Фракционный и субфракционный состав липопротеинов сыворотки крови при экспериментальной липемии мышей, вызванной полоксамером 407 и тритоном WR 1339 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Логинова, Виктория Михайловна

• Логинова, Виктория Михайловна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Логинова, Виктория Михайловна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Липопротеины и атеросклероз

1.2 Экспериментальные модели атеросклероза на различных животных

1.2.1 Диетические (холестериновые) модели атеросклероза

1.2.2 Генетические модели атеросклероза

1.2.3 Химические модели атеросклероза

1.2.3.1 Тритон 1339

1.2.3.2 Полоксамер 407

1.3 Гиполипидемические препараты

1.3.1 Статины

1.3.2 (3- Гликаны

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Лабораторные животные

2.2 Модели липемии и гиполипедимическая терапия у мышей

2.3. Препаративные процедуры

2.3.1. Получение сыворотки крови

2.3.2. Получение гомогената печени и его подготовка к исследованию активности ферментов

2.4. Методы лабораторных исследований

2.4.1. Определение общей активности матриксных металлопротеаз (ММП)

2.4.2. Определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)

2.4.3. Определение концентрации общего холестерина (ХС) в сыворотке крови

2.4.4. Определение концентрации триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови

2.4.5.0пределение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в сыворотке крови

2.4.6. Расчет содержания холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови

2.4.7. Определение концентрации фракций и субфракций холестерина липопротеинов (ХС-ЛП) и триглицеридов липопротеинов (ТГ-ЛП) в сыворотке крови

2.5. Морфологические исследования образцов ткани печени мышей

2.6. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Липемия у мышей, вызванная полоксамером 407 (1000 мг/кг)

3.1.1 Изменение относительной массы печени и селезенки у мышей при однократном введении полоксамера 407 (1000 мг/кг)

3.1.2 Изменение морфометрических показателей макрофагов печени и состава лейкоцитов периферической крови мышей при введении полоксамера 407 (1000 мг/кг)

3.1.3 Влияние полоксамера 407 (1000 мг/кг) на концентрацию ХС и ТГ в сыворотке крови мышей

3.1.4 Влияние полоксамера 407 (1000 мг/кг) на фракционный и субфракционный состав ХС-ЛП сыворотки крови мышей

3.1.5 Влияние полоксамера 407 (1000 мг/кг) на фракционный и субфракционный состав ТГ-ЛП сыворотки крови мышей

3.2 Липемия у мышей, вызванная тритоном \\П 1339 (500 мг/кг) и гиполипидемическое влияние аторвастатина

3.2.1 Изменение морфометрических показателей макрофагов печени мышей при введении тритона 1339 (500 мг/кг)

3.2.2 Гиполипидемическое влияние аторвастатина на липемию у мышей, вызванную тритоном 1339 (500 мг/кг)

3.2.3 Влияние аторвастатина на концентрацию фракций и субфракций ХС-ЛП сыворотки крови мышей при экспериментальной липемии, вызванной тритоном 1339 (500 мг/кг)

3.2.4 Влияние аторвастатина на концентрацию фракций и субфракций ТГ-ЛП сыворотки крови мышей при экспериментальной липемии, вызванной тритоном 1339 (500 мг/кг)

3.2.5 Влияние аторвастатина на активность ММП сыворотки и печени у мышей при липемии, вызванной тритоном 1339 (500 мг/кг)

3.3 Липемия у мышей, вызванная полоксамером 407 (500 мг/кг) и гиполипидемическое влияние аторвастатина

3.3.1 Изменение морфометрических показателей макрофагов печени мышей при введении полоксамера 407 (500 мг/кг)

3.3.2 Гиполипидемическое влияние аторвастатина на липемию у мышей, вызванную полоксамером 407 (500 мг/кг)

3.3.3 Влияние аторвастатина на концентрацию фракций и субфракций ХС-ЛП сыворотки крови мышей при экспериментальной липемии, вызванной полоксамером 407 (500 мг/кг)

3.3.4 Влияние аторвастатина на концентрацию фракций и субфракций ТГ-ЛП сыворотки крови мышей при экспериментальной липемии, вызванной полоксамером 407 (500 мг/кг)

3.3.5 Влияние аторвастатина на активность ММП сыворотки и печени у мышей при липемии, вызванной полоксамером 407 (500 мг/кг)

3.4 Действие карбоксиметилироваиного-р-1,3-0-гликана (КМГ) на липемию, вызванную у мышей полоксамером 407 (500 мг/кг)

3.5 Сравнительная характеристика моделей липемии у мышей, вызванных введением тритона 1339 (500 мг/кг) и полоксамера 407 (500 мг/кг)

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза Ацетил-КоА - ацетил-коэнзим А ДЛП - дислипопротеинемия ГЛП - гиперлипопротеинемия

ГМГ-КоА - З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А ГМГ-Ко А-редуктаза - 3 -гидрокси-3 -метилглутарил-коэнзим- А-редуктаза ИБС - ишемическая болезнь сердца ЛП - липопротеины

ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛПНП - липопротеины низкой плотности ЛППП - липопротеины промежуточной плотности ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

КМГ - карбоксиметилированный-|3-1,3-0-гликан

МКА - метилкумариламид

ММП - матриксные металлопротеазы

МУФ - метилумбиллиферон

СРБ - С-реактивный белок

СРБ-Ьб — С-реактивный белок («высокочувствительный» СРБ) ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ТГ - триглицериды ХС - холестерин

ТИБ-а - фактор некроза опухолей а

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фракционный и субфракционный состав липопротеинов сыворотки крови при экспериментальной липемии мышей, вызванной полоксамером 407 и тритоном WR 1339»

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в конце XX - начале XXI веков приняли характер эпидемии, охватившей все высокоразвитые страны. В России ежегодно более 1 млн. человек умирают от ССЗ, из них половина - от ишемической болезни сердца (ИБС) и еще 40% от поражения мозговых сосудов (Кухарчук, 2007; Демидова и др., 2011). Несомненно, в основе профилактики ССЗ лежат меры, направленные на коррекцию основных факторов риска: низкой физической активности, курения, повышенного артериального давления, ожирения и липидных нарушений (Оганов, 2004; Нечаева и др., 2010).

Одним из важнейших факторов риска развития атеросклероза и ССЗ является липемия. Высокое содержание липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышение активности матриксных металлопротеиназ (MI111) сыворотки крови у человека являются общепринятыми факторами риска атеросклероза (Рагино Ю.И. и соавт., 2008).

Изучение характера нарушений липидного обмена проводится на различных моделях, воспроизводящих липемию (диетические, генетитические, химические). Для воспроизведения модели химической липемии у мышей используется тритон WR 1339 (Ruger Chemical Co., USA). Важным фармакологическим свойством тритона WR 1339 является способность вызывать гипертриглицеридемию и гиперхолестеринемию в течение нескольких часов после однократного введения детергента (Millar et al., 2005).

При очевидных преимуществах модели воспроизведения липемии с помощью тритона WR 1339 отмечают свойство детергента - повреждать клеточные мембраны, как недостаток, особенно при повторном использовании высоких доз (Millar et al., 2005). В связи с этим, с 1995 года

предложен препарат - полоксамер 407 (Pluronic F-127) - для воспроизведения липемии. Как и тритон WR 1339, он является детергентом, но не обладает свойствами повреждать клеточные мембраны (Millar et al., 2005).

Модель липемии, воспроизводимая на экспериментальных животных при введении полоксамера 407, перспективна для изучения механизма развития атеросклероза (Johnston et al., 2003; Johnston, 2009). Преимуществом данной модели является простота воспроизведения, низкая токсичность полоксамера 407 (отсутствие повреждающего свойства на клеточные мембраны). Полоксамер 407 может использоваться как для воспроизведения острой липемии, так и атеросклероза, при повторном введении детергента у мышей (Johnston et al., 2001; Korolenko et al., 2012b). Выявлен дозозависимый эффект полоксамера 407 при воспроизведении различной степени выраженности липемии у экспериментальных животных с помощью данной модели (Millar et al., 2005).

Модель может быть использована для тестирования гиполипидемических препаратов (статинов и фибратов) (Johnston et al., 2001). Возрастающий интерес к статинам объясняется недостаточной изученностью их свойств. Механизм защитного влияния аторвастатина на модели липемии изучается и представляет значительный интерес. Аторвастатин, как и другие статины, угнетает синтез холестерина в печени на стадии мевалоновой кислоты, вследствие обратимого ингибирования ключевого фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМК-КоА-редуктазы) и увеличения числа и активности печеночных ЛПНП-рецепторов клеток, что способствует усилению захвата и катаболизма ЛПНП (Corsini et al., 1999; Assmann and Nofer, 2003). Полагают, что применение статинов, благодаря их плеойотропному эффекту, помимо гиполипидемического влияния, вызывает снижение активности ММП в атеросклеротических бляшках (Озова и др., 2007).

(3-гликаны, также представляют особый интерес, благодаря своим гиполипидимическим свойствам (Vetvicka and Vetvickova, 2009). В процессе развития атеросклероза макрофаги преобразуются в пенистые клетки, накапливающие окисленные ЛПНП. Предполагается, что карбоксиметилированный-Р-1,3-0-гликан (КМГ) способен конкурировать с окисленными ЛПНП за образование связи с рецепторами "мусорщиками" in vivo и in vitro (Dushkin et al., 1996; Vereschagin et al., 1998; van Oosten et al., 1998).

Механизм развития экспериментальной липемии при введении полоксамера 407 исследован недостаточно. Остаются неясными соотношения различных фракций и субфракций липопротеинов (ЛП): липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), ответственных за атерогенный эффект, а также липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) с защитным антиатерогенным эффектом. Поэтому представляется актуальным изучение изменений липидных показателей (фракций и субфракций ЛП) сыворотки крови при экспериментальной липемии у мышей и влияния на эти показатели аторвастатина.

Цель работы - исследовать фракционный и субфракционный состав липопротеинов сыворотки крови мышей на моделях острой липемии, вызванных тритоном WR 1339 и полоксамером 407 и их изменение под влиянием аторвастатина и карбоксиметилированного-(3-1,3-D-гл икана (КМГ).

В соответствии с этой целью поставлены следующие задачи:

1. Изучить фракционный и субфракционный составы ЛП сыворотки крови у мышей при развитии острой липемии, вызванной с помощью однократного введения животным полоксамера 407 в высокой дозе (1000 мг/кг).

2. Оценить фракционный и субфракционный составы ЛП сыворотки крови у мышей при развитии острой липемии, вызванной с помощью однократного введения животным тритона WR 1339 и полоксамера 407 в одинаковой дозе (500 мг/кг).

3. Исследовать морфометрические показатели макрофагов печени животных при однократном введении тритона 1339 и полоксамера 407.

4. Выявить влияние аторвастатина на фракционный и субфракционный составы ЛП и активность ММП сыворотки крови мышей при острой липемии, вызванной введением полоксамера 407 (500 мг/кг) и тритона 1339 (500 мг/кг).

5. Изучить влияние карбоксиметилированного-(3-1,3-0-гликана (КМГ) на липемию у мышей, вызванную введением полоксамера 407 (500 мг/кг) в сравнении с аторвастатином.

Научная новизна

При острой липемии у мышей, вызванной полоксамером 407 и тритоном 1339, впервые выявлены нарушения субфракционного состава атерогенных и антиатерогенных фракций ЛП сыворотки крови. Впервые проведен сравнительный анализ моделей острой липемии, вызванных тритоном 1339 и полоксамером 407, на уровне изменения содержания фракций и отдельных субфракций ЛП сыворотки крови. На модели липемии, вызванной полоксамером 407, продемонстрированы более выраженные нарушения атерогенных фракций ХС-ЛПОНП (субфракции ХС-ЛПОНП1.2) и ХС-ЛПНП, фракции ТГ-ЛПОНП (субфракции ТГ-ЛПОНП,_2) и ТГ-ЛПНП (субфракции ТГ-ЛПНП1.3) по сравнению с тритоном 1339.

Показано гиполипидемическое влияние аторвастатина при развитии острой липемии у мышей, вызванной тритоном 1339 за счет снижения общего ХС-ЛП и проатерогенной фракции ХС-ЛПОНП (за счет субфракции ХС-ЛПОНП3.5), ХС-ЛПНП (за счет субфракции ХС-ЛППП), снижения

содержания общих ТГ-ЛП, фракции ТГ-ЛПОНП (за счет субфракции ХС-ЛГТОНП3.5), атерогенной фракции ТГ-ЛПНП (субфракции Л111111).

Аторвастатин обладал менее выраженным гиполипидемическим действием при острой липемии, вызванной полоксамером 407, по сравнению с тритоном WR 1339, вызывая снижение общего ХС-ЛП и атерогенной фракции ХС-ЛПНП (субфракции ЛПНП1.3), фракции ТГ-ЛПНП (субфракции ЛПНП^з) в сыворотке крови животных.

Установлен характер взаимосвязи гиполипидемического эффекта аторвастатина с изменением активности ММП в сыворотке крови на модели экспериментальной липемии, вызванной полоксамером 407 (500 мг/кг). Гиполипидемическое действие аторвастатина сопровождалось увеличением активности ММП в результате плейотропного эффекта аторвастатина в высокой дозе.

Научно-практическая значимость работы

Выявленные изменения содержания фракций и отдельных субфракций ЛП сыворотки крови у мышей позволяют использовать модель липемии, вызываемую полоксамером 407, для изучения факторов риска развития атеросклероза. Изменения состава ЛП сыворотки крови на модели липемии у мышей, вызванной введением полоксамера 407, как и тритона WR 1339, сходны с изменениями при дислипопротеинемиях IIa/116, III типа у человека и могут рассматриваться как модели этих типов дислипопротеинемий. Модель липемии, вызываемая полоксамером 407, перспективна для изучения роли изменений фракционного и субфракционного состава липопротеинов крови в патогенезе экспериментального атеросклероза (при длительном использовании полоксамера 407), а также для тестирования гиполипидемических препаратов, в том числе, снижающих гипертриглицеридемию.

Полученные результаты работы могут быть использованы в разработке лекций и учебно-методических пособий для биологических и медицинских специальностей в ВУЗах.

Положения, выносимые на защиту:

1. Особенностью модели липемии с полоксамером 407 является многократное увеличение содержания атерогенных фракций ЛПНП, ЛПОНП и их субфракций в сыворотке крови.

2. Модель с полоксамером 407 демонстрирует более выраженный эффект острой липемии, по сравнению с тритоном ^/Я 1339.

3. Гиполипидемическое действие аторвастатина при липемии, вызванной тритоном WR 1339, выражается в снижении показателей общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ), а также снижении содержания общего ХС-ЛП и проатерогенной фракции ХС-ЛПОНП (за счет субфракции ХС-ЛПОНП3.5), ХС-ЛПНП (за счет субфракции ХС-ЛППП), снижения содержания общих ТГ-ЛП, фракции ТГ-ЛПОНП (за счет субфракции ХС-ЛПОНП3.5), атерогенной фракции ТГ-ЛПНП (субфракции ЛППП).

4. Введение аторвастатина при липемии, вызванной полоксамером 407, вызывает снижение показателей общего ХС и ТГ, а также уменьшения содержания общего ХС-ЛП и атерогенной фракции ХС-ЛПНП (субфракции ЛПНП1.3), атерогенной фракции ТГ-ЛПНП (субфракции ЛПНП1.3) в сыворотке крови животных.

5. КМГ по сравнению с аторвастатином, оказал менее значительный гиполипидемический эффект при липемии, вызванной полоксамером 407.

Апробация работы

Основные материалы диссертации представлены: на V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Здоровье -основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения" (Санкт-

Петербург, 24-27 ноября 2010 г.); на II Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2-3 ноября 2010 г); на III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Вопросы патогенеза типовых патологических процессов" (Новосибирск, 23-24 марта 2011 г.); на VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения" (Санкт-Петербург, 24-26 ноября 2011 г.); на VII Сибирском съезде физиологов (Красноярск, 27-29 июня, 2012 г.); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Сахарный диабет, метаболический синдром и сердечно-сосудистые заболевания: современные подходы к диагностике и лечению" (Томск, 25-26 октября2012 г.); 18thWorld Congress On Heart Disease Annual Scientific Sessions (2013 Vancouver, Be, Canada, July 26-29), 19th ESGLD Workshop, 26-29 September 2013, Seggau Castl, Austria.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 3 статьи в рекомендуемых ВАК журналах и 3 - в иностранных журналах.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 121 страницах машинописного текста, содержит разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение, выводы, список литературы. Диссертация содержит 11 таблиц и 22 рисунка. Список цитируемой литературы включает 199 источников, в том числе 59 отечественных и 140 зарубежных авторов.

Настоящая работа выполнена в рамках НИР лаборатории клеточной биохимии и физиологи ФГБУ "НИИ ФФМ" СО РАМН "Клеточные и молекулярные механизмы функционирования протеаз и их ингибиторов в норме и при воспалительных и опухолевых процессах" (045), № гос.

регистрации 01.2.00950889; руководитель - д.м.н. Короленко Т.А., 2009-2012 гг.

***

Автор выражает искреннюю признательность своему научному руководителю д.м.н., проф. Короленко Т.А. за методическую помощь, поддержку и консультации. Выражает благодарность сотруднику Института цитологии и генетики СО РАН, к.б.н. Каледину В.И. и сотруднику ФГБУ "НИИ ФФМ " СО РАМН, к.б.н. Филюшиной Е.Е. за помощь в работе и критические замечания.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Липопротеины и атеросклероз

Атеросклероз - одно из самых распространенных заболеваний во всем мире, от которого погибает больше людей, чем от любых других форм патологии (Кухарчук, 2007). По современным данным ежегодно в мире от атеросклероза умирает около 50 млн чел. К 2015 году прогнозируется увеличение смертности от атеросклероза еще на 10 % (Душкин, 2006).

Нарушения липидного обмена являются одним из важнейших факторов риска развития атеросклероза. Многочисленные клинические и эпидемиологические научные исследования убедительно показали, что не только гиперхолестеринемия, а любая гиперлипидемия может способствовать возникновению и дальнейшему развитию атеросклероза (Климов и Никульчева, 1995; Климов и Никульчева, 1999; Никитин, 20026; Никитин и др., 2002а; Никитин и др., 2005; Рагино и др., 2008).

В настоящее время выделяют несколько типов гиперлипидемий. Так, например, в соответствии с общепринятой систематизацией гиперлипидемии делят на 6 типов: I тип - гиперхиломикронемия; IIa тип гиперхолестеринемия; IIb тип - гиперхолестеринемия + гипертриглицеридемия; III тип - гиперлипопротеидемия промежуточной плотности; IV тип - гипертриглицеридемия; V тип - гиперхиломикронемия + увеличение ЛПОНП , включая выделение подтипов IIa и 116 (Калинкин и др., 2009). Разные типы гиперлипидемий обладают различным атерогенным потенциалом, наибольшее атерогенное влияние оказывают гиперлипидемии, характеризующиеся повышением уровня общего и свободного холестерина.

Современные медикаментозные способы лечения должны разрабатываться с учетом характера дислипидемии, поэтому необходимо

создание новых моделей, наиболее полно соответствующих различным вариантам нарушений липидного спектра крови.

Большое значение придается изучению фракций и субфракций ЛП сыворотки крови, такие данные позволяют с новых позиций подойти к изучению механизмов развития липемии и действия гиполипидемических препаратов (Короленко и др., 2010).

Согласно классификации Отвоса (Otvos, 2002) ЛП разделяют на основные четыре класса (ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП и хиломикроны) или семь субфракций (ЛПВПз, ЛПВП2, ЛПНПЬЗ, ЛППП, ЛПОНП3_5, ЛПОНП,.2, хиломикроны), которые включают промежуточные формы различных превращений (деградации) четырех основных классов.

Для понимания механизма развития атеросклероза большое значение имеет не абсолютное содержание ЛП в крови, а сохранение баланса атерогенных (ЛПОНП и ЛПНП) и антиатерогенных (ЛПВП2 и ЛПВП3) липопротеинов (Панин , 2006). Сочетание высоких уровней ТГ и ХС-ЛПНП с низким уровнем ХС-ЛПВП обычно обозначается как липидная триада и ассоциируется с метаболическим синдромом, и в целом, является важным фактором риска раннего атеросклероза (Бельков В.В., 2005).

Классы ЛП имеют различный состав и выполняемые функции (табл. 1). Значительная часть ХС плазмы крови (около 60-70 % от общего ХС) содержится в основной атерогенной фракции ЛПНП (Доборджгинидзе и Грацианский, 2000; Anderson, 2005).

Фракция ХС-ЛПНП неоднородна по составу. Известно, что она включает большие легкие (1,02-1,03 г/мл), промежуточные (1,03-1,04 г/мл) и маленькие плотные частицы (1,04-1,06 г/мл). Маленькие плотные частицы наиболее атерогенны и в норме составляют не более 30 % фракции ЛПНП. Для них характерны плохое сродство к ЛПНП-рецепторам, удлинение времени пребывания в плазме, низкая резистентность к пероксидации (Лутай, 2004).

Таблица 1.

Характеристика различных классов липопротеинов (Творогова, 2001)

Типы липо протеинов (ЛП) Хиломикроны (ХМ) ЛПОНП ЛППП ЛПНП ЛПВП

Состав, %

Белки 2 10 11 22 50

ФЛ 3 18 23 21 27

ХС 2 7 8 8 4

эхе 3 10 30 42 16

ТАГ 85 55 26 7 3

Функции Транспорт Транспорт Промежуточ Транспорт Удаление

липидов из липидов, ная форма холестери избытка

клеток синтезируем превращени на в ткани холестерола

кишечника ых в печени я ЛПОНП в из клеток и

(экзогенных липидов) (эндогенных липидов) ЛПНП (фермент -ЛП-липаза) других ЛП. Донор ало-А, апо-С II

Место Эпителий Клетки Кровь Кровь Клетки

образова тонкого печени (из печени

ния кишечника ЛПОНП и ЛППП) (ЛПВП-предшествен ники)

Плотность, 0,92-0,98 0,96-1,00 1,007-1,019 1,00-1,06 1,06-1,21

г/мл

Диаметр Больше 120 30-100 27 21-100 7-15

частиц, нм

Основные В-48, С-И, Е В-100, C-II, Е В-100, Е В-100 A-I, С-И, Е

аполипо

протеины

Примечание: ФЛ-фосфолипиды, ХС-холестерол, ЭХС-эфиры холестерола, ТАГ-триацилглицеролы. Функции: В-48 - основной белок хиломикронов, В-100 - основной белок ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП, взаимодействует с ЛПНП-рецепторами; С-П - активатор ЛП-липазы, переносится с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП в крови; Е - связывается с ЛПНП - рецепторами; А-1 - активатор фермента лецитинхолестеролацилтрансферазы (ЛХАТ)

В настоящее время применяется ряд новых методов для идентификации атерогенных ЛПНП и их подфракций без их препаративного выделения.

Среди этих методов используется микрометод аналитического центрифугирования (Bozoky et al., 2001). Получил распространение метод ядерно-магнитного резонанса (ЯМР), позволяющий исследовать ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП (Otvos, 2002). Метод является достаточно трудоемким и дорогостоящим.

В последнее время, применяется также метод малоуглового рентгеновского рассеяния (МУРР), который позволяет выбрать в качестве мишени определенный тип ЛП. Метод основан на разработанной единой модели строения ЛП всех фракций и субфракций в результате обобщения и анализа литературных данных о компонентном составе ЛП и их размерах (Никитин и др., 20026; Тузиков, 2005; Козырева и др., 2006; Короленко и др., 2007).

Данный метод позволяет оценить концентрацию ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП и их субфракций: ЛПОНП,.2, ЛПОНП3.5 , ЛПНП,.3, J1111Ш, ЛПВП2, ЛПВП3. Преимуществом метода является использование меньшего объема биологического материала (сыворотки крови) и высокая скорость обработки результатов, отсутствие необходимости постоянной калибровки при оценке образцов, что позволяет использовать метод для клинических лабораторных исследований (Tuzikov et al., 2002).

1.2 Экспериментальные модели атеросклероза на различных животных 1.2.1 Диетические (холестериновые) модели атеросклероза

В основе учения об атеросклерозе лежит липидная теория атерогенеза («без холестерина нет атеросклероза»), которая была сформулирована Аничковым Н.Н. и Халатовым С.С. еще в 1913 году (Anitschkow and Chalatow, 1913). С этого времени идет период накопления фактов, подтверждающих холестериновую теорию атеросклероза. В настоящее время, углубленно

изучается патогенез атеросклероза с целью активного воздействия на патологический процесс (РепинД992; Лутай, 2004; Кухарчук, 2007).

Важным направлением в исследовании атеросклероза является создание моделей, воспроизводящих атеросклероз в лабораторных условиях. Такие модели необходимы, например, для оценки эффективности новых гиполипидемических средств. В этих целях используют различные экспериментальные модели гиперлипемии. Среди них можно выделить холестериновые, генетические, химические модели атеросклероза (Paigen et al., 1985; Wojcicki et al.,1985; Ishibashi et al., 1993; Harada et al., 1996; Jawien et al., 2004; Pan et al., 2006).

Во всех случаях экспериментов следует выбирать адекватную модель и вид животных. Мышей и крыс всё чаще используют для воспроизведения экспериментальной липемии в связи с преимуществами работы с мелкими лабораторными животными, относительной изученностью моделей (Chinellato et al., 1994; Jawien, 2011)

Моделирование атеросклероза на животных ранее проводили скармливанием значительного количества липидов. Одной из ранних моделей атеросклероза была диетическая модель, вызываемая у мышей, созданная в 1960-х годах в лаборатории Wissler. Специальная диета содержала 30% жиров, 5% холестерина и 2% желчных кислот. Она вызывала атеросклероз у мышей C57BL/6. Это была весьма токсичная диета, при которой мыши худели и часто заболевали от инфекций дыхательных путей. Пейжен (Paigen) и соавт. (1985) внесли изменения в эту диету, получив то, что называется "пейжен диете", которая состояла из 15% жира, 1,25% холестерина, и 0,5% желчных кислот (Paigen et al., 1985). Эта модель широко использовалась и имела важное значение в изучении атеросклероза, хотя и не идеально подходила в качестве модели атеросклероза у человека. Атеросклеротическое поражение при "пейжен диете" от 14 недель до 9 месяцев применения ограничивалось

корнем аорты. Поражение аорты было совсем незначительным, всего от нескольких сотен до нескольких тысяч мкм (Jawien, 2011).

Крысы из-за удобства в содержании, также являются удобными лабораторными животными, но вызвать у них атеросклеротические изменения сосудистой стенки крайне трудно, и поэтому кроме атерогенной диеты используются такие добавки как витамин Д2, метилтиоурацил, стрессорные воздействия (Bennani-Kabchi et al., 1999; Pan et al., 2006). Кроме того, почти весь ХС у крыс содержится в ЛПВП, в отличие от человека.

Данные модели, вместе с рядом преимуществ, обладают и существенными недостатками, связанными с трудоемкостью и длительностью воспроизведения модели (холестериновую модель воспроизводят в течение 34 месяцев). Недостатком экспериментальных моделей с использованием мелких лабораторных животных (мышей, крыс, морских свинок) является невозможность взятия достаточного количества крови для проведения широких биохимических исследований в течение длительного времени без вреда для подопытных животных. В этом плане кролики являются более перспективными для изучения течения экспериментального атеросклероза.

Вызывало ряд возражений использование кроликов в качестве модели атеросклероза, так как в нормальных условиях пищевой рацион этих животных не содержит холестерин. Несмотря на это, кролики реагирует на повышенное содержание холестерина, поступающего с пищей, и у них развивается атеросклероз, за достаточно короткое время (Косарев и Бабанов, 2010; Jawien, 2011).

Показано также экспериментальное развитие атеросклероза аорты, коронарных артерий, артерий мозга у кроликов при внутривенном введении на протяжении 6-8 месяцев бета - липопротеидов, выделенных из плазмы крови других кроликов, алиментарных искусственных атеросклеротиков (Климов и Липовецкий, 1987).

Наиболее подходящими животными для воспроизведения модели дислипопротеинемии (ДЛП), по мнению некоторых авторов считаются морские свинки (Cos et al., 2001; Fernandez, 2001). Метаболизм липидов у морской свинки максимально сходен с человеческим, и при холестериновой диете не наблюдается резкого повышения ХС, как у кроликов (Conde et al., 1999; Ensign et al., 2002). Таким образом, при назначении атерогенной диеты именно у морских свинок наблюдаются дислипидемические сдвиги, более сходные с таковыми при атеросклерозе человека (Wojcicki et al., 1985).

При дальнейшем изучении экспериментальных моделей атеросклероза появилась возможность получить его у различных видов животных. В настоящее время, среди диетических моделей дислипопротеинемии (ДЛП) и атеросклероза на животных используются кролики, крысы, мыши, морские свинки и обезьяны.

Значительную роль в развитии атеросклероза играют нарушения со стороны центральной нервной системы. Хомуло П.С. удалось показать возможность нарушения холестеринового обмена у животных при длительном перенапряжении центральной нервной системы, несмотря на то, что животные не подвергались холестериновой нагрузке (Хомуло, 1963, 1964, 1974).

Липидный и липопротеиновый спектры крови экспериментальных животных разных видов различаются, в связи с этим для более объективной оценки гиполипидемического действия новых веществ опыты рекомендуют проводить с использованием животных 2-3 видов (Демидова и др., 2011).

1.2.2 Генетические модели атеросклероза

Для разработки методов лечения японским ветеринарным врачом Дж. Ватанабе (Г \Vatanabe) была предложена специальная модель семейной гиперхолестеринемии (СГХ) - кролики Ватанабе (Ви)а е1 а1., 1983;

Fan et al., 1999). Линии кроликов, имитирующие IIa тип ГЛП у человека с наследственно дефектным геном синтеза ЛПНП-рецепторов получены методом селекции по мутации этого гена. Модель оказалась очень удачной. У таких кроликов ускоренно развивался атеросклероз с типичными атеросклеротическими изменениями аорты и ксантоматозными отложениями на лапах. У гомозиготных кроликов, полностью лишенных клеточных рецепторов к ЛПНП, уровень общего холестерина в крови составлял более 13 ммоль/л (500 мг/дл) при норме 1,0-1,6 ммоль/л (40 - 60 мг/дл). Тяжелый атеросклероз, морфологически идентичный человеческому, развивался у животных в течение первых месяцев жизни, а ИБС наблюдалась уже у 5-месячных животных (Moghadasian et al., 2001).

ЛПНП-рецепторы - это специфические рецепторы, узнающие аполипопротеины В-100 (апоВ-100) и аполипопротеины Е (апоЕ) и способные связывать ЛПНП. ЛПНП-рецепторы связывают также ремнантные (остаточные) ЛПОНП, или J1111 Iii и один из подклассов ЛПВП (ЛПВП2), характеризующийся наличием апоЕ (Brown and Goldstein, 1986).

Специфические рецепторы, чувствительные к ЛПНП, локализованы в гепатоцитах и эндотелии сосудов. Около 70 % ЛПНП поглощается за счёт рецепторного эндоцитоза клетками печени. Так как избыточные ЛПНП значительно повышают риск атеросклероза, ЛПНП-рецепторы являются одними из важнейших регуляторных элементов обмена липидов крови.

В настоящее время патогенез заболевания изучают на мышах с модифицированными генами: Аро Е, Аро В (отсутствие аполипопротеина В 48), LDLR (дефект ЛПНП - рецепторов) (Ishibashi et al., 1993; Harada et al., 1996; Jawien et al., 2004).

Открытие технологии генного нокаута (knockout - вышибание) совершило революцию в биологии и медицине. Благодаря этому были установлены функции многих генов и созданы модели ДЛП и атеросклероза

человека. В связи с созданием нокаут-моделей, в настоящее время диетические модели ДЛП и атеросклероза утрачивают своё значение.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Логинова, Виктория Михайловна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Аркадьева Т.Е. Биологическая активность некоторых микробных полисахаридов: Автореф. дисс. ... докт. биол. наук. Л. 1974. 24 с.

2. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза // М.: Триада-Х. 2000.411 с.

3. Аронов Д.М. Плейотропные эффекты статинов // РМЖ. 2001. Т. 9. С. 13 -14.

4. Басс-Шадхан Х.Ф. Зимозан: методы получения. Биохимическая характеристика и перспективы применения. Рига. 1970. 313 с.

5. Беседнова H.H., Иванушко Л.А., Звягинцева Т.Н., Елякова Л.А. Иммунотропные свойства 1->3; 1->6—D-глюканов // Антибиотики и химиотерапия. 2000. № 1. С. 37 - 44.

6. Бельков В.В. Почему необходимо измерять уровень триглицеридов // Лаборатория. 2005. №4. С. 6 - 9.

7. Волков В.И., Калашник Д.Н., Серик С.А. Изменение уровня матриксной металлопротеиназы-9 у больных со стабильной и нестабильной стенокардией // Укр. тер. журн. 2006. № 1. С. 4 - 7.

8. Грацианский H.A. Аторвастатин: результаты испытаний при невысоком исходном холестерине липопротеидов низкой плотности // Consilium_medicum. 2005. № 11. С. 903 - 912.

9. Демидова М.А., Волкова О.В., Егорова E.H., Савчук И.А. Моделирование атерогенной гиперлипидемии у кроликов // Современные проблемы науки и образования. 2011. № 3. 6 р. URL: www.science-education.ru/97-4689.

10. Дергунова М.А., Жанаева С .Я., Филюшина Е.Е., Бузуева И.И., Колесникова О.П., Коган Г., Короленко Т.А. Характеристика новых химически модифицированных ß-1,3-1>гликанов как стимуляторов макрофагов // Бюллетень СО РАМН. 2006. Т. 119. № 1 С. 77 - 81.

11. Дергунова М.А., Филатова Т.Г., Жанаева С .Я., Коган Г., Короленко Т. А. Влияние химически модифицированных полисахаридов на развитие селективной депрессии макрофагов печени // Бюллетень СО РАМН. 2007. Т. 123. №1 С.71 -75.

12. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов, III пересмотр. 2007. М. 50 с.

13. Доборджгинидзе JI.M. и Грацианский H.A. Дислипидемии: липиды и липопротеины, метаболизм и участие в атерогенезе // РМЖ. 2000. № 8. С.7

14. Долгов В.В. и Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков. М. 2002. 67 с.

15. Душкин М.И. Макрофаги и атеросклероз: патофизиологические и терапевтические аспекты // Бюл. СО РАМН. 2006. №2. С. 47 - 55.

16. Блинов Н.П. Успехи микробиологии. М. 1982. №7. С.158-177.

17. Закенфельд Г.К. Иммунологический механизм действия полисахаридов дрожжевых клеток Saccharomyces cerevisiae. Рига. 1990. 152с.

18. Запорожец Т.С. Иммуностимулирующая активность биогликанов морских беспозвоночных. Автореф. дисс.... канд. мед. наук. М. 1986. 19 с.

19. Звягинцева Т.Н. Изучение специфичности и механизма действия эндо-1->3-Ь-0-глюкана из морских моллюсков: Дисс. ... докт. хим. наук. Владивосток. 1994. 361с.

20. Звягинцева Т.Н., Беседнова H.H., Елякова Л.А. Структура и иммунотропное действие 1,3;1,6-Р-1>глюканов. Владивосток: Дальнаука. 2002. 157 с.

21. Звягинцева Т.Н. и Елякова Л.А. Механизм действия и специфичность 1,3-ß-D-глюканаз морских моллюсков // Биоорган, химия. 1994. 20. с. 453-474.

22. Игнатенко JI.А. Иммуномодулирующие и радиозащитные свойства транслама: Дисс.... канд. мед. наук. Владивосток. 1994. 160 с.

23. Калинкин М.Н., Волков B.C., Заварин В.В. Атеросклероз: патофизиология, лечение, первичная профилактика. Тверь: РИЦ ТГМА. 2009.215 с.

24. Кашкина М.А. Влияние дрожжевых полисахаридов на иммунологическую реактивность организма: Автореф. дисс. ... канд. биол. наук. Л. 1974. 19с.

25. Климов А. Н. и Липовецкий Б. М. Быть или не быть инфаркту. - Мн.: Беларусь, 1987. 80 с.

26. Климов А.Н. и Никульчева Н.Г. Липиды, Липопротеиды и Атеросклероз. СПб.: Питер пресс. 1995. 304 с.

27. Климов А.Н. и Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб.: Питер Ком. 1999. 512 с.

28. Козырева Т.В., Ломакина C.B., Тузиков Ф.В., Тузикова H.A. Изменение состава липопротеидов крови под влиянием холодового воздействия у нормотензивных и гипертензивных крыс // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2006. № 1. С. 20 - 26.

29. Короленко Т.А., Тузиков Ф.В., Васильева Е.Д., Черканова М.С., Тузикова H.A. Изменение фракционного состава липопротеинов сыворотки крови мышей и крыс при липемии, вызванной тритоном WR 1339 // Бюл. экспер. биологии и медицины. 2010. Т. 149. №5. С. 499 - 502.

30. Короленко Т.А., Верещагин Е.И., Уразгалиев К.Ш., Сафина А.Ф., Кашкина М., Сандула И. Иммуномодуляторы-дрожжевые полисахариды, лизосомотропные свойства и биологический эффект // 1-й Российский конкресс "Человек и лекарство". М.: 1992. С. 100

31. Короленко Т.А., Филатова Т.Г., Савченко Н.Г. Юзько Ю.В., Гончарова И.А., Алексеенко Т.В. Нарушения концентрации тканевого ингибитора металлопротеаз первого типа в сыворотке крови и в печени мышей с

сс14-гепатитом // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2007. Т.143. №3. С.280 -284.

32. Косарев В.В. и Бабанов С.А. Побочные эффекты лекарственной терапии: оценка и прогнозирование // Медицина неотложных состояний. 2010. №6. 5 p. URL: http://urgent.mif-ua.com/archive/issue-15105/article-15118/.

33. Кухарчук В.В. Лечение дислипидемии как важный фактор профилактики атеросклероза и его осложнений // Системные гипертензии. 2007. № 2. С. 35-43.

34. Логинова В.М., Тузиков Ф.В., Тузикова Н.А., Черканова М.С., Филюшина Е.Е, Короленко Т.А. Влияние аторвастатина на липиды сыворотки крови мышей при экспериментальной липемии // Бюллетень СО РАМН. 2011. Т.З. №12. С. 133 - 137.

35. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез // Укр. Кардиол. Журн. 2004. №1. С.22-34.

36. Лякишев А.А. Практические аспекты лечения статинами // Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. 2007. №1. С. 24-28.

37. Манько В.М., Петров Р.В., Хаитов P.M. Иммуномодуляция: история, тенденции развития, современное состояние иперспективы// Иммунология. 2002. №3. С.132 - 136.

38. Нечаева Г.И. и Терещенко Ю.В. Профилактика липидных нарушений // Лечащий врач. 2010. № 2.3р. URL: http://www.lvrach.ru/2010/07/15081579/.

39. Никитин Ю.П. Ингибиторы АПФ и статины: клиническая эффективность и вазопротекторные эффекты.// Серия «Врачебный практикум». -Новосибирск. - 2002а. - 64 С.

40. Никитин Ю.П. Новые фундаментальные и прикладные основы атерогенеза // Бюл. СО РАМН. 20026. №2. С. 6 - 14.

41. Никитин Ю.П, Душкин М.И., Рагино Ю.И., Ромащенко А.Г., Воевода М.И. Некоторые молекулярно - биологические механизмы атеросклероза и его осложнений // Бюл. СО РАМН. 2002а. №2. С. 14 - 20.

42. Никитин Ю.П., Иванова М.В., Тузиков Ф.В., Рагино Ю.И., Тузикова H.A., Галимов Р.В. Определение фракционного и субфракционного составов липопротеинов крови методом малоуглового рентгеновского рассеяния (сравнение с биохимическим методом) // Вопросы медицинской химии. 20026. № 1. С.84 - 91.

43. Никитин Ю.П, Панин JI.E., Воевода М.И., Душкин М.И., Рагино Ю.И., Николаев А.Н., Рябиков А.Н., Денисова Д.В., Тихонов A.B. Вопросы атерогенеза//Новосибирск: СНИИГГиМС. 2005. 371 с.

44. Оводов Ю.С., Оводова Р.Г., Лоенко Ю.Н. Химия природных соединений. 1983. №6. С. 675 -694.

45. Оганов Р.Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в России // Тер. арх. 2004. №6. С. 22 - 24.

46. Оганов Р.Г. и Ахмеджанов Н.М. Аторвастатин - новый ингибитор ГМГ -КоА-редуктазы для лечения атеросклероза и гиперлипидемий // Кардиология. 2000. №7. С.62 - 67.

47. Озова Е.М., Киякбаев Г.К., Кобалава Ж.Д. Воспаление и хроническая сердечная недостаточность. Роль статинов // Кардиология. 2007. №1. С. 52 -64.

48. Панин Л.Е. Обмен липопротеинов и атеросклероз// Бюлл. СО РАМН.-2006. Т. 120. № 2. С. 15-22.

49. Поляков Л.М., Суменкова Д.В., Русских Г.С. Метаболическая деградация белкового и липидного компонента липопротеинов низкой плотности резидентными макрофагами // Бюлл. СО РАМН. 2007. Т. 127. № 5. С. 49 -52.

50. Рагино Ю.И., Чернявский A.M., Волков A.M., Воевода М.И. Факторы и механизмы нестабильности атеросклеротической бляшки. Новосибирск, Наука. 2008. 88 с.

51. Регистр лекарственных средств России PJIC. Энциклопедия лекарств (17-й выпуск) // Гл. ред. Вышковский Г.Л. // М.: «РЛС - 2009». 2008. 1440 с.

52. Репин B.C. Атеросклероз // Болезни сердца и сосудов. 1992. Т. 2. С. 136 -155.

53. Сусеков А.В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя // Consilium medicum. 2005. № ll.C. 896-903.

54. Творогова М.Г. Лабораторная диагностика нарушений липидного обмена // Лабораторная медицина. 2001. №4. С.67 - 74.

55. Тузиков Ф.В. Анализ биологических наноструктур в системах метаболизма белков и липидов: строение, дисперсный состав и механизмы равновесных взаимодействий макромолекул. // Дисс... на соиск. уч. степ, д.б.н. Новосибирск. 2005. 364с.

56. Хомуло П.С. О значении длительного функционального напряжения нервной системы в развитии атеросклероза у собак // Докл. АН СССР. 1963. Т. 152. №3. С. 727- 729.

57. Хомуло П.С. Атеросклероз у молодых собак, полученный при длительном функциональном напряжении центральной нервной системы // Докл. АН СССР. 1964. Т. 156. № 4. С. 976 - 977.

58. Хомуло П.С. Нейрогенный атеросклероз и механизм его развития // Кардиология. 1974. № 5. С. 140 - 147.

59. Шевченко О.П. и Шевченко А.О. Статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. М.: Реафарм. 2003. 112 с.

60. Abe С., Ikeda S., Uchida T., Yamashita К., Ichikawa T. Triton WR1339, an inhibitor of lipoprotein lipase, decreases vitamin E concentration in some

tissues of rats by inhibiting its transport to liver // J Nutr. 2007. V. 137. N 2. P. 345-350.

61. Al-Hiari Y., Shattat G., Al-Qirim T., El-Huneidi W., Sheikha G.A., Hikmat S. Antihyperlipidemic properties of novel N-(benzoylphenyl)-5-substituted-lH-indole-2-earboxamides in Triton WR-1339-induced hyperlipidemic rats // Molecules. 2011. V. 16. N10. p. 8292-8304.

62. Anderson L. Candidate-based proteomics in the search for biomarkers of cardiovascular disease // J. Physiol. 2005. V. 563. N1. p. 23 - 60.

63. Anitschkow N. and Chalatow S. Ueber experimentelle cholesterinsteatose und ihre bedeutung fuer die entstehung eniger pathologischer prozesse // Centrbl Allg Pathol Anat. 1913. N 24. p. 1-9.

64. Ardans J., Economou A., Martinson J. Jr, Zhou M., Wahl L.M. Oxidized low density and high density lipoproteins regulate the production of matrix metalloproteinases-1 and -9 by activated monocytes // J. Leukoc. Biol. 2002. V. 71. p.1012 - 1018.

65. Assmann G. and Nofer J.R. Atheroprotective effects of high-density lipoproteins // Annu. Rev. Med. 2003. V.54. P. 321 - 341.

66. Battilana, P., Ornstein, K., Minehira, K., Schwarz, J.M., Acheson, K., Schneiter, P. Mechanisms of action of b-glucan in postprandial glucose metabolism in healthy men // Eur. J. Nutr. 2001. Vol. 55. N 5. P. 327 - 333.

67. Bennani-Kabchi N., Kehel L., Bouayadi F., Fdhil H, Amarti A, Saidi A, Marquie G. New model of atherosclerosis in sand rats subjected to a high cholesterol diet and vitamin D2 // Therapie. 1999. V. 54. N5. P. 559 - 565.

68. Bocan T.M. Pleiotropic effects of HMG-CoA reductase inhibitors // Curr Opin Investig Drugs. 2002. V. 3. N9. p. 1312 - 1317.

69. Bonthu S., Heistad D.D., Chappell D.A., Lamping K.G., Faraci F.M. Atherosclerosis, vascular remodeling, and impairment of endothelium -dependent relaxation in genetically altered hyperlipidemic mice // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997. N17. P. 2333 - 2340.

70. Bozoky Z., Fulop L., Kohidai L. A short run new analytical ultracentrifugal micromethod for determining low-density lipoprotein subtractions using Schlieren refractometry // Eur. Biophys J. 2001. V. 329. N 3. P. 621- 627.

71. Briel M., Schwartz G.G., Thompson P.L. de Lemos JA, Blazing M.A., van Es G.A., Kayik?ioglu M., Arntz H.R., den Hartog F.R., Veeger N.J., Colivicchi F., Dupuis J., Okazaki S., Wright R.S., Bucher H.C., Nordmann A.J. Effects of early treatment with statins on short-term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. 2006. V. 295. P. 2046-2056.

72. Brown G.D. and Gordon S. Immune recognition. A new receptor for (3-glucans // Nature. 2001. V. 413. P. 36 - 37.

73. Brown G.D., Taylor P.R., Reid D.M., Willment J.A., Williams D.L., Martinez-Pomares L., Wong S.Y., Gordon S. Dectin-1 is a major p-glucan receptor on macrophages // J. Exp. Med. 2002.V. 196. P. 407 - 412.

74. Brown M.S. and Goldstein J.L. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis // Science. 1986. V. 232. N 4746. P. 34- 47.

75. Brown R.J., Rader D.J. Lipases as modulators of atherosclerosis in murine models // Current Drug Targets. 2007. V. 8. P. 1307-1319.

76. Buja L.M., Kita T., Goldstein J.L., Watanabe Y, Brown MS. Cellular pathology of progressive atherosclerosis in the WHHL rabbit. An animal model of familial hypercholesterolemia. // Arteriosclerosis. 1983. V. 3. N 1. P. 87101.

77. Butler, G.S., Dean, R.A., Morrison, C.J., and Overall, C.M. Identification of cellular MMP substrates using quantitative proteomics isotope-coded affinity tags (ICAT) and isobaric tags for relative and absolute quantification (iTRAQ). // Methods Mol. Biol. 2010. V. 622. P. 451-470.

78.Chorvatovicova, D., Machova, E., Sandula., J: Ultrasonication: the way to achieve antimutagenic effect of carboxymethyl-chitin-glucan by oral administration // Mut Res. 1998. V. 412. P. 83-89.

79. Conde K., Pineda G., Newton R.S., Fernandez M.L. Hypocholesterolemic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaiyl coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors in the guinea pig: atorvastatin versus simvastatin // Biochem Pharmacol. 1999. V. 58. N 7. P. 1209 -1219.

80. Corsini A., Bellosta S., Baetta R. New insights into the pharmacodynamic andpharmacokinetic properties of statins // Pharmacol. Ther. 1999. V. 84. P. 413-428.

81. Cos E., Ramjiganesh T., Roy S., Yoganathan S., Nicolosi R.J., Fernandez M.L. Soluble fiber and soybean protein reduce atherosclerotic lesions in guinea pigs. Sex and hormonal status determine lesion extension // Lipids. 2001. V. 36. N 11. p. 1209- 1216.

82. Davidson M.H. Clinical Significance of Statin Pleiotropic Effects: Hypotheses Verus Evidence // Circulation. 2005. V. 111. P. 2280 - 2081.

83. Dergunova M.A., Alexeenko T.V., Zhanaeva S.Y., Filyushina E.E., Buzueva 1.1., Kolesnikova O.P., Kogan G, Korolenko T.A. Characterization of the novel chemically modified fungal polysaccharides as the macrophage stimulators // Int. Immunopharmacol. 2009. V. 9. N 6. P. 729 - 733.

84. Derosa G., Maffioli P., D'Angelo A., Salvadeo S.A., Ferrari I., Fogari E., Gravina A., Mereu R., Palumbo I., Randazzo S., Cicero A.F. Evaluation of metalloproteinase 2 and 9 levels and their inhibitors in combined dyslipidemia // Clin. Invest. Med. 2009. V. 32. N 2. P. 124-132.

85. Dietschy J.M. Theoretical considerations of what regulates low-density-lipoprotein and high-density-lipoprotein cholesterol. // Am J Clin Nutr. 1997. V. 65. N5. P. 1581S - 1589S.

86. O'Droscoll G., Green D., Tylor R. Simvastatin an HMG-CoA reductase inhibitors, improves endothelial function within 1 month // Circulation. 1997. V. 95. P. 1126-1131.

87. Dumortier G., Grossiord J.L., Agnely F., Chaumeil JC. A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics // Pharm. Res. 2006. V. 23.N 12. P. 2709-2728.

88. Dushkin M.I., Safina A.F., Vereschagin E.I., Schwartz Y.Sh. Carboxymethylated beta 1,3-glucan inhibits the binding and degradation of acetylated low density lipopriteins in macrophages in vitro and modulates their plasma clearance in vivo // Cell biochem. and function. 1996. V.4. N3 P. 209217.

89. de Duve C.C., Pressman B.C., Gianetto C., Wattiaux R, Appelmans F. Tissue fractionation studies. Intracellular distribution patterns of enzymes in rat-liver tissue // Biochem. J. 1955. V. 60. N 4. P. 604 - 617.

90. Duverger N., Kruth H., Emmanuel F., Caillaud JM, Viglietta C, Castro G, Tailleux A, Fievet C, Fruchart JC, Houdebine LM, Denefle P. Inhibition of atherosclerosis development in cholesterol-fed human apolipoprotein A-I-transgenic rabbits // Circulation. 1996. Vol. 94. N 4. P. 713 - 717.

91.Eberlein M., Heusinger-Ribeiro J., Goppelt-Struebe M. Rho-dependent inhibition of the induction of connective tissue growth factor (CTGF) by HMG CoA reductase inhibitors (statins) // Br. J. Pharmacol. 2001. V. 133. p. 11721180.

92. Edep M.E., Shirani J., Wolf P., Brown DL. Matrix metalloproteinase expression in nonrheumatic aortic stenosis // Cardiovasc. Pathol. 2000. V. 9. P. 281 -287.

93. Eliot L.A. and Jamali F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of nifedipine in untreated and atorvastatin-treated hyperlipidemic rats // Pharmacol Exp Ther. 1999. V. 291. N 1. P. 188 - 93.

94. England J.L. Stabilization and Release Effects of Pluronic F127 in Protein Drug Delivery // Biochemistry Journal of Undergraduate Sciences (JUS). 1998. V. 5. N2. P. 17-24.

95. Ensign W.Y., Ensign W.Y., McNamara D.J., Fernandez M. Exercise improves plasma lipid profiles and modifies lipoprotein composition in guinea pigs // J Nutr Biochem. 2002. V. 13. N 12. P. 747 - 753.

96. Eussen, S.R., Rompelberg, C.J., Andersson, K.E., Klungel, O.H., Hellstrand, P., Oste, R., van Kranen H, Garssen J. Simultaneous intake of oat bran and atorvastatin reduces their efficacy to lower lipid levels and atherosclerosis in LDL r-/- mice // Pharmacol. Res. 2011. V. 64. N 1. P. 36 - 43.

97. Falameeva O.V., Poteryaeva, O.N., Zhanaeva S.Y., Levina, O.A., Filatova, T.G., Korolenko. T.A., Kaledin, V.I., Sandula. J. and Kogan, G. Macrophage Stimulator beta-(l~>3)-D-carboxymethylglucan improves the efficiency of chemotherapy of Lewis lung carcinoma // Bull. Exp. Biol. Med. 2001. V. 132. N2. p. 787-790.

98. Fan J., Challah M., Watanabe T. Transgenic rabbit models for biomedical research: Current status, basic methods and future perspectives // Pathol Int. 1999. V. 49. P. 583 - 594.

99.Fazio S. and Linton M.F. Mouse models of hyperlipidemia and atherosclerosis. //Front Biosci. 2001. V. 6. p. D515 - D525.

100. Felker T., Fainaru R., Hamilton R., Havel R. Secretion of the arginine-rich and A-I apolipoproteins by the isolated perfused rat liver // J. Lipid Res. 1977. V. 18. N4. p. 465 -473.

101. Fernandez M.L. Guinea pigs as models for cholesterol and lipoprotein metabolism // J Nutr. 2001. Vol. 131. N 1. p. 10 - 20.

102. Folkman J. and Long D. M. The use of silicone rubber as a carrier for prolonged drug therapy // J. Surg. Res. 1964. N4. 139 - 142.

103. Fruchart J. C. Pathophysiology of stages of development of atherosclerosis // France, University of Lille. 2003. Pt. 1. p. 1 - 65.

104. Fukumoto Y., Libby P., Rabkin E., Hill C.C., Enomoto M., Hirouchi Y., Shiomi M., Aikawa M. Statins alter smooth muscle cell accumulation and collagen content in established atheroma of Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits // Circulation. 2001. V. 103. p. 993 - 999.

105. Galis Z.S, Sukhova G.K, Lark M.W., and Libby P. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques // J Clin Invest. 1994. V. 94. N 6. p. 2493 -2503.

106. Gayathri V., Ananthi S., and Vasanthi H.R. Antihyperlipidemic Potential of Polyphenol and Glycoside Rich Nerium oleander Flower against Triton WR-1339-Induced Hyperlipidemia in Experimental Sprague Dawley Rats // Journal of Chemistry. 2013. 8 p. URL: http://dx.doi.org/10.1155/2013/825290.

107. Gotto A.M. Jr., Farmer J.A. Drug insight: the role of statins in combination with ezetimide to lower LDL cholesterol // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc.Med. 2006. V. 3.N12. p. 664-672.

108. Gruber B.L., Sorbi D., French D.L. Markedly elevated serum MMP-9 (gelatinase B) levels in rheumatoid arthritis: a potentianally useful laboratory marker // Clin. Immunol. Immunopathol. 1996. V.78. P. 161-171.

109. Ham I., Yang G., Lee J., Lee K.J., Choi H.Y. Hypolipidemic effect of MeOH extract of Bambusae Caulis in Taeniam in hyperlipidemia induced by Triton WR-1339 and high cholesterol diet in rats // Immunopharmacol Immunotoxicol. 2009. V. 31. N 3. p. 439 - 45.

110. Harada K., Shimano H., Ishibashi S., Yamada N. Transgenic mouse and gene therapy // Diabetes. 1996. V. 45. N 3. p. SI29 - 132.

111. Harchaoui K.E.L., Visser M.E., Kastelein J.J.P., Stroes E.S., and Dallinga-Thie G.M. Triglycerides and cardiovascular risk // Curr. Cardiol. Rev. 2009. V. 5. N3. P. 216-222.

112. Harnack U., Eckert K., and Pecher G. Beta-(l-3), (l-6)-D-glucan enhances the effect of low-dose cyclophosphamide treatment A20 lymphoma in mice //Anticancer Res. 2011. V. 31. N 4. p. 1169 - 1172.

113. Hoffman A.S. The origins and evolution of «controlled» drug delivery systems // J. Contr. Release. 2008. V. 132. p. 153 - 163.

114. Inokubo Y., Hanada H., Ishizaka H., Fukushi T., Kamada T., Okumura K. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome // Am. Heart. J. 2001. V. 141. N 2. p. 211 - 217.

115. Ishibashi S., Brown M.S., Goldstein J.L., Gerard R.D., Hammer R.E., Herz J. Hypercholesterolemia in low density lipoprotein receptor knockout mice and its reversal by adenovirus - mediated gene delivery // J Clin Invest .1993. V. 92 p. 883 - 893.

116. Ishibashi S., Herz J., Maeda N., Goldstein J.L., Brown M. The two-receptor model of lipoprotein clearance: tests of the hypothesis in "knockout" mice lacking the low density lipoprotein receptor, apolipoprotein E, or both proteins // Proc Natl Acad Sci USA. 1994. V. 91. p. 4431-4435.

117. Jawien J. Mouse Experimental Models of Atherosclerosis in Pharmacology // J Clinic Experiment Cardiol. 2011. 9 p. URL: http://dx.doi.org/10.4172/2155-9880.S1-001.

118. Jawien J., Nastalek P., Korbut R. Mouse models of experimental atherosclerosis // J Physiol Pharmacol. 2004. V. 55. N 3. p. 503-517.

119. Johnston T.P. The P-407-induced murine model of dose-controlled hyperlipidemia and atherosclerosis: a review of findings to date // J Cardiovasc Pharmacol. 2004. V.43. N4. P. 595 - 606.

120. Johnston T.P. Poloxamer 407 increases soluble adhesion molecules, ICAM-1, VCAM-1 and E-selectin, in C57BL/6 mice // J Pharm Pharmacol. 2009. V. 61. N 12. p. 1681-1688.

121. Johnston T.P., Li Y., Jamal A.S., Stechschulte DJ, Dileepan KN. Poloxamer 407-induced atherosclerosis in mice appears to be due to lipid derangements and not due to its direct effects on endothelial cells and macrophages // Mediators Inflamm. 2003. V. 12. N 3. p. 147 - 155.

122. Johnston T.P., Nguyen L.B., Chu W.A., Shefer S. Potency of select statin drugs in a new mouse model of hyperlipidemia and atherosclerosis // Int J Pharm. 2001. V. 229. N 1-2. p. 75 - 86.

123. Johnston T.P., Palmer W.K. Mechanism of poloxamer 407 - induced hypertriglyceridemia in the rat // Biochem. Pharmacol. 1993. V. 46. p. 1037 -1042.

124. Johnston T.P. and Waxman D.J. The induction of atherogenic dyslipidaemia in poloxamer 407-treated mice is not mediated through PPARalpha // J. Pharm. Pharmacol. 2008. V. 60. N 6. p. 753 - 759.

125. Kai H., Ikeda H., Yasukawa H., Seki Y, Kuwahara F, Ueno T, Sugi K, Imaizumi T. Peripheral blood levels of matrix metalloproteases-2 and -9 are elevated in patients with acute coronary syndromes // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. Vol. 32. N 2. p. 368 - 372.

126. Kalela A., Koivu T.A., Sisto T., Kanervisto J., Hoyhtya M., Sillanaukee P., Lehtimaki T., Nikkari S.T. Serum matrix metalloproteinase-9 concentration in angiographically assessed coronary artery disease // Scand J Clin Lab Invest. 2002. V. 62. N 5. p. 337 - 342.

127. Knauper V., Will H., Lopez-Otin, C., Smith B., Atkinson S.J., Stanton H., et al. Cellular mechanisms for human procollagenase-3 (MMP-13) activation. Evidence that MT1- MMP (MMP-14) and gelatinase A (MMP-2) are able to generate active enzyme // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. N 29. p. 17124 - 17131.

128. Knight C.G., Willenbrock F., and Murphy G. A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases // FEBS Lett. 1992. V. 296. N 3. p. 263 - 266.

129. Kogan G., Paitinka M., Babincova M., Miadokova E., Rauko P., Stamenova

D. and Korolenko T.A. 2008. Yeast cell wall polysaccharides as antioxidants and antimutagens: can they fight cancer? // Neoplasma. 2008. V. 55. N 5. p. 387-393.

130. Kogan G., Sandula J., Korolenko TA., Falameeva O.V., Poteryaeva O.N., Zhanaeva S.Y., Levina O.A., Filatova T.G., and Kaledin V.I. Increased efficiency of Lewis lung carcinoma chemotherapy with a macrophage stimulator - yeast carboxymethyl glucan // Int Immunopharmacol. 2002. V. 2. N6. p. 775 -781.

131. Korolenko T., Cherkanova M., Tuzikov F., Johnston T., Tuzikova N., Loginova V., and Kaledin V. Influence of atorvastatin on fractional and subfractional composition of serum lipoproteins and MMP activity in mice with Triton WR 1339-induced lipemia // J. Pharm. Pharmacol. 2011. V. 63. N 6. p. 833 -839.

132. Korolenko T.A., Kisarova Y.A., Filjushina E.E., Dergunova M.A., Machova

E. Macrophage Stimulation and (3-D-Glucans as Biological Response Modifiers: The Role in Experimental Tumor Development. Handbook of Macrophages: Life Cycle, Functions and Diseases. Nova Science Publishers. 2012a. P. 249-276.

133. Korolenko T.A., Tuzikov F.V., Johnston T.P., Tuzikova N.A., Kisarova Y.A., Zhanaeva S.Ya., Alexeenko T.V., Zhukova N.A., Brak I.V., Spiridonov V.K., Filjushina E.E., Cherkanova M.S., and Monoszon A.A. The influence of repeated administration of poloxamer 407 on serum lipoproteins and protease activity in mouse liver and heart // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2012b. N 90. p. 1456 - 1468.

134. Korolenko T.A., Tuzikov F.V., Tuzikova N.A., Filjushina E.E., Loginova V.M., Savchenko N.G. Influence of poloxamer 407 on fractional and subfractional composition of serum lipoproteins of mice // Health. 2010. V. 2. N7. p. 391 -399.

135. Kraus J. and Franz O. In: Fungal cell walls and immune response // Ed. J.P. Latge. 1991. Berlin. Ser H 53. p. 431 - 444.

136. Kunieda Y., Nakagawa K., Nishimura H., Kato H., Ukimura N., Yano S., Kawano H., Kimura S., Nakagawa M., Tsuji H.. HMG Co A reductase inhibitor suppresses the expression of tissue factor and plasminogen activator inhibitor-1 induced by angiotensin II in cultured rat aortic endothelial cells // Thromb Res. 2003. V. 110. p. 227-234.

137. Kuzman D., Fon Tacer K., Cerne M., Rezen T., Acimovic J., Cegovnik U., Kocjan D., Urleb U., Rozman D. Modulation of hepatic transcriptome in the poloxamer P-407 hyperlipidemia mouse model // Acta Chim. Slov. 2009. V. 56. p. 262 - 269.

138. Lee R.T. Plaque stabilization: the role of lipid lowering // Int. J. Cardiol. 2000. V. 74. p. S11-S15.

139. Leon C., Wasan K.M., Sachs-Barrable K, Johnston T.P. Acute P-407 administration to mice causes hypercholesterolemia by inducing cholesterolgenesis and down-regulation low-density lipoprotein receptor expression // Pharm. Res. 2006. V. 23. N 7. p. 1597 - 1607.

140. Loew M., Hoffmann M.M., Koenig W. Brenner H, Rothenbacher D. Genotype and plasma concentration of Cystatin C in patients with coronary heart disease and risk for secondary cardiovascular events // Atherioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. V. 25. N7. p. 1470 - 1474.

141. Loftus L.M., Naylor A.R., Bell P.R., Thompson M.M. Matrix metalloproteinase and atherosclerotic plaque instability // British Journal of Surgery. 2002. V. 89. P. 680-694.

142. Lombard C., Saulnier J., Wallach J. Assays of matrix metalloproteinases (MMPs) activities: a review // Biochimie. 2005. V. 87. N 3-4. p. 265 - 272.

143. de Lorenzo F., Feher M., Martin J., Collot-Teixeira S, Dotsenko O, McGregor JL. Statin Therapy-Evidence Beyond Lipid Lowering Contribution to Plaque Stability // Cur. Med. Chem. 2006. V. 13. p. 3385 - 3393.

144. Ludwig S., Shen G.X. Statins for Diabetic Cardiovascular Complications // Current Vascular Pharmacology. 2006. V. 4. p. 245 - 251.

145. Machova E, Kogan G, Chorvatovicova D, Sandula J. Ultrasonic depolymerization of the chitin-glucan complex from Aspergillus niger and antimutagenic activity of its product // Ultrasonic Sonochem. 1999. V. 6. N 1-2. p. Ill - 114.

146. Malinowski J.M. Atorvastatin: a hydromethilglutaril-coenzyme A reductase inhibitor // Amer. J. of Health-System Pharm. 1998. V. 55. N 21. p. 2253 -2267.

147. Mandal M., Mandal A., Das S., Chakraborti T., Sajal C. // Clinical implications of matrix metalloproteinases. Mol. and Cell. Biochem. 2003. V. 252. P. 305-329.

148. Marketou M.E., Zacharis E.A., Nokitovich D., Ganotakis E.S., Parthenakis F.I., Maliaraki N., Vardas P.E. Early effects of simvastatin versus atorvastatin on oxidative stress and proinflammatory cytokines in hyperlipidemic subjects // Angiology. 2006. N 57. p. 211 - 218.

149. Millar J.S., Cromley D.A., McCoy M.G., Rader D.J., Billheimer J.T. Determining hepatic triglyceride production in mice: comparison of poloxamer 407 with Triton WR-1339 // J. Lipid. Res. 2005. 46. N 9. p. 2023 - 2028.

150. Mir M., Sola S., Lerakis S., Tandon N, Khan BV. Statin therapy improves indices of left ventricular function and serum markers of inflammation in normolipidemic patients with chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. Vol. 45. p. 846-849.

151.Miyazaki S., Ohkawa Y., Takada M., Attwood D. Antitumor effect of pluronic F-127 gel containing mitomycin C on sarcoma-180 ascites tumor in mice // Chem. Pharm. Bull. 1992. Vol. 40. N 8. p. 2224 - 2226.

152. Moghadasian M.H., Frohlich J., McManus B.M. Advances in experimental dyslipidemia and atherosclerosis // Lab Invest. 2001. V. 81. N 9. p. 1173 — 1183.

153. Nagase H., Woessner F. // Matrix metalloproteinases. J Biol Chem.1999. V. 274. P. 21491-21494.

154. Nomura S., Shouzu A., Omoto S., Nishikawa M, Fukuhara S, Iwasaka T. Losartan and simvastatin inhibit platelet activation in hypertensive patients //J Thromb Thrombolysis. 2004. V. 18. N 3. p. 177 - 185.

155. van Oosten M, van de Bilt E, van Berkel TJ, Kuiper J. New scavenger receptor-like receptors for the binding of lipopolysaccharide to liver endothelial and Kupffer cells // Infect Immun. 1998. Vol. 66. N 11. p. 5107 - 5112.

156. Otvos J.D. Measurement of lipoprotein subclass profiles by nuclear magnetic resonance spectroscopy // Clin. Lab. 2002. V. 48. N 3-4. p. 171- 180.

157. Okazaki M., Suuki M., Oguchi K. Changes in coagulative and fibrinolytic activities in Triton WR-1339 induced hyperlipidemia in rats // Jpn-J-Pharmacol. 1990. V. 52. p. 353 - 361.

158. Paigen B., Morrow C., Brandon C., Mitchell D., Holmes P. Variation insusceptibility to atherosclerosis among inbtred strains of mice // Atherosclerosis. 1985. V. 57. p. 65 - 73.

159. Palmer W.K., Emeson E.E., Johnston T.P. Poloxamer 407-induced atherogenesis in the C57BL/6 mouse // Atherosclerosis. 1998. V. 136. p. 115 -123.

160. Pan S., Yang R., Han Y., Dong H., Feng X., Li N., Geng W., Ko K. High doses of bifendate elevate serum and hepatic triglyceride levels in rabbits and mice: animal models of acute hypertriglyceridemia // Acta Pharmacol. Sin. 2006. V. 27. N 6. p. 673 - 678.

161. Qiu G. and Hill J.S. Atorvastatin decreases lipoprotein lipase and endothelial lipase expression in human THP - 1 macrophages // J. of Lipid Reseach. 2007. V. 48. p. 2112-2122.

162. Qiu L.Y and Bae Y.H. Polymer Architecture and Drug Delivery // Pharm Res. 2006. V. 23. N l.p. 1 -30.

163. da Rocha J.T, Speran9a A., Nogueira C.W., Zeni G. Hypolipidaemic activity of orally administered diphenyl diselenide in Triton WR-1339-induced hyperlipidaemia in mice // J Pharm Pharmacol. 2009. V. 61. N 12. p. 16731679.

164. Rogers Th.L. and Holen I. Tumor macrophages as potential targets of biphosphonates // Journal of Translational Medicine. 2011. V. 9. p. 177 - 190.

165. Rondanelli M., Opizzi A., Monteferrario F. Le attivita biologiche dei beta-glucani. [The biological activity of betaglucans] // Minerva Med. 2009. V. 100. N 3. p. 237-245.

166. Sandula J., Kogan G., Kacurakova M., Machova E. Microbial (1—>3)-P-D-glucans, their preparation, physico-chemical characterization and immunomodulatory activity // Carbohydr. Polym. 1999. V. 38. P. 247 - 253.

167. Sandula J., Machova E., Hribalova V. Mitogenic activity of particulate yeast (l-^3)-(3-D-glucan and its water-soluble derivatives // Int J Biol Macromol. 1995. V. 17. N6. p. 323 -326.

168. Saravanan M., Pandikumar P., Prakash B.N., Ignacimuthu S. Antihyperlipidemic activity of Ichnocarpus frutescens in triton WR-1339-induced and high-fat diet animals // Pharm Biol. 2011. V. 49. N 10. p. 1074 1081.

169. Sardo M.A., Castaldo M., Cinquegrani M., Bonaiuto M., Maesano A., Schepis F., Zema M.C., Campo G.M., Squadrito F., Saitta A. Effects of simvastatin treatment on sI_CAM_l and sE_selectin levels in hypercholesterolemic subjects // Atherosclerosis. 2001. V. 155. N1. p. 143147.

170. Schachter M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update // Fundam. Clin. Pharmacol. 2004. V. 19. N 1. p. 117 - 125.

171. Schneider P., Korolenko T.A., Busch U. A review of drug-induced lysosomal disorders of the liver in man and laboratory animals // Microsc. Res. Tech. 1997. V. 36. N4. p. 253 -275.

172. Shiomi M., Ito T., Watanabe Y. Increase in hepatic low-density lipoprotein receptor activity during pregnancy in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits; an animal model for familial hypercholesterolemia // Biochim Biophys Acta. 1987. V. 917. N 1. p. 92 - 100.

173. Simons L.A, Sullivan D., Simons J., Celermajer D.S. Effects of atorvastatin, monotherapy and simvastatin plus cholestyramine on arterial endothelial function in patients with severe primary hypercholesterolaemia // Atherosclerosis. 1998. V. 137. p. 197-203.

174. Sola S., Mir M., Lerakis S., Tandon N, Khan BV. Atorvastatin improves left ventricular systolic function and serum markers of inflammation in nonishinic heart falure // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. V. 47. p. 332 - 337.

175. Sundstrom J. and Vasan, R.S. Circulating biomarkers of extracellular matrix remodeling and risk of atherosclerotic events // Curr. Opin. Lipidol. 2006. V. 17. N 1. p. 45-53.

176. Tanaka H., Ishida T., Johnston T.P., Yasuda T, Ueyama T, Kojima Y, Kundu RK, Quertermous T, Ishikawa Y, Hirata K. Role of endothelial lipase in plasma HDL levels in a murine model of hypertriglyceridemia // J. Atheroscler. Thromb. 2009. V. 16. N4. p. 327 - 338.

177. Tayebjee M.H., Lip G.Y., Tan K.T., Patel JV, Hughes EA, MacFadyen RJ. Plasma matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinase-2, and CD40 ligand levels in patients with stable coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 2005. V. 96. N 3. p. 339 - 345.

178. Taylor M. Transgenic rabbit models for the study of atherosclerosis // Ann NY Acad Sci. 1997. V. 811. N 15. p. 146-151.

179. Thassu D., Deleers M., Pathak Y. Nanoparticulate drug delivery cystems. -New York: Informa Healthcare, 2007. 352 p.

180. Thurherg B.L., Reardon C.A., Getz G.S. Lipoprotein association of human apolipoprotein E/A-I chimeras. Expression in transfected hepatoma cells // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. N 11. p. 6062-6070.

181. Torchilin V.P. Liposomes as targetable drug carriers 11 Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 1985. V. 2. N 1. p. 65 - 115.

182. Turk V., Stjka V., Turk D. Cystatins: Biochamical and structural properties, and medical revelance // Fronties in Bioscience. 2008. N13. p. 5406 - 5420.

183. Tuzikov F.V., Tuzikova N.A., Galimov R.V., Panin LE, Nevinsky GA. General model to describe the structure and dynamic balance between different human serum lipoproteins and its practical application // Med. Sci. Monit. 2002. V. 8. N 6. p. 79 - 88.

184. Ugawa T., Kakuta H., Moritani H., Inagaki O., Shikama H. YM-53601, a novel squalene syn-thase inhibitor, suppresses lipogenic biosynthesis and lipid secretion in rodents // British Journal of Pharmacology. 2003. V. 139. N 1. p. 140- 146.

185. Vereschagin E.I., van Lambalgen A.A., Dushkin M.I., Schwartz Y.S., Polyakov L., Heemskerk A., Huisman E., Thijs L.G., van den Bos G.C. Soluble glucan protects against endotoxin shock in the rat: the role of the scavenger receptor // Shock. 1998. V. 9. N 3. p. 193- 198.

186. Vetvicka V., Vetvickova J. Effects of yeast-derived betaglucans on blood cholesterol and macrophage functionality // J. Immunotoxicol. 2009. V. 6. N 1. p. 30-35.

187. Vijayaraj P., Muthukumar K., Sabarirajan J., Nachiappan V. Antihyperlipidemic activity of Cassia auriculata flowers in triton WR 1339 induced hyperlipidemic rats // Exp Toxicol Pathol. 2013. V. 65. N.l-2. p. 135 -41.

188. Visser M., Jakulj L., Kastelein J. LDL-C-lowering therapy: current and future therapeutic targets // Curr.Cardiol. Rep. 2008. V. 10. N 6. P. 512 - 520.

189. Vondrakova D., Ostadal P., Kruger A. Immediate effect of intensive atorvastatin therapy on lipid parameters in patients with acute coronary syndrome // Lipids Health Dis. 2010. V. 9. N1. p. 71.

190. Warren A., Benseler V., Cogger V.C., Bertolino P., Le Couteur D.G. The impact of poloxamer 407 on the ultrastructure of the liver and evidence for clearance by extensive endothelial and kupffer cell endocytosis // Toxicol Pathol. 2011. V. 39. N 2. p. 390 - 397.

191. Will, H., Atkinson S.J., Butler G.S., Smith, B., and Murphy G. The soluble catalytic domain of membrane type 1 matrix metalloproteinase cleaves propeptide of progelatinase A and inhibites autoproteolytic activation. Regulation by TIMP-2 and TIMP-3 // J. Biol. Chem. 1996. V. 271. N 29. p. 17119-17123.

192. Wojcicki J., Samochowiec L., Jaworska M., Hinek A. A search for a model of experimental atherosclerosis: comparative studies in rabbits, guinea pigs and rats // Pol J Pharmacol Pharm. 1985. V. 37. N 1. p. 11 - 21.

193. Wu T.C., Leu H.B., Lin W.B., Lin C.P., Lin S.J., Chen J.W. Plasma matrix metalloproteinase-3 level is independent prognostic factor in stable coronary artery disease // European J. of Clin. Invest. 2005. V. 35. p. 537-545.

194. Xie W., Wang W., Su H., Xing D., Cai G., Du L. Hypolipidemic mechanisms of Ananas comosus L. leaves in mice: different from fibrates but similar to statins // J Pharmacol Sci. 2007. V. 103. N 3. p. 267-274.

195. Yamamoto K., Byrne R., Edelstein C., Shen B., Scanu A.M. In vitro effect of Triton WR-1339 on canine plasma high density lipoproteins // Journal of Lipid Research. 1984. V. 25. N 8. p. 770-779.

196. Yasmin, McEniery C.M., Wallace S., Dakham Z., Pulsalkar P., Maki-Petaja K., Ashby M.J., Cockcroft J.R., Wilkinson I.B. Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), MMP-2, and serum elastase activity are associated with systolic hypertension and arterial stiffness. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. V. 25. N2. p. 372.

197. Yasuda T., Hirata K., Ishida T., Kojima Y., Tanaka H., Okada T., Quertermous T., Yokoyama M. Endothelial lipase is increased by inflammation

and promotes LDL uptake in macrophages // J Atheroscler Thromb. 2007. V. 14. N4. p. 192-201.

198. Yermakova S.P., Sova V.V., Zvyagintseva T.N. Brown seaweed protein as inhibitor of marine mollusk endo-1,3-|3-D-glucanases // Carbohydr. Res. 2002. V. 337. N 3. p. 229-237.

199. Yoshida M. Potential role of statins in inflammation and atherosclerosis // J. Atheroscler Thromb. 2003. V. 10. N 3. p. 140 - 144.