Фотохимические свойства фолиевой кислоты и ее коферментных производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Вечтомова, Юлия Леонардовна

• Вечтомова, Юлия Леонардовна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Вечтомова, Юлия Леонардовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Структура и химические свойства фолатов.

1.1.1. Строение и. номенклатура фолатов.

1.1.2. Физико-химические и химические свойства фолатов.

1.1.3. Химические синтезы коферментных форм фолиевой кислоты

1.2. Фотохимические свойства фолатов.

1.2.1. Спектральные характеристики фолатов.

1.2.2. Пути передачи энергии возбуждения птеринами и фолатами.

1.2.3. Фотовосстановление птеринов.

1.2.4. Активируемые светом реакции восстановления аналогов фолиевой кислоты с участием дигидрофолатредуктазы.

1.2.5. Фотодеструкция фолиевой кислоты и ее производных.

1.2.6. Антирадикальные и антиоксидантные свойства фолатов.

1.3. Биологические и фотобиологические функции фолатов.

1.3.1. Метаболизм фолатов.

1.3.2. Фотобиологические функции фолатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фотохимические свойства фолиевой кислоты и ее коферментных производных»

Фолиевая кислота (ФК, птероил-Ь-глутаминовая кислота, витамин Вс или В9) составляет структурную основу коферментов, обязательных участников переноса и трансформации одноуглеродных (метильных и формильных) групп в биосинтезе нуклеотидов и аминокислот. С учетом неспособности организма человека синтезировать птеридиновый гетероцикл, фолиевая кислота, а в последнее время также некоторые её коферментные производные, например, фолиновая кислота (5-формил-5,6,7,8-тетрагидрофолиевая кислота, 5-формил-ТГФК), используются в качестве витаминных препаратов. Обладающие цитостатическим действием антиметаболиты фолатов (метотрексат и др.) широко применяют в терапии онкозаболеваний [Андреева и др., 1982, Calabro and Sternber, 2007].

Характеристика фотохимических свойств фолатов представляет интерес для ряда областей фотобиологии и фотомедицины, например, для формирования представлений о молекулярных мишенях воздействия УФ-излучения на организм. Вместе с тем, информация относительно этих свойств фолатов, как и других биологических птеринов, до последнего времени носила фрагментарный характер.

Таким образом, возникла необходимость исследования фотохимических свойств ФК, в частности, способности ее фотовосстановления, поскольку все фолатные коферменты являются производными 5,6,7,8-тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК). Можно было ожидать, что результаты такого исследования будут полезны для совершенствования технологий синтеза лекарств на основе фолатов.

Еще одно обстоятельство, определяющее интерес к фолатам как объектам фотобиохимического исследования, это участие одного из коферментов - 5,10-метенилтетрагидрофолиевой кислоты (5,10-метенил-ТГФК) в физиологической рецепции света. Проблема рецепции ближнего УФ и синего света живыми организмами является одной из актуальных проблем современной биохимии.

Ближний УФ и синий свет являются мощными регуляторами многих жизненно важных процессов таких, как репарация УФ и радиоповреждений генетического материала, инициирование биосинтеза каротиноидов, меланинов и других веществ, защищающих клетки от фото- и радиоповреждений, фоторегуляция ферментативной активности ряда ферментов, а также процессов фоторегенерации тканей, фотоморфогенеза, фотосинтеза и т. д.

5,10-Метенил-ТГФК входит в состав ДНК-фотолиаз - ферментов, катализирующих фоторепарацию поврежденной ультрафиолетом ДНК. Кроме того, данное соединение обнаружено в качестве хромофора белков одного из семейств рецепторов синего света - криптохромов. Эти фоторецепторы участвуют в регуляции светозависимых процессов онтогенеза у растений, а также, по-видимому, осуществляют контроль над проявлением циркадных ритмов у высших эукариот. В составе белков - рецепторов света фотовозбужденная 5,10-метенил-ТГФК непосредственно не вступает в химические реакции, а функционирует как светосборщик, энергия возбуждения которого передается на молекулу флавина, выполняющего в активном центре роль редокс-агента [Sancar, 2003]. Важным условием осуществления такой «антенной» функции является химическая стабильность молекулы при воздействии на нее света. Несмотря на то, что данное свойство молекулы могло иметь серьезное значение для эволюционного отбора, ранее не предпринималось попыток исследовать фотоустойчивость 5,10-метенил-ТГФК и сопоставить ее с фотоустойчивостью других фолатных коферментов.

Таким образом, по своей проблематике диссертационное исследование ориентировано на решение ряда актуальных задач биохимии. Среди этих задач — исследование свойств фотовозбужденных молекул фолатных коферментов, которые могут функционировать как низкомолекулярные биорегуляторы, а также формирование представлений о химических основах биологической рецепции света и воздействии на организм ультрафиолетового излучения.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Вечтомова, Юлия Леонардовна

выводы

1. Установлено, что активированная УФ-излучением фолиевая кислота, взаимодействуя с донорами электрона, фотовосстанавливается до дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот. Впервые проведено фотовосстановление фолиевой кислоты в присутствии муравьиной кислоты с образованием кофермента 5,10-метенилтетрагидрофолиевой кислоты.

2. Методом ЭПР показана генерация свободных радикалов фолатов в облученных системах и предложен свободнорадикальный механизм фотовосстановления фолиевой кислоты.

3. Установлено, что УФА-излучение усиливает окисление кислородом тетрагидрофолиевой кислоты и практически не влияет на 5,10-метенилтетрагидрофолиевую кислоту. Фотохимические характеристики 5,10-метенилтетрагидрофолиевой кислоты, в том числе её фотоустойчивость, рассматриваются как факторы эволюционного отбора кофермента 5,10-метенилтетрагидрофолиевой кислоты на роль антенны в фоторецепторах УФА-света.

4. Показано, что УФ-облучение не влияет на формилирование 5,6,7,8-тетрагидрофолиевой кислоты и переход кофермента 5,10-метенилтетрагидрофолиевой кислоты в 5-формилтетрагидрофолиевую кислоту.

5. С учетом полученных результатов по фотобиохимии фолатов разработан новый способ получения лекарственного средства — кальция фолината (кальциевой соли 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Вечтомова, Юлия Леонардовна, 2009 год

1. Андреева Н.А. (1974) Ферменты обмена фолиевой кислоты, Наука, М., 96 С.

2. Андреева Н.А., Рябоконь Н.А., Гаджиева А.К. (1982) Антагонисты фолатов и некоторые аспекты их исследований. Успехи биологической химии, 22, 186-94.

3. Беккер Г.О. и Ельцов А.В. (1976) Введение в фотохимию органических соединений. Пер. с нем., «Химия», JL, 380 С.

4. Березовский В.М. (1973) Химия витаминов, Пищевая промышленность, М., 459-500.

5. Будников Г.К., Майстренко В.Н., Вяселев М.Р. (2003) Основы современного электрохимического анализа. Мир: Бином JI3, М., 592 С.

6. Диксон М. и Уэбб Э. (1982) Переносчики одноуглеродных групп. Тетрагидрофолат. В кн.: Ферменты, «Мир», М., Т. 2, 724-727.

7. Калверт Дж. и Питтс Дж. (1968) Фотохимия, «Мир», М., 476-478.

8. Коренман И.М. (1975) Методы определения органических соединений, Фотометрический анализ. «Химия», М., 24-27.

9. Красновский А.А.(1959) в кн.: Возникновение жизни на Земле. Труды международного симпозиума, 19-24 августа 1957 г., Изд-во АН СССР, М., 604-615.

10. Красновский А.А., Чан Ван Ни, Никандров В.В., Брин Г.П. (1980) Исследование условий эффективного фотовыделения водорода хлоропластами в присутствии бактериальной гидрогеназы. Молекулярная биология, 14, 287-298.

11. Крицкий М.С., ЛюдниковаТ.А., Миронов Е.А. (1996) Фотоиндуцированное восстановление птеринов в растворе. Доклады академии наук СССР, 351,222-224.

12. Лукнер М. (1979) Вторичный метаболизм у микроорганизмов, растений и животных. Мир, М., 308-311.

13. Людникова Т.А., Дашина О.А., Телегина Т. А., Крицкий М.С. (2009) Исследование фотохимических свойств биоптерина и его восстановленных форм. Прикладная биохимия и микробиология, 45, 117-123.

14. Машковский, М.Д. (2000) Лекарственные средства. Пособие для врачей. «Новая волна», М., Т.2., С. 83-84.

15. Неверов К.В., Миронов Е.А., Людникова Т.А., Красновский А.А., мл., Крицкий М.С. (1996) Фосфоресцентный анализ триплетных состояний птеринов в связи с их фоторецепторными функциями в биологических системах. Биохимия, 61, 1627-1636.

16. Никандров В.В. и Красновский А. А. (1978) Фосфоресценция восстановленных никотинамидных коферментов. Биофизика, 23, 721722.

17. Пюльман Б. и Пюльман А. (1965) Квантовая биохимия, «Мир», М., 654 С.

18. Свиридов, Е. А. и Телегина Т. А. (2005) Неоптерин и его восстановленные формы: биологическая роль и участие в клеточном иммунитете. Успехи биологической химии, 45, 355-390.

19. Юденфренд С. (1965) Фолиевая кислота и родственные птерины. Флуоресцентный анализ в биологии и медицине. «Мир», М., 251-255.

20. Ahmad М. and Cahsmore A.R. (1993) HY-4 genes of A. thaliana encodes a protein with characteristics of a blue-light photoreceptor. Nature, 366, 162166.

21. Akhtar M.J., Khan M.A., Ahmad I. (1997) High performance liquid chromatographic determination of folic acid and its photodegradation products in the presence of riboflavin. J. Pharm. Biomed. Anal, 16, 95-99.

22. Akhtar M.J., Khan M.A., Ahmad I. (1999) Photodegradation of folic acid in aqueous solution. J. Pharm. Biomed. Anal, 19, 269-275.

23. Albert A. (1956) Photo-reduction of Pteridines. Nature, 178,1072.

24. Allen W., Pasternak R.L., Seaman W. (1952) Polarographic Determination and Evidence for the Structure of Leucovorin. J. Am. Chem. Soc., 74, 32643269.

25. Alpert J.E., Mischoulon D., Rubenstein G.E. F., Bottonari K., Nierenberg

26. A.A., Fava M. (2002) Folinic Acid (Leucovorin) as an Adjunctive Treatment for SSRI-Refractory Depression. Annals of Clinical Psychiatry, 14, 33-38.

27. Anguera M.C., Suh J.R., Ghandour H., Nasrallah I.M., Selhub J., Stover P.J. (2003) Methenyltetrahydrofolate Synthetase Regulates Folate Turnover and Accumulation. J. Biol. Chem., 278,29856-29862.

28. Aubailly M. and Santus R. (1986) Oxidations photosensitized by pterins and diaminopteridines. In: Chemistry and biology of pteridines, (Cooper

29. B.A. and Whitehead V.M., eds.), Walter de Gruyter, Berlin-New York, 99102.

30. Baggott J.E. (2000) Hydrolysis of 5,10-methenyltetrahydrofolate to 5-formyltetrahydrofolate at pH 2.5 to 4.5. Biochemistry, 39,14647-14653.

31. Baggott J.E. and Johanning G.L. (1999) 10-Formyldihydrofolic acid is bioactive in human leukemia cells. J. Nutr., 129, 1315-1318.

32. Baggott J.E., Johanning G.L., Branham K.E., Prince C.W., Morgan S.L., Eto I., Vaughn W.H. (1995) Cofactor role for 10-formyldihydrofolic acid. Biochem. J., 308, 1031-1036.

33. Baggott J.E., Johanning G.L., Eto I., Robinson C.B. (1997) Oxidation of 10-formyltetrahydrofolic acid to 10-formyl-7,8-dihydrofolic acid by hydroxy radical and by ferricytochrome с (III). FASEB Journal, 11, 1352.

34. Baggott J.E. and Tamura T. (1999) Bioactivity of orally administered unnatural isomers, 6R.-5-formyltetrahydrofolate and [6S]-5,10-methenyltetrahydro-folate in humans. Biochim. Biophys. Acta, 1472, 323332.

35. Bailey S.W. and Ayling J.E. (1993) Process for N5-formylating tetrahydropteridines. United States Patent 5,198,547, 30.03.1993.

36. Baram J., Chabner B.A., Drake J.C., Fitzhugh A.L., Sholar P.W., Allegra

37. C.J. (1988) Identification and biochemical properties of 10-formyldihydrofolate, a novel folate found in methotrexate-treated cells. J. Biol. Chem. 263,7105-7111.

38. Benkovic S J. (1980) On the mechanism of action of folate- and biopterin-requiring enzymes. Annu. Rev. Biochem., 49,227-251.

39. Benkovic S.J., Bullard W.P., Benkovic P.A. (1972) Models for tetrahydrofolic acid. III. Hydrolytic interconversions of the tetrahydroquinoxaline analogs at the formate level of oxidation. J. Am. Chem. Soc., 94, 7542-7549.

40. Biskup Т., Schleicher E., Okafuji A., Link G., Hitomi K., Getzoff E.D., Weber S. (2009) Direct observation of a photoinduced radical pair in a cryptochrome blue-light photoreceptor. Angew. Chemie, 48,404-407.

41. Blair J.A. (1957) Photoreduction pteridines. Nature, 179,489-490.

42. Blakley R.L. (1957) The interconversion of serine and glycine; preparation and properties of catalytic derivatives of pteroylglutamic acid. Biochem. J., 65, 331-342.

43. Bouly J.P., Giovani В., Djamei A., Mueller M., Zeugner A., Dudkin E.A., Batschauer A., Ahmad M. (2003) Novel ATP-binding and autophosphorylation activity associated with Arabidopsis and human cryptochrome-1. Eur J Biochem., 270, 2921-2928.

44. Brookes P.S. and Baggott J.E. (2002) Oxidation of 10-formyltetrahydrofolate to 10-formyldihydrofolate by complex IV of rat mitochondria. Biochemistry, 41, 5633-5636.

45. Calabro F. and Sternber C.N. (2007) The evolving role of chemotherapy in advance. Current opinion in supportive and palliative care, 1, 180-186.

46. Caliceti P., Salmaso S., Semenzato A., Carofiglio Т., Fornasier R., Fermeglia M., Ferrone M., Pricl S. (2003) Synthesis and Physicochemical Characterization of Folate-Cyclodextrin Bioconjugate for Active Drug Delivery. Bioconjugate Chem., 14, 899-908.

47. Cashmore A. R., Jarillo J. A., Wu Y.-J., Liu D. (1999) Cryptochromes: Blue light receptors for plants and animals. Science, 284, 760-765.

48. Chahidi С., Aubailly M., Momzikoff A., Bazin M., Santus R. (1981) Photophysical and photosensitizing properties of 2-amino-4 pteridinone: a natural pigment. Photochem. Photobiol., 33, 641-649.

49. Chahidi C., Morliere P., Aubailly M., Dubertret L., Santus R. (1983) Photosensitization by methotrexate photoproducts. Photochem. Photobiol., 38, 317-322.

50. Chen L., Chan S.Y., Cossins E.A. (1997) Distribution of folate derivatives and enzymes for synthesis of 10-formyltetrahydrofolate in cytosolic and mitochondrial fractions of pea leaves. Plant physiol, 115,299-309.

51. Chen Y.Q., Gulotta M., Cheung H.T.A., Callende R. (1999) Light Activates Reduction of Methotrexate by NADPH in the Ternary Complex with Escherichia coli Dihydrofolate Reductase. Photochem. Photobiol, 69, 1185.

52. Chippel D. and Scrimgeour K.G. (1970) Oxidative degradation of dihydrofolate and tetrahydrofolate. Can. J. Biochem., 48, 999-1009.

53. Cossins E.A. and Chen L. (1997) Folate and one-carbon metabolism in plants and fungi. Phytochemistry, 45,437-452.

54. Cosulich D.B., Roth В., Smith J.M., Hultquist M.E. Jr., Parker R.P. (1952) Chemistry of Leucovorin. J. Am. Chem. Soc., 74, 3252-3263.

55. Cremer-Bartels G. and Ebels I. (1980) Pteridines as nonretinal regulators of light-dependent melatonin biosynthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 2415-2418.

56. Cremer-Bartels G., Gerding H., Krause K., Yektapour-Tabrizi M. (1992) Reduced pterins of the retina in response to light exposure. Pteridines, 3, 75-76.

57. Dantola M.L., Thomas A.H., Braun A.M., Oliveros E., Lorente C. (2007) Singlet Oxygen (02(1 Ag)) Quenching by Dihydropterins. J. Phys. Chem. A. Ill, 4280-4288.

58. Davis M.D. and Kaufman S. (1989) Evidence for the formation of the 4a-carbinolamine during the tyrosine- dependent oxidation of tetrahydrobiopterin by rat liver phenylalanine hydroxylase. J. Biol Chem. 264, 8585-8596.

59. Davis M.D., Kaufman S., Milstien S. (1988) The Auto-oxidation of Tetrahydrobiopterin. Eur J. Biochem., 173, 345-351.

60. Dix T.A., Kuhn D.M., Benkovic S.J. (1987) Mechanism of oxygen activation by tyrosine hydroxylase. Biochemistry, 26, 3354-3361.

61. Doherty R. F. and Beecher G. R. (2003) A Method for the Analysis of Natural and Synthetic Folate in Foods. J. Agric. Food Chem., 51, 354-361.

62. Donaldson K.O. and Keresztesy J.C. (1962) Naturally Occurring Forms of Folic Acid. J. Biol. Chem., 237, 3815-3819.

63. Felder E., Ripa G., Distaso C. (1998) Process for the preparation and separation of diastereomeric salts of folinic acid. United States Patent 5,710,271,20.01.1998.

64. Fitzhugh A.L. (1993) Stereoelectronic effects in the autoxidative destruction of reduced folate derivatives. In: Chemistry and biology of pteridines and folates. (Ayling J.E. et al., eds.), Adv. Exp. Med. Biol., V. 338, Plenum Press, New York, 33-37.

65. Flombaum C.D. and Meyers P.A. (1999) High-Dose Leucovorin as Sole Therapy for Methotrexate Toxicity. J. Clin. Oncol., 17, 1589-1594.

66. Flynn E.H., Bond T.J., Bardos T.J., Shivel W. (1951) A Synthetic Compound with Folinic Acid Activity. J. Am. Chem. Soc., 73, 1982-1985.

67. Freedlander R.S., Parker R.T., Dunlap R.B. (1994) Phosphorescence studies of folate. Spectrochimica Acta, 50Л, 551-565.

68. Fukuzumi Sh., Tanii К., Tanaka T. (1989) Formation of radical cations of dihydropteridin and dihydroflavin in the photo-redaction of pteridin and flavin analogues by benzyl alcohol derivatives. Chem. Lett., 18, 35-38.

69. Fuller R.C., Kidder G.W., Nugent N.A., Dewey V.C., Rigopoulos N. (1971) The association and activities of pteridines in photosynthetic systems. Photochem. Photobiol, 14, 359-371.

70. Futterman S. (1963) Preparation and Properties of Dihydrofolic Acid. In: Methods in enzymology (Clowick S.P. and Kaplan N.O., eds.), Academic Press, New York and London, Vol. VI, 801-802.

71. Galland H. and Senger H. (1988) The role of pterins in the photoreception and metabolism of plants. Photochem. Photobiol., 48, 811-820.

72. Gambichler Т., Bader A., Sauermann K., Altmeyer P., Hoffmann K. (2001) Serum folate levels after UVA exposure: a two-group parallel randomised controlled trial. BMC Dermatology, 1, article 8.

73. Ghosh R., Biswas S., Roy S. (1998) An apyrase from Mimosa pudica contains N5, NIO-methenyl tetrahydrofolate and is stimulated by light. Europ. J. Biochem., 258, 1009-1013.

74. Girgis S., Suh J.R., Jolivet J., Stover P.J. (1997) 5-Formyltetrahydrofolate Regulates Homocysteine Remethylation in Human Neuroblastoma. J. Biol. Chem., 272,4729-4734.

75. Gliszczynska-Swiglo A. and Muzolf M. (2007) pH-Dependent radical scavenging activity of folates. J. Agric. Food Chem., 55, 8237-8242.

76. Graham D.E., Xu H., White R.H. (2003) Identification of the 7,9-didemethyl-8-hydroxy-5-deazariboflavin synthase required for coenzyme F42o biosynthesis. Arch. Microbiol., 180,455-464.

77. Greenberg D.M., Wynston L.K., Nagabhushanam A. (1965) Further Studies on N5-Formyltetrahydrofolic Acid Cyclodehydrase. Biochemistry, 4, 18721878.

78. Gressel J. (1979) Blue light photoreception. Photochem. Photobiol., 30, 749-754.

79. Hamm-Alvarez S., Sancar A., Rajagoplan K.V. (1990) The presence and distribution of reduced folates in Escherichia coli dihydrofolate reductase mutants. J. Biol. Chem., 265, 9850-9856.

80. Hansen F.J. and Blaub N. (2005) Cerebral folate deficiency: life-changing supplementation with folinic acid. Mol. Genet. Metab., 84, 311-313.

81. Hearst J. E. (1995) The structure of photolyase: using photon energy for DNA repair. Science, 268, 1858-1859.

82. Heelis P.F. (1982) The photophysical and photochemical properties of flavins (izoalloxazines). Chem. Soc. Rev., 11, 15-39.

83. Heelis P.F., Parsons B.J., Phillips G.O., Swallow A.J. (1991) A pulse radiolysis study of the one-electron oxidation and redaction of 5,10-methenyltetrahydrofolate. Photochem. Photobiol., 53,21-23.

84. Hirakawa К., Suzuki H., Oikawa S., Kawanishi S. (2003) Sequence-specific DNA damage induced by ultraviolet A-irradiated folic acid via its photolysis product. Arch. Biochem. Biophys., 410,261-268.

85. Hoanga N., Bouly J-P., Ahmad M. (2008) Evidence of a Light-Sensing Role for Folate in Arabidopsis Cryptochrome Blue-Light Receptors. Mol. Plant, 1,68-74.

86. Hsu D.S., Zhao X., Kazantsev A., Wang R.-P., Todo Т., Wei Y.-F., Sancar A. (1996) Putative human blue light photoreceptors hCRYl and hCRY2 are flavoproteins. Biochemistry, 35, 13871-13877.

87. Huang Y., Baxter R., Smith B. S., Partch C. L., Colbert C. L., Deisenhofer J. (2006) Crystal structure of cryptochrome 3 from Arabidopsis thaliana and its implications for photolyase activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 17701-17706.

88. Huennekens F.M., Но P.P.K., Scrimgeour K.G. (1963) Preparation and Properties of "Active Formaldehyde" and "Active Formate". In: Methods in enzymology (Clowick S.P. and Kaplan N.O., eds.), Academic Press, New York and London, Vol. VI, 806-811.

89. Huennekens F.M., Mathews C.K., Scrimgeour K.G. (1963) Preparation and Properties of Tetrahydrofolic Acid. In: Methods in enzymology (Clowick S.P. and Kaplan N.O., eds.), Academic Press, New York and London, Vol. VI, 802-806.

90. Ito K. and Kawanishi S. (1997) Photo induced hydroxylation of deoxyguanosine in DNA by pterins: sequence specificity and mechanism. Biochemistry, 36, 1774-1781.

91. Jorns M.S., Wang В., Jordan S.P., Chanderkar L.P. (1990) Chromophore function and interaction in E. coli DNA photolyase: reconstitution of the apoenzyme with pterin and/or flavin derivatives. Biochemistry, 295, 552561.

92. Joshi R., Adhikari S., Patro B.S., Chattopadhyay S., Mukherjee T. (2001) Free radical scavenging behavior of folic acid: evidence for possible antioxidant activity. FreeRadic. Biol. Med., 30, 1390-1399.

93. Kallen R.G. (1971) Tetrahydrofolic Acid and Formaldehyde. In: Methods in enzymology. (McCormick D.B. and Wright L.D., eds.), Academic Press, New York and London, V. XVIII., Part В., 705-716.

94. Kallen R.G. and Jencks W.P. (1966) The dissociation constants of tetrahydrofolic acid. J. Biol. Chem., 241, 5845-5850.

95. Kanai S., KikunoR., Toh H., Ryo H., Todo T. (1997) Molecular Evolution of the Photolyase-Blue-Light Photoreceptor Family. J. Mol. Evol., 45, 535548.

96. Kaufman S. (1993) New tetrahydrobiopterin-dependent systems. Anna. Rev. Nutr., 13,261-286.

97. Kawai M. and Scrimgeour K.G. (1972) Reduction of folate by Ti3+. Can. J. Biochem., 50, 1183-1190.

98. Kawai M. and Scrimgeour K.G. (1972) Reduction of folate and dihydrofolate by dithionite. Can. J. Biochem., 50, 1191-1198.

99. Kay L.D., Osborn M.J., Hatefi Y., Huennekens F.M. (1960) The Enzymatic Conversion of A^-Formyl Tetrahydrofolic Acid (Folinic Acid) to Ni0-Formyl Tetrahydrofolic Acid. J. Biol. Chem., 235, 195-201.

100. Ke C.-Y., Mathias C. J., Green M. A. (2005) Targeting the Tumor-Associated Folate Receptor with an lllln-DTPA Conjugate of Pteroic Acid. J. Am. Chem. Soc., 127, 7421-7426.

101. Keyomarsi K. and Moran R.G. (1988) Mechanism of the cytotoxic synergism of fluoropyrimidines and folinic acid in mouse leukemic cell. J. Biol. Chem., 263,14402-14409.

102. Khalifa E., Ganguly A.N., Bieri J.H., Viscontini M. (1980) A Convenient Synthesis of Leucovorin. Helv. Chim. Acta, 63, 2554-2558.

103. Kim S. H., Jeong J. H., Chun K. W., Park T. G. (2005) Target-Specific Cellular Uptake of PLGA Nanoparticles Coated with Poly(L-lysine)-Poly(ethylene glycol)-Folate Conjugate. Langmuir, 21, 8852-8857.

104. Kirsch M., Korth H-G., Stenert V., Sustmann R., de Groot H. (2003) The autoxidation of tetrahydrobiopterin revisited: proof of superoxide formation from reaction of tetrahydrobiopterin with molecular oxygen. J. Biol. Chem., 278, 24481-24490.

105. Kritsky M.S., Kolesnikov M.P., Lyudnikova T,A., Telegina T.A., Otroshchenko V,A., Malygin A.G. (2001) in: First Steps in the Origin of Life in the Universe. (ChelaFlores J. et al., eds.), Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 237-240.

106. Kritsky M.S., Lyudnikova T.A., Mironov E.A., Moskaleva I.V. (1997) The UV radiation-driven reduction of pterins in aqueous solution. J. Photochem. Photobiol. В.: Biol., 48, 43-48.

107. Kwee S. and Lund H. (1973) Electrochemistry of some substituted pteridines. Biochim. Biophys. Acta, 297, 285-296.

108. Kwee S. and Lund H. (1979) Preparation of tetrahydrofolic acid and related compounds by electrochemical methods. Bioelectrochemistry and Bio energetics, 6, 441-450.

109. Leamon C. P., Reddy J. A., Vlahov I. R., Vetzel M., Parker N., Nicoson J. S., Xu L.-C., Westrick E. (2005) Synthesis and Biological Evaluation of EC72: A New Folate-Targeted Chemotherapeutic. Bioconjugate Chem., 16, 803-811.

110. Ledbetter J.W., Pfleiderer W., Freisheim J.H. (1995) Photosensitezed reduction of L-biopterin in the active complex of dihydrofolate reductase. Photochem. Photobiol, 27, 355-364.

111. Ledbetter J.W. and Tyner Sh. (1990) Photostimultated reaction of pterin, biopterin and folic acid with b-NADPH. Photochem. Photobiol., 51s, 7s.

112. Lee H., Reyes V.M., Kraut J. (1996) Crystal structures of E. coli dihydrofolate reductase complexed with 5-formyl-tetrahydrofolate (folinic acid) in two space groups: evidence for enolization of pteridine 04. Biochemistry, 35, 7012-7020.

113. Lewis G.P. and Rowe P.B. (1979) Oxidative and reductive cleavage of folates a critical appraisal. Anal, biochem., 93, 91-97.

114. Lin С., Robertson D.E., Ahmad M., Raibekas A.A., Shuman J.M., Dutton P.L., Cashmore A.R. (1995) Association of flavin adenine dinucleotide with the Arabidopsis blue light receptor CRY1. Science, 269, 968-970.

115. Liu H.T., Yu X.H., Li K.W., Klejnot J., Yang H.Y., Lisiero D., Lin C.T. (2008) Photoexcited CRY2 interacts with CIB1 to regulate transcription and floral initiation in Arabidopsis. Science, 322, 1535-1539.

116. Ljungdahl L.G. (1984) Other functions of folates. In Folates and Pterins, V. 1 Chemistry and biochemistry of folates. (Blakley R.L. and Benkovic S.J., eds.), A Wiley-Interscience Publication, John Wiley & Sons, N.-Y. 555579.

117. Lockyer J., Cook R.G., Milstien S., Kaufman S., Woo S.L., Ledley F.D. (1987) Structure and expression of human dihydropteridine reductase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 3329-3333.

118. Lorente C., Capparelli A.L., Thomas A.H., Braun A.M., Oliveros E. (2004) Quenching of the fluorescence of pterin derivatives by anions. Photochem. Photobiol. Sci., 3, 167-173.

119. Lorente C. and Thomas A.H. (2006) Photophysics and photochemistry of pterins in aqueous solution. Acc. Chem. Res., 39, 395-402.

120. Losi A. (2007) Flavin-based Blue-light Photosensors: A Photobiophysics Update. Photochem. Photobiol., 83, 1283-1300.

121. Lowry O.H., Bessey O.A., Crawford E.J. (1949) Photolytic and enzymatic transformations of pteroylglutamic acid. J. Biol. Chem., 180, 389-399.

122. Lucock M.D. (2000) Folic acid: nutritional biochemistry, molecular biology, and role in disease processes (minireview). Mol. Genet. Metab., 71, 121-138.

123. Lucock M.D., Daskalakis I., Schorah C.J., Levene M.I., Hartley R. (1996) Analysis and biochemistry of blood folate. Biochem. Mol. Med., 58, 93-112.

124. Lye L., Cunningham M.L., Beverley S.M. (2002) Characterization of quinonoid-Dihydropteridine Reductase (QDPR) from the Lower Eukaryote Leishmania major. J. Biol. Chem., 277, 38245-38253.

125. Maier J., Hecker R., Rockel P., Ninnemann H. (2001) Role of nitric oxide synthase in the light-induced development of sporangiophores in Phycomyces blakesleeanus. Plantphysiol., 126, 1323-1330.

126. Mandelbaum-Shavit F. and Grossowicz N. (1970) Transport of folinate and related compounds in Pediococcus cerevisiae. J. Bacteriol., 104,1-7.

127. Maruyama Т., Shiota Т., Krumdieck C.L. (1978) The oxidative cleavage of folates. A critical study. Anal, biochem., 84, 277-295.

128. Mathews C.K. and Huennekens F.M. (1963) Isomeric Forms of Dihydrofolate. J. Biol. Chem., 238,4005-4009.

129. Matsuura S., Murata S., Sugimoto T. (1986) Chemical synthesis and properties of quinonoid (6R) dihydrobiopterin. In Chemistry and biology of pteridines, (Cooper B.A. and Whitehead V.M., eds.), Walter de Gruyter, Berlin-New York, 81-84.

130. Matthews R.G. and Kaufman S. (1980) Characterization of the dihydropterin reductase activity of pig liver methylenetetrahydrofolate reductase. J. Biol. Chem., 255, 6014-6017.

131. May M., Bardos T.J., Barger F.L., Lansford M., Ravel J.M., Sutherland G.L., Shive W. (1951) Synthetic and degradative investigation of the structure of folinic acid-SF. J. Am. Chem. Soc., 73, 3067-3075.

132. Moon W.K., Lin Y., O'Loughlin Т., Tang Y., Kim D.-E., Weissleder R., Tung, C.-H. (2003) Enhanced Tumor Detection Using a Folate Receptor-Targeted Near-Infrared Fluorochrome Conjugate. Bioconjugate Chem., 14, 539-545.

133. Mowat J.H., Boothe J.H., Hutchings B.L., Stokstad E.L.R., Waller C.W., Angier R.B., Semb J., Cosulich D.B., Row Y.S. (1948) The Structure of the Liver L. casei Factor. J. Am. Chem. Soc., 70, 14-18.

134. Ninnemann H. (1991) Participation of the molybdenum cofactor of nitrate reduktase from Neurospora crassa in light-promoted conidiation. J. Plant Physiology, 137, 677-682.

135. Ninnemann H. (1995) Some aspects of blue light research during the last decade. Photochem. photobiol., 61,22-31.

136. Off M.K., Steindal A.E., Porojnicu A.C., Juzeniene A., Vorobey A., Johnsson A., Moan J. (2005) Ultraviolet photodegradation of folic acid. J. Photochem. Photobiol B: Biol., 80,47-55.

137. Parker R.T., Freelander R.S., Schulman E.M., Dunlap R.B. (1979) Room Temperature Phosphorescence of Selected Pteridines. Anal. Chem., 51, 1921-1926.

138. Partch C.L. and Sancar A. (2005) Photochemistry and Photobiology of Cryptochrome Blue-light Photopigments: The Search for a Photocycle. Photochem. Photobiol, 81, 1291-1304.

139. Patel K.B., Stratford M.R.L., Wardman P., Everett S.A. (2002) Oxidation of tetrahydrobiopterin by biological radicals and scavenging of the trihydrobiopterin radical by ascorbate. Free Radic. Biol Med., 32, 203-211.

140. Pfleiderer W. (1978) Chemistry of Dihydropterins and Tetrahydropterins. J. Inher. Metab. Dis., 1, 54-60.

141. Pfleiderer W. (1984) Chemistry of naturally occurring pterins. In Folates and Pterins, V. 2 Chemistry and biochemistry of pterins. (Blakley R.L. and Benkovic S.J., eds.), A Wiley-Interscience Publication, John Wiley & Sons, N.-Y., 43-114.

142. Pfleiderer W., Kang Y., Soyka R., Hutzenlaub W., Wiesenfeldt M., Leskopf W. (1986) Side-chain chemistry of pteridines. In: Chemistry and biology of pteridines, (Cooper B.A. and Whitehead V.M., eds.), Walter de Gruyter & Co., Berlin New York, 31-44.

143. Рое M. (1977) Acidic Dissociation Constants of Folic acid, Dihydrofolic Acid and methotrexate. J. Biol Chem., 252, 3724-3728.

144. Рое M. and Benkovic S.J. (1980) 5-Formyl- and 10-formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolate. Conformation of the tetrahydropyrazine ring and formyl group in solution. Biochemistry, 19,4576-4582.

145. Pohland A., Flynn E.H., Jones R.G., Shive W. (1951) A proposed structure for folinic acid-SF, a growth factor derived from pteroylglutamic acid. J. Am. Chem. Soc., 73, 3247-3252.

146. Priest D.G., Bunni M.A., Romero-Fredes L.R., Schmitz J.C., Whiteley J.M. (1991) A sensitive radioenzymatic assay for (S)-5-formyltetrahydrofolate. Anal, biochem., 196, 284-289.

147. Prokopova B. and Heyrovsky M. (1996) Voltammetric evidence of interfacial interactions between folates and thiols. Bioelectrochemistry and Bioenergetics, 41,209-212.

148. Rabinowitz J.C. (1963) Preparation and Properties of 5,10-Methenyltetrahydrofolic Acid and 5-Formyltetrahydrofolic Acid. In: Methods in enzymology (Clowick S.P. and Kaplan N.O., eds.), Academic Press, New York and London, V. VI, 814-815.

149. Rezk B.M., Haenen R.M.M., van der Vijgh W.J.F., Bast A. (2003) Tetrahydrofolate and 5-methyltetrahydrofolate are folates with high antioxidant activity. Identification of the antioxidant pharmacophore. FEBS Letters, 555, 601-605.

150. Robinson D.R. (1971) The Nonenzymatic Hydrolysis of N5,N10-Methenyltetrahydrofolic Acid and Related Reactions. In: Methods in enzymology (McCormick D.B. and Wright L.D., eds.), Academic Press, New York and London, V. XVIII., Part В., 716-725.

151. Robinson D.R. and Jencks W.P. (1967) Mechanism and catalysis of the hydrolysis of methenyltetrahydrofolic acid. J. Am. Chem. Soc., 89, 70987103.

152. Rodgers C.T. and Hore P.J. (2009) Chemical magnetoreception in birds: The radical pair mechanism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 106, 353-360.

153. Roth В., Hultquist M. E., Fahrenbach M. J., Cosulich D. В., Broguist H. P., Brockman J.A., Jr., Smith J. M., Jr., Parker R. P., Stokstad E. L. R., Jukes Т. H. (1952) Synthesis of leucovorin. J. Am. Chem. Soc., 74, 3247-3252.

154. Rowe P.B. (1971) The Synthesis of N5,N10-Methenyltetrahydrofolic Acid. In: Methods in enzymology (McCormick D.B. and Wright L.D., eds.), Academic Press, New York and London, V. XVIII, Part B, 733-735.

155. Ruggeri S., Vahteristo L.T., Aguzzi A., Finglas P., Carnovale E. (1999) Determination of folate vitamers in food and in Italian reference diet by high-performance liquid chromatography. J. Chromatogr. A, 855, 237-245.

156. Sancar A. (1994) Structure and function of DNA photolyase. Biochemistry, 33,2-9.

157. Sancar A. (2003) Structure and Function of DNA photolyase and Cryptocrome Blue-Light Photoreceptors. Chem. Rev., 103, 2203-2237.

158. Sancar A. (2008) Structure and Function of Photolyase and in Vivo Enzymology: 50th Anniversary (minireview). J. Biol. Chem., 283, 3215332157.

159. Scott J.M. (1980) in: Methods in enzymology (McCormick D.B. and Wright L.D., eds.), Academic Press, New York and London, V. 66, part E, 437443.

160. Scrimgeour K.G. and Vitols K.S. (1966) The Reduction of Folate by Borohydride. Biochemistry, 5, 1438-1443.

161. Song Q-H. and Hwang K.C. (2007) Direct observation for photophysical and photochemical processes of folic acid in DMSO solution. J. Photochem. Photobiol. A: Chem., 185, 51-56.

162. Steindal A.H., Juzeniene A., Johnsson A., Moan J. (2006) Photodegradation of 5-methyltetrahydrofolate: biophysical aspects. Photochem. Photobiol., 82, 1651-1655.

163. Steindal A.H., Porojnicu A.C., Moan J. (2007) Is the seasonal variation in cancer prognosis caused by sun-induced folate degradation? Med. Hypotheses, 69, 182-185.

164. Stover P. and Schirch V. (1992) Evidence for the accumulation of a stable intermediate in the nonenzymatic hydrolysis of 5,10-methenyltetrahydropteroylglutamate to 5-formyltetrahydropteroyl-glutamate. Biochemistry, 31, 2148-2155.

165. Stover P. and Schirch V. (1992) Enzymatic Mechanism for the Hydrolysis of 5,10-Methenyltetrahydropteroylglutamate to 5-Formyltetrahydropteroyl-glutamate by Serine Hydroxymethyltransferase. Biochemistry, 31, 21552164.

166. Suh J.R., Oppenheim E.W., Girgis S., Stover P.J. (2000) Purification and Properties of folate-catabolizing Enzyme. J. Biol. Chem., 275, 3564635655.

167. Tatum C.M., Fernald M.G., Schimel J.P. (1980) Facile new synthesis and purification of 5,10-methenyltetrahydrofolate from folic acid. Anal, biochem., 103, 255-257.

168. Temple C., Jr., Elliott R.D., Rose J.D., Montgomery J.A. (1979) Preparation and purification of L-(±)-5-formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid. J. Med. Chem., 22, 731-734.

169. Thiery C. (1973) Spectroscopic study on folic acid. Demonstration of intramolecular effects. Eur. J. Biochem., 37, 100-108.

170. Thomas A., Einschlag F.G., Feliz M.R., Capparelli A.L. (1998) First steps in the photochemistry of folate in alkaline medium. J. Photochem. Photobiol. A: Chem., 116, 187-190.

171. Thomas A.H., Lorente C., Capparelli A.L., Martinez C.G., Braun A.M., Oliveros E. (2003) Singlet oxygen (*Ag) production by pterin derivatives in aqueous solutions. Photochem. Photobiol. Sci., 2,245-250.

172. Thomas A.H., Lorente C., Capparelli A.L., Pokhrel M.R., Braun A.M., Oliveros E. (2002) Fluorescence of pterin, 6-formylpterin, 6-carboxypterin and folic acid in aqueous solution: pH effects. Photochem. Photobiol. Sci., 1, 421-426.

173. Thomas A.H., Suarez G., Cabrerizo R.M., Capparelli A.L. (2001) Photochemistry of 6-formylpterin in alkaline medium. Helv. Chim. Acta, 84, 3849-3860.

174. Thomas A.H., Suarez G., Cabrerizo R.M., Einschlag F.G., Martino R., Baiocchi C., Pramauro E., Capparelli A.L. (2002) Photochemical behavior of folic acid in alkaline aqueous solution and evolution of its photoproducts. Helv. Chim. Acta, 85,2300-2315.

175. Thomas A.H., Suarez G., Cabrerizo R.M., Martino R., Capparelli A.L. (2000) Study of the photolysis of folic acid and 6-formylpterin in acid aqueous solution. J. Photochem. Photobiol. A: Chem., 135, 147-154.

176. Thomas A., Wolcan E., Feliz M.R., Capparelli A.L. (1997) Kinetic study of nickel(II) complexation by pteroylglutamic acid. Transition Metal Chemistry, 22, 541-544.

177. Toderi N. and Marazza F. (2000) Process for the reduction of pterins. United States Patent 6,162,914, 19.12.2000.

178. Ueda Т., Kato A., Kuramitsu S., Terasawa H., Shimada I. (2005) Identification and Characterization of a Second Chromophore of DNA Photolyase from Thermus thermophilus HB27. J. Biol. Chem., 280, 3623736243.

179. Uyeda K. and Rabinowitz J.C. (1963) Fluorescence properties of tetrahydrofolate and related compounds. Anal. Biochem., 6, 100-108.

180. Vorobey P., Steindal A.E., Off M.K., Vorobey A., Moan J. (2006) Influence of human serum albumin on photodegradation of folic acid in solution. Photochem. Photobiol., 82, 817-822.

181. Waller C.W., Goldman A.A., Angier R.B., Boothe J.H., Hutchings B.L., Mowat J.H., Semb J. (1950) 2-Amino-4-hydroxy-6-pteridinecarboxaldehyde. J. Am. Chem. Soc., 72, 4630-4633.

182. Wei C., Crane B.R., Stuehr DJ. (2003) Tetrahydrobiopterin radical enzymology. Chem. Rev., 103, 2365-2383.

183. Whiteley J.M. and Russell A. (1981) Structural reassignment of the peroxide oxidation product of 5-methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolate. Biochem. Biophys. Res. Commun., 101, 1259-1265.

184. Wilquet V., Van de Casteele M., Gigot D., Legrain Ch., Glansdorff N. (2004) Dihydropteridine Reductase as an Alternative to Dihydrofolate Reductase for Synthesis of Tetrahydrofolate in Thermus thermophilus. J. Bacteriol., 186, 351-355.

185. Wisowaty J.C., Swaringen R.A., Yeowell D.A. (1985) Synthesis of leucovorin. United States Patent 4,500,711, 19.02.1985.

186. Zakrezewski S.F. (1966) Evidence for the Chemical Interaction between 2-Mercaptoethanol and Tetrahydrofolate. J. Biol. Chem., 241,2957-2961.

187. Zakrzewski S.F. and Sansone A.M. (1971) A New Preparation of Dihydrofolic Acid. In: Methods in enzymology. (McCormick D.B. and Wright L.D., eds.), Academic Press, New York and London, V. XVIII, Part B, 726-727.г

188. Zakrzewski S.F. and Sansone A.M. (1971) A New Preparation of Tetrahydrofolic Acid. In: Methods in enzymology (McCormick D.B. and Wright L.D., eds.), Academic Press, New York and London, V. XVIII, Part B, 728-731.

189. Zakrzewski S.F. and Sansone A.M. (1971) Preparation of Folinic Acid (N5-Formyltetrahydrofolic Acid). In: Methods in enzymology (McCormick D.B. and Wright L.D., eds.), Academic Press, New York and London, V. XVIII, Part B, 731-733.