence, and case-fatality in the late 20th century// Lancet Neurol. 2003. №2. P. 43-53.

33. Fiehler J., Knudsen K., Kucinski T. Predictors of apparent diffusion coefficient normalization in stroke patients // Stroke. 2004. V. 35. P. 514 -9.

34. Fiehler J., Remmele C., Kucinski T., Rosenkranz M., Thomalla G., Weiller C. et al. Reperfusion after severe local perfusion deficit precedes hemorrhagic transformation: an MRI study in acute stroke patients // Cerebrovasc. Dis. 2005. V. 19. P. 117-124.

35. Garcia J.H., Liu K., Yoshida Y. et al. Influx of leukocytes and platelets in an evolving brain infarct (Wistar rat) // Am. J. Pathol. 1994. V. 144. P. 188-199.

36. Garcia J.H., Yoshida Y., Chen H. et al. Progression from ischemic injury to infarct following middle cerebral artery occlusion in the rat // Am. J. Pathol. 1993. V. 142. P. 623-635.

37. Gerhard* A., Schwarz J., Myers R., Wise R., Banati R.B. Evolution of microglial activation in patients after ischemic stroke: a 11C. (R)-PK11195 PET study // Neuroimage. 2005. Jan. V. 24(2). P. 591-5.

38. Gevins A.S., Cutillo B.A. Neuroelectric measures of mind // In: PL Nunez (Au). Neocortical Dynamics and Human EEG Rhythms / New York. Oxford University Press. 1995. P. 304-338.

39. Graf R., Saito R., Hubel K. et al. Spreading depression-like negativations turn into terminal depolarizations after prolonged focal ischemia in rates // J. Cereb. Blood. Flow Metab. 1995. V. 15(supp 1). P. 15.

40. Hademenos G.J„ Massoud T.F. Biophysical mechanisms of stroke // Stroke. 1997. V. 28. P. 2067-77.

41. Hakim A,M. Ischemic penumbra, the therapeutic window// Neurology. 1998. V. 51(Suppl 3). P. 44-S46.

42. Han S.W., Nam H.S., Kim S.H., Lee J:Y., Lee K.Y., Heo J.H. Frequency and significance of cardiac sources of embolism in the TOAST classification // Cerebrovasc. Dis. 2007. V. 24(5). P. 463-8.

43. Heiss W.D., Sobesky J., Hesselmann V. Identifying thresholds for penumbra and irreversible tissue damage // Stroke. 2004. V. 35. P. 2671-2674.

44. Heiss W.D. Experimental evidence of ischemic thresholds and functional recovery // Stroke. 1992. V. 23. P. 1668-1672.

45. Heros R. Stroke: early pathophysiology and treatment// Stroke. 1994. V. 25: P. 1877-1881.

46. Hijdra A., Braakman R., Von Gijn J., Vermeulen M., van Crevel H. Aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Complications and outcome in a hospital population // Stroke. 1987. V. 18. P. 1061-7.

47. Hinkle, J. L. Guanci, M. McKenna Acute ischemic stroke review // Journal of Neuroscience Nursing. 2007. Oct. V. 39 №5. P. 10-17.

48. Jordan KG. Continuous EEG monitoring in the neurological intensive care unit // Neurology. 1990. V. 40(suppl 1) P. 180-185.

49. Jordan K.G. Emergency EEG and Continuous EEG Monitoring in Acute Ischemic Stroke // J. Clin. Neurophysiol. 2004; V. 21: P. 341-352.

50. Jordan K.G. Neurophysiologic monitoring in the neuroscience intensive care unit // Neurol. Clin 1995 V. 13. P. 579-626

51. Jordan K.G. Regional attenuation without delta (RAWOD): a distinctive early EEG pattern in acute cerebral infarctions (SACI) II Neurology. 1998. V. 50(suppl 1). P. A43.

52. Kane I., Sandercock P., Wardlaw J. Magnetic resonance perfusion diffusion mismatch and thrombolysis in acute ischaemic stroke: a systematic review of the evidence to date // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2007. V. 78: P. 485-491.

53. Kroemer G., Pepit P., Zamzami N. et al. The biochemistry of programmed cell death // FASEB. J. 1995. P. 1277-1287.

54. Lalancette-Hebert M., Gowing G., Simard A., Weng Y.C., Kriz J. Selective ablation of proliferating microglial cells exacerbates ischemic injury in the brain // J. Neurosci. 2007. V. 27: P.2596-2605.

55. Lansberg M.G., Thijs V.N., Bammer R., Kemp S., Wijman C.A., Marks M.P. et al. Risk factors of symptomatic intracerebral hemorrhage after tPA therapy for acute stroke // Stroke. 2007. V. 38. P. 2775-2778.

56. Lansberg M.G., Thijs V.N., Hamilton S., Schlaug G., Bammer R., Kemp S. et al. Evaluation of the clinical-diffusion and perfusion-diffusion mismatch models in DEFUSE // Stroke. 2007. V. 38: P. 1826-1830.

57. Lansberg M.G., Thijs V.N., O'Brien M.W. Evolution of apparent diffusion coefficient, diffusion-weighted, T2-weighted signal intensity of acute stroke // Am. J. Neuroradiol. 2001. V. 22. P. 637- 44.

58. Latour L.L., Kang D. W., Ezzeddine M.A., Chalela J.A., Warach S. Early blood-brain barrier disruption in human focal brain ischemia // Ann. Neurol. 2004. V. 56. P. 468—477.

59. Libman R.B., Wirkowski E., Alvir J., Rao H.T. Conditions that mimic stroke in the emergency department // Arch. Neurol. : 1995. V. 52. P. 1119 -22.

60. MacDonnell R.A.L, Donnan G.A., Bladin P.F., et al. The electroencephalogram and acute ischemic stroke. Distinguishing cortical from lacunar infarction // Arch. Neurol. 1988. V. 45. P. 520-4.

61. Marchal G., Benali K., Iglesias S., Viader F., Derlon J.M., Baron J.C. Voxel-based mapping of irreversible ischaemic damage with PET in acute stroke // Brain. 1999. Dec. V. 122 (Pt 12). P.2387-400.

62. Marchal G., Serrati C., Rioux P., Petit-Taboue M.C., Viader F„ DeLa Sayette V. et al. PET imaging of cerebral perfusion and oxygen consumption in acute ischaemic stroke: relation to outcome// Lancet. 1993. V. 341: P. 925-927.

63. Marshall D.W., Brey R.L., Morse M.W. Focal and/or lateralized polymorphic delta activity. Association with either "normal" or "nonfocal" computed tomographic scans // Arch. Neurol. 1988. V. 45. P. 33-5.

64. Q8.Messe S.R., Kasner S.E., Chalela J.A., Cucchiara B., Demchuk A.M., HillM.D. et al. CT-NIHSS mismatch does not correlate with MRIdiffusion-perfusion mismatch // Stroke. 2007. V. 38. P. 2079-2084.

65. Moustafa R.R., Baron J.C. Perfusion thresholds in cerebral ischemia // In: Donnan GA, Baron J.C., Davis S.M., Sharp F.Rl (eds). The Ischemic Penumbra / Informa. Healthcare. New York. 2007. P. 21-35.

66. Muir K.W., Buchan A., Von Kummer R., Rother J., Baron J.C. Imaging of acute stroke // Lancet Neurol. 2006. №5. P. 755-768.

67. Murri L, Gori S, Massetani R, Bonanni E, Marcella F, Milani S Evaluation of acute ischemic stroke, using quantitative EEG: a comparison with conventional EEG and CT scan // Neurophysiol: Clin. 1998. Jun. V. 28(3). P. 249-57.

68. Naruse S., Horikawa Y., Tanaka C., Hirakawa K., Nishikawa H., Watari H. In1 vivo measurement of energy metabolism and the concomitant monitoring of electroencephalogram'in experimental cerebral ischemia // Brain. Res. 1984. Apr V. 2.296(2). P. 370-2.

69. Nedergaard M., Hansen A.J. Characterization of cortical depolarizations evoked in focal cerebral ischemia// J. Cereb. Blood Flow Metab. 1993. V. 13. P. 568-74.

70. Nedergaard M. Mechanisms of brain damage in focal cerebral ischemia // Acta Neurol. Scand. 1988. V. 77. (supp). P. 1-24.

71. Nighoghossian N., Wiart M., Cakmak S., Berthezene Y., Derex L., Cho T.H. et al. Inflammatory response after ischemic stroke: a USPIO-enhanced MRI study in patients // Stroke. 2007. V. 38. P. 303-307.

72. Noachter S., Luders H. Focal akinetic seizures as documented by electroencephalography and video recordings II Neurology. 1999. V. 53. P. 427-9.

73. Nunez P.L. and Silberstein R.B. On the relationship of synaptic activity to macroscopic measurements: Does co-registration of EEG with fMRI make sense? // Brain Topography. 2001. V. 13. P. 79-96.

74. Nunez P.L. Wingeier B.M., Silberstein R.B. Spatial-temporal structures of human alpha rhythms: theory, micro-current sources, multiscale measurements, and global binding of local networks // Human Brain Mapping. 2001. V. 13. P. 125-164.

75. Nunez P.L., Srinivasan R. // Scholarpedia (www.scholarpedia.com). 2007 2(2). 1348.

76. Nunez P.L., Srinivasan R. A theoretical basis for standing and traveling brain waves measured with human EEG with implications for an integrated consciousness // Clinical Neurophysiology. 2206 V. 117. (11). P. 2424-2435.

77. Pantano P., BaronJ.C., SamsonY., BousserM.G., Derouesne C., Comar D. Crossed cerebellar diaschisis: further studies // Brain. 1986. V. 109. P. 677-694.

78. Parsons M.W., Barber P.A., Desmond P.M., Baird T.A., Darby D.G., Byrnes G. et al. Acute hyperglycemia adversely affects stroke outcome: a magnetic resonance imaging and spectroscopy study// Ann. Neurol. 2002. V. 52. P. 20-28:

79. Price C.J., Wang D., Menon D.K., Guadagno J.V., Cleij M., Fryer T. et al. Intrinsic activated microglia map to the peri-infarct zone in the subacute phase of ischemic stroke // Stroke. 2006. V. 37. P. 1749-1753.

80. Price C.J., Warburton E.A., Menon D.K. Human cellular inflammation in the pathology of acute cerebral ischaemia // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2003: V. 74. P. 1476-1484.

81. Prosser J., Butcher K., Allport .L, Parsons M., Macgregor L., Desmond P. et al. Clinical-diffusion mismatch predicts the putative penumbra with high specificity // Stroke. 2005. V. 36: P.1700-1704.

82. Pulsinelli W.A. The ischemic penumbra in stroke// Sci. Med. 1995. V. 1. P. 16-25.

83. Reith J., Jorgensen H.S., Pedersen P.M., et al. Body temperature in acute stroke: relation to stroke severity, infarct size, mortality, and outcome// Lancet. 1996. V. 347. P. 422-425.

84. Rivierez M., Landau-Ferey J., Grob R., et al. Value of electroencephalogram in prediction and diagnosis of vasospasm after intracranial aneurysm rupture / Acta Neurochir. (Wien). 1991. V. 110. P. 17-23.

85. Robinson T.G. Potter J.F. Blood pressure in acute stroke // Age Ageing. 2004. Jan. V. 33(1). P. 6-12.

86. Rose S.E., Janke A.L., Griffin M., Finnigan S., Chalk J.B. Improved prediction of final infarct volume using bolus delay-corrected perfusion-weighted MRI: implications for the ischemic penumbra// Stroke. 2004. V. 35. P. 2466-2471.

87. Rothman S.M., Olney J.W. Excitotoxicity and the NMDA receptors // Trends. Neurosci. 1987. V. 10. P. 299-302.

88. Rubin G., Levy E.I., Scarrow A.M., Firlik A.D., Karakus A., Wechsler L., Jungreis C.A., Yonas H. Remote effects of acute ischemic stroke: A xenon CT cerebral-blood flow study // Cerebrovasc. Dis. 2000. May-Jun. V. 10(3): P: 221-8.

89. Saleh A., Schroeter M., Jonkmanns C., Hartung H.P., Modder U., Jander S. In vivo MRI ofbrain inflammation'in human ischaemic stroke // Brain. 2004. V. 127. P. 1670-1677.

90. Sanchez J.L, De Entrambasaguas M., Schonewille W.J. Acute language disorder in elderlypatients: ischemic or epileptic origin? // Neurologia. 2001. V. 16. P. 439—42.

91. Sang E. K., Myung C. L. Cerebellar Vasoreactivity in Stroke Patients with Crossed

92. Cerebellar Diaschisis Assessed by Acetazolamide and 99mTc-HMPAOSPECT // The Journal of

93. NUCLEAR MEDICINE. 2000. March. V 41 No. 3. P. 21-7.

94. Saver J.L. Time is brain—quantified // Stroke. 2006. V. 37. P. 263-266.

95. Schilling M., Besselmann M., Leonhard C., Mueller M., Ringelstein E.B., Kiefer R.

96. Microglial activation precedes and predominates over macrophage infiltration in transient focalcerebral ischemia: a study in green fluorescent protein transgenic bone marrow chimeric mice //

97. Exp. Neurol. 2003. V. 183. P. 25-33.

98. Schor K., Braun M. Platelets as a source of vasoactive mediators // Stroke. 1999. V. 21: P. IV32-IV35.

99. Siesjo B.K. Free radicals and brain damage// Cerebrovasc. Brain Metab. Rev. 1989. №1.P. 165-211.

100. Siesjo B.K. Pathophysiology and treatment of focal cerebral ischemia // J Neurosurg. 2008 Mar; V. 108(3).: P. 616-31.

101. Siesjo B.K. Cell damage in the brain: a speculative synthesis // J. Cereb. Blood. Flow Metab. 1981. № l.P. 115-185.

102. Srinivasana R., Wintera W.R. Dinga J., Nunezb P.L. EEG and MEG coherence: Measures of functional connectivity at distinct spatial scales of neocortical dynamics // Journal of Neuroscience Methods. 2007. Oct. V. 166. (1). P. 41-52.

103. Suzuki A., Yoshioka K., Yasui N., et al. Clinical application of EEG topography in cerebral ischemia: detection of functional reversibility and hemodynamics // Brain Topogr. 1990. №3. P. 167-74.

104. Swartz, B.E. Timeline of the history of EEG and associated fields // Electroencephalography and clinical Neurophysiology 1998. V. 106. P. 173-176.

105. Vespa P.M., Nuwer M.R., Juhasz C., et al. Early detection of vasospasm after acute subarachnoid hemorrhage using continuous EEG ICU monitoring // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1997. V. 103. P. 607-15.

106. Warach S., Latour L.L. Evidence of reperfusion injury, exacerbated by thrombolytic therapy, in human focal brain ischemia using a novel imaging marker of early blood-brain barrier disruption II Stroke. 2004. V. 35. P. 2659-2661.

107. Wass C.T., Lanier W.L.,. Glucose modulation of ischemic brain injury: review and clinical recommendations // Mayo Clin. Proc. 1996. V. 71. P. 801-812.

108. Wiart M., Davoust N., Pialat J.B., Desestret V., Moucharaffie S., Cho T.H. et al. MRI monitoring of neuroinflammation in mouse focal ischemia // Stroke. 2007. V. 38. P. 131—137.

109. Wise R.J., Bernardi S., Frackowiak R.S., Legg N.J., Jones T. Serial observations on the pathophysiology of acute stroke: the transition form ischaemia to infarction as reflected in regional oxygen extraction// Brain. 1983. V. 106 (Pt 1). P. 197-222.

110. Wise R.J., Rhodes C.G., Gibbs J.M., Hatazawa J., Palmer T., Frackowiak R.S. et al. Disturbance of oxidative metabolism of glucose in recent human cerebral infarcts // Ann. Neurol. 1983. V. 14: P. 627-637.

111. Wood J.H., Polyzoidis K.S., Epstein C.M., Gibby G.L., Tindall G.T. Quantitative EEG alterations after isovolemic hemodilution augmentation of cerebral perfusion in stroke patients // Neurology. 1984. V. 34. P. 764-68.

112. Zivin J.A., Choi D.W. Stroke therapy// Sei. Med. 1991. 2. V. 65. P. 56-53.