Формирование сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.Значение жесткости артериальных сосудов и миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Куркина Мария Владимировна

• Куркина Мария Владимировна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Куркина Мария Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Терминология сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса

1.2. Распространенность и эпидемиология сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса

1.3. Патофизиология сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса

1.3.1. Роль коморбидных заболеваний в формировании сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса

1.3.2. Вклад эндотелиальной дисфункции в развитие сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса

1.3.3. Микроциркуляторное русло и его значение при формировании сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса

1.3.4. Значение жесткости артериальных сосудов

1.4. Клинические проявления и методы диагностики сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса

1.4.1. Параметры диастолической дисфункции левого желудочка, методы определения

1.4.2. Лабораторная диагностика сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования. Клиническая характеристика пациентов

2.2. Общеклинические методы исследования

2.3. Оценка переносимости физической нагрузки

2.4. Определение жесткости артерий эластического, мышечно-эластического и мышечного типов

2.5. Определение периферической гемодинамики и оценка состояния микроциркуляторного русла

2.6. Эхокардиографическое исследование сердца

2.7. Лабораторная диагностика, отражающая функциональное состояние микроциркуляторного русла

2.8. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика пациентов, включённых в исследование

3.2. Клинические проявления сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса

3.3. Особенности изменений параметров микроциркуляторного русла

3.4. Определение и анализ параметров жесткости сосудов эластического, мышечно-эластического и мышечного типов

3.5. Изменение жесткости миокарда и особенности формирования гипертрофии левого желудочка у пациентов с указанным фенотипом сердечной недостаточности и факторами риска её развития

3.6. Роль свободного серотонина в формировании расстройств сосудов микроциркуляторного русла, повышении жесткости артериальных сосудов и структурно-функциональных изменений

миокарда

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Формирование сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса.Значение жесткости артериальных сосудов и миокарда»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Последние десятилетия хроническая сердечная недостаточность (ХСН) рассматривается как комплекс симптомов и признаков с неблагоприятным прогнозом [80, 156]. Многочисленными исследованиями выявлено, что у 56-59% пациентов с симптомокомплексом ХСН регистрируется нормальная фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [28, 196]. Результатами некоторых исследований предполагается, что заболеваемость сердечной недостаточностью с сохранённой фракцией выброса (СНсФВ) увеличивается с возрастом, а сочетание коморбидных состояний в значительной степени ухудшают лечение и прогноз [2, 58, 71, 89, 121].

Другие исследователи считают, что развитие СНсФВ связано с диастолической дисфункцией (ДД) ЛЖ, которая характеризуется нарушением активного расслабления миокарда связанного с повреждением процесса диастолического транспорта Са2+ и снижением податливости стенок ЛЖ, что обусловлено изменением структуры и свойств кардиомиоцитов, фиброзом миокарда и развитием концентрической гипертрофии. При нарушении активного расслабления и снижения податливости стенок ЛЖ происходит повышение конечно-диастолического давления (КДД), что способствует поддержанию нормального конечно-диастолического объема (КДО) и сердечного выброса (СВ). В дальнейшем, во время диастолы, происходит перераспределение диастолического потока крови из предсердия в желудочек, в результате чего формируется гипертрофический, псевдонормальный и рестриктивный тип ДД. Последний тип имеет наихудший прогноз и является важнейшим предиктором смертности пациентов с СНсФВ [19, 138, 174, 197]. Важную роль в развитии и прогрессировании СНсФВ играют нейрогуморальные системы-симпатоадреналовая, ренин-ангиотензин-альдостероновая и система натрийуретических пептидов [27, 77, 144, 175].

Последние несколько лет обсуждается вопрос о вкладе в формирование

СНсФВ нарушения эндотелиальной функции и расстройств микроциркуляторного русла (МЦР) [151, 159, 169], что обусловлено развитием системного воспаления, снижением биодоступности оксида азота (N0), образованием активных форм кислорода (АФК), повышенной проницаемости эндотелиального слоя и десквамацией его клеток [52, 159]. В результате нарушенной проницаемости в месте повреждения происходит усиленная адгезия и агрегация тромбоцитов, выделение медиаторов воспаления, спазм артериолярно-капиллярного русла с дальнейшей рарефикацией (обрезкой) МЦР [48, 169]. Системная рарефикация МЦР влечет за собой как увеличение жесткости крупных артериальных сосудов, так и фиброз стромы миокарда [48, 159, 162].

Результатами многих исследований показано, что повышенная жесткость артериальных сосудов является независимым маркером сердечно-сосудистой заболеваемости, в том числе и СНсФВ, и смертности [35, 109]. При повышенной жесткости артериальные сосуды утрачивают свои основные функции-транспортную и демпфирующую [10]. Происходит преждевременный возврат отраженной волны, увеличивается нагрузка на ЛЖ, возрастает потребность в кислороде, нарушается коронарная перфузия, развивается гипертрофия миокарда с нарушением диастолической функции и формируется СНсФВ [18, 29].

Таким образом, причины формирования и прогрессирования СНсФВ многогранны, изменения в сердечно-сосудистой системе неоднозначно свидетельствуют о более ранних преобразованиях в сосудистой стенке: с повышением жесткости сосудов на фоне дисфункции эндотелия и их перестройкой с последующими или одномоментными изменениями в миокарде. В связи с этим целесообразно исследование не только миокарда, но и сосудов различного калибра (артериолярно-капиллярного русла и крупных артериальных сосудов). Также, актуальной задачей является изучение особенностей течения СНсФВ, структурно-функциональных изменений параметров, отражающих нарушения в сосудистом русле и в миокарде.

Степень разработанности проблемы

Многочисленными отечественными и зарубежными исследованиями ведется непрерывное изучение патофизиологических механизмов формирования и прогрессирования сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса (СНсФВ). Однако, ведущие причины развития СНсФВ не установлены. В большинстве случаев СНсФВ имеет стёртую клиническую картину и неблагоприятный прогноз и чаще всего формируется у пациентов с коморбидными заболеваниями.

Имеются работы, свидетельствующие о том, что на формирование СНсФВ оказывает влияние снижение эластичности артериальных сосудов [90, 109]. В единичных работах сделаны выводы о том, что развитию СНсФВ способствуют структурно-функциональные изменения сосудов микроциркуляторного русла (артериолы, капилляры) [48, 56, 145, 162, 169]. На сегодняшний день не установлено какие изменения возникают первично, в стенке микро- и макрососудов или в миокарде, которые предположительно являются основной причиной развития СНсФВ.

Цель исследования

Изучить особенности структурно-функциональных изменений миокарда, сосудов эластического, мышечно-эластического и мышечного типов, и оценить их вклад в формирование сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса (СНсФВ).

Задачи исследования

1. Оценить вклад факторов риска (возраста и стажа заболевания) на структурно-функциональные изменения сосудистой системы и миокарда при формировании СНсФВ.

2. Изучить особенности изменений диастолической функции, формирования гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с СНсФВ, и сопоставить их с клиническими проявлениями.

3. Оценить динамику изменений сосудов микроциркуляторного русла у пациентов при формировании СНсФВ.

4. Оценить динамику изменений жесткости сосудов эластического, мышечно-эластического и мышечного типов при формировании СНсФВ.

5. Определить вклад тромбоцитарного звена, в частности свободного серотонина в формирование расстройств микроциркуляции у пациентов с СНсФВ.

Методология и методы исследования

Предмет исследования - структурно-функциональные изменения миокарда, сосудов микроциркуляторного русла, а также сосудов эластического, мышечно-эластического и мышечного типов. Изучение и оценка их взаимосвязи и последовательности изменений, способствующих формированию и прогрессированию СНсФВ.

Объект исследования - пациенты с сочетанием коморбидных заболеваний, симптомами и признаками СНсФВ.

Критерии включения - пациенты, имеющие коморбидные заболевания (гипертоническая болезнь, ожирение, сахарный диабет 2 типа, хроническая болезнь почек), нормальную фракцию выброса левого желудочка, синусовый ритм.

Критерии исключения - пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, врожденные и приобретённые пороки сердца, нарушения сердечного ритма и проводимости, кардиомиопатии, злокачественные новообразования и психические заболевания в исследование не включались.

Методы исследования - применялись клинические, инструментальные и лабораторные методы диагностики, все полученные данные подвергались

статистическому анализу.

Научная новизна

Установлено, что основными факторами риска развития сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса являются возраст, гипертоническая болезнь и сахарный диабет, а ожирение и хроническая болезнь почек являются дополнительными усугубляющими факторами.

Выявлено, что у пациентов с сердечной недостаточностью с сохранённой фракцией выброса формируется концентрическое ремоделирование левого желудочка с последующим развитием концентрической гипертрофии. Также установлено, что тип диастолической дисфункции не влияет на тяжесть течения и клинические проявления сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса.

Разработан и предложен способ прогноза развития сердечной недостаточности с сохранённой фракции выброса у пациентов с факторами риска её развития, основанный на определении сердечно-сосудистых индексов: кардио-лодыжечно сосудистого индекса, индексов жесткости и отражения.

Впервые выявлены и сопоставлены структурно-функциональные изменения показателей микроциркуляторного русла, сосудов эластического, мышечно-эластического и мышечного типов, также определен их вклад в формирование сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса.

Впервые был проведен количественный анализ уровня свободного (тромбоцитарного) серотонина у пациентов с факторами риска развития рарефикации микроциркуляторного русла, и у пациентов с установленным диагнозом СНсФВ. В результате, обнаружена и сопоставлена взаимосвязь между повышением концентрации серотонина плазмы крови с параметрами, отражающими изменения микроциркуляторного русла, снижение эластичности артериальных сосудов и миокарда.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты проведенного исследования объясняют особенности формирования и клинического течения сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса (СНсФВ) у пациентов с коморбидными заболеваниями. Также, полученные данные структурно-функциональных изменений сосудов микроциркуляторного русла и артериальных сосудов способствуют пониманию основных патофизиологических механизмов развития и прогрессирования СНсФВ. Настоящее исследование показывает, что пациентам с синдромом СНсФВ показано комплексное обследование, включающее определение параметров микроциркуляции, жесткости артериальных сосудов и структурно-функциональных изменений миокарда. Учет указанных параметров способствует своевременной диагностике развития СНсФВ, что может при адекватной терапии предотвратить её прогрессирование и дальнейшие осложнения.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа выполнена в соответствии с формулой научной специальности 14.01.04. - Внутренние болезни и областям исследований: п. № 1 «Изучение этиологии и патогенеза заболеваний внутренних органов: сердечно -сосудистых заболеваний, патологии респираторного, желудочно-кишечного тракта, болезни почек, соединительной ткани и суставов во всем многообразии их проявлений и сочетаний»; п. № 2 «Изучение клинических и патофизиологических проявлений патологии внутренних органов с использованием клинических, лабораторных, лучевых, иммунологических, генетических, патоморфологических, биохимических и других методов исследований».

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено, что основными факторами риска при формировании СНсФВ

являются возраст, гипертоническая болезнь и сахарный диабет, а основные клинические проявления манифестируют у пациентов старше 40 лет.

2. Доказано, что структурно-функциональные изменения микроциркуляторного русла способствуют развитию жесткости артериальных сосудов и формированию фиброза миокарда.

3. Разработан способ прогноза формирования сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса у пациентов с коморбидными заболеваниями, который заключается в определении сердечно-сосудистых индексов, их оценка и анализ позволяют судить о ригидности артериальных сосудов и предположить развитие СНсФВ.

4. Доказано, что у пациентов с коморбидными заболеваниями системное воспаление микроциркуляторного русла приводит к рарефикации капилляров стромы миокарда, формированию концентрической гипертрофии ЛЖ с развитием выраженного фиброза и ростом конечно-диастолического давления в ЛЖ.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена 22 мая 2019 года при совместном заседании кафедры терапии и подростковой медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России и кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ФГБОУ ВО «Московский государственный медико - стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, врачей терапевтического сектора ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Вересаева» ДЗМ, протокол № 5.

Проведение научно-исследовательской работы одобрено этическим комитетом научных исследований ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», заседание от 09 февраля 2016 года, протокол № 2.

Утверждение темы диссертации состоялось на Совете терапевтического факультета ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного

образования» от 10 марта 2016 года, протокол № 2.

Публикации и участие в научных конференциях

По материалам и результатам диссертационной работы опубликовано 13 печатных работ, из них 4 в изданиях рецензируемых ВАК РФ. Результаты научно -исследовательской работы были доложены на съезде терапевтов Южного Федерального Округа (г. Ростов-на-Дону - 2017), на XII национальном конгрессе терапевтов (г. Москва - 2017), на международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (Армения - 2017), на международной конференции «Archiv Euromedica» (Германия, г. Ганновер - 2017), на IX конференции молодых ученых РМАНПО с международным участием «Трансляционная медицина: возможное и реальное» (г. Москва - 2018), на Европейском конгрессе кардиологов (Германия, г. Мюнхен - 2018), на XIII национальном конгрессе терапевтов (г. Москва - 2018), на XXIV Всероссийской научно - практической конференции с международным участием (г. Москва -2019). Получен патент на изобретение № RU 2675035 С1 «Способ прогноза развития диастолической сердечной недостаточности у лиц с коморбидными заболеваниями» (Куркина М.В., Автандилов А.Г., Полякова Т.Ю. Заявка № 2017122803; заявка подана 28.06.2017; опубликовано 14.12.2018; Бюллетень №35).

Личный вклад соискателя

Соискателем было проведено изучение, анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме. Самостоятельно автором производился набор пациентов, поставлена цель, сформулированы задачи и разработан дизайн исследования. Также, лично автором проводились общеклинические и инструментальные методы исследования, включающие эхокардиографическое исследование сердца, оценку показателей периферической гемодинамики с

применением объёмной сфигмографии, осциллометрии и фотоплетизмографии. Проводился забор и подготовка образцов плазмы крови для исследования концентрации 5-НТ-гидрокситриптамина (серотонина). Полученные данные подвергались статистической обработке с дальнейшей интерпретацией полученных результатов и их публикациями. Сформулированы основные положения, выводы диссертации и практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты научно-исследовательской работы внедрены в учебно-педагогический процесс кафедры терапии и подростковой медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, а также в диагностическую практику кардиологических, терапевтических и эндокринологических отделений ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Вересаева» Департамента здравоохранения г. Москвы.

Объем и структура диссертации

Текст диссертации изложен на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, результатов полученных данных и обсуждений, включает выводы, практические рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы, список литературы, который включает 197 источников - 43 отечественных и 154 зарубежных. Диссертация содержит 1 3 рисунков и 1 9 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Терминология сердечной недостаточности с сохранённой фракцией

выброса

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) характеризуется сочетанием симптомов (утомляемость, сухое покашливание, одышка, тахикардия) и признаков (влажные хрипы в лёгких, отечность нижних конечностей, увеличение печени, набухание шейных вен, пресистолический ритм галопа), которые обусловлены структурно-функциональными изменениями сердца, уменьшением сердечного выброса (СВ) и увеличением внутрисердечного давления [28, 125]. Многие годы тяжесть ХСН определяли по снижению систолической функции левого желудочка (ЛЖ), оценивая фракцию его выброса (ФВ). Однако, среди всех пациентов, страдающих ХСН почти у половины регистрируется нормальная ФВ, а её развитие по большей части обусловлено изменениями диастолической функции, причем тяжесть клинических симптомов не уступает ХСН с низкой ФВ [80, 156]. Нарушение диастолической функции определяется как состояние, при котором ЛЖ не способен заполняться объемом крови, необходимым для поддержания адекватного СВ при нормальном давлении в легочных венах (<12 мм рт.ст.) [64]. Учитывая изложенное, был предложен термин «сердечная недостаточность с сохранённой фракций выброса (СНсФВ)», которая является сложным клинико-патофизиологическим синдромом, сочетающим симптомы и признаки ХСН, нормальную ФВ, диастолическую дисфункцию и повышение конечно-диастолического давления (КДД) в ЛЖ [196].

Сердечную недостаточность оценивают по характеру и длительности течения, и выделяют острую и хроническую, также описывают по выраженности клинических симптомов и выделяют IV функциональных класса (ФК) по NYHA (New York Heart Association). В 2003 году ОССН предложена и утверждена

классификация по стадиям (классификация Стражеско-Василенко) и функциональным классам (по NYHA) [27].

Последними отечественными и американскими рекомендациями по диагностике и лечению ХСН была принята новая классификация, основанная на величине ФВ ЛЖ: сердечная недостаточность с сохранённой фракцией выброса (СНсФВ) - при которой ФВ ЛЖ 50 % и более; сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса (СНнФВ) - ФВ ЛЖ менее 40% [27, 161], и особую категорию составляют пациенты «серой зоны», у которых ФВ в пределах 41-49% [192].

1.2. Распространенность и эпидемиология сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса

По результатам европейских и американских эпидемиологических исследований ХСН встречается у 2% населения западных стран. Её распространенность увеличивается с 1% у лиц старше 40 лет до 10% у лиц старше 75 лет. Это заболевание является наиболее распространенной причиной госпитализации пациентов старше 60 лет в стационары кардиологического профиля [80]. По опубликованным ранее результатам российского эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН распространенность ХСН встречается более чем у 7 миллионов россиян (около 7%) [28]. В итоге 10-летнего наблюдения выявлено, что распространенность ХСН в российской популяции ежегодно увеличивается на 1,2 человека на 1000 населения [5]. У мужчин заболеваемость ХСН регистрируется в более молодом возрасте (до 60 лет), чем у женщин (от 70 до 89 лет), что связано ранним развитием гипертонической болезни (ГБ) и ишемической болезни сердца (ИБС) [6, 28]. В 2003 году исследованием Euro Heart Survey выявлена значительная доля пациентов с ХСН, у которых

зафиксировала нормальная систолическая функция ЛЖ [65], результатами наблюдений экспертов ЭПОХА-О-ХСН сохранённая ФВ ЛЖ присутствовала у 56,8% пациентов [28]. Эпидемиологическими отечественными и зарубежными исследованиями полагается, что важную роль в развитии СНсФВ играют такие факторы как возраст и сочетание нескольких сопутствующих заболеваний: гипертонической болезни (ГБ), ожирения, сахарного диабета (СД), нарушений ритма сердца (мерцательная аритмия), хронической болезни почек (ХБП), хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) и анемии [2, 61, 157]. При исследовании пациентов страдающих СНсФВ все имели ГБ, у 81% была ИБС, в 77% случаев выявлялась гиперлипидемия, 70-80% страдали ожирением, у 41-45% пациента имелся СД 2 типа, мерцательная аритмия сопутствовала 15-41% случаев [2, 71, 89, 121]. Сочетание указанных сопутствующих заболеваний затрудняют диагностику СНсФВ и утяжеляют её прогноз. Таким образом, СНсФВ выступает одной из важнейших проблем мирового здравоохранения. Показатели роста заболеваемости СНсФВ не уступают СНнФВ, учитывая недостаточно хорошо изученные патофизиологические механизмы развития СНсФВ, существует проблема правильного выбора лекарственной терапии и динамического наблюдения пациентов, страдающих этим заболеванием.

1.3. Патофизиология сердечной недостаточности с сохранённой

фракцией выброса

Принято считать, что одним из характерных признаков развития СНсФВ является диастолическая дисфункция (ДД) ЛЖ, которая характеризуется его аномальной релаксацией и повышением жесткости за счёт гипертрофии миокарда, увеличения содержания коллагена и снижения эластина, приводящим к развитию фиброза [174, 197]. Однако миокардиальная основа указанных изменений понятна

не полностью. Некоторыми исследованиями показано, что развитию ДД ЛЖ и формированию СНсФВ способствуют изменения в составе и структуре внеклеточного матрикса, в частности коллагена [46, 100, 174]. Другими исследованиями выявлено, что запуску указанных процессов способствуют изменения фосфорилирования титина и его изоформ [124, 191].

Поддержание нормальной диастолической функции зависит от гемодинамических и биохимических процессов. Диастола - это процесс, с помощью которого сердце возвращается в расслабленное состояние и состоит из последовательных фаз: изоволюмического расслабления, быстрого и медленного наполнения и, сокращения предсердий [78]. Фаза изоволюмического расслабления наступает после закрытия аортального клапана, а последующие фазы наступают от момента закрытия полулунных клапанов аорты до закрытия митрального клапана [20, 78]. Активное расслабление ЛЖ наступает во второй половине систолы и затрагивает фазу изоволюмического расслабления, оканчивается в период быстрого диастолического наполнения. Достаточное расслабление миокарда определяет сократительную функцию сердца, адекватный венозный возврат крови к предсердиям, наполнение желудочков и ударный выброс [39, 78]. С позиции биохимических процессов фаза расслабления является энергетически зависимым состоянием, характеризуется скоростью распада глобулярного белка (актина) и фибриллярного белка (миозина), поглощением ионов Ca2+ саркоплазматическим ретикулумом и их увеличением в кардиомиоцитах. При возникновении гипертрофии миокарда, ишемии или фиброза происходит замедленное или неполное его расслабление за счёт снижения концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), снижения биосинтеза АТФ и замедления выхода Са2+ из цитоплазмы [87].

Пассивной характеристикой миокарда, отражающей податливость ЛЖ во время его заполнения, является жесткость. При повышенной жесткости миокарда происходит увеличение давления ЛЖ относительно его объема. Податливость ЛЖ также обусловлена структурой экстрацеллюлярного (внеклеточного) матрикса, нарушение содержания фибриллярных белков и протеолитических ферментов

приводит к ухудшению податливости [46]. Наиболее важным компонентом внеклеточного матрикса, который способствует развитию диастолической дисфункции, является фибриллярный коллаген I типа, который отвечает за жесткость (прочность) миокарда, и коллаген III типа, отвечающий за эластичность (растяжимость) [91, 128]. При нормальных физиологических условиях в миокарде содержание коллагена III типа преобладает над коллагеном I типа. При нарушении соотношения синтеза и распада коллагена происходит его накопление во внеклеточном матриксе, что влечет за собой увеличение жесткости [128]. Изменения в его синтезе происходят на уровне транскрипционной и посттранскрипционной регуляции и нейрогуморальной активации, а его разрушение осуществляется под контролем протеолитических ферментов, матриксных металлопротеиназ (ММП) и тканевых ингибиторов (ТИМП) [32, 37].

Недавними исследованиями было высказано предположение, что в пассивной жесткости миокарда важную роль играет высокомолекулярный белок титин, который находится в поперечно-полосатых скелетных мышцах и содержит эластичные нити, проходящие через весь саркомер [63, 91, 159]. Титин формирует тонкие эластичные филаменты, которые связывают миозиновые филаменты от Z-диска до М-линии и функционирует как двунаправленная пружина, ответственная за раннюю диастолическую отдачу и позднюю диастолическую растяжимость [124, 195]. В мышечных волокнах миокарда титин содержит большое количество иммуноглобулинов и фибронектин, имеет различные изоформы - небольшая и относительно жесткая изоформа N2B и более длинная - N2BA, которые обладают механическими свойствами и могут способствовать нарушению растяжимости и формированию жесткости кардиомиоцитов [191]. Van Heerebeck и соавторы при изучении образцов эндомиокардиальной биопсии пациентов с СНсФВ обнаружили более высокую экспрессию жесткой изоформы титина N2B [185]. В исследовании Zile M.R. и соавторов подтвердилось, что у пациентов с СНсФВ увеличивается пассивная жесткость миокарда из-за повышения коллагена III типа и титина, соответственно, в связи с чем предположено, что формирование СНсФВ может

быть обусловлено увеличением пассивной жесткости, вызванной изменениями в гомеостазе коллагена и титина [195].

1.3.1. Роль коморбидных заболеваний в формировании сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса

Фенотипический профиль пациентов с СНсФВ в большинстве случаев определяется сочетанием нескольких сопутствующих заболеваний, которые с одной стороны усложняют диагностику СН, с другой стороны - ухудшают её течение и прогноз [58]. Высокая распространенность СНсФВ и увеличение сочетания сопутствующих заболеваний указывает на необходимость поиска специфической терапии для лечения СНсФВ и предотвращения её прогрессирования. Гипертоническая болезнь, ожирение, сахарный диабет и хроническая болезнь почек являются основными заболеваниями, связанными с СНсФВ [57] (Рисунок 1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Куркина Мария Владимировна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Автандилов А.Г., Пухаева А.А., Никитина Н.Н. и др. Неинвазивная оценка гемодинамики при сердечно - сосудистых заболеваниях в практике врача -терапевта участкового методом объемной компрессионной осциллометрии «АПКО - 8 - РИЦ». Учебно-метод. Пособие для врачей. Москва. 2007. 27 с.

2. Андрюхин А.Н. Клинико-функциональная характеристика амбулаторных больных с сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией / А.Н. Андрюхин // Российский семейный врач. - 2011. - №1. - С. 24-31.

3. Балаханова Т.В. Ультразвуковые методы оценки толщины комплекса интима-медиа артериальной стенки / Т.В. Балаханова, М.И. Трипотень, О.А. Погорелова // SonoAce-Ultrasound. - 2010. - №21. - С. 57-63.

4. Барсуков А.В. Гипертоническая болезнь и хроническая сердечная недостаточность с сохраненной сократительной способностью левого желудочка: фокус на гендер-специфические особенности провоспалительного статуса / А.В. Барсуков, А.Ю. Сеидова, А.В. Гордиенко и др. // Артериальная гипертензия. - 2017. - №23(5). - С. 457-467.

5. Беленков Ю.Н. Истинная распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации (исследование ЭПОХА, госпитальный этап) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев и др. // Журнал сердечная недостаточность. 2011. - №2(64). - С. 63-68.

6. Беленков Ю.Н. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН (часть 2) / Ю.Н. Беленков, И.В. Фомин, В.Ю. Мареев // Сердечная Недостаточность - 2006. - №7(3). - С. 3-7.

7. Бранько В.В. Применение метода лазерной доплеровской флоуметрии в кардиологии / В.В. Бранько, Л.С. Камшилина, В.И. Маколкин, В.Д. Вахляев // Российский медицинский журнал. - 1998. - №3. - С. 34-38.

8. Булаева Н.И. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии / Н.И. Булаева, Е.З. Голухова // Креативная кардиология. - 2013. - №1. - С. 14-22.

9. Василькова Т.Н. Роль ожирения в формировании сердечно-сосудистой патологии / Т.Н. Василькова, Т.Б. Баклаева, С.И. Матаев, Ю.А. Рыбина // Практическая медицина. - 2014. -№7(76). - С. 117-122.

10.Васюк Ю.А. Согласованное мнение российских экспертов по оценке артериальной жесткости в клинической практике / Ю.А. Васюк, С.В. Иванова, Е.Л. Школьник и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. -№2. - С. 1-16.

11.Ватутин Н.Т. Рекомендации по использованию эхокардиографии при артериальной гипертензии у взрослых / Н.Т. Ватутин, Е.В. Склянная, А.Н. Шевелек и др. // Практическая ангиология. - 2015. - №4(71). - С. 41-54.

12.Власов Т.Д. Механизмы гуморальной регуляции сосудистого тонуса / Т.Д. Власов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2002. - №4. - С. 68-73.

13. Глезер М.Г. Ведение пациентов с хронической сердечной недостаточностью на амбулаторном этапе. Методические рекомендации для врачей амбулаторной практики. М.: ООО «Медиком», 2015. 32 с.

14.Гурфинкель Ю.А. Особенности микроциркуляции у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне лечения ингибиторами АПФ и диуретиками / Ю.А. Гурфинкель, М.И. Кудуткина, Л.М. Парфенов и др. // Российский кардиологический журнал. - 2011. - №2(88). - С. 43-48.

15. Дегтярев В.А. К вопросу использования во врачебной практике аускультативного метода измерения артериального давления / В.А. Дегтярев // Терапия. - 2018. - №4. - С. 62-69.

16. Дегтярев В.А. К вопросу об определении артериального давления аускультативным методом / В.А. Дегтярев // Функциональная диагностика. -2007. - №2. - С. 6-11.

17.Доценко Н.Я. Технические возможности исследования упругоэластических свойств сосудов / Н.Я. Доценко, С.Я. Доценко, Л. В. Порада, Л.В. Герасименко // Артериальная гипертензия. - 2011. - №2. - С. 69-73.

18.Драпкина О.М. Жесткость сосудистой стенки при хронической сердечной недостаточности / О.М. Драпкина, В.А. Дадаева // Клиницист. - 2013. - №3(4). -С. 27-30.

19.Драпкина О.М. Оценка нарушений сократительной функции предсердий и фиброза как предиктора развития хронической сердечной недостаточности / О.М. Драпкина, Е.В. Черкунова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2014. - №10(2). - С. 231-237.

20. Драпкина О.М. Сложности клинической диагностики и лечения диастолической сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией / О.М. Драпкина, Я.И. Ашихмин, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. -2009. - №14(3). - С. 3-17.

21. Драпкина О.М. Сосудистый возраст как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний / О.М. Драпкина, М.В. Фадеева // Артериальная гипертензия. -2014. - №4(20). - С. 224-231.

22.Козлов В.И. Гистофизиология системы микроциркуляции / В.И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2003. - №2. - С. 79-85.

23.Козлов В.И. Система микроциркуляции крови: клинико-морфологические аспекты изучения / В.И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2006. - №5. - С. 84-101.

24.Крупаткин А.И. Современные возможности анализа поведения микроциркуляции крови как нелинейной динамической системы / А.И. Крупаткин, В.В. Сидоров, А.О. Кучерик // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2010. - №1(33). - С.61-67.

25.Купчинская Е.Г. Артериальная гипертензия у пациентов с ожирением / Е.Г. Купчинская, О.А. Волошина, И.В. Лизогуб // Здоровье Украины. - 2010. - №.3. -С. 36-38.

26.Либис Р.А. Особенности течения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией / Р.А. Либис, А.Г. Душина, Е.А. Олейник // Артериальная гипертензия. - 2013. - №19(6). - С. 513-519.

27.Мареев В.Ю. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Т.Г. Арутюнов // Сердечная недостаточность - 2013. - №14. - С. 379-472.

28.Мареев В.Ю. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины фракции выброса по результатам российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН: снова о проблеме ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка / В.Ю. Мареев, М.О. Даниелян, Ю.Н. Беленков // Сердечная Недостаточность. - 2006. - №4. - С. 164-171.

29.Мартынов А.И. Новые возможности оценки артериальной ригидности - раннего маркера развития сердечно-сосудистых заболеваний. Материалы симпозиума. -М.: Издательский дом «Русский врач», 2007. 48 с.

30.Милягин В.А. Современные методы определения жесткости сосудов / В.А. Милягин, В.Б. Комиссаров // Артериальная гипертензия. - 2010. - №2(16). - С. 134-143.

31.Михин В.П. Состояние параметров жесткости сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией на фоне комплексной терапии цитопротекторами и сартанами / В.П. Михин, Ю.А. Болдырева, М.А. Чернятина, М.И. Громнацкий // Архив внутренней медицины. - 2015. - №5(25). - С. 40-44.

32.Осипова О.А. Клеточные и молекулярные механизмы участия внеклеточного матрикса миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией на фоне ишемической болезни сердца / О.А. Осипова, К.Г. Плаксина, В.И. Белов и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №5. [Электронный ресурс] / Режим доступа: URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25161 (дата обращения: 01.04.2019).

33.Осипова О.А. Патогенетические механизмы участия межклеточного матрикса миокарда в ремоделировании сердца у больных хронической сердечной недостаточностью / О.А. Осипова, К.Г. Плаксина, А.А. Комисов, О.А. Годлевская // Научные ведомости. Серия медицина. Фармация. - 2015. -№22(219). - С. 18-25.

34.Осколова Е.В. Эластические свойства сосудов, показатели функционального состояния почек и почечного кровотока у больных ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа / Е.В. Осколова, А.Т. Шубина, А.Р. Заирова и др. // Кардиология. Сахарный диабет. - 2014. -№3. - С. 96-106.

35.Остроумова О.Д. Жесткость сосудистой стенки у пациентов с артериальной гипертонией / О.Д. Остроумова, А.И. Кочетков, И.И. Копченов и др. // Системные гипертензии. - 2015. - №12(2). - С. 43-48.

36.Привес М.Г. Анатомия человека: учеб. для студ. мед. ин. / М.Г. Привес, Н.К. Лысенков, В.И. Бушкович // Под ред. М.Г. Привеса.-9-е изд. перераб. и доп. -М.: Медицина, 1985. 672 с.

37.Рогова Л.Н. Матриксные металлопротеиназы, их роль в физиологических и патологических процессах / Л.Н. Рогова, Н.В. Шестернина, Т.В. Замечник, И.А. Фастова // Вестник новых медицинских технологий. - 2011. - №2. - С. 86-89.

38.Романцова Т.И. Метаболически здоровое ожирение: дефиниции, протективные факторы, клиническая значимость / Т.И. Романцова, Е.В. Островская // Альманах клинической медицины. - 2015. - №1(1). - С. 75-86.

39.Свищенко Е.П. Диастолическая дисфункция ЛЖ у больных гипертонической болезнью: возможности коррекции с помощью валсартана / Е. П. Свищенко, Е.А. Матова, Л.А. Мищенко // Артериальная гипертензия. - 2012. - №2(22). - С. 39-46.

40.Стаценко М.Е. Нарушения микроциркуляции кожи у больных с артериальной гипертензией с сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от стадии хронической болезни почек / М.Е. Стаценко, М.В. Деревянченко, М.И. Титаренко, О.Р. Пастухова // Нефрология. - 2015. - №19(5). - С. 57-63.

41.Терегулов Ю.Э. Жесткость артериальной системы, как фактор риска сердечнососудистых осложнений: методы оценки / Ю.Э. Терегулов, А.Э. Терегулов // Практическая медицина. - 2011. - №4(52). - С. 133-137. 42.Чумакова Т.А. Висцеральное ожирение как глобальный фактор сердечно -сосудистого риска / Т.А. Чумакова, Т.Ю. Кузнецова, М.А., Дружилов, Н.Г. Веселовская // Российский кардиологический журнал. - 2018. - №23(5). - С. 714.

43. Шпак Л.В. Преимущества объемной компрессионной осциллометрии в оценке кардиогемодинамике при артериальной гипертензии / Л.В. Шпак // Верхневолжский медицинский журнал. - 2016. - №15. - С. 11-17.

44.Algahim M.F. Bariatric surgery to unload the stressed heart: a metabolic hypothesis / M.F. Algahim, S. Sen, H. Taegtmeyer // Am J Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2012. -Vol. 302. - P. 1539-1545.

45.Anjan V.Y. Prevalence, clinical phenotype, and outcomes associated with normal B-type natriuretic peptide levels in heart failure with preserved ejection fraction / V.Y. Anjan, T.M. Loftus, M.A. Burke // Am J Cardiol. - 2012. - Vol.110(6). - P. 870-876.

46.Aoki T. Prognostic impact of myocardial interstitial fibrosis in non-ischemic heart failure. Comparison between preserved and reduced ejection fraction heart failure / T. Aoki, Y. Fukumoto, K. Sugimura et al. // Circulation. - 2011. - Vol.75. - P. 26052613.

47.ATS statement: guidelines for the six-minute walk test / American thoracic society// Am Journal Respip Crit Care Med. - 2001. - Vol. 166. - P. 111 - 117.

48.Badimon L. Position paper of the European Society of Cardiology - working group of coronary pathophysiology and microcirculation: obesity and heart disease / L. Badimon, R. Bugiardini, E. Cenko et al. // European Heart Journal. - 2017. - Vol.38. - P. 1951-1958.

49.Banerjee P. Diastolic heart failure: a difficult problem in the elderly / P. Banerjee, A.L. Clark, J.G. Cleland // Am J Geriatr Cardiol. - 2004. - Vol.13. - P. 16-21.

50.Banerjee P. Diastolic heart failure: neglected or misdiagnosed? / P. Banerjee, T. Banerjee, A. Khand et al. // J Am Coll Cardiol. - 2002. - Vol.39. - P. 138-141.

51.Baunmann M. Microcirculatory marker for the prediction of renal end points: a prospective cohort study in patients with chronic kidney disease stage 2 to 4 / M. Baunmann, K. Burkhart, U. Heemann // Hypertension. - 2014. - Vol.64(2). - P. 338346.

52.Behrendt D. Endothelial function: from vascular biology to clinical application / D. Behrendt, P. Ganz // Am. J. Cardiol. - 2002. - Vol.90. - P. 40-48.

53.Bentov I. Anesthesia, microcirculation, and wound repair in aging / I. Bentov, M.J. Reed // Anesthesiology. - 2014. - Vol.120. - P. 760-772.

54.Bhella P.S. Echocardiographic indices do not reliably track changes in left-sided filling pressure in healthy subjects or patients with heart failure with preserved ejection fraction / P.S. Bhella, E.L. Pacini, A. Prasad et al. // Circ. Cardiovascular Imaging. - 2011. - Vol.4. - P.482-489.

55.Birkeland J.A. Effects of treatment with a 5 - HT4 receptor antagonist in hart failure / J.A. Berkeland, I. Sjaastad, T. Brattelid et al. // British Journal of Pharmacology. -2007. - Vol.150. - P. 143-152.

56.Borlaug B.A. Global Cardiovascular Reserve Dysfunction in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction / B.A. Borlaug, T.P. Olson, K.S. Flood et al. // J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol.56. - P. 845-854.

57.Borlaug B.A. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment / B.A. Borlaug, W.J. Paulus // Eur. Heart J. - 2011. - Vol.32. - P. 670-679.

58.Borlaug B.A. Diastolic and Systolic heart failure phenotypes of the heart failure syndrome / B.A. Borlaug, M.M. Redfield // Circulation. - 2011. - Vol.123(18). - P. 2006-2014.

59.Braunwald E. Biomarkers in heart failure / E. Brauwald // N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol.358(20). - P. 2148-2159.

60.Burkhoff D. Heart failure with a normal ejection fraction: is it really a disorder of diastolic function? / D. Burkhoff, M. S. Maurer, M. Packer // Circulation. - 2003. -Vol.107. - P.656-658.

ôl.Bursi F. Systolic and diastolic heart failure in the community / F. Bursi, S.A. Weston, M.M. Redfield et al. // JAMA. - 2006. - Vol.296. - P. 2209-2216.

62.Carabello L. Echocardiographic reference ranges for normal cardiac Doppler data: results from the NORRE study / L. Carabello, S. Kou, R. Dulgheru et al. // Eur Heart J Cardiovascular Imaging. - 2015. - Vol.16. - P.1031-1041.

63.Chung C.S. Shortening of the elastic tandem immunoglobulin segment of titin leads to diastolic dysfunction / C.S. Chung, K.R. Hutchinson, M. Methawasin et al. // Circulation. - 2013. - Vol.28. - P. 19-28.

64.Cleland J.G. Diastolic failure: pathophysiology and therapeutic implications / J.G. Cleland, K. Swedberg, F. Follath et al. // J Am Coll Cardiol. - 1993. - Vol.22. - P. 318-325.

65.Cleland J.G. The EuroHeart Failure survey programme a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis / J.G. Cleland, K. Swedberg, F. Follath et al. // Eur Heart J. - 2003. -Vol.24(5). - P.442-463.

66.Collier P. Can emerging biomarkers of myocardial remodeling identify asymptomatic hypertensive patients at risk for diastolic dysfunction and diastolic heart failure / P. Collier, C.J. Watson, V. Voon et al. // European Journal of Heart Failure. - 2011. -Vol.13. - P. 1087-1095.

67.Crea F. The parallel tales of microvascular angina and heart failure with preserved ejection fraction: a paradigm shift / F. Crea, N. B. Merz, J.F. Beltrame et al. // European Heart Journal. - 2017. - Vol.38(7). - P. 473-477.

68.Damman K. Renal impairment, worsening renal function and outcome in patients with heart failure: an updated meta-analysis / K. Damman, M.A. Valente, A.A. Voors et al. // Eur Heart Journal. - 2014. - Vol.35. - P. 455-469.

69.Dart A.M. Brachial blood pressure but not carotid arterial waveforms predict cardiovascular events in elderly female hypertensives / A.M. Dart, C.D. Gatzka, B.A. Kingwell et al. // Hypertension. - 2006.- Vol.47(4).- P. 785-790.

70.Davignon J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis / J. Davignon, P. Ganz // Circulation. - 2004. - Vol.109. - P.27-32.

71.Davis B.R. Heart failure with preserved and reduced left ventricular ejection fraction in the antihypertensive and lipid - lowering treatment to prevent heart attack trial / B.R. Davis, J.B. Kostis, L.M. Simpson et al. // Circulation. - 2008. - Vol.118. - P. 2259-2267.

72.Debbabi H. Increased skin capillary density in treated essential hypertensive patients / H. Debbabi et al. // Am Journal Hypertensive. - 2006. - Vol.19(5). - P. 477-483.

73.Desai A.S. Central aortic stiffness is increased in patients with heart failure and preserved ejection fraction / A.S. Desai, G.F. Mitchell, J.C. Fang et al. // J Card Fail. -2009. - Vol.15. - P. 658-664.

74.Devereux R.B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man / R.B. Devereux, N. Reicheck // Circulation. - 1977. - Vol.55. - P. 613-618.

75.Dokainish H. Assessment of the American society of echocardiography - European association of echocardiography guidelines for diastolic function in patients with depressed ejection fraction an echocardiographic and invasive hemodynamic study / H. Dokainish, J.S. Nguen, J. Bobek et al. // Eur J Echocardiogr. - 2011. - Vol. 12. - P. 857-864.

76.Drexler H. Factors involved in the maintenance of endothelial function / H. Drexler // Am. J. Cardiol. - 1998. - Vol.82. - P. 3-4.

77.Ebong I.A. Mechanisms of heart failure in obesity / I.A. Ebong, D.C. Goff, C.J. Rodriguez et al. // Obes Res Clin Pract. - 2014. - Vol.8. - P. 540-548.

78.ElGuindy A. Heart failure with preserved ejection fraction / A. ElGuindy, M.H. Yacoub // Global cardiolody science and practice. - 2012. - Vol.10. - P. 1-19.

79.Esper R.J. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal / R.J. Esper, R.A. Nordaby, J.O. Vilarino et al. // Cardiovascular. Diabetol. - 2006. - Vol.54. - P. 14752840.

80.Farrero M. Pulmonary hypertension is related to peripheral endothelial dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction / M. Farrero, I. Blanco, M. Batlle et al. // Circulation. Heart Failure. - 2014. - №7. - P. 791-798.

81.Faselis C. Common Secondary causes of resistant hypertension an rational treatment / C. Faselis, M. Doumas, V. Papademetriou // Int J Hypertens. - 2011. - Vol.2011. - P. 236-239.

82.Finkelstein S.M. Vascular compliance response to vasodilators by Fourier and pulse contour analysis / S.M. Finkelstein, V.R. Collins, J.N. Cohn // Hypertension. - 1988. -Vol.12(4). - P. 380-387.

83.Firstenberg M.S. Determinants of diastolic myocardial tissue Doppler velocities influences of relaxation relaxation and preload / M.S. Firstenberg, N.L. Greenberg, M.L. Main // J Appl Physiol. - 2001. - Vol.90. - P. 299-307.

84.From A.M. The development of heart failure in patients with diabetes mellitus and pre-clinical diastolic dysfunction a population-based study / A.M. From, C.G. Scott, H.H. Chen // J Am Coll. Cardiol. - 2010. - Vol.55. - P. 30-35.

85.Gaasch W.H. Left ventricular structural remodeling in health and disease: with special emphasis on volume, mass, and geometry / W.H. Gaasch, M.R. Zile // J Am Coll Cardiol. - 2011. - Vol.(58). - P. 1733-1740.

86.Gevaert A.B. Targeting endothelial function to treat heart failure with preserved ejection fraction the promise of exercise training / A.B. Gevaert, K. Lemmens, C.J. Vrints et al. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2017. - Vol. 17. - P. 217.

87.Ginsburg K.S. Modulation of excitation contraction coupling by isoproterenol in cardiomyocytes with controlled SR Ca+2 load and Ca+2 current trigger / K.S. Ginsburg, D.M. Bers // The journal of physiology. - 2004. - Vol.556. - P. 463-480.

88.Gonzalez A. Filling pressure and collagen metabolism in hypertensive patients with heart failure and normal ejection fraction / A. Gonzalez, B. Lopez et al. // Hypertension. - 2010. - Vol.55(6). - P. 1418-1424.

89.Haas M. Body mass index and adverse cardiovascular outcomes in heart failure patients with preserved ejection fraction. Clinical perspective / M. Haas, D.W. Kitzman, I.S. Anand et al. // Circulation. Heart Failure. - 2011. - Vol.4. - P. 324-431.

90.Hadi A.R. Endothelial dysfunction: cardiovascular risk factors, therapy, and outcome / A.R. Hadi, C.S. Carr // Vascular health and risk Management. - 2005. - Vol.1(3). - P. 183-198.

91.Handami N. Myocardial titin and collagen in cardiac diastolic dysfunction: partners in crime / N. Handami, W.J. Paulus // Circulation. - 2013. - Vol.128. - P. 5-8.

92.Heinzel F.R. Myocardial hypertrophy and its role in heart failure with preserved ejection fraction / F.R. Heinzel, F. Hohendanner F. et al. // Applied Physiology. -2015. - Vol.119(10). - P. 1233-1242.

93.Holowatz L.A. The human cutaneous circulation as a model of generalized microvascular function / L.A. Holowatz et al. // Journal of Applied Physiology. -2008. - Vol.105. - P. 370-372.

94.Hubert H.B. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study / H. B. Hubert, M. Feinleib, P.M. McNamara et al. // Circulation. - 1983. - Vol.67. - P. 968-977.

95.Huis A.E. How do diagnose heart failure with preserved ejection fraction: the value of invasive stress testing / A.E. Huis, F.S. de Man, A.C. van Rossum et al. // Neth Heart J. - 2016. - Vol. 24(4). - P. 244-251.

96.Ishida Y. Left ventricular filling dynamics: influence of left ventricular relaxation and left atrial pressure / Y. Ishida, J. Meisner, K. Tsujioka et al. // Circulation. - 1986. -Vol.74. - P. 187-196.

97.Ishigaki T. Different implication of elevated B - type natriuretic peptide level in patients with heart failure with preserved ejection fraction and in those with reduced ejection fraction / T. Ishigaki, T. Yoshida, H. Izumi et al. // Echocardiography. - 2015. - Vol.32(4). - P. 623-629.

98.Jaffre F. Serotonin and Angiotensin receptors in cardiac fibroblast coregulate adrenergic - dependent cardiac hypertrophy / F. Jaffre, P. Bonnin, J. Callebert // Circulation Research. - 2009. - Vol.104. - P. 113-123.

99.Kalogeropoulos A. Inflammatory markers and incident heart failure risk in older adults. The health (health, aging, and body composition) study / A. Kalogeropoulos,

V. Georgiopoulou, B. M. Psaty et al. // Journal of the American College of Cardiology. - 2010. - Vol.55. - P. 2129-2137.

100. Kasner M. Diastolic tissue Doppler indexes correlate with the degree of collagen expression and cross-linking in heart failure ejection fraction / M. Kasner, D. Westerman, B. Lopez et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol.57. - P. 977-985.

101. Kasner M. Utility of Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in the estimation of diastolic function in heart failure with normal ejection fraction: a comparative Doppler-conductance catheterization study / M. Kasner, D. Westermann, P. Steendijk et al. // Circulation. - 2007. - Vol.116. - P. 637-647.

102. Kasznicki J. Heart failure in the diabetic population - pathophysiology, diagnosis and management / J. Kasznicki, J. Drzewoski // Arch Med Sci. - 2014. - Vol.10. -P. 546-556.

103. Kato T. Myocardial velocity gradient as a noninvasive determined index of left ventricular diastolic dysfunction in patients with hypertrophic cardiomyopathy / T. Kato, A. Noda, H. Izawa // J Am Coll Cardiol. - 2003. - Vol.42. - P. 278-285.

104. Kawaguchi M. A comparison of ultra structural changes on endomyocardial biopsy specimens obtained from patients with diabetes mellitus with and without hypertension / M. Kawaguchi, M. Techigawara, T. Ischiata et al. // Heart Vessels. -1997. - Vol.12. - P. 267-274.

105. Kawaguchi M. Combined ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved ejection fraction / M. Kawaguchi, I. Hay, B. Fetics, D.A. Kass // Circulation. - 2003. - Vol.107. - P. 714-720.

106. Kawano H. Angiotensin II has multiple profibrotic effects in human cardiac fibroblast / H. Kawano, Y.S. Do, Y. Kawano et al. // Circulation. - 2000. - Vol.101. -P. 1130-1137.

107. Kawasaki T. Noninvasive measurement of the age related changes in stiffness of major branches of the human arteries / T. Kawasaki, S. Sasayama, S. Yagi et al. // Cardiovascular Res. - 1987. - Vol.21. - P. 678-687.

108. Kham A.M. Cardiac natriuretic peptides, obesity, and insulin resistance: evidence from two community - based studies / A.M. Kham, S. Cheng, M. Magnusson et al. // J Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol.96. - P. 3242-3249.

109. Kim H.L. Association between arterial stiffness and left ventricular diastolic function in relation to gender and age / H.L. Kim, W.H. Lim, J.B. Seo // Medicine. -2017. - Vol.96. - P. 1-6.

110. Kinlay S. The role of Endothelin-1 in the constriction of human atherosclerotic coronary arteries / S. Kinlay, D. Behrendt, M. Wainsrein et al. // Circulation. - 2001. -Vol.104. - P. 1114-1118.

111. Kips J.G. Evalution of noninvasive methods to assess wavw reflection and pulse transit time from the pressure wave farm alone / J.G. Kips, E.R. Rietzschel, M.L. De Buyzere et al. // Hypertension. - 2009. - Vol.(53). - P. 142-149.

112. Kishi S. Association of obesity in early adulthood and middle age with incipient left ventricular dysfunction and structural remodeling: the coronary artery risk development in young adults (CARDIA) study / S. Kishi, A.C. Armastrong, S.S. Gidding et al. // J Heart Failure. - 2014. - Vol.2(5). - P. 500-508.

113. Kitzman D.W. Skeletal muscle abnormalities and exercise intolerance in older patients with heart failure and preserved ejection fraction / D.W. Kitzman, B. Nicklas, W.E. Kraus et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2014. - Vol.306. - P. 13641370.

114. Kitzman D.W. What the dead can teach the living: the systemic nature of heart failure with preserved ejection fraction / D. W. Kitzman, B. Upadhya, S. Vasu // Circulation. - 2015. - Vol.131. - P. 522-524.

115. Kohr M.J. Peroxynitrite increases protein phosphatase activity and promotes the interaction of phospholamban with protein phosphatase 2a in the myocardium / M. J. Kohr, P. Davis, M. T. Ziolo // Nitric oxide. - 2009. -Vol.20. - P. 217-221.

116. Lam C.S. Cardiac structure and ventricular-vascular function in persons with heart failure and preserved ejection fraction from Olmsted County, Minnesota / C.S. Lam, V.L. Roger, R.J. Rodeheffer et al. // Circulation. - 2007. - Vol.115. - P. 1982-1990.

117. Lang R.M. Recommendation for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American society of echocardiography and the European association of cardiovascular imaging / Lang R.M., Badano L.P., Mor-Avi V. // J Am Soc Echocardiogr. - 2015. - Vol.28. - P.1-39.

118. Lang R.M. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular imaging / R.M. Lang, L.P. Badano, J. Afilalo, A. Armstrong et al. // Eur Heart J Cardiovascular imaging. - 2015. - Vol.16. - P. 233-270.

119. Lang R.M. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology / R.M. Lang, M. Bierig, R.B. Devereux et al. // J Am Soc Echocardiogr. - 2005. - Vol. 18(12). - P. 1440-1463.

120. Laurent S. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications / S. Laurent, J. Cockcroft, L. Van Bortel et al. // European Heart Journal. - 2006. - Vol.27. - P. 2588-2505.

121. Lee D.S. Relation of disease pathogenesis and risk factors to heart failure with preserved or reduced ejection fraction: insights from the Framingham heart study of the national heart, lung, and blood institute / D.S. Lee, P. Gona, R.S. Vasan et al. // Circulation. - 2009. - Vol.119. - P. 3070-3077.

122. Lee J. T. Evidence of microvascular dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction / J. T. Lee, R. S. Garten, A. P. Nelson et al. // Heart Failure and cardiomyopathies. - 2016. - Vol.102. - P. 278-284.

123. Level A.S. A new Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate / A. S. Level, J. Coresh, T. Greene et al. // J Ann Intern Med. - 2009. - Vol.150(9). - P.604-612.

124. LeWinter M.M. Titin is a major human disease gene / M.M. LeWinter, H.L. Granzier // Circulation. - 2013. - Vol.127. - P. 938-944.

125. Lindenfeld J. Comprehensive heart failure practice guideline / J. Lindenfeld, N.M. Albert et al. // J Card Fail. - 2010. - Vol.16. - P. 1-194.

126. Lindenmeyer M.T. Interstitial vascular rarefication and reduced VEGF - A expression in human diabetic nephropathy / M.T. Lindenmeyer, M. Kretzler et al. // J Am Soc Nophrol. - 2007. - Vol.18. - P. 1765-1776.

127. Lofsjogard J. Biomarkers of collagen type I metabolism are related to B - type natriuretic peptide, left ventricular size, and diastolic function in heart failure / J. Lofsjogard, T. Kahan, J. Diez et al. // J. Cardiovasc. Med. - 2014. - Vol.15(6). - P. 463-469.

128. Lopez B. Circulating biomarkers of myocardial fibrosis / B. Lopez, A. Gonzalez, S. Ravassa et al. // J of the American College of Cardiology. - 2015. - Vol.65(22). - P. 2449-2456.

129. Luscher T.F. From epicardial coronary arteries to the coronary microcirculation: novel insights into a neglected issue / T.F. Luscher // European Heart Journal. - 2017. - Vol.38. - P. 461-464.

130. Maaten J.M. Connecting heart failure with preserved ejection fraction and renal dysfunction: the role of endothelial dysfunction and inflammation / J.M. Maaten, K. Damman, M.C. Verhaar et al. // Eur J Heart Fail. - 2016. - Vol.18. - P. 588-598.

131. Madamanchi C. Obesity and natriuretic peptides, BNP and NT-proBNP: mechanisms and diagnostic implications for heart failure / C. Madamanchi, H. Alhosaini, A. Sumida et al. // Int J Cardiol. - 2014. - Vol.176(3). - P. 611-617.

132. Maeder M.T. Hemodynamic basis of exercise limitation in patients with heart failure and normal ejection fraction / M.T. Maeder, B.R. Thompson, H.P. Brunner-La Rossa, D.M. Kaye // J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol.56. - P. 855-863.

133. Mancia G. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz // J Hypertens. - 2013. - Vol.31(7). - P. 1281-357.

134. Mancia G. Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the Europen Society of Hypertension (ESH) and the Europen Society of Cardiology

(ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of arterial hypertension / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewiez et al. // J Hypertens. - 2013. - Vol. 31(10). - P. 1925-1938.

135. Marti C.N. Endothelial dysfunction, arterial stiffness, and heart failure / C.N. Marti, M. Gheorghiade, A.P. Kalogeropoulos et al. // J Am Coll Cardiol. - 2012. -Vol.60. - P. 1455-1469.

136. Marzak H. Old spontaneously hypertensive rats gather together typical features of human chronic left-ventricular dysfunction with preserved ejection fraction / H. Marzak, E. Ayme-Dietrich, R. Lawson et al. // J Hypertens. - 2014. - Vol.32(11). - P. 1307-1316.

137. Matsue Y. Endothelial dysfunction measured by peripheral arterial tonometry predicts prognosis in patients with heart failure with preserved ejection fraction / Y. Matsue, M. Suzuki, W. Nagahoru et al. // Int J Cardiol. - 2013. - Vol.168. - P. 36-40.

138. Maurer M.S. Diastolic Dysfunction. Can it be Diagnosed by Doppler echocardiography? / M.S. Maurer, D. Spevack, D. Burkhoff et al. // Journal of the American College of Cardiology. - 2004. - Vol.44(8). - P. 1543-1549.

139. Maurer M.S. Heart failure with preserved ejection fraction: persistent diagnosis, therapeutic enigma / M.S. Maurer // Curr Cardiovasc Risk Rep. - 2011. - Vol.5(5). -P. 440-449.

140. Maurer M.S. Heart failure with preserved ejection fraction: persistent diagnosis, therapeutic enigma / M.S. Maurer // Curr Cardiovasc Risk Rep. - 2011. - Vol.5(5). -P. 440-449.

141. May A.E. Platelets: Inflammatory firebugs of vascular walls / A.E. May et al. // Arterioscler. Thromb Vasc. Biol. - 2008. - Vol.28(3). - P. 5-10.

142. Mentz R.J. Noncardiac comorbidities in heart failure with reduced versus preserved ejection fraction / R. J. Mentz, J.P. Kelly, T.G. von Lueder et al. // J Am Coll Cardiol. - 2014. - Vol.64. - P. 2282-2293.

143. Mogelvang R. Cardiac dysfunction assessed by echocardiographic tissue Doppler imaging is an independent predictor of mortality in the general population / R.

Mogelvang, P. Sogaard, S.A. Pedersen et al. // Circulation. - 2009. - Vol.119. - P. 2679-2685.

144. Mohammed S.F. Comorbidity and ventricular and vascular structure and function in heart failure with preserved ejection fraction: a community based study / S.F. Mohammed, B.A. Borlaug, V.L. Roger et al. // Circulation. - 2012. - Vol.5(6). - P. 669-671.

145. Mohammed S.F. Coronary microvascular rarefaction and myocardial fibrosis in heart failure with preserved ejection fraction / S.F. Mohammed, S. Hussain et al. // Circulation. - 2015. - Vol.131. - P. 550-559.

146. Mullens W. Tissue Doppler imaging in the estimation of intracardiac filling pressure in decompensated patients with advanced systolic heart failure /W. Mullens, A.G. Borowski, K.J. Curtin, J.D. Thomas, W.H. Tang // Circulation. - 2009. -Vol.119. - P. 62-70.

147. Nagarajan V. Obesity paradox in heart failure: a heavy matter / V. Nagarajan, L. Kohan, E. Holland et al. // Herat Failure. - 2016. - Vol.3. - P. 227-234.

148. Nagatomo T. Functions of 5-HT2A receptor and its antagonists in the cardiovascular system / T. Nagatomo, M. Rashid et al. // Pharmacology and therapeutics. - 2014. -Vol.104. - P. 59-81.

149. Nakamura K. Adipokines: a link between obesity and cardiovascular disease / K. Nakamura, J. Fuster, K. Walsh // J Cardiology. - 2014. - Vol.63(4). - P. 250-259.

150. Nakamura K. Cardio-ankle vascular index is a candidate predictor of coronary atherosclerosis / K. Nakamura, T. Tomaru, S. Yamamura et al. // Journal Circulation. - 2008. - Vol.72(4). - P. 598-604.

151. Narang N. Microvascular dysfunction and cardiac fibrosis in heart failure with preserved ejection fraction: a case report / N. Narang, D. Medvedofsky, K. Dryer et al. // Heart Failure. - 2017. - Vol.4. - P. 645-648.

152. Nelson M.R. Noninvasive measurement of central vascular pressures with arterial tonometry: clinical revival of the pulse pressure waveform? / M.R. Nelson, J. Stepanek, M. Cevette et al. // Mayo Clin. Proc. - 2010. - Vol.85(98). - P. 2282-2289.

153. Neumann J., Hofmann B., Gergs U. Production and function of serotonin in cardiac cells. In: ed. Shad K.F. Serotonin - a chemical messenger between all types of living cells. Rijeka: InTech; 2017. p. 271-305.

154. Nichols C.D. Serotonin 5 - HT2A receptor function as a contributing factor to both neuropsychiatric and cardiovascular diseases / C.D. Nichols // Cardiovascular Psychiatry and Neurology. - 2009. - Vol. 2009. - P. 1- 8.

155. Odaka Y. Plasma concentration of serotonin is a novel biomarker for coronary microvascular dysfunction in patients with suspected angina and unobstructive coronary arteries / Y. Odaka, J. Takahashi et al. // European Herat Journal. - 2017. -Vol.32(11). - P. 489-496.

156. Owan T.E. Epidemiology of diastolic heart failure / T.E. Owan, M.M. Redfield // Prog Cardiovasc Dis. - 2005. - Vol.47. - P. 320-332.

157. Owan T.E. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction / T.E. Owan, D.O. Hodge, R.M. Herges et al. // N Engl J Med. -2006. - Vol.355. - P. 251-259.

158. Pattillo Ch.B. Inorganic nitrite and chronic tissue ischaemia: a novel therapeutic modality for peripheral vascular diseases / Ch.B. Pattillo, Sh. Bir , V. Rajaram et al. // Cardiovascular Res. - 2011. - Vol.89. - P. 533-541.

159. Paulus W.J. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation / W.J. Paulus, C. Tschope // J Am Coll Cardiol. - 2013. - Vol.62. - P. 263-271.

160. Paulus W.J. How do diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the heart failure and echocardiography associations of the European Society of Cardiology / W.J. Paulus, C. Tschope, J.E. Sanderson et al. // European Heart Journal. - 2007. -Vol.28. - P. 2539-2550.

161. Ponikowski P. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special

contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. / P. Ponikowski, A.A.Voors, S.D. Anker et al. // Eur Heart J. - 2016. - Vol.18. - P. 891-975.

162. Pries A.R. Coronary vascular regulation, remodeling, and collateralization: mechanisms and clinical implications on behalf of the working group on coronary pathophysiology and microcirculation / A.R. Pries, L. Badimon et al. // Eur Heart J. -2015. - Vol.36(45). - P. 3134-3146.

163. Rigolli M. Heart failure with preserved ejection fraction / M. Rigolli, G.A. Whalley // Journal of Geriatric Cardiology. - 2013. - Vol.10. - P. 369-376.

164. Ring M. Arterial stiffness estimation in healthy subjects: a validation of oscillometric (arteriograph) and tonometric (SphygmoCor) techniques / M. Ring, M.J. Eriksson, J.R. Zierath et al. // Hypertencion Research. - 2014. - Vol.37. - P. 9991007.

165. Roberto F. Heart failure with preserved ejection fraction: uncertainties and dilemmas / F. Roberto, B. Michael et al. // European Journal of Heart Failure. - 2015. Vol.17. - P. 665-671.

166. Rosano G.M.C. Heart failure in patients with diabetes mellitus / G.M.C. Rosano, C. Vitale, P. Seferovic // Cardiac Failure Review. - 2017. - Vol.3(1). - P. 52-55.

167. Safar H. Arterial stiffness, isolated systolic hypertension, and cardiovascular risk in the elderly / H. Safar, A. Chahwakilian, Y. Boudali et al. // Am J Geriatr Cardiol. -2006. - Vol.15. - P. 178-182.

168. Samson R. Clinical phenotypes in heart failure with preserved ejection fraction / R. Samson, A. Jaiswal, M. Cassidy et al. // J Am Heart Assoc. - 2016. - Vol. 5(1). - P. 115.

169. Scioli M.G. Ageing and microvasculare / M.G. Scioli, A. Bielli, G. Arciru et al. // Vascular Cell. - 2014. - Vol.6. - P. 19.

170. Segal S. Integration of blood flow control to skeletal muscle: key role of feed arteries /S. Segal // Acta physiological scandinavica. - 2000. - Vol.168. - P. 511-518.

171. Segal S. Regulation of blood flow in the microcirculation / S. Segal // Microcirculation. - 2005. - Vol.12. - P. 33-45.

172. Selim A.M. Plasma serotonin in heart failure: possible marker and potential treatment target / A.M. Selim, N. Sarswat, L. Kelesidis et al. // Heart lung and Circulation. - 2017. - Vol.26(5). - P. 1550-1558.

173. Senni M. Congestive heart failure in the community: a study of all incident cases in Olmsted County, Minnesota, in 1991 / M. Senni, C.M. Tribouilloy, R.J. Rodeheffer et al. // Circulation. - 1998. - Vol.98. - P. 2282-2289.

174. Shah A.M. Cardiac structure and function in heart failure with preserved ejection fraction: baseline findings from the echocardiographic study of the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist trial / A.M. Shah, S.J. Shah, I.S. Anand et al. // Circulation. Heart Failure. - 2014. - Vol.7. - P. 104-115.

175. Shah S.J. Heart failure with preserved ejection fraction: Treat now by treating comorbidities / S. J. Shah, M. Gheorghiade // JAMA. - 2008. - Vol.300. - P. 431-433.

176. Shah S.J. Phenotype-specific treatment of heart failure with preserved ejection fraction a multiorgan roadmap / S.J. Shah, D.W. Kitzman, B.A. Borlaug et al. // Circulation. - 2016. - Vol.134. - P. 73-90.

177. Shan N.K. Relation of tissue Doppler derived myocardial velocities to myocardial structure and beta-adrenergic receptor density in humans / N.K. Shan, R. Bick, B. Poindexter et al. // J. Am. Cardiology. - 2000. - Vol.36. - P. 891-896.

178. Shirai K. Evaluation of blood pressure control using a new arterial stiffness parameter, Cardio-Ankle Vascular Index (CAVI) / K. Shirai, J. Utino, A. Saiki et al. // Current Hypertension Reviews. - 2012. - Vol.9. - P. 66-75.

179. Sindler A.L. Age and exercise training alter signaling through reactive oxygen species in the endothelium of skeletal muscle arterioles / A.L. Sindler, R. Reyes, B. Chen, et al. // J Appl Physiol. - 2013. - Vol.114. - P. 688-693.

180. Solomon S. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial / S. Solomon, M. Zile, B. Pieske et al. // The Lancet. - 2012. - Vol.380. - P. 13871395.

181. Sun K. Adipose tissue remodeling and obesity / K. Sun, C.M. Kusminski, P.E. Scherer // J Clin. Invest. - 2011. - Vol.121(6). - P. 2094-2101.

182. Takaki A. Cardio-ankle vascular index is a new noninvasive parameter of arterial stiffness /A. Takaki, H. Ogawa, T. Wakegama // Circulation J. - 2007. - Vol.71(11). -P. 1710-1714.

183. Tschope C. The role of NTproBNP in the diagnostics of isolated diastolic dysfunction: correlation with echocardiography and invasive measurements / C. Tschope, M. Kasner, D. Westermann et al. // Eur. Heart. J. - 2005. - Vol.26(20). - P. 2277-2284.

184. Van Bortel L.M. Expert consensus document on the measurement of aortic stiffness in daily practice using carotid-femoral pulse wave velocity / L.M. Van Bortel, S. Laurent et al. // J Hypertens. - 2012. - Vol.30(3). - P. 445-448.

185. Van Heerebeek L. Myocardial structure and function differ in systolic and diastolic heart failure / L. Van Heerebeek, A. Borbely, H.W. Niessen et al. // Circulation. -2006. - Vol.113. - P. 1966-1973.

186. Vasan R.S. Prevalence, clinical features and prognosis of diastolic heart failure: an epidemiologic perspective / R.S. Vasan, E.J. Benjamin, D. Levy // J Am CollCardiol.

- 1995. - Vol.2. - P. 1565-1574.

187. Waddingham M.T. Microvascular paradigm in heart failure with preserved ejection fraction a quest for proof of concept / M.T. Waddingham, W.J. Paulus // Circulation. Heart Failure. - 2017. - Vol.10. - P. 264-268.

188. Wang T.J. Impact of age and sex on plasma natriuretic peptide levels in healthy adults / T.J. Wang, M. G. Larson, P. Levy et al. // Am J. Cardiol. - 2002. - Vol.90(3).

- P. 254-258.

189. Wats S.W. Serotonin and blood pressure regulation / S.W. Wats, S.F. Morrison, R.P. Davis et al. // Pharmacological Reviews. - 2012. - Vol.64. - P. 359-388.

190. World Health Organization. Obesity: Preventing and Managing the Global Epidemic: Report on a WHO Consultation (WHO Technical Report Series 894). Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2000. 253 p.

191. Yamasaki R. Protein kinase A phosphorylates titin s cardiac - specific N2B domain and reduced passive tension in rat cardiac myocytes / R. Yamasaki, Y. Wu, M. Greaser, et al. // Circulation Res. - 2002. - Vol.90. - P. 1181-1188.

192. Yancy C.W. 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of heart-failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / C.W. Yancy, M. Jessup, B. Bozkurt et al. // J Am CollCardiol. - 2013. - Vol.62. - P. 147-239.

193. Zieman S.J. Mechanisms, Pathophysiology, and Therapy of Arterial Stiffness / S.J. Zieman, V. Melenovsky, D.A. Kass //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2005.-Vol.25. - P. 932-943.

194. Zile M.R. Heart failure with a normal ejection fraction: is measurement of diastolic function necessary to make the diagnosis of diastolic heart failure / M.R. Zile, W.H. Gaasch, J.D. Carroll et al. // Circulation. - 2001. - Vol.104. - P. 779-782.

195. Zile M.R. Myocardial stiffness in patients with heart failure and a preserved ejection fraction contributions of collagen and titin / M. R. Zile, C. F. Baicu, J.S. Ikonomidis et al. // Circulation. - 2015. - Vol.131. - P. 1247-1259.

196. Zile M.R. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: part I: diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function / M.R. Zile, D.L. Brutsaert // Circulation. - 2002. - Vol.105. - P. 1387-1393.

197. Zile M.R. Prevalence and significance of alterations in cardiac structure and function in patients with heart failure and a preserved ejection fraction/ M.R. Zile, J.S. Gottdiener, S.J. Hetzel et al. // Circulation. - 2011. - Vol.124. - P. 2491-2501.