Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Вакуловская, Елена Геннадьевна

  • Вакуловская, Елена Геннадьевна
  • доктор медицинских наукдоктор медицинских наук
  • 2006, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.00.14
  • Количество страниц 264
Вакуловская, Елена Геннадьевна. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика опухолей: дис. доктор медицинских наук: 14.00.14 - Онкология. Москва. 2006. 264 с.

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Вакуловская, Елена Геннадьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о механизмах ФДТ и ФД

1.2. Фотосенсибилизаторы и источники света, используемые для проведения ФДТ и ФД в клинике и эксперименте, результаты клинических и экспериментальных исследований по применению ФДТ и ФД

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика используемых фотосенсибилизаторов

2.1.1. Характеристика и данные экспериментальных исследования препарата Фотосенс

2.1.2. Характеристика и данные экспериментальных исследований препарата Аласенс

2.1.3. Характеристика и данные экспериментальных исследований препарата Радахлорин

2.1.4. Характеристика и данные экспериментальных исследований препарата Фотодитазин

2.2. Характеристика апробированных диагностических и терапевтических лазерных установок

2.2.1. Характеристика апробированных диагностических лазерных устройств и другого оборудования для флюоресцентной диагностики

2.2.2. Характеристика апробированных терапевтических лазеров и метрологического оборудования для фотодинамической терапии

2.3. Характеристика клинического материала и методов исследования

2.3.1. Этические вопросы, отбор больных, обработка данных.

2.3.2. Общая характеристика группы больных, которым проводилась фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика с Фотосенсом 74 2.3.2.1. Общая характеристика группы больных раком кожи

2.3.2.2. Характеристика группы больных опухолями головы и шеи

2.3.2.3. Общая характеристика больных раком молочной железы

2.3.2.4. Характеристика группы больных раком желудка и рецидивами рака желудка и толстой кишки

2.3.3. Общая характеристика больных, которым проводилась флюоресцентная диагностика с препаратом Аласенс

2.3.3.1. Общая характеристика больных раком кожи

2.3.3.2. Характеристика группы больных внутрикожными метастазами рака молочной железы

2.3.3.3. Характеристика группы больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки

2.3.3.4. Общая характеристика больных раком яичников

2.3.3.5. Общая характеристика больных раком мочевого пузыря

2.3.4. Общая характеристика больных базальноклеточным раком кожи, которым проводилась ФД и ФДТ с препаратом Радахлорин

2.3.5 Характеристика больных базальноклеточным раком кожи, которым проводилась ФД и ФДТ с препаратом Фотодитазин 2.4. Методики фотодинамической терапии и флюоресцентной диагностики с отечественными фотосенсибилизаторами 2.4.1. Разработка режимов ФДТ и ФД с Фотосенсом

2.4.1.1. Разработанные общие методические подходы к проведению ФД и ФДТ с препаратом Фотосенс

2.4.1.2. Разработка методики ФД и ФДТ с Фотосенсом у больных раком кожи

2.4.1.3. Разработка методики ФД и ФДТ с Фотосенсом у больных опухолями головы и шеи

2.4.1.4. Разработка методики ФДТ и ФД у больных внутрикожными метастазами рака молочной железы

2.4.1.5. Разработка методик ФД и ФДТ у больных раком желудка и рецидивами рака желудка и толстой кишки

2.4.2. Разработанные общие методические подходы к проведению флюоресцентной диагностики с препаратом Аласенс

2.4.2.1. Методики ФД и ФДТ с препаратом Аласенс у больных раком кожи

2.4.2.2. Методика флюоресцентной диагностики с препаратом Аласенс у больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки

2.4.2.3. Методика проведения флюоресцентной лапароскопии у больных раком яичников.

2.4.2.4. Разработка методики проведения флюоресцентного контроля за радикальностью ТУР мочевого пузыря

2.4.3. Разработка методики ФДТ и ФД с препаратом Радахлорин

2.4.4. Разработка методики ФД и ФДТ с препаратом Фотодитазин у больных базальноклеточным раком кожи

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ С ПРЕПАРАТОМ ФОТОСЕНС

3.1. Результаты клинических исследований у больных раком кожи

3.1.1. Результаты флюоресцентро-спектральных исследований и

ФД у больных раком кожи

3.1.2. Результаты ФДТ у больных раком кожи 126 3.2 Результаты клинических исследований у больных опухолями головы и шеи

3.2.1. Результаты флюоресцентро-спектральных исследований и

ФД у больных опухолями головы и шеи

3.2.2. Результаты ФДТ у больных опухолями головы и шеи. 134 3.3. Результаты клинических исследований у больных внутрикожными метастазами рака молочной железы

3.3.1. Результаты флюоресцентро-спектральных исследований и ФД с препаратом Фотосенс у больных РМЖ

3.3.2. Результаты ФДТ у больных внутрикожными метастазами рака молочной железы

3.4. Результаты клинических исследований у больных раком желудка

3.4.1. Результаты флюоресцентро-спектральных исследований и ФД у больных раком желудка и рецидивами РЖ

3.4.2. Результаты ФДТ у больных РЖ и рецидивами рака желудка и толстой кишки

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

С ПРЕПАРАТАМИ РАДАХЛОРИН И ФОТОДИТАЗИН

4.1. Результаты флюоресцентро-спектральных исследований и ФД с препаратами Радахлорин и Фотодитазин

4.1.1. Результаты флюоресцентно-спектральных исследований и флюоресцентной диагностики с Радахлорином у больных раком кожи

4.1.2. Результаты флюоресцентно-спектральных исследований и флюоресцентной диагностики с Фотодитазином у больных базальноклеточньш раком кожи

4.2. Результаты ФДТ у больных базальноклеточньш раком кожи с препаратами Радахлорин и Фотодитазин

4.2.1. Результаты ФДТ с препаратом Радахлорин у больных базальноклеточньш раком кожи

4.2.1. Результаты ФДТ с Фотодитазином у больных базальноклеточньш раком кожи

Глава 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ФЛЮОРЕСЦЕНТНОЙ ДИАГНОСТИКИ

С АЛАСЕНСОМ

5.1. Результаты флюоресцентной диагностики с препаратом Аласенс у больных раком кожи

5.2. Результаты флюоресцентной диагностики с препаратом Аласенс у больных внутрикожными метастазами рака молочной железы

5.3. Результаты флюоресцентной диагностики с препаратом Аласенс у больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки

5.4. Результаты проведения флюоресцентой лапароскопии у больных раком яичников

5.5. Результаты флюоресцентной диагностики контроля за радикальностью ТУР у больных раком мочевого пузыря

Глава 6. ПЕРЕНОСИМОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ, ФД И ФДТ. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ ФДТ и ФД

6.1. Переносимость и безопасность Фотосенса, ФДТ и ФД с Фотосенсом, побочные эффекты и осложнения ФДТ с Фотосенсом

6.2. Переносимость и безопасность Радахлорина и ФДТ с Радахлорином, побочные эффекты ФДТ с Радахлорином

6.3. Переносимость и безопасность ФДТ с Фотодитазином, побочные эффекты ФДТ с Фотодитазином

6.4. Оценка безопасности и переносимости препарата Аласенс и ФД с Аласенсом, побочные эффекты при ее проведении

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Онкология», 14.00.14 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика опухолей»

Актуальность темы

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является принципиально новым методом в лечении злокачественных опухолей, основанным на способности фотосенсибилизаторов селективно накапливаться в ткани опухолей вследствие особенностей биохимии злокачественной клетки и при локальном воздействии лазерного облучения определенной длины волны генерировать образование синглетного кислорода и других активных радикалов, оказывающих токсический эффект на опухолевые клетки. Эффективность фотодинамического повреждения сенсибилизированной клетки определяется внутриклеточной концентрацией сенсибилизатора, его локализацией в клетке, фотохимической активностью (квантовым выходом генерации синглетного кислорода или свободных радикалов), подводимой световой дозой лазерного облучения. Кроме прямого цитотоксического воздействия на опухолевые клетки, при ФДТ важную роль в деструкции играют: нарушение кровоснабжения за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов опухолевой ткани, цитокиновые реакции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухоли, активацией макрофагов, лейкоцитов и лимфоцитов. Достоинством метода является возможность сочетания в одной процедуре лечения и флюоресцентной диагностики (ФД) при использовании ряда фотосенсибилизаторов, способных флюоресцировать. Флюоресцентные методы считаются в настоящее время одними из наиболее перспективных среди современных методов ранней диагностики злокачественных опухолей.

В настоящее время в мировой клинической практике в качестве фотосенсибилизаторов (ФТС) используют препараты, относящиеся к группе производных гематопорфирина: фотофрин (США), фотосан - 3 (Германия). Аналогом этих препаратов является отечественный препарат фотогем (НИИ ТХТ, Москва). Однако, эти препараты имеют ряд недостатков, снижающих их диагностический и терапевтический эффект: неоднородный химический состав, низкое поглощение в красной области спектра, низкую интенсивность и контрастность флюоресценции, длительное выраженное фототоксическое действие. В связи с вышеизложенным ФД с этими ФТС самостоятельного значения не имеет, а успешная терапия возможна лишь для новообразований размером до 0,5 см. Поэтому продолжается поиск и синтез новых соединений с улучшенными диагностическими и терапевтическими свойствами, поглощающих в ближней инфракрасной области и характеризующихся более высоким квантовым выходом (фталоцианины, бактериохлорины, нафталоцианины), но в клинической практике до последнего времени эти сенсибилизаторы не применялись. С 1994г. в РОНЦ РАМН проводятся клинические испытания препарата фотосенс (ГНЦ РФ «НИОПИК», лекарственная форма сульфированного фталоцианина алюминия) для ФДТ и ФД, первого в мире клинически доступного ФТС второго поколения, что сделало актуальным и необходимым разработку методик диагностики и терапии с новым препаратом, апробацию и внедрение диагностических и терапевтических лазеров, оценку эффективности диагностики и терапии. В последние годы повысился интерес к производным хлоринового ряда как к ФТС. В Японии начаты клинические испытания препарата моно-аспартил-хлорина, в 2003г. появился первый отечественный препарат этого ряда - радахлорин.

Другим направлением исследований новых ФТС является изучение соединений предшественников порфиринов в цепи синтеза, в частности 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК). Экспериментальные исследования показали, что опухолевые клетки способны к повышенному накоплению фотоактивного протопорфирина 9 (1111-9) и длительному сохранению его высокого уровня по сравнению с окружающими тканями. Результатом этого является высокий флюоресцентный контраст опухоли, что открывает возможности для разработки методов ФД опухолей. В Германии с 1997г проводятся клинические испытания ФТС на основе 5-АЛК, показана диагностическая значимость ФД с этим препаратом у больных раком мочевого пузыря, несмотря на наличие в ряде случаев неспецифической флюоресценции. В РФ разработан лекарственный препарат - аласенс, явлющийся структурным аналогом 5-АЛК, с 1999г. в ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН начаты клинические испытания его для ФД и ФДТ у больных раком кожи, мочевого пузыря.

Все вышеизложенное о возможностях клинического применения ФД и ФДТ с использованием фотосенсибилизаторов второго поколения для диагностики и лечения больных злокачественными опухолями различной локализации представляется важным и актуальным. В связи с этим были сформулированы цель и задачи исследования.

Цель исследования

Разработать методики фотодинамической терапии и флюоресцентной диагностики опухолей с применением отечественных фотосенсибилизаторов, апробировать различные отечественные диагностические и терапевтические лазерные установки, оценить эффективность ФДТ и ФД у больных опухолями различных локализаций.

Задачи исследования

1. Разработать методики фото динамической терапии злокачественных опухолей различной локализации и гистологической структуры с применением отечественных ФТС второго поколения: фотосенс (ФС), аласенс, радахлорин, фотоди-тазин (ФТЗ).

2. Разработать методики флюоресцентной диагностики опухолей с применением отечественных ФТС, а также возможности их использования для контроля проводимой ФДТ и изучения фармакокинетики фотосенсибилизаторов.

3. Апробировать различные отечественные диагностические (ЛЭСА 4 - 7) и терапевтические лазерные установки (полупроводниковые лазеры, лазеры на красителях, лазеры с накачкой во вторую гармонику и т.д.) для проведения ФДТ и ФД.

4. Оценить эффективность ФДТ и ФД у больных опухолями различных локализаций при использовании ФТС второго поколения, различных доз ФТС и путей их введения, световых режимов, вариантов подведения лазерного излучения.

5. Выявить побочные эффекты и осложнения при проведении ФДТ и ФД с различными ФТС, их частоту и характер при различных режимах ФДТ, оценить токсичность препаратов, разработать меры защиты.

Научная новизна

Впервые разработаны методики ФДТ злокачественных опухолей различных локализаций и гистологической структуры с применением отечественных ФТС второго поколения: фотосенс, радахлорин, фотодитазин, аласенс, в том числе с использованием принципиально новых световых режимов с многократным лазерным облучением и мультифракционированием дозы с препаратом ФС, методики поверхностного, интерстициального облучения и их комбинации. Впервые разработаны методики ФД опухолей различных локализаций с применением отечественных ФТС второго поколения, изучены возможности спектрально-флюоресцентных исследований для контроля проводимой ФДТ и изучения фармакокинетики ФТС. Впервые разработаны методики флюоресцентной лапароскопии и флюоресцентного контроля радикальности трансуретральных резекций с ФТС аласенс, разработана новая лекарственная форма -биополимерные пленки с препаратом АС для ФД и оценена эффективность ФД с их использованием. Апробированы и внедрены в клиническую практику различные отечественные диагностические и терапевтические лазерные установки для проведения ФДТ и ФД, разработаны и внедрены в клиническую практику различные виды оптоволоконных катетеров для ФДТ.

Впервые оценена эффективность ФДТ у больных опухолями различных локализаций (рак кожи, опухоли головы и шеи, внутрикожные метастазы рака молочной железы, рак и рецидивы рака желудка и толстой кишки) при использовании ФТС второго поколения, различных доз препаратов, световых режимов, вариантов подведения лазерного излучения. Был проведен сравнительный анализ эффективности ФДТ на разных установках, разработаны критерии выбора ФТС для лечения, типа облучения и светового режима в зависимости от локализации и размера опухоли. Оценены впервые побочные эффекты ФДТ и токсичность препаратов, впервые на основании изучения динамики содержания антиоксидантов в плазме больных при введении ФС и проведении ФДТ разработаны схемы коррекции негативных изменений с использованием комплекса антиоксидантов. Была изучена возможность повышения эффективности лечения путем сочетания ФДТ и традиционных методов лечения: использование ФДТ в комбинации с криодеструкцией при лечении опухолей кожи.

Впервые оценены чувствительность, специфичность и точность ФД у больных опухолями различных локализаций по сравнению с традиционными исследованиями (лапароскопия, цистоскопия) в белом свете, показано существенно более высокая чувствительность и эффективность ФД в выявлении раннего метастатического поражения брюшины и carcinoma in situ, оценке границ распространения опухоли, выявлении субклинических очагов.

Практическая значимость работы

В результате работы испытаны и внедрены в клиническую практику лазерные установки для ФД (ЛЭСА-4, ЛЭСА -6, ЛЭСА - 7, ЛЭСА - 01) и ФДТ (полупроводниковые лазеры ЛФТ - 670 и ЛФТ - 675 «Биоспек», Милон - 662, Аткус -2, твердотельный лазер с накачкой во вторую гармонику (НПО «Полюс»). Разработаны средства защиты пациентов и врача (защитные очки) от воздействия лазерного излучения в процессе ФД и ФДТ.

Разработаны методики ФДТ и ФД с использованием этой аппаратуры и ФТС фотосенс, аласенс, радахлорин, фотодитазин у больных опухолями различной локализации, оценены оптимальные дозы препаратов и световые дозы, разработаны варианты контроля излучения и оценки распределения светового излучения в тканях пациентов. В результате проведенных исследований завершены клинические испытания препаратов ФС, АС, ФТЗ для ФД и ФДТ опухолей, они рекомендованы для широкого клинического применения, завершена вторая фаза испытаний препарата РХ у больных раком кожи. На основе изучения побочных эффектов и осложнений ФДТ и ФД при использовании различных препаратов впервые разработаны схемы коррекции, меры и средства защиты пациентов и врача (защитные очки). Установлено, что ФДТ с ФС, РХ, ФТЗ по разработанным нами методикам является эффективным радикальным средством лечения больных раком кожи, опухолями головы и шеи (за исключением меланомы), приводящим к хорошему функциональному и косметическому результатам. Показано, что эффективность лечения местно распространенных опухолей кожи и рецидивов заболевания при использовании РХ и ФТЗ ниже, чем при проведении ФДТ с ФС. Установлено, что ФДТ с ФС как паллиативный метод лечения у больных внутрикожными метастазами рака молочной железы, рецидивами рака желудка приводит к хорошему функциональному результату, улучшению качества жизни и может использоваться в комбинации с традиционными методами терапии.

В исследовании дана сравнительная оценка эффективности ФДТ и ФД при различных локализациях опухоли и ее гистологической структуры, даны практические рекомендации по применению методов ФДТ и ФД в клинической практике.

ФД со всеми ФТС позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью определять границы распространения процесса у больных опухолями различных локализаций, выявлять субклинические очаги, оценивать уровень ФСТ в тканях. ФД с препаратом АС, позволяет у больных раком мочевого пузыря (РМП), раком яичников (РЯ), внутрикожными метастазами рака молочной железы (РМЖ) существенно повысить чувствительность и точность диагностики по сравнению с традиционными исследованиями (клинический осмотр, лапароскопия, цистоскопия) в белом свете, особенно в выявлении раннего метастатического поражения брюшины и carcinoma in situ у больных РМП.

Наиболее существенным побочным эффектом при использовании фотосенса является длительная кожная фототоксичность, приводящая к необходимости соблюдения ограниченного светового режима. При использовании рада-хлорина и фотодитазина кожная фототоксичность кратковременна (4-6 дней), применение аласенса в виде аппликаций, инсталляций не вызывает кожной токсичности, а при приеме внутрь она длится менее 24 часов. Разработанные схемы коррекции негативных изменений содержания антиоксидантов в плазме крови с использованием комплекса антиоксидантов, позволили в сочетании со снижением дозы вводимого ФС уменьшить количество побочных эффектов, обусловленных кожной фототоксичностью препарата, практически избежать развития дерматитов и тяжелых осложнений, сократить продолжительность ограниченного светового режима до 4 недель.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на 5 Международной конференции "Лазерные технологии - 95" (Шатура, 1995), I, И, III съездах онко4 логов стран СНГ (Москва, 1996; Киев, 2000; Минск, 2004); 2 и 3 Всероссийских симпозиумах по фотодинамической терапии (Москва, 1997, 1999), 4 и 6 Российских онкологических конференциях, (Москва, 2000, 2002), 2 Конгрессе онкологов закавказских государств (Баку, 2001), 6 Международной конференции челю-стно-лицевых хирургов и стоматологов (Санкт-Петербург, 2002), 7 и 9 Российских Онкологических Конгрессах (Москва, 2003, 2005), заседании Московского онкологического общества (1996); 13 Международной Конференции «Лазеры в науке, технике и медицине» (Сочи, 2002), Российско-американском Альянсе «Опухоли головы и шеи» (Москва, 2002), Российской научно-практической конференции (Томск, 2003), научно-практической конференции (Барнаул, 2003), III, IV, V Всероссийских научно-практических конференциях «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2004, 2005, 2006), форуме «Инновационные технологии медицины 21 века» (Москва, 2005), Российской научнопрактической конференции с международным участием (Барнаул, 2005), Международной конференции «Лазерно-оптические технологии в биологии и медицине» (Минск, 2004), 4 Российском Съезде онкологов (Ростов, 2005), Международной конференции (Алма-Ата, 2005), 21 Съезде Международной Ассоциации исследований рака молочной железы (Париж, 1996), 6, 7, 8, 9, 10, 11, 15,16,17 Международных конгрессах по противоопухолевому лечению (Париж, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2004, 2005, 2006), 17 и 18-м Международных противораковых конгрессах (Рио де Жанейро, 1998; Осло, 2002), 5 и 10 Международных Конгрессах по раку полости рта (Гаага, 2001; Крит, 2005), 12 Международном Конгрессе по фотобиологии (Вена, 1996), Международном Симпозиуме по фотодинамической терапии (Вроцлав, 1997), Мировом Конгрессе по клиническому питанию «Антиоксиданты и болезни» (Алберта, 1997), 17 Международном Конгрессе по медицинской физике (Ницца, 1997), 8, 10, 11, 12 Европейских Конгрессах по фотобиологии (Стреза, 1997; Гранада, 1999; Вена, 2003; Окс-ле-Бен, 2005), Европейских Конгрессах по биомедицинской оптике (Барселона, 1995; Вена, 1996; Сан-Ремо, 1997; Стокгольм, 1998), Мировых Конгрессах по биомедицинской оптике (Сан-Хосе, 1998, 1999, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006), 10 Мировом Конгрессе по раку кожи (Вена, 2005), 1 Международном Конгрессе по лазерам в медицине и косметологии (Тегеран, 2005), 10 Конгрессе Международной Фотодинамической Ассоциации (Мюнхен, 2005), Европейской онкологической конференции (ЕССО, Париж, 2005).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 132 научные работы.

Объем и структура диссертации

Диссертация содержит 264 страниц машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа проиллюстрирована 19 таблицами и 59 рисунками. Список литературы включает 322 литературных источника, среди них 79 работ отечественных авторов и 243 работы зарубежных авторов.

Похожие диссертационные работы по специальности «Онкология», 14.00.14 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Онкология», Вакуловская, Елена Геннадьевна

229 ВЫВОДЫ

1. Разработаны методики фото динамической терапии злокачественных опухолей различных локализаций и гистологической структуры с применением отечественных фотосенсибилизаторов второго поколения фотосенс, радахлорин, фотодитазин, аласенс, в том числе с использованием новых световых режимов с многократным лазерным облучением и мультифракционированием дозы с препаратом фотосенс.

2. Разработаны методики флюоресцентной диагностики опухолей различных локализаций с применением отечественных фотосенсибилизаторов второго поколения, изучены возможности спектрально-флюоресцентных исследований для контроля проводимой ФДТ и изучения фармакокинетики фотосенсибилизаторов.

3. Апробированы и внедрены в клиническую практику различные отечественные диагностические и терапевтические лазерные установки для проведения ФДТ и ФД, разнообразные виды оптоволоконных катетеров для ФДТ. Наиболее эффективными и удобными в работе в настоящее время являются полупроводниковые лазеры вследствие стабильности излучения, длительного ресурса работы, компактности, надежности.

4. Оценена эффективность ФДТ у больных опухолями различных локализаций при использовании фотосенсибилизаторов второго поколения с учетом различных доз препаратов, световых режимов, вариантов подведения лазерного излучения. Разработанные нами методики ФДТ с фотосенсом позволили получить общий противоопухолевый ответ и полную регрессию опухоли соответственно у 98,9% и 82,0% больных раком кожи, 96,5% и 66,7% у больных опухолями головы и шеи. ФДТ является эффективным радикальным средством лечения больных раком кожи (за исключением меланомы), опухолями головы и шеи, приводящим к хорошему функциональному и косметическому результатам.

5. ФДТ с фотосенсом позволяет добиться общего противоопухолевого ответа и полной регрессии соответственно у 86,9% и 51,5% больных внутрикожными метастазами рака молочной железы, у 91,3% и 26,1% больных первичным и рецидивным раком желудка. Являясь у большинства этих больных паллиативным методом лечения, ФДТ приводит к хорошему функциональному результату терапии, улучшению качества жизни и может использоваться в комбинации с традиционными методами противоопухолевого лечения.

6. ФДТ с радахлорином и фотодитазином по разработанным нами методикам является эффективным радикальным средством лечения больных базальноклеточным раком кожи T1-2N0M0 и ограниченных рецидивов базальноклеточного рака кожи с хорошим косметическим результатом. Эффективность лечения местнораспространенных опухолей и рецидивов заболевания меньше, чем при проведении ФДТ с фотосенсом (полная регрессия в 70,0 и 85,1% случаев соответственно).

7. ФД со всеми фотосенсибилизаторами позволяет определять границы распространения процесса у больных опухолями различных локализаций, выявлять субклинические очаги, оценивать уровень ФС в тканях. Отмечена высокая чувствительность (96,8-100%) и специфичность (78,3-100,0%) метода ФД. Более низкая специфичность, связанная со значительным количеством ложно-положительной флюоресценции в зонах дисплазии и воспаления, отмечена при флюоресцентном контроле ТУР с препаратом аласенс у больных раком мочевого пузыря.

8. Разработанные методики флюоресцентной диагностики с препаратом аласенс позволили у больных раком мочевого пузыря, раком яичников, внутрикожными метастазами РМЖ существенно повысить чувствительность (с 60,7-69,7% до 98,7-100%), и точность диагностики (с 70,6-75,2% до 86,4-96,6%) по сравнению с традиционными исследованиями (осмотр, лапароскопия, цистоскопия) в белом свете, во многом, за счет выявления раннего метастатического поражения брюшины у пациенток РЯ и carcinoma in situ (48,5% дополнительно выявленных опухолей) у больных раком мочевого пузыря.

9. Изучены побочные эффекты и осложнения при проведении ФДТ и ФД с различными фотосенсибилизаторами, их частота и характер при различных дозах ФТС, путях их введения и режимах ФДТ. Наиболее существенным побочным эффектом при использовании фотосенса является длительная кожная фототоксичность, приводящая к необходимости соблюдения ограниченного светового режима. При использовании радахлорина и фотодитазина кожная фототоксичность кратковременна (4-6 дней), применение аласенса в виде аппликаций, инсталляций не вызывает кожной токсичности, а при приеме внутрь она длится менее 24 часов.

10. На основании изучения динамики содержания антиоксидантов в плазме больных при введении фотосенса и проведении ФДТ разработаны схемы коррекции негативных изменений с использованием комплекса антиоксидантов (бета-каротин, альфа-токоферол, аскорбиновая кислота), позволившие в сочетании со снижением дозы вводимого препарата уменьшить количество «ожогов» кожи в 2,6 раза, развития гиперпигментации кожи в 15,9 раза, практически избежать развития дерматитов, сократить продолжительность ограниченного светового режима до 4 недель. Разработаны средства защиты пациентов и врача (защитные очки) от воздействия лазерного излучения в процессе ФД и ФДТ.

Заключение

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является принципиально новым методом в лечении злокачественных опухолей, основанным на способности фотосенсибилизаторов селективно накапливаться в ткани опухолей вследствие особенностей биохимии злокачественной клетки и при локальном воздействии лазерного облучения определенной длины волны генерировать образование синглетного кислорода и других активных радикалов, оказывающих токсический эффект на опухолевые клетки. Достоинством ряда фотосенсибилизаторов метода является возможность флюоресцировать, что позволяет сочетать в одной процедуре лечения и флюоресцентной диагностики (ФД). Флюоресцентные методы считаются в настоящее время одними из наиболее перспективных среди современных методов ранней диагностики в онкологии.

В настоящее время достаточно широко в мировой клинической практике в качестве фотосенсибилизаторов (ФСТ) используют препараты, относящиеся к группе производных гематопорфирина: фотофрин (США), фотосан-3 (Германия). Аналогом этих препаратов является отечественный ФСТ фотогем (НИИ ТХТ, Москва). Они имеют ряд недостатков, снижающих их диагностический и терапевтический эффект: неоднородный химический состав, низкое поглощение в красной области спектра, низкую интенсивность и контрастность флюоресценции, длительное выраженное фототоксическое действие. Поэтому возможна эффективная ФДТ с этими ФСТ лишь небольших опухолевых образований. Продолжается поиск и синтез новых ФТС с улучшенными диагностическими и терапевтическими свойствами, поглощающими в ближней инфракрасной области и характеризующиеся более высоким квантовым выходом (фталоцианины, бактериохлорины, нафталоцианины), но в клинической практике к началу наших исследований эти препараты не применялись.

С 1994г в ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН проводятся клинические испытания первого препарата второго поколения фотосенс (ФГУП ГНЦ

НИОПИК») для ФДТ и ФД, имеющего существенно большую длину волны пика поглощения, иную фармакокинетику и распределение в опухоли по сравнению с фотофрином, что было показано в экспериментальных исследованиях. Перед нами стояла задача разработать методики ФДТ и ФС с применением ФС, апробировать различные отечественные диагностические и терапевтические лазерные установки для ФД и ФДТ с ФС, оценить эффективность ФДТ и ФД у больных опухолями различных локализаций, а также безопасность, переносимость лечения, выявить побочные эффекты и осложнения.

Протокол первой фазы клинических испытаний ФС предусматривал однократное введение ФС внутривенно капельно в дозе 2,0 -2,5 мг/кг веса тела и лазерное облучение через 24 часа после введения ФС источниками света, излучающими в спектральном диапазоне 670-675 нм. Световая доза сеанса ФДТ

О О варьировала от 50 до 150 Дж/см", плотность мощности от 50 до 200 мВт/см , что было обусловлено как мощностью используемых лазеров, так и переносимостью сеанса ФДТ.

При проведении 1 фазы клинических испытаний препарата ФС было выявлено, что препарат в рекомендованных для исследования дозах обладает выраженной и длительной кожной фототоксичностью, приводящей к необходимости строгого соблюдения светового режима в течение 8-12 недель и развитию осложнений. Одновременно продолжалась исследования по определению оптимальной дозы света и параметров светового излучения для проведения ФДТ с ФС, используя спектральные методы изучения.

Все это вызвало необходимость изменения протокола клинических исследований препарата ФС, снижения вводимых доз его. Проведенные спектрометрические исследования выявили, что снижение дозы вводимого ФС до 0,8 мг/кг веса тела больного достоверно уменьшает интенсивность флюоресценции, но позволяет эффективно проводить сеанс ФДТ, при этом ФК у больных также сохраняется.

В рамках 2 фазы клинических испытаний было проведено рандомизированное клиническое исследование применения препарата ФС для ФДТ у больных первичным и первично-множественным БКРК Т1-2М)М0 в двух дозах 0,8 и 0,5 мг/кг. Было показано, что эффективность ФДТ с ФС в дозах 0,5 и 0,8 мг/кг веса тела пациента одинакова в 2 группах больных, совпадающих по распределению по полу, возрасту и распространенности опухоли (количество ПР 91,6% и 90,4%). При введении ФС в дозе 0,8 мг/кг отмечалась более длительная (6-8-недель) и более выраженная кожная фототоксичность (30,1% побочных эффектов по сравнению с 12,0% при введении ФС в дозе 0,5 мг/кг в целом у 156 больных). Основываясь на этих результатах, доза препарата была снижена до 0,5 мг/кг веса тела для уменьшения проявлений кожной фототоксичности. В последние годы нами были апробированы дозы ФС 0,3 и 0,4 мг/кг, что в сочетании с применением разработанной нами схемы приема антиоксидантов позволило уменьшить количество осложнений у пациентов.

Спектрально-флюоресцентное исследование фармакокинетики ФС позволило оценить сроки накопления ФС в опухоли, окружающей ткани, коже и слизистых оболочках пациентов, длительность фиксации препарата как в опухоли, так и в нормальных тканях, и на основе построения двухкамерной модели распределения ФС, где роль первой камеры играет кровь, а второй - ткани, прогнозировать сроки сохранения остаточных количеств ФС в тканях пациентов. Результаты наших исследований в последующем были подтверждены при измерении концентрации ФС непосредственно в крови пациентов, полученные с помощью инвазивных методов.

Достаточно высокие уровни накопления препарата по спектрам флюоресценции наблюдаются в опухоли в первый час после введения ФС, однако, в этот период ФСТ находится в крови или начинает связываться с эндотелием сосудов, отсутствует ФК, поэтому проведение ФДТ в первый час после введения ФС приводит, в основном, к разрушению сосудов опухоли, быстрому снижению оксигенации тканей в -зоне ФДТ, а, следовательно, к снижению эффективности лечения и повышению риска развития продолженного роста опухоли.

Нами также было выявлено изменение интенсивности флюоресценции ФС во время сеанса ФДТ с кратковременным повышением интенсивности в начале облучения, сменявшееся в дальнейшем снижением ее (эффект фотовыгорания или фотобличинга). Некоторые авторы связывали это увеличение интенсивности с увеличением количества ФС в опухоли, назвали подобное облучение «стимулирующим» [109, 289]. Однако, дальнейшие исследования показали, что усиление интенсивности флюоресценции связано с освобождением ФС от связей с мембранными структурами и белками плазмы на начальном этапе терапии [73, 107], а не с физическим увеличением его количества. Поэтому в дальнейшем при разработке режимов ФДТ за основу был взят, исходя из особенностей фармакокинетики препарата, 24-часовой интервал между его введением и сеансом ФДТ.

Проводимые в динамике спектральные исследования у больных позволили нам выявить длительное сохранение высоких концентраций ФС в опухоли после проведенного первого сеанса ФДТ, что послужило основанием для разработки принципиально новых режимов ФДТ с многократным лазерным облучением опухоли (2-6) и однократным введении препарата, т.е. с фракционированием световой дозы. Подобные световые режимы позволили нам подводить более высокие световые дозы к опухоли (до 600 Дж/см ), меньше повреждать окружающие здоровые ткани, которые за счет разницы в содержании ФС, переживают ФДТ без существенных повреждений. л

Световая доза сеанса ФДТ была определена в диапазоне 50 - 100 Дж/см , варьировала в зависимости от интенсивности флюоресценции, а соответственно, концентрации ФС в опухоли, размера и локализации опухоли. Более высокие плотности мощности и разовые световые дозы использовались у больных раком кожи, внутрикожными метастазами РМЖ, рецидивами рака языка, а также при ограниченных процессах.

При разработке режимов интервал между сеансами подбирался, исходя из сроков восстановления кровотока и оксигенации в зоне ФДТ, т.е. исчезновения отека, и составил 24- 72 часа. Поскольку повреждения клетки при ФДТ носит пороговый характер многократное лазерное облучение позволяет усилить повреждение ткани опухоли, при этом каждый сеанс ФДТ происходит в условиях оптимальной оксигенации тканей.

При проведении сеансов ФДТ с ФС, РХ и ФТЗ у всех больных раком кожи, нижней губы, слизистой оболочки полости рта наблюдались болевые ощущения различной степени выраженности от чувства жжения до резких болей в зоне облучения, что зависело, в основном, от месторасположения опухоли (наиболее интенсивны боли при облучении кожи), содержания ФСТ в облучаемой ткани, размера зоны облучения и плотности мощности лазерного излучения, поэтому нами были адаптированы или разработаны различные виды анестезии: проводниковая, потенциированная, внутривенная. Для ФДТ у больных раком гортани и раком гортаноглотки был разработан эндотрахеальный наркоз с высокочастотной вентиляцией легких и применением миорелаксантов для достижения неподвижности гортани во время сеанса ФДТ и улучшения селективности облучения опухоли.

В начале наших исследований сертифицированные диагностические и терапевтические лазеры для ФДТ в нашей стране отсутствовали, поэтому в процессе проведения клинических испытаний нами были апробированы и в дальнейшем внедрены в клиническую практику различные лазерные установки, среди них: установки ЛЭСА в различных модификациях и терапевтические лазеры: криптоновый лазер, квантоскоп, импульсно-периодический лазер на алюминате иттрия с накачкой во вторую гармонику, лазеры на красителях (парах меди, парах золота), полупроводниковые лазеры ЛФТ-67- и ЛФТ-675 для ФДТ с ФС и Милон -662 и Аткус-2 для ФДТ с РХ и ФЗТ.

Большинство часть использованных нами лазеров имели существенные недостатки. Это стационарные громоздкие установки, требующие длительного водного или воздушного охлаждения, длительного выхода на рабочий режим, (не менее 30 минут). За исключением квантоскопа, они обладали недостаточной стабильностью излучения, что вызывало необходимость постоянного контроля его мощности и коррекции времени облучения. Квантоскоп, обладавший несомненными достоинствами: большой мощностью, сканирующим излучением, очень высокой однородностью излучения, был ограничен в применении, т.к. излучение проецировалось на облучаемую поверхность системой линз.

Появившиеся в конце 90-х годов полупроводниковые лазеры, надежные, компактные устройства с воздушным или внутренним термоэлектрическим охлаждением, выходящие на режим работы за несколько секунд, обладающие большим ресурсом работы, легко транспортирующиеся, обладающие относительно небольшим весом и габаритными размерами, удобным интерфейсом, возможностями быстрого выбора режима, оказались наиболее удобными в использовании. Все лазеры, за исключением Аткус-2 имеют стандартный ЭМА разъем, что позволяет пользоваться стандартными катетерами.

В начале наших исследований большие трудности представляли волоконные катетеры, требующиеся для доставки излучения лазера. Толстое и негибкое волокно быстро ломалось, особенно при использовании его в эндоскопах. Торцевые катетеры создают поле облучения со значительной неоднородностью, когда разница в интенсивности светового потока в центре пятна и на его периферии достигает 70%. Нами совместно с ЦЕНИ ИОФ РАН и ЗАО «Биоспек» были разработаны, апробированы и внедрены в практику волоконно-оптические катетеры с разнообразными конструкциями дистального конца, позволяющие создавать поля различной формы.

Это дало возможность разработать методики ФДТ с поверхностным, ин-терстициальным излучением и их комбинацией. При поверхностном облучении зона ФДТ превышала на 1,0 см флюоресцентные границы опухоли. При обширных зонах облучение проводилось с нескольких, перекрывающих друг друга полей. При интестициальном облучении к очагу свет подводился с помощью гибкого металлизированного световода, внедренного в ткани непосредственно или через стандартные иглы, у части больных — под ультразвуковым контролем. Плотность мощности лазерного излучения — 150-400 мВт/см3, световая доза 100-250 Дж/см3. Оно использовалось при инфильтративном росте опухоли или при наличии крупных экзофитных образований.

Актуальной задачей при ФДТ является лучевая топометрия и контроль за интенсивностью излучения, подводимого к опухоли, т.к. при прохождении света через световод происходит потеря мощности, достигающая 20 - 60%. Кроме того, дополнительные потери наблюдаются в воздухе. Для измерения мощности излучения использовалась стандартизированная аппаратура. На основании исследований, проведенных совместно с ЦЕНИ ИОФ РАН оценены и рассчитаны коэффициенты ослабления мощности лазерного облучения при прохождении через различные ткани в зависимости от расстояния между катетером и поверхностью ткани, а также распределение мощности лазерного излучения внутри ткани [17, 20]. Это позволило нам при выборе методов облучения и их комбинации точнее определять распределение световой дозы в поле облучения, добиваться более однородного подведения света ко всему объему опухоли.

Для облегчения работы врача нами также были адаптированы стойки-держатели, позволяющие при облучении кожи, нижней губы, передних отделов языка и полости рта, фиксировать световод. Учитывая, что излучение красного цвета неблагоприятно влияет на зрение были разработаны совместно с сотрудниками Института Астрофизики специальные защитные очки для врача в 2 модификациях: для ФД и для ФДТ, отличающиеся интенсивностью специальных фильтров, напыленных на стандартные стекла.

Нами были разработаны методики ФД у больных, которая проводилась до введения ФС, через 1, 3, 24 часа после введения его, до и после завершения каждого сеанса ФДТ, далее при контрольных осмотрах для оценки содержания препарата ФС в коже и слизистой оболочке нижней губы для коррекции светового режима. Регистрация спектров флюоресценции производилась при контакте гибкого У-образного многоканального волоконно-оптического катетера диаметром 1,8 мм, с кожей и со слизистой нижней губы, определялись спектр с анализом его по форме и амплитуде сигнала и интегральная интенсивность флюоресценции ФС в разных точках опухоли и прилегающей к ней тканей, определялись флюоресцентные границы опухоли, а также оценивалась интенсивность флюоресценции в нормальной слизистой полости рта, нижней губы, коже руки и лица пациентов. Анализ спектров производили при помощи компьютерной программы последнего поколения ЬЕ8А-8ой с вычислением как абсолютных, так и относительных значений флюоресценции. ФК оценивалась по соотношению уровней содержания ФС в опухоли и в окружающей ткани по данным спектрометрии. Аналогичным образом проводилась ФД с другими ФТС.

При спектроскопии с ФС у всех больных было отмечено терапевтическое накопление препарата, превышающее его содержание в коже и здоровой слизистой в 2,0-^4,3 раза в зависимости от морфологической формы опухоли и ее локализации. При наличии новообразований более 2,0 см в диаметре отмечалась существенная неоднородность распределения препарата в опухоли с усилением интенсивности флюоресценции в зонах язвенных дефектов и эрозий. Зона флюоресценция у большинства пациентов во всех обследованных группах больных (от 52,0% до 80,7%) превышала видимые границы на величину от 0,5 см до 3,6 см. Интенсивность флюоресценции у 13 (61,9%) пациентов первично-множественным БКРК и рецидивами первично-множественного БКРК и больных внутрикожными метастазми РМЖ в разных очагах была различной, особенно значительная разница как в интенсивности флюоресценции, так и в флюоресцентном контрасте наблюдалась между опухолями, расположенными в областях, на которые ранее проводилась ЛТ и вне этих полей. Рубцы не накапливают ФС, поэтому отмечался хороший ФК рецидивных опухолей, расположенных на них.

Дополнительные очаги флюоресценции были выявлены у 80 больных: у 63 больных внутрикожными метастазами РМЖ новые очаги внутрикожного метастазирования, у 10 больных БКРК, у 6 больных опухолями головы и шеи, у 1 больного раком желудка. Морфологическая верификация опухоли была получена в 93,8 - 100% случаев в зависимости от группы пациентов. Таким образом, были отмечены высокая чувствительность (100,0%), специфичность (95,8 -100,0%) и точность (100,0%) ФД с препаратом ФС у больных опухолями различной локализции. Прогностическая ценность отрицательного результата теста составила 98,9% - 100,0%, и прогностическая ценность положительного результата теста - 99,1 -100,0%.

Выполнение ФД с ФС позволяет определять границы распространения процесса, выявлять субклинические очаги, оценивать уровень ФС в тканях и контролировать проведение ФДТ. Однако, учитывая длительную кожную фототоксичность препарата, самостоятельного значения ФД с ФС не имеет и может проводиться одновременно с ФДТ, улучшая ее результаты за счет более точного определения границ полей облучения и выявления скрытых очагов.

Эффективность ФДТ с ФС по разработанным методикам была высокой во всех группах больных. У больных раком кожи полная регрессия опухоли была отмечена у 82,0% больных, частичная регрессия - у 16,9% больных, регрессия опухоли менее 50% - у 1,1%. Таким образом, объективный противоопухолевый эффект составил 98,9%. При оценке эффективности лечения в зависимости от морфологической формы опухоли большее количество полных регрессий (86,2%) было получено у больных БКРК, частичная регрессия в 13,8% случаев. ОПЭ ФДТ у больных плоскоклеточным раком кожи был также высоким (88,9%), однако, количество ПР в этой группе больных существенно ниже - 44,4%, различия статистически достоверны (Р< 0,01).

Нами был разработан комбинированный метод лечения: ФДТ + последующая криодеструкция остаточной опухоли у больных местнораспространен-ными опухолями кожи. Подобная комбинация позволила добиться ПР у всех больных с безрецидивным периодом более 5 лет.

При наблюдении рецидив или продолженный рост опухоли после проведения ФДТ в течение 1 года был выявлен у 5 больных БКРК (5,6% от общего числа больных, 7,2% от больных БКРК у которых была ПР после ФДТ). При этом у 3 больных первично-множественным БКРК и его рецидивами были выявлены новые опухолевые очаги вне полей ФДТ и у 1 больного в пределах поля ФДТ - в этих 4 случаях проведены повторные курсы ФДТ, достигнута полная регрессия. Общая выживаемость составила: 2-летняя выживаемость — 100,0%, 3-летняя - 97,8%. Безрецидивная выживаемость составила в группе больных, которым проводилась ФДТ и ФДТ + криодеструкция и была достигнута полная регрессия опухоли соответственно: годовая - 93,2% и 3-летняя -90,4% .

У больных опухолями головы и шеи ПР была отмечена у 66,7% больных, ЧР - у 29,8% больных, стабилизация - у 3,5% больных, ОПЭ составил 96,5%. При оценке эффективности лечения в зависимости от локализации опухоли большее количество ПР было отмечено у больных рецидивами рака и папил-ломатоза гортани (82,4%), у больных раком нижней губы (76,5%) по сравнению с группой больных рецидивами рака слизистой оболочки полости рта, глотки. (Р< 0,01 и Р< 0,05 соответственно). Общая выживаемость составила: годовая - 98,3%, 2-летняя выживаемость - 93,0%, 3-летняя - 87,7%. Безрецидивная выживаемость составила в целом и в группе больных с ПЭ после ФДТ (38 пациентов) соответственно: годовая - 63,2% и 94,7%, 2-летняя - 59,7% и 89,5%.

У больных метастазами РМЖ через 2 месяца объективный противоопухолевый эффект составил 86,9 %, при этом у 51,5 % больных отмечалась полная регрессия, у 35,9 % - частичная регрессия, у 3,9 % - стабилизация и 8,7% -прогрессирование. При анализе эффективности лечения в зависимости от количества метастазов более высокая эффективность лечения была отмечена в группе пациенток с единичными метастазами - ОПЭ составил 100%, при этом у 91,2% больных отмечалась полная регрессия, у 8,8 — частичная регрессия.

Через 1 год после ФДТ в группе больных (53 пациентки), у которых была получена полная регрессия опухоли после ФДТ, в 22,6 % были выявлены новые подкожные метастазы, при этом местные рецидивы в зонах ФДТ были отмечены в 3,7%, новые очаги внутрикожного метастазирования вне полей ФДТ у 18,9% больных. У 39,6 % больных было зафиксировано прогрессирование заболевания с появлением отдаленных метастазов (легкие, кости) без местного рецидива.

Общая и безрецидивная выживаемость больных определялась, в основном не эффективностью ФДТ, как в первую очередь местного вида лечения, а течением опухолевого процесса у больных и его дальнейшей генерализацией. Общая выживаемость составила: годовая - 82,5%, 2-летняя выживаемость -70,8%, 3-летняя - 54,4%. Безрецидивная выживаемость составила в целом и в группе больных с ПЭ соответственно: годовая - 19,4% и 37,8%, 2-летняя -15,5% и 30,2%, 3-летняя - 11,7% и 22,6%.

У больных первичным и рецидивным раком желудка полная регрессия была отмечена у 6 больных (26,1%), частичная регрессия - у 15 больных (65,2%), стабилизация - у 2 больных (8,7%), ОПЭ составил 91,3%. При дальнейшем наблюдении не было выявлено рецидива у 3 больных РЖ, у которых была достигнута ПР в результате ФДТ при сроках наблюдения 1, 3 и 5 лет, соответственно. У 11 больных рецидивами рака желудка с частичной регрессией опухоли проведение повторных курсов ФДТ (2 - 6) и использование других эн-дохирургических методов лечения привело к длительной стабилизации процесса в зоне рецидива (среднее время до прогрессирования 21,2±3,8 месяца), улучшению качества питания и качества жизни. Выживаемость больных составила: годовая - 95,7%, 2-летняя - 86,9%, 3-летняя - 65,2%.

Специфичным побочным действием фотосенсибилизаторов является длительное повышение чувствительности кожи к прямому солнечному свету, приводящее к необходимости соблюдения светового режима. У всех больных введение ФС в рекомендованных разработчиком дозах 2,0-2,5 мг/кг вызвало выраженное и длительное повышение чувствительности кожи к прямому солнечному свету, приведшее к развитию гиперпигментации открытых участков тела.

Наше исследование показало, что введение ФС и последующие световые воздействия вызывают существенное снижение К или Т (Р<0,01), зависящее, в основном, от начального состояния пациента, чем от введенной дозы препарата (статистически достоверных различий не выявлено). При оценке результатов двух режимов коррекции с приемом антиоксидантов (бета-каротин и альфа-токоферол) было показано, что подобные схемы позволяют не только достигнуть нормального уровня соединений в плазме крови пациентов, но и достоверно превысить его, что, соответственно, снижает риск развития серьезного оксидативного стресса на биохимическом уровне.

Уменьшение дозы вводимого фотосенса до 0,5 мг/кг веса, применение комплекса антиоксидантов в течение 1-2 месяцев после проведения ФДТ позволило существенно уменьшить количество осложнений (в 2,8 — 15,9 раз), избежать развития тяжелых осложнений, таких как тяжелые дерматиты, формирование келоидных рубцов на поврежденной коже, сократить продолжительность ограниченного светового режима до 4-5 недель и облегчило адаптацию больных к его расширению.

Таким образом, ФДТ с ФС по разработанным нами методикам высокоэффективна у больных опухолями различной локализации и гистологической структуры. Эффективность проводимой ФДТ зависела от ряда факторов, в том числе от гистологического характера опухоли, ее размеров, предшествующего лечения, подводимой световой дозы и варианта ее подведения. ФДТ с ФС может проводиться как радикальное лечение у больных раком кожи, нижней губы, рака глотки, гортани как самостоятельный метод лечения, а также в комбинации с другими методами противоопухолевого лечения. Принципиальным отличием ФДТ с ФС является возможность эффективного лечения не только carcinoma in situ и поверхностных опухолей размерами до 0,5-1,0 см как при использовании препаратов 1 поколения или Фоскана, но и местнораспространен-ных опухолей и рецидивов.

ФДТ с ФС является эффективным паллиативным способом лечения у больных первичным и рецидивным раком желудка, распространенными рецидивами злокачественных опухолей головы и шеи, внутрикожными метастазами рака молочной железы, приводящим к хорошему функциональному результату лечения, улучшению качества жизни, и может использоваться в комбинации с традиционными методами терапии. ФДТ с ФС может проводиться как радикальное лечение у больных раком желудка ТШ0М0 и использоваться при невозможности хирургического лечения у больных с тяжелой сопутствующей патологией.

В результате проведенных исследований препарат ФС для ФДТ у больных опухолями этих локализаций был разрешен Министерством здравоохранения РФ к широкому клиническому применению в 2001 году.

В последние годы появились экспериментальные и клинические исследования с ФСТ второго поколения, относящимися к группе хлоринов (фото-лон (Республика Беларусь), Моноаспартил-хлорин (Япония). В ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН в 2002-2004гг. были проведены в рамках 1-2 фаз клинические испытания препарата «Радахлорин» (РХ), и в 2004-2005гг. 1-2 фаз клинические испытания препарата Фотодитазин (ФТЗ) у больных БКРК.

Разработаны 4 режима проведения ФДТ в дозах 0,6, 1,2 или 2,4 мг/кг веса тела больного и однократным облучением через 3 часа после введения препарата светом длиной волны 662±3 нм в дозе 200 или 300 Дж/см . Проведенные совместно с ЦЕНИ ИОФ РАН спектрометрические фантомные измерения интенсивности флюоресценции различных концентраций РХ, растворенных в ин-тралипиде, имитирующем рассеивание в ткани человека, позволило использовать полученные данные для количественного определения концентрации РХ в тканях пациентов.

ФК на границе "опухоль/норма" варьировала от 2,6 : 1 до 6,2 : 1, среднее значение ФК 4,1±1,1. Существенного увеличения интенсивности флюоресценции у больных, которым РХ вводился в дозе 2,4 мг/кг веса тела больного по сравнению с пациентами, которым РХ вводился в дозе 1,2 мг/кг не было отмечено. У 78,6% больных определяемые при ФД границы опухоли превышали, в части случаев существенно, клинические определяемые границы образования. Дополнительные очаги флюоресценции были выявлены у 12 больных первично-множественным БКРК (31 очаг), морфологически верифицирован БКРК в 30 случаях (96,8%). Были отмечены высокая чувствительность (95,8%), специфичность (97,6%) и точность (97,4%) ФД с препаратом РХ у больных БКРК. Прогностическая ценность отрицательного результата составила 93,3%, прогностическая ценность положительного результата - 98,6%.

У радахлорина значительно более, чем у фотосенса, выражен эффект фотовыгорания, к концу сеанса интенсивность флюоресцентного сигнала близка к собственной флюоресценции тканей. Флюоресцентный контроль, таким образом, может служить дополнительным критерием при выборе световой дозы сеанса ФДТ, т.к. при отсутствии препарата в ткани опухоли дальнейшее подведение световой дозы сопряжено лишь с более значительным повреждением окружающих опухоль здоровых тканей. РХ определяется в здоровой коже и слизистой пациентов до 4 - 6 дня после введения его, что выгодно отличает его от многих ФТС, в частности ФС. Соблюдение ограниченного светового режима больным рекомендуется в течение 4 — 6 дней после введения препарата.

ПР опухоли через 2 месяца после проведения ФДТ с РХ была отмечена у 73,8% больных, ЧР - у 23,8%, ОПЭ составил 97,6%). При анализе эффективности лечения в зависимости от распространенности опухоли более высокая эффективность была получена у больных БКРК Т1-2М)М0 - 90% ПР, при этом при 2- 3 летнем наблюдении за больными в этой группе пациентов не было выявлено рецидивов заболевания. У больных рецидивами БКРК и рецидивами первично-множественного БКРК, ПР было меньше — 70,6% и 69,2% соответственно. При дальнейшем наблюдении рецидивы возникли в течение 1 года у 3,4%, в течение 2 лет - у 6,7%.

При проведении клинических испытаний ФТЗ была разработана методика ФДТ с введением препарата в дозе 0,7 мг/кг, однократным лазерным облучение через 2 часа после введения ФТЗ, световая доза сеанса облучения 300 или 200 Дж/см . ФК варьировала от 2,.4 : 1 до 4,9 : 1 у различных пациентов. У большинства больных (90,0%) определяемые при диагностике границы опухоли существенно превышали клинические определяемые границы образования на 0,5 - 0,8 см. Дополнительные очаги флюоресценции (10) были выявлены у 5 больных первично- множественным БКРК и рецидивами первично-множественного БКРК, морфологически верифицирована опухоль в 9 случаях (90,0%).

Полная регрессия опухоли через 2 месяца после проведения ФДТ была отмечена у 90% больных, частичная регрессия - у 10,0% больных, общий противоопухолевый эффект составил 100,0%. ПР опухоли сохраняется у этих больных до настоящего времени (длительность наблюдения от 2 до 8 месяцев). РХ и ФТЗ являются нетоксичными средствами, практически не вызывающими побочных эффектов, в частности гемато-, нефро- и гепатотоксичности. У 21,4% больных проведение ФДТ с ФДЗ и 19,1% с РХ приводит к кратковременному повышению количества лейкоцитов и гранулоцитов в периферичесркй крови.

Сопоставляя переносимость и эффективность ФДТ с ФС и ФТС на базе хлорина еб, можно отметить, что хотя в среднем ФК опухоль/норма у последних выше, чем у ФС, при использовании ФТЗ и РХ отмечаются более выраженные реакции окружающей ткани, более длительные отеки мягких тканей, дольше формируется некроз, форма которого повторяет поле лазерного облучения. Вероятнее всего, это является следствием того, что в момент облучения значительная часть хлориновых ФТС находится в кровеносном русле и вклад повреждения его при ФДТ более значителен, чем при использовании ФС.

При лечении больных БКРК Т1-2 эффективность ФДТ с этими ФТС одинакова, и у этих больных предпочтительнее может быть использование РХ или ФТЗ. Однако, у больных местнораспространенными опухолями и рецидивами эффективность ФДТ с ФС выше, что доказывает как более высокие значения ПР через 2 месяца после ФДТ (85,1% по сравнению с 70,0%, Р<0,005), так и безрецидивная выживаемость. При использовании ФДТ с ФТЗ и РХ чаще возникают нежные рубцы в зоне ФДТ, как результат более выраженной реакции окружающей ткани в результате высокой разовой световой дозы.

Другим направлением исследований новых ФС является изучение соединений предшественников порфиринов в цепи синтеза, в частности 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК). Экспериментальные исследования показали, что опухолевые клетки способны к повышенному накоплению фотоактивного ПП-9 и длительному сохранению его высокого уровня по сравнению с окружающими тканями. В Германии с 1995 г проводятся клинические испытания 5-АЛК, показана диагностическая значимость ФД с этим препаратом у больных раком мочевого пузыря, позже начато использование ФСТ для ФД и ФДТ опухолей кожи, рака слизистой оболочки полости рта. Чаще всего исследования проводились с использованием флюоресцентных эндоскопов (Карл Шторц, Германия), позволяющих получить флюоресцентную картину опухоли.

Были получены высокие результаты - чувствительность обнаружения дисплазий и злокачественных образований мочевого пузыря составила 96,9% , что на 25% выше, чем чувствительность обычной цистоскопии при белом свете. Специфичность же флюоресцентной цистоскопии 66,6% практически не отличалась от специфичности стандартной цистоскопии 68,5%. Существенным недостатоком ФД в таком виде явилось высокое количество ложно-положительной флюоресценции, т.к. оказалось, что светятся также зоны воспаления, забора биопсии, дисплазии, что существенно снижало специфичность диагностики.

У больных раком кожи, внутрикожными метастазами РМЖ, раком слизистой оболочки полости рта была разработана методика исследования в два этапа. При этом на 1 этапе для избежания искажения результатов ФД вследствие фотовыгорания АС, которое происходит очень быстро в синем свете, проводилось спектрально-флюоресцентное обследование больных. На втором этапе ФД получали двухмерное флюоресцентное изображение опухоли (флюоресцирующие участки слизистой видны как красные зоны, тогда как нефлюорес-цирующая слизистая остается синей) с использованием источников оптического излучения ЦЕНИ ИОФ РАН (Москва, Россия) и (или) флюоресцентного бронхоскопа D-Light/AF System (Karl Storz GmbH, Германия) и сопоставляли полученные результаты 2 методов диагностики.

Подобный подход позволил определять интенсивность флюоресценции и ФК в зоне флюоресценции, использовать ФК как дифференциально-диагностический критерий, т.к. интенсивность флюоресценции в зонах воспаления, доброкачественных опухолях и дисплазиях ниже, чем в зонах злокачественной опухоли. Поскольку глаз человека плохо отличает градации- красного цвета визуальную картину флюоресценции красного цвета интерпретировать сложно, этот подход недостаточно объективен. Быстрое выгорание 5-АЛК также затрудняет ФД. Во всех исследованиях в начале проводилось стандартная лапароскопия, цистоскопия и ТУР или осмотр в белом свете, что давало возможность в одной и той же группе больных сопоставить результаты традиционной диагностики и ФД.

Нами были разработаны методики флюоресцентной лапароскопии у больных раком яичников с целью выявления раннего метастатического поражения брюшины у этих больных при отсутствии клинических и инструментальных признаков поражения брюшины и наличия жидкости в брюшной полости. У этих пациентов при флюоресцентной лапароскопии проводилось только спектрометрическое исследование.

Методика флюоресцентного контроля за выполнением ТУР у больных РМП также была изменена по сравнению с описанной ранее в литературе. В ходе анализа возможных причин неполного обнаружения опухолей при флюоресцентном контроле ТУР, нами были сделано предположение, что одна из основных причин этого в том, что флюоресцентный контроль за радикализмом операции проводился на протяжении всей ТУР. Недостатком такого подхода является то, что на фоне интенсивной флюоресценции больших опухолевых образований часто бывает трудно заметить малые или слабо флюоресцирующие опухоли, а длительность ТУР приводит к эффекту фотообесцвечивания. При освещении мочевого пузыря сине-фиолетовым светом возбуждения процесс фотообесцвечивания ПП-9 идет гораздо быстрее, чем при осмотре в белом свете. Это приводит к существенному уменьшению интенсивности флюоресценции малых опухолей. Для снижения влияния этого эффекта нами была предложена методика, когда на первом этапе проводится стандартная ТУР в белом свете, поскольку для визуализации крупных экзо-фитных опухолей ФД не требуется. После этого проводится флюоресцентный контроль, на который затрачивается значительно меньше времени освещения мочевого пузыря в сине-фиолетовом свете и, соответственно, условий для фотообесцвечивания создается меньше. В заключительной стадии проводится резекция дополнительно найденных по флюоресцентному свечению опухолевых образований.

При проведении ФД с АС у больных раком кожи и внутрикожными метастазами рака молочной железы нами совместно с ФГУП ГНЦ «НИОПИК» и ЦЕНИ ИОФ РАН была разработана и апробирована новая лекарственная форма препарата АС - пленка из биодеградируемого полимера с АС. Разработка новой лекарственной формы была обусловлена тем, что использование лекарственной формы препарата АС в виде мази обладает рядом неудобств, т.к. мазь должна готовиться не более, чем за 24 часа до использования, при наложении мази сложно обеспечить точное дозирование препарата, возможны потери его за счет впитывания покровным материалом и растекания мазевой основы за пределы патологически измененного участка кожи. Для избежания растекания мази при нагревании пациент должен ограничивать двигательную активность. ФД с препаратом АС в виде мази проводится через 4-6 часов аппликации, что не позволяет учитывать индивидуальные особенности скорости перехода 5-АЛК в ПП-9 у пациентов. А проведение диагностики или лечения в неоптимальные сроки может приводить к снижению их эффективности.

Разработанные полимерные биорастворимые пленки с препаратом АС являются оптически прозрачными в диапазонах излучения, возбуждающего флюоресценцию, флюоресценции и терапевтического излучения. Это обеспечивает возможность флюоресцентного контроля в процессе сенсибилизации без удаления пленки и, соответственно, возможность оптимальным образом выбрать время достижения максимального содержания ПП-9 в коже пациента и провести эффективно ФД и ФДТ. Кроме того, это дает возможность получить дополнительную информацию о фармакокинетике препарата АС и скорости индукции под его воздействием в коже ПП-9.

При ФД у больных раком кожи, слизистой оболочки полости рта, внут-рикожными метастазами РМЖ у 50,6% - 71,8% больных зона флюоресценции превышала видимые границы опухоли. При спектроскопии ФК отличалась у больных с различными типами опухолей, наиболее высокий ФК отмечался при плоскоклеточном раке кожи и слизистой оболочки полости рта. Было выявлено 206 дополнительных зон флюоресценции, морфологическая верификация получена в 89,5%) -100,0%) в зависимости от группы пациентов. Чувствительность составила в группах больных 99,4 - 100,0%, специфичность - 96,8 - 98,1%. Чувствительность и точность диагностики при клиническом осмотре у больных внутрикожными метастазами РМЖ была значительно ниже - 69,1% и 75,0, чем при ФД. ПЦП оценивается в 96,7%о, ПЦО - в 90,0%.

Таким образом, проведенное нами исследование позволило отметить хорошую переносимость, высокую чувствительность и специфичность разработайных нами методов ФД с препаратом АС в различных группах больных. Комбинация анализа флюоресцентного изображения опухоли и спектрометрического исследования ее позволяет существенно объективизировать результаты диагностики, т.к. спектрометрия позволяет получать количественные характеристики интенсивности флюоресценции, которые могут служить дифференциально-диагностическим критерием. Мы полагаем, что при значении коэффициента контрастности менее 1,8, вероятнее всего, имеют место предопухолевые изменения кожи или слизистой, а чем выше коэффициент ФК, тем достовернее может быть диагносцированазлокачественная опухоль.

При лапароскопии в белом свете метастатическое поражение брюшины выявлено у 9 больных (52,9%). Зоны флюоресценции при ФЛ на брюшине были выявлены у 14 больных РЯ (82,4%), при этом том даже у больных, у которых метастатическое поражение брюшины было выявлено при стандартном лапароскопическом исследовании, часть метастазов была выявлена только при ФЛ. Чувствительность ФЛ составила 100%, специфичность - 81,0%, точность ФЛ составила 96,6%, при этом чувствительность традиционной лапароскопии в этой группе больных составила 61,5%, точность - 70,6%, что достоверно ниже, чем при ФЛ (Р<0,005).

При анализе результатов флюоресцентного контроля за радикальностью ТУР мочевого пузыря в 60% случаев (в 61,1% биоптатов) были выявлены опухоли, которые не были замечены при ТУР в белом свете. В 48,5% биоптатов из дополнительных зон флюоресценции с морфологически верифицированной опухолью была выявлена carcinoma in situ, в 51,5% — поверхностные папиллярные опухоли (Та-1). Диспластические изменения слизистой тяжелой степени (14,8%), легкой и средней степени (13,0%), воспалительные изменения мочевого пузыря - в 11,1% были выявлены в зонах флюоресценции.

Чувствительность ФД составила 100%, специфичность — 70,0%, при включении в группу истинно-положительных значений результатов биоптатов, где были обнаружены диспластические изменения слизистой уротелия тяжелой степени, специфичность повышается до 79,0%. Точность ФД составила 86,4%. Проведение спектрометрических измерений могло бы повысить специфичность диагностики, получив количественное подтверждение различной интенсивности флюоресценции в зонах опухолевого роста и воспаления. Чувствительность осмотра в белом свете составила 60,7%>, точность 15,2%, что значительно ниже, чем при ФД (Р<0,005).

Полученные результаты также дают основание надеяться на удлинение безрецидивного течения болезни, что окажет благоприятное влияние на общую продолжительность и качество жизни больных. В настоящее время ФД является единственным методом, позволяющим визуализировать carcinoma in situ. Несколько менее высокое значение специфичности по сравнению с чувствительностью связано с тем, что ПП-9 так же накапливается в зонах дисплазий. При удалении во время ТУР этих участков прогноз не ухудшается, а при дис-плазии тяжелой степени следует ожидать улучшение прогноза.

Проведение флюоресцентной лапароскопии и флюоресцентного контроля ТУР существенно повышают чувствительность и специфичность стандартного исследования в белом свете, во многом, за счет выявления раннего метастатического поражения брюшины у больных раком яичников и carcinoma in situ (48,5%) дополнительно выявленных опухолей) у больных раком мочевого пузыря.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Вакуловская, Елена Геннадьевна, 2006 год

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и в странах СНГ в 2002 году // М.: Медицина, 2004 —281с.

2. Букин Ю.В. Бета-Каротин—фактор здоровья // М.: Хоффман-ла-Рош, 1995.—27с.

3. Букин Ю.В. Витамины и В-каротин в профилактике злокачественных новообразований. Итоги и перспективы // Вопросы питания. —1993.— №4.—С.9-12.

4. Власов В.В. Введение в доказательную медицину // М.: МедиаСфера, 2001.—392с.

5. Вакуловская Е.Г., Шенталъ В.В. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика у больных раком молочной железы с использованием отечественных фотосенсибилизаторов // Лазерная медицина. —2002.— Т.6, №1. —С.25-27.

6. Вакуловская Е.Г., Шенталъ В.В. Флюоресцентная диагностика у больных раком кожи с использованием Аласенса // Лазерная медицина.—2002.— Т.6, №1. —С.28-29.

7. Дадвани С.А., Кузин М.И., Харнас С.С., и др. Применение 5-аминолевули-новой кислоты при флюоресцентной диагностике заболеваний желудка // Лазерная медицина.—2000. —Т.4, №.4 — С.64-66.

8. Деркачева В.М., Лукъянец Е.А. Фталоцианины и родственные соединения. XVIII. Фенокси- и фенилтиозамещенные фталоцианины // Журнал общей химии. — 1980. —Т.50, №10. — С.2313-2318.

9. Долотова О.В., Бундина Н.И., Деркачева В.М. и др. Фталоцианины и родственные соединения. XXXV. Синтез и координационная химия замещенных фталоцианинов марганца // Журнал общей химии. —1992. —Т.62, №9. —С.2064-2075.

10. Жаров В.П., Левиев Д. О., Царев В.Н. Исследование влияния фотодинамического эффекта на микроорганизмы // В кн.: Материалы 3 Всероссийского симпозиума. Фотодинамическая терапия—Москва.—1999.— С.159—167.

11. Житкова М.Б., Странадко Е.Ф. Нелазерные источники света для общей и фотодинамической терапии // В кн.: Материалы 3 Всероссийского симпозиума. Фотодинамическая терапия—Москва.—1999.— С.143—146.

12. Жорданиа К.И. Роль опухолеассоциированных маркеров в диагностике и лечении рака яичников // В кн.: Современные экспериментальные и клинические подходы к диагностике и рациональному лечению рака яичников. -М., 2001. С.58-65.

13. Иванов A.B. Фотодинамическая терапия опухолей: пути повышения эффективности // Медицинская физика. —1996.— №3. —С.55-60.

14. Кап В.А., Литвин Г Д., Ныиров Ш.Б., и др. Фотодинамическая терапия // Вопросы онкологии. —1992.— № 9. —С. 1403-1413.

15. Киселев Е.Г., Лощеное В.Б. Распространение лазерного излучения в биологической ткани при фотодинамической терапии и диагностике // Российский химический журнал.— 1998.— T.XLII, №5.— С. 44-45.

16. Коган Е.А., Неволъских A.A., Жаркова H.H., и др. Морфо- и патогенез повреждений злокачественных опухолей при фотодинамической терапии // Архив патологии.—1993.—Т.53, №6—С. 7-76.

17. Козаченко В.П. Диагностика и лечение рака яичников // Гинекология.— 1999.—№2.— С.39-42.

18. Колесников А.Н., Агафонов В.В., Беляева Л.А., и др. Распределение лазерного излучения в жировой и мышечной ткани //В кн: Материалы 3 Всероссийского симпозиума. Фотодинамическая терапия—Москва.—1999.— С.173-176.

19. Котельников Г.П., Шпигель A.C. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика// Самара.: Самарский ГМУ, 2000.- 116с.

20. Красновский A.A. (мл.). Фотолюминесценция синглетного кислорода в растворах хлорофиллов и бактериофеофитинов // Биофизика. —1977. —Т.22. —С.927-928.

21. Красновский A.A. (мл.). Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения // В кн.: Итоги науки и техники. — 1990. — №3. — С.63-135.

22. Красновский A.A. (мл.). Фотодинамическое действие и синглетный кислород // Биофизика. —2004. — Т.49, №2. — С.З 05-321.

23. Красновский A.A. (мл.), Вычегжанина И.В., Дроздова H.H. и др. Генерация и тушение синглетного молекулярного кислорода бактериохлорофиллом и бактериофеофитином а и b //Доклады Академии наук СССР. — 1985. — Т.283, №2. — С.474^477.

24. Кувшинов Ю.П. Лечебная эндоскопия у больных предопухолевыми заболеваниями и опухолями верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Дисс. докт., Москва.—1989.—289с.

25. Кузнецова H.A., Калия O.JI. Фотокаталитическая генерация активных формкислорода в биологических средах в методе фотодинамической терапии // Российский химический журнал. — 1998. — Т.ХЬП, №5. — С.36-49.

26. Лощеное В.Б, Стратоников А.А Физические основы флуоресцентной диагностики и фото динамической терапии // В кн.: Сборник трудов МИФИ. —2000. —Т. 4. —С. 53-54.

27. Лощеное В.Б, Стратоников A.A., Волкова А.И, и др. Портативная спектроскопическая система для флуоресцентной диагностики опухолей и контроля за фотодинамической терапией // Российский химический журнал. — 1998. — T.XLII, №5. — С.50 -53.

28. Лукъянец Е.А. Новые фотосенсибилизаторы для фотодинамическои терапии //Российский химический журнал. — 1998. — T.XLII, №5. — С.9-17.

29. Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. //М.: Наука. — 1986.

30. Марсов Г.Н. Возможность активного раннего выявления ранних форм рака яичников// Диагностика и лечебная тактика при ранних формах злокачественных опухолей яичников. М. Медицина, 1994—С.26-29.

31. Матвеев Б.П.,Фигурин K.M., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. —М.: Вердана, 2001.- 243с.

32. Меерович И.Г., Стратонников A.A., Рябова A.B., и др. Исследование оптического поглощения сенсибилизаторов в биологических тканях // Российский Биотерапевтический Журнал. —2004. —Т.З, №3. —С.37-42.

33. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака // В кн.: Итоги науки итехники. Современные проблемы лазерной физики.— ТЗ.— 1990.— С.5—62.

34. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов // Российский химический журнал.— 1998.— T.XLII, №5.— С.23-28.

35. Мюллер Г.И. и др. (ред.) Прикладная лазерная медицина // М.: Интерэксперт, 1997.—356с.

36. Нечаева И.С., Митина В.Х, Пономарев Г.В. и др. Фотоиммунотоксины— новые сенсибилизаторы направленного действия для фотодинамической терапии опухолей //Химико-фармацевтический журнал.—1993.—Т. 10.—С.7-16.

37. Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии // Успехи современной биологии.— 2001.— Т. 121, №5.— С. 464-475.

38. Патока Е.Ю. Дифференциальная диагностика хирургических заболеваний легких на основе ауто и алкиндуцированной флюоресценции// Диссертация к.м.н.— ММА им. И.М. Сеченова.—Москва.—2004.—150 с.

39. ПачесА.И. Опухоли головы и шеи // М.: Медицина, 2000.—332с.

40. Петрова Г.В., Грецова О.П., Старинский В.В. и др. Характеристика и методы расчета статистических показателей, применяемых в онкологии // ФГУ МНИОИим. П.А. ГерценаРосздрава—Москва— 2005.—С.3-43.

41. Поддубный Б.К., Иванов A.B., Чвыков В.В., и др. Рассеяние оптического излучения биологическими тканями // Журнал прикладной спектроскопии.— 1987, —Т.47, № 5.— С.825-829.

42. Практические аспекты диагностики и лечения опухолей головы и шеи // Шенталь В.В. ред. —М.:Нефтяник, 1997.— 200 с.

43. Практическое руководство по клинической маммологии /под редакцией М.И.Давыдова и В.П.Летягина —Москва.—2004.— 128 с.

44. Рыбин B.K. Дифференциальная диагностика хирургических заболеваний легких с помощью флуоресцентной спектроскопии: Дисс. к.м.н. — Москва, 1993.- 126 с.

45. Рябов М.В., Странадко Е.Ф. Опыт фото динамической терапии базальтоклеточного рака кожи размерами, соответствующими символу Т2 // В кн.: Материалы 3 Всероссийского симпозиума. Фото динамическая терапия—Москва.—1999.— С.56-65.

46. Савицкий А.П., Меерович И.Г., Жердева В.В. Авидин-биотиновая система средство адресной доставки противоопухолевых препаратов// Российский химический журнал. — 1998. — T.XLII, №5. — С.77-83.

47. Савицкий А.П., Меерович И.Г., Недялкова H.A. и др. Использование авидин-биотиновой системы для направленного транспорта фотосенсибилизаторов в опухоли. Сборник тезисов 4 Российского национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва.— 1997.—С.287.

48. Сергеева Н.С., Ермоилина Н.В., Мишунина М.П. и др. Использование опухолеассоциированных маркеров для диагностики и контроля за эффективностью терапии больных распространенным раком яичников (Пособие для врачей). М., 2000. — С.23.

49. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Макарова O.A. и др. Доклиническое изучение эффективности липосомальной лекарственной формы фотосенса для фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал.—2003,—Т.2, №4.—С. 40-44.

50. Смирнова З.С., Меерович И.Г., Лукьянец Е.А., и др. Фенилтиозамещенные фталоцианины новые фотосенсибилизаторы ближнего инфракрасного диапазона // Российский Биотерапевтический Журнал.—2004.—Т.З, №1.—С.54-60.

51. Соболев A.C., Розенкранц A.A., Ахлынина Т.В. Направленный внутриклеточный транспорт фотосенсибилизаторов // Российский химический журнал.— 1998.— T.XLII, №5.— С.84-86.

52. Соколов В.В., Жаркова H.H., Странадко Е.Ф. Способ эндоскопической флюоресцентной диагностики и злокачественных опухолей полых органов// Вопросы онкологии. —1995. —Т.41.—С. 134-138.

53. Соколов В.В., Телегина Л.В., Филоненко Е.В. и др. Эндоскопическая фотодинамическая терапия рака легкого, пищевода и желудка в стадии TINOMO // Тезисы докладов 1-го съезда онкологов стран СНГ.— М., 1996.— 4.2.— С. 569.

54. Странадко Е.Ф., Маркичев H.A., Рябов М.В. Роль фотодинамической терапии в лечении злокачественных опухолей головы и шеи //В кн.: Материалы 3 Всероссийского симпозиума. Фотодинамическая терапия—Москва.—1999.— С. 92-95.

55. Стратоников A.A., Лощеное В.Б., Дуплик А.Ю.,и др. Контроль за степенью оксигенации гемоглобина в тканях и крови при фотодинамической терапии // Российский химический журнал.— 1998.— T.XLII, №5.— С.63-69.

56. Стратоников A.A., Ермишева Н.В., Логценов В.Б. Диагностика лазерно-индуцированного ответа капилляров тканей// Квантовая электроника.— 2002.— Т.32, №10.—С.917-922.

57. Таболиновская Т.Д., Вакуловская Е.Г., Любаев В.Л., и др. Криогенный и фотодинамический методы в лечении рака слизистой оболочки полости рта //

58. Материалы VII Российского онкологического конгресса, 25-27 ноября 2003 г., Москва. С. 148-151.

59. TNM классификация злокачественных опухолей (шестое издание)// Перевод и редакция H.H. Блинова. М.:Эскулап, 2003. - 243 с.

60. Тучин В.В. Лазеры и волоконная оптика в биомедицинских исследованиях.— Саратов.— 1998.— 384с.

61. Успенский JI.В., Дадвани С.А., Кузин М.И., и др. Низкоэнергетический лазер в диагностике и лечении центрального рака легкого //В кн.: Материалы 3 Всероссийского симпозиума. Фотодинамическая терапия.-Москва.-1999.— С. 104--108.

62. Фомина Г.И. Изучение новых фотосенсибилизаторов, предназначенных для флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии опухолей //

63. Дис. канд. биол. наук.— Москва, 2001.

64. ФутХ. Свободные радикалы в биологии, /под ред. Х.А. Фрайер //М.: "Мир". — 1979. —С.96-150.

65. Харнас С.С., Дадвани С.А., Заводное В.Я., и др. Использование фотосенсибилизатора Аласенс в дифференциальной диагностике заболеваний желудка //В кн.: Материалы 3 Всероссийского симпозиума. Фото динамическая терапия—Москва.—1999.— С. 96-103.

66. Цыб А.Ф., Каплан М.А., Романко Ю.С., и др. Лечение злокачественных опухолей кожных и слизистых покровов с помощью фотодинамической терапии//Материалы 3 Всероссийского симпозиума. Фотодинамическаятерапия—Москва.—1999.—С. 109-115.

67. Цыб А.Ф. Каплан М.А., Молочков В. А. и др. О применении фотодинамической терапии в лечении солитарных и множественных базалиом // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001.- №4. — С. 4-12.

68. Цыпленкова В. Г., Бескровнова H.H. Апоптоз // Архив патологии—1996.—Т.58, №5—С. 71-74.

69. Черняева Е.Б., Степанова Н.В., Литинская Л.Л. Механизмы взаимодействия фотосенсибилизаторов с клетками (вклад лазерных и оптических методов исследования) // В кн.: Современные проблемы лазерной физики.—ТЗ.— 1990.— С.136- 224.

70. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. и др. Современные возможности и перспективы эндоскопической хирургии и фотодинамической терапии злокачественных опухолей // Российский Онкологический журнал— 1998.— №4 — С. 4-12.

71. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и опыт клинического применения в России // Российский химический журнал.—1998.—T.XLII, №5.— С. 5-9.

72. Чиссов В.И., Соколов В.В., Булгакова (Жаркова) H.H. и др. Флюоресцентная эндоскопия, дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике злокачественных опухолей основных локализаций // Российский биотерапевтический журнал. — 2003. — Т.2, №4. — С.45-56.

73. Шенталъ В.В., Пачес А.И., Лощеное В.Б. Аутофлюоресцентная диагностика злокачественных опухолей головы и шеи // Москва, Вестник Российской академии медицинских наук .-1996.-С. 13-15.

74. Шенталъ В.В., Вакуловская Е.Г., Любаев В.Л., и др. Фотодинамическая терапия опухолей кожи и нижней губы // В сборнике научных трудов: Новое в онкологии, вып.№2, Воронеж.-1997.- С.162-166.

75. Якубовская Р.И., Казачкина Н.И., Коржакова Т.А., и др. Скрининг и медико-биологическое изучение отечественных фотосенсибилизаторов // Российский химический журнал.— 1998.— T.XLII, №5.— С. 17-22.

76. Abels С., Langer S. Intracellular uptake of 5-aminolevulenic acid in tumors in vivo//8 Congress of European Society for Photobiology, Granada, 1999. —P.97.

77. Ackroyd R., Brown N., Vernon D., et al. 5-Aminolevulinic acid photosensitization of dysplastic Barrett's esophagus: a pharmacokinetic study //J.Photochem.Photobiol.-1999. — V.70.— P.656-662.

78. Agarwal M.L., Clay M.E., Harvey E.G. et al. Photodynamic therapy induces rapid cell death by apoptosis in L5178Y mouse lymphoma cells // Cancer Res. —1991. — V.51. —P.5993-5999.

79. Alexander W. Autofluorescence for bronchial imaging //J. Clin Laser Med Surg. — 1991. —V. 9, №5. — P.331-334.

80. Allman R., Cowburn P., Mason M. Effect of photodynamic therapy in combination with ionizing radiation on human squamous ceel carcinoma cell lines of the head and neck // Br. J. Cancer.— 2000.— Vol. 83.— P.655-661.

81. Andreoni A., Cubeddu R, Jori G. et al. Time-resolved fluorescence studies of hematoporphyrin in different solvent systems. //J.Naturforsch. — 1983. — V.38.— P.83-89.

82. Balchum O.J., Profio A.E., Doiron D.R., Huth G.C. Imaging fluorescence bronchoscopy for localizing early bronchial cancer and carcinoma in situ // Prog Clin Biol Res. — 1984. —V. 170. — P.847-861.

83. Barbet J., Machy P., Leserman L.D. Monoclonal antibody covalently coupled liposomes: specific targeting to cells. //J. Supramol. Struct. — 1981. — V.16.— P.237-40.

84. Baumgartner R. Latest results of 5-ALA-based fluorescence diagnosis and othermedical disciplines // Proc. SPIE. — 1998. — V.3563. — P.90-99.

85. Baumgartner R., Huber R.M., Schulz H., et al. Inhalation of 5-aminolevulinic acid: a new technique for fluorescence detection of early stage lung cancer // J Photochem Photobiol B. — 1996. —V. 36.— P. 169-174.

86. Bech O., Berg K., Moan J. The pH dependency of prortoporphyrin IX formation in cells incubated with 5-aminolevulenic acid // Cancer Lett.—1997.—V.113.— P.25-29.

87. Bedwell J., Mac Robert A.J., Phillips D. ,et al. Fluorescence distribution and photodynamic effect of 5-ALA-induced PP IX in the DMH rat colonic tumor model. //Br J. Cancer. —1992. —V.65—P.818-824.

88. Ben Hur E., Rosenthal I. Photosensitization of Chinese hamster cells by water-luble phthalocyanines. // Photochem. Photobiol. — 1986. — V.43. — P.691-699.

89. Berenbaum M, Bonnett R, Cheorettan E.et al. Selectivity of meso-tetra-(hydroxyphenyl) porphyrins and chlorins and photofrin in causing photodamage in tumor, skin, muscle and bladder // Laser Med Sci. — 1993— V.8. — P.235-243.

90. Berg K., Anholt H., Bech O. et al. The influence of iron helators on the accumulation of protoporphyrin IX in 5-aminolevulenic acid-treated cells //Br.J.Cancer. — 1996. — V.74. — P.688-697.

91. Biel M.A. Photodynamic therapy and the treating of head and neck cancer // J.Clin.Laser Radiat.Surg. — 1996. — V.14. — P.239-244.

92. Biolo R., Jori G., Soncin M. et al. Effect of photosensitizer delivery system on irradiation parameters on the efficiency of photodynamic therapy of B16 pigmented melanoma in mice // Photochem. Photobiol. — 1996. — V.63, №.2. — P.224-228.

93. Bommer J.C., Sveida Z.J., Burnham B.F. Further studies on the relationship between tetrapyrrole structure and usefulness as photosensitizers // Proc. 1st Int. Conf. Clinical Applications of Photosensitization for Diagnosis and Treatment. -1986. -P.129.

94. Bondza-Kibangou P., Millot C., Dufer J., et al. Microspectrofluorometry of autofluorescence emission from human leukemic living cells under oxidative stress //

95. Biol Cell. —2001. — V. 93, №.5. — P. 273-280.

96. Bonnett R., Martinez G. Photobleaching of sensitizers used in photodynamic therapy // Tetrahedron Lett. — 2001. — V.57. — P.9513-9547.

97. Bonnett R., Ridge R.J., Scourides P.A. et al. On the nature of Haematoporphyrin Derivative. //J. Chem. Soc., — 1981. — V.1.— P.31-35.

98. Bourre L, Thibaut S., Briffaud F., et al. Indirect detection of photosensitizer ex vivo // J. Photochem.Photobiol B: Biology. —2002. —V.67. —P.23-31.

99. Brancaleon L., Moseley H. Laser and non-laser light sources for photodynamic therapy // Lasers Med Sci. —2002. —V.17. —P. 173-186.

100. Bukin J. V., Draudin-Krylenko V.A., Vakoulovskaya E.G. et al. Deficiency of b-carotene and vitamin E and its correction after photodynamic therapy of cancer // 6 World Congress on Clinical Nutrition, Alberta.— 1997 — P.53.

101. Campbell D.L., Gudgin-Dickson E.F., Forkert P.G.,et al. Detection of early stages of carcinogenesis in adenomas of murine lung by 5- aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX fluorescence // Photochem Photobiol. — 1996. V.64, №.4. —P. 676-82.

102. Casas A., Fukuda H., Meiss R.,et al. Topical and intratumoral photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid in a subcutaneous murine mammary adenocarcinoma // Cancer Lett. — 1999. — V. 141, №.1. — P.29-38.

103. Castano A.P., Demidova T.N., Hamblin M.R. Mechanisms in photodynamic therapy: part one-photosensitizers, photochemistry and cellular localization.

104. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy.—2004.—V.l, —P.279-293.

105. Castano A.P., Demidova T.N., Hamblin M.R. Mechanism in photodynamic therapy: part two-cellular signaling, cell metabolism and modes of cell death. //Photodiagnosis and Photodynamic Therapy.—2005.—V.2, №.1.—P.l-23.

106. Chental V., Edinak N., Abdoullin N., et al. Multiple laser irradiation of ORL organ tumors at photodynamic therapy// Proc. SPIE.-1994.- V.2325.- P.351-354.

107. Chwirot B. W., Chwirot S., Sypniewska N. et al. Fluorescence in situ detection of human cutaneous melanoma: study of diagnostic parameters of the method // J Invest Dermatol. — 2001. — V. 117, №.6. — P. 1449-1451.

108. Cortese D.A., Kinsey J.H., Woolner L.B., et al. Hematoporphyrin derivative in the detection and localization of radiographically occult lung cancer// Am Rev Respir Dis. — 1982. — V.126, №6. —P. 1087-1088.

109. Cozzani I., Jori G., Bertoloni G. et al. Efficient photosensitization of malignant human cells in vitro by liposome-bound porphyrins// Chem. Biol. Interact.- 1985. — V.53, № 1-2.—P.131-143.

110. Cuomo V., .Jori G., Rihter B. et al. Tumour-localising and photosensitizing properties of liposome-delivered Ge(IV)-octabutoxyphthaIocyanine//Br. J. Cancer. —1991. — V.64, №.i. p.93-95.

111. Darvent J.R., Douglas P., Harriman A. et al. Metal phthalocyanines and porphyrins as photosensitizers for reduction of water to hydrogen // Coord. Chem. Rev. — 1982. — V.44. — P.83-126.

112. D^Cruz A.K., Robinson M.H., Biel M.A. mTHPC- Medicated photodynamic therapy in patients with advanced incurable head and neck cancer: a multicenter study of 128 patients // Head & Neck.—2004.—V.26, №.3.—P.232-239.

113. Derycke A.S.L, de Witte P.A.M. Liposomes for photodynamic therapy// Adv. Drug Deliv. Rev. — 2004. — V.56. — P. 17-30.

114. D'Hallewin M.A., Vanherzeele H., Baert L. Fluorescence detection carcinoma in situ after intravesical instillation aminolevulinic acid // J.Clin Oncol 1998. —V.21, №.3.- P.223—225.

115. De Jode ML, Mcgilligan JA, Dükes MG, et al. A comparison of novel light sources for photodynamic therapy // Lasers Med Sei. —1997. —V.12. —P.260-268.

116. De Rosa F.S., Bentley M.V. Photodynamic Therapy of skin cancer: sensitizers, clinical studies and future directives // Pharmaceutical Research.— 2000.—V.17, № 12.—p. 1447-1454.

117. Dietel W, Wandenburg R. The phototransformation of 5-ALA-induced protoporphyrin IX (PP IX) in carcinoma cell and of exogenous PPIX cell and solution // 5 International photodynamic Assoc. Biennal Meeting, Amelia Island / Florida / USA. —1994,—P. 135.

118. Dükes MG, De Jode ML, Rowntree-Taylor A. m-THPC photodynamic therapy for head and neck cancer // Lasers Med Sei. —1997. —V.ll. —P.23-30.

119. Dougherty TJ. Photodynamic sensitizer. /In: DeVita V.J., Hellman S. and Hepberg S. (eds.) Principles and Practice of Oncology. — Philadelphia, H.Lippincott. — 1981. —P. 2272-2279.

120. Dougherty T.J. Photosensitization of malignant tumors // Semin. Surg. Oncol. 1986. — V.2, №.1. — P.24-37.

121. Dougherty T. J. Photosensitizers: therapy and detection of malignant tumors. Photochem. Photobiol. — 1987. — V.45, №.6. — P.879-889.

122. Douherty T.J., Mang T.S. Mechanisms and new clinical approaches //In: Photodynamic Treatment of Malignancies, RG Landers Company, Austin, 1992. P. 177-195.

123. Dougherty TJ. Photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. — 1993.— V.58, №.6. — P.895-900.

124. Dougherty TJ. A brief history of clinical photodynamic therapy developmentat Roswell Park Cancer Institute I IJ Clin Laser Med. —1996. —V.14. —P.219-221.

125. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W. et al. Photodynamic therapy// Journal of the National Cancer Institute — 1998. — V.90, №.12. — P.889-905.

126. Duncan A., Connors TA., Meada H. Drug targeting in cancer therapy: The magic bullet, what next? IIJ. Drug Target. — 1996. — V.3, №.5. — P.317-340.

127. Edinak M.E., Chental V.V., Komov O.V. et al. Fluorescent-spectroscopic and aging methods of investigations for diagnostics of head and neck tumors and control of PDT// Proc. SPIE. — 1996. — V.2628. — P.334-337.

128. Ehrenberg B., Gross E. The effect of liposomes' membrane composition on N 6e binding of the photosensitizers HpD and photofrin n//Photochem. Photobiol.— 1988.1. V.48. — P.461^66.

129. Ehrenberg B., Malik Z., Nitzan Y. Fluorescence spectral changes of hematoporphyrin derivative upon binding to the lipid vesicles, Staphylococcus fureus and Escherichia coli //Photochem. Photobiol. — 1985. — V.41,№ 4.— P.429^135.

130. Ellis L.M., Fidler I.J. Angiogenesis and breast cancer metastasis // The Lancet. -1995.-V. 3461. P.388-390.

131. Emiliani C, Delmelle M. The lipid solubility of porphyrins modulates their phototoxicity in membrane models//Photochem. Photobiol.- 1993.-V.37.- P.487-490.

132. Faurschou P., Krasnik M., Skov B. Autofluorescence bronchoscopy: Laser imaging fluorescence endoscope // Ugeskr Laeger.- 2000.-V.162, №4.-P.6562-6566.

133. Fehr MK, Wyss P, Tromberg BJ,et al. Selective photosensitizer localization in the human endometrium after intrauterine application of 5-aminolevulinic acid // Am J Obstet Gynecol. — 1996. — V.175,№ 5.— P. 1253-1259.

134. Filbeck T, Roessler W, Kuechel R. Clinical experiences in secondary transurethral resection of bladder cancers with 5 aminolevulevulinic acid induced fluorescence diagnosis// Eur. Urol. — 1999. —V.35, supp2. —P. 129.

135. Fisher A.R., Murphree A.L., Gomer C.J. Clinical and preclinical photodynamic therapy// Lasers in surgery and medicine. — 1995. — V. 17. — P.2-31.

136. Folkman J. Clinical application of research on angiogenesis // New Engl. J. Med. -1995. -V. 333. — P.1757-1763.

137. Foote C.S. Light activated pesticides//ACS Symposium Series. — 1987.— V.l.1. P.22-38.

138. Foote C.S. Chemical mechanisms of photodynamic action//SPIE Optical Engineering Press. — 1990. — N.6. — P. 115-126.

139. Foote C.S. Definition if type I and type II photosensitized oxydation. //Photochem. Photobiol. — 1991. — V.54, №.5. — P.659.

140. Forrer M., Glanzmann T., Mizeret J. et al. Fluorescence excitation and emission spectra of 5-ALA induced protoporphyrin IX in normal and tumoral tissue of the human bladder//Proc. SPIE. — 1994. —V.2324. —P.84-88.

141. Freitag L, Korupp A, Itzigehl I, et al. Experiences with fluorescence diagnosis and photodynamic therapy in a multimodality therapy concept of operated, recurrent bronchial carcinoma // Pneumologie. — 1996 . — V.50, №.10. P.693-699.

142. Fritsch C., Lang.K., Shulte K. et al. Fluorescence diagnosis with ALA-induced porphyrins — indications and limits// 8 Congress of European Society for Photobiology, Granada, 1999. —P.85.

143. Fuchs J., Thiele J. The role of oxygen in cutaneous photodynamic therapy.// Free radical biology and medicine.—1998.—V.24, №.5.—P.835-847.

144. Furucawa K., Okunaka T., Kato H. Phase 2 clinical study on PDT using ME 2906 and diode laser for early-stage lung carcinoma // IPA 9 World Congress, Miyazaki, Japan, 2003. —P.5.

145. Furuse K., Fukuoka M, Kato H., et al. Prospective phase 2 study on photodynamic therapy with photofrin for centrally located early-stage lung cancer // J Clin Oncol. —1993. —V.ll. —P.1852-1859.

146. Gamarra F, Wagner S, Al-Batran S., et al. Kinetics of 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence in organ cultures of bronchial epithelium and tumor //Respiration. — 2002. — V. 69, №5. — P.445-450.

147. Gibson S., Cohen H., HilfK. Evidence against the production of superoxide by photoirradiation of hematoporphyrin derivative // Photochem. Photobiol. — 1984.— V.40.—P.441-443.

148. Gibson S., Hilf R. Interdependance of fluence, drug dose and oxygen on Hematoporphyrin derivative induced photosensitization of tumor mitochondria. //Photochem. Photobiol. — 1985. — V.42. — P.367-73.

149. Gibson S.L., Havens J.J., Foster T.H., et al. Time-dependent intracellularaccumulation of delta-aminolevulinic acid, induction of porphyrin synthesis and subsequent phototoxicity // J. Photochem. Photobiol.— 1997. — V.65. — P.416-421.

150. Girotti A.W. Photosensitized oxidation of membrane lipids: reaction pathways, cytotoxic effects and cytoprotective mechanisms // Photochem. Photobiol., B: Biol.2001. — V.63, №.1-3. — P.103-113.

151. Gomer C.J., Doiron D.R., Rucker N. et al Action spectrum (620-640 nm) for hematoporphyrin derivative induced cell killing// Photochem. Photobiol. — 1984.— V.39. — P.365-369.

152. Gomer CX, Rucker J., Ferrario A. et al Properties and applications of photodynamic therapy// Radiat. Res. — 1989. — V.120. — P. 1-18.

153. Gomer C.J. Preclinical examination of first and second generation photosensitizers used in photodynamic therapy // Photochem.Photobiol-1991-V.54.-P. 1093-2005.

154. Gottfried V., Peled D., inkelman J. et al Photosensitizers in organic media: singlet oxygen production and spectral properties // Photochem. Photobiol. — 1988.—V.48. —P.157-163.

155. Gross E., Ehrenberg B. The partition and distribution of porphyrins in liposomal membranes. A spectroscopic study // Biochim. Biophys. Acta. — 1989.— V.983. — P.l 18-122.

156. Gross E., Ehrenberg B., Johnson F. Singlet oxygen generation by porphyrins and the kinetics of 9,10-dimethylanthracene photosensitization in liposomes // Photochem Photobiol. — 1993. — V.57, №.5. — P.808-813.

157. Gross E., Malik Z., Ehrenberg B. Effects of membrane physical parameters on hematoporphyrin-derivative binding to liposomes: a spectroscopic study//J Membr. Biol. — 1987. — V.97, №.3. — P.215-221.

158. Grosjean P, Savary J, Wagnieres G. Tetra(m-hydroxyphenyl) chlorin clinical photodynamic therapy of early bronchial and oseophageal cancers // Laser Med Sci.1993. —V.8. —P.235-243.

159. Grossweiner L, Iatel A., Grossweiner J. Type I and Type II mechanisms inphotosensitized lysis of phosphatidylcholine liposomes by hematoporphyrin // Photochem. Photobiol. — 1982. — V.36. — P. 159-167.

160. Hadjur C., Jeunet A., Jardon P. Photosensitization by hypericin: electron spin resonance (ESR) evidence for the formation of singlet oxygen and superoxide -electron radicals in vitro model // J.Photochem. Photobiol., B: Biol. — 1994. —V.26.1. P.64-67.

161. Hayata Y, Kato H, Konaka C, et al. Fiberoptic bronchoscopic laser photoradiation for tumor localization in lung cancer // Chest. — 1982. — V.82, №1.1. P.10-14.

162. Hayata Y, Kato H, Ono J, et al Fluorescence fiberoptic bronchoscopy in the diagnosis of early stage lung cancer // Recent Results Cancer Res. — 1982. — V.82.1. P.121-130.

163. Hong J., Seong S., Kim D. et al. Photodynamic diagnosis following intravesical instillation of neoplastic urothelial lesions // Eur. Urol. —V.35,Suppl 2. —P. 1-19.

164. Herth F.j Becker H.D. New aspects in early detection and local staging of early lung cancer // Lung Cancer. — 2001. — V.34, №12. — P.7-11.

165. Henderson B.W., Dougherty T. J. How does photodynamic therapy work?// J. Photochem. Photobiol. — 1992. — V.55, №1. — P.145-157.

166. Henderson B.W., Sumlin A.B., Owczarczak B.L. et al. Bacteriochlorophyll-a as photosensitizer for photodynamic treatment of transplantable murine tumors// J. Photochem. Photobiol., B: Biol. — 1991. — V. 10, №.3. — P.303-313.

167. Hoebeke M. The importance of liposomes as models and tools in the understanding of photosensitization mechamisms//J. Photochem. Photobiol., B: Biol.1995. — V.28. — P.189-196.

168. Huang Z. A Review of progress in clinical Photodynamic therapy // Technology in cancer research and treatment.—2005.—V.4, №.3.—P.283-293.

169. Hopper C., Kubler A., Lewis H. et al. mTHPC- Medicated photodynamic therapy for early oral squamous cell carcinoma// Int.J.Canc. —2004. —V.lll, №.1,- ' P.138-146.

170. Jori G. Photodynamic Therapy: Basic and Preclinical Aspects// CRC Handbook of Organic Photochemistry and Photobiology, CRC Press, Boka Raton, New York, 1995. —P.1379-1383.

171. Jori G. Photosensitized processes in vivo: proposed phototherapeutic applications// Photochem. Photobiol. — 1990. — V.52, №.2. — P.439-443.

172. Jichlinski P., Oswald M., Leisinger J. et al. Clinical assessment of fluorescence cystoscopy during transurethral bladder resection in superficial bladder cancer// Urol Res. —1997. —V. 25, Suppl 1. —P.S3-S6.

173. Jezowka I., Wolak A., Gruszecki W. et al. Effect of beta-carotene on structural and dynamic properties of model phosphatidylcholine membrane. 11. A31 P-NMR and I3-NMR study//Biochim. Biophys. Acta. — 1994. — V.l 194. — P. 143-148.

174. Kashtan H, Konikoff F., Haddad R.,et al. Photodynamic therapy of cancer of the esophagus using systemic aminolevulinic acid and a non laser light source: a phase VII study // Gastrointest Endosc. — 1999. — V.49, №.6. — P.76-764.

175. Kato H., Okimaka T., Shimatani H. Photodynamic therapy for early-stage bronogenic carcinoma // J Clin Laser Med Surg— 1996. — V. 14. — P.235-243.

176. Kelty C., Brown N., Reed M, et al. The use of 5-aminolaevulinic acid as a photosensitiser in photodynamic therapy and photodiagnosis // Photochem. Photobiol. Sci. — 2002. —V.l. —P. 158-168.

177. Kennedy J.C., Pottier R.H., Pross D.C. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin IX: basic principles and present clinical experience // J.Photochem.Photobiol. —1990. —V.6. —P. 143-148.

178. Kennedy J.C., Pottier R.H. Endogenous Protoporphyrin IX, a clinical useful photosensitizer for photodynamic therapy//J.Photochem.Photobiol.—1992.—V.l4— P.275.

179. Kennedy T.C., Lam S., Hirsch F.R. Review of recent advances in fluorescence bronchoscopy in early localization of central airway lung cancer // Oncologist. — 2001. —V. 6, №.3. — P.257-262.

180. King E.G, Doiron D, Man O., et al. Hematoporphyrin derivative as a tumor marker in the detection and localization of pulmonary malignancy // Recent Results Cancer Res. — 1982. —V. 82. — P.90-96.

181. King E.G, Man O, le Riche J., et al. Fluorescence bronchoscopy in the localization of bronchogenic carcinoma// Cancer.—1982.—V.49, №.4.—P.777-782.

182. Knuechel R., Kutz H., Hofstaedter A., et al. Photodynamic diagnosis with 5-ALA in bladder cancer: biology of false positive lesions I I Urol Res. —1997. —V. 25.—P.94-95.

183. Konan Y., Gurny R., Allemann E. State of the art in the delivery of photosensiti-zers for photodynamic therapy// J.Photochem.Photobiol.—2002.—V66.—P. 89-106.

184. Korbelic M., Cecic I. Mechanism of tumor destruction by photodynamic therapy // Handbook of Photochemistry and Photobiology, American Scientific Publishers,2003.- P.39-77.

185. Kriegmair M., Baumgartner R., Knuchel R. et al. Detection of early bladder cancer by 5-aminolevulinic acid induced porphyrin fluorescence// J.Urol.-1996.-V.155.- P.105-110.

186. Kriegmair M., Waidelich R., Lumper W. et al. Integral photodynamic treatment of refractory superficial bladder cancer // J Urol. — 1995—V.154. —P.1339-1341.

187. Kriegmair M, Baumgartner R, Lumper W. et al. Fluorescence cystoscopy following intravesical instillation of aminolevulinic acid (ALA) // J.Urol. —1993. — V.149. —P.240A.

188. Kriegmair M., Wagner S., Stepp H., et. al. Fluoreszenzquantifizierung bei der 5-aminolavulinsaure induzierten Fluoreszenzzystoskopie des Hamblasenkarzinoms/ Urologe.—997. —V.37. —P.50.

189. Kriegmair M., Baumgartner R., Knuechel R. et al. Fluorescence photodetection of neoplastic urothelial lesions following intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid // Urology. —1994. —V.44, №.6.—P.836.

190. Kurth K. H. Diagnostic and treatment of superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Facts and perspectives // Eur. Urol. —V.3 (Suppl). — P. 10-19.

191. Kurie J.M., Lee J.S., Morice R.C., et al. Auto fluorescence bronchoscopy in the detection of squamous metaplasia and dysplasia in current and former smokers // J Natl Cancer Inst. — 1998. — V. 90, №.13.- P.991-995.

192. Kusunoki Y., Imamura F., Uda H.,et al. Early detection of lung cancer with laser-induced fluorescence endoscopy and spectrofluorometry // Chest.- 2000. — V. 118, N.6. — P.1776-1782.

193. Ladner D., Steiner R., Allemann J., et al. Photodynamic diagnosis of breast tumours after oral application of aminolevulinic acid // Br J Cancer. — 2001. —V.84,1. — P.33-37.

194. Lam S., MacAulay C., Palcic B. Detection and Localization of Early Lung. Cancer by Imaging Techniques // Chest.—1993.—V. 103, №.l(Suppl.). —P.12S-14S.

195. Lam S., Palcic B., McLean D., et al. Detection of early lung cancer using low dose Photofrin II //Chest. —1990. —V.97, №.2. — P.333-337.

196. Lang S., Baumgartner R., Struck R., et al. Photodynamic diagnosis and therapy of neoplasms of the facial skin after topical administration of 5-aminolevulinic acid // Laryngorhinootologie. —1995. —V.74, №.2. —P.85-89.

197. Leunig A., RickK., Stepp H., et al. Fluorescence imaging and spectroscopy of 5-aminolevulinic acid induced protoporphyrin IX for the detection of neoplastic lesions in the oral cavity. // Am J. Surg. — 1996. — V. 172, №.6. — P.674-677.

198. Leveckis J., Bum J.L. Brown N.J. et. al. Kinetics of endogenous protoporphyrin IX induction by aminolevulinic acid: preliminary studies in the bladder // J Urol.-1994. —V.152. —P.550-553.

199. Lightdale C. J., Heier S.K., Marcon N.E. et al. Photodynamic therapy with porfimer sodium versus thermal ablation with Nd-YAG laser for palliation of esophageal cancer : a multicenter andomised trial // Gastrointest Endosc. —1995— V.42. —P.507-512.

200. Loh C., Vernon D., MacPobert A. et al Endogeneous porphyrin distribution induced by 5-ALA in the tissue layers of the gastrointestinal tract // Photochem.Photobiol. —1993. —V.20—P.47-54.

201. Loschenov V.B., Poleshkin P. V., Stratonnikov A.A. et al. The spectroscopy analysis of tissues in vivo//Proc. SPIE.— 1995. —V. 2370. —P.500-508.

202. Linuma S, Farshi SS, Ortel B, et al. A mechanistic study of cellularphotodestruction with 5-aminolevulinic acid-induced porphyrin // Br.J.Cancer. — 1994.—V.70.—P.21-28.

203. Malik Z., Lugaci H\ Destruction of erythroleukaemic cells by photoactivation of endogenous porphyrins // Br.J.Cancer. —1987. —V.56. —P.589-595.

204. Malik Z., Ehrenberg B., Faraggi A. Inactivation of erythrocytic, limphocytic and myeloxytic leukemic cell by photoexcitation of endogenous porphyrins //J .Photochem. Photobiol. B.: Biol. —1989. — V.4, №.2. —P. 195.

205. Malik Z. ALA-PDT dependance on up and down regulation of the PBGD gene in cancer cells 10th Congress of the European Society for Photobiology, Vienna, Austria, 2003, — P.64.

206. Maier A., Tomaselli F., Matzi V., et al. Comparison of 5-aminolaevulinic acid and porphyrin photosensitization for photodynamic therapy of malignant bronchial stenosis: a clinical pilot study // Laser Surg. Med. —2002. —V.30, №.1.— P. 12-17.

207. Matveev B.P., Kudashev B. V., Bukharkin B. V. et al. Role of fluorescent control in raising radicality of surgical treatment for superficial bladder cancer // Urologiia.2000. — V.3. — P.22-24.

208. Mayinger B, Horner P, Jordan M, et al. Endoscopic fluorescence spectroscopy in the upper GI tract for the detection of GI cancer: initial experience // Am J Gastroenterol. — 2001. — V.96, №.9.— P.2616-2621.

209. Mayinger B, Reh H, Hochberger J,et al. Endoscopic photodynamic diagnosis: oral aminolevulinic acid is a marker of GI cancer and dysplastic lesions // Gastrointest Endosc. — 1999. — V.50, №.2. — P.242-246.

210. McCaughan J.S, Jr. Photodynamic treatment of malignancies: a clinical manual.

211. RG Landers Company Austin .- 1 ed.- Boca Raton, FL, CRC Press. — 1992. -246 p.

212. Mimura S. Progress of photodynamic therapy in gastric cancer // 9 World Congress of the IPA, Miyazaki, Japan. — 2003. — P.36.

213. Messmann H., Knuchel R., Endlicher E. et al. Photodynamic diagnosis of gastrointestinal precancerous lesions after sensitization with 5-aminolevulinic acid. A pilot study // Dtsch Med Wochenschr. — 1998. — V.123.— P.515-521.

214. Moan J, BergK. The photodegradation of porphyrins in cells can be used to estimate the lifetime of singlet oxygen // Photochem Photobiol.— 1991.—V.53.—1. P.549-553.

215. Moan J., Streckyte G., Bagdonas S., et al Photobleaching of protoporphyrin IX in cell incubated with 5-aminolevulinic acid // Int J Cancer.—1997.—V.70.—P.90-97.

216. Moan J., Messmann H., Regula J., et al Photodynamic therapy for gastrointestinal tumors using three photosensitizers — ALA induced PPIX, Photofrin and MTHPC. A pilot study //Neoplasma. —1998. —V. 45, №.3. — P. 157-161.

217. Moan I., Peng Q., Iani V. Production of protoporphyrin IX induced by 5-aminolevulinic acid in transplanted human colon adenocarcinoma of nude mice can be increased by ultrasound// Int J Cancer. — 1998. — V.78, №.4. —P.464^73.

218. Monnier P., Savaiy M., Fontolliet C. et al. Photodetection and photodynamic therapy of early squamous cell carcinomas of the pharynx, oesophagus and tracheobronchial tree// Lasers Med Sci.—1990.—V.5.— P.149-169.

219. Moor A. Signaling pathways in cell death and survival after photodynamic therapy// J Photochem Photobiol. —2000.—V.57. —P.l-13.

220. Mooreyzx J., Westz C., Whitehurstyz C. The biology of photodynamic therapy// Phys. Med. Biol. —1997. —V.42—P.913-935.

221. Moser J. Definitions and general properties of 2nd and 3rd generationphotosensitizers II Moser J. (ed). Photodynamic tumor therapy 2nd and 3.rd generation photosensitizers.- 1 ed.-. Harwood academic publishers. —1999—P. 3-8.

222. Nishiwaki Y., Kida II., Waki S. Outcome of photodynamic therapy for gastric cancer // 9 World Congress of the IP A, Miyazaki, Japan. — 2003. — P. 37.

223. Ochsner M. Photophysical and photobiological processes in the photodynamic therapy of tumours//J.Photochem. Photobiol., B: Biol. — 1997. —V.39. — P. 1-18.

224. OleinikN., Morris R., Belichenko I. The role of apoptosis in response to photodynamic therapy: what, where, why, and how // Photochem. Photobiol. Sei., 2002. — V.l. — P. 1-21.

225. Orth K, Konig K, Genze F. Photodynamic therapy of experimental colonic tumours with 5-aminolevulinic acid-induced endogenous porphyrins // J Cancer Res Clin Oncol. —1994. —V.120. —P.657-661.

226. Orth K, Stanescu A., Ruck A. Et al. Photodynamic ablation and argon-plasma coagulation of premalignant and early-stage malignant lesions of the esophagus an alternative to surgery? // Chirurg. —1999—V.70, № 4. — P.431- 439.

227. Overholt B., PanjehpourM. Photodynamic therapy for Barrets esophagus // Gastrointest Endosc Clin N Am. —1997. —V.l. —P.207-226.

228. Pass H.I. Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use // J Natl Cancer Inst. — 1993. —V.85—P.443-456.

229. Peng Q., Moan J., Warloe T., et al. Distribution and photosensitizing efficiency of porphyrins induced by application of exogenous 5- aminolevnlinic acid in mice bearing mammary carcinoma.// Int J Cancer. — 1992.— V.30, №.3. —P.433-443.

230. Penning L., Rasch M., Ben-Hur E, et al. A role for the transient increase of cytoplasmic free calcium in cell rescue after photodynamic treatment // Biochemical Biophysical Acta. — 1992. —V.l 107. —P.255-260.

231. Pereira B., Curi R., Kokubun E.,et al. 5-aminolevulinic acid-induced alterations of oxidative metabolism in sedentary and exercise-trained rats // J Appl Physiol. — 1992. — V.72, №. 1. — P.226-230.

232. Profio AE, Doiron DR, Balchum OJ,et al. Fluorescence bronchoscopy for localization of carcinoma in situ. // Med Phys. — 1983.— V.10, №.1. — P.35-39.

233. Pottier R., Kennedy J.C. Utilization of 5-aminolevulinic acid in the photodynamic therapy of tumours: Biochemical and photobiological aspects // Proc. SPIE. — 1994. —V.2078. —P. 129-138.

234. Qu J.Y., Wing P., Huang Z. et al. Preliminary study of in vivo autofluorescence of nasopharyngeal carcinoma and normal tissue // Lasers Surg Med. — 2000. — V. 26, №.5. — P.432-440.

235. Rassweiler J., Rahm H., Abbel-Salam Y.,et. al. Fluorescence aided transurethral resection of superficial bladder cancer -does it improve the quality of TUR? // Eur. Urology.—2000. — V.37,suppl 2. — P. 110.

236. Renschier M, Yuen A, Panella T. Photodynamic therapy trials with Lutetium Texaphyrin // Photochem Photobiol. —1997. —V.65. —P.475

237. Rick K., Sroka R., Stepp H. Pharmacokinetics of 5-Aminolewulinic Acid-Induced Protoporphyrin IX in Skin and Blood// J Photochem Photobiol .—1997. — V.40. —P.313-319.

238. Ricchelli F., Jori G., Moreno G. et al. Factors influencing the distribution pattern of porphyrins in cell membranes. 11 J Photochem Photobiol B. — 1990. — V.6, №.1-2. — P.69-77.

239. Riedl C., Pias E., Hubner W., at el. First experience with fluorescence diagnosis of esophageal carcinoma after sensitization with 5-aminolevulinic acid // Med Klin. — 2001. — Vol.95, №.3. —P. 157-160.

240. Rousset N., Feminon E., Eleouet S. et al. Use of Alcaline Comet assay to access DNA repair after mTHPC-PDT //J.Photochem. Photobiol. — 2000. — V.56. — P. 118—131.

241. Ripley PM. The physics of diode lasers // Lasers Med Sci. — 1996. —V.l 1. — P.71-79.

242. Rosenbach-Belkin V., Chen L., Fiedor L. et al. Serine conjugates of Chlorophyll and Bacteriochlorophyll: Photocytotoxicity in vitro and tissue distribution in mice bearing melanoma tumors // Photochem. Photobiol.—1996.—V.64, №.1.— P. 174181.

243. Rud E., Gederaas O., Brown S. et al. Cellular uptake mechanisms for 5-aminolaevulenic acid and 5-aminolaevulenic methyl ester // 8 Congress of European Society for Photobiology, Granada, Spain, 1999. — P.84.

244. Rud E., BergK. Characterization of the cellular uptake of 5-aminolevulenic acid //Proc.SPIE. — 1998.—V.3563. —P.28-37.

245. Rubino G.F., Rasetti L. Porphyrin metabolism in human neoplastic tissues// Panminerva. Med. —1966. —V. 8. — P.290-292.

246. Sakata I., Nakajima S., et.al. Pheophorbide Derivatives and Alkaline Salts Thereof// C.A. — 1985. — V.103, №.15. -P. 123-271.

247. Salet C. Hematoporphyrin and hematopoiphyrin-derivative photosensitization of mitochondria // Biochimie. —1986. —V.68. —P.865-873.

248. Sanderson O.B, Fontana R.S., Lipson R.L.,et al. Hematoporphyrin as a diagnostic tool: A preliminary report of new technickes // Cancer. — 1972. — V. 30. — P.1368- 1372.

249. Sarosdy M.F., Devere White R. W, et al. Results of a multicenter trial using the BTA test to monitor for and diagnose recurrent bladder cancer // J Urol. —1995. — V. 154, —P. 379.

250. Schneckenburger II, Konig K, Kunzi-Rapp K. et al. Time-resolved in-vivo fluorescence of photosensitizing porphyrins // J.Photochem photobiol B: Biol. — 1993. —V.21. —P. 143-147.

251. Schoenfeld N., Epstein O., Lahav M., et al. The heme biosynthetic pathway in lymphocytes of patients with malignant lymphoproliferative disorders // Cancer Lett. — 1988. — V.43. — P.43-48.

252. Schoenfeld N, Mamet R, Epstein O. The heme biosynthetic pathway in the regenerating rat liver the relation between enzymes of heme synthesis and growth // Eur.J.Biochem. — 1987— V. 166. -—P.663-666.

253. Schunck N., Poulet P. Oxygen consumption through metabolism and photo-dynamic reactions in cells cultured on microbeads // Phys. Med. Biol. —2000. — V.45. —P. 103-119.

254. Schaffer M., Schaffer P.M., Jori G. et al. Radiation therapy combined with photofrin or 5-ALA: effect on Lewis sarcoma tumor lines implaunted in mice. Preliminary results // Tumori. — 2002. —V.88. —P. 407-410.

255. Sharabasy M.M., Waseef A.M., Hafez M.M et al. Porphyrin metabolism in some malignant diseases // Cancer. — 1992. —V.65, №.3. —P.409-421.

256. Sentil V., Jones J,R., Senthil K. et al. Hypericin photosensitization in aqueous model systems //Photochem. Photobiol. —1994. —V.59, №.1. —P.40-47.

257. Shopova M., Peeva M., Stoichkova N. et al. Light intensity effect on the mechanisms of tumor damage photosensitized by a substituted Zn(II)-naphthalocyanine //J. Porphyr. Phthalocyanines. — 2001. —V.5, №.11. — P.798-802.

258. Shopova M., Wohrle D., Stoichkova N. et al. Hydrophobic Zn-naphthalocyanines as photodynamic therapy agents for Lewis lung carcinoma //J .Photochem. Photobiol., B: Biol. —1994. —V.23, №.1. —P.35-42.

259. Sieron A, Niepsuj K} Niepsuj G. Fluorescence diagnostics of premalignant and malignant changes in patients with Barrett' s esophagus: doubts and hopes // Pol

260. Merkuriusz Lek. —2001. —V.66, №.11. — P.467-471.

261. Smolle-Juttner F.M. Comparison of 5-aminolaevulinic acid and porphyrin photosensitization for photodynamic therapy of malignant bronchial stenosis: a clinical pilot study // Lasers Surg Med. —2002. —V. 30, №.1. —P. 12-17.

262. Sokolov V V., Chissov VI., Smirnov V. V et al. Real time fluorescence imaging system for cancer diagnostics // Proc. SPIE. — 1995. — V.2626. — P.385-390.

263. Spikes J.D. Phthalocyanines as photosensitizers in biological systems and for the photodynamic therapy of tumors // Photochem.Photobiol. —1986. —V.43,№.6. — P.691-699.

264. Spikes J.D. Chlorins as photosensitizers in biology and medicine // J. Photochem. Photobiol., B: Biol. — 1990. — V.6, №.3. p.259-274.

265. Sroka R, Beyer W, Gossner B., et al. Pharmacokinetics of 5-aminolevulinic-acid-induced porphyrins in tumour-bearing mice // J Photochem Photobiol B. — 1996. — V.34, №.1. — P.13-19.

266. Star W.M. Light dosimetry in vivo II Phys.Med. Biology.—1997.—V.42.—P.763-787.

267. Steinbach P, Kriegmaier M, Baumgartner R. Intravesical instillation of 5-aminolevulinic acid: the fluorescent metabolite is limited to urothelial cells // Urology. —1994. —V.44. —P.676-681.

268. Steinbach P., Weingandt H., R.Baumgarthner et al. Cellular fluorescence of the endogenous photosensitizer protoporphyrin IX following exposure to 5-aminolevulinic acid // J. Photochem. Photobiol.— 1995. —V.62, №.5. — P.887-895.

269. Stepp H, Wagner S, Zaak D, et al. II Fluorescence diagnosis of bladder tumor by Use of 5-Aminolevulmic Acid: Fundamentals and Results// Ed. Baumgartner R, Kriegmair M, Hofstetter A.-1998-Germany—P. 20-21.

270. Stepp H, Baumgartner R, Beyer W. Fluorescence imaging and spectroscopy of ALA-induced protoporphyrin IX preferentially accumulated in tumor tissue // Proc SPIE. — 1991. —V.2627—P. 13-24.

271. Stepp H., Baumgartner R., Beyer W. et al //Bladder tissue diagnostics utilizingprotoporhyrin IX fluorescence detection// Proc SPIE. —1995. —V.2324. —P.20-31.

272. Stepp H. Is fluorescence diagnosis with 5-ALA a breakthrough in intra-operative cancer detection? // 10th Congress of the European Society for Photobiology, Vienna, Austria, 2003. — P.56.

273. Stratonnikov A.A., Loschenov V.B. Evaluation of blood oxygen saturation in vivo from diffuse reflectance spectra // J. Biomed. Opt. — 2001. — V.6, №.4.— P.457-467.

274. Stratonnikov A.A., Meerovich G.A., Loschenov V.B. Photobleaching of photosensitizers applied for photodynamic therapy // Proc. SPIE. — 2000. — V.3909. — P.81-91.

275. Torchilin V.P. Drug targeting // Eur. J. Pharm. Sei. — 2000. — V.l 1, Suppl.2. — P.81-91.

276. Tromherg B., Orenstein A., Kimel S., et al. In vivo tumor oxygen tension measurements for the evaluation of the efficiency of photodynamic therapy // J

277. Photochem Photobiol.— 1990. — V.52. — P.375-385.

278. Uehlinger P, Zellweger M, Wagnieres G, et al. 5-Aminolevulinic acid and its derivatives: physical chemical properties and protoporphyrin IX formation in cultured cells // J Photochem Photobiol B.— 2000. — V.54, №.1. — P.72-80.

279. Vakoulovskaia E, Chental V., Meerovich G.,et al. Photodynamic therapy of spread skin malignancies with scanning electron-pumped semiconductive laser / /In: "Laser use in oncology CIS Selected Papers", Proc. SPIE. —1996. —V.2728. —P. 210-213.

280. Vakulovskaya E., Chental V. New approaches to photodynamic therapy of tumors with Al Phtalocyanine // In: "Laser use in oncology II", Proc.SPIE. — 1999. —V.4059.—P.32-38.

281. Vakoulovskaya E.G., Chental V.V., Abdoullin N.A. et al. Photodynamic therapy of head and neck tumors // Proc. SPIE. —1996. — Vol.2924. — P.3 09-313.

282. Valduga G., Bianco G., Csik G. et al. Interaction of hydro- or lipophilic phthalocyanines with cells of different metastatic potential // Biochemical Pharmacology. — 1996. — V.51, № 5. — P.585-590.

283. Versluis AX, Rensen P.C.N., Kuipers ME. et al. Interaction between zinc(II)-phtalocyanine-cuntaining liposomes and human low density lipoproteins. //J. Photochem. Photobiol., B: Biol. — 1994. — V.23, №2-3. — P. 141-148.

284. Wohrle D., Shopova M, Muller S. et al. Experimental photodynamic therapy with Zn(II) naphthalocyanine compounds. /In: Spinelli P. (ed.) Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers. — 1992. — P. 545-548.

285. Woodburn K. W., Fan O., Miles D.R. et al. Localization and efficacy analysis of the phototherapeutic luletium texaphyrin (PCI-0123) in the murine EMT6 sarcoma model. // Photochem. Photobiol. — 1997. — V.65, №3. — P.397-402.

286. Wessels JM, Sroka R, Heil P, et al. Photodegradation of protoporphyrindimethylester in solution and in organized environments // Int J Radiat Biol. — 1993. —V.64, 5. —P.475-484.

287. Whitehurst C, Byrne K, Moore JV. Development of an alternative light source to lasers for photodynamic therapy: comparative in vitro dose response characteristics // Lasers Med Sei. —1993. —V.46. —P.8259-8267.

288. Wyld L, Bum J., Reed M., et al II Factors affecting aminolaevulinicacid-induced generation of protoporphyrin IX I I Br. J. Cancer. — 1997. —V.76,№ 6. —P.705-712.

289. Zaak D, Stepp H., Baumgartner R et al. Ultraviolet excited autofluorescence for bladder cancer detection // Urology. —2002. —V.60, №6. —P.1029-1033.

290. Zaak D, Wagner Stepp H, et al. Fluoreszenzquantifizierung bei der 5-aminolavulinsaure induzierten Fluoreszenzendoskopie des oberflächlichen Hamblasenkarzinoms. II Akt Urol. — 1998. — V. 29. — P.39.

291. Zaak D, Krigmair M., Stepp H.,et al. Endoscopic detection of transitional cell carcinoma with 5-ALA results of 1012 fluorescent endoscopies // Urology. —2001. —V.57. —P.690-694.

292. Zhou C. Mechanisms of tumor necrosis induced by photodynamic therapy // Photochem. Photobiol., B: Biol. — 1989. — V.3, №3. — P.299-318.

293. Zhou C., Milanesi C, Jori G. An ultrastructural comparative evaluation of tumors photosensitized by porphyrins administered in aqueous solution, bound to liposomes or to lipoproteins // Photochem. Photobiol. —1988. —V.48, №4. — P.487-492.

294. Zilberstein J., Schreiber S., Bloemers MC. et al. Antivascular treatment of solid melanoma tumors with bacteriochlorophylls crine-based photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. — 2001. — V.73, №3. — P.257-266.

295. Ziolkowski P, Symonowicz K, Osiecka B3. 5-Aminolevulinic acid photodynamic therapy of transplantable colon adenocarcinoma in BALB/c mice // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). — 1998. —V. 46, №5. — P.301-304.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.